Производные ароматических дикарбоновых кислот

Авторы патента:

ЛЕЗЕР-РАЙФФ Ульрике (DE)

ЗАТТЕЛЬКАУ Тим (DE)

ЦИММЕРМАНН Герд (DE)

C07D333/38 - атомы углерода, связанные тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами

A61K31/381 - содержащие пятичленные кольца

Владельцы патента RU 2289580:

Ф.ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ АГ (CH)

Настоящее изобретение относится к производным ароматических дикарбоновых кислот общей формулы I

где означает тиофеновое кольцо, которое может быть незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями; R1 и R2 одинаковые или различные и означают атом водорода, разветвленную или неразветвленную (C₁-C₁₄)алкильную группу, которая может быть незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, карбоциклическую группу или гетероциклическую группу; R1 и R2 образуют вместе с атомом азота 3-6-членный цикл; их энантиомеры, диастереоизомеры, рацематы и их физиологически приемлемые соли. Соединения обладают ингибирующей активностью в отношении гистондезацетилазы (НДАС). Описано также лекарственное средство на основе соединений I. 2 н. и 4 з.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к производным ароматических дикарбоновых кислот или к их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают антипролиферативной активностью, такой как противоопухолевая активность, и соответственно применяются в способах лечения человека или млекопитающих. Изобретение относится также к способам получения упомянутых производных дикарбоновых кислот, к содержащим их фармацевтическим композициям и к использованию их в производстве лекарственных средств, применяемых для осуществления антипролиферативного воздействия на теплокровных млекопитающих, таких как человек.

Предпосылки создания изобретения

Регуляция транскрипции является основным событием клеточной дифференцировки, пролиферации и апоптоза. Активация транскрипции набора генов определяет предназначение клеток, и по этой причине транскрипция жестко регулируется множеством факторов. Одним из ее регуляторных механизмов, включенных в процесс, является изменение третичной структуры ДНК, которая воздействует на транскрипцию, модулируя доступность факторов транскрипции к их мишеням - сегментам ДНК. Нуклеосомальная целостность регулируется статусом ацетилирования гистонов кора. В гипоацетилированном состоянии нуклеосомы плотно сжаты и, следовательно, непермиссивны для транскрипции. С другой стороны, нуклеосомы релаксируют при ацетилировании гистонов кора, причем результатом является пермиссивность к транскрипции. Статус ацетилирования гистонов регулируется путем баланса активностей гистонацетилтрансферазы (HAT) и гистондезацетилазы (HDAC). Недавно было найдено, что ингибиторы HDAC приостанавливают рост и вызывают апоптоз в некоторых типах опухолевых клеток, включая рак толстой кишки, Т-клеточную лимфому и клетки эритролейкоза. Принимая во внимание, что апоптоз считается ключевым фактором для опухолевой прогрессии, ингибиторы HDAC являются перспективными агентами для терапии опухолей в качестве эффективных индукторов апоптоза (Koyama Y. и др., Blood, 96 (2000), 1490-1495).

Некоторые структурные классы ингибиторов HDAC идентифицированы и рассмотрены Marks P.M. и др., J.Nait. Cancer Inst., 92 (2000), 1210-1216. Более конкретно, WO 98/55449 и патент US 5369108 сообщают об алканоилгидроксаматах, обладающих ингибирующей активностью в отношении HDAC.

В настоящее время найдено, что производные некоторых ароматических дикарбоновых кислот обладают антипролиферативными свойствами, более мощными, чем те, которые упомянуты в приведенных выше ссылках.

Описание изобретения

В соответствии с изобретением предусматривается производное ароматической дикарбоновой кислоты формулы I

где

означает фенильное кольцо, которое может быть незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбираемыми из атома галоида, (С₁-С₄)алкильной группы, трифторметильной группы, гидроксигруппы, (С₁-С₄)алкоксигруппы, нитрогруппы, аминогруппы, (С₁-С₄)алкиламиногруппы, ди[(С₁-С₄)алкил]аминогруппы, (С₁-С₄)алканоиламиногруппы, (С₁-С₃)алкилендиоксигруппы или ацильной группы, или

означает тиофеновое кольцо, которое может быть незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбираемыми из атома галоида, (С₁-С₄)алкильной группы, трифторметильной группы, гидроксигруппы, (С₁-С₄)алкоксигруппы, нитрогруппы, аминогруппы, (С₁-С₄)алкиламиногруппы, ди[(С₁-С₄)алкил]аминогруппы, (С₁-С₄)алканоиламиногруппы, (С₁-С₃)алкилендиоксигруппы или ацильной группы, и

R1 и R2 означают одинаковые заместители или отличаются друг от друга и означают атом водорода; разветвленную или неразветвленную (C₁-С₁₄)алкильную группу, которая может быть незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из атома галоида, гидроксигруппы, нитрогруппы, аминогруппы, карбоциклической группы или гетероциклической группы, и где при длине цепи, большей чем 2 атома углерода, один или несколько углеродных атомов, не являющихся смежными, могут быть замещены соответствующим числом гетероатомов, таких как кислород, азот или сера, и где 2 углеродных атома могут быть связаны двойной или тройной связью; карбоциклическую группу; или гетероциклическую группу; или

R1 и R2 образуют вместе с атомом азота 3-6-членный цикл, который может содержать дополнительные гетероатомы, независимо выбираемые из азота, кислорода или серы, и которые могут быть аннелированы с помощью карбоциклической или гетероциклической группы, которая может быть незамещенной или замещенной 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбираемыми из атома галоида, (С₁-С₄)алкильной группы, трифторметильной группы, гидроксигруппы, (С₁-С₄)алкоксигруппы, арильной группы, гетероарильной группы, арилалкильной группы, арилалкилоксигруппы, арилоксигруппы, (С₁-С₃)алкилендиоксигруппы, нитрогруппы, аминогруппы, (С₁-С₄)алкиламиногруппы, ди [(С₁-С₄)алкил] аминогруппы, (С₁-С₄)алканоиламиногруппы или ацильной группы.

Алкильная группа может быть, например, пентильной, гексильной или 3-метилбутильной.

Замещенная алкильная группа может быть, например, бензильной, фенетильной, тетрагидрофуран-2-илметильной или 2-циклогекс-1-енилэтильной.

Алкильная группа, в которой одна группа атомов или несколько несмежных групп атомов, возможно, замещены атомами кислорода, азота или серы, может быть, например, 3-изопропоксипропильной или 2-метилсульфанилэтильной.

Алкильная группа, где 2 атома могут быть связаны двойной или тройной связью, может быть, например, 1-гексинильной или 2-гептенильной.

Карбоциклическая группа может быть неароматической кольцевой системой из 3-7 атомов углерода, например, циклопентаном, циклогексаном, циклогексеном или циклопропаном, который может быть незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбираемыми из атома галоида, (С₁-С₄)алкильной группы, трифторметильной группы, гидроксигруппы, (С₁-С₄)алкоксигруппы, арильной группы, гетероарильной группы, арилалкильной группы, арилалкоксигруппы, арилоксигруппы, (С₁-С₃)алкилендиоксигруппы, нитрогруппы, аминогруппы, (С₁-С₄)алкиламиногруппы, ди[(С₁-С₄)алкил] аминогруппы, (С₁-С₄)алканоиламиногруппы или ацильной группы, и который может быть аннелирован при помощи арильной или гетероарильной группы, образуя, например, индан или тетралин, или может быть арильной группой.

Арильная группа означает карбоциклическую конъюгированную кольцевую систему, например, фенил, нафтил, предпочтительно фенил, который может быть незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбираемыми из атома галоида, (С₁-С₄)алкильной группы, трифторметильной группы, гидроксигруппы, (С₁-С₄)алкоксигруппы, арилалкоксигруппы, арилоксигруппы, (С₁-С₃)алкилендиоксигруппы, нитрогруппы, аминогруппы, (С₁-С₄)алкиламиногруппы, ди[(С₁-С₄)алкил]аминогруппы, (С₁-С₄)алканоиламиногруппы, карбоксильной группы, карбоксиалкильной группы или ацильной группы.

Гетероциклическая группа может быть неароматической кольцевой системой с 3-7 членами и одним или двумя гетероатомами, независимо выбираемыми из азота, кислорода и серы, например, пиперидино, морфолино, пирролидино, пиперазино, которые могут быть незамещенными или замещенными 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбираемыми из атома галоида, (С₁-С₄)алкильной группы, трифторметильной группы, гидроксигруппы, (С₁-С₄)алкоксигруппы, арильной группы, гетероарильной группы, арилалкильной группы, арилалкоксигруппы, арилоксигруппы, (С₁-С₃)алкилендиоксигруппы, нитрогруппы, аминогруппы, (С₁-С₄)алкиламиногруппы, ди[(С₁-С₄)алкил]аминогруппы, (С₁-С₄)алканоиламиогруппы или ацильной группы, и которые могут быть аннелированы при помощи арильной или гетероарильной группы, образуя, например, тетрагидрохинолин, тетрагидроизохинолин или дигидроиндол, или гетероциклическая группа может быть гетероарильной группой.

Гетероарильная группа означает или пятичленную либо шестичленную циклическую конъюгированную кольцевую систему с одним либо двумя гетероатомами, независимо выбираемыми из азота, кислорода и серы, например, пиридинил, тиофенил, фурил или пирролил, или аннелированную бициклическую конъюгированную кольцевую систему, как индолил, хинолил или изохинолил, которая может быть незамещенной или замещенной 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбираемыми из атома галоида, (С₁-С₄)алкильной группы, трифторметильной группы, гидроксигруппы, (С₁-С₄)алкоксигруппы, арилалкоксигруппы, арилоксигруппы, (С₁-С₃)алкилендиоксигруппы, нитрогруппы, аминогруппы, (С₁-С₄)алкиламиногруппы, ди[(С₁-С₄)алкил]аминогруппы, (С₁-С₄)алканоиламиногруппы или ацильной группы.

Когда R1 и R2 образуют вместе с атомом азота 3-6-членный цикл, который может содержать дополнительные гетероатомы, независимо выбираемые из азота, кислорода и серы, это может быть, например, пиперидин, пиперазин или морфолин.

Соответствующим заместителем, когда он означает атом галоида, является, например, фтор, хлор, бром и йод; когда он означает (С₁-С₄)алкил, то является, например, метилом, этилом, пропилом, изопропилом, бутилом, изобутилом, втор- бутилом; когда он означает (С₁-С₄)алкокси, то является, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси или бутокси; когда он означает (С₁-С₄)алкиламино, то является, например, метиламино, этиламино или пропиламино; когда он означает ди[(С₁-С₄)алкил]амино, то является, например, диметиламино, N-этил-N-метиламино, диэтиламино, N-метил-N-пропиламино или дипропиламино; когда он означает (С₁-С₄)алканоиламино, то является, например, формиламидо, ацетамидо, пропионамидо или бутирамидо; когда он означает (С₁-С₃)алкилендиокси, то является, например, метилендиокси, этилендиокси или пропилендиокси; и когда он означает ацил, то является, например, формилом, ацетилом, пропионилом, бензоилом или фенилацетилом.

В предпочтительном варианте воплощения изобретения R1 означает водород, а R2 имеет одно из приведенных выше значений. В более предпочтительном варианте воплощения R2 означает (С₁-С₄)алкильную группу. Наиболее предпочтительно R2 означает арилалкильный радикал, например бензильный радикал, или замещенные бензильные радикалы.

Предпочтительными являются соединения, в которых А означает тиофеновое кольцо. Еще более предпочтительны соединения, в которых тиофеновое кольцо является незамещенным. Наиболее предпочтительными являются соединения, в которых две карбоксильные части соединены в положениях 2 и 5 дополнительным незамещенным тиофеновым кольцом. Частью изобретения являются также энантиомеры, диастереоизомеры, рацематы и их смеси и фармацевтически приемлемые соли производных ароматических дикарбоновых кислот формулы I.

В соответствии с дальнейшим аспектом по изобретению предусматривается фармацевтическая композиция, которая включает производное ароматической дикарбоновой кислоты формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, как определено выше, в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем. Композиция может быть в форме, пригодной для перорального введения, например, в виде таблетки или капсулы, для парентеральной инъекции (включающей внутривенную, подкожную, внутримышечную, внутрисосудистую или инфузионную) в виде стерильного раствора, суспензии или эмульсии, для местного применения в виде мази или крема или для ректального введения в виде суппозитория. В большинстве случаев упомянутые выше композиции могут быть получены способом с использованием обычных наполнителей. Производное ароматической дикарбоновой кислоты обычно будет вводиться теплокровному млекопитающему в стандартной дозе в диапазоне 5-5000 мг/м²поверхности тела млекопитающего, т.е. приблизительно 0,1-100 мг/кг, и это обычно обеспечивает терапевтически эффективную дозу. Стандартная лекарственная форма, такая как таблетка или капсула, обычно будет содержать, например, 1-250 мг активного ингредиента. Предпочтительно применяют дневную дозу в диапазоне 1-100 мг/кг. Однако дневная доза будет обязательно меняться в зависимости от получающего лечение пациента, особого пути введения и тяжести подвергаемого терапии заболевания. Соответственно оптимальная дозировка может быть определена практикующим врачом, который проводит лечение любого индивидуального пациента.

В соответствии с дальнейшим аспектом по настоящему изобретению обеспечивается производное ароматической дикарбоновой кислоты формулы I, как определено выше, для применения в способе терапевтического лечения человека или млекопитающего. В настоящее время найдено, что соединения по настоящему изобретению обладают антипролиферативными свойствами, которые являются результатом их ингибирующей активности в отношении гистондезацетилазы. Соответственно соединения по настоящему изобретению обеспечивают способ терапии пролиферации злокачественных клеток. Соответственно предполагается, что соединения по настоящему изобретению применимы в лечении злокачественных опухолей, обеспечивая антипролиферативное действие, особенно в лечении опухолей молочной железы, легкого, толстой кишки, прямой кишки, желудка, предстательной железы, мочевого пузыря, поджелудочной железы и яичника. Кроме того, предполагается, что производное по настоящему изобретению будет обладать активностью против ряда лейкозов, злокачественных лимфоидных заболеваний и солидных опухолей, таких как карциномы и саркомы, в тканях, таких как печеночная, почечная, ткани предстательной и поджелудочной желез.

Таким образом, в соответствии с данным аспектом по изобретению обеспечивается применение производного ароматической дикарбоновой кислоты формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, как определено в контексте, в производстве лекарственного средства для использования в генерировании антипролиферативного действия у теплокровных млекопитающих, таких как человек.

В соответствии с дальнейшим отличительным признаком данного аспекта по изобретению обеспечивается способ генерирования антипролиферативного действия у теплокровных млекопитающих, таких как человек, нуждающийся в такой терапии, который включает введение упомянутому млекопитающему эффективного количества производного ароматической дикарбоновой кислоты, как определено выше.

Антипролиферативная терапия, определенная выше, может применяться в качестве единственной терапии или может включать, кроме производного ароматической дикарбоновой кислоты по изобретению, одно или несколько противоопухолевых веществ, например веществ, выбираемых, например, из ингибиторов митоза, например винбластина; алкилирующих агентов, например цисплатина, карбоплатина и циклофосфамида; ингибиторов сборки микротрубочек, как паклитаксел или другие таксаны; антиметаболитов, например 5-фторурацила, капецитабина, арабинозилцитозина и гидроксимочевины, или, например, интеркалирующих в ДНК антибиотиков, например адриамицина и блеомицина; иммуностимуляторов, например трастузумаба; ингибиторов синтеза ДНК, например гемцитабина; ферментов, например аспарагиназы; ингибиторов топоизомеразы, например этопозида; модификаторов биологического ответа, например интерферона; и веществ с антигормональным действием, например антиэстрогенов, таких как тамоксифен, или, например, антиандрогенов, таких как (4'-циано-3-(4-фторфенилсульфонил)-2-гидрокси-2-метил-3'-(трифторметил)пропионанилид, или другие терапевтические агенты и принципы, как описано, например, в монографии "Рак: принципы и практика онкологии", Vincent Т. DeVita Jr., Samuel Hellmann, Steven A. Rosenberg; 5-ое изд., Lippincott-Raven Publishers, 1997. Такая совместная терапия может быть осуществлена посредством одновременного, последовательного или раздельного дозирования индивидуальных терапевтических компонентов. В соответствии с данным аспектом по изобретению обеспечивается фармацевтический продукт, включающий производное ароматической дикарбоновой кислоты формулы I, как определено выше, и дополнительное противоопухолевое вещество, как определено выше, для совместной терапии рака.

Другим объектом по настоящему изобретению являются фармацевтические композиции, содержащие фармакологически эффективное количество одного или нескольких соединений формулы I в смеси с фармацевтически приемлемыми наполнителями и/или разбавителями.

Примерами физиологически приемлемых солей соединений формулы I являются соли с физиологически приемлемыми основаниями. Эти соли, среди прочих, могут быть солями щелочных, щелочноземельных металлов, аммониевыми и алкиламмониевыми солями, например солями натрия, калия, кальция, тетраметиламмония.

Разделение рацемических соединений на их энантиомеры может быть осуществлено с помощью хроматографии в аналитическом, полупрепаративном или препаративном масштабе с использованием соответствующих оптически активных стационарных фаз и соответствующих элюентов. Соответствующие оптически активные стационарные фазы включают, но без ограничения, диоксид кремния (например, ChiraSper от Merck; Chiralpak OT/OP от Baker), сложные эфиры целлюлозы или карбаматы (например, Chiracel OB/OY от Baker) или другие фазы (например, Crownpak, Daicel или Chiracel OJ-R от Baker). Для разделения энантиомеров могут быть применены также и другие способы, подобно образованию диастереомерных производных, состоящих из соединений формулы I и других оптически активных соединений, например камфорсульфоновой кислоты или бруцина, и разделение данных диастереомерных производных, сопровождающееся высвобождением оптически активного агента. Соединения формулы I с повышенным содержанием энантиомера или оптически чистые получаются также при использовании оптически активных исходных веществ.

Получение соединений по изобретению

Производное ароматической дикарбоновой кислоты формулы I или его фармацевтически приемлемая соль может получаться любым способом, о котором известно, что он применим к получению химически родственных соединений. Использование таких способов для получения производного ароматической дикарбоновой кислоты формулы I или его фармацевтически приемлемой соли предусмотрено в качестве дополнительного отличительного признака по изобретению и иллюстрируется следующими репрезентативными примерами, в которых, если не указано иначе, группы A, R1 и R2 имеют любое из значений, определенных выше. Необходимые исходные вещества могут быть получены стандартными способами органической химии. Получение таких исходных веществ описано в сопроводительных не ограничивающих изобретение примерах. Альтернативно необходимые исходные вещества получают по методикам, аналогичным тем, которые использованы для иллюстрации и которые находятся в пределах обычной квалификации химика-органика.

(а) Один предпочтительный способ получения соединений формулы I включает реакцию соединения формулы II

где

А, R1 и R2 имеют значения, определенные выше, и

R1 означает (С₁-С₄)алкильную группу, предпочтительно метильную или этильную группу, с гидроксиламином в присутствии соответствующего основания. Реакцию проводят в инертном растворителе или разбавителе, таком как метанол или этанол, при температурах между 0°С и 100°С, удобно при температуре окружающей среды или близко к ней и при значениях рН между 10 и 12. Соответствующим основанием является, например, алкоголят, например метилат натрия. Соединения формулы II получают из соединений формулы III, где А и R3 имеют значения, определенные выше.

Данная реакция обычно включает двухэтапную методику, осуществляемую в одной емкости. На первом этапе карбоксилат формулы III становится активированным. Эту реакцию проводят в инертном растворителе или разбавителе, например в дихлорметане, диоксане или тетрагидрофуране, в присутствии активирующего агента. Соответствующим реакционноспособным производным кислоты является, например, галоидангидрид карбоновой кислоты, например хлорангидрид карбоновой кислоты, образованный взаимодействием кислоты и хлорангидрида неорганической кислоты, например тионилхлорида; смешанный ангидрид, например ангидрид, образованный взаимодействием кислоты и хлорформиата, такого как изобутилхлорформиат; активированный сложный эфир, например сложный эфир, образованный взаимодействием кислоты и фенола, такого как пентафторфенол; активированный сложный эфир, образованный взаимодействием кислоты и N-гидроксибензтриазола; ацилазид, например азид, образованный взаимодействием кислоты и азида, такого как дифенилфосфорилазид; ацилцианид, например цианид, образованный взаимодействием кислоты и цианида, такого как диэтилфосфорилцианид; или продукт реакции кислоты и карбодиимида, такого как дициклогексилкарбодиимид, или продукт реакции кислоты и бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфорилхлорида. Реакцию проводят при температурах между -30°С и 60°С, удобно при 0°С или ниже. На втором этапе амин формулы HNR1R2, в котором R1 и R2 имеют значения, определенные выше, прибавляют к раствору при температуре, используемой для активации, и температуру медленно доводят до температуры окружающей среды. К реакционной смеси может быть добавлено соответствующее основание-поглотитель, как, например, триэтиламин или диизопропиламин. Эти способы хорошо известны специалистам в данной области. В принципе применимы все способы синтеза амидов, как применяемые в пептидной химии, так и описанные, например, в монографии "Методы органической химии (Губен-Вейль)", том XV/1 и XV/2.

Довольно много соединений формулы III описано в литературе. Например, прототип сложного монометилового эфира терефталевой кислоты описан, к примеру, Holba V. и др., Z. Phys. Chem. (Leipzig) 262 (3) (1981), 445-448. Он также имеется в продаже. Сложный монометиловый эфир тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты описан, например, в патенте US 2680731. Эти сложные моноэфиры обычно получают избирательным омылением сложного диэфира, но могут также применяться и другие способы, хорошо известные специалистам в данной области.

(б) Другим предпочтительным способом получения соединений формулы I является деблокирование соединений формулы IV

где

Y означает соответствующую защитную группу, и A,

R1 и R2 имеют значения, определенные выше.

Соединения формулы IV являются новыми и включены в настоящее изобретение.

Соответствующими защитными группами могут быть бензильная группа, n-метоксибензильная группа, трет-бутоксикарбонильная группа или силильные группы, такие как триметилсилильная группа или трет-бутилдиметилсилильная группа. Реакции проводят в условиях, зависящих от типа защитной группы. Когда защитной группой является бензильная или n-метоксибензильная группа, проводимая реакция представляет собой гидрогенолиз в инертном растворителе, таком как спирт, подобно метанолу или этанолу, в присутствии катализатора на основе благородного металла, такого как палладий, на соответствующем носителе, таком как углерод, сульфат бария или карбонат бария, при температуре и давлении окружающей среды. Когда защитной группой является трет-бутилоксикарбонильная группа или силильная группа, такая как триметилсилильная или трет-бутилдиметилсилильная группа, реакцию проводят в присутствии кислот при температуре между -20°С и 60°С, предпочтительно между 0°С и температурой окружающей среды. Кислотой может служить раствор хлористоводородной кислоты в инертном растворителе, таком как диэтиловый эфир или диоксан, или раствор трифторуксусной кислоты в дихлорметане. Когда защитной группой является силильная группа, такая как триметилсилильная или трет-бутилдиметилсилильная группа, реакцию можно также проводить в присутствии источника иона фтора, такого как фторид натрия или тетрабутиламмонийфторид, в инертном растворителе, таком как дихлорметан. Необязательно все защитные группы Y совместимы со всеми группами R1 и R2. В тех случаях, когда особенности этих групп не позволяют использовать определенную защитную группу, нужно использовать другие защитные группы Y или другие способы получения.

Соединения формулы IV получают взаимодействием соединений формулы

с соединением формулы VI

где Y означает соответствующую защитную группу, как описано выше. Данная реакция обычно включает двухэтапную методику, осуществляемую в одной емкости. На первом этапе карбоксилат формулы V становится активированным. Эту реакцию проводят в инертном растворителе или разбавителе, например в дихлорметане, диоксане или тетрагидрофуране, в присутствии активирующего агента. Соответствующим реакционноспособным производным кислоты является, например, галоидангидрид карбоновой кислоты, например хлорангидрид карбоновой кислоты, образованный взаимодействием кислоты и хлорангидрида неорганической кислоты, например тионилхлорида; смешанный ангидрид, например ангидрид, образованный взаимодействием кислоты и хлорформиата, такого как изобутилхлорформиат; активированный сложный эфир, например сложный эфир, образованный взаимодействием кислоты и фенола, такого как пентафторфенол; активированный сложный эфир, образованный взаимодействием кислоты и N-гидроксибензтриазола; ацилазид, например азид, образованный взаимодействием кислоты и азида, такого как дифенилфосфорилазид; ацилцианид, например цианид, образованный взаимодействием кислоты и цианида, такого как диэтилфосфорилцианид; или продукт реакции кислоты и карбодиимида, такого как дициклогексилкарбодиимид, или продукт реакции кислоты и бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфорилхлорида. Реакцию проводят при температурах между -30°С и 60°С, удобно при 0°С или ниже. На втором этапе соединение VI прибавляют к раствору при температуре, используемой для активации, и температуру медленно доводят до температуры окружающей среды. Эти способы хорошо известны специалистам в данной области. В принципе применимы все способы синтеза амидов, как применяемые в пептидной химии, так и описанные, например, в монографии "Методы органической химии (Губен-Вейль)", том XV/1 и XV/2.

Соединения формулы V получают из соединений формулы II гидролизом. Условия, при которых осуществляют гидролиз, зависят от природы группы R3. Когда R3 означает метильную или этильную группу, реакцию проводят в присутствии основания, например гидроксида лития, гидроксида натрия или гидроксида калия, в инертном растворителе или разбавителе, например в метаноле или этаноле. Когда R3 означает трет-бутилъную группу, реакцию проводят в присутствии кислоты, например раствора хлористоводородной кислоты в инертном растворителе, таком как диэтиловый эфир или диоксан, или трифторуксусной кислоты в дихлорметане. Когда R3 означает бензильную группу, реакцию осуществляют гидрогенолизом в присутствии катализатора на основе благородного металла, такого как палладий или платина, на соответствующем носителе, таком как углерод. Необязательно все способы гидролиза совместимы со всеми группами R1 или R2. В тех случаях, когда характерные свойства этих групп не допускают применения определенного способа гидролиза, необходимо использовать другие способы получения.

(в) Другим предпочтительным способом получения соединений формулы I является взаимодействие соединения формулы V с гидроксиламином. Данная реакция обычно включает двухэтапную методику, осуществляемую в одной емкости. На первом этапе карбоксилат формулы V становится активированным. Эту реакцию проводят в инертном растворителе или разбавителе, например в дихлорметане, диоксане или тетрагидрофуране, в присутствии активирующего агента. Соответствующим реакционноспособным производным кислоты является, например, галоидангидрид карбоновой кислоты, например хлорангидрид карбоновой кислоты, образованный взаимодействием кислоты и хлорангидрида неорганической кислоты, например тионилхлорида; смешанный ангидрид, например ангидрид, образованный взаимодействием кислоты и хлорформиата, такого как изобутилхлорформиат; активированный сложный эфир, например сложный эфир, образованный взаимодействием кислоты и фенола, такого как пентафторфенол; активированный сложный эфир, образованный взаимодействием кислоты и N-гидроксибензтриазола; ацилазид, например азид, образованный взаимодействием кислоты и азида, такого как дифенилфосфорилазид; ацилцианид, например цианид, образованный взаимодействием кислоты и цианида, такого как диэтилфосфорилцианид; или продукт реакции кислоты и карбодиимида, такого как дициклогексилкарбодиимид, или продукт реакции кислоты и бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфорилхлорида. Реакцию проводят при температурах между -30°С и 60°С, удобно при 0°С или ниже. На втором этапе гидроксиламин прибавляют к раствору при температуре, используемой для активации, и температуру медленно доводят до температуры окружающей среды. Эти способы хорошо известны специалистам в данной области. В принципе применимы все способы синтеза амидов, как используемые в пептидной химии, так и описанные, например, в монографии "Методы органической химии (Губен-Вейль)", том XV/1 и XV/2.

(г) Соединения формулы I могут быть также получены по методикам твердофазного синтеза на подложке. Терефталевая кислота или 2,5-тиофендикарбоновая кислота реагирует с остатком гидроксиламина (-О-NH₂), связанным со смолой, например со смолой Ванга (смола Ванга-ONH₂поставляется ЕМС Microcollections, Tubingen), образуя связанную со смолой гидроксамовую кислоту. Второй остаток карбоновой кислоты реагирует с амином по стандартным методикам образования амидов, как описано, например, в монографии "Методы органической химии (Губен-Вейль)", том XV/1 и XV/2. После этого гидроксамовая кислота освобождается от твердой подложки. Это может быть осуществлено, например, действием трифторуксусной кислоты. Неочищенный продукт, если необходимо, может быть очищен с помощью ЖХ-МС.

Теперь изобретение будет иллюстрироваться следующими не ограничивающими его примерами, в которых, если не заявлено иначе:

(i) упаривание проводили в вакууме на роторном испарителе, и процедуры обработки осуществляли после отделения путем фильтрации оставшихся твердых веществ, таких как высушивающие агенты;

(ii) все операции проводили при температуре окружающей среды, т.е. в диапазоне 18-25°С, и в атмосфере инертного газа, такого как аргон или азот;

(iii) колоночную хроматографию (по методике флэш-хроматографии) и высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) проводили на кизельгеле или на обращенной фазе Lichroprep RP-18, полученных от Е. Merck, Darmstadt, Germany;

(iv) выходы реакций даны только для иллюстрации и необязательно являются максимально достижимыми;

(v) точки плавления определяли, используя автоматический прибор для измерения температуры плавления Mettler SP62 или прибор с масляной баней, или прибор Кофлера с нагревательной плиткой;

(vi) структуры конечных продуктов формулы I были подтверждены ядерным (как правило, протонным) магнитным резонансом (ЯМР) и масс-спектрометрическими способами (прибор Micromass Platform II с использованием химической ионизации при атмосферном давлении (APCI) или прибор Micromass Platform ZMD с использованием ионизации электрораспылением);

(vii) промежуточные соединения обычно не характеризовали полностью, а оценивали их чистоту тонкослойной хроматографией;

(viii) использовали следующие сокращения:

ДМФА - N,N-диметилформамид;

ДМСО - диметилсульфоксид;

ТГФ - тетрагидрофуран;

МеОН - метанол;

HCl - хлористоводородная кислота;

NaH - гидрид натрия;

СН₂Cl₂ - дихлорметан;

Н₂SO₄ - серная кислота;

нас. - насыщенный;

р-р - раствор;

кт - комнатная температура;

экв - эквивалент.

Пример 1

2-Гидроксиамид, 5-[(нафталин-1-илметил)амид]тиофен-2.5-дикарбоновой кислоты (1а)

Растворяли 1,9 г сложного монометилового эфира тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты и 1,2 мл N-метилморфолина в 20 мл дихлорметана при -10°С. К этому раствору прибавляли 1,5 мл изобутилхлорформиата. Через 10 мин перемешивания прибавляли 1,7 мл 1-(аминометил)нафталина в 5 мл дихлорметана. Охлаждающую баню убирали, и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. Через 90 мин прибавляли 10 мл воды и 10 мл 2 н. HCl. Фазы разделяли, и органическую фазу промывали водой. После упаривания растворителя получали 4,4 г неочищенного сложного метилового эфира 5-[(нафталин-1-илметил)карбамоил]тиофен-2-карбоновой кислоты (1б), который очищали перекристаллизацией из этилацетата, петролейного эфира, получая 58%, t_пл 125°С.

К раствору 550 мг гидрохлорида гидроксиламина в 8 мл метанола прибавляли 2/3 раствора 275 мг натрия в 8 мл метанола. К этой смеси прибавляли раствор 1,30 г сложного метилового эфира 5-[(нафталин-1-илметил)карбамоил]тиофен-2-карбоновой кислоты (1б) в 30 мл метанола, сопровождаемый оставшимся раствором метилата натрия. После перемешивания в течение 4 ч растворитель упаривали. Прибавляли 20 мл воды, подкисляли 4 мл 50% уксусной кислоты, и осадок отделяли фильтрованием. После обработки с ТГФ получали 0,76 г 2-гидроксиамида, 5-[(нафталин-1-илметил)амида] тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты (1а) в виде белого порошка, t_пл 170°С.

Пример 2

2-Гидроксиамид, 5-(4-трифторметилбензиламид) тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты (2а)

Соединение 2а получали из сложного монометилового эфира тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты способом, аналогичным тому, который описан для получения соединения 1а в примере 1. Последний этап дал 40% 2-гидроксиамида, 5-(4-трифторметилбензиламида) тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты (2а), t_пл 172-174°С.

Пример 3

N-Гидрокси-N'-нафталин-1-илметилтерефталамид (3а)

Встряхивали 1 экв смолы Wang-O-NH₂ c 11 экв терефталевой кислоты, 5,5 экв N,N'-диизопропилкарбодиимида, 5,5 экв 1-гидроксибензтриазола и 25 экв диизопропилэтиламина в ДМФА в течение 4 ч при 25°С. После этого смолу промывали ДМФА (5 раз), МеОН (3 раза), ТГФ (3 раза), СН₂Cl₂ (3 раза) и диэтиловым эфиром (3 раза). Затем смолу встряхивали с 5 экв пентафторфенилового эфира трифторуксусной кислоты и 10 экв пиридина. После этого смолу промывали ДМФА (2 раза), потом СН₂Cl₂ (2 раза), потом диэтиловым эфиром (2 раза). После этого смолу встряхивали с 5 экв нафталинметиламина, 10 экв диизопропилэтиламина и 1 экв 1-гидроксибензтриазола. Затем встряхивали с 5 экв пентафторфенилового эфира трифторуксусной кислоты и 10 экв пиридина. После этого смолу промывали ДМФА (2 раза), потом CH₂Cl₂ (2 раза). Чтобы освободить продукт от твердой подложки, смолу встряхивали с 50% трифторуксусной кислотой в сухом дихлорметане с 5% триизопропилсилана, прибавленного в течение 1 ч при комнатной температуре. Жидкую фазу отделяли фильтрованием, смолу промывали дихлорметаном (3 раза), объединенные фильтраты упаривали. Неочищенный продукт растворяли в смеси трет-бутанол/вода (80:20) и сушили вымораживанием. Для нейтрализации оставшейся трифторуксусной кислоты прибавляли 100 мкл 25% гидроксида аммония и снова сушили вымораживанием. Оставшееся твердое вещество очищали препаративной ЖХ-МС в N-гидрокси-N'-нафталин-1-илметилтерефталамид, МС (APCI): 321,1 (М+1).

Пример 4

2-(3-Хлорбензиламид), 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты (4а)

Нагревали 9,0 г сложного монометилового эфира тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты в 30 мл тионилхлорида при кипении до прекращения выделения газа. Смесь упаривали, и остаток медленно прибавляли к раствору 10,3 г 3-хлорбензиламина и 20 г триэтиламина в 180 мл дихлорметана при 0°С. Через 15 мин охлаждающую баню убирали, реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. Через 2 ч реакцию прекращали добавлением воды, водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, упаривали, получая неочищенный продукт. Данный продукт очищали перекристаллизацией из смеси диэтиловый эфир/гептан, получая 13,9 г (93%) неочищенного сложного метилового эфира 5-[(3-хлорбензил)карбамоил]тиофен-2-карбоновой кислоты (4б), t_пл 91-93°С. К раствору 2,9 г гидрохлорида гидроксиламина в 45 мл метанола прибавляли 25 мл раствора 1,4 г натрия в 40 мл метанола. К полученной смеси прибавляли 6,4 г сложного эфира 4б, затем оставшиеся 15 мл раствора метилата натрия. После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре раствор подкисляли 1 н. HCl и прибавляли немного этилацетата. Выпадал 2-(3-хлорбензиламид), 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты (4а) в виде белого твердого вещества; 4,7 г, 73%, t_пл 183°С.

Пример 5

2-(3,5-Диметилбензиламид), 5-гидроксиамид тиофен-2.5-дикарбоновой кислоты (5а)

Соединение 5а получали из сложного монометилового эфира тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты способом, аналогичным тому, который описан для получения соединения 4а из примера 4. МС (APCI): 305,3 (М+1).

Пример 6

2-Гексиламид, 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты (6а)

Соединение 6а получали из сложного монометилового эфира тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты способом, аналогичным тому, который описан для получения соединения 4а из примера 4, t_пл 171-173°C.

Пример 7

2-(3,5-Диметилбензиламид), 4-гидроксиамид тиофен-2,4-дикарбоновой кислоты (7а)

Перемешивали 0,5 г сложного этилового эфира 2-карбокситиофен-4-карбоновой кислоты (М.Janda, J.Srogi, M.Nemec, I.Stibor; Org. Prep. and Proced. Int. 3 (6) (1971), 295-297) и 0,67 г гидрохлорида N'-(3 -диметиламинопропил)-N-этилкарбодиимида в 50 мл дихлорметана в течение 15 мин. Затем прибавляли 0,338 г 3,5-диметилбензиламина, и смесь перемешивали в течение ночи. Раствор экстрагировали 2 н. HCl и водой, затем упаривали. Остаток обрабатывали изогексаном, и образующиеся кристаллы отделяли фильтрованием и сушили на воздухе, получая 0,58 г (73%) неочищенного сложного этилового эфира 5-(3,5-диметилбензилкарбамоил)тиофен-3-карбоновой кислоты (7б). Данный сложный эфир превращали в заглавное соединение по реакции с гидрохлоридом гидроксиламина способом, подобным тому, который описан для превращения соединения 4б в соединение 4а в примере 4. После хроматографии (диоксид кремния, этилацетат) получали 2-(3,5-диметилбензиламид), 4-гидроксиамид тиофен-2,4-дикарбоновой кислоты (7а) в виде кристаллов; 44 мг, 9%, t_пл181°C (разл.).

Пример 8

2-(3-Хлорбензиламид), 4-гидроксиамид тиофен-2,4-дикарбоновой кислоты (8а)

Соединение 8а получали из сложного этилового эфира 2-карбокситиофен-4-карбоновой кислоты способом, аналогичным тому, который описан для получения соединения 7а из примера 7; 163 мг, 34%, t_пл 90°C (разл.).

Пример 9

2-(4-Трифторметилбензиламид), 4-гидроксиамид тиофен-2,4-дикарбоновой кислоты (9а)

Соединение 9а получали из сложного этилового эфира 2-карбокситиофен-4-карбоновой кислоты способом, аналогичным тому, который описан для получения соединения 7а из примера 7; 56 мг, 10%, t_пл 174-177°C.

Пример 10

2-[(Бензо[1,3]диоксол-5-илметил)амид], 4-гидроксиамид тиофен-2.4-карбоновой кислоты (10а)

Соединение 10а получали из сложного этилового эфира 2-карбокситиофен-4-карбоновой кислоты способом, аналогичным тому, который описан для получения соединения 7а из примера 7; 16 мг, 3%, t_пл 182°C (разл.).

Пример 11

2-Гексиламид, 4-гидроксиамид тиофен-2,4-дикарбоновой кислоты (11а)

Соединение 11а получали из сложного этилового эфира 2-карбокситиофен-4-карбоновой кислоты способом, аналогичным тому, который описан для получения соединения 7а из примера 7; 92 мг, 20%, t_пл 150°С (разл.).

Пример 12

2-Гидроксиамид, 4-(3,5-диметилбензиламид) тиофен-2,4-дикарбоновой кислоты (12а)

Растворяли 5,0 г сложного этилового эфира 2-карбокситиофен-4-карбоновой кислоты (Org. Prep. and Proced. Int. 3 (6) (1971) 295) в 50 мл ТГФ и прибавляли 4,5 г тионилхлорида. После нагревания при кипении в течение 4 ч смесь упаривали. Неочищенный хлорангидрид карбоновой кислоты прибавляли к раствору 3,1 г О-бензилгидроксиламина и 3,06 г триэтиламина в 80 мл дихлорметана. После перемешивания в течение 4 ч раствор промывали 2 н. HCl и водой, сушили и упаривали. После обработки остатка смесью изогексан/диэтиловый эфир получали блестящие кристаллы сложного этилового эфира 5-бензилоксикарбамоилтиофен-3-карбоновой кислоты (12б), которые отделяли фильтрованием и сушили на воздухе; 3,5 г, 46%. Растворяли 0,46 г гидроксида натрия в 45 мл этанола и 5 мл воды. Прибавляли сложный эфир 12б, и раствор нагревали при кипении в течение 2 ч. После охлаждения этанол упаривали, водную фазу экстрагировали диэтиловым эфиром. Водную фазу подкисляли 2 н. HCl и образовавшийся осадок собирали фильтрованием, получая 2,8 г (88%) 5-бензилоксикарбамоилтиофен-3-карбоновой кислоты (12в) в виде твердого вещества.

Растворяли 0,4 г 5-бензилоксикарбамоилтиофен-3-карбоновой кислоты (12в) в 50 мл дихлорметана и прибавляли 0,387 г гидрохлорида N'-(3-диметиламинопропил)-N-этилкарбодиимида. После перемешивания в течение 15 мин прибавляли 0,195 г 3,5-диметилбензиламина, и смесь перемешивали в течение ночи.

Раствор экстрагировали 2 н. HCl и водой, затем упаривали. Остаток обрабатывали смесью эфир/изогексан, и полученные кристаллы отделяли фильтрованием и сушили на воздухе, получая 0,44 г (77%) 2-(бензилоксиамида), 4-(3,5-диметилбензиламида) тиофен-2,4-дикарбоновой кислоты (12 г). Это соединение гидрировали в смеси ТГФ/МеОН (1:1), используя Pd/CaSO₄/C, и очищали препаративной ВЭЖХ-МС, получая соединение 12а: МС (APCI): 303,1 (М-1).

Пример 13

По способу, аналогичному тому, который описан в примере 12, получали следующие соединения.

2-Гидроксиамид, 4-(3-хлорбензиламид)тиофен-2,4-дикарбоновой кислоты.

2-Гидроксиамид, 4-гексиламид тиофен-2,4-дикарбоновой кислоты.

Пример 14

Сложный метиловый эфир 4-{[(5-гидроксикарбамоилтиофен-2-карбонил)амино]метил}бензойной кислоты

По способу, аналогичному тому, который описан в примере 12, но используя сложный метиловый эфир 2-карбокситиофен-5-карбоновой кислоты и сложный метиловый эфир 4-(аминометил)бензойной кислоты в качестве исходного материала, получали сложный метиловый эфир 4-{[(5-гидроксикарбамоилтиофен-2-карбонил)амино]метил}бензойной кислоты, t_пл 156-166°С.

Пример 15

По способу, аналогичному тому, который описан в примере 1, и используя такие известные методики, как описанные в литературе (например, в стандартных трудах, таких как Губен-Вейль "Методы органической химии", издательство Georg Thieme, Stuttgart; "Органические реакции", издательство John Wiley and Sons, Inc., New York), получены и охарактеризованы с помощью МС (APCI) следующие соединения.

1. Гидроксиамид 5-(4-бензгидрилпиперазин-1-карбонил)тиофен-2-карбоновой кислоты.

2. 2-Бензиламид, 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

3. 2-Гидроксиамид, 5-[(3-метилбутил)амид]тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

4. 2-Гидроксиамид, 5-(фенетиламид)тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

5. 2-Гидроксиамид, 5-{[2-(4-метоксифенил)этил]амид}тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

6. 2-(4-Фторбензиламид), 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

7. 2-Гидроксиамид, 5-[(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)амид]тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

8. 2-(2-Этоксибензиламид), 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

9. 2-(2,4-Дифторбензиламид), 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

10. 2-Гидроксиамид, 5-индан-1-иламид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

11. 2-[(Бензо[1,3]диоксол-5-илметил)амид], 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

12. Гидроксиамид 5-(4-фенилпиперазин-1-карбонил)тиофен-2-карбоновой кислоты.

13. 2-Гидроксиамид, 5-[(3-изопропоксипропил)амид]тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

14. Гидроксиамид 5-(4-ацетилпиперазин-1-карбонил)тиофен-2-карбоновой кислоты.

15. 2-Дибутиламид, 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

16. Гидроксиамид 5-(4-бензилпиперидин-1-карбонил)тиофен-2-карбоновой кислоты.

17. 2-Гидроксиамид, 5-[(пиридин-3-илметил)амид]тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

18. 2-Циклогексиламид, 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

19. 2-Циклопропиламид, 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

20. 2-Гидроксиамид, 5-{[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]амид}тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

21. 2-Гидроксиамид, 5-(2-метоксибензиламид)тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

22. 2-[(2-Циклогекс-1-енилэтил)амид], 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

23. 2-Гидроксиамид, 5-[(2-морфолин-4-илэтил)амид]тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

24. 2-Гидроксиамид, 5-[(2-метилсульфанилэтил)амид]тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

25. 2-Гидроксиамид, 5-[(тетрагидрофуран-2-илметил)амид]тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

26. 2-Гидроксиамид, 5-фениламид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

27. Гидроксиамид 5-(морфолин-4-карбонил)тиофен-2-карбоновой кислоты.

28. 2-Гидроксиамид, 5-[(4-метоксифенил)амид]тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

29. Гидроксиамид 5-(пирролидин-1-карбонил)тиофен-2-карбоновой кислоты.

30. 2-[(4-Бензилоксифенил)амид], 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

31. 2-[(4-Хлорфенил)амид], 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

32. 2-Гидроксиамид, 5-[(4-йодфенил)амид]тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

33. 2-[(3-Этилфенил)амид], 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

34. 2-[(4-Этилфенил)амид], 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

35. 2-[(3-Хлорфенил)амид], 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

36. 2-Гидроксиамид, 5-[(3-йодфенил)амид]тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

37. Гидроксиамид 5-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-8-карбонил)тиофен-2-карбоновая кислота.

38. 2-Гидроксиамид, 5-[(3-морфолин-4-илпропил)амид]тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

39. 2-Гидроксиамид, 5-пентиламид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

40. 2-[(2-Диэтиламиноэтил)амид], 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

41. 2-Гептиламид, 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

42. 2-Гидроксиамид, 5-(изобутиламид) тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

43. 2-Гидроксиамид, 5-нониламид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

44. 2-Гидроксиамид, 5-[(1-фенилэтил)амид]тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

45. 2-[2-(4-Фторфенил)этил]амид, 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

46. 2-Гидроксиамид, 5-[2-(5-нитропиридин-2-иламино)этил]амид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

47. 2-Гидроксиамид, 5-(3-метилбензиламид) тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

48. 2-Гидроксиамид, 5-[(2-n-толилэтил)амид]тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

49. 2-Гидроксиамид, 5-[3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропил]амид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

50. 2-Гидроксиамид, 5-[(2-пиперидин-1-илэтил)амид]тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

51. 2-Циклобутиламид, 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

52. 2-(2-Фторбензиламид), 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

53. 2-Гидроксиамид, 5-[(2-фенилпропил)амид]тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

54. 2-(2,3-Диметоксибензиламид), 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

55. 2-[(1-Бензилпиперидин-4-ил)амид], 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

56. Сложный этиловый эфир 4-[(5-гидроксикарбамоилтиофен-2-карбонил)амино]-пиперидин-1-карбоновой кислоты.

57. 2-[(3-Диметиламино-2,2-диметилпропил)амид], 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

58. 2-[(3-Этоксипропил)амид], 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

59. 2-[(3-Диметиламинопропил)амид], 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

60. 2-[2-(2-Хлорфенил)этил]амид, 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

61. 2-Гидроксиамид, 5-(2-трифторметилбензиламид) тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

62. 2-Гидроксиамид, 5-(3-трифторметилбензиламид) тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

63. 2-(2,5-Дифторбензиламид), 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

64. 2-(2,6-Дифторбензиламид), 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

65. 2-(3,4-Дифторбензиламид), 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

66. 2-Гидроксиамид, 5-[(3-имидазол-1-илпропил)амид]тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

67. 2-[(1-Циклогексилэтил)амид], 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

68. 2-[2-(3-Хлорфенил)этил]амид, 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

69. 2-[2-(3-фторфенил)этил]амид, 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

70. 2-[2-(2,4-Дихлорфенил)этил]амид, 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

71. 2-Циклопропилметиламид, 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

72. 2-[2-(2-Фторфенил)этил]амид, 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

73. 2-[(4-Диэтиламино-1-метилбутил)амид], 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

74. 2-Гидроксиамид, 5-[(2-пиридин-2-илэтил)амид]тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

75. 2-Гидроксиамид, 5-[(2-пирролидин-1-илэтил)амид]тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

76. 2-Гидроксиамид, 5-[(1-метилгексил)амид]тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

77. 2-Циклогептиламид, 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

78. 2-Циклопентиламид, 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

79. 2-(2,4-Дихлорбензиламид), 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

80. 2-[(3-Диэтиламинопропил)амид], 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

81. 2-[(1,5-Диметилгексил)амид], 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

82. 2-[(2,2-Дифенилэтил)амид], 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

83. Сложный этиловый эфир 3-[(5-гидроксикарбамоилтиофен-2-карбонил)амино]-масляной кислоты.

84. 2-[(2-Этилгексил)амид], 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

85. 2-Гидроксиамид, 5-(4-метоксибензиламид) тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

86. 2-Гидроксиамид, 5-(4-метилбензиламид) тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

87. 2-Гидроксиамид, 5-[(3-фенилпропил)амид]тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

88. 2-[(2-Диизопропиламиноэтил)амид], 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

89. 2-Гидроксиамид, 5-[2-(4-нитрофенил)этил]амид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

90. 2-[(3,3-Дифенилпропил)амид], 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

91. 2-(2-Аминобензиламид), 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

92. 2-(4-Бромбензиламид), 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

93. 2-(3,5-бис-трифторметилбензиламид), 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

94. 2-(3-Бромбензиламид), 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

95. 2-(3-Фторбензиламид), 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

96. 2-Гидроксиамид, 5-(3-метоксибензиламид) тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

97. 2-(2-Хлор-6-фторбензиламид), 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

98. 2-(4-трет-Бутилбензиламид), 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

99. 2-Гидроксиамид, 5-{[2-(4-сульфамоилфенил)этил]амид}тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

100. 2-[(2-Бензилсульфанилэтил)амид], 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

101. 2-Гидроксиамид, 5-{[2-(4-гидроксифенил)этил]амид}тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

102. 2-{[2-(4-Хлорфенил)этил]амид}, 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

103. 2-{[2-(3,4-Диметоксифенил)этил]амид}, 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

104. 2-Гидроксиамид, 5-[(2-феноксиэтил)амид]тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

105. 2-Гидроксиамид, 5-[(4-фенилбутил)амид]тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

106. 2-[(3,4-Диметилфенил)амид], 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

107. Гидроксиамид 5-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-карбонил)тиофен-2-карбоновой кислоты.

108. 2-[(3,4-Диметоксифенил)амид], 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

109. 2-[(4-трет-бутилфенил)амид], 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

110. 2-Гидроксиамид, 5-[(4-метокси-2-метилфенил)амид]тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

111. 2-[(4-Диметиламинофенил)амид], 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

112. 2-Гидроксиамид, 5-[(4-феноксифенил)амид]тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

113. 2-Гидроксиамид, 5-и-толиламид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

114. 2-Гидроксиамид, 5-[(4-пиперидин-1-илфенил)амид]тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

115. Сложный метиловый эфир 1-(5-гидроксикарбамоилтиофен-2-карбонил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты.

116. 2-Гидроксиамид, 5-[метил(1-метилпиперидин-4-ил)амид]тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

117. 2-Гидроксиамид, 5-{метил[2-(4-нитрофенил)этил]амид}тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

118. 2-(Бутилметиламид), 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

119. 2-Диэтиламид, 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

120. 2-[(4-Циклогексилфенил)амид], 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

121. 2-Гидроксиамид, 5-[метил(2-метиламиноэтил)амид]тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

122. 2-[Этил(3-этиламинопропил)амид], 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

123. Гидроксиамид 5-[4-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)пиперазин-1-карбонил]-тиофен-2-карбоновой кислоты.

124. Гидроксиамид 5-(4-диметилкарбамоилметилпиперазин-1-карбонил)тиофен-2-карбоновой кислоты.

125. Гидроксиамид 5-[4-(2-оксо-2-пиперидин-1-илэтил)пиперазин-1-карбонил]-тиофен-2-карбоновой кислоты.

126. 2-Гидроксиамид, 5-(3-трифторметоксибензиламид)тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

127. 2-Гидроксиамид, 5-(3-феноксибензиламид)тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

128. 2-Гидроксиамид, 5-[(1-метил-3-фенилпропил)амид]тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

129. 2-Гидроксиамид, 5-[(3-метоксипропил)амид]тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

130. 2-(4-Хлорбензиламид), 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

131. 2-[(2-Ацетиламиноэтил)амид], 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

132. 2-Гидроксиамид, 5-[(1-метилгептил)амид]тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

133. 2-Гидроксиамид, 5-[(1-метилбутил)амид]тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

134. 2-Аллиламид, 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты

135. 2-[(1,3-Диметилбутил)амид], 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

136. 2-Гидроксиамид, 5-пропиламид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

137. 2-втор-Бутиламид, 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

138. 2-Бутиламид, 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

139. 2-(3,4-Дихлорбензиламид), 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

140. 2-(2,3-Дихл6рбензиламид), 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

141. 2-(2,3-Дифторбензиламид), 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

142. 2-(2-Хлорбензиламид), 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

143. 2-(3,4-Диметоксибензиламид), 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

144. 2-(3,5-Дифторбензиламид), 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

145. 2-[(2-Аминофенил)амид], 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

146. 2-[4-(2-Аминофенилкарбамоил)бензиламид], 5-(бензилоксиамид)тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

147. 2-Гидроксиамид, 5-[метил-(4-трифторметилбензил]амид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

Пример 16

По способу, аналогичному тому, который описан в примере 3, и используя такие известные методики, как описанные в литературе (например, в стандартных источниках, таких как Губен-Вейль "Методы органической химии", издательство Georg Thieme, Stuttgart; "Органические реакции", издательство John Wiley and Sons, Inc., New York), получены и охарактеризованы с помощью МС (APCI) следующие соединения.

148. 4-(4-Бензгидрилпиперазин-1-карбонил)-N-гидроксибензамид.

149. N-Гидрокси-N'-пиридин-3-илметилтерефталамид.

150. N-Бензил-N'-гидрокситерефталамид.

151. N-Циклогексил-N'-гидрокситерефталамид.

152. N-Циклопропил-N'-гидрокситерефталамид.

153. N-Гексил-N'-гидрокситерефталамид.

154. N-Гидрокси-N'-(3-метилбутил)терефталамид.

155. N-Гидрокси-N'-фенетилтерефталамид.

156. N-Гидрокси-N'-[2-(4-метоксифенил)этил]терефталамид.

157. N-(3-Хлорбензил)-N'-гидрокситерефталамид.

158. N-гидрокси-N'-(2-метоксибензил)терефталамид.

159. N-(4-Фторбензил)-N'-гидрокситерефталамид.

160. N-Гидрокси-N'-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)терефталамид.

161. N-Гидрокси-N'-(4-трифторметилбензил)терефталамид.

162. N-(2,4-Дифторбензил)-N'-гидрокситерефталамид.

163. N-Гидрокси-N'-индан-1-илтерефталамид.

164. N-Бензо[1,3]диоксол-5-илметил-N'-гидрокситерефталамид.

165. N-Гидрокси-4-(4-фенилпиперазин-1-карбонил)бензамид.

166. N-(3,5-Диметилбензил)-N'-гидрокситерефталамид.

167. N-Гидрокси-N'-(3-изопропоксипропил)терефталамид.

168. 4-(4-Ацетилпиперазин-1-карбонил)-N-гидроксибензамид.

169. N,N-Дибутил-N'-гидрокситерефталамид.

170. 4-(4-Бензилпиперидин-1-карбонил)-N-гидроксибензамид.

171. N-Гидрокси-N'-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]терефталамид.

172. N-(2-Этоксибензил)-N'-гидрокситерефталамид.

173. N-(2-Циклогекс-1-енилэтил)-N'-гидрокситерефталамид.

174. N-Гидрокси-N'-(2-морфолин-4-илэтил)терефталамид.

175. N-Гидрокси-N'-(2-метилсульфанилэтил)терефталамид.

176. N-Гидрокси-N'-(тетрагидрофуран-2-илметил)терефталамид.

Пример 17

Оценка воздействий соединений по изобретению на линию клеток человеческой карциномы толстой кишки

Для количественного определения цитотоксических эффектов или чувствительности опухолевых клеток in vitro к химическим веществам широко применяется 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолийбромид (МТТ). Анализ основан на расщеплении желтой соли тетразолия МТТ в пурпурные кристаллы формазана с помощью активно метаболизирующих клеток. Для деталей смотри Rubinstein L.V. и др., J. Natl. Cancer Inst., 82 (1990), 1113-1118.

Выполняли следующую методику: клетки НТ-29 (линия клеток человеческой карциномы толстой кишки) культивировали в среде RPMI 1640, содержащей 2,5% эмбриональную телячью сыворотку (FCS), 2 мМ глутамина, 100 ЕД/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина. Для анализа клетки высевали в 384-луночные планшеты, 900 клеток на лунку, в той же самой среде. На следующий день соединения (10 мМ, растворенные в ДМСО) прибавляли в различных концентрациях, составляющих диапазон от 30 мкМ до 1,5 нМ. Через 5 дней проводили МТТ-анализ в основном в соответствии с инструкциями производителя (набор I для клеточной пролиферации, МТТ от Roche Molecular Biochemicals). В кратком изложении: реагент для внесения МТТ-метки прибавляли до конечной концентрации 0,5 мг/мл, и инкубировали смесь в течение 4 ч при 37°С в атмосфере 5% CO₂. В ходе данной инкубации образуются пурпурные кристаллы формазана. После прибавления раствора, способствующего растворению (20% додецилсульфат натрия (SDS) в 0,02 М HCl), планшеты инкубировали в течение ночи при 37°С в атмосфере 5% СО₂. После тщательного перемешивания содержимое планшетов измеряли на приборе Victor 2 (сканирующий мультилуночный спектрофотометр от Wallac) при 550 нм.

Уменьшение числа живых клеток приводило к снижению общей метаболической активности в образце. Уменьшение непосредственно коррелирует с интенсивностью пурпурной окраски, возникающей при растворении пурпурных кристаллов формазана. Определение IC₅₀ проводили, используя пакет программ для аппроксимации кривых и статистического анализа данных XLfit®.

Таблица
Соединения по данному изобретению	IC₅₀ (НТ29 384) мкМ
Пример 15, №128	0,02
Пример 15, №81	0,03
Пример 15, №104	0,04
Пример 5	0,05
Пример 15, №93	0,05
Пример 15, №94	0,07
Пример 15, №98	0,07
Пример 2	0,11
Пример 4	0,14
Пример 15, №90	0,14
Пример 15, №139	0,17

Пример 18

	Состав таблеток
№	Ингредиенты	мг/таблетку
1	Соединение 2а	25	100
2	Лактоза безводная	73	35
3	Кроскармеллоза-натрий	6	8
4	Повидон К30	5	6
5	Стеарат магния	1	1
	Общая масса	110	150

Соединение 2а описано в примере 2.

Методика

Смешать ингредиенты №1, 2 и 3 в соответствующем миксере в течение 15 мин.

Гранулировать порошкообразную смесь, полученную на этапе 1, с 20% раствором повидона К30 (№4).

Сушить гранулят, полученный на этапе 2, при 50°С.

Пропустить гранулят, полученный на этапе 3, через соответствующее перемалывающее устройство.

Добавить ингредиент №5 к размолотому на этапе 4 грануляту и перемешивать в течение 3 мин.

Подвергнуть прессованию гранулят, полученный на этапе 5, на соответствующем прессе.

Список цитированных источников

Cancer: Principles and Practice of Oncology, Vincent T. DeVita, Jr., Samuel Hellmann, Steven A. Rosenberg; 5-ое изд., Lippincott-Raven Publishers 1997.

Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, изд-во Georg Thieme, Stuttgart;

Organic Reactions, John Wiley and Sons, Inc., New York.

Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, т. XV/1 и XV/2.

Koyama Y. и др.. Blood, 96 (2000) 1490-1495.

Marks P.M. и др., J. Natl. Cancer Inst., 92 (2000) 1210-1216.

Org. Prep. and Proced. Int., 3 (6) (1971) 295.

Rubinstein L.V. и др., J. Natl. Cancer Inst., 82 (1990) 1113-1118.

Патент US 2680731.

Патент US 5369108.

WO 98/55449.

Holba V. и др., Z. Phys. Chem.(Leipzig), 262 (3) (1981) 445-448.

1. Соединения формулы I

где

означает тиофеновое кольцо, которое может быть незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбираемыми из атома галоида, (С₁-C₄)алкильной группы, трифторметильной группы, гидроксигруппы, (С₁-C₄)алкоксигруппы, нитрогруппы, аминогруппы, (C₁-C₄)алкиламиногруппы, ди[(С₁-C₄)алкил]амино- или (C₁-C₄)алканоиламиногруппы, (С₁-C₃)алкилендиоксигруппы или ацильной группы;

R1 и R2 одинаковые или различные означают

атом водорода;

разветвленную или неразветвленную (С₁-С₁₄)алкильную группу, которая может быть незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, независимо выбираемыми из атома галоида, гидроксигруппы, нитрогруппы, аминогруппы или карбоциклической группы или гетероциклической группы, и где при длине цепи, большей чем 2 атома углерода, один или несколько углеродных атомов, не являющихся смежными, могут быть замещены атомами кислорода, азота или серы, и где 2 углеродных атома могут быть связаны двойной или тройной связью;

карбоциклическую группу

или гетероциклическую группу или

R1 и R2 образуют вместе с атомом азота 3-6-членный цикл, который может содержать дополнительные гетероатомы, независимо выбираемые из азота, кислорода и серы, который может быть аннелирован с помощью карбоциклической или гетероциклической группы и который может быть незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбираемыми из атома галоида, (С₁-C₄)алкильной группы, трифторметильной группы, гидроксигруппы, (С₁-С₄)алкоксигруппы, арильной группы, гетероарильной группы, арилалкильной группы, арилалкилоксигруппы, арилоксигруппы, (С₁-C₃)алкилендиоксигруппы, нитрогруппы, аминогруппы, (С₁-C₄)алкиламиногруппы, ди[(С₁-С₄)алкил]аминогруппы, (С₁-C₄)алканоиламиногруппы или ацильной группы,

их энантиомеры, диастереоизомеры, рацематы и их физиологически приемлемые соли.

2. Соединения формулы I по п.1, где

означает тиофен; R₁ означает водород, R₂ имеет приведенное выше значение.

3. Соединения формулы I по п.1 или 2, где R₂ означает бензил или замещенный бензил.

4. Соединения формулы I по п.1, где

означает тиофен и R₁ и R₂ образуют вместе с атомом азота пиперазиновое или пиперидиновое кольцо, которое может быть замещено ацетильной группой, бензгидрильной группой или фенильной группой, при этом фенильная группа может быть замещенной.

5. Соединения формулы I по п.1, выбираемые из группы, включающей

2-гидроксиамид, 5-[(нафталин-1-илметил)амид]тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты,

2-гидроксиамид, 5-(4-трифторметилбензиламид)тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты:

2-(3-хлорбензиламид), 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты;

2-(3,5-диметилбензиламид), 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты;

2-гексиламид, 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты;

2-[(1,5-диметилгексил)амид], 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты;

2-гидроксиамид, 5-[(2-феноксиэтил)амид]тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты;

2-(3,5-диметилбензиламид), 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты;

2-(3,5-бис-трифторметилбензиламид), 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты;

2-(3-бромбензиламид), 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты;

2-(4-трет-бутилбензиламид), 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты;

2-гидроксиамид, 5-(4-трифторметилбензиламид)тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты;

2-(3-хлорбензиламид), 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты;

2-[(3,3-дифенилпропил)амид], 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты;

2-(3,4-дихлорбензиламид), 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты;

2-гидроксиамид, 5-[(1-фенилэтил)амид]тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты;

2-гидроксиамид, 5-(3-трифторметилбензиламид)тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты;

2-гидроксиамид, 5-[(1-метилгексил)амид]тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты;

2-гептиламид, 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты;

2-гидроксиамид, 5-[(4-фенилбутил)амид]тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты;

2-бензиламид, 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты;

2-гексиламид, 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты;

2-(3-фторбензиламид), 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты;

2-(2,4-дифторбензиламид), 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты;

2-[(2-бензилсульфанилэтил)амид], 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты;

2-(4-бромбензиламид), 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты;

2-гидроксиамид, 5-{[2-(4-гидроксифенил)этил]амид}тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты;

2-гидроксиамид, 5-(4-метоксибензиламид)тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты;

2-(2,3-дихлорбензиламид), 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты;

2-гидроксиамид, 5-[(3-фенилпропил)амид]тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты;

2-(2,5-дифторбензиламид), 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты;

2-(2-фторбензиламид), 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты;

2-гидроксиамид, 5-[(нафталин-1-илметил)амид]тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты;

2-гидроксиамид, 5-(3-метилбензиламид)тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты;

2-(2,6-дифторбензиламид), 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.

6. Лекарственные средства, обладающие антипролиферативными свойствами, содержащие в качестве активного ингредиента соединение формулы I по пп.1-5 в смеси с фармацевтически приемлемыми наполнителями или разбавителями.

Замещенное анилидное производное, его промежуточное соединение, химикаты для борьбы с вредителями сельскохозяйственных и плодовых культур и их использование // 2266285

Изобретение относится к замещенному анилидному производному формулы (I) где R1 представляет атом водорода, (С1 -С6)алкильную группу; R2 представляет атом водорода, атом галогена или галоген(С1-С 6)алкильную группу; R3 представляет атом водорода, атом галогена, (С1-С6)алкильную группу, гидроксильную группу или (С1-С6)алкоксигруппу; t равно 1, m равно целому числу 0; каждый из X, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет (С2-С 8)алкильную группу, гидрокси(С1-С6 )алкильную группу или (С3-С6)циклоалкил(С 1-С6)алкильную группу; и n равно 1 или 2; Z представляет атом кислорода; и Q означает заместитель, представленный любой из формул: Q1-Q3, Q6, Q8-Q12, Q14-Q19, Q21 и Q23 (где каждый из Y1, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет атом галогена, (С1-С6)алкильную группу, и т.д.); Y2 представляет (С1-С 6)алкильную группу или галоген(С1-С6 )алкильную группу; Y3 представляет (С1-С 6)алкильную группу, галоген(С1-С6 )алкильную группу или замещенную фенильную группу; р представляет целое число от 1 до 2, q представляет целое число от 0 или 2, а r представляет целое число от 0 до 2.

Производные амидинов, соединения, фармацевтическая композиция // 2238939

Изобретение относится к новым производным амидина общей формулы (I’)где А представляет: в котором R1, R2 и R3 – ОН или С1-C6 алкил, С1-C6 алкокси, R4 – H, С1-C6 алкил, R5 – H, С1-C6 алкил или радикал:где R10, R11 и R12 – OH или Н, R13 – H, С1-C6 алкил; или радикал:где R18, R19 и R20 – Н, ОН, С1-C6 алкил, R21 и R22 – Н, С1-C6 алкил или R21-алкилсульфонил, алкилсульфоксид, алкилкарбонил, а R22 – Н или радикал:где Т – -(СН2)k-, k = 1, 2, R27 – Н, С1-C6 алкил.

Замещенные анилиды, фармацевтическая композиция и способ лечения // 2233269

Новые производные n-(иминометил)аминов, их получение, их использование в качестве лекарственных средств и содержащие их фармацевтические композиции // 2230742

Изобретение относится к соединениям формулы (I) в которой Ф представляет фениленовый радикал, А представляет радикал в котором Rl, R2, R3, R4, R5 представляют независимо атом водорода, ОН-группу или неразветвленный или разветвленный алкильный или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода; R11 представляет атом водорода, неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или радикалв котором Rl, R2, R3, R4, R5 представляют независимо атом водорода, ОН-группу или неразветвленный или разветвленный алкильный или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода; В представляет тиофен; W отсутствует или представляет связь или S; Х представляет связь или радикал -(CH2)k-NR16-, -О-, -СО-, -NR16-CO-, и так далее, причем k равно 0 или 1; Y представляет связь или радикал, выбранный из радикалов -(СН2)m-, -(CH2)m-O-(CH2)n, -(CH2)m-NR18-(CH2)n-, -(CH2)m-NR18-CO-(CH2)n-, -(CH2)m-Q-(CH2)n; причем Q представляет пиперазиновый радикал, m и n равны целым числам от 0 до 6; R16, R17, R18 представляют независимо атом водорода, или соль указанного соединения.

Производные ортоантраниламида в качестве антикоагулянтов, фармацевтическая композиция и способ лечения // 2226529

Замещенное пятичленное гетероциклическое соединение, фунгицидная композиция, содержащая его, способ его получения, способ борьбы с заболеваниями растений // 2220973

Производные амида, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе // 2219171

Изобретение относится к производным амида формулы I где R3 представляет собой (1-6С)алкил или галоген; m равно 0, 1, 2 или 3; R1 представляет собой гидрокси, галоген, трифторметил, нитро, амино, (1-6С)алкил, (2-6С)алкенил, (2-6С)алкинил, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкиламино, ди-[(1-6С)алкил] амино, амино-(2-6С)алкиламино, (1-6С)алкиламино-(2-6С)алкиламино и т.д.

Ингибиторы калиевого канала // 2218330

Изобретение относится к ингибиторам калиевого канала, в частности к производным тетрагидронафталина формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, стереоизомерам, кристаллическим или аморфным формам где t равно 1; А и В каждый представляют собой Н; R1 представляет арил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из низшего алкила, низшего алкокси, нитрогруппы, трифторметила, трифторметокси; ароматическую 5-членную моноциклическую систему, которая состоит из атомов углерода и содержит серу в качестве одного гетероатома; насыщенную 5-членную моноциклическую систему, которая состоит из атомов углерода и содержит азот в качестве одного гетероатома, которая необязательно замещена аралкилом, причем арил необязательно замещен галогеном; при условии, что если R1 представляет необязательно замещенный арил, то R1 не является диалкоксифенилом; Y2 представляет (CH2)q, где q равно 0; X2 представляет SO2; R3 представляет Н, низший алкил, в котором один атом водорода замещен ароматической 6-членной моноциклической системой, которая состоит из атомов углерода и содержит азот в качестве одного гетероатома; Z представляет OR14, где R14 представляет Н; R2 представляет арил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из низшего алкила, низшего алкокси, нитрогруппы, трифторметила, трифторметокси; ароматическую 5-членную моноциклическую систему, которая состоит из атомов углерода и содержит серу в качестве одного гетероатома; насыщенную 5-членную моноциклическую систему, которая состоит из атомов углерода и содержит азот в качестве одного гетероатома, которая необязательно замещена аралкилом, причем арил необязательно замещен галогеном; Y1 представляет (СН2)р, где р равно 1; НС=СН или этинил; X1 представляет С=О или (СН2)n, где n равно 0, 1 или 2; R4 представляет Н, низший алкил, в котором один атом водорода замещен ароматической 6-членной моноциклической системой, которая состоит из атомов углерода и содержит азот в качестве гетероатома.

Производные гидроксиламина, пригодные для усиления образования молекулярного шаперона, и их получение // 2206320

Изобретение относится к области медицины и касается способа повышения экспрессии молекулярного шаперона клеткой и/или повышения активности молекулярного шаперона в клетках путем обработки клетки эффективным количеством производного гидроксиламина формулы (I) или (II), а также к новым производным гидроксиламина и фармкомпозициям на их основе.

Замещенные производные 5-амино-1-пентен-3-ола, способ их получения и лекарственное средство // 2289571

Изобретение относится к новым замещенным производным 5-амино-1-пентен-3-ола общей формулы I в свободном виде или в виде их физиологически совместимых солей, обладающих анальгетическим действием.

Замещенные производные 1-аминобутан-3-ола, способ их получения и лекарственное средство // 2288219

Изобретение относится к новым производным 1-аминобутан-3-ола общей формулы I, и их физиологически приемлемых солей, обладающим анальгетическим действием и способностью связывать сайт габапентина.

С-2'-метилированные производные паклитаксела для применения в качестве противоопухолевых агентов // 2287528

Изобретение относится к новым С-21-метилированным производным паклитаксела формулы (I), в которых: где R представляет трифторметил, фенил, 2-фурил, 2-тиенил;R1 представляет трет-бутоксикарбонил или бензоил; R2 представляет гидрокси; R3 является водородом или вместе с R2 образует остаток циклического карбоната формулы при условии, что, когда R3 является водородом, R не является фенилом, а также фармацевтической композиции на их основе и применению для получения лекарственных средств с противоопухолевой активностью.

О-замещенные производные 6-метилтрамадола, способ их получения и фармацевтическая композиция // 2286334

Изобретение относится к новым O-замещенным производным 6-метилтрамадола общей формулы I, необязательно в виде их рацематов, их чистых стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, либо в виде смесей стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, в любом их соотношении в смеси, в представленном виде или в виде их физиологически совместимых солей.

Ингибиторы фосфатаз cdc25 // 2285521

Изобретение относится к области органической химии и медицины и касается новых производных амидинов, обладающих свойством ингибиторов фосфатаз, а также фармацевтической композиции, включающей указанные соединения.

Бициклические производные гуанидина и их терапевтическое использование // 2282622

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I) в которой А обозначает бензольное кольцо, необязательно замещенное одной или более из следующих грууп: -OR2, где R2 обозначает: разветвленный или неразветвленный (С1-С5 )алкил, галоген; Х обозначает -СН=, -CH2-, -N= или -NH- радикал; Y обозначает радикал СН2, атом кислорода или серы или группу -NR7, где R7 обозначает водород или разветвленный или неразветвленный (С1-С5)алкил; R1 обозначает одну из следующих групп: водород или разветвленный или неразветвленный (С1-С5)алкил, а также к их фармацевтически приемлемым солям.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, фармацевтическая композиция, содержащая их, их применение при изготовлении лекарственных средств для лечения вич-1, промежуточные для их получения // 2281284

Изобретение относится к новым ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы формулы I: где R1 представляет О, S; R2 представляет необязательно замещенный, азотсодержащий гетероцикл, в котором азот расположен в положении 2 относительно связи с (тио)мочевиной; R3 представляет Н, C1-С 3алкил, R4-R7 независимо выбраны из Н, C1-С6алкила, С2-С 6алкенила, С2-С6алкинила, галогенС 1-С6алкила, C1-С6алканоила, галогенС1-С6алканоила, C1-С 6алкокси, галогенС1-С6алкокси, гидрокси-С 1-С6алкила, циано, галогена, гидрокси; Х представляет -(CHR8)n-D(CHR8)m -; D представляет -О- или -S-; R8 представляет Н, n и m представляют независимо 0, 1 или 2; и его фармацевтически приемлемым солям.

Новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами // 2280025

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается производных аминодикарбоновых кислот общей формулы (I) и лекарственого средства, способного к стимуляции растворимой гуанилатциклазы независимо от содержащейся в ней гем-группы и способного вызывать релаксацию сосудов, содержащего, по меньшей мере, одно соединение общей формулы (I).

Арилированные амиды фуран- и тиофенкарбоновых кислот с блокирующим калиевый канал действием // 2275366

Улучшенная чрескожная терапевтическая система для лечения болезни паркинсона // 2273477

Изобретение относится к медицине, в частности к лечению болезни Парконсона. .

Сложноэфирные соединения и их применение в медицине // 2293721

Изобретение относится к новым сложноэфирным соединениям, представленным формулой (1) в которой значения для R1 , R2, А, X, R3, R 4, Alk1, Alk2 , l, m, D, R8 и R9 определены в формуле изобретения