Производные никотин- или изоникотинбензотиазола и лекарственное средство
Изобретение относится к производным никотин- или изоникотинбензотиазола общей формулы (I), их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям и к лекарственному средству на их основе. Соединения могут найти применение для лечения заболеваний, опосредованных рецепторами аденозина А2А, например болезни Альцгеймера, некоторых депрессивных состояний, токсикомании, болезни Паркинсона. В общей формуле (I)
R1 означает фенил, пиперидин-1-ил или морфолинил, А означает -O-, а R означает -(СН2)n-N(R")-С(O)-низший алкил, -(СН2)n-O-низший алкил, -(CH2)n-О-(CH2)n-О-низший алкил, низший алкил, -(СН2)n-морфолинил, -(СН2)n-фенил, -(CH2)n-N(R")2, -(СН2)n-пиридинил, -(СН2)n-CF3, -(СН2)n-2-оксопирролидинил или С4-С6-циклоалкил, R" независимо друг от друга означают водород или низший алкил, а n равно 1 или 2, или А означает -N(R')-, a R означает низший алкил, С4-С6-циклоалкил, -(СН2)n-O-низший алкил, -(СН2)n-пиридинил, -(СН2)n-пиперидинил, -(СН2)n-фенил, -(СН2)n-N(R")-С(O)-низший алкил, -(СН2)n-морфолинил или -(CH2)n-N(R")2, R' и R" независимо друг от друга означают водород или низший алкил, а n равно 1 или 2, или А означает -СН2-, а R означает -N(R")-(CH2)m-O-низший алкил, -N(R")2, S-низший алкил, или R означает азетидинил, пирролидинил или пиперидинил, которые необязательно замещены гидроксигруппой или низший алкокси, или R означает морфолинил, -N(R")-(СН2)m-(С4-С6)циклоалкил, -N(R")-(CH2)m-C(O)O-низший алкил, -N(R")-(CH2)m-C(O)OH, -2-оксопирролидинил, -N(R")-С(O)O-низший алкил, -O(СН2)m-O-низший алкил или алкокси, R" независимо друг от друга означают водород или низший алкил, a m равно 1, 2 или 3, или А означает -S-, а R означает низший алкил, или A-R вместе означают пиперазинил, замещенный низшим алкилом, -С(O)-низшим алкилом или оксогруппой, или группа A-R означает пиперидинил, замещенный низшей алкокси или гидроксигруппой, или группа A-R означает морфолинил, замещенный низшим алкилом, или группа A-R означает С4-С6-циклоалкил, азетидин-1-ил, необязательно замещенный гидроксигруппой или низшим алкокси, или группа A-R означает тиоморфолин-1,1-диоксо, тетрагидропиран или 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ил. 2 н. и 33 з.п. ф-лы.
Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы
где
R1 означает фенил, пиперидин-1-ил или морфолинил,
А означает -О-, а
R означает -(СН2)n-N(R")-С(O)-(низш.)алкил, -(СН2)n-O-(низш.)алкил, -(СН2)n-O-(СН2)n-O-(низш.)алкил, (низш.)алкил, -(CH2)n-морфолинил, -(СН2)n-фенил, (CH2)n-N(R")2, -(СН2)n-пиридинил, -(СН2)n-CF3, -(СН2)n-2-оксопирролидинил или С4-С6-циклоалкил,
R" независимо друг от друга означает водород или (низш.)алкил, а
n равно 1 или 2, или
А означает -N(R')-, a
R означает (низш.)алкил, С4-С6-циклоалкил, -(СН2)n-O-(низш.)алкил, -(СН2)n-пиридинил, -(CH2)n-пиперидинил, -(CH2)n-фенил, -(CH2)n-N(R")-C(O)-(низш.)алкил, -(СН2)n-морфолинил или -(CH2)n-N(R")2,
R' и R" независимо друг от друга означают водород или (низш.)алкил, а
n равно 1 или 2, или
А означает -СН2-, а
R означает -N(R")-(СН2)m-O-(низш.)алкил, -N(R")2, S-(низш.)алкил или R означает азетидинил, пирролидинил или пиперидинил, которые необязательно замещены гидроксилом или (низш.)алкоксигруппой, или R означает морфолинил, -N(R")-(CH2)m-(С4-С6)циклоалкил, -N(R")-(CH2)m-C(O)O-(низш.)алкил, -N(R")-(CH2)m-C(O)OH, -2-оксопирролидинил, -N(R")-C(O)O-(низш.)алкил, -O(СН2)m-O-(низш.)алкил или алкокси,
R" независимо друг от друга означают водород или (низш.)алкил, а
m равно 1, 2 или 3, или
А означает -S-, а
R означает (низш.)алкил, или
A-R вместе означают пиперазинил, замещенный (низш.)алкилом, -С(O)-(низш.)алкилом или оксогруппой, или группа A-R означает пиперидинил, замещенный (низш.)алкоксигруппой или гидроксигруппой, или группа A-R означает морфолинил, замещенный (низш.)алкилом, или группа A-R означает -С4-С6-циклоалкил, азетидин-1-ил, необязательно замещенный гидроксигруппой или (низш.)алкоксигруппой, или группа A-R означает тиоморфолин-1,1-диоксо, тетрагидропиран или 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ил,
и к их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям.
Неожиданно было установлено, что соединения общей формулы I являются лигандами рецептора аденозина. Более подробно соединения по настоящему изобретению обладают высоким сродством к рецептору А2А и высокой селективностью к рецепторам А1 и А3.
Аденозин модулирует широкий спектр физиологических функций благодаря взаимодействию с поверхностными рецепторами специфических клеток. Возможность использования рецепторов аденозина в качестве мишеней лекарственных средств впервые была описана в 1982 г. В структурном и метаболическом отношении аденозин близок биоактивным нуклеотидам: аденозинтрифосфату (АТФ), аденозиндифосфату (АДФ), аденозинмонофосфату (АМФ) и циклическому аденозинмонофосфату (цАМФ), биохимическому метилирующему агенту S-аденозил-L-метионину (S-AM), а в структурном отношении близок коферментам НАД, ФАД и коферменту А, и также РНК. Аденозин и указанные родственные соединения выполняют важные функции в регуляции многих аспектов клеточного метаболизма и в модуляции различных типов активности ЦНС.
Рецепторы аденозина подразделяются на рецепторы A1, A2A, А2B и А3, принадлежащие к семейству рецепторов, сопряженных с G-белками. Активация рецепторов аденозина инициирует механизм передачи сигнала. Эти механизмы зависят от G-белка, ассоциированного с рецептором. Каждый из подвидов аденозиновых рецепторов, как правило, характеризуется аденилатциклазной эффекторной системой, использующей в качестве вторичного мессенджера цАМФ. Рецепторы A1 и А3, сопряженные с Gi-белками, ингибируют аденилатциклазу, что приводит к снижению внутриклеточного уровня цАМФ, в то время как рецепторы А2A и А2B сопряжены с GS-белками и активируют аденилатциклазу, что приводит к повышению внутриклеточного уровня цАМФ. Установлено, что система рецептора A1 включает активацию фосфолипазы С и модуляцию ионных калиевых и кальциевых каналов. Подвид рецептора А3 кроме связывания с аденилатциклазой стимулирует также фосфолипазу С и таким образом активирует ионные кальциевые каналы.
В настоящее время клонирован рецептор А1 (326-328 аминокислотных остатков) многих видов (псовых, человека, крысы, собаки, цыпленка, крупного рогатого скота, морских свинок), причем 90-95% аминокислотной последовательности оказалась идентичной у многих видов млекопитающих. Кроме того, клонирован рецептор А2A (409-412 аминокислотных остатков) псовых, крысы, человека, морских свинок и мыши. Клонирован также рецептор A2В (332 аминокислотных остатка) человека и мыши, причем рецептор А2В на 45% гомологичен рецепторам A1 и А2A человека. Клонирован также рецептор А3 (317-320 аминокислотных остатков) человека, крысы, собаки, кролика и овцы.
Предполагается, что подвиды рецептора A1 и А2A играют комплементарные роли в регуляции аденозином процесса выработки энергии. Аденозин, который является продуктом метаболической трансформации АТФ, диффундирует из клетки и действует на местном уровне, активируя аденозиновые рецепторы, которые стимулируют снижение потребности в кислороде (A1) или увеличение обеспечения кислородом (А2A) и, таким образом, регулируя равновесие между выработкой энергии и ее потребностью в тканях. Результатом действия обоих подвидов рецепторов является увеличение количества кислорода, доступного тканям, и защита клеток от повреждения, вызванного кратковременным дисбалансом в поступлении кислорода. Одной из важных функций эндогенного аденозина является предупреждение повреждения во время травм, таких как гипоксия, ишемия, гипотензия и эпилептический припадок.
Кроме того, установлено, что связывание агониста аденозинового рецептора с тучными клетками, экспрессирующими рецептор А3 крысы, приводит к увеличению концентраций инозиттрифосфата и внутриклеточного кальция, что вызывает антиген-индуцированную секрецию медиаторов воспалительного процесса. Следовательно, рецептор А3 принимает участие в опосредовании приступов астмы и других аллергических ответных реакций.
Аденозин является нейромодулятором, способным модулировать многие аспекты физиологической функции мозга. Эндогенный аденозин, центральное связующее звено между метаболизмом энергии и нейронной активностью, изменяется в зависимости от поведенческого статуса и (пато)физиологических состояний. В условиях повышенной потребности и ограниченного поступления энергии (таких как гипоксия, гипогликемия и/или избыточная нейронная активность) аденозин обеспечивает эффективный защитный механизм обратной связи. Взаимодействие с аденозиновыми рецепторами представляет собой перспективную мишень для терапевтического вмешательства при ряде неврологических и психиатрических заболеваний, таких как эпилепсия, нарушения сна, нарушение опорно-двигательного аппарата (болезнь Паркинсона или Гентингтона), болезнь Альцгеймера, депрессия, шизофрения или наркомания. Увеличение высвобождения нейромедиаторов происходит при травмах, таких как гипоксия, ишемия и эпилептический припадок. Наконец, эти нейромедиаторы отвечают за дегенерацию нервной ткани и гибель нейронов, что приводит к повреждению мозга или гибели индивида. Следовательно, агонисты рецептора А1, которые имитируют ингибирующее действия аденозина на клетки центральной нервной системы, могут применяться в качестве нейропротективных агентов. Предполагается, что аденозин является эндогенным противосудорожным агентом, ингибирующим высвобождение глутамата из возбужденных нейронов и ингибирующим воспаление нейронов. Следовательно, агонисты аденозина можно использовать в качестве противоэпилептических агентов. Антагонисты аденозина стимулируют активность ЦНС и являются эффективными в качестве усилителей познавательной способности. Селективные антагонисты А2a обладают терапевтическим действием при лечении различных форм слабоумия, например болезни Альцгеймера, и нейродегенеративных состояний, например инсульта. Антагонисты аденозинового рецептора А2а модулируют активность стриарных ГАБАэргических нейронов и управляют спокойными и координированными движениями, открывая таким образом возможность лечения симптомов болезни Паркинсона. Кроме того, аденозин принимает участие в ряде физиологических процессов, включающих воздействие седативного средства, гипноз, шизофрению, тревогу, боль, дыхание, депрессию и привыкание к наркотическим средствам (амфетамину, кокаину, опиоидам, этанолу, никотину, каннабиноидам). Следовательно, лекарственные средства, действующие на аденозиновые рецепторы, также обладают лечебным действием в качестве седативных средств, мышечных релаксантов, антипсихотических средств, транквилизаторов, анальгетиков, стимуляторов дыхания и антидепрессантов и средств для лечения токсикомании. Кроме того, они могут использоваться при лечении ADHD (гиперактивное состояние в связи с недостаточностью внимания).
Важной функцией аденозина в сердечно-сосудистой системе является его кардиопротективное действие. Уровень эндогенного аденозина увеличивается в ответ на ишемию и гипоксию и обеспечивает защиту сердечной ткани во время и после травмы (предварительная обработка). При воздействии на рецептор A1 агонисты могут защитить от повреждения, вызванного инфарктом миокарда и реперфузией. Модулирующее влияние рецепторов A2a на адренергическую функцию может иметь значение для множества нарушений, таких как ишемическая болезнь сердца и сердечная недостаточность. Антагонисты рецептора A2a могут оказывать лечебное действие в ситуациях, при которых требуется усиленный антиадренергический ответ, таких как острый приступ инфаркта миокарда. Селективные антагонисты рецептора A2a могут также повысить эффективность аденозина при подавлении суправентрикулярной экстрасистолии.
Аденозин модулирует многие аспекты функции почек, включая высвобождение ренина, скорость гломерулярной фильтрации и почечный кровоток. Соединения, которые являются антагонистами почечного действия аденозина, можно использовать в качестве почечных защитных агентов. Кроме того, антагонисты А3 и/или A2B могут применяться при лечении астмы и других аллергических ответных реакций.
Современная информация об аденозиновых рецепторах приводится, например, в следующих публикациях:
Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, 619-641 (1998),
Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, 707-719 (1998),
J. Med. Chem., 41, 2835-2845 (1998),
J. Med. Chem., 41, 3186-3201 (1998),
J. Med. Chem., 41, 2126-2133 (1998),
J. Med. Chem., 42, 706-721 (1999),
J. Med. Chem., 39, 1164-1171 (1996),
Arch. Pharm. Med. Chem., 332, 39-41 (1999),
Am. J. PhysioL, 276, HI 113-1116 (1999) или
Naunyn Schmied, Arch. Pharmacol., 362, 375-381 (2000).
Объектами настоящего изобретения являются соединения формул IA и IB, применение соединений формул IA и IB и их фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения заболеваний, опосредованных рецептором аденозина A2, способы получения указанных соединений, лекарственные средства на основе соединений по изобретению и их получение, а также применение соединений формул IA и IB для лечения или профилактики заболеваний, связанных с модуляцией аденозиновой системы, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, нейрозащитное действие, шизофрения, тревога, боль, нарушения дыхания, депрессия, привыкание к наркотическим средствам (таким как амфетамин, кокаин, опиоиды, этанол, никотин, каннабиноиды), астма, аллергические ответные реакции, гипоксия, ишемия, эпилептический припадок и токсикомания. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут применяться в качестве седативных средств, мышечных релаксантов, антипсихотических средств, противоэпилептических средств, противосудорожных средств и кардиопротективных агентов при таких заболеваниях, как ишемическая болезнь сердца и сердечная недостаточность. Наиболее предпочтительными показаниями по настоящему изобретению являются показания, основанные на антагонистическом действии на рецептор аденозина A2А и включающие нарушения центральной нервной системы, например лечение или профилактика болезни Альцгеймера, некоторых депрессивных состояний, токсикомании, нейрозащитное действие, болезнь Паркинсона и ADHD.
Термин "(низш.)алкил", используемый в тексте заявки, означает насыщенную алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, например, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, 2-бутил, трет-бутил и т.п. Предпочтительными (низш.)алкильными группами являются группы, содержащие 1-4 атома углерода.
Термин "циклоалкил" означает насыщенную карбоциклическую группу, содержащую 4-6 атомов углерода.
Термин "галоген" означает хлор, иод, фтор и бром.
Термин "(низш.)алкокси" означает группу, в которой алкильный остаток имеет значения, указанные выше, и которая присоединена через атом кислорода.
Термин "фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли" означает соли неорганических и органических кислот, таких как хлористоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота и т.п.
Предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются соединения формулы IA, в которых R1 означает морфолинил, а А означает -О-. Более предпочтительными являются соединения, в которых R означает циклоалкил, -(CH2)n-NHC(O)CH3, -(CH2)n-N(R")2, -(СН2)n-O-(низш.)алкил или (низш.)алкил, например следующие соединения:
2-(2-метоксиэтокси)-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,
2-этокси-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,
2-метокси-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,
2-изопропокси-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,
2-циклогексилокси-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,
2-циклопентилокси-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,
2-(2-диметиламиноэтокси)-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид или
2-(2-ацетиламиноэтокси)-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид.
Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы IA, в которых R1 означает морфолинил, А означает -О-, а R означает -(СН2)n-пиридинил, -(CH2)n-морфолинил или -(СН2)n-2-оксопирролидинил, например, следующие соединения:
2-бензилокси-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,
N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-(пиридин-2-илметокси)изоникотинамид,
N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-[2-(2-оксопирролидин-1-ил)этокси]изоникотинамид или
N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-(2-морфолин-4-илэтокси)изоникотинамид.
Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы IA, в которых R1 означает морфолинил, А означает -NR'-, a R означает -(СН2)n-пиридинил, -(СН2)n-пиперидинил или -(СН2)n-фенил или -(CH2)n-морфолидинил, например следующие соединения:
N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-[метил-(2-пиридин-2-илэтил)амино]изоникотинамид,
N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-(2-пиридин-2-илэтиламино)изоникотинамид,
N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-[(пиридин-2-илметил)амино]изоникотинамид,
2-[этил-(2-пиридин-2-илэтил)амино]-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,
N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-(2-морфолин-4-илэтиламино)изоникотинамид,
N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-[метил(2-пиперидин-1-илэтил)амино]изоникотинамид,
N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-(2-пиперидин-1-илэтиламино)изоникотинамид,
2-бензиламино-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид
2-(бензилметиламино)-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,
N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-(метилфенетиламино)изоникотинамид или
N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-фенетиламиноизоникотинамид.
Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы IA, в которых R1 означает морфолинил, А означает -NR'-, a R означает (низш.)алкил, циклоалкил, -(СН2)n-O-(низш.)алкил, -(CH2)n-N(R")2 или -(CH2)n-NR"-C(O)-(низш.)алкил, например следующие соединения:
2-[(2-метоксиэтил)метиламино]-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,
2-(2-метоксиэтиламино)-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,
2-[этил-(2-метоксиэтил)амино]-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,
2-(2-этоксиэтиламино)-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,
2-(2-ацетиламиноэтиламино)-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,
2-циклогексиламино-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,
2-циклопентиламино-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,
2-циклобутиламино-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,
2-(2-диметиламиноэтиламино)-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,
N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-пропиламиноизоникотинамид.
N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-(метилпропиламино)изоникотинамид,
2-(циклогексилметиламино)-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид или
2-[(2-диметиламиноэтил)метиламино]-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид.
Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы IA, в которых R1 означает морфолинил, А означает -CH2-, a R означает -N(R")-(CH2)m-O-(низш.)алкил, S-(низш.)алкил, -N(R")2, -N(R")-(CH2)m-циклоалкил или -N(R")-(СН2)m-С(O)O-(низш.)алкил, например следующие соединения:
2-[(2-метоксиэтиламино)метил]-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,
2-[(2-этоксиэтиламино)метил]-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,
2-[(бутилметиламино)метил]-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,
2-бутиламинометил-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,
2-диэтиламинометил-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,
N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-метиламинометилизоникотинамид,
2-этиламинометил-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,
2-[(циклопропилметиламино)метил]-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,
трет-бутиловый эфир 4-{[4-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-илкарбамоил)пиридин-2-илметил]амино} масляной кислоты,
метиловый эфир [4-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-илкарбамоил)пиридин-2-илметил]метилкарбаминовой кислоты,
2-этилсульфанилметил-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,
2-{[(2-этоксиэтил)метиламино]метил}-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид.
Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы IA, в которых R1 означает морфолинил, А означает -СН3-, a R означает пирролидинил, 2-оксопирролидинил, пиперидинил, который необязательно замещен (низш.)алкокси или гидроксигруппой, или R означает морфолинил или алкокси, например следующие соединения:
N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-пирролидин-1 -илметилизоникотинамид,
N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-(2-оксопирролидин-1-илметил)изоникотинамид,
N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-(4-метоксипиперидин-1-илметил)изоникотинамид,
N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-пиперидин-1 -илметилизоникотинамид,
2-(4-гидроксипиперидин-1-илметил)-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,
N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-морфолин-4-илметилизоникотинамид или
2-метоксиметил-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид.
Предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются соединения формулы IA, в которых R означает морфолинил, А означает -S-, например следующие соединения:
N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-метилсульфанилизоникотинамид или
2-этилсульфанил-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид.
Предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются соединения формулы IA, в которых R1 означает морфолинил, a A-R вместе означают пиперазинил, замещенный (низш.)алкилом, -С(O)-(низш.)алкилом или оксогруппой, или группа A-R означает пиперидинил, замещенный (низш.)алкокси или гидроксигруппой, или группа A-R означает морфолинил, замещенный (низш.)алкилом, или группа A-R означает циклогексил, азетидин-1-ил, необязательно замещенный гидроксигруппой или (низш.)алкокси, или группа A-R означает тетрагидропиран, 1,1-диоксотиоморфолин или 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ил, например следующие соединения:
N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)изоникотинамид,
2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,
N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-(4-метил-3-оксопиперазин-1-ил)изоникотинамид,
2-(4-этил-3-оксопиперазин-1-ил)-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,
2-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,
2-циклогексил-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,
2-азетидин-1-ил-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,
N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-(4-метоксипиперидин-1-ил)изоникотинамид,
N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-(3-метоксипиперидин-1-ил)изоникотинамид,
2-(3-гидроксипиперидин-1-ил)-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,
N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)изоникотинамид,
N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-{(1S,4S)-2-окса-5-азабицикло [2.2.1]гепт-5-1-ил}изоникотинамид,
2-(1,1-диоксо-6-тиоморфолин-4-ил)-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,
2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,
2-(3-метоксиазетидин-1-ил)-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид или
2-(3-этоксиазетидин-1-ил)-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид.
Предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются соединения формулы IA, в которых R1 означает пиперидинил, a A-R вместе означают пиперазинил, замещенный (низш.)алкилом, например следующее соединение:
N-(4-метокси-7-пиперидин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)изоникотинамид.
Предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются соединения формулы IA, в которых R1 означает фенил, А означает -О-, a R означает (низш.)алкил, например следующее соединение:
2-метокси-N-(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)изоникотинамид.
Предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются соединения формулы IA, в которых R1 означает пиперидинил. Предпочтительны прежде всего такие соединения, в которых А означает -CH2-, a R означает пирролидинил или морфолидинил, например следующие соединения:
N-(4-метокси-7-пиперидин-1-илбензотиазол-2-ил)-2-пирролидин-1-илметилизоникотинамид или
N-(4-метокси-7-пиперидин-1-илбензотиазол-2-ил)-2-морфолин-4-илметилизоникотинамид.
Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы IB, например, такие соединения, в которых R1 означает морфолинил, А означает -О-, а R означает (низш.)алкил, -(СН2)2-O-(низш.)алкил или циклоалкил, например следующие соединения:
6-метокси-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)никотинамид,
6-изопропокси-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)никотинамид,
6-(2-метоксиэтокси)-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)никотинамид или
6-циклогексилокси-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)никотинамид.
Указанные соединения формул IA и IB и их фармацевтически приемлемые соли получают известными методами, например описанным ниже способом, который включает
а) взаимодействие соединения формулы
с соединением формулы
в присутствии основания с образованием соединения формулы
где R означает -(СН2)n-N(R")-С(O)-(низш.)алкил, -(СН2)n-O-(низш.)алкил,(СН2)n-O-(СН2)n-O-(низш.)алкил, (низш.)алкил, -(CH2)n-морфолинил, -(СН2)n-фенил, (CH2)n-N(R")2, -(CH2)n-пиридинил, -(СН2)n-CF3, -(СН2)n-2-оксопирролидинил или С4-С6циклоалкил, Y означает хлор или бром, А означает О или S, a n равно 1 или 2,
б) взаимодействие соединения формулы
с соединением формулы
с образованием соединения формулы
где R означает (низш.)алкил, С4-С6циклоалкил, -(СН2)n-O-(низш.)алкил, -(СН2)n-пиридинил, -(СН2)n-пиперидинил, -(СН2)n-фенил, -(CH2)n-N(R")-C(O)-(низш.)алкил, -(CH2)n-морфолинил или -(CH2)n-N(R")2, или R и R' вместе с атомом азота образуют следующие группы: пиперазинил, необязательно замещенный (низш.)алкилом, С(O)-(низш.)алкилом или оксогруппой; пиперидинил, необязательно замещенный (низш.)алкокси или гидрокси группой; морфолинил, необязательно замещенный (низш.)алкилом; азетидин-1-ил, необязательно замещенный гидроксигруппой или (низш)алкокси; или тиоморфолин-1,1-диоксо или 2-оксабицикло[2.2.1]гепт-5-ил,
R' и R" независимо друг от друга означают водород или (низш.)алкил, Y означает хлор или бром, а n равно 1 или 2, или
в) взаимодействие соединения формулы
с соединением формулы
с образованием соединения формулы
где R означает -N(R")-(СН2)m-O-(низш.)алкил, -N(R")2, -S-(низш.)алкил или R означает азетидинил, пирролидинил или пиперидинил, которые необязательно замещены гидроксигруппой или (низш.)алкокси, или R означает морфолинил, N(R")-(СН2)m-(С4-С6)циклоалкил, -N(R")-(СН2)m-С(O)O-(низш.)алкил, -N(R")-(СН2)m-С(O)ОН, -2-оксопирролидинил, -N(R")-С(O)O-(низш.)алкил, -O(СН2)m-O-(низш.)алкил или алкокси,
R" независимо друг от друга означают водород или (низш.)алкил, a m равно 1, 2 или 3, или
г) взаимодействие соединения формулы
с соединением формулы
с образованием соединения формулы
где R означает -(СН2)m-O-(низш.)алкил или (низш.)алкил, а m равно 1, 2 или 3, или
д) взаимодействие соединения формулы
с соединением формулы
Bu3Sn-A'-R/кат или В(ОН)2-А'-R/кат.
с образованием соединения формулы
где A'-R вместе означают С4-С6циклоалкенил или дигидропиран, a Y означает бром,
и последующее взаимодействие соединения формулы IA4 или IB4 с водородом в присутствии катализатора с образованием соединения формулы
где A-R вместе означают С4-С6циклоалкил или тетрагидропиран, и
при необходимости превращение полученных соединений в фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
Соединения формул IA или IB получают по вариантам способа а)-д), как показано на схемах 1-10.
Получение соединений формул IA или IB, где А означает -О- или -S-, a R означает -(СН2)n-N(R")-С(O)-(низш.)алкил, -(СН2)n-О-(низш.)алкил, -(CH2)n-O-(СН2)n-O-(низш.)алкил, (низш.)алкил, -(CH2)n-морфолинил, -(CH2)n-фенил, (CH2)n-N(R")2, -(СН2)n-пиридинил, -(CH2)n-CF3, -(СН2)n-2-оксопирролидинил или С4-С6циклоалкил, а n равно 1 или 2.
В первом способе соединения формул IA или IB, где А означает кислород или серу, получают из промежуточных производных 2-хлор- или 2-бромизоникотинамида формулы (4А) или промежуточных производных 2-хлор-или 2-бромникотинамида формулы (4В), как показано ниже на схемах 1 и 2.
Схема 1
На схеме 1R означает -(СН2)n-N(R")-С(O)-(низш.)алкил, -(CH2)n-О-(низш.)алкил, -(СН2)n-O-(СН2)n-O-(низш.)алкил, (низш.)алкил, -(СН2)n-морфолинил, -(СН2)n-фенил, -(CH2)n-N(R")2, -(СН2)n-пиридинил, -(СН2)n-CF3, -(СН2)n-2-оксопирролидинил или С4-С6циклоалкил, А означает О или S, a n равно 1 или 2.
HATU означает гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилмочевины.
Схема 2
На схеме 2 R означает -(СН2)n-N(R")-С(O)-(низш.)алкил, -(CH2)n-О-(низш.)алкил, -(СН2)n-O-(СН2)n-O-(низш.)алкил, (низш.)алкил, -(СН2)n-морфолинил, -(СН2)n-фенил, -(CH2)n-N(R")2, -(СН2)n-пиридинил, -(СН2)n-CF3, -(СН2)n-2-оксопирролидинил или С4-С6циклоалкил, А означает О или S, a n равно 1 или 2.
HATU означает гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилмочевины.
Получение соединений формулы (2А) или (2В)
Исходные соединения, 2-хлоризоникотиновая кислота или 2-бромизоникотиновая кислота формулы (1А) или 2-хлорникотиновая кислота или 2-бромникотиновая кислота формулы (1В), являются коммерческими препаратами (например, поставляются фирмой Maybridge Chemicals) или их можно получить известными методами.
Из 2-галогенизоникотиновой кислоты формулы (1А) или 2-галогенникотиновой кислоты формулы (1В) можно получить соответствующее производное ацилгалогенида формулы (2А) или (2В) при взаимодействии соединения формулы (1А) или (1В) с избытком галогенирующего агента, такого как оксалилхлорид или оксалилбромид или тионилхлорид или тионилбромид, в присутствии катализатора, такого как N,N-диметилформамид или пиридин, в органическом растворителе, предпочтительно дихлорметане или дихлорэтане, при комнатной температуре в течение 2-16 ч, предпочтительно в течение 16 ч. Продукт формулы (2) выделяют известными способами и предпочтительно используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Получение соединений формул (4А) или (4В)
Исходные производных ряда 2-аминобензотиазола формулы (3) можно получить по методам, описанным в ЕР 00113219.0.
Соединения формул (4А) или (4В) получают при взаимодействии производных 2-аминобензотиазола формулы (3) с небольшим избытком ацилгалогенида формулы (2А) или (2В) в апротонном органическом растворителе, предпочтительно в смеси дихлометана и тетрагидрофурана, содержащей основание, предпочтительно N-этилдиизопропиламин или триэтиламин, при комнатной температуре в течение 2-24 ч, предпочтительно в течение 24 ч. Продукт формулы (4А) или (4В) выделяют известными способами и предпочтительно очищают хроматографией или перекристаллизацией.
Альтернативные способы получения соединений формул (4А) или (4В)
Соединения формул (4А) или (4В) можно также получить непосредственно из соединений формулы (2А) или (2В). В этом случае соединения формулы (2А) или (2В) обрабатывают стехиометрическим количеством конденсирующего агента (используемого в химии пептидов), предпочтительно гексафторфосфата O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилмочевины (HATU), в эфирном растворителе, предпочтительно в тетрагидрофуране, содержащем основание, предпочтительно N-этилдиизопропиламин, при комнатной температуре в течение 30-90 мин. Затем полученную смесь обрабатывают производным 2-аминобензотиазола формулы (3) в смеси растворителей, предпочтительно в смеси тетрагидрофурана, диоксана и N,N-диметилформамида, при комнатной температуре в течение 16-24 ч, предпочтительно 24 ч. Продукт формулы (4) выделяют известными способами и предпочтительно очищают хроматографией или перекристаллизацией.
Получение соединений формул IA1 или IB1 (А означает кислород или серу)
Первым способом получения соединений формул IA1 или IB1 является взаимодействие соединения формулы (4А) или (4В) с избытком соответствующего спирта или тиола формулы (5), который является коммерческим препаратом или который можно получить известными методами и который выбирают из первичного или вторичного алифатического спирта или тиола или ароматического спирта или тиола. В каждом случае реакцию проводят в присутствии гидрида металла, предпочтительно гидрида натрия или гидрида калия. Указанные реакции проводят в эфирном растворителе, таком как диоксан, тетрагидрофуран или 1,2-диметоксиэтан, предпочтительно диоксан, необязательно содержащем сорастворитель, такой как N,N-диметилформамид, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, предпочтительно приблизительно при 100°С, в течение 2-72 ч, предпочтительно в течение 16 ч. Продукт формулы I, где А означает кислород или серу, выделяют известными способами и предпочтительно очищают хроматографией или перекристаллизацией.
Получение соединений формул IA2 и IB2, где А означает -N(R')-, a R означает (низш.)алкил, С4-С6циклоалкил, -(CH2)n-O-(низш.)алкил, -(СН2)n-пиридинил, -(СН2)n-пиперидинил, -(CH2)n-фенил, -(CH2)n-N(R")-C(O)-(низш.)алкил, -(СН2)n-морфолинил или -(CH2)n-N(R")2, или R и R' вместе с атомом азота образуют следующие группы: пиперазинил, необязательно замещенный (низш.)алкилом, С(O)-(низш.)алкилом или оксогруппой; пиперидин, необязательно замещенный (низш.)алкокси или гидроксигруппой; морфолинил, необязательно замещенный (низш.)алкилом; азетидин-1-ил, необязательно замещенный гидроксигруппой или (низш)алкокси; или тиоморфолин-1,1-диоксо или 2-оксабицикло[2.2.1]гепт-5-ил.
R' и R" независимо друг от друга означают водород или (низш.)алкил, Y означает бром, а n равно 1 или 2.
В первом способе соединения формул IA1 или IB1 получают из промежуточных производных 2-бромизоникотинамида формулы (4А) или 2-хлор- или 2-бромникотинамида формулы (4В), как показано ниже на схемах 3 и 4.
Схема 3
На схеме 3 R означает (низш.)алкил, С4-С6циклоалкил, -(СН2)n-O-(низш.)алкил, -(СН2)n-пиридинил, -(СН2)n-пиперидинил, -(CH2)n-фенил, -(СН2)n-N(R")-С(O)-(низш.)алкил, -(СН2)n-морфолинил или -(CH2)n-N(R")2, или R и R' вместе с атомом азота образуют следующие группы: пиперазинил, необязательно замещенный (низш.)алкилом, С(O)-(низш.)алкилом или оксогруппой; пиперидинил, необязательно замещенный (низш.)алкокси или гидроксигруппой; морфолинил, необязательно замещенный (низш.)алкилом; азетидин-1-ил, необязательно замещенный гидроксигруппой или (низш)алкокси; или тиоморфолин-1,1-диоксо или 2-оксабицикло[2.2.1]гепт-5-ил, R' и R" независимо друг от друга означают водород или (низш.)алкил, Y означает бром, а n равно 1 или 2.
Схема 4
На схеме 4 R означает (низш.)алкил, С4-С6циклоалкил, -(СН2)n-O-(низш.)алкил, -(СН2)n-пиридинил, -(СН2)n-пиперидинил, -(СН2)n-фенил, -(СН2)n-N(R")-С(O)-(низш.)алкил, -(СН2)n-морфолинил или -(СН2)n-N(R")2, или R и R' вместе с атомом азота образуют следующие группы: пиперазинил, необязательно замещенный (низш.)алкилом, С(O)-(низш.)алкилом или оксогруппой;
пиперидинил, необязательно замещенный (низш.)алкокси или гидроксигруппой; морфолинил, необязательно замещенный (низш.)алкилом; азетидин-1-ил, необязательно замещенный гидроксигруппой или (низш)алкокси; или тиоморфолин-1,1-диоксо или 2-оксабицикло[2.2.1]гепт-5-ил, R'и R" независимо друг от друга означают водород или (низш.)алкил, Y означает хлор или бром, а n равно 1 или 2.
Для получения соединений формул IA2 или IB2 2-бромизоникотинамид формулы (4А) или 2-хлор- или 2-бромникотинамид формулы (4В) обрабатывают большим избытком соответствующего амина формулы (6), который является коммерческим продуктом или который получают известными методами и который выбирают из первичного или вторичного алифатического амина или ароматического амина. В каждом случае реакцию проводят в присутствии карбоната металла, предпочтительно карбоната цезия. Указанные реакции проводят в отсутствие растворителя или необязательно в присутствии растворителя, такого как N,N-диметилформамид или N-метилпирролидон, при повышенной температуре, предпочтительно приблизительно при 140°С в течение 2-48 ч, предпочтительно в течение 24 ч. Продукт формулы IA2 или IB2, где А означает азот, выделяют известными способами и предпочтительно очищают хроматографией или перекристаллизацией.
Получение соединений формул IA или IB, где А означает -CH2-, a R означает -N(R")-(CH2)m-O-(низш.)алкил, -N(R")2, -S-(низш.)алкил, или R означает азетидинил, пирролидинил или пиперидинил, которые необязательно замещены гидроксигруппой или (низш.)алкокси, или R означает морфолинил, -N(R")-(СН2)m-(С4-С6)циклоалкил, -N(R")-(СН2)m-С(O)O-(низш.)алкил, -N(R")-(СН2)m-С(O)ОН, -2-оксопирролидинил, -N(R")-С(O)O-(низш.)алкил, -О(СН2)m-О-(низш.)алкил или алкокси, R" независимо друг от друга означают водород или (низш.)алкил, a m равно 1, 2 или 3.
В первом способе соединения формул IA или IB, где А означает -СН2-, получают из промежуточных производных 2-хлорметилизоникотинамида формулы (4А1) или 2-хлорметилникотинамида формулы (4В 1), как показано ниже на схемах 5 и 6.
Схема 5
На схеме 5 в соединениях формулы IA3-1 R означает -N(R")-(CH2)m-O-(низш.)алкил, -N(R")2, -S-(низш.)алкил, или R означает азетидинил, пирролидинил или пиперидинил, которые необязательно замещены гидроксигруппой или (низш.)алкокси, или R означает морфолинил, -N(R")-(СН2)m-(С4-С6)циклоалкил, -N(R")-(СН2)m-С(O)O-(низш.)алкил, -N(R")-(СН2)m-С(O)ОН, -2-оксопирролидинил или -N(R")-С(O)O-(низш.)алкил, R" независимо друг от друга означают водород или (низш.)алкил, m равно 1, 2 или 3, а в этой схеме в соединениях формулы IA3-2 R означает -(CH2)m-O-(низш.)алкил или алкил.
Схема 6
На схеме 6 в соединениях формулы IB3-1 R означает -N(R")-(CH2)m-O-(низш.)алкил, -N(R")2, -S-(низш.)алкил, или R означает азетидинил, пирролидинил или пиперидинил, которые необязательно замещены гидроксигруппой или (низш.)алкокси, или R означает морфолинил, -N(R")-(СН2)m-(С4-С6)циклоалкил, -N(R")-(СН2)m-С(O)O-(низш.)алкил, -N(R")-(СН2)m-С(O)ОН, -2-оксопирролидинил, -N(R")-С(O)O-(низш.)алкил, R" независимо друг от друга означают водород или (низш.)алкил, m равно 1, 2 или 3, а в соединениях формулы IB3-2 R означает -(СН2)m-O-(низш.)алкил или алкил, а m равно 1, 2 или 3.
В первом способе соединения формул IA3-1 или IA3-2 и IB3-1 или IB3-2 получают из соответственно производного бензотиазол-2-иламина (3) и 2-хлорметилизоникотиноилхлорида (4А1) или 2-хлорметилникотиноилхлорида формулы (4В1), как показано ниже на схемах 7 и 8.
Схема 7
Схема 8
Получение соединений формул IA или IB, где А означает -СН2-, a R означает -O(СН2)m-О-(низш.)алкил или алкокси
В первом способе соединения формул IA3-1, IA3-2, IB3-1 или IB3-2 получают обработкой соединения формулы (4А1) или (4В1) избытком соответствующего спирта формулы (5), который является коммерческим препаратом или который получают известными методами, и который выбирают из первичного или вторичного алифатического спирта или ароматического спирта. В каждом случае реакцию проводят в присутствии гидрида металла, предпочтительно гидрида натрия или гидрида калия. Указанные реакции проводят в эфирном растворителе, таком как диоксан, тетрагидрофуран или 1,2-диметоксиэтан, предпочтительно диоксан, необязательно содержащем сорастворитель, такой как N,N-диметилформамид, или в соответствующем спирте, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, предпочтительно приблизительно при 100°С, в течение 2-72 ч, предпочтительно в течение 16 ч. Продукт формулы I, где А означает СН2О, выделяют известными способами и предпочтительно очищают хроматографией или перекристаллизацией.
Получение соединений формул IA или IB, где А означает -CH2-, a R означает -N(R")-(CH2)m-O-(низш.)алкил, -N(R")2, азетидинил, пирролидинил или пиперидинил, которые необязательно замещены гидроксигруппой или (низш.)алкокси, или R означает морфолинил, -N(R")-(СН2)m-(С4-С6)циклоалкил, -N(R")-(СН2)m-С(О)O-(низш.)алкил, -N(R")-(CH2)m-C(O)OH, -2-оксопирролидинил, -N(R")-С(O)O-(низш.)алкил, R" независимо друг от друга означают водород или (низш.)алкил, a m равно 1, 2 или 3.
Для получения соединений формул IA или IB, где А означает -СН2-, 2-хлоризоникотинамид формулы (4А1) или (4В1) обрабатывают большим избытком соответствующего амина формулы (9), который является коммерческим продуктом или который получают известными методами и который выбирают из первичного или вторичного алифатического амина или ароматического амина. Указанные реакции проводят в отсутствие растворителя или необязательно в присутствии растворителя, такого как N,N-диметилформамид или N-метилпирролидон, при повышенной температуре, предпочтительно приблизительно при 60°С, в течение 2-48 ч, предпочтительно в течение 4 ч. Продукт формулы I, где А означает -СН2-, выделяют известными способами и предпочтительно очищают хроматографией или перекристаллизацией.
Получение соединений формулы I, где A-R вместе означают С4-С6циклоалкил или тетрагидропиран
Способ получения соединений формул IA4 или IB4 и IA5 или IB5 показан ниже на схемах 9 и 10.
Схема 9
На схеме 9 A'-R вместе означают С4-С6циклоалкенил или дигидропиран, а A-R вместе означают С4-С6циклоалкил или тетрагидропиран.
Схема 10
На схеме 10 A'-R вместе означают С4-С6циклоалкенил или дигидропиран, а A-R вместе означают С4-С6циклоалкил или тетрагидропиран.
Получение соединений формул IA4 и IB4
Исходные трибутилстаннаны формулы (7) являются коммерческими препаратами (например, производятся фирмой Fluka), или их получают известными методами.
Соединения формул IA4 или IB4 получают при обработке промежуточных производных 2-бромизоникотинамида формулы (4А) или промежуточных производных 2-бромникотинамида формулы (4В) избытком трибутилстаннана формулы (7) в органическом растворителе, предпочтительно в N,N-диметилформамиде, содержащем катализатор на основе палладия, предпочтительно хлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II), в присутствии других добавок, таких как трифенилфосфин, хлорид лития и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол. Реакцию проводят при повышенной температуре, предпочтительно приблизительно при 100°С в течение приблизительно 16-96 ч, предпочтительно в течение приблизительно 72 ч. Продукт формулы IA4 или IB4 выделяют известными способами и предпочтительно очищают хроматографией или перекристаллизацией.
Альтернативные способы получения соединений формул IA4 или IB4
Исходные производные бороновых кислот формулы (8) являются коммерческими препаратами, (например, производятся фирмой Fluka), или их получают известными методами.
Соединения формулы IA4 или IB4 получают при обработке промежуточных производных 2-бромизоникотинамида формулы (4А) или промежуточных производных 2-бромникотинамида формулы (4В) избытком производного бороновой кислоты формулы (8). Реакцию проводят в водном растворителе, предпочтительно в смеси воды и диоксана, содержащем катализатор на основе палладия, предпочтительно хлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II), и неорганическое основание, предпочтительно карбонат натрия. Реакцию предпочтительно проводят в присутствии других добавок, таких как трифенилфосфин, хлорид лития и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол. Реакцию предпочтительно проводят при температуре кипения растворителя, предпочтительно приблизительно при 100°С, в течение приблизительно 16-96 ч, предпочтительно в течение приблизительно 48 ч. Продукт формулы IA4 или IB4 выделяют известными способами и предпочтительно очищают хроматографией или перекристаллизацией.
Получение соединений формул IA5 и IB5
Соединения формул IA5 или IB5 получают гидрированием соединения формулы IA4 или IB4 в присутствии катализатора гидрирования, предпочтительно 10% палладия на угле. указанные реакции проводят в смеси органических растворителей, предпочтительно в смеси метанола и дихлорметана, при комнатной температуре и при давлении 1 атмосфера или выше, предпочтительно при одной атмосфере, в течение 2-48 ч, предпочтительно приблизительно в течение 16 ч. Продукт формулы IA5 или IB5, где А означает атом углерода, выделяют известными способами и предпочтительно очищают хроматографией или перекристаллизацией.
Выделение и очистка полученных продуктов
Выделение и очистку описанных выше соединений и промежуточных продуктов проводят по любым пригодным методикам выделения и очистки, таким, например, как фильтрация, экстракция, кристаллизация, хроматография на колонке, хроматография в тонком и толстом слое сорбента, препаративная жидкостная хроматография при низком и высоком давлении или комбинация указанных методик. Конкретные иллюстрации пригодных методик разделения и выделения приводятся ниже в разделе Примеры. Однако можно также использовать и другие равноценные методики разделения или выделения веществ.
Соли соединений формул IA и IB
Соединения формулы IA или IB являются основаниями, например, если остаток A-R содержит основную группу, такую как алифатический или ароматический амин. В таких случаях соединения формулы IA или IB можно превратить в соответствующую кислотно-аддитивную соль.
Получение солей проводят обработкой по меньшей мере стехиометрическим количеством соответствующей кислоты, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., или органическая кислота, такая как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и т.п. Обычно основание растворяют в инертном растворителе, таком как диэтиловый эфир, этилацетат, хлороформ, этанол или метанол и т.п., и добавляют кислоту в том же растворителе. Температуру поддерживают от 0°С до 50°С. Полученная соль выпадает в осадок, или ее можно высадить из раствора добавлением менее полярного растворителя.
Кислотно-аддитивные соли оснований соединений формул IA и IB можно превратить в соответствующие свободные основания обработкой по меньшей мере стехиометрическим количеством сооответствующего основания, такого как гидроксид натрия или калия, карбонат калия, бикарбонат натрия, аммиак и т.п.
Соединения формул IA и IB и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли обладают ценными фармакологическими свойствами. Конкретно было установлено, что соединения по настоящему изобретению являются лигандами аденозинового рецептора и обладают высоким сродством к аденозиновому рецептору A2А.
Биологическую активность соединений определяли по следующей методике.
Связывание с аденозиновым рецептором А2А человека
Аденозиновый рецептор А2а человека рекомбинантно экспрессировали в яйцеклетках китайского хомячка (СНО) при использовании системы экспрессии вируса леса Семлики. Клетки собирали, дважды промывали центрифугированием, гомогенизировали и вторично промывали центрифугированием. Промытый осадок, содержащий мембранную фракцию, суспендировали в буферном растворе трис (50 мМ, рН 7,4), содержащем 120 мМ NaCl, 5 мМ KCl, 2 мМ CaCl2 и 10 мМ MgCl2 (буферный раствор А). Анализ связывания с [3H]-SCH-58261 (1 нМ) (Dionisotti и др., Br.J. Pharmacol, 121, 353 (1997)) проводили в 96-луночных планшетах в присутствии 2,5 мкг мембранного белка, 0,5 мг гранул SPA, покрытых Ysi-поли-L-лизином и 0,1 ед. аденозиндеаминазы в конечном объеме 200 мкл буфера А. Неспецифическое связывание определяли в присутствии родственного соединения ксантинамина (ХАС, 2 мкМ). Связывание анализируемых соединений определяли при 10 концентрациях от 10 мкМ до 0,3 нМ. Все анализы выполняли в повторных экспериментах, которые повторяли по меньшей мере дважды. Аналитические планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение 1 ч, центрифугировали и определяли количество связанного лиганда, содержащего радиоактивную метку, на сцинтилляционном счетчике (Packard Topcount). Величины IC50 рассчитывали по нелинейной кривой с использованием программного обеспечения, а значения Кi рассчитывали по уравнению Cheng-Prussoff.
У предпочтительных соединений величины рКi составляют >8,5. Величины pKi для некоторых соединений, отражающие сродство к рецептору аденозина hA2, приводятся в таблице.
| Пример № | HA2 (pKi) | Пример № | НА2 (PKi) |
| 1 | 8,50 | 73 | 8,74 |
| 3 | 8,51 | 74 | 8,87 |
| 4 | 8,58 | 75 | 8,72 |
| 5 | 8,58 | 76 | 8,76 |
| 6 | 8,94 | 77 | 8,54 |
| 8 | 8,75 | 80 | 8,68 |
| 10 | 9,14 | 81 | 8,62 |
| 13 | 8,81 | 83 | 8,76 |
| 15 | 8,72 | 85 | 8,53 |
| 17 | 8,63 | 86 | 9,30 |
| 18 | 9,21 | 87 | 9,07 |
| 24 | 8,65 | 88 | 9,34 |
| 26 | 9,02 | 89 | 8,83 |
| 31 | 9,00 | 90 | 8,76 |
| 35 | 8,70 | 92 | 8,80 |
| 40 | 8,99 | 93 | 8,97 |
| 44 | 8,52 | 94 | 8,92 |
| 47 | 8,6 | 95 | 8,72 |
| 52 | 8,8 | 96 | 8,79 |
| 54 | 8,7 | 97 | 8,65 |
| 56 | 8,8 | 9 | 9,22 |
| 58 | 8,7 | 100 | 8,81 |
| 62 | 8,8 | 101 | 8,90 |
| 65 | 8,5 | 102 | 8,70 |
| 70 | 8,9 | 103 | 8,80 |
| 71 | 8,7 | 104 | 8,50 |
Соединения формул IA и IB и фармацевтически приемлемые соли соединений формул IA и IB можно использовать в качестве лекарственных средств, например, в форме фармацевтических препаратов. Фармацевтические препараты можно вводить пероральным способом, например, в форме таблеток, таблеток в оболочке, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Однако эффективным является также введение ректальным способом, например, в форме суппозиториев, или парентеральным способом, например, в форме инъекционных растворов.
Для получения фармацевтических препаратов соединения формул IA и IB можно перерабатывать в смеси с фармацевтически инертными неорганическими или органическими носителями. В качестве таких носителей при получении таблеток, таблеток в оболочке, драже и твердых желатиновых капсул используются, например, лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли и т.п. Пригодными носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.п. Однако в случае мягких желатиновых капсул в зависимости от природы активного соединения обычно не требуется никакого носителя. Пригодными носителями при получении растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, глицерин, растительные масла и т.п. Пригодными носителями для суппозиториев являются, например, природные или отвержденные масла, воски, жиры, полутвердые или жидкие полиолы и т.п.
Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для изменения осмотического давления, буферные вещества, маскирующие агенты или антиоксиданты. Кроме того, они могут содержать другие терапевтически ценные вещества.
Лекарственные средства, содержащие соединения формул IA и IB или их фармацевтически приемлемую соль и терапевтически инертный носитель, также являются объектом настоящего изобретения. Объектом изобретения является также способ получения указанных лекарственных средств, включающий переработку одного или более соединений формул IA и IB и/или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей и при необходимости одного или более других терапевтически ценных веществ в смеси с одним или более терапевтически инертным носителем в готовую галеновую форму.
Соединения формул IA и IB по настоящему изобретению, а также их фармацевтически приемлемые соли благодаря антагонистическому действию на аденозиновый рецептор применяются для лечения или профилактики заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, нейрозащитное действие, шизофрения, тревога, боль, нарушения дыхания, депрессия, астма, аллергические ответные реакции, гипоксия, ишемия, эпилептический припадок и токсикомания. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут применяться в качестве седативных средств, мышечных релаксантов, антипсихотических средств, противоэпилептических средств, противосудорожных средств и кардиопротективных агентов, а также для получения соответствующих лекарственных средств.
Наиболее предпочтительными показаниями по настоящему изобретению являются показания, которые включают нарушение ЦНС, например лечение или профилактику некоторых депрессивных состояний, нейрозащитное действие и болезнь Паркинсона.
Дозы могут изменяться в широких пределах и должны соответствовать индивидуальным требованиям в каждом конкретном случае. В общем случае при пероральном введении взрослым пациентам достаточной является суточная доза от приблизительно 0,01 мг/сут до приблизительно 1000 мг/сут соединения общей формулы I или соответствующего количества его фармацевтически приемлемой соли. Суточная доза вводится в виде однократной дозы и разделенными дозами и, кроме того, в случае соответствующих показаний верхний предел можно превысить.
| Состав таблетки (влажное гранулирование) | ||||
| Ингредиенты No | мг в одной таблетке | |||
| 5 мг | 25 мг | 100 мг | 500 мг | |
| 1. Соединение формулы IA или IB | 5 | 25 | 100 | 500 |
| 2. Лактоза безводная DTG | 125 | 105 | 30 | 150 |
| 3. Крахмал Sta-Rx 1500 | 6 | 6 | 6 | 30 |
| 4. Микрокристаллическая целлюлоза | 30 | 30 | 30 | 150 |
| 5. Стеарат магния | 1 | 1 | 1 | 1 |
| Общая масса | 167 | 167 | 167 | 831 |
Методика получения
1. Компоненты 1, 2, 3 и 4 смешивают и гранулируют при добавлении очищенной воды.
2. Гранулы высушивают при температуре 50°С.
3. Гранулы измельчают на соответствующей мельнице.
4. Добавляют компонент 5 и перемешивают в течение 3 мин; затем прессуют таблетки на соответствующем таблетирующем оборудовании.
Состав капсул
| Ингредиенты № | мг в одной капсуле | |||
| 5 мг | 25 мг | 100 мг | 500 мг | |
| 1. Соединение формулы IA или IB | 5 | 25 | 100 | 500 |
| 2. Гидратированная лактоза | 159 | 123 | 148 | --- |
| 3. Кукурузный крахмал | 25 | 35 | 40 | 70 |
| 4. Тальк | 10 | 15 | 10 | 25 |
| 5. Стеарат магния | 1 | 2 | 2 | 5 |
| Общая масса | 200 | 200 | 300 | 600 |
Методика получения
1. Компоненты 1, 2, 3 смешивают в соответствующем смесителе в течение 30 мин.
2. Добавляют компоненты 4 и 5 и перемешивают в течение 3 мин.
3. Смесью заполняют соответствующие капсулы.
Пример 1
2-(2-Метоксиэтокси)-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид
а) 2-Хлор-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид
К перемешиваемому раствору 10,8 г (40,8 ммоля) 4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-иламина и 17,3 мл (102 ммоля) N-этилдиизопропиламина в 500 мл ТГФ при 5°С в течение 90 мин добавляли по каплям раствор 7,90 г (44,9 ммоля) 2-хлоризоникотиноилхлорида в 250 мл дихлорметана и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем реакцию останавливали добавлением 30 мл метанола и раствор концентрировали в вакууме. Остаток ресуспендировали в этилацетате и последовательно промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, 0,5 М соляной кислотой и насыщенным солевым раствором. Затем органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме приблизительно до 100 мл. Полученную суспензию выдерживали при комнатной температуре в течение 72 ч, добавляли 100 мл эфира и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Кристаллы отделяли фильтрованием и сушили в вакууме, при этом получали 9,79 г (59%) 2-хлор-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамида в виде кристаллического вещества коричневого цвета. MC(ES): m/e (%) 429 (M{37Cl}+Na+, 11), 427 (M{35Cl}+Na+, 30), 407 (M{37Cl}+H+, 30), 405 (M{35Cl}+H+, 100).
б) 2-(2-Метоксиэтокси)-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид
К перемешиваемому раствору 0,058 мл (0,74 ммоля) 2-метоксиэтанола в 2 мл диоксана при комнатной температуре добавляли 49 мг (1,24 ммоля) гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле) и перемешивали в течение 10 мин. К полученной смеси добавляли 200 мг (0,49 ммоля) 2-хлор-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамида и смесь нагревали при 115°С в течение 16 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и последовательно промывали 1 М соляной кислотой и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. После очистки вещества экспресс-хроматографией (элюент: этилацетат/толуол, 2:1) получали 109 мг (50%) 2-(2-метоксиэтокси)-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамида в виде кристаллического вещества желтого цвета. MC(ES): m/e (%) 467 (M+Na+, 16), 445 (М+Н+, 100).
Следующее соединение получали аналогично тому, как описано выше:
Пример 2
2-[2-(2-Метоксиэтокси)этокси]-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид
Указанное в заголовке соединение, MC(ES): m/e (%) 511 (M+Na+, 13), 489 (М+Н+, 100), получали из 2-хлор-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамида в присутствии гидрида натрия и монометилового эфира диэтиленгликоля в диоксане.
Пример 3
2-Этокси-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид
а) 2-Бромизоникотиновая кислота
К перемешиваемому раствору 29,0 г (169 ммолей) 2-бром-4-метилпиридина в 150 мл концентрированной серной кислоты порциями добавляли 67,9 г (231 ммоль) бихромата калия и реакционную смесь охлаждали на ледяной бане, поддерживая температуру в интервале 20-50°С. После завершения добавления реагентов смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 2 ч. Затем реакционную смесь медленно выливали в 2 л ледяной воды и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Полученные кристаллы отделяли фильтрованием, промывали водой до ее обесцвечивания и сушили в вакууме, при этом получали 30,0 г (88%) 2-бромизоникотиновой кислоты в виде кристаллического вещества белого цвета. MC(EI): m/e (%) 203 (М{81Br}+, 100), 201 (M{79Br}+, 93), 122 ([M-Br]+, 98).
б) 2-Бром-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид
К перемешиваемому раствору 3,81 г (18,8 ммоля) 2-бромизоникотиновой кислоты в 50 ТГФ добавляли 7,16 г (18,8 ммоля) HATU и 3,21 мл (18,8 ммоля) N-этилдиизопропиламина и перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. Затем к смеси добавляли раствор 5,00 г (18,8 ммоля) 4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-иламина в 50 мл диоксана и 10 мл ДМФА и перемешивали при комнатной температуре в течение еще 16 ч. Реакционную смесь выливали в 300 мл 1М соляной кислоты и смесь перемешивали в течение 20 мин. Полученные кристаллы отделяли фильтрованием, промывали водой, затем эфиром и сушили в вакууме, при этом получали 7,53 г (89%) 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамида в виде кристаллического вещества желтого цвета. МС(EI): m/e (%) 473 (М{81Br}+Na+, 30), 471 (М{79Br}+Na+, 34), 451 (M{81Br}+H+, 100), 449 (M{79Br}+H+, 80).
в) 2-Этокси-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид
К перемешиваемому раствору 0,52 мл (8,90 ммоля) этанола в 30 мл диоксана при комнатной температуре добавляли 486 мг (11,1 ммоля) гидрида натрия (55% дисперсия в минеральном масле) и смесь нагревали при 50°С в течение 30 мин. К полученной смеси добавляли 1,00 г (2,23 ммоля) 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамида и смесь нагревали при 115°С в течение 72 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Остаток ресуспендировали в дихлорметане и последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток ресуспендировали в метаноле и концентрировали в вакууме до 2 мл, добавляли 20 мл эфира, полученные кристаллы отделяли фильтрованием и сушили в вакууме, при этом получали 410 мг (44%) 2-этокси-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамида в виде кристаллического вещества светло-желтого цвета. MC(ES): m/e (%) 437 (M+Na+, 24), 414 (М+Н+, 100).
Следующие соединения получали аналогично тому, как описано в примере 1:
Пример 4
2-Бензилокси-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид
Указанное в заголовке соединение, MC(ES): m/e (%) 499 (M+Na+, 40), 477 (М+Н+, 100), получали из 2-хлор-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамида в присутствии гидрида натрия и бензилового спирта в диоксане.
Пример 5
2-Метокси-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид
Указанное в заголовке соединение, MC(ES) m/e (%): 423 (M+Na+, 31), 401 (М+Н+, 100), получали из 2-хлор-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамида в присутствии гидрида натрия и метанола в диоксане и ДМФ.
Пример 6
N-(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-(пиридин-2-илметокси)изоникотинамид
Указанное в заголовке соединение, MC(ES) m/e (%): 500 (M+Na+, 23), 478 (М+Н+, 100), получали из 2-хлор-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамида в присутствии гидрида натрия и 2-гидроксиметилпиридина в диоксане.
Пример 7
N-(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-[метил(2-пиридин-2-илэтил)амино]изоникотинамид
Перемешиваемую суспензию 200 мг (0,45 ммоля) 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамида, 1,23 мл (8,90 ммоля) 2-(2-метиламиноэтил)пиридина и 290 мг (0,89 ммоля) карбоната цезия помещали в толстостенную стеклянную устойчивую к давлению пробирку с тефлоновой пробкой и нагревали при 140°С в течение 24 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду. Смесь трижды экстрагировали дихлорметаном, объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный продукт очищали экспресс-хроматографией (элюент: метанол/дихлорметан, от 0:100 до 2,5:97,5) и растирали в эфире, при этом получали 160 мг (71%) N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-[метил(2-пиридин-2-илэтил)амино]изоникотинамида в виде кристаллического вещества светло-желтого цвета. MC(ES): m/e (%) 505 (М+Н+, 100).
Следующие соединения получали аналогично тому, как описано выше.
Пример 8
N-(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-(2-пиридин-2-илэтиламино)изоникотинамид
Указанное в заголовке соединение, MC(ES): m/e (%) 491 (М+Н+, 100), получали из 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотин-амида в присутствии карбоната цезия и 2-(2-аминоэтил)пиридина в NMP (N-метилпирролидон).
Пример 9
2-[(2-Метоксиэтил)метиламино]-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид
Указанное в заголовке соединение, MC(ES): m/e (%) 458 (М+Н+, 100), получали из 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамида в присутствии карбоната цезия и N-(2-метоксиэтил)метиламина.
Пример 10
N-(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)изоникотинамид
Указанное в заголовке соединение, MC(ES): m/e (%) 469 (М+Н+, 100), получали из 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамида в присутствии карбоната цезия и 1-метилпиперазина.
Пример 11
2-(2-Метоксиэтиламино)-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид
Указанное в заголовке соединение, MC(ES): m/e (%) 444 (М+Н+, 100), получали из 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамида в присутствии карбоната цезия и 2-метоксиэтиламина.
Пример 12
2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид
Указанное в заголовке соединение, MC(ES): m/e (%) 519 (M+Na+, 32), 497 (М+Н+, 100), получали из 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамида в присутствии карбоната цезия и 1-ацетилпиперазина.
Пример 13
N-(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-[(пиридин-2-илметил)амино]изоникотинамид
Указанное в заголовке соединение, MC(ES): m/e (%) 477 (М+Н+, 100), получали из 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изо-никотинамида в присутствии карбоната цезия и 2-пиколиламина.
Пример 14
N-(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-[метил(2-пиперидин-1-илэтил)амино]изоникотинамид
Указанное в заголовке соединение, MC(ES): m/e (%) 511 (М+Н+, 100), получали из 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамида в присутствии карбоната цезия и метил(2-пиперидин-1-илэтил)-амина.
Пример 15
2-(2-Ацетиламиноэтиламино)-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид
Указанное в заголовке соединение, MC(ES): m/e (%) 493 (M+Na+, 19), 471 (М+Н+, 100), получали из 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамида в присутствии карбоната цезия и N-ацетилэтилендиамина.
Следующие соединения получали аналогично тому, как описано в примере 1.
Пример 16
N-(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)изоникотинамид
Указанное в заголовке соединение, MC(ES): m/e (%) 491 (M+Na+, 81), 469 (М+Н+, 100), получали из 2-хлор-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамида в присутствии гидрида натрия и 2,2,2-трифторэтанола в диоксане и ДМФА.
Пример 17
N-(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-[2-(2-оксопирролидин-1-ил)этокси]изоникотинамид
Указанное в заголовке соединение, MC(ES): m/e (%) 520 (M+Na+, 47), 498 (М+Н+, 100), получали из 2-хлор-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамида в присутствии гидрида натрия и 1 -(2-гидроксиэтил)-2-пирролидона в диоксане.
Следующие соединения получали аналогично тому, как описано в примере 7.
Пример 18
N-(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-(2-морфолин-4-илэтиламино)изоникотинамид
Указанное в заголовке соединение, MC(ES): m/e (%) 499 (М+Н+, 100), получали из 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамида в присутствии карбоната цезия и 4-(2-аминоэтил)морфолина.
Пример 19
N-(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-(2-пиперидин-1-илэтиламино)изоникотинамид
Указанное в заголовке соединение, MC(ES): m/e (%) 497 (М+Н+, 100), получали из 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамида в присутствии карбоната цезия и 1-(2-аминоэтил)пиперидина.
Пример 20
2-[Этил(2-пиридин-2-илэтил)амино]-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид
Указанное в заголовке соединение, MC(ES): m/e (%) 519 (М+Н+, 100), получали из 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамида в присутствии карбоната цезия и 2-[2-(этиламино)этил]пиридина.
Пример 21
2-[Этил(2-метоксиэтил)амино]-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид
Указанное в заголовке соединение, MC(ES): m/e (%) 472 (М+Н+, 100), получали из 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамида в присутствии карбоната цезия и N-(2-метоксиэтил)этиламина.
Пример 22
2-(2-Этоксиэтиламино)-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид
Указанное в заголовке соединение, MC(ES): m/e (%) 458 (М+Н+, 100), получали из 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамида в присутствии карбоната цезия и 2-этоксиэтиламина.
Пример 23
2-[(2R,6S)-2,6-Диметилморфолин-4-ил]-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид
Указанное в заголовке соединение, MC(ES): m/e (%), получали из 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамида в присутствии карбоната цезия и цис-2,6-диметилморфолина.
Пример 24
2-Циклогексил-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид
а) 2-Циклогекс-1-енил-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид
К перемешиваемому раствору 400 мг (0,89 ммоля) 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамида в 10 мл ДМФА добавляли 661 мг (1,78 ммоля) три-N-бутилциклогекс-1-енилстанана, 75 мг (0,11 ммоля) хлорида бис(трифенилфосфин)палладия (II), 140 мг (0,53 ммоля) трифенилфосфина, 317 мг (7,48 ммоль) хлорида лития и на кончике шпателя 2,6-ди-трет-бутил-4-метил-фенола. Смесь нагревали при 100°С в течение 72 ч, а затем концентрировали в вакууме. После очистки экспресс-хроматографией (элюент: метанол/дихлорметан, 2:98) получали 520 мг твердого вещества оранжевого цвета, состоящего в основном из 2-циклогекс-1-енил-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамида, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MC(ES): m/e (%) 451 (М+Н+, 100).
б) 2-Циклогексил-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид
К перемешиваемому раствору 585 мг (теоретически максимальное количество 1,30 ммоля) неочищенного 2-циклогекс-1-енил-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамида в 5 мл метанола и 10 мл дихлорметана добавляли 500 г 10% палладия на угле и полученную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре в атмосфере водорода. Смесь фильтровали, промывали дихлорметаном и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученное вещество очищали экспресс-хроматографией (элюент: метанол/дихлорметан, 1:19) и растирали в эфире и пентане, при этом получали 125 мг (21%) 2-циклогексил-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензо-тиазол-2-ил)изоникотинамида в виде кристаллического вещества грязно-белого цвета. MC(ES): m/e (%) 475 (M+Na+, 26), 453 (М+Н+, 100).
Следующие соединения получали аналогично тому, как описано в примере 7.
Пример 25
N-(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-(4-метил-3-оксо-пиперазин-1-ил)изоникотинамид
Указанное в заголовке соединение, MC(ES): m/e (%) 505 (M+Na+, 31), 483 (М+Н+, 100), получали из 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамида в присутствии карбоната цезия и 1-метилпиперазин-2-она.
Пример 26
2-азетидин-1-ил-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид
Указанное в заголовке соединение, MC(ES): m/e (%) 426 (М+Н+, 100), получали из 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамида в присутствии карбоната цезия и азетидина.
Пример 27
N-(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-(4-метоксипиперидин-1-ил)изоникотинамид
Указанное в заголовке соединение, MC(ES): m/e (%) 484 (М+Н+, 100), получали из 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамида в присутствии карбоната цезия и 4-метоксипиперидина.
Пример 28
N-(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-(3-метоксипиперидин-1-ил)изоникотинамид
Указанное в заголовке соединение, MC(ES): m/e (%) 484 (М+Н+, 100), получали из 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамида в присутствии карбоната цезия и 3-метоксипиперидина.
Пример 29
2-(4-Этил-3-оксопиперазин-1-ил)-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид
Указанное в заголовке соединение, MC(ES): m/e (%) 519 (M+Na+, 28), 497 (М+Н+, 100), получали из 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамида в присутствии карбоната цезия и 1-этилпиперазин-2-она).
Следующее соединение получали аналогично тому, как описано в примере 24.
Пример 30
N-(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)изоникотинамид
Указанное в заголовке соединение, MC(ES): m/e (%) 477 (M+Na+, 16), 455 (М+Н+, 100), получали из 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамида в присутствии три-N-бутил-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)станана, хлорида бис(трифенилфосфин)палладия (II), трифенилфосфина, хлорида лития и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола в ДМФА, а затем гидрировали в присутствии палладия на угле в метаноле и дихлорметане.
Следующие соединения получали аналогично тому, как описано в примере 7.
Пример 31
N-(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-{(1S,4S)-2-окса-5-азабицикло [2.2.1] гепт-5-ил}изоникотинамид
Указанное в заголовке соединение, MC(ES): m/e (%) 590 (M+Na+, 17), 468 (М+Н+, 100), получали из 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамида в присутствии карбоната цезия и гидрохлорида (1S,4S)-(+)-2-аза-5-оксабицикло[2.2.1]гептана.
Пример 32
2-(3-Гидроксипиперидин-1-ил)-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид
Указанное в заголовке соединение, MC(ES): m/e (%) 470 (М+Н+, 100), получали из 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамида в присутствии карбоната цезия и 3-гидроксипиперидина.
Пример 33
2-(4-Гидроксипиперидин-1-ил)-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид
Указанное в заголовке соединение, MC(ES): m/e (%) 470 (М+Н+, 100), получали из 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамида в присутствии карбоната цезия и 4-гидроксипиперидина.
Пример 34
6-Этокси-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)никотинамид
а) 6-Хлор-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)никотинамид
К перемешиваемому раствору 1,89 г (7,54 ммоля) 6-хлорникотиновой кислоты в 20 мл ТГФ добавляли 2,87 г (7,54 ммоля) HATU и 1,28 мл (7,54 ммоля) N-этилдиизопропиламина и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем к смеси добавляли раствор 2,00 г (7,54 ммоля) 4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-иламина в 20 мл диоксана и 4 мл ДМФА и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали в 350 мл воды и перемешивали в течение 30 мин. Полученные кристаллы отделяли фильтрованием, промывали метанолом и эфиром, сушили в вакууме, при этом получали 3,03 г (99%) 6-хлор-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)никотинамид в виде кристаллического вещества желтого цвета. MC(EI): m/e (%) 429 (М{37Cl}+Na+, 15), 427 (M{35Cl}+Na+, 38), 407 (M{37Cl}+H+, 40), 405 (M{35Cl}+H+, 100).
б) 6-Этокси-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)никотинамид
К перемешиваемому раствору 0,24 мл (4,94 ммоля) этанола в 5 мл диоксана при комнатной температуре добавляли 270 мг (6,18 ммоля) гидрида натрия (55% дисперсия в минеральном масле) и смесь нагревали при 50°С в течение 30 мин. К полученной смеси добавляли 500 мг (1,23 ммоля) 2-хлор-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)никотинамида и смесь нагревали при 80°С в течение 16 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду. Смесь трехкратно экстрагировали дихлорметаном, объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный продукт очищали экспресс-хроматографией (элюент: метанол/дихлорметан, 1:99) и растирали в эфире, при этом получали 270 мг (53%) 6-этокси-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)никотинамида в виде кристаллического вещества белого цвета. MC(ES): m/e (%) 437 (М+Na+, 26), 415 (М+Н+, 100).
Следующее соединение получали аналогично тому, как описано выше.
Пример 35
6-Метокси-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)никотинамид
Указанное в заголовке соединение, MC(ES): m/e (%) 423 (M+Na+, 15), 401 (М+Н+, 100), получали из 6-хлор-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)никотинамида в присутствии гидрида натрия и метанола в диоксане и ДМФА.
Пример 36
6-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)никотинамид
Перемешиваемую суспензию 200 мг (0,49 ммоля) 6-хлор-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)никотинамида, 2,53 мл (19,8 ммоля) 1-ацетилпиперазина и 290 мг (0,89 ммоля) карбоната цезия в 4 мл NMP, помещенную в толстостенную стеклянную устойчивую к давлению пробирку с тефлоновой пробкой, нагревали при 120°С в течение 24 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду. Смесь трехкратно экстрагировали дихлорметаном, объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный продукт очищали экспресс-хроматографией (элюент: метанол/дихлорметан, 0:99-4:96) и растирали в эфире, при этом получали 77 мг (31%) 6-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)никотинамида в виде кристаллического вещества белого цвета. MC(ES): m/e (%) 519 (M+Na+, 26), 417 (М+Н+, 100).
Следующее соединение получали аналогично тому, как описано в примере 34.
Пример 37
6-(2-Метоксиэтокси)-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)никотинамид
Указанное в заголовке соединение, MC(ES): m/e (%) 467 (М+Na+, 24), 445 (М+Н+, 100), получали из 6-хлор-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)никотинамида в присутствии гидрида натрия и 2-метоксиэтанола в диоксане и ДМФА.
Следующие соединения получали аналогично тому, как описано в примере 36.
Пример 38
N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-6-(4-метилпиперазин-1-ил)никотинамид
Указанное в заголовке соединение, MC(ES): m/e (%) 469 (М+Н+, 100), получали из 6-хлор-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)никотинамида в присутствии карбоната цезия и 1-метилпиперазина в NMP.
Пример 39
6-[(2R,6S)-2,6-Диметилморфолин-4-ил]-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)никотинамид
Указанное в заголовке соединение, MC(ES): m/e (%) 506 (M+Na+, 31), 484 (М+Н+, 100), получали из 6-хлор-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)никотинамида в присутствии карбоната цезия и цис-2,6-диметилморфолина в NMP.
Пример 40
N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-6-[(пиридин-2-илметил)амино] никотинамид
Указанное в заголовке соединение, MC(ES): m/e (%) 499 (M+Na+, 19), 477 (М+Н+, 100), получали из 6-хлор-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)никотинамида в присутствии карбоната цезия и 2-пиколиламина в NMP.
Пример 41
6-(2-Метоксиэтиламино)-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)никотинамид
Указанное в заголовке соединение, MC(ES): m/e (%) 444 (М+Н+, 100), получали из 6-хлор-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)никотинамида в присутствии карбоната цезия и 2-метоксиэтиламина в NMP.
Следующие соединения получали аналогично тому, как описано в примере 34.
Пример 42
N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-6-пропоксиникотинамид
Указанное в заголовке соединение, MC(ES): m/e (%) 429 (М+Н+, 100), получали из 6-хлор-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)никотинамида в присутствии гидрида натрия и пропанола в диоксане и ДМФА.
Пример 43
6-Бутокси-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)никотинамид
Указанное в заголовке соединение, MC(ES): m/e (%) 465 (M+Na+, 40), 443 (М+Н+, 100), получали из 6-хлор-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)никотинамида в присутствии гидрида натрия и бутанола в диоксане и ДМФА.
Пример 44
6-Изопропокси-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)никотинамид
Указанное в заголовке соединение, MC(ES): m/e (%) 451 (M+Na+, 20), 429 (М+Н+, 100), получали из 6-хлор-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)никотинамида в присутствии гидрида натрия и изопропанола в диоксане и ДМФА.
Пример 45
6-Циклогексилокси-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)никотинамид
Указанное в заголовке соединение, MC(ES): m/e (%) 491 (M+Na+, 24), 469 (М+Н+, 100), получали из 6-хлор-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)никотинамида в присутствии гидрида натрия и циклогексанола в диоксане и ДМФА.
Пример 46
2-{[(2-Метоксиэтил)метиламино]метил}-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид
2-Хлорметил-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид (240 мг, 0,55 ммоля) растворяли в N-(2-метоксиэтил)метиламине (1,0 г, 12 ммолей) и смесь нагревали при 60°С в течение 1 ч. Летучие компоненты удаляли в вакууме, остаток очищали хроматографией на SiO2 (элюент:дихлорметан/этанол, 19:1). Указанное в заголовке соединение получали в виде кристаллов желтого цвета (170 мг, выход 71%). МС: m/e 472 (М+Н+).
Соединения, описанные в примерах 47-62, получали по общей методике, описанной в примере 46.
Пример 47
2-[(2-Метоксиэтиламино)метил]-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид
Указанное в заголовке соединение получали из 2-метоксиэтиламина в виде кристаллов желтого цвета (выход 68%). МС: m/е 458 (М+Н+).
Пример 48
2-{[Этил(2-метоксиэтил)амино]метил}-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид
Указанное в заголовке соединение получали из N-этил(2-метоксиэтил)амина в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 76%). МС: m/е 486 (М+Н+).
Пример 49
2-{[(Этоксиэтил)этиламино]метил}-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензо-тиазол-2-ил)изоникотинамид
Указанное в заголовке соединение получали из N-(2-этоксиэтил)этиламина в виде твердого вещества коричневого цвета (выход 67%). МС: m/е 500 (М+Н+).
Пример 50
2-[(2-Этоксиэтиламино)метил]-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид
Указанное в заголовке соединение получали из 2-этоксиэтиламина в виде твердого вещества желтого цвета (выход 44%). МС: m/е 472 (М+Н+).
Пример 51
2-[(Бутилметиламино)метил]-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид
Указанное в заголовке соединение получали из N-бутилметиламина в виде твердого вещества желтого цвета (выход 70%). МС: m/е 470 (М+Н+).
Пример 52
2-Бутиламинометил-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид
Указанное в заголовке соединение получали из бутиламина в виде твердого вещества желтого цвета (выход 58%). МС: m/е 456 (М+Н+).
Пример 53
2-Диэтиламинометил-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид
Указанное в заголовке соединение получали из диэтиламина в виде твердого вещества светло-желтого цвета (выход 55%). МС: m/е 456 (М+Н+).
Пример 54
N-(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-пирролидин-1-илметилизоникотинамид
Указанное в заголовке соединение получали из пирролидина в виде кристаллов желтого цвета (выход 63%). МС: m/е 454 (М+Н+).
Пример 55
N-(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-пиперидин-1-илметилизоникотинамид
Указанное в заголовке соединение получали из пиперидина в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 56%). МС: m/е 468 (М+Н+).
Пример 56
N-(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-морфолин-4-илметилизоникотинамид
Указанное в заголовке соединение получали из пиперидина в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (выход 76%). МС: m/е 470 (М+Н+).
Пример 57
N-(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-(4-метоксипиперидин-1-илметил)изоникотинамид
Указанное в заголовке соединение получали из 4-метоксипиперидина в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (выход 99%). МС: m/е 498 (М+Н+).
Пример 58
N-(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-метиламино-метилизоникотинамид
Указанное в заголовке соединение получали из метиламина в виде кристаллов желтого цвета (выход 30%). МС: m/е 414 (М+Н+).
Пример 59
2-Этиламинометил-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид
Указанное в заголовке соединение получали из этиламина в виде кристаллов желтого цвета (выход 70%). МС: m/е 428 (М+Н+).
Пример 60
2-[(Циклопропилметиламино)метил]-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид
Указанное в заголовке соединение получали из С-циклопропилметиламина в виде кристаллов желтого цвета (выход 70%). МС: m/е 454 (М+Н+).
Пример 61
2-азетидин-1-илметил-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид
Указанное в заголовке соединение получали из азетидина в виде кристаллов желтого цвета (выход 24%). МС: m/е 440 (М+Н+).
Пример 62
трет-Бутиловый эфир 4-{ [4-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-илкарбамоил)пиридин-2-илметил]амино}масляной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали из трет-бутилового эфира 4-амино-масляной кислоты в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (выход 43%). МС: m/е 542 (М+Н+).
Пример 63
4-{[4-(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-илкарбамоил)пиридин-2-илметил]амино}масляная кислота
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (выход >95%), МС: m/е 486 (М+Н+), при обработке трет-бутилового эфира 4- {[4-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-илкарбамоил)-пиридин-2-илметил]-амино} масляной кислоты (214 мг, 0,40 ммоля) трифторуксусной кислотой (1,0 мл, 13 ммоля).
Пример 64
N-(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-(2-оксопирролидин-1-илметил)изоникотинамид
К 2-пирролидинону (2,0 мл, 26 ммолей) добавляли гидрид натрия (45 мг, 1,1 ммоля, 60% суспензия в минеральном масле), через 15 мин добавляли 2-хлорметил-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид (210 мг, 0,50 ммоля) и полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Затем смесь обрабатывали водой (15 мл) и упаривали досуха. Полученный продукт очищали экспресс-хроматографией (SiO2, элюент: дихлорметан/метанол, 19:1) и перекристаллизовывали из дихлорметана/этанола, при этом получали указанное в заголовке соединение в виде кристаллов желтого цвета (129 мг, выход 55%). МС: m/е 486 (М+Н+).
Пример 65
Метиловый эфир [4-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-илкарбамоил)пиридин-2-илметил]метилкарбаминовой кислоты
Раствор N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-метиламино-метилизоникотинамида (180 мг, 0,44 ммоля) в тетрагидрофуране (15 мл) последовательно обрабатывали пиридином (52 мкл, 0,65 ммоля) и метилхлорформиатом (43 мкл, 0,31 ммоля) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Затем к смеси добавляли дополнительные количества пиридина (25 мкл, 0,31 ммоля) и метилхлорформиата (20 мкл, 0,26 ммоля) и перемешивали в течение еще 1 ч. К смеси добавляли насыщенный раствор гидрокарбоната натрия (15 мл) и смесь четырехкратно экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и упаривали досуха. Полученный продукт очищали экспресс-хроматографией (SiO2, элюент: дихлорметан/метанол, 19:1), при этом получали указанное в заголовке соединение в виде кристаллов желтого цвета (115 мг, выход 56%). МС: m/е 472 (М+Н+).
Пример 66
2-(2-Метоксиэтоксиметил)-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид
2-Метоксиэтанол (2,6 мл, 48 ммолей) обрабатывали при 0°С гидридом натрия (38 мг, 0,95 ммоля, 60% суспензия в минеральном масле) и полученный раствор нагревали до комнатной температуры в течение 1 ч. Затем к раствору добавляли раствор N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-метиламинометилизоникотинамид (200 мг, 0,48 ммоля) в тетрагидрофуране (2,0 мл)) и смесь перемешивали при 80°С в течение 15 ч. Смесь упаривали досуха, обрабатывали насыщенным раствором карбоната натрия (20 мл) и четырехкратно порциями по 20 мл экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушили и упаривали. Полученный продукт очищали экспресс-хроматографией (SiO2, элюент: дихлорметан/метанол, 20:0-19:1), при этом получали указанное в заголовке соединение в виде кристаллов светло-желтого цвета (104 мг, выход 48%). МС: m/е 459 (М+Н+).
Пример 67
2-Метоксиметил-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид
Раствор N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-метиламинометил-изоникотинамид (200 мг, 0,48 ммоля) в тетрагидрофуране (5,0 мл) обрабатывали метоксидом натрия (81 мг, 1,4 ммоля) при 0°С и смесь нагревали при 50°С в течение 15 ч. Реакцию останавливали добавлением насыщенного раствора карбоната натрия (4,0 мл), четырехкратно порциями по 15 мл экстрагировали дихлорметаном, объединенные органические фазы сушили и упаривали. Полученный продукт очищали экспресс-хроматографией (SiO2, первый элюент: дихлорметан/метанол, 0-5%, затем дихлорметан/этилацетат, от 30% до 60%), при этом получали указанное в заголовке соединение в виде кристаллов светло-желтого цвета (49 мг, выход 25%). МС: m/е 415 (М+Н+).
Получение промежуточных соединений для соединений, описанных в примерах 46-67
Пример 68 (промежуточное соединение)
2-Хлорметил-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид
К раствору 4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-иламина (2,3 г, 87 ммоля) в тетрагидрофуране (80 мл) добавляли N-этилдиизопропиламин (6,0 мл, 35 ммолей) и раствор охлаждали до 0°С. Затем к смеси в течение 15 мин добавляли раствор 2-хлор-метилизоникотиноилхлорида (2,4 г, 10,5 ммолей) в тетрагидрофуране (50 мл) и смесь нагревали при 70°С в течение 1 ч. Летучие компоненты упаривали, остаток растворяли в этилацетате и воде, фильтровали и остаток объединяли с остатком, полученным после высушивания и упаривания органической фазы. После перекристаллизации из дихлорметана/этилацетата получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (2,9 г, выход 81%). МС: m/е 420 (М+Н+).
Пример 69
2-Хлорметилизоникотиноилхлорид (промежуточное соединение)
Метиловый эфир 2-хлорметилизоникотиновой кислоты (полученный, как описано Scopes и др.; J. Med. Chem. (1992) 35, 492) гидролизовали в присутствии LiOH в МеОН и воде. Полученную кислоту обрабатывали оксалилхлоридом/диметилформамидом в дихлорметане, при этом получали указанное в заголовке соединение в виде масла светло-коричневого цвета (выход приблизительно 80%), которое использовали без дополнительной очистки.
Пример 70
N-(4-Метокси-7-пиперидин-1-илбензотиазол-2-ил)-2-пирролидин-1-ил-метилизоникотинамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде кристаллов светло-желтого цвета (выход 67%), МС: m/е 452 (М+Н+), из 2-хлорметил-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамида и пирролидина, как описано в примере 46.
Пример 71
N-(4-Метокси-7-пиперидин-1-илбензотиазол-2-ил)-2-морфолин-4-ил-метилизоникотинамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде кристаллов светло-желтого цвета (выход 54%), МС: m/е 468 (М+Н+), из 2-хлорметил-N-(4-метокси-7-пиперидин-1-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамида и морфолина, как описано в примере 46.
Получение промежуточных соединений для соединений, описанных в примерах 70 и 71
Пример 72
2-Хлорметил-N-(4-метокси-7-пиперидин-1-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде кристаллов желтого цвета (выход 70%), МС: m/е 417 (М+Н+), из 4-метокси-7-пиперидин-1-илбензотиазол-2-иламина, как описано при получении 2-хлорметил-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамида.
Пример 73
2-(1,1-Диоксо-6-тиоморфолин-4-ил)-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид
а) N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-тиоморфолин-4-илизоникотинамид
Перемешиваемую суспензию 500 мг (1,11 ммоля) 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамида, 1,15 г (11,1 ммоля) тиоморфолина и 725 мг (2,23 ммоля) карбоната цезия, помещенную в толстостенную стеклянную устойчивую к давлению пробирку с тефлоновой пробкой, нагревали при 140°С в течение 48 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду. Смесь трехкратно экстрагировали этилацетатом, объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный продукт очищали экспресс-хроматографией (элюент: метанол/дихлорметан, 1:99) и растирали в эфире/этилацетате/гексане, при этом получали 290 мг (55%) N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-тиоморфолин-4-илизоникотинамида в виде кристаллического вещества грязно-белого цвета. MC(ES): m/e (%) 472 (М+Н+, 100).
б) 2-(1,1-Диоксо-6-тиоморфолин-4-ил)-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид
К перемешиваемому раствору 500 мг (1,06 ммоля) N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-тиоморфолин-4-илизоникотинамида в 5 мл метанола и 5 мл дихлорметана при комнатной температуре добавляли 652 мг (1,06 ммоля) оксона и перемешивали в течение 60 ч. Затем реакцию останавливали осторожным добавлением 5 мл насыщенного водного раствора гидросульфита натрия и добавляли раствор бикарбоната натрия до требуемого значения рН. Затем смесь трехкратно экстрагировали дихлорметаном, объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный продукт очищали экспресс-хроматографией (элюент: метанол/дихлорметан, 0,5:99,5) и растирали в эфире, при этом получали 90 мг (17%) 2-(1,1-диоксо-6-тиоморфолин-4-ил)-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамида в виде кристаллического вещества желтого цвета. MC(ES): m/e (%) 504 (М+Н+, 100).
Следующее соединение получали аналогично тому, как описано в примере 7.
Пример 74
2-(3-Гидроксиазетидин-1-ил)-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид
Указанное в заголовке соединение, MC(ES): m/e (%) 442 (М+Н+, 100), получали из 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамида в присутствии карбоната цезия и азетидин-3-ола в NMP.
Пример 75
2-(3-Метоксиазетидин-1-ил)-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид
Указанное в заголовке соединение, МС (ES): m/e (%) 456 (М+Н+, 100), получали из 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамида и гидрохлорида 3-метоксиазетидина в присутствии карбоната цезия в NMP.
Пример 76
2-(3 -Этоксиазетидин-1-ил)-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид
Указанное в заголовке соединение, МС (ES): m/e (%) 470 (М+Н+, 100), получали из 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамида и гидрохлорида 3-этоксиазетидина в присутствии карбоната цезия в NMP.
Следующие соединения получали аналогично тому, как описано в примере 1.
Пример 77
2-Изопропокси-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид
Указанное в заголовке соединение, МС (ES): m/e (%) 429 (М+Н+, 100), получали из 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамида и изопропанола в присутствии гидрида натрия в диоксане и ДМФА.
Пример 78
2-Циклогексилокси-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид
Указанное в заголовке соединение, МС (ES): m/e (%) 469 (М+Н+, 100), получали из 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамида и циклогексанола в присутствии гидрида натрия в диоксане и ДМФА.
Следующее соединение получали аналогично тому, как описано в примере 7.
Пример 79
2-Циклогексиламино-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид
Указанное в заголовке соединение, МС (ES): m/e (%) 468 (М+Н+, 100), получали из 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамида и циклогексиламина в присутствии карбоната цезия в NMP.
Следующие соединения получали аналогично тому, как описано в примере 1.
Пример 80
N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-метилсульфанилизоникотинамид
Указанное в заголовке соединение, МС (ES): m/e (%) 417 (M+H+,100), получали из 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамида и метантиолята натрия в диоксане и ДМФА.
Пример 81
2-Этилсульфанил-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид
Указанное в заголовке соединение, МС (ES): m/e (%) 431 (М+Н+, 100), получали из 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамида и этантиолята натрия в диоксане и ДМФА.
Пример 82
2-Бутилсульфанил-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид
Указанное в заголовке соединение, МС (ES): m/e (%) 459 (М+Н+, 100), получали из 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамида и бутантиола в присутствии гидрида натрия в диоксане и ДМФА.
Следующее соединение получали аналогично тому, как описано в примере 7.
Пример 83
2-Бензиламино-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид
Указанное в заголовке соединение, МС (ES): m/e (%) 476 (М+Н+, 100), получали из 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамида и бензиламина в присутствии карбоната цезия.
Следующие соединения получали аналогично тому, как описано в примере 1.
Пример 84
2-Изобутокси-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид
Указанное в заголовке соединение, МС (ES): m/e (%) 443 (М+Н+, 100), получали из 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамида и 2-метилпропанола в присутствии гидрида натрия в диоксане и ДМФА.
Пример 85
2-Циклопентилокси-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид
Указанное в заголовке соединение, МС (ES): m/e (%) 455 (М+Н+, 100), получали из 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамида и циклопентанола в присутствии гидрида натрия в диоксане и ДМФА.
Пример 86
2-(2-Диметиламиноэтокси)-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид
Указанное в заголовке соединение, МС (ES): m/e (%) 458 (М+Н+, 100), получали из 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамида и 2-диметиламиноэтанола в присутствии гидрида натрия в диоксане и ДМФА.
Пример 87
N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-(2-морфолин-4-илэтокси)изоникотинамид
Указанное в заголовке соединение, МС (ES): m/e (%) 500 (М+Н+, 100), получали из 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамида и N-(2-гидроксиэтил)морфолина в присутствии гидрида натрия в диоксане и ДМФА.
Следующие соединения получали аналогично тому, как описано в примере 7.
Пример 88
2-(2-Диметиламиноэтиламино)-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид
Указанное в заголовке соединение, МС (ES): m/e (%) 457 (М+Н+, 100), получали из 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамида и 2-диметиламиноэтиламина в присутствии карбоната цезия.
Пример 89
2-Циклопентиламино-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид
Указанное в заголовке соединение, МС (ES): m/e (%) 454 (М+Н+, 100), получали из 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамида и циклопентиламина в присутствии карбоната цезия.
Пример 90
2-Циклобутиламино-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид
Указанное в заголовке соединение, МС (ES): m/e (%) 440 (М+Н+, 100), получали из 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамида и циклобутиламина в присутствии карбоната цезия.
Следующее соединение получали аналогично тому, как описано в примере 36.
Пример 91
6-[Этил(2-метоксиэтил)амино]-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)никотинамид
Указанное в заголовке соединение, МС (ES): m/e (%) 472 (М+Н+, 100), получали из 6-хлор-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)никотинамида и N-(2-метоксиэтил)этиламина в присутствии карбоната цезия.
Следующее соединение получали аналогично тому, как описано в примере 1.
Пример 92
2-(2-Ацетиламиноэтокси)-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид
Указанное в заголовке соединение, МС (ES): m/e (%) 472 (М+Н+, 100), получали из 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамида и N-ацетилэтаноламина в присутствии гидрида натрия в диоксане.
Следующие соединения получали аналогично тому, как описано в примере 7.
Пример 93
N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-пропиламиноизоникотинамид
Указанное в заголовке соединение, МС (ES): m/e (%) 428 (М+Н+, 100), получали из 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамида и пропиламина в присутствии карбоната цезия.
Пример 94
N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-(метилпропиламино)изоникотинамид
Указанное в заголовке соединение, МС (ES): m/e (%) 442 (М+Н+, 100), получали из 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамида и N-метил-N-пропиламина в присутствии карбоната цезия в ДМФА.
Пример 95
2-(Циклогексилметиламино)-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид
Указанное в заголовке соединение, МС (ES): m/e (%) 482 (М+Н+, 100), получали из 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамида и N-метилциклогексиламина в присутствии карбоната цезия.
Пример 96
2-(Бензилметиламино)-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид
Указанное в заголовке соединение, МС (ES): m/e (%) 490 (М+Н+, 100), получали из 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамида и N-метилбензиламина в присутствии карбоната цезия.
Пример 97
N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-(метилфенетиламино)изоникотинамид
Указанное в заголовке соединение, МС (ES): m/e (%) 504 (М+Н+, 100), получали из 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамида и N-метил-2-фенетиламина в присутствии карбоната цезия.
Пример 98
N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-фенетиламиноизоникотинамид
Указанное в заголовке соединение, МС (ES): m/e (%) 490 (М+Н+, 100), получали из 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамида и фенетиламина в присутствии карбоната цезия.
Пример 99
2-[(2-Диметиламиноэтил)метиламино]-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид
Указанное в заголовке соединение, МС (ES): m/e (%) 471 (М+Н+, 100), получали из 2-бром-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамида и N,NN'-триметилэтилендиамина в присутствии карбоната цезия.
Пример 100
N-(4-метокси-7-пиперидин-1-илбензотиазол-2-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)изоникотинамид
Указанное в заголовке соединение, МС (ES): m/e (%) 467 (М+Н+, 100), получали из 2-бром-N-(4-метокси-7-пиперидин-1-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамида и N-метилпиперазина в присутствии карбоната цезия.
Следующее соединение получали аналогично тому, как описано в примере 1.
Пример 101
2-Метокси-N-(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)изоникотинамид
Указанное в заголовке соединение, МС (ES): m/e (%) 392 (М+Н+, 100), получали из 2-бром-N-(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)изоникотинамида и метанола в присутствии гидрида натрия в диоксане.
Следующие соединения получали из промежуточного соединения 68 (2-хлорметил-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид) аналогично тому, как описано в примере 46.
Пример 102
2-(4-Гидроксипиперидин-1-илметил)-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде кристаллов желтого цвета (выход 68%), tпл.125°С, МС: m/е 484 (М+Н+), при использовании 4-гидроксипиперидина.
Пример 103
2-Этилсульфанилметил-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде кристаллов светло-коричневого цвета (выход 41%), tпл.158-159°С, МС: m/е 445 (М+Н+), при использовании этантиола, N-этилдиизопропиламина (1,1 экв.) и метанолята натрия (1 экв.).
Пример 104
2-{[(2-Этоксиэтил)метиламино]метил}-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде кристаллов желтого цвета (выход 41%), tпл. l59-160°C, МС: m/e 486 (М+Н+), при использовании N-(2-этокси)метилэтиламина.
Пример 105
(S)-2-(2-Метоксиметилпирролидин-1-илметил)-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (выход 45%), tпл. 110-113°С, МС: m/e 498 (М+Н+), при использовании (S)-2-метоксиметилпирролидина.
Пример 106
(S)-2-(3-Метоксиметилпирролидин-1-илметил)-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (выход 30%), tпл. 93-96°C, MC: m/e 498 (М+Н+), при использовании (S)-3-метоксиметилпирролидина.
Пример 107
N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-(2-метилимидазол-1-илметил)изоникотинамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (выход 87%), tпл. 264-265°С, MC: m/e 465 (М+Н+), при использовании 2-метилимидазола и диоксана.
Пример 108
2-[(Ацетилметиламино)метил]-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид
N-(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-метиламинометилизоникотинамид (207 мг, 0,5 ммоля) растворяли в дихлорметане (10 мл) и обрабатывали пиридином (0,07 мл, 0,85 ммоля), ацетилхлоридом (0,05 мл, 0,7 ммоля) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем добавляли насыщенный раствор гидрокарбоната натрия (10 мл), слои разделяли и водную фазу дважды порциями по 10 мл экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и упаривали. Продукт перекристаллизовывали из этилацетата, при этом получали Указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества светло-желтого цвета (выход 80%), tпл.228-230°С. MC: m/e 456 (М+Н+).
Следующее соединение получали аналогично тому, как описано в примере 108.
Пример 109
2-[(Метоксиацетилметиламино)метил]-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (выход 73%), tпл. 210°C, MC: m/e 486 (М+Н+), при использовании хлорангидрида метоксиуксусной кислоты.
1. Соединения общей формулы
где R1 означает фенил, пиперидин-1-ил или морфолинил, А означает -O-, а
R означает -(СН2)n-N(R")-С(O)-низший алкил, -(СН2)n-O-низший алкил, -(CH2)n-O-(СН2)n-O-низший алкил, низший алкил, -(CH2)n-морфолинил, -(СН2)n-фенил, -(СН2)n-N(R")2, -(СН2)n-пиридинил, -(СН2)n-CF3, -(СН2)n-2-оксопирролидинил или С4-С6-циклоалкил,
R" независимо друг от друга означают водород или низший алкил, а
n равно 1 или 2, или
А означает -N(R')-, a
R означает низший алкил, С4-С6-циклоалкил, -(СН2)n-O-низший алкил, -(СН2)n-пиридинил, -(СН2)n-пиперидинил, -(СН2)n-фенил, -(СН2)n-N(R")-C(O)-низший алкил, -(СН2)n-морфолинил или -(СН2)n-N(R")2,
R' и R" независимо друг от друга означают водород или низший алкил, а
n равно 1 или 2, или
А означает -CH2-, a
R означает -N(R")-(СН2)m-O-низший алкил, -N(R")2, S-низший алкил, или R означает азетидинил, пирролидинил или пиперидинил, которые необязательно замещены гидроксигруппой или низший алкокси, или R означает морфолинил, -N(R")-(CH2)m-(C4-С6)циклоалкил, -N(R")-(СН2)m-С(O)O-низший алкил, -N(R")-(CH2)m-C(O)OH, -2-оксопирролидинил, -N(R")-С(O)O-низший алкил, -O(СН2)m-O-низший алкил или алкокси,
R" независимо друг от друга означают водород или низший алкил, а
m равно 1, 2 или 3, или
А означает-S-, а
R означает низший алкил, или
A-R вместе означают пиперазинил, замещенный низшим алкилом, -С(O)-низшим алкилом или оксогруппой, или группа A-R означает пиперидинил, замещенный низшей алкокси или гидроксигруппой, или группа A-R означает морфолинил, замещенный низшим алкилом, или группа A-R означает С4-С6-циклоалкил, азетидин-1-ил, необязательно замещенный гидроксигруппой или низшим алкокси, или группа A-R означает тиоморфолин-1,1-диоксо, тетрагидропиран или 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ил,
и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
2. Соединения формулы IA по п.1.
3. Соединения по п.2, где R' означает морфолинил.
4. Соединения по п.3, где А означает -O-.
5. Соединения по п.4, где R означает циклоалкил, -(CH2)n-NHC(O)CH3, -(CH2)n-N(R")2, -(СН2)n-O-низший алкил или низший алкил.
6. Соединения по п.5, которые означают
2-(2-метоксиэтокси)-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,
2-этокси-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,
2-метокси-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,
2-изопропокси-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,
2-циклогексилокси-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,
2-циклопентилокси-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,
2-(2-диметиламиноэтокси)-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид или
2-(2-ацетиламиноэтокси)-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид.
7. Соединения по п.4, где R означает -(СН2)n-пиридинил, -(СН2)n-морфолинил или -(СН2)n-2-оксопирролидинил.
8. Соединения по п.7, которые означают:
2-бензилокси-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,
N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-(пиридин-2-илметокси)изоникотинамид,
N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-[2-(2-оксопирролидин-1-ил)этокси]изоникотинамид или
N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-(2-морфолин-4-илэтокси)изоникотинамид.
9. Соединения по п.3, где А означает -N(R')-.
10. Соединения по п.9, где R означает -(CH2)n-пиридинил, -(CH2)n-пиперидинил, -(СН2)n-фенил или -(СН2)n-морфолидинил.
11. Соединения по п.10, которые означают:
N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-[метил(2-пиридин-2-илэтил)амино] изоникотинамид,
N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-(2-пиридин-2-илэтиламино)изоникотинамид,
N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-[(пиридин-2-илметил)амино]изоникотинамид,
2-[этил-(2-пиридин-2-илэтил)амино]-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,
N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-(2-морфолин-4-илэтиламино)изоникотинамид,
N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-[метил(2-пиперидин-1-илэтил)амино]изоникотинамид,
N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-(2-пиперидин-1-илэтиламино)изоникотинамид,
2-бензиламино-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,
2-(бензилметиламино)-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,
N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-(метилфенетиламино)изоникотинамид или
N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-фенетиламиноизоникотинамид.
12. Соединения по п.9, где R означает низший алкил, циклоалкил, -(CH2)n-N(R")2, -(СН2)n-O-низший алкил или -(CH2)n-NR"-C(O)-низший алкил.
13. Соединения по п.12, которые означают:
2-[(2-метоксиэтил)метиламино]-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-
ил)изоникотинамид,
2-(2-метоксиэтиламино)-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,
2-[этил(2-метоксиэтил)амино]-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,
2-(2-этоксиэтиламино)-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,
2-(2-ацетиламиноэтиламино)-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,
2-циклогексиламино-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,
2-циклопентиламино-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,
2-циклобутиламино-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,
2-(2-диметиламиноэтиламино)-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,
N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-пропиламиноизоникотинамид,
N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-(метилпропиламино)изоникотинамид,
2-(циклогексилметиламино)-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид или
2-[(2-диметиламиноэтил)метиламино]-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид.
14. Соединения по п.3, где А означает -СН2-.
15. Соединения по п.14, где R означает -N(R")-(СН2)m-O-низший алкил, -N(R")2, -N(R")-(СН2)m-циклоалкил, -S-низший алкил или -NR"-(CH2)m-C(O)O-низший алкил.
16. Соединения по п.15, которые означают:
2-[(2-метоксиэтиламино)метил]-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,
2-[(2-этоксиэтиламино)метил]-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,
2-[(бутилметиламино)метил]-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,
2-бутиламинометил-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,
2-диэтиламинометил-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,
N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-метиламинометилизоникотинамид,
2-этиламинометил-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,
2-[(циклопропилметиламино)метил]-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,
трет-бутиловый эфир 4-{[4-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-илкарбамоил)пиридин-2-илметил]амино} масляной кислоты,
метиловый эфир [4-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-илкарбамоил)пиридин-2-илметил]метилкарбаминовой кислоты,
2-этилсульфанилметил-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,
2-{[(2-этоксиэтил)метиламино]метил}-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,
17. Соединения по п.14, где R означает пирролидинил, 2-оксопирролидинил, пиперидинил, который необязательно замещен низшей алкокси или гидроксигруппой, или R означает морфолинил или низший алкокси.
18. Соединения по п.17, которые означают:
N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-пирролидин-1 -илметилизоникотинамид,
N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-(2-оксопирролидин-1-илметил)изоникотинамид,
N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-(4-метоксипиперидин-1-илметил)изоникотинамид.
N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-пиперидин-1 -илметилизоникотинамид,
2-(4-гидроксипиперидин-1-илметил)-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,
N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-морфолин-4-илметилизоникотинамид,
2-метоксиметил-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид или
19. Соединения по п.3, где А означает -S-.
20. Соединения по п.19, которые означают:
N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-метилсульфанилизоникотинамид или
2-этилсульфанил-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид.
21. Соединения по п.3, где A-R вместе означают пиперазинил, замещенный низшим алкилом, -С(O)-низшим алкилом или оксогруппой, или группа A-R означает пиперидинил, замещенный низшей алкокси или гидроксигруппой, или группа A-R означает морфолинил, замещенный низшим алкилом, или группа A-R означает циклогексил, азетидин-1-ил, необязательно замещенный гидроксигруппой или низшим алкокси, или группа A-R означает тетрагидропиран, 1,1-диоксотиоморфолинил или 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ил.
22. Соединения по п.21, которые означают:
N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)изоникотинамид,
2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,
N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-(4-метил-3-оксопиперазин-1-ил)изоникотинамид,
2-(4-этил-3-оксопиперазин-1-ил)-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,
2-[(2Р,65)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,
2-циклогексил-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,
2-азетидин-1-ил-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,
N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-(4-метоксипиперидин-1-ил)изоникотинамид,
N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-(3-метоксипиперидин-1-ил)изоникотинамид,
2-(3-гидроксипиперидин-1-ил)-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,
N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)изоникотинамид,
N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-{(1S,4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ил}изоникотинамид,
2-(1,1-диоксо-6-тиоморфолин-4-ил)-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,
2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,
2-(3-метоксиазетидин-1-ил)-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид или
2-(3-этоксиазетидин-1-ил)-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид.
23. Соединения по п.2, где R означает пиперидинил.
24. Соединения по п.23, где А означает -СН2-, а R означает пирролидинил или морфолидинил.
25. Соединения по п.24, которые означают:
N-(4-метокси-7-пиперидин-1-илбензотиазол-2-ил)-2-пирролидин-1-илметилизоникотинамид или
N-(4-метокси-7-пиперидин-1-илбензотиазол-2-ил)-2-морфолин-4-илметилизоникотинамид.
26. Соединения формулы IB по п.1.
27. Соединения по п.26, где R1 означает морфолинил.
28. Соединения по п.27, где А означает -O-, а R означает низший алкил, -(CH2)2-О-низший алкил или циклоалкил.
29. Соединения по п.28, которые означают:
6-метокси-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)никотинамид,
6-изопропокси-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)никотинамид,
6-(2-метоксиэтокси)-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)никотинамид или
6-циклогексилокси-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)никотинамид.
30. Соединения по п.23, где A-R вместе означают пиперазинил, замещенный низшим алкилом.
31. Соединение по п.30, которое означает:
N-(4-метокси-7-пиперидин-1-илбензотиазол-2-ил)-2-(4-метилпиперазин-1 -ил)изоникотинамид.
32. Соединения по п.2, где R означает фенил, А означает -O-, а R означает низший алкил.
33. Соединение по п.32, которое означает:
2-метокси-N-(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)изоникотинамид.
34. Лекарственное средство, обладающее свойством лиганда аденозинового рецептора и высоким сродством к рецептору аденозина А2А, содержащее одно или более соединений по любому из пп.1-33 и фармацевтически приемлемые эксципиенты.
35. Лекарственное средство по п.34, пригодное для лечения заболеваний, опосредованных аденозиновым рецептором А2A.
