Способ получения 1-диалкиламино-4-оксоадамантанов

Авторы патента:

Мохов Владимир Михайлович (RU)

Кхаммо Мишел Вениамин (RU)

Попов Юрий Васильевич (RU)

C07C209/06 - замещением атомов галогена

C07C13/615 - адамантаны

Владельцы патента RU 2295513:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Волгоградский государственный технический университет (ВолгГТУ) (RU)

Изобретение относится к химии производных адамантана, а именно к способу получения 1-диалкиламино-4-оксоадамантанов общей формулы:

, где

Способ заключается в замещении атома брома в 1-бром-4-оксоадамантане на диалкиламиногруппу при взаимодействии с диалкиламином из ряда: пиперидин, морфолин или пиперазин, при мольном соотношении реагентов, равном 1:3-4, при температуре 190-220°С в течение 7-8 часов. Технический результат - получение полупродуктов для синтеза биологически активных веществ.

Изобретение относится к химии производных адамантана, а именно к новому способу получения 1-диалкиламино-4-оксоадамантанов общей формулы

которые представляют собой важные полупродукты в синтезе вероятных биологически активных веществ. Например, в литературе приводятся сведения о свойствах лекарственного препарата «кемантан», применяемого как противопаркинсоническое, иммуностимулирующее средство. Кроме этого, известен препарат «бромантан» (4-бромфениламино-2-адамантан), использовавшийся в спортивной медицине [И.С.Морозов, В.И.Петров, С.А.Сергеева. Фармакология адамантанов. - Волгоград: Волгоградская медицинская академия, 2001, 320 с.].

Таким образом, введение функциональных групп в молекулу адамантанона-2 приводит к появлению актуальных видов биологической активности, отсутствующих у производных адамантана, замещенных в положение 1.

В то же время описан ограниченный спектр реакций, приводящих к 1,4-дизамещенным адамантанам, содержащим кето-группу в положении 4. Сведения о методах получения соединений заявляемой формулы отсутствуют.

Известен способ получения 1-гидрокси-4-оксоадамантана (препарата «кемантан») из адамантанона-2 путем его окисления смесью азотной и серной кислоты в течение 72 ч, причем выделение целевого продукта требует нейтрализации всего количества серно-азотнокислой среды щелочью (NaOH), что приводит к большим расходным коэффициентам как по кислотам и щелочи, так и по экстрагентам [Патент РФ №974757, МКИ 6 С 07 С 49/24, С 07 С 45/00, опубл. 27.09.1995].

Недостатком данного метода является то, что с его помощью можно получить только одно производное, а именно препарат «кемантан», а также большое время реакции и расход сырья.

Известен способ получения 1-хлор-4-оксоадамантана, состоящий во взаимодействии 1-гидрокси-4-оксоадамантана с тионилхлоридом [J.Josef, В.Jiri, V.Ludek. Collekt. Czechosl. Chem. Commun. 1987, 52, 8, 2028-2034] или адамантанона-2 с помощью четыреххлористого углерода и солей марганца [Патент РФ №2197468, МКИ 7 С 07 С 49/483, С 07 С 45/63, опубл. 2003].

Данный метод также не приводит к получению веществ заявляемой структурной формулы.

Известен также способ получения 1-карбокси-4-оксоадамантана, состоящий во взаимодействии 1-гидрокси-4-оксоадамантана в сильнокислых средах (смесь концентрированных серной и азотной кислот) с муравьиной кислотой с последующим выливанием реакционной массы в колотый лед и фильтрованием осадка [Синтез 4-кето-1-адамантанкарбоновой кислоты и ее производных. / Лаптвоев В.И. // ЖОрХ, т.11, 7. - 1975, - С.1567-1568].

Данный метод также не приводит к получению веществ заявляемой структурной формулы. Кроме этого, среди недостатков этого метода можно отметить использование значительных количеств кислот и, следовательно, кислых стоков.

Наиболее близким к предполагаемому изобретению является синтез 1-аминопроизводных адамантана, состоящий в высокотемпературном взаимодействии 1-бромадамантана с первичными и вторичными аминами, приводящем к целевым продуктам с выходами 45-70% [Степанов Ф.Н., Столяров З.Е. Адамантан и его производные. VIII. О взаимодействии 1-бромадамантана с аминами ЖОХ, 1969, т.5, №3, с.537-531].

Данный метод не приводит к получению веществ заявляемой структурной формулы. Кроме того, использование данного способа для получения соединений заявляемой структурной формулы невозможно, так как известны реакции кетонов со вторичными аминами [Органикум. Практикум по органической химии. М: Мир, 1979. 453 с.], что привело бы в нашем случае к образованию веществ иного строения. Использование же 1-диалкиламиноадамантанов для синтеза 1-диалкиламино-4-оксоадамантанов методом окисления в сильнокислых средах невозможно в связи с большим числом побочных реакций (солеобразование, окисление аминогруппы и др.).

Задачей предлагаемого изобретения является разработка технологичного малостадийного метода синтеза 1-диалкиламино-4-оксоадамантанов практически любого строения, протекающего с высоким выходом по исходному 1-бром-4-оксоадамантану.

Техническим результатом является синтез новых производных адамантана.

Поставленный технический результат достигается в новом способе получения 1 -диалкиламино-4-оксоадамантанов общей формулы

путем взаимодействия 1-бром-4-оксоадамантана с диалкиламинами из ряда: пиперидин, морфолин, пиперазин при мольном соотношении реагентов, равном 1:3-4, при температуре 190-220°С в течение 7-8 часов.

Сущностью метода является реакция получения 1-диалкиламино-4-оксоадамантанов по реакции 1-бром-4-оксоадамантана с диалкиламинами

Способ осуществляется следующим образом.

Смесь 1-бром-4-оксоадамантана и диалкиламина из ряда: пиперидин, морфолин, пиперазин в соотношении 1:3-4 запаивают в ампулу и выдерживают при 190-220°С в течении 7-8 часов. По окончании реакции ампулу распаивают и добавляют разбавленную серную кислоту для перевода аминосодержащих продуктов в водную фазу. Непрореагировавший 1-бром-4-оксоадамантан отделяют фильтрованием. Фильтрат нейтрализуют щелочью и экстрагируют этиловым эфиром. Эфир из органического слоя отгоняют прямой перегонкой, непрореагировавший диалкиламин удаляют в вакууме водоструйного насоса. После перегонки в вакууме или перекристаллизации из пентана получают соответствующий 1-диалкиламино-4-оксоадамантан.

Выход данных продуктов составляет до 54%.

Как показали проведенные исследования, оптимальным и технологичным условием проведения реакции является ее осуществление в среде избытка диалкиламинов яри мольном соотношении 1-бром-4-оксоадамантан: диалкиламин 1:3-4. Меньший избыток приводил к некоторому снижению выхода целевых продуктов за счет неполной конверсии 1-бром-4-оксоадамантана. Дальнейшее увеличение избытка диалкиламинов не влияло на выход целевых продуктов и являлось нецелесообразным в связи с их невысокой по сравнению с температурой реакции температурой кипения и необходимостью осуществлять реакцию под большим давлением. Оптимальной температурой реакции является температура 190-220°С. Снижение температуры приводит к низкой конверсии или даже отсутствию данного взаимодействия, в то время как ее дальнейшее повышение наряду с ускорением реакции приводит к некоторому осмолению реакционной смеси и потерям целевого продукта.

Строение синтезированных соединений подтверждено ЯМР¹Н-спектроскопией и элементным анализом.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами:

Пример 1. 1-N-пиперидино-4-оксоадамантан.

Смесь 2,3 г (0,01 моль) 1-бром-4-оксоадамантана и 2,55 г (0,03 моль) пиперидина (мольное соотношение 1:3) запаивают в ампулу и выдерживают при 190-210°С в течении 7 часов. По окончании реакции ампулу распаивают и добавляют 20 мл воды и 4 мл концентрированной серной кислоты. Нерастворимые неаминосодержащие продукты отделяют фильтрованием. Фильтрат нейтрализуют щелочью и экстрагируют этиловым эфиром. Эфир из органического слоя отгоняют прямой перегонкой, непрореагировавший пиперидин удаляют в вакууме водоструйного насоса. После перекристаллизации из пентана получают 1,24 г (0,0053 моль) 1-N-пиперидино-4-оксоадамантана, белое кристаллическое вещество. Тпл.=104°С. Выход продукта=54%. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.24-1.50 м (6Н, (СН₂)₃); 1.70-1.85 4с, 2.10-2.22 3с (13Н, Ad); 2.3-2.37 д (4Н, СН₂NCH₂). Найдено, %: С 77.27, Н 9.86, N 6.01. C₁₅H₂₃NO. Вычислено, %: С 77.41, H 9.74, N 5.99.

Пример 2. 1-N-пиперазино-4-оксоадамантан.

Смесь 3 г (0,013 моль) 1-бром-4-оксоадамантана и 4 г (0,047 моль) пиперазина (мольное соотношение 1:3.6) запаивают в ампулу и выдерживают при 200-220°С на воздушной бане в течении 8 часов. По окончании реакции ампулу распаивают, добавляют 40 мл воды и 6 мл серной кислоты (конц.) и нагревают до максимального растворения, после чего отфильтровывают непрореагировавший 1-бром-4-оксоадамантан, а фильтрат нейтрализуют щелочью. Выпавший продукт экстрагируют эфиром, после чего растворитель упаривают. Продукт очищают вакуумной перегонкой (Ткип.=210°С/20 мм рт.ст.) и получают 1,58 г (0,007 моль) 1-N-пиперазино-4-оксоадамантана, вязкая жидкость светло-коричневого цвета, кристаллизующаяся при стоянии. Тпл.=110°С. Выход продукта = 52%. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.31 д (1Н, NH); 1.26, 1.75, 2.26 3с (13Н, Ad); 2.43-2.75 м (4Н, CH₂NCH₂), 2.68-2.73 3с (4Н, CH₂NCH₂). Найдено, %: С 71.81, Н 9.39, N 11.96. C₁₄H₂₂N₂O. Вычислено, %: С 72.61, Н 9.28, N 11.87.

Пример 3. 1-N-морфолино-4-оксоадамантан.

Смесь 2 г (0,0087 моль) 1-бром-4-оксоадамантана и 3 г (0,0348 моль) осушенного морфолина (мольное соотношение 1:4) запаивают в ампулу и выдерживают при 200-210°С на воздушной бане в течении 8 часов. По окончании реакции ампулу распаивают, добавляют 35 мл воды и 5 мл серной кислоты (конц.) и нагревают до максимального растворения, после чего отфильтровывают непрореагировавший 1-бром-4-оксоадамантан, а фильтрат нейтрализуют щелочью. Выпавший продукт экстрагируют эфиром, после чего растворитель упаривают. Продукт очищают вакуумной перегонкой (Ткип.=203-5°С/20 мм рт.ст.) и получают 1,02 г (0,0043 моль) 1-N-морфолино-4-оксоадамантана, вязкая слабо окращенная жидкость, кристаллизующаяся при стоянии. Тпл.=98-100°С. Выход продукта = 50%. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.71, 1.80, 2.23, 2.65 4 с (13 H, Ad); 3.23 т (4Н, СН₂ОСН₂), 3.56 т (4Н, CH₂NCH₂). Найдено, %: С 70.31, Н 8.75, N 5.92. C₁₄H₂₁NO₂. Вычислено, %: С 70.29, Н 8.79, N 5.86.

Таким образом, вышеизложенные сведения свидетельствуют о выполнении при использовании заявленного изобретения следующей совокупности условий:

- средство, воплощающее заявленное изобретение при его осуществлении, предназначено для применения в различных отраслях промышленности;

- для заявленного изобретения в том виде, как оно охарактеризованно в независимом пункте нижеизложенной формулы изобретения, подтверждена возможность его осуществления с помощью вышеописанных в заявке или известных до даты приоритета средств и методов;

- средство, воплощающее заявленное изобретение при его осуществлении, способно обеспечить достижение технического результата.

Следовательно, заявленное изобретение соответствует требованию "промышленная применимость".

Выводы

Разработан технологически малостадийный метод синтеза 1-диалкиламино-4-оксоадамантанов, позволяющий получать широкий ряд соединений с высоким выходом. Структура синтезированных соединений подтверждена ЯМР¹H-спектроскопией и элементным анализом.

Способ получения 1-диалкиламино-4-оксоадамантанов общей формулы

заключающийся во взаимодействии 1-бром-4-оксоадамантана с диалкиламином из ряда пиперидин, морфолин, пиперазин, при мольном соотношении реагентов 1:3-4, при температуре 190-220°С в течение 7-8 ч.

Изобретение относится к способу получения L-изомеров производных пропаргиламмонийхлорида общей формулы I где Y - водород или атом фтора, путем разложения D-тартрат-L-изомера амина общей формулы II где Y - указан выше, и взаимодействия полученного L-изомера амина общей формулы II в присутствии основания с галогенидом общей формулы V где Х - галоген, с последующим взаимодействием полученного таким образом L-изомера общей формулы III с хлористым водородом в органическом растворителе.

Ненасыщенные производные карбонилпиридинийбромидоксимов в качестве мономеров для синтеза полимерных гидрогелей // 1705277

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к ненасыщенным производным карбонилпиридинийбромидоксимоо ф-лы Н2С-СН-Х- C(NOH)-R, где X при Л- | J-CHi- BreR-O; Ln, J при (0)NH(CH2)3N(CH3yCHp3NO 2B R-H, которые могут быть использованы в качестве мономеров для синтеза полимерных гидрогелей .

Способ получения омега-аминоэнантовой кислоты // 105289

Способ получения 1-арил-4-оксоадамантанов // 2295512

Изобретение относится к химии производных адамантана, а именно к способу получения 1-арил-4-оксоадамантанов общей формулы: где R=СН3, ОН, N(СН 3)2, ОСН3. .

Способ получения смесей полиалкиладамантанов // 2277080

Изобретение относится к органической химии, к способу получения алкиладамантанов путем алкилирования адамантана или смесей алкиладамантанов н-алканами. .

Способ получения 1-хлорадамантана, 1- и 4-хлордиамантанов // 2185364

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения монохлорзамещенных производных адамантана и диамантана, которые применяют в производстве термо- и хемостойких полимеров, служат исходным сырьем для синтеза лекарственных препаратов и используются в синтезе других производных адамантаноидов (амины, спирты, кислоты).

Способ получения 1,3-дихлорадамантана // 2178401

Изобретение относится к способу получения 1,3-дихлорадамантана, который используют в производстве термо- и хемостойких полимеров, инсектицидов и лекарственных препаратов.

Способ получения 1- и 2-хлорадамантанов из 1- и 2- адамантанолов // 2178400

Изобретение относится к способу получения 1- и 2-хлорадамантанов, используемых для получения термостойких полимеров, инсектицидов, фунгицидов и лекарственных препаратов.

Бициклические ароматические соединения, фармацевтическая и косметическая композиции // 2138474

Изобретение относится к новым бициклическим ароматическим соединениям, которые отвечают общей формуле I, где значения R1, R2, R3, Х и Ar указаны в п.1 формулы. .

Бициклическое ароматическое соединение, фармацевтическая и косметическая композиции // 2134256

Изобретение относится к новым биоароматическим соединениям общей формулы I, где значения R1, R2, R3, X и Ar указаны в п.1 формулы. .

Способ получения 1-(1-аминоэтил)адамантана гидрохлорида // 2118313

Изобретение относится к химической фармацевтике, а именно к способу получения 1-(1-аминоэтил) адамантана гидрохлорида (ремантадина). .

1,3-бис(2-гидроксифенил)адамантан в качестве антиоксиданта для масел // 1541200

Способ получения смеси высших алкиладамантанов // 1452074

Способ получения 1-(4-r-арил)адамантанов или их производных // 2307116

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 1-(4-R-арил)адамантанов или их производных общей формулы: где R1=R2 =H:R=N(CH3)2, ОСН 3, С(СН3)3; R1=H, R2=CH 3:R=N(CH3)2 , С(СН3)3; R 1=R2=СН2:R=N(СН 3)2, являющихся полупродуктами для синтеза биологически активных веществ, путем взаимодействия 1,3-дегидроадамантана или его гомологов с производными бензола из ряда: N,N-диметиланилин, анизол, трет-бутилбензол при мольных соотношениях реагентов, равном соответственно 1:5-6, в среде производного бензола при температуре 120-130°С в течение 5-6 часов

Способ получения (адамант-1-илметилен)содержащих ароматических соединений // 2309931

Изобретение относится к химии производных адамантана, а именно к новому способу получения (адамант-1-илметилен)содержащих ароматических соединений общей формулы, приведенной ниже, где R 1=R2=R3=R 4=H (1); R1=CH3 , R2=R3=R 4=H (2); R1=R3 =R4=H, R2=CH 3 (3); R1=R2 =R4=H, R3=CH 3 (4); R1=R3 =H, R2=R4=CH 3 (5); R1=R3 =R4=CH3, R 2=H (6); Ad - 1-адамантил, которые являются полупродуктами для синтеза биологически активных веществ

Способ получения адамантилсодержащих ароматических соединений // 2309932

Изобретение относится к способу получения адамантилсодержащих ароматических соединений общей формулы где R1=R2 =R3=R4=H, R 5=Ad (1); R1=СН3 , R2=R3=R 5=H, R4=Ad (2); R 1=C2H5, R 2=R3=R5=H, R4=Ad (3); R1=i-C 3H7, R2=R 3=R5=H, R4=Ad (4); R1=R2=CH 3, R3=R5=H, R4=Ad (5); R1=R 3=СН3, R2=R 5=H, R4=Ad (6); R 1=R4=СН3, R 2=R3=H, R5=Ad (7), которые являются полупродуктами для синтеза биологически активных веществ

Способ получения адамантилсодержащих производных фенола // 2326104

Изобретение относится к способу получения адамантилсодержащих производных фенола общей формулы где R1=R2 =R4=H, R3=Ad (I); R1=СН3, R 2=R4=H, R3=Ad (II); R1=Ad, R2=R 3=H, R4=CH3 (III); R1=Ad, R2 =R4=H, R3=CH 3 (IV); R1=OH, R2 =R4=H, R3=Ad (V); R1=Ad, R2=R 3=H, R4=OH (VI); R 1=Ad, R2=R4 =H, R3=OH (VII), которые являются полупродуктами для синтеза биологически активных веществ

Пиразолы в качестве ингибиторов 11-бета-hsd-1 // 2402517

Изобретение относится к производным пиразола формулы (I): ,где R1 обозначает водород; R 2 обозначает адамантан, незамещенный или замещенный гидроксигруппой или галогеном; R3 обозначает трифторметильную, пиразоловую, триазоловую, пиперидиновую, пирролидиновую, гидроксиметилпиперидиновую, бензилпиперазиновую, гидроксипирролидиновую, трет-бутилпирролидиновую гидроксиэтилпиперазиновую, гидроксипиперидиновую или тиоморфолиновую группу; R4 обозначает циклопропил, трет-бутил, -CH(СН 3)2CH2OH, метил, -CF3 или группу - (CH2)nCF3, где n равно 1 или 2; R5 обозначает водород или низш

1,3,5,7-тетраалкиладамантаны в качестве новых производных адамантана, способ получения 1,3,5,7-тетраалкиладамантанов и модификации смесей полиалкиладамантанов // 2409545

Изобретение относится к способу получения 1,3,5,7-тетраалкиладамантана общей формулы где R1=R2=R3 =R4=Et;R1=R2 =R3=R4=н-Pr; R1=R2 =Me, R3=R4=Et; R1=R2 =Me, R3=R4= н-Pr;R 1=R2=R3= н-Pr, а также смесей полалкиладамантанов в присутствии электрофильных катализаторов, характеризующемуся тем, что адамантан, 1,3-диметиладамантан или смесь полиалкиладамантанов с общим числом атомов углерода 11-20 алкилируют олефинами СnН 2n, где n=2 или 3, в присутствии каталитической системы брутто формулы АlХ3·СкНаlr , где Х=Cl, Hal=Вr, k=0, r=2, или Х=Br, Hal=Cl, k=1, r=4, и процесс проводят в растворе СН2Х2 (X=Cl, Br) при 15-25°С в течение 2-3 ч при мольном отношении [адамантан]:[катализатор]=(15-10):1

Способ получения диамантана (пентацикло[7.3.1.14,12.02,7.06,11]тетрадекан) // 2459794

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения диамантана (пентацикло[7.3.1.1 4,12.02,7.06,11]тетрадекана)

Способ получения 1-хлорадамантана // 2486169

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения 1-хлорадамантана