Композиция для лечения воспалительных заболеваний



Владельцы патента RU 2292917:

Общество с ограниченной ответственностью "РЭСБИО" (RU)

Изобретение относится к области медицины, а именно к препаратам для лечения воспалительных заболеваний. Заявленная композиция содержит нестероидный лекарственный препарат (НПВС) и вещество, повышающее его эффективность - препарат Cu-Zn супероксиддисмутазы - РЕКСОД. Соотношение нестероидного лекарственного препарата и препарата РЕКСОД в композиции, как правило, составляет (мас.%) - от 50:1 до 400:1. Заявленная композиция примерно вдвое повышает эффективность НПВС, позволяет снизить их эффективную дозу, а также пролонгировать их воздействие на организм. 1 табл.

 

Изобретение относится к области медицины, а именно к препаратам для лечения воспалительных заболеваний.

Воспаление (или воспалительный процесс) представляет собой комплекс биологических реакций, который имеет место во всем животном мире. Его можно определить как первую ответную реакцию на любую местную агрессию путем ряда неспецифических реакций, которые запускаются независимо от первоначальной причины и проявляются в трех фазах: сосудистой, клеточно-сосудистой и тканевого фиброза. У человека двум из трех заболеваний сопутствует воспалительный синдром. Для воспалительного процесса, как правило, характерно наличие отека, боли, покраснения, жара. В целом эти признаки возникают в результате инфильтрации поврежденных тканей в результате отека, и/или расширения капилляров, и/или увеличения концентрации некоторых белков плазмы крови (цитокинов и таких медиаторов, как вещество Р, простагландины, лейкотрины, брадикинин, гистамин или серотонин).

Воспалительные заболевания хронической или острой природы представляют существенную проблему в системе здравоохранения. Вкратце хроническое воспаление рассматривается как воспаление долговременной продолжительности (недель или месяцев), в котором активное воспаление, деструкция тканей и попытки репарации происходят одновременно (Robbins Pathological Basis of Disease by R.S.Cotran, V.Kumar, and S.L.Robbins, W.B.Saunders Co., p.75, 1989). Хотя хроническое воспаление может наступать после острого воспалительного приступа, оно может также начинаться в виде постепенно развивающегося процесса, который прогрессирует со временем, например, как результат хронической инфекции (например, туберкулеза, сифилиса, грибковой инфекции), продолжительного экспонирования с эндогенными (например, повышенным содержанием липидов плазмы) или экзогенными (например, диоксидом кремния, асбестом, сигаретной смолой, хирургическим шовным материалом) токсинами, или аутоиммунных реакций против собственных тканей организма (например, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, множественный склероз, псориаз). (US 5565478, 1996; US 5616608, 1996; BELOTTI D. et al. The microtubule - affecting drug paclitaxel has antiangiogenic activity//Clin Cancer Res. 1996 Nov; 2 (11):1843-9, abstr. PubMed. GUILHOU J.J.Psoriasis: physiopathology and therapeutic targets//Rev Prat. 1991 Oct 15; 41 (22):2145-8, abstr. PubMed.)

Для лечения воспалительных заболеваний используют различные противовоспалительные анальгезирующие вещества стероидной и нестероидной природы.

Хотя стероиды обладают мощной противовоспалительной активностью, повторное введение больших доз в течение длительного времени вызывает снижение устойчивости к инфекции, вызывает серьезные вредные реакции, которые иногда угрожают жизни.

Учитывая эффект привыкания и другие побочные явления, присущие гормонам, в настоящее время большой интерес вызывают нестероидные противовоспалительные средства (ПНВС).

В медицинской практике широко применяются НПВС различной химической структуры, в частности, производные салициловой кислоты (ацетилсалициловая кислота, дифлунизал), производные уксусной кислоты (индометацин, сулиндак, толметин, диклофенак), производные пропионовой кислоты (ибупрофен, напроксен, кетопрофен, сургам), производные антраниловой кислоты (мефенамовая кислота, вольтарен), производные никотиновой кислоты (нифлумовая кислота), пиразолоны (бутадион, анальгин, амидопирин), оксикамы (пироксикам) и т.д.

Для НПВС характерно противовоспалительное, аналгезирующее, жаропонижающее действия, а также способность тормозить агрегацию тромбоцитов (снижать свертываемость крови). К основным побочным эффектам НПВС относят ульцерогенное (изъязвление слизистой желудка) и токсическое действия препаратов. Кроме того, как правило, НПВС не адекватны по эффективности при сравнении со стероидными аналогами, что требует при их использовании применения комплексной терапии. (RU 2020962, 1988; RU 2128997,1999; RU 94041221,1996; WO 89/04165, 1989; SU 1733000, 1992; SU 1382477, 1988; US 5393526,1995; FR 2457684, 1980; JP 01102027, 1989; Schorderet и Dayer "Pharmacologie, Des conceprs fondamentaux aux applications therapeutiques", 1992, Prison - Roeche/Slatkine, c.541-561).

В рамках комплексной терапии известны сочетания НПВС с металлами и цеолитами для внутреннего применения per os (RU 2020962, 1988, A 61 K 47/02). Однако данные препараты имеют относительно невысокую эффективность и ограниченную область применения.

Известна комбинация НПВС - ацетилсалициловой кислоты с аскорбиновой кислотой (Аспирин-С) и диаммонийной солью янтарной кислоты, а также изоибупрофена с аминокислотами ибупрофена с аминокислотами и ибупрофена с аминокислотами, однако вводимые добавки не влияют на повышение противовоспалительной активности НПВС, а способствуют повышению сопротивляемости организма, снижению проницаемости капилляров и т.п. воздействию на организм и сохраняют негативные свойства, присущие НПВС (RU 2128997, 1999; RU 94041221, 1996; RU 2191582, 2000).

Наиболее близкой к заявляемому способу лечения противовоспалительных заболеваний по технической сущности и достигаемому эффекту является способ, предусматривающий использование фармацевтической композиции, содержащей НПВС, а также по крайней мере одно соединение, усиливающее его фармакологическое действие, выбранное из группы: двухосновные карбоновые кислоты, их соли, аминокислоты, их соли, полифенольные соединения, содержащие их продукты растительного или животного происхождения, вещества, обладающие витаминным действием, а также по крайней мере одну целевую добавку, представляющую собой углевод или сорбент. В качестве агента, усиливающего фармакологическую активность НВПС, в состав вводятся различные карбоновые кислоты, такие как, например, янтарная, фумаровая, малеиновая, яблочная, их калиевые, натриевые, аммонийные и другие соли, аминокислоты, преимущественно глицин, таурин, глутаминовая кислота, их соли, вещества, обладающие витаминным действием, такие как аскорбиновая кислота, витамины группы В, ретинолы и другие, полифенольные соединения растительного или животного происхождения, выделенные в чистом виде, например кверцетин, байкалин, или в виде экстрактов, например экстракт пустырника пятилопастного, бадана толстолистного, расторопши пятнистой, солодки голой. В качестве углеводов могут использоваться различные моно-, ди- или полисахара, такие как, например, глюкоза, фруктоза, сахароза, лактоза, стахиоза и другие. В качестве сорбента могут использоваться такие вещества, как, например, активированный уголь, силикагель, гидроксиапатит, гидроокись алюминия, пшеничные отруби, крахмал, микрокристаллическая целлюлоза (RU 2191582, 2000, А 61 К 31/616).

Однако данный способ требует проведения значительной работы по подбору оптимальной композиции. Кроме того, как показали приведенные результаты, эффективность подобных композиций недостаточно высока.

Технической задачей, стоящей перед авторами, являлось создание композиции, позволяющей повысить интенсивность лечения при одновременном снижении негативного воздействия НСП на организм.

Было найдено, что технический результат достигается за счет сочетания НПВС с препаратом рекомбинантной человеческой Cu-Zn супероксиддисмутазы (СОД) - РЕКСОД, в которой соотношение нестероидного лекарственного препарата и препарата РЕКСОД составляет (мас.%) - от 50:1 до 400:1. Препарат создан в ООО «РЭСБИО» из культуры штамма дрожжей - продуцентов Saccharomyces cerevisiae Y 2134 (RU 2186848, 2001; свидетельство на ТЗ №0264565), в настоящее время используется для лечения заболеваний позвоночника, в качестве антиаллергического препарата, в косметике (RU 2231373, 2002; RU 2242218, 2003).

Препараты на основе СОД оказывают противовоспалительное действие, обладают протекторным эффектом при ионизирующем излучении, используются, как правило, в виде мазей для лечения патологий суставов, дисплозии легких, как противовоспалительное средство и антимутагенный препарат, находят применение в онкологии и геронтологии. (Пат. РФ №2186848, 2002, кл. С 12 N 9/02, пат. РФ №1800841, 1996, кл. С 12 N 9/02)

Препарат РЕКСОД, как показали проведенные эксперименты, наряду со свойствами, присущими всем препаратам СОД, обладает в ряде случаев уникальными свойствами, характерными только для данного препарата, что позволяет достаточно широко использовать его для лечения вышеуказанных патологий.

При известности самостоятельного противовоспалительного действия препарата РЕКСОД, его взаимодействие с НПВС и усиление их действия в заданном диапазоне концентраций в литературе не описано и не вытекает из известного уровня техники.

Оценку противовоспалительных свойств препарата РЕКСОД в сочетании с наиболее применяемыми нестероидными противовоспалительными препаратами - диклофенаком натрия и индометацином - проводили на модели острого экссудативного воспаления, индуцированного субплантарным введением 0,1 мл 1% раствора каррагенина у беспородных крыс-самцов массой 180-210 г.

Изучаемые препараты вводили за 1 час до введения флогогена. Противовоспалительную активность препаратов оценивали по способности уменьшать развитие отека в сравнении с контролем.

Активность композиции выражали в %. Активность препарата РЕКСОД и препаратов сравнения рассчитывали по формуле:

А - антиэкссудативная активность, %; Мо - объем отечной лапы в опыте; Мз - объем здоровой лапы в опыте; Мок - объем отечной лапы в контроле; Мзк - объем здоровой лапы в контроле.

Величина активности показывала, насколько исследуемый препарат угнетает развитие отека по отношению к контролю, где величину отека принимали за 100%. (Доклiнiчнi дослiдження лiкарських засобiв: Методичнi рекомендацiï/За ред.: член-кор. АМН Украïни О.В.Стефанова. - К.: Авiценна, 2001. - 528 с.; Методические рекомендации по экспериментальному (доклиническому) изучению фармакологических веществ, предлагаемых в качестве нестероидных противовоспалительных средств (издание официальное)/С.М.Дроговоз, Н.А.Мохорт, И.А.Зупанец, Л.В.Яковлева, Б.М.Клебанов. - Киев: ФК МЗ Украины, 1994. - 40 с.).

В эксперименте были использованы следующие комбинации: комбинация №1 - РЕКСОД в дозе 0,020 мг/кг (ЕД50) + диклофенак натрия в дозе 8 мг/кг (ЕД50); комбинация №2 - РЕКСОД в дозе 0,020 мг/кг (ЕД50) + диклофенак натрия в дозе 4 мг/кг (1/2 ЕД50); комбинация №3 - РЕКСОД в дозе 0,020 мг/кг (ЕД50) + индометацин в дозе 2 мг/кг (ЕД50); комбинация №4 - РЕКСОД в дозе 0,020 мг/кг (ЕД50) + индометацин в дозе 1 мг/кг (1/2 ЕД50).

Комбинация №5 состояла из РЕКСОД и кверцетина, вводимых в ЕД50.

Препаратами сравнения служили РЕКСОД, диклофенак натрия, индометацин и кверцетин, применяемые в виде монотерапии. РЕКСОД и диклофенак натрия вводили внутримышечно, а кверцетин и индометацин вводили перорально.

Все изучаемые вещества вводили за 1 час до индукции воспаления каррагенином. Результаты данных опытов представлены в табл.1.

Таблица 1.
Влияние сочетанного применения РЕКСОД и традиционных НПВС на процесс экссудации при каррагениновом воспалении у крыс
Изучаемая комбинация/препаратПроцент ингибирования отека по сравнению с контролем в течение
1 час2 часа3 часа4 часа24 часа
№163,2±3,1*/@74,6±4,2*/**/@63,2±4,3*/**/@55,7±3,2*/**/@33,4±1,3*/**/@
№260,3±1,2*/@70,8±2,2*/**/@65,3±2,3*/**/@58,1±1,6*/**/@30,1±1,1*/**/@
№369,2±13,2*/***/@83,4±4,2*/***/@71,4±3,3*/***/@55,3±3,2*/@33,4±3,2*/@
№465,1±3,5*/**/@80,1±6,2*/**/***/@67,2±3,6*/***/@52,4±3,3*/@32,3±2,3*/@
№565,3±1,9*/**/***/@70,2±1,6*/**/***/@68,8±1,6*/**/***/@51,3±1,2*/**/***/@35,7±1,9*/**/***/@
Рексод32,3±2,239,5±2,336,7±1,530,8±2,615,3±0,9**
Диклофенак натрия52,4±3,7*/@59,7±2,1*/@54,6±1,8*/@36,8±2,1@9,8±0,5
Индометацин55,1±4,1*/@61,8±4,4*/@53,1±3,2*/@48,2±2,1*/@21,8±2,4*/**
Кверцетин26,5±1,228,9±1,326,2±1,320,1±1,112,8±0,7
Примечания:
*р<0,05 достоверно по сравнению с животными, леченными рексод
**р<0,05 достоверно по сравнению с животными, леченными диклофенаком натрия
***р<0,05 достоверно по сравнению с животными, леченными индометацином
@р<0,05 достоверно по сравнению с животными, леченными кверцетином

В результате проведенных экспериментов было установлено, что к первому часу опыта по сравнению с исходным фоном отек в группе нелеченных животных с увеличился в 1,6 раза, ко второму, третьему и четвертому часу - в 3,5 и 3,3 раза соответственно. Через сутки наметилась тенденция к уменьшению отека, однако величина лап у крыс не достигла нормы и по сравнению с исходным фоном была выше на 27%. Как показали наши исследования, комбинирование РЕКСОД и классических НПВС привело к существенному увеличению антиэкссудатиной активности.

Так, при применении комбинации №1 на первый час опыта антиэкссудативная активность увеличилась в 2 раза по сравнению с монотерапией РЕКСОД, во второй час опыта - в 1,9 раза, на третий и четвертый - в 1,8 раза; на 24-м часу - в 2,2 раза.

В сравнении с монотерапией диклофенаком натрия противоотечная активность изучаемой комбинации была выше: на первом, втором и третьем часу опыта - в 1,2 раза; на четвертом - в 1,5 раза, на 24-м - в 3,4 раза.

При применении комбинации №1 антиэкссудативная активность увеличилась в 1,1-1,3 раза по сравнению с диклофенаком и в 2 раза по сравнению с кверцетином.

Комбинация №2 была не менее эффективной, чем комбинация №1. Различия в антиэкссудативной активности комбинаций №1 и №2 были недостоверными, что предполагает возможность использования меньших доз диклофенака натрия при сочетанием применении с РЕКСОД.

Кроме того, установлено, что при сочетанном применении РЕКСОД и диклофенака натрия противовоспалительный эффект существенно пролонгируется во времени, о чем свидетельствуют результаты опыта, полученные через сутки после индукции воспаления.

Аналогичным образом вели себя и комбинации РЕКСОД + индометацин.

Так, при применении комбинации №3 на первый час опыта антиэкссудатиный эффект составил 69,2%, что на 38,2% больше, чем при применении рексод и на 14,1% выше, чем при применении индометацина. На второй час опыта антиэкссудативная активность изучаемой комбинации по сравнению с индометацином была выше в 1,3 раза и в 2 раза выше, чем при применении РЕКСОД. На третьем часу опыта активность комбинации была выше в 1,3 раза и 1,9 раз соответственно; на четвертом - в 1,2 и 1,8 раз соответственно; на 24-м - в 1,3 и 1,5 раз, соответственно. При применении комбинации №4 обнаруженная закономерность сохранялась. Достоверных отличий в эффективности комбинаций №3 и №4 не наблюдалось.

Комбинация №5, представляющая собой сочетанное применение РЕКСОД и кверцетина, показала весьма высокую антиэкссудативную активность - выше, чем при раздельном применении препаратов, при применении монотерапии индометацином и диклофенаком.

Так, на первом часу опыта эффективность комбинации была выше в 2 раза по сравнению с РЕКСОД, в 1,2 раза выше, чем при использовании диклофенака натрия, в 1,2 раза выше, чем при введении индометацина и в 2,4 раз выше, чем при лечении кверцетином. На втором часу опыта описанная тенденция сохранилась. Активность комбинации была выше по сравнению с указанными выше препаратами в 1,8; 1,2; 1,2 и 2,4 раза соответственно; на третьем - 1,8; 1,3; 1,3 и 2,6 раз соответственно; на четвертом - в 1,6; 1,4; 1,1 и 2,5 раз соответственно. Через сутки противотечная активность комбинации была выше 2,3 раза по сравнению с рексод, в 3,4 раза выше чем при использовании диклофенака натрия, в 1,6 раза выше, чем при введении индометацина и в 2,8 раз выше, чем при лечении кверцетином.

Таким образом, по антиэкссудативной активности изучаемые комбинации располагались в такой последовательности: №3>№1>4≈№2≈№5 > индометацин ≥ диклофенак натрия > рексод ≫ кверцетин.

Проведенные исследования свидетельствует в пользу того, что при использовании препарата РЕКСОД, диклофенака натрия и индометацина наблюдается потенцированный синергизм, причем усиливается не только эффективность, но и наблюдается пролонгация эффекта.

Результаты полученных исследований наглядно свидетельствуют, что, применяя препараты РЕКСОД, кверцетин, индометацин или диклофенак натрия в комплексной терапии воспалительных заболеваний, последние можно использовать в дозе 1/2 ЕД50, что говорит о возможности использования меньших доз антифлогистиков.

Композиция для лечения воспалительных заболеваний, включающая нестероидный лекарственный препарат и вещество, повышающее его эффективность, отличающаяся тем, что в качестве вещества, повышающего эффективность нестероидного лекарственного препарата, она содержит препарат Cu-Zn супероксиддисмутазы - РЕКСОД в соотношении (мас.%) нестероидный лекарственный препарат: препарат РЕКСОД от 50:1 до 400:1.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым производным пиридилцианогуанидинов общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям,где R1 обозначает водород;Х обозначает С1-12 углеводородный бирадикал;Y обозначает связь или О; Z обозначает 5-10-членный ароматический гетероциклический радикал, необязательно замещенный гидрокси;при условии, что R1 не присоединен к атому азота в пиридильном цикле.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, к средству на основе экстрактивных веществ семян Каштана конского (Fructus aesculi hippocastani), используемого в качестве средства для лечения варикозного расширения вен, тромбозов и посттравматических отеков.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и его фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами фактора некроза опухоли (TNF- ), а также фармацевтической композиции на их основе в которой R1 обозначает: а) замещенный или незамещенный фенил, где заместители выбираются из атомов галогена или галоидС1-6алкила; R4b является замещенным или незамещенным 1-3 заместителями арилом, выбранным из фенила, нафтила, где заместители выбираются из атомов галогена, C1-6алкила, галоидС1-6алкила, C1-6 алкоксила, циано, амино, C1-6ациламино, С1-6 алкансульфонила, или два соседних заместителя в бензольном кольце образуют диоксольную группу; или незамещенным или замещенным 6-членным азотсодержащим гетероарилом с 1-3-атомами азота в кольце, где заместители выбираются из атомов галогена.

Изобретение относится к новым замещенным производным 5-амино-1-пентен-3-ола общей формулы I в свободном виде или в виде их физиологически совместимых солей, обладающих анальгетическим действием.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I: где R1 представляет собой алкил; R2 представляет собой галоген, формил, замещенный или незамещенный алкил, гидроксил, (C1-C6 ) алкокси, галогеналкил, или R1 и R2 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют незамещенную 5-7 членную структуру формулы - CH2-(CH2 )nS-, где n=1 или 2; R3 представляет собой водород, атом галогена или алкил; R4 представляет собой алкокси или арил, незамещенный или замещенный галогеном, (С1-C6)алкилом, галогенированным (С 1-С6)алкилом, (С1-C6)алкокси, (C1-C6)алкилсульфонилом; R5 представляет собой водород, гидроксил, алкилалкенил или алкокси; R6 представляет собой водород или алкил; или R 5 и R6 вместе представляют собой =O; Х представляет собой кислород или NR8, где R8 представляет собой арил, замещенный галогеном; m является целым числом в интервале от 0 до 2; его фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к новым производным 1-аминобутан-3-ола общей формулы I, и их физиологически приемлемых солей, обладающим анальгетическим действием и способностью связывать сайт габапентина.
Изобретение относится к фармации, а именно для создания средств на основе эфирных масел с целью лечения воспалительных заболеваний органов дыхания и опорно-двигательного аппарата.

Изобретение относится к ветеринарии, а именно к лекарственным средствам, используемым для лечения послеродового гнойно-катарального эндометрита и мастита у коров и способу применения данных лекарственных средств.
Изобретение относится к лекарственным средствам, а именно к фармацевтическому препарату и лекарственному средству для местного применения, предназначенному для лечения аллергического и/или вазомоторного ринита, соответственно аллергического конъюнктивита, содержащему 50-500 мкг азеластина, 100-2000 мкг антагониста лейкотриена, представляющего собой антагонист лейкотриена D4 (монтелукаст, зафирлукаст или пранлукаст) или ингибитор 5-липоксигеназы (зилейтон, пирипост или AWD 23-115) и обычные физиологически приемлемые носители, а также к способу получения указанного лекарственного средства.

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики и касается применения соединения формулы I в качестве первого противоопухолевого средства для получения лекарственного препарата, которое при введении со вторым противоопухолевым средством предотвращает развитие резистентности злокачественных клеток к апоптозу в результате активации NFKB указанным вторым противоопухолевым средством.

Изобретение относится к медицине и описывает фармацевтическую композицию гидрофильной гельобразующей матрицы, содержащую одно или более активных веществ и имеющую пролонгированное высвобождение указанного одного или более активных веществ при воздействии жидкостей желудочно-кишечного тракта, отличающуюся тем, что указанная фармацевтическая композиция содержит гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ) высокой или средней вязкости и гидроксиэтилцеллюлозу (ГЭЦ) высокой или средней вязкости в соотношении ГПМЦ/ГЭЦ=1/0,85-1/1,2 и необязательно ГПМЦ низкой вязкости в соотношении ГПМЦ высокой или средней вязкости/ГПМЦ низкой вязкости=1/0,01-1/0,2.

Изобретение относится к усовершенствованным способам модулирования диабета II типа у млекопитающего и модулирования резистентности к инсулину, включающим введение указанному млекопитающему, нуждающемуся в этом, (-)стереоизомера соединения формулы I, в которой R выбран из группы, состоящей из гидрокси, низшего аралкокси, ди-низшего алкиламино-низшего алкокси, низшего алканамидо низшего алкокси, бензамидо-низшего алкокси, уреидо-низшего алкокси, N'-низшего алкил-уреидо-низшего алкокси, карбамоил-низшего алкокси, галофеноксизамещенного низшего алкокси, карбамоилзамещенного фенокси, или R представляет собой гидролизуемую сложноэфирную группировку; каждый Х независимо представляет собой галоген; или его фармацевтически приемлемой соли, причем (-)стереоизомер по существу не содержит (+)стереоизомера соединения.

Изобретение относится к фармакологии, медицине и конкретно к композициям, включающим вещество, обладающее активностью регулирования, например ингибирования, пролиферации клеток, экспрессирующих AILIM, для подавления начала воспалительных заболеваний кишечника, в частности болезни Крона и колита.
Изобретение относится к области ветеринарии и может быть использовано для профилактики и лечения болезней, вызываемых эндопаразитами животных. .

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано в фармацевтической промышленности. .
Наверх