Замещенные производные 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ена, способ их получения и лекарственное средство, обладающее анальгетическим действием

Изобретение относится к замещенному производному 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ена общей формулы (I)

в виде его рацематов, его чистых стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, либо в виде смесей стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, в любом их соотношении в смеси, в представленном виде или в виде его кислот или его оснований либо в виде его солей, прежде всего физиологически совместимых солей, наиболее предпочтительно в виде его гидрохлоридов, или в виде его сольватов, прежде всего гидратов, при этом R¹ и R² независимо друг от друга обозначают Н, С_3-10циклоалкил, возможно замещенный O-алкиларилом, (С_1-12алкил)арил, при этом по меньшей мере один из остатков R¹ и R² не обозначает Н, R³ обозначает Н, SO₂R¹² или COR¹³, R¹² и R¹³ независимо друг от друга обозначают C_1-10алкил, моноциклическую 5-членную гетероциклическую группу, имеющую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из атомов серы, которая может быть замещена галогеном, R¹⁴ обозначает OR²⁰, где R²⁰ обозначает Н, С_1-10алкил. Изобретение также относится к способу получения замещенного производного 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ена общей формулы (I), который заключается в том, что (а) соединение формулы (II) подвергают в присутствии трет-бутилата калия в ТГФ взаимодействию с агентом метиленирования, предпочтительно с Ph₃РСН₃Br, с получением соединения формулы (III), (б) соединение формулы (III) подвергают в присутствии основания, предпочтительно гидрокарбоната натрия или гидроксида лития, предпочтительно в органическом растворителе, прежде всего метаноле, дихлорметане или ТГФ, взаимодействию с этилхлороксимидоацетатом формулы (IV) с образованием производного 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ена формулы (V), (в) соединение формулы (V) либо непосредственно, либо после предварительного омыления присутствующей в соединении формулы (V) функциональной группы, которой является этиловый эфир карбоновой кислоты, и при необходимости после активирования образовавшейся в результате функциональной группы, которой является карбоновая кислота, подвергают взаимодействию с амином формулы HNR¹R², в которой R¹ и R² имеют указанные в одном из пп.1-8 значения, с получением производного 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ена формулы (VI), (г) из соединения формулы (VI) удаляют защитную ВОС-группу с получением соединения формулы (I), в которой R³ обозначает Н, и (д) при необходимости соединение формулы (I), в которой R³ обозначает Н, превращают обработкой хлорангидридом кислоты формулы R¹²SO₂Cl в соединение формулы (I), в которой R³ обозначает SO₂R¹², или превращают обработкой хлорангидридом карбоновой кислоты формулы R¹³COCl в соединение формулы (I), в которой R³ обозначает COR¹³. Кроме того, изобретение относится к лекарственному средству, обладающему анальгетическим действием, содержащему по меньшей мере одно замещенное производное 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ена общей формулы (I) по п.1. 3 н. и 8 з.п. ф-лы, 6 табл.

 

Настоящее изобретение относится к замещенным производным 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ена, а также к способу их получения, их применению для получения лекарственных средств и к содержащим эти соединения лекарственным средствам.

Лечению хронических и нехронических болей в медицине придается большое значение. В настоящее время, однако, по-прежнему сохраняется настоятельная необходимость в разработке высокоэффективных методов целенаправленного, учитывающего индивидуальные особенности пациента терапевтического лечения хронических и нехронических болей, предполагающего помимо прочего успешное и удовлетворительное для пациента обезболивающее лечение. Актуальность этой проблемы находит подтверждение в многочисленных опубликованных в последнее время научных работах в области прикладной анальгетики и фундаментальных исследованиях по проблемам ноцицепции.

Классические опиоиды, такие как морфин, высокоэффективны при терапии сильных болей, включая очень сильные боли. Однако их применение ограничено такими известными побочными действиями, как, например, угнетение дыхания, рвота, необходимость приема седативных средств, запоры и развитие толерантности. Помимо этого подобные опиоиды оказываются малоэффективными при невропатических или вновь появляющихся болях, от которых страдают главным образом онкологические больные.

Опиоиды проявляют свое анальгетическое действие в результате связывания с находящимися на клеточной мембране рецепторами, которые относятся к семейству так называемых связанных с G-протеином рецепторов. Полученные сравнительно недавно сведения о биохимических и фармакологических свойствах и особенностях различных подтипов этих рецепторов позволяют предположить, что обладающие специфичностью в отношении рецепторов того или иного подтипа опиоиды обладают иным по сравнению, например, с морфином профилем действия/спектром побочных действий. Одновременно с этим результаты других фармакологических исследований с достаточно высокой степенью вероятности свидетельствуют о существовании нескольких подтипов этих опиоидных рецепторов (μ₁, μ₂, κ₁, κ₂, κ₃, δ₁ и δ₂).

Наряду с такими рецепторами существуют и другие рецепторы, а также ионные каналы, играющие важную роль в системе возникновения болевых ощущений и проведения болевых импульсов, например так называемый сайт связывания батрахотоксина (ВТХ) (сайт связывания 2) на натриевом канале или N-метил-D-аспартатный ионный канал (NMDA-ионный канал), через который осуществляется основное взаимодействие между синапсами за счет регулирования обмена ионами кальция между нейроцитом и его окружением.

Одна из положенных в основу настоящего изобретения задач состояла в том, чтобы предложить обладающие анальгетическим действием соединения, которые были бы пригодны для обезболивающей терапии, а при определенных условиях в том числе и для лечения хронических и невропатических болей. Помимо этого такие вещества по возможности не должны обладать никакими или в крайнем случае могут обладать проявляющимися лишь в незначительной степени побочными действиями, которые обычно сопровождают применение опиоидов, таких как морфин, и в качестве примера которых можно назвать тошноту, рвоту, зависимость, угнетение дыхания или запоры.

Указанная задача решается с помощью обладающих анальгетическим действием замещенных производных 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ена общей формулы (I)

необязательно в виде их рацематов, их чистых стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, либо в виде смесей стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, в любом их соотношении в смеси, в представленном виде либо в виде их кислот или их оснований или же в виде их солей, прежде всего физиологически совместимых солей, или в виде их сольватов, прежде всего гидратов, при этом

R¹ и R² независимо друг от друга обозначают Н, C_1-18алкил, С_3-10циклоалкил, (С_1-12алкил)-С_3-10циклоалкил, арил, (С_1-12алкил)арил, гетероциклил, (С_1-12алкил)гетероциклил или NH-С(=O)арил, при этом по меньшей мере один из остатков R¹ и R² не обозначает Н, или совместно обозначают -(CR⁴R⁵)_m-(CR⁶R⁷)_n-Y-(CR⁸R⁹)_p-(CR¹⁰R¹¹)_q-, где каждый из m, n, p и q равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5, при условии, что m+n≥1 и р+q≥1, или обозначают -СН₂-СН₂-С(-арил)=СН-СН₂-,

R³ обозначает Н, SO₂R¹² или COR¹³,

R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ и R¹¹ независимо друг от друга обозначают Н, С_1-10алкил, С_3-8циклоалкил, (С_1-6алкил)-С_3-8циклоалкил, арил, (С_1-6алкил)арил, гетероциклил, (С_1-6алкил)гетероциклил или C(=O)R¹⁴,

Y обозначает CR¹⁵R¹⁶, NR¹⁷ или О,

R¹² и R¹³ независимо друг от друга обозначают С_1-10алкил, С_3-10циклоалкил, (С_1-6алкил)-С_3-10циклоалкил, арил, (С_1-6алкил)арил, гетероциклил, (С_1-6алкил)гетероциклил или NR¹⁸R¹⁹,

R¹⁴ обозначает Н, C_1-10алкил, С_3-8циклоалкил, (С_1-6алкил)-С_3-8циклоалкил, арил, (С_1-6алкил)арил, гетероциклил, (С_1-6алкил)гетероциклил или OR²⁰,

R¹⁵ и R¹⁶ независимо друг от друга обозначают Н, С_1-10алкил, С_3-8циклоалкил, (С_1-6алкил)-С_3-8циклоалкил, арил, (С_1-6алкил)арил, гетероциклил, (С_1-6алкил)гетероциклил или C(=O)R²¹,

R¹⁷ обозначает Н, С_1-10алкил, С_3-8циклоалкил, (С_1-6алкил)-С_3-8циклоалкил, арил, (С_1-6алкил)арил, гетероциклил, (С_1-6алкил)гетероциклил или C(=O)R²²,

R¹⁸ и R¹⁹ независимо друг от друга обозначают Н, С_1-10алкил, С_3-8циклоалкил, (С_1-6алкил)-С_3-8циклоалкил, арил, (С_1-6алкил)арил, гетероциклил или (С_1-6алкил)гетероциклил,

R²⁰ обозначает Н, С_1-10алкил, С_3-8циклоалкил, (С_1-6алкил)-С_3-8циклоалкил, арил, (С_1-6алкил)арил, гетероциклил или (С_1-6алкил)гетероциклил,

R²¹ обозначает Н, С_1-10алкил, С_3-8циклоалкил, (С_1-6алкил)-С_3-8циклоалкил, арил, (С_1-6алкил)арил, гетероциклил, (С_1-6алкил)гетероциклил или OR²³,

R²² обозначает Н, С_1-10алкил, С_3-8циклоалкил, (С_1-6алкил)-С_3-8циклоалкил, арил, (С_1-6алкил)арил, гетероциклил, (С_1-6алкил)гетероциклил или OR²⁴ и

R²³ и R²⁴ независимо друг от друга обозначают Н, С_1-10алкил, С_3-8циклоалкил, (С_1-6алкил)-С_3-8циклоалкил, арил, (С_1-6алкил)арил, гетероциклил или (С_1-6алкил)гетероциклил.

Описанные выше предлагаемые в изобретении соединения общей формулы (I) зарекомендовали себя как обладающие анальгетическим действием соединения. Эти соединения могут связываться с сайтом связывания ВТХ на натриевом канале, соответственно являются NMDA-антагонистами с анальгетическим действием.

Под терминами "алкил", "С_1-18алкил", "С_1-12алкил", "С_1-10алкил", "С_1-8алкил", "С_1-6алкил", "С_1-4алкил", "С_1-3алкил", соответственно "С_1-2алкил" в контексте настоящего изобретения имеются в виду ациклические насыщенные или ненасыщенные углеводородные остатки, которые могут иметь разветвленную или прямую цепь, а также могут быть незамещенными или однозамещенными либо многозамещенными идентичными или различными заместителями и которые содержат (как в случае С_1-18алкила) от 1 до 18 (т.е. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 или 18), соответственно (как в случае С_1-12алкила) от 1 до 12 (т.е. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12), соответственно (как в случае С_1-10алкила) от 1 до 10 (т.е. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10), соответственно (как в случае С_1-8алкила) от 1 до 8 (т.е. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8), соответственно (как в случае С_1-6алкила) от 1 до 6 (т.е. 1, 2, 3, 4, 5 или 6), соответственно (как в случае С_1-4алкила) от 1 до 4 (т.е. 1, 2, 3 или 4), соответственно (как в случае С_1-3алкила) от 1 до 3 (т.е. 1, 2 или 3), соответственно (как в случае С_1-2алкила) 1 или 2 С-атома, т.е. С_1-18-, С_1-12-, С_1-10-, С_1-8-, С_1-6-, С_1-4-, С_1-3-, соответственно С_1-2-алканильные, С_2-18-, С_2-12-, С_2-10-, С_2-8-, С_2-6-, С_2-4-, С_2-3-, соответственно С₂-алкенильные и С_2-18-, С_2-12-, С_2-10-, С_2-8-, С_2-6-, С_2-4-, С_2-3-, соответственно С₂-алкинильные группы. При этом алкенильные группы имеют по меньшей мере одну двойную, а алкинильные группы - по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь. Предпочтительно алкил выбран из группы, включающей метил, этил, н-пропил, 2-пропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 2-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил, н-додецил, этенил (винил), этинил, пропенил (-СН₂СН=СН₂, -СН=СН-СН₃, -С(=СН₂)-СН₃), пропинил (-СН₂-С≡СН, -С≡С-СН₃), бутенил, бутинил, пентенил, пентинил, гексенил, гексинил, октенил и октинил.

Термином "С_3-10циклоалкил", соответственно "С_3-8циклоалкил" (соответственно "циклоалкил") в контексте настоящего изобретения обозначаются циклические насыщенные или ненасыщенные углеводородные остатки, которые содержат 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10, соответственно 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомов, при этом каждый такой остаток может быть незамещенным или однозамещенным либо многозамещенным идентичными или различными заместителями и необязательно сконденсированным с бензольным ядром. Помимо этого подобные остатки могут представлять собой также би-, три- или полициклические кольцевые системы. В качестве примера циклоалкила можно назвать циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептанил и циклооктанил, а также адамантил и бицикло[3.1.1]гептан-3-ил.

Под термином "арил" в контексте настоящего изобретения подразумевается остаток, который выбран из группы, включающей фенил, нафтил, фенантренил, антраценил и бифенил, и который может быть незамещенным или одно- либо многократно замещенным идентичными или различными заместителями. Предпочтительно арил представляет собой незамещенный или однозамещенный либо многократно замещенный идентичными или различными заместителями фенил, 1-нафтил или 2-нафтил.

Термином "гетероциклил" обозначается моноциклический или полициклический органический остаток, в котором по меньшей мере один цикл содержит 1 гетероатом либо 2, 3, 4 или 5 идентичных или различных гетероатомов, выбранный/выбранных из группы, включающей N, О и S, и который является насыщенным либо ненасыщенным и незамещенным или однозамещенным либо многозамещенным идентичными или различными заместителями. Примерами гетероциклильных остатков в контексте настоящего изобретения являются моноциклические пяти-, шести- или семичленные органические остатки с 1 гетероатомом либо с 2, 3, 4 или 5 идентичными или различными гетероатомами, который/которые представляют собой азот, кислород и/или серу, и их сконденсированные с бензольным ядром аналоги. Особую подгруппу гетероциклильных остатков образуют "гетероарильные" остатки, под которыми имеются в виду те гетероциклильные группы, в которых по меньшей мере один цикл, содержащий один или более гетероатомов, является гетероароматическим. Каждый такой гетероарильный остаток может быть незамещенным или однозамещенным либо многозамещенным идентичными или различными остатками. В качестве примера гетероциклильных остатков в контексте настоящего изобретения можно назвать пирролидинил, тетрагидрофурил, 1,4-диоксанил, пиперидинил, пиперазинил и прежде всего морфолинил. Примерами гетероарильных остатков являются пирролил, фуранил, тиенил, пиразолил, имидазолил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, изоксазолил, тиено[2,3-d]пиримидинил, индолил и пиридинил, а также их сконденсированные с бензольным ядром аналоги. Каждый из таких остатков может быть представлен в незамещенном либо замещенном виде.

Под терминами "(С_1-12алкил)-С_3-10циклоалкил", "(С_1-6алкил)-С_3-10циклоалкил", "(С_1-4алкил)-С_3-10циклоалкил", "(С_1-3алкил)-С_3-10циклоалкил", "(С_1-12алкил)гетероциклил", "(С_1-6алкил)гетероциклил", "(С_1-4алкил)гетероциклил", "(С_1-3алкил)гетероциклил", "(С_1-12алкил)арил", "(С_1-6алкил)арил", "(С_1-4алкил)арил" и "(С_1-3алкил)арил" в контексте настоящего изобретения имеются в виду группы, в которых циклоалкильный, гетероциклильный, соответственно арильный остаток через С_1-12-, С_1-6-, С_1-4-, соответственно С_1-3-алкильную группу связан с замещенным им соединением. В качестве особо предпочтительного примера "алкилциклоалкила" следует назвать циклопропилметильный остаток.

В контексте настоящего изобретения под термином "замещенный", используемым в отношении "алкила", "алканила", "алкенила", "алкинила" и "циклоалкила", подразумевается, если этот термин не определен иначе в каком-либо ином месте настоящего описания, соответственно в формуле изобретения, одно- или многократное замещение одного либо нескольких атомов водорода, например, атомом F, Cl, Br, I, группой -CN, NH₂, NH-алкилом, NH-арилом, NH-алкиларилом, NH-гетероциклилом, N(алкилом)₂, N(алкиларилом)₂, N-алкил-N-арилом, группой NO₂, ОН, O-алкилом, S-алкилом, O-арилом, O-алкиларилом, O-алкил-O-алкилом, С(=O)С_1-6алкилом, С(=O)арилом, С(=O)С_1-6алкиларилом, С(=O)-гетероциклилом, группой CO₂Н, СО₂-алкилом, CO₂-алкиларилом, группой C(=O)NH₂, С(=O)NH-алкилом, С(=O)NHарилом, С(=O)NH-гетероциклилом, С(=O)N(алкилом)₂, С(=O)N(алкиларилом)₂, циклоалкилом, арилом или гетероциклилом, при этом под многозамещенными остатками подразумеваются остатки, которые многократно, например двух- или трехкратно, замещены либо по различным, либо по одинаковым атомам, например трехкратно замещены по одному и тому же С-атому, как в случае CF₃ или -СН₂CF₃, или по различным положениям, как в случае -CH(OH)-СН=СН-CHCl₂. При многократном замещении заместители могут быть идентичными или различными. Наиболее предпочтительным замещенным алкилом согласно изобретению является CF₃.

В контексте настоящего изобретения под понятием "замещенный", используемым в отношении "арила", "гетероциклила", а также "гетероарила", подразумевается одно- или многократное, например двух-, трех- или четырехкратное, замещение одного или нескольких атомов водорода кольцевой системы приемлемым заместителем. Если значения таких приемлемых заместителей "арила", "гетероциклила" и "гетероарила" конкретно не указаны в каком-либо месте настоящего описания, соответственно в формуле изобретения, то к подобным заместителям относятся атом F, Cl, Br, I, группа -CN, NH₂, NH-алкил, NH-арил, NH-алкиларил, NH-гетероциклил, N(алкил)₂, N(алкиларил)₂, группа NO₂, SH, S-алкил, ОН, O-алкил, O-циклоалкил, O-арил, O-алкиларил, O-гетероциклил, группа СНО, С(=O)С_1-6алкил, С(=O)арил, С(=O)-С_1-6алкиларил, группа СО₂Н, CO₂-алкил, СО₂-алкиларил, группа C(=O)NH₂, С(=O)NH-алкил, С(=O)NHарил, С(=O)NH-гетероциклил, С(=O)N(алкил)₂, группа SO₂NH₂, SO₃H, CF₃, CHF₂, CH₂F, OCF₃, OCHF₂, OCH₂F, SCF₃, SCHF₂, SCH₂F, алкил, циклоалкил, арил и/или гетероциклил, при этом замещение может иметь место по одному или же при определенных условиях по различным атомам (причем заместитель при определенных условиях в свою очередь также может быть замещен). При многократном замещении заместители, кроме того, могут быть идентичными или различными. Наиболее предпочтительными заместителями "арила" и "гетероциклила" являются С_1-6алкил, F, Cl, Br, I, CF₃, O-алкил, OCF₃, фенил, CN и/или NO₂.

Выражение "сконденсированный с бензольным ядром" в контексте настоящего изобретения означает, что с бензольным кольцом сконденсирован другой цикл.

Под "фармацевтически приемлемыми солями", соответственно "физиологически совместимыми солями" в контексте настоящего изобретения имеются в виду такие соли предлагаемых в изобретении соединений общей формулы (I), которые при их фармацевтическом применении являются физиологически совместимыми, прежде всего при введении в организм млекопитающего и/или человека, т.е. не приводят к каким-либо существенным (острым) нарушениям физиологических функций конкретного вида. Подобные фармацевтически приемлемые (физиологически совместимые) соли могут быть образованы, например, с неорганическими или органическими кислотами либо с основаниями, если предлагаемые в изобретении соединения являются кислотами, прежде всего карбоновыми кислотами.

Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями предлагаемых в изобретении соединений общей формулы (I) являются соли, образованные с соляной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, метансульфоновой кислотой, n-толуолсульфоновой кислотой, угольной кислотой, муравьиной кислотой, уксусной кислотой, щавелевой кислотой, янтарной кислотой, винной кислотой, миндальной кислотой, фумаровой кислотой, молочной кислотой, лимонной кислотой, глутаминовой кислотой или аспарагиновой кислотой. Если предлагаемые в изобретении соединения представляют собой кислоты, например карбоновые кислоты, то фармацевтически приемлемые соли можно также образовывать взаимодействием с основаниями, такими, например, как гидроксид натрия, гидрокарбонат натрия или карбонат натрия. Такими образованными с предлагаемыми в изобретении соединениями солями являются, в частности, гидрохлориды, гидробромиды, фосфаты, карбонаты, гидрокарбонаты, формиаты, ацетаты, оксалаты, сукцинаты, тартраты, фумараты, цитраты и глутаминаты, соответственно натриевые соли. Равным образом предпочтительны гидраты предлагаемых в изобретении соединений, которые можно получать, например, кристаллизацией из водного раствора.

Предлагаемые в изобретении соединения формулы (I) при наличии у них по меньшей мере одного асимметрического центра могут существовать в виде их рацематов, в виде чистых энантиомеров и/или (при наличии нескольких асимметрических центров) диастереомеров либо в виде смесей таких энантиомеров, соответственно диастереомеров, а именно в виде вещества как такового, а также в виде физиологически совместимых солей этих соединений. Соотношение между стереоизомерами в указанных смесях может быть любым.

Предпочтительны те соединения общей структурной формулы (I), которые представлены в виде чистых энантиомеров.

Предпочтительными среди предлагаемых в изобретении соединений общей формулы (I) являются соединения, которые отличаются тем, что

R¹ и R² независимо друг от друга обозначают Н, С_1-8алкил, С_3-8циклоалкил, (С_1-4алкил)-С_3-8цилоалкил, арил, (С_1-6алкил)арил, гетероциклил, (С_1-4алкил)гетероциклил или NH-С(=O)арил, при этом по меньшей мере один из остатков R¹ и R² не обозначает Н, или совместно обозначают -(CR⁴R⁵)_m-(CR⁶R⁷)_n-Y-(CR⁸R⁹)_p-(CR¹⁰R¹¹)_q-, где m равно 1, n равно 0 или 1, р равно 1 или 2, a q равно 1 или 2, или -СН₂-СН₂-С(-арил)=СН-СН₂-,

R³ обозначает SO₂R¹² или COR¹³,

R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ и R¹¹ независимо друг от друга обозначают Н, С_1-8алкил или C(=O)R¹⁴,

Y обозначает CR¹⁵R¹⁶ или NR¹⁷,

R¹² обозначает С_1-4алкил, (С_1-4алкил)-С_3-8циклоалкил, арил, (С_1-4алкил)арил, гетероциклил или NR¹⁸R¹⁹,

R¹³ обозначает С_1-6алкил, С_3-10циклоалкил, арил, (С_1-4алкил)арил или гетероциклил,

R¹⁴ обозначает OR²⁰,

R¹⁵ и R¹⁶ независимо друг от друга обозначают Н, арил или (С_1-4алкил)арил,

R¹⁷ обозначает Н, С_3-8циклоалкил, арил, (С_1-4алкил)арил, гетероциклил или C(=O)R²²,

R¹⁸ и R¹⁹ независимо друг от друга обозначают Н или С_1-6алкил,

R²⁰ обозначает С_1-6алкил,

R²² обозначает арил, (С_1-4алкил)арил, гетероциклил или OR²⁴ и

R²⁴ обозначает С_1-6алкил или (С_1-4алкил)арил.

Среди этой группы предпочтительных соединений формулы (I) особо предпочтительную подгруппу образуют соединения, в которых

R¹ обозначает С_1-6алкил, С_3-8циклоалкил, (С_1-3алкил)-С_3-8циклоалкил, арил, (С_1-3алкил)арил, гетероциклил, (С_1-3алкил)гетероциклил или NH-C(=O)арил, a

R² обозначает Н, С_1-4алкил, (С_1-3алкил)арил или (С_1-3алкил)гетероциклил, при этом к наиболее предпочтительным относятся те соединения, в которых

R¹ обозначает незамещенный либо замещенный атомом F, Cl, Br, I, группой -CN, N-алкил-N-ариламином, N,N-диалкиламином, амидом, карбоксиалкилом, карбоксибензилом метил, этил, н-пропил, изопропил, 2-метилпропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-метилбутил или СН₂-С(СН₃)=СН₂, прежде всего метил, этил, СН₂-С(CH₃)=СН₂, СН(С(=O)ОСН₂СН=СН₂)-СН₂С(=O)O-трет-бутил, 2-цианоэтил, СН₂-СН₂-NH-С(=O)СН₃, 2-(N-этил-N-(3-метилфенил)амино)этил, 2-(N,N-диметиламино)этил, 2-(С(=O)-NH-(β-нафтил)этил, 1,2-(ди(С(=O)O-трет-бутил)этил, 3-(N-метил-N-фениламино)пропил, 1-(С(=O)O-бензил)-3-метилбутил, 1-(С(=O)O-бутил)-3-метилбутил, СН₂CO₂этил, СН₂-СН₂CO₂этил, СН₂-СН₂-О-фенил, СН₂-СН₂-S-СН₂-СН₃, или обозначает незамещенный либо замещенный атомом F, Cl, Br, I, группой -CN, алкилом, арилом, карбоксиалкилом, карбоксибензилом, O-алкилом, O-бензилом циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, бицикло[3.1.1]гептан-3-ил, прежде всего 2-фенилциклопропил, 2-(O-бензил)циклопентил, 2-(карбоксиэтил)циклогексил, 7,7-диметил-2-метилбицикло[3.1.1]гептан-3-ил, циклопропилметил, 7,7-диметил-2-оксобицикло[2.2.1]гепт-1-илметил, или обозначает незамещенный либо замещенный феноксигруппой, -СН₂-Р(=O)(О-этилом)₂фенил, 1-нафтил или 2-нафтил, или обозначает СН₂-арил, СН₂-СН₂-арил, СН₂-СН₂-СН₂-арил, СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-арил, СН(СН₃)-арил, СН(СН₃)-СН₂-арил, СН₂-СН-(арил)₂, СН(CO₂-алкил)-СН₂-арил, СН₂-СН₂-СН-(арил)₂, где арил представляет собой незамещенный фенил, 1-нафтил или 2-нафтил либо замещенный атомом F, Cl, Br, I, группой -CN, -NO₂, алкилом, группой CF₃, алкоксигруппой, алкилендиоксигруппой фенил, прежде всего бензил, -СН₂-нафт-1-ил, 2-фторбензил, 3-фторбензил, 3-хлорбензил, 3-метоксибензил, 2-этоксибензил, 2,4-дифторбензил, 3,5-дихлорбензил, 3-фтор-5-трифторметилбензил, 3-фтор-4-трифторметилбензил, 2-хлор-6-фторбензил, 2,5-диметоксибензил, 2-хлор-6-метилбензил, 3,4-диметоксибензил, 3,4-диоксиметиленбензил, СН(СН₃)-фенил, СН(СН₃)-(4-СН₃-фенил), СН(СН₃)-(4-нитрофенил), СН(СН₃)-(2,3-диоксиэтиленфенил), СН₂-СН₂-фенил, СН₂-СН₂-(2-фторфенил), СН₂-СН₂-(3-фторфенил), СН₂-СН₂-(4-фторфенил), СН₂-СН₂-(4-хлорфенил), СН₂-СН₂-(3,4-дихлорфенил), СН₂-СН₂-(3-метоксифенил), СН₂-СН₂-(2,5-диметоксифенил), CH(СО₂-трет-бутил)-CH₂-фенил, СН(CO₂-метил)-СН₂-(4-хлорфенил), СН₂-СН(фенил)₂, СН(СН₃)-СН₂-(4-хлорфенил), СН₂-СН₂-СН(фенил)₂, СН₂-СН₂-СН₂-фенил, или обозначает незамещенный либо замещенный арилом, алкиларилом или карбоксиэтилом пирролидин или пиперидин, прежде всего пирролидин-3-ил, N-(4-трифторбензил)пирролидин-3-ил, N-(3-метоксибензил)пирролидин-3-ил, N-(СН₂-(β-нафтил)пирролидин-3-ил или N-(карбоксиэтил)пиперидин-4-ил, или обозначает незамещенный либо замещенный алкилом, атомом F, Cl, Br, I, группой -CN, арилом, алкиларилом (СН₂)_1-3-гетероциклил, где гетероциклил представляет собой фуранил, бензофуранил, 1,4-диоксанил, бензо-1,4-диоксанил, тиенил, пиридинил, пирролидинил, 1H-индолил, имидазолил, пиперидинил, тетрагидрофуранил, прежде всего обозначает СН₂-фуран-2-ил, 5-метилфуран-2-ил, СН₂-бензофуран-2-ил, группу

, СН₂-тиен-2-ил, СН₂-пиридин-3-ил, СН₂-пиридин-4-ил, СН₂-СН₂-пиридин-2-ил, СН₂-СН₂-(1Н-индол-3-ил), СН₂-СН₂-пирролидин-1-ил, СН₂-(N-2,6-дихлорбензилпирролидин-3-ил), CH₂-CH₂-(N-метилпирролидин-2-ил), -(СН₂)₃-имидазол-1-ил, СН₂-(тетрагидрофуран-2-ил), группу, СН(CO₂метил)-СН₂-(1Н-индол-3-ил) или NH-С(=O)-(4-диэтиламинофенил), а

R² обозначает Н, незамещенный либо замещенный атомом F, Cl, Br, I, группой -CN метил, этил или СН₂-С(СН₃)=СН₂, прежде всего метил, этил, 2-цианоэтил, СН₂-С(СН₃)=СН₂, или обозначает незамещенный либо замещенный атомом F, Cl, Br, I, группой -CN, метоксигруппой, этоксигруппой бензил или фенетил, прежде всего бензил, 4-фторбензил, 2-хлор-6-фторбензил, 2,5-диметоксибензил, фенетил, или обозначает СН₂-фуранил, прежде всего СН₂-фуран-2-ил, СН₂-бензофуранил, прежде всего СН₂-бензофуран-2-ил, СН₂-пиридинил, прежде всего СН₂-пиридин-3-ил, СН₂-тетрагидрофуранил, прежде всего СН₂-тетрагидрофуран-2-ил, СН₂-СН₂-пиридинил, прежде всего СН₂-СН₂-пиридин-2-ил.

Еще одну группу предпочтительных предлагаемых в изобретении соединений формулы (I) образуют соединения, которые отличаются тем, что

R¹ и R² совместно обозначают группу или где арил представляет собой фенил или замещенный атомом F, Cl, Br, I фенил, прежде всего 4-фторфенил,

R⁶ обозначает Н или C_1-4алкил, прежде всего метил,

R¹⁰ обозначает Н, С(=O)O-метил, С(=O)O-этил, С(=O)O-н-пропил, С(=O)O-изопропил, С(=O)O-н-бутил, С(=O)O-трет-бутил,

R¹⁵ обозначает Н или СН₂-арил,

R¹⁶ обозначает Н,

R¹⁷ обозначает Н, C_3-8циклоалкил, прежде всего циклогептил, арил, прежде всего незамещенный либо замещенный метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, трет-бутилом, группой CF₃, атомом F, Cl, Br, I, группой -CN, метоксигруппой, этоксигруппой, н-пропоксигруппой, изопропоксигруппой, н-бутоксигруппой, трет-бутоксигруппой фенил или нафтил, или обозначает ((СН₂)_1-3-алкил)арил либо СН(СН₃)арил, где арил представляет собой незамещенный либо замещенный алкилом, группой CF₃, атомом F, Cl, Br, I, группой -CN, алкоксигруппой фенил либо нафтил, или обозначает незамещенный либо замещенный алкилом, группой CF₃, атомом F, Cl, Br, I, группой -CN, алкоксигруппой пиридинил, пиразинил либо тиено[2,3-d]пиримидинил или обозначает C(=O)R²² и

R²² обозначает фенил, замещенный алкоксигруппой фенил, O-метил, O-этил, O-н-пропил, O-изопропил, O-н-бутил, О-трет-бутил, O-бензил, незамещенный бензил, замещенный атомом F бензил, незамещенный пиразинил или замещенный алкилом пиразинил, при этом среди этих соединений особо предпочтительны соединения, в которых

R⁶ обозначает Н или метил,

R¹⁰ обозначает Н или С(=O)O-этил,

R¹⁵ обозначает Н или бензил,

R¹⁶ обозначает Н и

R¹⁷ обозначает Н, циклогептил, фенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 2,4-диметилфенил, 2-этилфенил, 3-трифторметил, 4-фторфенил, 4-хлорфенил, 2-метоксифенил, 3,5-диметоксифенил, 3-хлор-6-метилфенил, бензил, СН₂-(4-трет-бутилфенил), СН₂-(β-нафтил), СН(СН₃)-фенил, (СН₂)₃-фенил, пиридин-2-ил, (4-трифторметил)пиридин-2-ил, тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил, С(=O)-(4-метоксифенил), С(=O)бензил, С(=O)-СН₂-(3,4-дифторфенил), С(=O)-(2-метилпиразин-5-ил), С(=O)O-трет-бутил или O-бензил.

Предпочтительны далее те предлагаемые в изобретении соединения общей формулы (I), в которых

R³ обозначает SO₂R¹²,

R¹² обозначает метил, этил, н-пропил, изопропил, прежде всего н-пропил, 7,7-диметил-2-оксобицикло[2.2.1]гепт-1-илметил, фенил либо замещенный метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, трет-бутилом, группой CF₃, атомом F, Cl, Br, I, группой -CN, NO₂, метоксигруппой, этоксигруппой, н-пропоксигруппой, изопропоксигруппой, н-бутоксигруппой, трет-бутоксигруппои, группой OCF₃, СО₂-метилом фенил, прежде всего 4-метилфенил, 3-трифторметилфенил, 4-фторфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 4-метоксифенил, 4-трифторметоксифенил, 4-нитрофенил, 2-CO_2-метилфенил, 2,5-дихлорфенил, 3-фтор-6-метилфенил, 3-бром-6-метоксифенил, 2-метил-5-нитрофенил, 2,4,6-триметилфенил, бензил либо замещенный метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, трет-бутилом, группой CF₃, атомом F, Cl, Br, I, группой -CN, NO₂, метоксигруппой, этоксигруппой, н-пропоксигруппой, изопропоксигруппой, н-бутоксигруппой, трет-бутоксигруппой, группой OCF₃, бензил, незамещенный либо замещенный метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, трет-бутилом, группой CF₃, атомом F, Cl, Br, I, группой -CN, NO₂, метоксигруппой, этоксигруппой, н-пропоксигруппой, изопропоксигруппой, н-бутоксигруппой, трет-бутоксигруппой фуранил либо тиенил, прежде всего тиен-2-ил, 5-хлортиен-2-ил, или группу NR¹⁸R¹⁹ и

R¹⁸ и R¹⁹ независимо друг от друга обозначают Н, метил или этил.

Предпочтительны также те предлагаемые в изобретении соединения общей формулы (I), в которых

R³ обозначает COR¹³,

R¹³ обозначает незамещенный либо замещенный O-метилом, O-этилом, группой O-(СН₂)₂-ОСН₃, O-бензилом, O-фенилом с незамещенным либо замещенным атомом F, Cl, Br, I, группой -CN фенилом, O-С(=O)-метилом, O-С(=O)-этилом метил, этил, С(=O)O-метил, н-пропил, изопропил, 2-метилпропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил или 3-метилбутил, прежде всего метил, этил, н-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, СН₂-O-СН₂-СН₂-ОСН₃, СН(СН₃)-O-фенил, СН₂-СН₂-С(=O)ОСН₃, С(СН₃)₂-ОС(=O)СН₃, СН₂-O-бензил, СН₂-O-(3-хлорфенил), СН₂-СН₂-СН₂-O-фенил, СН(ОС(=O)метил)СН₃, или обозначает циклопропил, 2-фенилциклопропил, 1-адамантил, незамещенный либо замещенный атомом F, Cl, Br, I, группой -CN, фенилом, метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, трет-бутилом, группой CF₃, атомом F, Cl, Br, I, группой -CN, NO₂, метоксигруппой, этоксигруппой, н-пропоксигруппой, изопропоксигруппой, н-бутоксигруппой, трет-бутоксигруппой, группой OCF₃, OCHF₂, ОСН₂F, SCF₃, SCHF₂, SCH₂F, SCH₃, СН₂ОС(=O)фенилом, группой -N(СН₃) фенил либо нафтил, прежде всего 4-фторфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-бромфенил, 4-фенилфенил (4-бифенил), 4-этилфенил, 4-CF₃-фенил, 4-метоксифенил, 2-этоксифенил, 4-трет-бутил, 3-OCF₃-фенил, 4-OCF₃-фенил, 4-SCF₃-фенил, 3-SCF₂-фенил, 2-СН₂-ОС(=O)фенил, 3-диметиламинофенил, 2,3-дихлорфенил, 2,4-дифторфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 3-хлор-2-фторфенил, 4-CF₃-3-фторфенил, 3-CF₃-6-фторфенил, 4-бром-3-метилфенил, 2-хлор-4-нитрофенил, 2,3,4,5,6-пентафторфенил, 2,6-дифтор-3-метилфенил, 2,3-дифтор-4-метилфенил, 2-хлор-5-метил-6-фторфенил, 1-нафтил, 2-нафтил, или обозначает незамещенный либо замещенный (С_1-2алкил)арил, прежде всего бензил, фенетил, СН(С₂Н₅)-фенил, СН(NH-SO₂-(4-метилфенил))-СН₂-фенил, СН=СН-фенил, СН=СН-(3-трифторфенил), или обозначает незамещенный либо замещенный алкилом фуранил, бензофуранил, незамещенный либо замещенный алкилом, группой CF₃, арилом, O-фенилом, хлором, S-метилом, S-этилом тиенил, пиридинил, пиразолил, бензодигидропиранил, изоксазолил, прежде всего 1,5-диметилфуран-3-ил, 2-метил-5-трет-бутилфуран-3-ил, 3-хлортиен-2-ил, 1-(4-хлорфенил)-5-трифторметилпиразол-4-ил, 1-метил-3-трет-бутилпиразол-5-ил, группу пиридин-4-ил, 2-метилтиопиридин-3-ил, 2-этилтиопиридин-3-ил, 2-феноксипиридин-3-ил, 2-хлорпиридин-3-ил, 5-метил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил, 5-метил-3-(2-хлор-6-фторфенил)изоксазол-4-ил.

К некоторым наиболее предпочтительным среди предлагаемых в изобретении соединений формулы (I) относятся следующие:

метиловый эфир3-(1Н-индол-3-ил)-2-{[8-(4-трифторометоксибензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]амино}пропионовой кислоты,

диэтиловый эфир{4-[(8-фенилметансульфонил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил)амино]бензил}фосфоновой кислоты,

(4-циклогептилпиперазин-1-ил)-[8-(тиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]метанон,

[8-(5-хлортиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]-(4-фенилпиперазин-1-ил)метанон,

циклопентиламид 8-(2-хлор-4-нитробензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(4-нафталин-2-илметилпиперазин-1-ил)-(8-фенилметансульфонил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)метанон,

фенетиламид 8-диметилсульфамоил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(1-фенилэтил)амид 8-(тиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

[2-(3,4-дихлорфенил)этил]амид 8-(толуол-4-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

N'-[8-(тиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]гидразид 4-диэтиламинобензойной кислоты,

(2-пирролидин-1-илэтил)амид 8-(3-хлор-4-фторобензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

фенетиламид 8-фенилметансульфонил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(2-диметиламиноэтил)амид 8-бензолсульфонил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

[4-(3-фенилпропил)пиперазин-1-ил]-[8-(тиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]метанон,

[3-(2-метилпиперидин-1-ил)пропил]амид 8-(2,5-дихлорбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

[2-(1Н-индол-3-ил)этил]метиламид 8-(4-трифторометоксибензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(2-ацетиламиноэтил)амид 8-(5-фтор-2-метилбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

бензилфенетиламид 8-(толуол-4-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(2-диметиламиноэтил)амид 8-(2-метил-5-нитробензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(2-бензилоксициклопентил)амид 8-фенилметансульфонил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)амид 8-(тиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(4-феноксифенил)амид 8-(толуол-4-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(1-n-толилэтил)амид 8-(тиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

3-фторбензиламид 8-(тиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

2-фенил-1-{4-[8-(толуол-4-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]пиперазин-1-ил}этанон,

[1-(4-трифторметилбензил)пирролидин-3-ил]амид 8-(тиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

[8-(тиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]-(4-о-толилпиперазин-1-ил)метанон,

бензил(2-цианоэтил)амид 8-(толуол-4-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

[8-(2,5-дихлорбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]-(4-тиено[2,3-d]пиримидин-4-илпиперазин-1-ил)метанон,

(бензо[1,3]диоксол-5-илметил)амид 8-(5-хлортиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(3-метил-4-м-толилпиперазин-1-ил)-[8-(тиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]метанон,

[4-(1-фенилэтил)пиперазин-1-ил]-[8-(толуол-4-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]метанон,

[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]-[8-(толуол-4-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]метанон,

циклопентиламид 8-(2-хлорпиридин-3-карбонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(4-нафталин-2-илметилпиперазин-1-ил)-[8-(3-трифторметилбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]метанон,

(пиридин-3-илметил)амид 8-[3-фенил-2-(толуол-4-сульфониламино)пропионил]-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(2-диметиламиноэтил)амид 8-(5-фтор-2-метилбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(тиофен-2-илметил)амид 8-(4-нитробензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

3-фтор-5-трифторметилбензиламид 8-(2,5-дихлорбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

бензгидриламид 8-(5-хлортиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(2-цианоэтил)амид 8-[3-фенил-2-(толуол-4-сульфониламино)пропионил]-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

этиловый эфир [(8-фенилметансульфонил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил)амино]уксусной кислоты,

(2-цианоэтил)амид 8-(3-диметиламинобензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

[1-(нафталин-2-илкарбамоил)этил]амид 8-(2,5-дихлорбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(1-n-толилэтил)амид 8-(толуол-4-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-(8-фенилметансульфонил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)метанон,

(2-бензилоксициклопентил)амид 8-(тиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

бензиламид 8-ацетил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

2,5-дифторбензиламид 8-(5-хлортиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(1-нафталин-2-илметилпирролидин-3-ил)амид 8-(5-хлортиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

2-этоксибензиламид 8-фенилметансульфонил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(тиофен-2-илметил)амид 8-(4-этилбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

1-аллиловый эфир и 4-трет-бутиловый эфир2-{[8-(2,5-дихлорбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]амино}янтарной кислоты,

нафталин-2-иламид 8-(4-трифторметоксибензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

этиловый эфир 4-{[8-(2-фенилциклопропанкарбонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]амино}пиперидин-1-карбоновой кислоты,

этиловый эфир 4-{[8-(2,4-дифторбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]амино}пиперидин-1-карбоновой кислоты,

(2-диметиламиноэтил)амид 8-(толуол-4-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

[2-(4-хлорфенил)этил]амид 8-диметилсульфамоил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(5-метилфуран-2-илметил)амид 8-(4-метоксибензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

[2-(4-хлорфенил)этил]амид 8-(тиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]амид 8-(5-хлортиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

этиловый эфир 4-{[8-(4-бромбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]амино}пиперидин-1-карбоновой кислоты,

3,5-дихлорбензиламид 8-(толуол-4-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

[1-(3-метоксибензил)пирролидин-3-ил]амид 8-(2,5-дихлорбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

диметиламид 3-(4-нафталин-2-илметилпиперазин-1-карбонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-8-сульфоновой кислоты,

этиловый эфир 3-{[8-(7,7-диметил-2-оксобицикло[2.2.1]гепт-1-илметансульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]амино}пропионовой кислоты,

(2-бензилоксициклопентил)амид 8-(толуол-4-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

3,4-диметоксибензиламид 8-(2,5-дихлорбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(8-фенилметансульфонил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-[4-(3-фенилпропил)пиперазин-1-ил]метанон,

диметиламид 3-(4-тиено[2,3-d]пиримидин-4-илпиперазин-1-карбонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-8-сульфоновой кислоты,

[8-(5-хлортиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]-[4-(3,5-диметоксифенил)пиперазин-1-ил]метанон,

3-фтор-4-трифторметилбензиламид 8-диметилсульфамоил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(2-бензилоксициклопентил)амид 8-(толуол-4-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

этиловый эфир 4-[(8-бутирил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил)амино]пиперидин-1-карбоновой кислоты,

(2-фенилциклопропил)амид 8-(толуол-4-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

[8-(4-фторбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]-[4-(5-метилпиразин-2-карбонил)пиперазин-1-ил]метанон,

2,4-дифторбензиламид 8-диметилсульфамоил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

[2-(3-фторфенил)этил]амид 8-фенилметансульфонил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(2,2-дифенилэтил)амид 8-(5-хлортиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

диметиламид 3-[4-(3-фенилпропил)пиперазин-1-карбонил]-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-8-сульфоновой кислоты,

этиловый эфир 3-{[8-(3,5-дифторбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]амино}пропионовой кислоты,

изобутиламид 8-(пропан-1-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

[4-(3-фенилпропил)пиперазин-1-ил]-[8-(3-трифторметилбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]метанон,

[1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)этил]амид 8-(тиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

фениламид 8-бутирил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

циклооктиламид 8-(4-трифторметоксибензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

бензиламид 8-[2-(2-метоксиэтокси)ацетил]-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

изобутиламид 8-(4-бром-3-метилбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

[3-(метилфениламино)пропил]амид 8-(5-хлортиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

этиловый эфир4-{[8-(2-метил-5-нитробензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]амино}пиперидин-1-карбоновой кислоты,

[8-(5-хлортиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]метанон,

метилпиридин-3-илметиламид 8-(2,5-дихлорбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

2-(3,4-дифторфенил)-1-{4-[8-(3-трифторметилбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]пиперазин-1-ил}этанон,

циклопропилметиламид 8-(3-трифторметилбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

этиловый эфир 3-{[8-(2-метил-5-нитробензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]амино}пропионовой кислоты,

(тиофен-2-илметил)амид 8-[2-(3-хлорфенокси)ацетил]-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

бензилфенетиламид 8-(4-трифторметоксибензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

бензилфенетиламид 8-(2,5-дихлорбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(2-цианоэтил)пиридин-3-илметиламид 8-(2,5-дихлорбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(2-цианоэтил)-(тетрагидрофуран-2-илметил)амид 8-(2,5-дихлорбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

метилпиридин-3-илметиламид 8-(3-трифторметилбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

бензиламид 8-(пиридин-4-карбонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

этил(2-метилаллил)амид 8-(4-трифторметоксибензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

[2-(2-фторфенил)этил]амид 8-(4-метоксибензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

изобутиламид 8-(5-трет-бутил-2-метилфуран-3-карбонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(тиофен-2-илметил)амид 8-(3-фенилакрилоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

циклопропилметиламид 8-(4-трифторметилбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

циклопропилметиламид 8-(4-трифторметилсульфанилбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(5-метилфуран-2-илметил)амид 8-(4-бромбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

циклопропилметиламид 8-(3-фтор-4-трифторметилбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(2-этилсульфанилэтил)амид 8-(7,7-диметил-2-оксобицикло[2.2.1]гепт-1-илметансульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(тетрагидрофуран-2-илметил)амид 8-(2,4-дифторбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

этиловый эфир {[8-(3-хлортиофен-2-карбонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]амино}уксусной кислоты,

метиловый эфир 4-оксо-4-{3-[(тиофен-2-илметил)карбамоил]-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-8-ил}масляной кислоты,

бензиламид 8-(2-этилсульфанилпиридин-3-карбонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

этиловый эфир 3-{[8-(2-хлорбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]амино}пропионовой кислоты,

циклопропилметиламид 8-(4-трифторметоксибензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

циклопропилметиламид 8-(4-феноксибутирил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

[8-(3-трифторметилбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]-[4-(4-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанон,

циклопропилметиламид 8-(2-хлор-5-трифторметилбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(2-бензилоксициклопентил)амид 8-(4-метоксибензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

этиловый эфир 4-{[8-(3-трифторметилбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]амино}пиперидин-1-карбоновой кислоты,

циклопропилметиламид 8-(2-феноксипропионил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

[2-(3-метоксифенил)этил]амид 8-(4-фторбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

изобутиламид 8-(2-метилсульфанилпиридин-3-карбонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

циклопентиламид 8-(5-трет-бутил-2-метилфуран-3-карбонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(тиофен-2-илметил)амид 8-(4-хлорбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(нафталин-1-илметил)амид 8-(5-хлортиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

[2-(4-фторфенил)этил]амид 8-(4-трифторметоксибензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(пиридин-4-илметил)амид 8-(4-бром-3-метилбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

бензиламид 8-(4-метоксибензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

3-хлорбензиламид 8-(3-трифторметилбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(8-фенилметансульфонил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-(4-о-толилпиперазин-1-ил)метанон,

(8-фенилметансульфонил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)метанон,

(тиофен-2-илметил)амид 8-(4-трифторметилсульфанилбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

бензиламид 8-(тиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

изобутиламид 8-(4-фторбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

метиловый эфир 2-(3-изобутилкарбамоил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-8-сульфонил)бензойной кислоты,

трет-бутиловый эфир 2-[(8-диметилсульфамоил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил)амино]-3-фенилпропионовой кислоты,

[1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)этил]амид 8-(5-хлортиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(тиофен-2-илметил)амид 8-(4-бромбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(3-имидазол-1-илпропил)амид 8-(4-фторбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

бензиловый эфир 4-[8-(4-фторбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]пиперазин-1-карбоновой кислоты,

диметиламид 3-(4-циклогептилпиперазин-1-карбонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-8-сульфоновой кислоты,

трет-бутиловый эфир 4-метил-2-{[8-(тиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]амино}пентановой кислоты,

(тиофен-2-илметил)амид 8-(3-хлор-2-фторбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

трет-бутиловый эфир 2-{[8-(4-метоксибензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]амино}-4-метилпентановой кислоты,

этиловый эфир 3-{[8-(6-хлор-2-фтор-3-метилбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]амино}пропионовой кислоты,

бензиламид 8-(2-феноксипропионил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(тиофен-2-илметил)амид 8-(5-фтор-2-метилбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

[8-(5-хлортиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]-[4-(2-метоксифенил)пиперидин-1-ил]метанон,

(тиофен-2-илметил)амид 8-(2-хлорбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

циклопентиламид 8-(2-феноксипиридин-3-карбонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(2-этилсульфанилэтил)амид 8-(4-бромбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

этиловый эфир1-[8-(5-хлортиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]пиперидин-2-карбоновой кислоты,

(тиофен-2-илметил)амид 8-(2-хлорбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

циклопропилметиламид 8-(2,3-дихлорбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

циклопропилметиламид 8-гексаноил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

циклопропилметиламид 8-(2,3-дифтор-4-метилбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(2,5-диметоксибензил)фуран-2-илметиламид 8-(4-фторбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(2-этилсульфанилэтил)амид 8-диметилсульфамоил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

3-метоксибензиламид 8-(4-трифторметоксибензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(2-бензилоксициклопентил)амид 8-диметилсульфамоил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

[2-(4-хлорфенил)-1-метилэтил]амид 8-(4-метоксибензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

[2-(3,4-дихлорфенил)этил]амид 8-(4-трифторметоксибензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

бензиламид 8-[2-(3-хлорфенокси)ацетил]-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(2-цианоэтил)-(2-пиридин-2-илэтил)амид 8-(4-фторбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

[2-(4-хлорфенил)-1-метилэтил]амид 8-(5-хлортиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(2-бензилоксициклопентил)амид 8-(4-метоксибензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(тиофен-2-илметил)амид 8-(2,6-дифтор-3-метилбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

бензиламид 8-(2-бензилоксиацетил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

фениламид 8-(2,3-дихлорбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

циклопентиламид 8-(5-бром-2-метоксибензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

2-(3-бензилкарбамоил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-8-ил)-1,1-диметил-2-оксоэтиловый эфир уксусной кислоты,

(2-этилсульфанилэтил)амид 8-[3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-карбонил]-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

[4-(3-фенилпропил)пиперазин-1-ил]-[8-(4-трифторметоксибензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]метанон,

бензиламид 8-[3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-карбонил]-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

изобутиламид 8-(нафталинкарбонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

этиловый эфир 1-[8-(5-трет-бутил-2-метилфуран-3-карбонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]пиперидин-2-карбоновой кислоты,

бензиламид 8-(3-дифторметилсульфанилбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

фениламид 8-(4-бромбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(2-фенилциклопропил)амид 8-(4-метоксибензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(тиофен-2-илметил)амид 8-(4-феноксибутирил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(тиофен-2-илметил)амид 8-(3-хлор-4-фторбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(2-этилсульфанилэтил)амид 8-(5-трет-бутил-2-метил-2Н-пиразол-3-карбонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

[8-(4-фторбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]-[4-(3-фенилпропил)пиперазин-1-ил]метанон,

(пиридин-4-илметил)амид 8-(4-трифторметоксибензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

2-(3-циклопентилкарбамоил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбонил)бензиловый эфир бензойной кислоты,

диметиламид 3-[4-(4-трет-бутилбензил)пиперазин-1-карбонил]-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-8-сульфоновой кислоты,

этиловый эфир {[8-(2-этоксибензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]амино}уксусной кислоты,

(2-бензилоксициклопентил)амид 8-(5-хлортиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(тиофен-2-илметил)амид 8-(нафталин-1-карбонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(3-фенилпропил)амид 8-(4-фторбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)амид 8-(5-хлортиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

этиловый эфир 1-[8-(4-трет-бутилбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]пиперидин-2-карбоновой кислоты,

[2-(3-трифторметилфенил)этил]амид 8-(4-фторбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(тиофен-2-илметил)амид 8-[3-(2,6-дихлорфенил)-5-метилизоксазол-4-карбонил]-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

[1-(нафталин-2-илкарбамоил)этил]амид 8-(4-фторбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(2-бензилоксициклопентил)амид 8-(4-фторбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-2-{[8-(4-метоксибензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]амино}пропионовой кислоты,

(2-бензилоксициклопентил)амид 8-(3-трифторметилбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(2-феноксиэтил)амид 8-(3-трифторметилбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

бензиламид 8-(2-феноксипиридин-3-карбонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

циклопропилметиламид 8-(нафталин-2-карбонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

бензиламид 8-(3-хлор-4-фторбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(2-цианоэтил)амид 8-(2-фенилбутирил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

2-фторбензиламид 8-(4-фторбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(тиофен-2-илметил)амид 8-(3-хлорбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(4-бензилпиперазин-1-ил)-[8-(2,5-дихлорбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]метанон,

бензиламид 8-(3-хлорбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(4-бензилпиперидин-1-ил)-[8-(3-трифторметилбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]метанон,

бензиламид 8-(4-бромбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

[1-(4-нитрофенил)этил]амид 8-(4-фторбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

трет-бутиловый эфир 4-метил-2-{[8-(3-трифторметилбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]амино}пентановой кислоты,

[4-(4-фторфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]-(8-фенилметансульфонил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)метанон,

[2-(этил-м-толиламино)этил]амид 8-диметилсульфамоил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

бензиламид 8-(2,5-диметилфуран-3-карбонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(4-циклогептилпиперазин-1-ил)-[8-(4-фторбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]метанон,

бензиламид 8-(2-бензилоксиацетил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(2-бензилоксициклопентил)амид R,R-8-(5-хлортиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

а также их гидрохлориды.

Настоящее изобретение относится также к способу получения предлагаемых в нем производных 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ена общей формулы (I). Этот способ отличается тем, что

(а) соединение формулы (II)

которое имеется в продаже или которое можно простым путем получить из пиперидин-4-она и агента введения ВОС-группы, подвергают в присутствии трет-бутилата калия в ТГФ взаимодействию с агентом метиленирования, предпочтительно с Ph₃РСН₃Br, с получением соединения формулы (III)

(б) это соединение формулы (III) подвергают в присутствии основания, предпочтительно гидрокарбоната натрия или гидроксида лития, предпочтительно в органическом растворителе, прежде всего метаноле, дихлорметане или ТГФ, взаимодействию с этилхлороксимидоацетатом формулы

с образованием производного 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ена формулы (V)

(в) это соединение формулы (V) либо непосредственно, либо после предварительного омыления присутствующей в соединении формулы (V) функциональной группы, которой является этиловый эфир карбоновой кислоты, и при необходимости после активирования образовавшейся в результате функциональной группы, которой является карбоновая кислота, подвергают взаимодействию с амином формулы HNR¹R², в которой R¹ и R² имеют указанные выше значения, с получением производного 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ена формулы (VI)

(г) из этого соединения формулы (VI) удаляют защитную ВОС-группу с получением соединения формулы (I), в которой R³ обозначает Н

(д) при необходимости соединение формулы (I), в которой R³ обозначает Н, превращают обработкой хлорангидридом кислоты формулы R¹²SO₂Cl в соединение формулы (I), в которой R³ обозначает SO₂R¹², где R¹² имеет указанные выше значения, или превращают обработкой хлорангидридом карбоновой кислоты формулы R¹³COCl в соединение формулы (I), в которой R³ обозначает COR¹³, где R¹³ имеет указанные выше значения.

При этом реакцию по введению защитной ВОС-группы (BOC представляет собой трет-бутилоксикарбонил) перед стадией (а), а также реакцию по образованию экзо-метиленовой группы на стадии (а) и 1,3-диполярное циклоприсоединение на стадии (б) предлагаемого в изобретении способа проводят аналогично известным из литературы рекомендациям согласно WO 97/33887, с.78-82. Реакции на последующих стадиях (в), (г) и при необходимости (д), заключающиеся в образовании амида исходя из спироэфира формулы (V) его взаимодействием с первичным или вторичным амином (стадия (в)) (при необходимости после предшествующего отщепления этилового эфира и при необходимости после активирования свободной функциональной группы, которой является карбоновая кислота, например, дициклогексилкарбодиимидом (ДЦК), 1-гидроксибензотриазолом и триэтиламином, соответственно N-метилморфолином и реактивом Кастро (БОФ-реагентом), например, в ДМФ), в удалении защитной ВОС-группы из амида формулы (VI) (стадия (г)) и в проводимом при необходимости в последующем взаимодействии с хлорангидридами кислот или хлорангидридами сульфоновых кислот (стадия (д)), проводят в соответствии с широко известными специалистам методами, например в соответствии с методами, описанными в "Peptide Chemistry", M.Bodansky, изд-во Springer-Verlag, 1993. Последовательность проводимых в соответствии с предлагаемым в изобретении способом стадий синтеза в обобщенном виде представлена на приведенной ниже реакционной схеме.

Используемые при осуществлении предлагаемого в изобретении способа соединения и реагенты можно получать, если они не являются коммерчески доступными продуктами, известными специалистам из уровня техники методами.

Предлагаемые в изобретении производные 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ена являются токсикологически безвредными и поэтому пригодны для применения в качестве фармацевтического действующего вещества в лекарственных средствах.

В соответствии с этим еще одним объектом настоящего изобретения является лекарственное средство, содержащее по меньшей мере одно замещенное производное 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ена указанной выше формулы (I) в виде его рацематов, его чистых стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, либо в виде смесей стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, в любом их соотношении в смеси, в представленном виде или в виде его кислот или его оснований либо в виде его солей, прежде всего физиологически совместимых солей, наиболее предпочтительно в виде его гидрохлоридов, или в виде его сольватов, прежде всего гидратов.

Предлагаемые в изобретении лекарственные средства могут быть представлены и использоваться в виде жидких лекарственных форм, например в виде растворов для инъекций, капель или микстур, а также в виде полутвердых лекарственных форм, например в виде гранулятов, таблеток, пилюль, бляшек, капсул, пластырей или аэрозолей, и наряду по меньшей мере с одним предлагаемым в изобретении производным 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ена формулы (I) в зависимости от галеновой формы при необходимости содержат также носители, наполнители, растворители, разбавители, красители и/или связующие. Выбор вспомогательных веществ, а также применяемое их количество зависят от того, предназначено ли лекарственное средство для орального, перорального, парентерального, внутривенного, внутрибрюшинного, интрадермального, внутримышечного, интраназального, трансбуккального, ректального или местного применения, например для нанесения на инфицированные участки кожи, слизистых оболочек или для введения в пораженные инфекцией глаза. Для перорального применения пригодны, в частности, композиции в виде таблеток, драже, капсул, гранулятов, капель, микстур и сиропов, а для парентерального, местного и ингаляционного применения пригодны растворы, суспензии, легко восстанавливаемые сухие композиции, а также спреи. Предлагаемые в изобретении производные 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ена в депо-форме в растворенном виде или в заделанном в пластырь виде, необязательно с добавлением способствующих проникновению через кожу средств, пригодны также для чрескожного введения. Предназначенные для перорального или чрескожного введения лекарственные формы могут представлять собой ретард-формы, которые обеспечивают замедленное высвобождение предлагаемых в изобретении производных 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ена. Назначаемое пациенту количество действующего вещества варьируется в зависимости от веса пациента, пути введения, показаний к применению и степени тяжести заболевания. Обычно по меньшей мере одно предлагаемое в изобретении производное 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ена формулы (I) вводят в организм в дозировке, составляющей от 2 до 500 мг/кг.

Предлагаемые в изобретении производные 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ена предпочтительно используются для обезболивающего лечения, прежде всего для лечения хронических и невропатических болей, но также при мигрени, в связи с чем еще одним объектом настоящего изобретения является применение по меньшей мере одного предлагаемого в нем производного 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ена формулы (I), в том числе в виде его рацематов, энантиомеров, диастереомеров, прежде всего смесей его энантиомеров или диастереомеров либо единственного энантиомера или диастереомера, его оснований и/или солей, образованных с физиологически совместимыми кислотами, прежде всего гидрохлорида, для получения лекарственного средства, предназначенного для обезболивающего лечения, прежде всего для лечения невропатических и/или хронических болей, и/или для лечения и/или предупреждения мигрени.

Применение предлагаемых в изобретении производных 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ена общей формулы (I) показано также, как неожиданно было установлено, и при иных болезненных состояниях, прежде всего для лечения недержания мочи, зуда, субъективного ощущения шума в ушах и/или диареи. В соответствии с этим еще одним объектом настоящего изобретения является применение по меньшей мере одного предлагаемого в нем производного 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ена формулы (I), в том числе в виде его рацематов, энантиомеров, диастереомеров, прежде всего смесей его энантиомеров или диастереомеров либо единственного энантиомера или диастереомера, его оснований и/или солей, образованных с физиологически совместимыми кислотами, прежде всего гидрохлорида, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или профилактики недержания мочи, и/или зуда, и/или субъективного ощущения шума в ушах, и/или диареи.

Аффинностью представленных в настоящем описании соединений в отношении сайта связывания ВТХ обусловлена возможность их терапевтического применения и в иных целях, в связи с чем предлагаемые в изобретении замещенные производные 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ена общей формулы (I) в виде их рацематов, их чистых стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, либо в виде смесей стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, в любом их соотношении в смеси, в представленном виде либо в виде их кислот или их оснований или же в виде их солей, прежде всего физиологически совместимых солей, наиболее предпочтительно в виде их гидрохлоридов, или в виде их сольватов, прежде всего гидратов, могут использоваться для получения лекарственного средства, предназначенного для анестезии, прежде всего местной анестезии, и/или для лечения и/или профилактики аритмии сердца и/или рвоты и/или сердечно-сосудистых заболеваний и/или церебральной ишемии и/или алкогольной зависимости и/или наркотической зависимости и/или медикаментозной зависимости и/или воспалений и/или головокружения и/или в качестве ноотропного (нейротропного) средства и/или миорелаксанта.

Помимо этого аффинностью предлагаемых в изобретении соединений к NMDA-рецептору обусловлена возможность их применения и в других целях, поскольку NMDA-антагонисты, как известно, обладают помимо прочего нейрозащитным действием и поэтому могут эффективно использоваться при обусловленных дегенерацией и повреждением нервной системы заболеваниях, таких как болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона и иные заболевания. Предлагаемые в изобретении NMDA-антагонисты показаны также для применения при других заболеваниях, которыми являются эпилепсия, глаукома, остеопороз, ототоксичность, проявляющаяся при злоупотреблении алкоголем и/или наркотиками абстиненция, инсульт, а также связанная с ним мозговая ишемия, инфаркт миокарда, отек головного мозга, гипоксия, аноксия, а также могут использоваться для анксиолиза и при анестезии. В соответствии с этим еще одним объектом настоящего изобретения является применение по меньшей мере одного предлагаемого в нем замещенного производного 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ена формулы (I), в том числе в виде его рацематов, энантиомеров, диастереомеров, прежде всего смесей его энантиомеров или диастереомеров либо единственного энантиомера или диастереомера, его оснований и/или солей, образованных с физиологически совместимыми кислотами, прежде всего гидрохлорида, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения/профилактики эпилепсии, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, глаукомы, ототоксичности, проявлений абстиненции при злоупотреблении алкоголем и/или наркотиками, инсульта, мозговой ишемии, инфаркта миокарда, отека головного мозга, гипоксии, аноксии и/или для анксиолиза и/или анестезии.

Предлагаемые в изобретении соединения формулы (I) эффективно связываются, кроме того, с α_2А-рецептором, соответственно зарекомендовали себя как эффективные ингибиторы захвата НА/захвата 5НТ. В соответствии с этим еще одним объектом изобретения является применение замещенного производного 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ена общей формулы (I) в виде его рацематов, его чистых стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, либо в виде смесей стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, в любом их соотношении в смеси, в представленном виде или в виде его кислот или его оснований либо в виде его солей, прежде всего физиологически совместимых солей, наиболее предпочтительно в виде его гидрохлоридов, или в виде его сольватов, прежде всего гидратов, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или профилактики воспалительных и/или аллергических реакций и/или гастрита и/или язвы и/или депрессий и/или шоковых состояний и/или нарколепсии и/или эпилепсии и/или избыточного веса и/или астмы и/или глаукомы и/или гиперкинетического синдрома, аспонтанности и/или булимии и/или анорексии и/или каталепсии и/или для анксиолиза и/или для усиления вигильности и/или либидо, для лечения и/или профилактики биполярных расстройств и/или приливов в постменопаузальный период и/или бокового амиотрофического склероза (БАС) и/или рефлекторной симпатической дистрофии (РСД) и/или спастического паралича и/или синдрома усталых ног и/или приобретенного нистагма и/или множественного склероза и/или болезни Паркинсона и/или болезни Альцгеймера и/или болезни Хантингтона.

Еще одним объектом изобретения является способ лечения млекопитающего или человека, нуждающегося в таком лечении на основании важных с медицинской точки зрения симптомов, заключающийся во введении пациенту терапевтически эффективной дозы предлагаемого в изобретении замещенного производного 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ена общей формулы (I), в том числе в виде его рацематов, его чистых стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, либо в виде смесей стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, в любом их соотношении в смеси, в представленном виде или в виде его кислот или его оснований либо в виде его солей, прежде всего физиологически совместимых солей, наиболее предпочтительно в виде его гидрохлоридов, или в виде его сольватов, прежде всего гидратов, или предлагаемого в изобретении лекарственного средства. Изобретение относится прежде всего к соответствующим способам лечения боли, прежде всего невропатической и/или хронической боли, и/или мигрени и/или недержания мочи и/или зуда и/или субъективного ощущения шума в ушах и/или диареи и/или аритмии сердца и/или рвоты и/или сердечно-сосудистых заболеваний и/или церебральной ишемии и/или алкогольной зависимости и/или наркотической зависимости и/или медикаментозной зависимости и/или воспалений и/или головокружения и/или воспалительных реакций и/или аллергических реакций и/или гастрита и/или язвы и/или депрессий и/или шоковых состояний и/или нарколепсии и/или эпилепсии и/или избыточного веса и/или астмы и/или глаукомы и/или гиперкинетического синдрома и/или аспонтанности и/или булимии и/или анорексии и/или каталепсии и/или для анксиолиза и/или для усиления вигильности и/или либидо и/или для профилактики биполярных расстройств и/или приливов в постменопаузальный период и/или бокового амиотрофического склероза (БАС) и/или рефлекторной симпатической дистрофии (РСД) и/или спастического паралича и/или синдрома усталых ног и/или приобретенного нистагма и/или множественного склероза и/или болезни Паркинсона и/или болезни Альцгеймера и/или болезни Хантингтона.

Ниже настоящее изобретение более подробно проиллюстрировано на примерах, которые, однако, не ограничивают его объем.

Примеры

Используемые химикаты и растворители приобретали у таких предлагающих их к продаже производителей, как Acros, Геель; Avocado, Порт-оф-Хейшем; Aldrich, Дейзенгофен; Fluka, Зеельце; Lancaster, Мюльгейм; Maybridge, Тинтагел; Merck, Дармштадт; Sigma, Дейзенгофен; TCI, Япония, или же их синтезировали по известным из уровня техники методам.

При анализе тонкослойной хроматографией (ТСХ) использовали готовые пластины для ТСХ высокого разрешения (ТСХВР) типа силикагель 60 F 254 фирмы Е.Merck, Дармштадт.

Каждый образец анализировали с помощью MC(ESI) и/или ЯМР-спектроскопией. Для масс-спектрометрического анализа (MC(ESI)) использовали масс-спектрометр LCQ Classic фирмы Finnegan. Для ¹Н-ЯМР-анализа предлагаемых в изобретении соединений использовали работающий на резонансной частоте 300 МГц ЯМР-спектрометр DPX Advance фирмы Bruker.

Получение предлагаемых в изобретении замещенных производных 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ена

трет-Бутиловый эфир 4-метиленпиперидин-1-карбоновой кислоты

К суспензии 5,34 г (15 ммолей) метилтрифенилфосфонийбромида в 50 мл диэтилового эфира при перемешивании и при 0°С (ледяная баня) добавляли 1,6 г (14 ммоля) трет-бутилата калия. После перемешивания в течение 15 мин к суспензии медленно добавляли раствор 2,00 г (10 ммоля) 1-Boc-4-пиперидона (Merck KGaA) в 15 мл диэтилового эфира. После этого суспензию перемешивали еще в течение 30 мин при 0°С. После добавления 60 мл 10%-ного водного раствора NH₄Cl органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом магния и в вакууме удаляли растворитель. После хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат в соотношении 5:1) получили 1,71 г (89%) трет-бутилового эфира 4-метиленпиперидин-1-карбоновой кислоты в виде бесцветной жидкости.

¹H-ЯМР-спектр (d₆-ДМСО/TMC_внешн): δ=1,47 част./млн. (s, 9H, С(СН₃)₃); 2,16-2,19 част./млн. (m, 4Н, CH₂); 3,40-3,44 част./млн. (m, 4Н, СН₂); 4,74 (s, 2H, С=СН₂).

8-трет-Бутиловый и 3-этиловый эфир 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3,8-дикарбоновой кислоты

К смеси 0,50 г (2,6 ммоля) трет-бутилового эфира 4-метиленпиперидин-1-карбоновой кислоты и 0,60 г (3,9 ммоля) этилового эфира 2-хлор-2-гидроксииминоуксусной кислоты в 10 мл дихлорметана при 0°С (ледяная баня) медленно добавляли 0,55 мл (3,9 ммоля) предварительно свежеперегнанного триэтиламина. Затем смесь перемешивали в течение 12 ч при КТ и после этого при 0°С добавляли еще 0,79 г (5,1 ммоля) этилового эфира 2-хлор-2-гидроксииминоуксусной кислоты и 0,72 мл (5,1 ммоля) триэтиламина и перемешивали в течение последующих 24 ч. После промывки 10%-ной водной лимонной кислотой и насыщенным водным NaCl и последующей сушки органической фазы (MgSO₄) и удаления растворителя в вакууме получили желтое масло. В результате его колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/диэтиловый эфир в соотношении 4:1) получили 320 мг (39%) 8-трет-бутилового и 3-этилового эфира 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3,8-дикарбоновой кислоты в виде слегка окрашенного в желтый цвет масла.

¹H-ЯМР-спектр (d₆-ДМСО/ТМС_внешн): δ=1,37 част./млн. (t, J=6,0 Гц, 3Н, СН₃); 1,46 част./млн. (s, 9H, С(СН₃)₃); 1,67-1,75 част./млн. (m, 2H, CH₂); 1,85-1,92 част./млн. (m, 2H, СН₂); 2,96 част./млн. (s, 2H, СН₂); 3,39-3,49 част./млн. (m, 2H, СН₂); 3,60-3,70 част./млн. (m, 2H, СН₂); 4,35 (q, J=6,0 Гц, 2H, СН₂).

8-трет-Бутиловый эфир 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3,8-дикарбоновой кислоты

Смесь 320 мг (1 ммоля) трет-бутилового и 3-этилового эфира 4-метиленпиперидин-1-карбоновой кислоты в 2 мл МеОН и 70 мг (1,5 ммоля) моногидрата гидроксида лития в 1,3 мл Н₂О перемешивали в течение 1,5 ч при КТ. После удаления смеси растворителей в вакууме остаток растворяли в воде и этилацетате и разделяли фазы, при этом значение рН водной фазы устанавливали на 4 с помощью лимонной кислоты. Органическую фазу сушили (MgSO₄) и растворитель удаляли в вакууме. Таким путем получили 280 мг (98%) свободной кислоты в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР-спектр (d₆-ДМСО/ТМС_внешн): δ=1,47 част./млн. (s, 9H, С(СН₃)₃); 1,73-1,78 част./млн. (m, 2H, СН₂); 1,88-1,93 част./млн. (m, 2H, СН₂); 2,97 част./млн. (s, 2H, СН₂); 3,39-3,48 част./млн. (m, 2H, CH₂); 3,65-3,74 част./млн. (m, 2H, CH₂); 9,35 (s, 1H, COOH).

Общая методика проведения взаимодействия между 8-трет-бутиловым эфиром 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3,8-дикарбоновой кислоты и первичными или вторичными аминами

Смесь 1 эквивалента 8-трет-бутилового эфира 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3,8-дикарбоновой кислоты, 1 эквивалента соответствующего амина, 2,7 эквивалента N-метилморфолина и 1,8 эквивалента реактива Кастро (БОФ-реагента) в ДМФ перемешивали в течение 12 ч при КТ. После удаления ДМФ в вакууме остаток смешивали с Н₂О и этилацетатом и разделяли фазы. Органическую фазу промывали H₂O, 10%-ной лимонной кислотой, насыщенным раствором Na₂СО₃ и насыщенным раствором NaCl, сушили (MgSO₄) и растворитель удаляли в вакууме. После колоночной хроматографии (силикагель, диэтиловый эфир/гексан в соотношении 10:1) получали соответствующие продукты реакции сочетания.

В некоторых случаях реакцию сочетания проводили с использованием ДЦК (1 эквивалент), 1-гидроксибензотриазола (1 эквивалент) и триэтиламина (1 эквивалент) в ДМФ при 0°С. После выдержки при 0°С в течение 1 ч реакционной смеси давали нагреться до КТ и перемешивали еще в течение 12 ч. После этого смесь фильтровали и фильтрат распределяли между водным насыщенным раствором NaHCO₃ и диэтиловым эфиром. Органическую фазу промывали 10%-ной лимонной кислотой, насыщенным раствором NaHCO₃ и насыщенным раствором NaCl, сушили (MgSO₄) и растворитель удаляли в вакууме. После колоночной хроматографии (силикагель, диэтиловый эфир/гексан в соотношении 10:1) получали соответствующие продукты реакции сочетания.

трет-Бутиловый эфир 3-бензилкарбамоил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоновой кислоты

В соответствии с описанной выше общей методикой (с использованием реактива Кастро) из 340 мг (1,2 ммоля) 8-трет-бутилового эфира 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3,8-дикарбоновой кислоты и 130 мг (1,2 ммоля) бензиламина получили 250 мг (56%) трет-бутилового эфира 3-бензилкарбамоил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоновой кислоты в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР-спектр (d₆-ДМСО/ТМС_внешн): δ=1,46 част./млн. (s, 9H, С(СН₃)₃); 1,63-1,70 част./млн. (m, 2H, СН₂); 1,79-1,89 част./млн. (m, 2H, СН₂); 2,98 част./млн. (s, 2H, СН₂); 3,35-3,45 част./млн. (m, 2H, СН₂); 3,55-3,65 част./млн. (m, 2H, СН₂); 4,51 част./млн. (d, J=6 Гц, 2H, N-CH₂); 7,15-7,20 част./млн. (m, 1H, NH); 7,26-7,33 част./млн. (m, 5 Н, арил-Н).

трет-Бутиловый эфир R,R-3-(2-бензилоксициклопентилкарбамоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоновой кислоты

В соответствии с описанной выше общей методикой (с использованием ДЦК) из 800 мг (2,8 ммоля) 8-трет-бутилового эфира 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3,8-дикарбоновой кислоты и 540 мг (2,8 ммоля) R,R-2-бензилоксициклопентиламина получили 700 мг (55%) трет-бутилового эфира R,R-3-(2-бензилоксициклопентилкарбамоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоновой кислоты в виде бесцветного твердого вещества.

¹Н-ЯМР-спектр (d₆-ДМСО/ТМС_внешн): δ=1,46 част./млн. (s, 9H, С(СН₃)₃); 1,60-2,00 част./млн. (m, 9H, СН₂); 2,15-2,30 част./млн. (m, 1H, СН₂); 2,99 част./млн. (s, 2H, СН₂); 3,40-3,50 част./млн. (m, 2H, СН₂); 3,59-3,65 част./млн. (m, 2H, CH₂); 3,80-3,90 част./млн. (m, 1H, СН); 4,25-4,35 част./млн. (m, 1H, СН); 4,61 част./млн. (m, 2H, O-СН₂); 6,51-6,53 част./млн. (m, 1H, NH); 7,25-7,34 част./млн. (m, 5H, арил-Н).

Общая методика отщепления Вос-группы

Соответствующий N-Boc-пиперидин смешивали при КТ с избытком 4-молярного раствора HCl в метаноле и перемешивали (контроль с помощью ТСХ). По завершении реакции раствор концентрировали до появления первых признаков его помутнения, после чего смешивали с диэтиловым эфиром и для завершения осаждения выдерживали в течение ночи при 4°С. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали, промывали небольшими порциями диэтилового эфира и сушили в вакууме.

Гидрохлорид бензиламида 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты

В соответствии с описанной выше методикой из 250 мг (0,7 ммоля) трет-бутилового эфира 3-бензилкарбамоил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоновой кислоты получили 130 мг (60%) гидрохлорида бензиламида 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР-спектр (d₆-ДМСО/ТМС_внешн): δ=1,92-2,06 част./млн. (m, 4H, СН₂); 3,10-3,18 част./млн. (m, 6Н, СН₂); 4,31-4,40 част./млн. (m, 2H, СН₂); 7,15-7,33 част./млн. (m, 5Н, арил-Н); 8,99-9,13 част./млн. (m, 3H, NH).

Гидрохлорид (2-бензилоксициклопентил)амида R,R-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты

В соответствии с описанной выше общей методикой из 700 мг (2,5 ммоля) трет-бутилового эфира R,R-3-(2-бензилоксициклопентилкарбамоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоновой кислоты получили 490 мг (50%) гидрохлорида (2-бензилоксициклопентил)амида R,R-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР-спектр (d₆-ДМСО/ТМС_внешн): δ=1,50-1,75 част./млн. (m, 4H, СН₂); 1,92-2,11 част./млн. (m, 6H, CH₂); 3,06-3,20 част./млн. (m, 6H, СН₂); 3,82-3,95 част./млн. (m, 1H, СН); 4,10-4,20 част./млн. (m, 1H, СН); 4,42-4,60 част./млн. (m, 2H, О-СН₂); 7,20-7,34 част./млн. (m, 5H, арил-Н); 8,47-8,54 част./млн. (m, 1H, NH); 9,05-9,15 част./млн. (m, 2H, NH).

Общая методика проведения взаимодействия между пиперидинами и галогенангидридами карбоновых или сульфоновых кислот

К раствору соответствующего галогенангидрида кислоты (1,5 эквивалента), триэтиламина (2 эквивалента) и N,N-диметил-4-аминопиридина (ДМАП, каталитические количества) в дихлорметане при 0°С добавляли соответствующий пиперидин (1 эквивалент). Смеси давали нагреться до КТ и перемешивали в течение ночи. После гидролиза 10%-ным водным раствором NH₄Cl органическую фазу сушили (MgSO₄) и растворитель удаляли в вакууме. После колоночной хроматографии на силикагеле (смеси этилацетата с гексаном в различных соотношениях) получали целевые соединения.

Бензиламид 8-(2-бензилоксиацетил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты (пример 219)

В соответствии с описанной выше общей методикой 120 мг (0,42 ммоля) бензиламида 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты (основание, выделенное с помощью водного NaOH) подвергали взаимодействию с 116 мг (0,63 ммоля) бензилоксиацетилхлорида с получением 60 мг (34%) бензиламида 8-(2-бензилоксиацетил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты. Полученный продукт представлял собой бесцветное масло, которое при длительном стоянии при комнатной температуре медленно кристаллизуется.

¹Н-ЯМР-спектр (d₆-ДМСО/ТМС_внешн): δ=1,55-1,69 част./млн. (m, 2H, СН₂); 1,75-1,85 част./млн. (m, 2H, СН₂); 2,92 част./млн. (s, 2H, CH₂); 3,20-3,32 част./млн. (m, 1Н, СН₂); 3,35-3,48 част./млн. (m, 1H, CH₂); 3,50-3,60 (m, 1H, CH₂); 3,94-4,05 част./млн. (m, 1H, CH₂); 6,95-7,05 част./млн. (m, 1H, NH); 7,15-7,35 част./млн. (m, 10Н, арил-Н).

(2-Бензилоксициклопентил)амид R,R-8-(5-хлортиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты (пример 220)

По описанной выше методике 490 мг (1,24 ммоля) (2-бензилоксициклопентил)амида R,R-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты (основание, выделенное с помощью водного NaOH) подвергали взаимодействию с 410 мг (1,86 ммоля) 5-хлортиофен-2-сульфонилхлорида с получением 480 мг (72%) (2-бензилоксициклопентил)амида 8-(5-хлортиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты. Полученный продукт представлял собой бесцветное кристаллическое твердое вещество.

¹H-ЯМР-спектр (d₆-ДМСО/ТМС_внешн): δ=1,40-1,55 част./млн. (m, 1H, CH₂); 1,60-2,05 част./млн. (m, 8H, СН₂); 2,10-2,30 част./млн. (m, 1H, CH₂); 2,93-3,05 част./млн. (m, 2H, СН₂); 2,00 част./млн. (m, 2H, СН₂); 3,41-3,55 част./млн. (m, 2H, СН₂); 3,75-3,88 част./млн. (m, 1H, СН); 4,20-4,32 част./млн. (m, 1H, СН); 4,42-4,60 част./млн. (m, 2H, О-CH₂); 6,42-6,48 (d, 1H, арил-Н); 7,00 част./млн. (d, J=3 Гц, 1H, арил-Н); 7,22-7,40 част./млн. (m, 5H, арил-Н).

Этим способом получают представленные в таблице 1 соединения, которые в другом варианте можно также получать путем параллельного синтеза в полуавтоматизированном режиме.

Фармакологические исследования

Предлагаемые в изобретении замещенные производные 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ена исследовали в следующих фармакологических экспериментах.

Исследования по связыванию на натриевом канале

Взаимодействие с сайтом связывания 2 (ингибирование связывания ВТХ)

Сайт связывания 2 на натриевом канале представляет собой так называемый сайт связывания батрахотоксина (ВТХ). В качестве лиганда использовали α-бензоат[³H]-батрахотоксинина А20 (с концентрацией 10 нМ в смеси). Эти частицы ионного канала (синаптосомы) выделяли из коры головного мозга крыс по методу, описанному у Gray и Whittaker (E.G.Gray и V.P.Whittaker, J.Anat. 76, 1962, сс. 79-88). Мерой неспецифического связывания служит радиоактивность, которую измеряют в присутствии вератридина. Смесь инкубировали при 37°С в течение 120 мин. Опыты проводили в соответствии с условиями, описанными у Pauwels, Leysen и Laduron (P.J.Pauwels, J.E.Leysen и P.M.Laduron, Eur. J.Pharmacol. 124, 1986, сс. 291-298).

Результаты анализа, полученные при исследовании предлагаемых в изобретении соединений в этих опытах, приведены ниже в таблице 2.

Таблица 2
Соединение из примера №	Выраженное в % ингибирование связывания ВТХ при концентрации тестируемого соединения, равной 10 мкМ
1	68
2	55
3	78
5	64
6	49
8	63
11	69
14	79
15	88
16	60
18	53
19	66
20	69
21	63
23	60
24	41
26	84
27	74

Соединение из примера №	Выраженное в % ингибирование связывания ВТХ при концентрации тестируемого соединения, равной 10 мкМ
28	52
30	56
31	80
32	66
33	67
35	50
37	70
38	65
40	47
45	49
47	71
48	43
50	87
52	63
53	47
55	47
57	45
61	79
62	49
63	38
64	91
65	67
67	80
69	50
71	54
73	75
74	47
79	83
80	44
83	72
84	58
85	62
87	42
88	45
89	81
91	72
92	65
93	52
96	72
97	79
98	56
99	50
102	43
103	53
106	62
108	43

Соединение из примера №	Выраженное в % ингибирование связывания ВТХ при концентрации тестируемого соединения, равной 10 мкМ
115	48
119	72
121	42
124	54
126	56
127	70
133	47
135	85
136	44
140	60
141	61
144	53
146	67
149	40
150	86
152	56
153	41
155	48
156	70
160	75
163	40
164	52
166	58
168	69
169	48
170	59
171	44
172	60
173	62
176	76
177	45
179	55
180	57
181	50
182	47
183	68
184	73
186	56
188	77
189	69
191	75
192	87
193	66
194	68
195	85
196	51

Соединение из примера №	Выраженное в % ингибирование связывания ВТХ при концентрации тестируемого соединения, равной 10 мкМ
197	70
199	67
201	61
205	53
207	56
208	74
209	61
210	62
211	48
212	58
214	61
216	64
217	51
218	79

Исследования по ингибированию обратного захвата норадреналина (НА)

Для проведения этих исследований in vitro используют свежевыделенные из головного мозга крыс синаптосомы. В каждом случае используют так называемую Р₂-фракцию, которую препарируют в соответствии с рекомендациями, описанными у Gray и Whittaker (E.G.Gray и V.P.Whittaker, J.Anat. 76, 1962, сс. 79-88). Для захвата НА эти везикулярные частицы выделяют из гипоталамуса головного мозга самцов крыс.

Для транспортера НА определяли следующие показатели:

захват НА:Km=0,32±0,11 мкМ (в каждом случае N=4, т.е. определяли средние значения ± среднеквадратичное отклонение по 4 независимым сериям опытов, которые проводили параллельно в трех повторностях).

Подробное описание метода можно найти в соответствующей литературе (M.Ch.Frink, H.-H.Hennies, W.Englberger, M.Haurand и В.Wilffert, Arzneim.-Forsch./Drug Res. 46 (III), 11, 1996, сс. 1029-1036).

Результаты анализа, полученные при исследовании предлагаемых в изобретении соединений в этих опытах, приведены ниже в таблице 3.

Таблица 3
Соединение из примера №	Выраженное в % ингибирование захвата НА при концентрации тестируемого соединения, равной 10 мкМ
3	59
4	45
5	53
7	50
8	48
9	77
11	41
12	54
13	43
14	70
15	41
18	64
20	70
21	61
22	42
23	49
27	80
30	48
31	66
32	43
33	42
37	52
38	44
42	47
44	48
45	59
47	92
50	50
55	50
64	61
65	63
67	59
69	56
73	93
75	65
78	42
79	58
80	60
84	67
89	68
96	49
97	83
98	82
101	43
102	48
103	47
104	49
105	53

Соединение из примера №	Выраженное в % ингибирование захвата НА при концентрации тестируемого соединения, равной 10 мкМ
106	47
107	42
108	42
109	40
110	45
111	40
112	45
113	50
114	42
115	55
116	60
117	46
118	46
119	43
120	40
121	55
122	41
123	42
124	49
125	40
126	67
127	51
128	45
129	43
130	61
131	57
132	46
133	48
134	51
135	56
136	53
137	49
138	49
139	51
140	83
141	61
142	49
143	47
144	56
145	46
146	61
149	50
150	48
153	45
155	41
156	60

Соединение из примера №	Выраженное в % ингибирование захвата НА при концентрации тестируемого соединения, равной 10 мкМ
163	62
164	80
165	55
166	53
167	63
168	79
169	64
170	43
171	73
172	41
173	60
176	52
177	47
178	51
179	49
180	61
181	51
182	73
183	67
184	62
185	45
186	63
187	44
188	49
189	45
191	74
192	41
193	47
194	65
195	41
196	40
197	41
198	52
199	78
200	43
201	58
203	58
204	48
205	46
207	50
208	52
209	51
210	42
211	49
212	55
213	46

Соединение из примера №	Выраженное в % ингибирование захвата НА при концентрации тестируемого соединения, равной 10 мкМ
214	45
215	42
216	40
217	40
218	44

Исследования по ингибированию обратного захвата серотонина (5НТ)

Для проведения этих исследований in vitro используют свежевыделенные из головного мозга крыс синаптосомы. В каждом случае используют так называемую Р₂-фракцию, которую препарируют в соответствии с рекомендациями, описанными у Gray и Whittaker (E.G.Gray и V.P.Whittaker, J.Anat. 76, 1962, сс. 79-88). Для захвата 5НТ эти везикулярные частицы выделяют из гипоталамуса головного мозга самцов крыс.

Подробное описание метода можно найти в соответствующей литературе (М.Ch.Frink, H.-H.Hennies, W.Englberger, M.Haurand и В.Wilffert, Arzneim.-Forsch./Drug Res. 46 (III), 11, 1996, сс. 1029-1036).

Результаты анализа, полученные при исследовании предлагаемых в изобретении соединений в этих опытах, приведены ниже в таблице 4.

Таблица 4
Соединение из примера №	Выраженное в % ингибирование захвата 5НТ при концентрации тестируемого соединения, равной 10 мкМ
1	47
2	55
3	51
4	54
5	59
6	54
9	75
10	40
14	78
15	55
16	60
17	46
19	80
24	40
25	51
26	65
27	49
28	43

Соединение из примера №	Выраженное в % ингибирование захвата 5НТ при концентрации тестируемого соединения, равной 10 мкМ
29	42
31	69
33	57
35	44
37	70
39	65
40	45
41	70
43	41
44	80
46	40
48	41
49	50
50	57
51	49
52	60
53	53
54	43
55	65
56	52
57	41
58	55
59	45
60	65
61	72
62	73
63	55
64	61
65	81
66	40
67	58
68	52
69	63
70	54
71	43
72	42
73	46
74	43
76	42
77	41
81	46
82	42
83	52
84	68
85	41
86	46

Соединение из примера №	Выраженное в % ингибирование захвата 5НТ при концентрации тестируемого соединения, равной 10 мкМ
87	40
88	46
90	48
91	45
92	51
93	42
94	57
95	54
99	44
100	43
101	46
104	41
109	56
130	64
144	41
147	67
148	47
150	70
152	41
154	48
156	41
157	52
158	42
159	40
160	50
161	44
162	40
164	54
165	41

Опыт по определению взаимодействия с α_2А-рецептором

В данном случае связывание с рецептором определяют по вытеснению меченого лиганда. Опыт проводили в соответствии с рекомендациями, описанными у J.P. Devlin, "High throughput screening - the discovery of bioactive substances", изд-во Marcel Dekker, New York, 1997, сс. 275-453. В опыте использовали имеющиеся в продаже мембраны, содержащие α-рецепторы подтипа 2А (человеческие).

Результаты анализа, полученные при исследовании предлагаемых в изобретении соединений в этих опытах, приведены ниже в таблице 5.

Таблица 5
Соединение из примера №	Выраженное в % ингибирование связывания с человеческим α2А-рецептором при концентрации тестируемого соединения, равной 1 мкМ
21	31
27	37
151	33

Связывание с рецептором (сайт связывания глицина на NMDA-рецепторном канале)

Исследования по определению аффинности предлагаемых в изобретении соединений к сайту связыванию глицина на NMDA-рецепторном канале проводили на гомогенатах мембран клеток головного мозга (гомогенат коры и гиппокампа головного мозга самцов крыс линии Wistar) (B.M.Baron, B.W.Siegel, B.L.Harrison, R.S.Gross, C.Hawes и Р.Towers, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, т.279, 1996, с.62).

С этой целью от свежепрепарированного головного мозга крыс отделяли кору головного мозга и гиппокамп, которые при охлаждении льдом гомогенизировали с помощью гомогенизатора Поттера (фирма Braun Melsungen, 10 ходов поршня при 500 об/мин) в трис-ацетатном буфере с концентрацией 5 ммолей/л и с рН 7,4 (10 мл/г веса сырой ткани), дополненном сахарозой в концентрации 0,32 моля/л, а затем центрифугировали в течение 10 мин при 1000 g и 4°С. Образовавшуюся - первую - надосадочную жидкость собирали, а осадок вновь гомогенизировали при охлаждении льдом с помощью гомогенизатора Поттера (10 ходов поршня при 500 об/мин) в трис-ацетатном буфере с концентрацией 5 ммолей/л и с рН 7,4 (5 мл/г исходного веса сырой ткани), дополненном сахарозой в концентрации 0,32 моля/л, и центрифугировали в течение 10 мин при 1000 g и 4°С. Образовавшуюся надосадочную жидкость объединяли с полученной при первом центрифугировании надосадочной жидкостью и центрифугировали в течение 20 мин при 17000 g и 4°С. Образовавшуюся после этого центрифугирования надосадочную жидкость отбрасывали, а содержащий мембраны осадок вносили в трис-ацетатный буфер с концентрацией 5 ммолей/л и с рН 8,0 (20 мл/г исходного веса сырой ткани) и гомогенизировали за 10 ходов поршня при 500 об/мин.

После этого гомогенат клеточных мембран инкубировали в течение 1 ч при 4°С, а затем центрифугировали в течение 30 мин при 50000 g и 4°С. Образовавшуюся в результате центрифугирования надосадочную жидкость отбрасывали, а содержащий клеточные мембраны осадок выдерживали в замороженном состоянии в течение 24 ч при -20°С в укупоренной парафиновой пленкой центрифужной пробирке. На следующий день содержащий клеточные мембраны осадок размораживали, вносили его в охлажденный льдом трис-ацетатный буфер с концентрацией 5 ммолей/л и с рН 7,0 (10 мг/г исходного веса сырой ткани), дополненный 0,1% сапонина (масса/объем), гомогенизировали за 10 ходов поршня при 500 об/мин и затем центрифугировали в течение 20 мин при 50000 g и 4°С. Образовавшуюся надосадочную жидкость отбрасывали, а осадок порцией небольшого объема вносили в трис-ацетатный буфер с концентрацией 5 ммолей/л и с рН 7,0 (примерно 2 мл/г исходного веса сырой ткани) и вновь гомогенизировали за 10 ходов поршня при 500 об/мин. Затем гомогенат клеточных мембран после определения содержания в нем протеина разбавляли трис-ацетатным буфером с концентрацией 5 ммолей/л и с рН 7,0, доводя концентрацию протеина до 10 мг/мл, и до проведения опытов хранили в аликвотных количествах в замороженном состоянии.

Для проведения опытов по связыванию с рецептором аликвотную пробу размораживали, разбавляли трис-ацетатным буфером с концентрацией 5 ммолей/л и с рН 7,0 в соотношении 1:10, после чего при охлаждении льдом гомогенизировали с помощью гомогенизатора Поттера (10 ходов поршня при 500 об/мин) и центрифугировали в течение 60 мин при 55000 g и 4°С. Образовавшуюся надосадочную жидкость декантировали, а содержащий клеточные мембраны осадок разбавляли охлажденным льдом трис-ацетатным буфером с концентрацией 50 ммолей/л и с рН 7,0, доводя концентрацию протеина до 1 мг/мл, после чего вновь гомогенизировали за 10 ходов поршня при 500 об/мин и перемешиванием магнитной мешалкой в ледяной бане поддерживали в суспендированном состоянии. Этот гомогенат клеточных мембран использовали в опытах по связыванию с рецептором.

В опытах по связыванию в качестве буфера использовали трис-ацетатный буфер с концентрацией 50 ммолей/л и с рН 7,0, а в качестве радиоактивного лиганда использовали (³H)-MDL 105.519 в концентрации 1 нмоль/л (В.М.Baron и др., 1996). Количество неспецифически связанного лиганда определяли в присутствии глицина в концентрации 1 ммоль/л.

К другим смесям добавляли предлагаемые в изобретении соединения в различных концентрациях и определяли вытеснение радиоактивного лиганда из его специфически связанного с сайтом связывания глицина на NMDA-рецепторном канале состояния. Смеси инкубировали в течение 120 мин при 4°С, а затем гомогенат клеточных мембран для определения количества связанного с ними радиоактивного лиганда собирали путем фильтрации через сткловолоконные фильтровальные маты (типа GF/B). Задержанную на сткловолоконных фильтрах радиоактивность измеряли после добавления сцинтиллятора с помощью счетчика β-частиц.

Результаты анализа, полученные при исследовании предлагаемых в изобретении соединений в этих опытах, приведены ниже в таблице 6.

Таблица 6
Соединение из примера №	Выраженное в % ингибирование связывания с сайтом связывания глицина В при концентрации тестируемого соединения, равной 10 мкМ
34	37
36	38
137	36
174	41
175	91
190	89
202	59
206	39

Фармацевтическая композиция предлагаемого в изобретении лекарственного средства

1 г гидрохлорида [1-(3-метоксибензил)пирролидин-3-ил]амида 8-(2,5-дихлорбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты (соединение из примера 64) растворяли при комнатной температуре в 1 л воды для инъекций и затем добавлением хлорида натрия раствор переводили в изотонический.

1. Замещенное производное 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ена общей формулы (I)

в виде его рацематов, его чистых стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, либо в виде смесей стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, в любом их соотношении в смеси, в свободном виде или в виде его оснований, либо в виде его солей, прежде всего физиологически совместимых солей, наиболее предпочтительно в виде его гидрохлоридов или в виде его сольватов, прежде всего гидратов,

при этом R¹ и R² независимо друг от друга обозначают Н, незамещенные или замещенные C_1-18алкил, C_3-10циклоалкил, (C_1-12алкил)- C_3-10циклоалкил, арил, (C_1-12алкил)арил, моноциклический или бициклический конденсированный 5- или 6-членный гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из атомов кислорода, серы и/или азота, моноциклический или бициклический конденсированный 5- или 6-членный (C_1-12алкил)гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из атомов кислорода, серы и/или азота, при этом, по меньшей мере, один из остатков R¹ и R² отличен от Н,

или совместно обозначают -(CR⁴R⁵)_m-(CR⁶R⁷)_n-Y-(CR⁸R⁹)_p-(CR¹⁰R¹¹)_q-, где каждый из m, n, p и q равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5, при условии, что m+n≥1 и p+q≥1,

где R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ и R¹¹ независимо друг от друга обозначают Н,

Y обозначает CR¹⁵R¹⁶, NR¹⁷,

где R¹⁵ и R¹⁶ обозначают Н,

R¹⁷ обозначает C_3-8циклоалкил, арил, (C_1-6алкил)арил,

R³ обозначает Н, SO₂R¹² или COR¹³,

где R¹² и R¹³ независимо друг от друга обозначают незамещенные или замещенные C_1-10алкил, арил, моноциклический или бициклический конденсированный 5- или 6-членный гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из атомов кислорода, серы и/или азота, или NR¹⁸R¹⁹,

где R¹⁸ и R¹⁹ обозначают C_1-10алкил.

2. Замещенное производное 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ена по п.1, отличающееся тем, что R¹ и R² независимо друг от друга обозначают Н, C_1-8алкил, C_3-8циклоалкил, (C_1-4алкил)- C_3-8циклоалкил, арил, (C_1-4алкил)арил, моноциклический или бициклический конденсированный 5- или 6-членный гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из атомов кислорода, серы и/или азота, моноциклический или бициклический конденсированный 5- или 6-членный (C_1-4алкил)гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из атомов кислорода, серы и/или азота, при этом, по меньшей мере, один из остатков R¹ и R² отличен от Н,

или совместно обозначают (CR⁴R⁵)_m-(CR⁶R⁷)_n-Y-(CR⁸R⁹)_p-(CR¹⁰R¹¹)_q-, где m равно 1, n равно 0 или 1, р равно 1 или 2 и q равно 1 или 2,

R³ обозначает SO₂R¹² или COR¹³,

Y обозначает CR¹⁵R¹⁶ или NR¹⁷,

R¹² обозначает C_1-4алкил, арил, моноциклический или бициклический конденсированный 5- или 6-членный гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из атомов кислорода, серы и/или азота, или NR¹⁸R¹⁹,

R¹³ обозначает C_1-6алкил, арил, моноциклический или бициклический конденсированный 5- или 6-членный гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из атомов кислорода, серы и/или азота,

R¹⁷ обозначает C_3-8циклоалкил, арил, (C_1-4алкил)арил,

R¹⁸ иР¹⁹ обозначают C_1-6алкил.

3. Замещенное производное 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ена по п.1 или 2, отличающееся тем, что

R¹ обозначает C_1-6алкил, C_3-8циклоалкил, (C_1-3алкил)-С_3-8циклоалкил, арил, (С_1-3алкил)арил, моноциклический или бициклический конденсированный 5- или 6-членный гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из атомов кислорода, серы и/или азота, моноциклический или бициклический конденсированный 5- или 6-членный (С_1-3алкил)гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из атомов кислорода, серы и/или азота, а

R² обозначает Н, С_1-4алкил, (С_1-3алкил)арил или моноциклический или бициклический конденсированный 5- или 6-членный (С_1-3алкил)гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из атомов кислорода, серы и/или азота.

4. Замещенное производное 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ена по п.3, отличающееся тем, что

R¹ обозначает незамещенный либо замещенный атомом F, Cl, Br, I, группой -CN, N-алкил-N-ариламином, N,N-диалкиламином, амидом, карбоксиалкилом, карбоксибензилом метил, этил, н-пропил, изопропил, 2-метилпропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-метилбутил или CH₂-С(СН₃)=CH₂, прежде всего метил, этил, CH₂-С(СН₃)=CH₂, СН(С(=O)OCH₂СН=CH₂)-CH₂С(=O)O-трет-бутил, 2-цианоэтил, СН₂-CH₂-NH-C(=O)CH₃, 2-(N-этил-N-(3-метилфенил)амино)этил, 2-(N,N-диметиламино)этил, 2-(С(=O)-NH-(β-нафтил)этил, 1,2-(ди(С(=O)O-трет-бутил)этил, 3-(N-метил-N-фениламино)пропил, 1-(С(=O)O-бензил)-3-метилбутил, 1-(С(=O)O-бутил)-3-метилбутил, CH₂CO₂этил, CH₂-CH₂CO₂этил, CH₂-CH₂-Офенил, CH₂-CH₂-S-CH₂-СН₃, или обозначает незамещенный либо замещенный атомом F, Cl, Br, I, группой -CN, алкилом, арилом, карбоксиалкилом, карбоксибензилом, O-алкилом, O-бензилом циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, бицикло[3.1.1]гептан-3-ил, прежде всего 2-фенилциклопропил, 2-(O-бензил)циклопентил, 2-(карбоксиэтил)циклогексил, 7,7-диметил-2-метилбицикло[3.1.1]гептан-3-ил, циклопропилметил, 7,7-диметил-2-оксобицикло[2.2.1]гепт-1-илметил, или обозначает незамещенный либо замещенный феноксигруппой, -CH₂-Р(=O)(Оэтилом)₂фенил, 1-нафтил или 2-нафтил, или обозначает CH₂-арил, CH₂-CH₂-арил, CH₂-CH₂-CH₂-арил, CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-арил, СН(СН₃)арил, СН(СН₃)-CH₂-арил, CH₂-СН-(арил)₂, СН(CO₂алкил)-CH₂-арил, CH₂-CH₂-СН-(арил)₂, где арил представляет собой незамещенный фенил, 1-нафтил или 2-нафтил либо замещенный атомом F, Cl, Br, I, группой -CN, -NO₂, алкилом, группой CF₃, алкоксигруппой, алкилендиоксигруппой фенил, прежде всего бензил, -CH₂-нафт-1-ил, 2-фторбензил, 3-фторбензил, 3-хлорбензил, 3-метоксибензил, 2-этоксибензил, 2,4-дифторбензил, 3,5-дихлорбензил, 3-фтор-5-трифторметилбензил, 3-фтор-4-трифторметилбензил, 2-хлор-6-фторбензил, 2,5-диметоксибензил, 2-хлор-6-метилбензил, 3,4-диметоксибензил, 3,4-диоксиметиленбензил, СН(CH₃)-фенил, СН(CH₃)-(4-(CH₃)-фенил), СН(CH₃)-(4-нитрофенил), СН(CH₃)-(2,3-диоксиэтиленфенил), CH₂-CH₂-фенил, CH₂-CH₂-(2-фторфенил), CH₂-CH₂-(3-фторфенил), CH₂-CH₂-(4-фторфенил), СН₂-CH₂-(4-хлорфенил), CH₂-СН₂-(3,4-дихлорфенил), СН₂-СН₂-(3-метоксифенил), CH₂-CH₂-(2,5-диметоксифенил), СН(CO₂-трет-бутил)-CH₂-фенил, СН(CO₂-метил)-CH₂-(4-хлорфенил), CH₂-СН(фенил)₂, СН(СН₃)-CH₂-(4-хлорфенил), CH₂-CH₂-СН(фенил)₂, CH₂-CH₂-CH₂-фенил, или обозначает незамещенный либо замещенный арилом, алкиларилом или карбоксиэтилом пирролидин или пиперидин, прежде всего пирролидин-3-ил, N-(4-трифторбензил)пирролидин-3-ил, N-(3-метоксибензил)пирролидин-3-ил, N-(CH₂-(β-нафтил)пирролидин-3-ил или N-(карбоксиэтил)пиперидин-4-ил, или обозначает незамещенный либо замещенный алкилом, атомом F, Cl, Br, I, группой -CN, арилом, алкиларилом (CH₂)_1-3-гетероциклил, где гетероциклил представляет собой фуранил, бензофуранил, 1,4-диоксанил, бензо-1,4-диоксанил, тиенил, пиридинил, пирролидинил, 1H-индолил, имидазолил, пиперидинил, тетрагидрофуранил, прежде всего обозначает CH₂-фуран-2-ил, 5-метилфуран-2-ил CH₂-бензофуран-2-ил, группу

, CH₂-тиен-2-ил, CH₂-пиридин-3-ил, CH₂-пиридин-4-ил, CH₂-CH₂-пиридин-2-ил, CH₂-CH₂-(1Н-индол-3-ил), CH₂-CH₂-пирролидин-1-ил, CH₂-(N-2,6-дихлорбензилпирролидин-3-ил), CH₂-CH₂-(N-метилпирролидин-2-ил), -(CH₂)₃-имидазол-1-ил, CH₂-тетрагидрофуран-2-ил), группу

, СН(CO₂метил)-CH₂-(1Н-индол-3-ил) или NH-С(=O)-(4-диэтиламинофенил), а

R² обозначает Н, незамещенный либо замещенный атомом F, Cl, Br, I, группой -CN метил, этил или CH₂-С(СН₃)=CH₂, прежде всего метил, этил, 2-цианоэтил, CH₂-С(СН₃)=CH₂, или обозначает незамещенный либо замещенный атомом F, Cl, Br, I, группой -CN, метоксигруппой, этоксигруппой, бензил или фенетил, прежде всего бензил, 4-фторбензил, 2-хлор-6-фторбензил, 2,5-диметоксибензил, фенетил, или обозначает СН₂-фуранил, прежде всего СН₂-бензофуран-2-ил, СН₂-пиридинил, прежде всего СН₂-пиридин-3-ил, CH₂-тетрагидрофуранил, прежде всего CH₂-тетрагидрофуран-2-ил, СН₂-СН₂-пиридинил, прежде всего CH₂-CH₂-пиридин-2-ил.

5. Замещенное производное 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ена по п.1 или 2, отличающееся тем, что

R¹ и R² совместно обозначают группу

или

R⁶, R¹⁰, R¹⁵ и R¹⁶ обозначают Н,

R¹⁷ обозначает С_3-8циклоалкил, прежде всего циклогептил, арил, прежде всего незамещенный либо замещенный метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, трет-бутилом, группой CF₃, атомом F, Cl, Br, I, группой -CN, метоксигруппой, этоксигруппой, н-пропоксигруппой, изопропоксигруппой, н-бутоксигруппой, трет-бутоксигруппой, фенил или нафтил, или обозначает ((CH₂)_1-3-алкил)арил или СН(СН₃)арил, где арил представляет собой незамещенный либо замещенный алкилом, группой CF₃, атомом F, Cl, Br, I, группой -CN, алкоксигруппой фенил или нафтил.

6. Замещенное производное 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ена по п.5, отличающееся тем, что

R⁶, R¹⁰, R¹⁵ и R¹⁶ обозначают Н,

R¹⁷ обозначает циклогептил, фенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 2,4-диметилфенил, 2-этилфенил, 3-трифторметил, 4-фторфенил, 4-хлорфенил, 2-метоксифенил, 3,5-диметоксифенил, 3-хлор-6-метилфенил, бензил, CH₂-(4-трет-бутилфенил), CH₂-(β-нафтил), СН(СН₃)-фенил, (CH₂)₃-фенил, С(=O)-(4-метоксифенил), С(=O)бензил, С(=O)-CH₂-(3,4-дифторфенил), С(=O)O-трет-бутил или O-бензил.

7. Замещенное производное 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ена по п.1 или 2, отличающееся тем, что

R³ обозначает SO₂R¹²,

R¹² обозначает метил, этил, н-пропил, изопропил, прежде всего н-пропил, 7,7-диметил-2-оксобицикло[2.2.1]гепт-1-илметил, фенил либо замещенный метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, трет-бутилом, группой CF₃, атомом F, Cl, Br, I, группой -CN, NO₂, метоксигруппой, этоксигруппой, н-пропоксигруппой, изопропоксигруппой, н-бутоксигруппой, трет-бутоксигруппой, группой OCF₃, СО₂метилом фенил, прежде всего 4-метилфенил, 3-трифторметилфенил, 4-фторфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 4-метоксифенил, 4-трифторметоксифенил, 4-нитрофенил, 2-СО₂метилфенил, 2,5-дихлорфенил, 3-фтор-6-метилфенил, 3-бром-6-метоксифенил, 2-метил-5-нитрофенил, 2,4,6-триметилфенил, или обозначает бензил либо замещенный метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, трет-бутилом, группой CF₃, атомом F, Cl, Br, I, группой -CN, NO₂, метоксигруппой, этоксигруппой, н-пропоксигруппой, изопропоксигруппой, н-бутоксигруппой, трет-бутоксигруппой, группой OCF₃ бензил, незамещенный либо замещенный метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, трет-бутилом, группой CF₃, атомом F, Cl, Br, I, группой -CN, NO₂, метоксигруппой, этоксигруппой, н-пропоксигруппой, изопропоксигруппой, н-бутоксигруппой, трет-бутоксигруппой фуранил или тиенил, прежде всего тиен-2-ил, 5-хлортиен-2-ил, или обозначает NR¹⁸R¹⁹ и

R¹⁸ и R¹⁹ независимо друг от друга обозначают метил или этил.

8. Замещенное производное 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ена по п.1 или 2, отличающееся тем, что

R³ обозначает COR¹³, а

R¹³ обозначает незамещенный либо замещенный O-метилом, O-этилом, группой O-(CH₂)₂-ОСН₃, O-бензилом, O-фенилом с незамещенным или

замещенным атомом F, Cl, Br, I, группой -CN, фенилом, O-С(=O)метилом, O-С(=O)этилом, метил, этил, н-пропил, изопропил, 2-метилпропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил или 3-метилбутил, прежде всего метил, этил, н-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, CH₂-O-CH₂-CH₂-ОСН₃, СН(СН₃)-O-фенил, CH₂-О-(3-хлорфенил), CH₂-СН₂-CH₂-O-фенил, или незамещенный либо замещенный атомом F, Cl, Br, I, группой -CN, фенилом, метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, трет-бутилом, группой CF₃, атомом F, Cl, Br, I, группой -CN, NO₂, метоксигруппой, этоксигруппой, н-пропоксигруппой, изопропоксигруппой, н-бутоксигруппой, трет-бутоксигруппой, группой OCF₃, OCHF₂, OCH₂F, SCF₃, SCHF₂, SCH₂F, SCH₃, CH₂OC(=O)фенилом, группой -N(CH₃) фенил либо нафтил, прежде всего 4-фторфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-бромфенил, 4-фенилфенил (4-бифенил), 4-этилфенил, 4-CF₃-фенил, 4-метоксифенил, 2-этоксифенил, 4-трет-бутил, 3-OCF₃-фенил, 4-OCF₃-фенил, 4-SCF₃-фенил, 3-SCF₂-фенил, 2-CH₂-ОС(=O)фенил, 3-диметиламинофенил, 2,3-дихлорфенил, 2,4-дифторфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 3-хлор-2-фторфенил, 4-CF₃-3-фторфенил, 3-CF₃-6-фторфенил, 4-бром-3-метилфенил, 2-хлор-4-нитрофенил, 2,3,4,5,6-пентафторфенил, 2,6-дифтор-3-метилфенил, 2,3-дифтор-4-метилфенил, 2-хлор-5-метил-6-фторфенил, 1-нафтил, 2-нафтил, или обозначает фуранил, бензофуранил, тиенил, пиридинил, пиразолил, бензодигидропиранил, изоксазолил, прежде всего 1,5-диметилфуран-3-ил, 2-метил-5-трет-бутилфуран-3-ил, 3-хлортиен-2-ил, 1-(4-хлорфенил)-5-трифторметилпиразол-4-ил, 1-метил-3-трет-бутилпиразол-5-ил, группу

пиридин-4-ил, 2-метилтиопиридин-3-ил, 2-этилтиопиридин-3-ил, 2-феноксипиридин-3-ил, 2-хлорпиридин-3-ил, 5-метил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил, 5-метил-3-(2-хлор-6-фторфенил)изоксазол-4-ил.

9. Замещенное производное 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ена по 1, отличающееся тем, что оно выбрано из группы, включающей

метиловый эфир3-(1Н-индол-3-ил)-2-{[8-(4-трифторметоксибензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]амино}пропионовой кислоты,

диэтиловый эфир {4-[(8-фенилметансульфонил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил)амино]бензил}фосфоновой кислоты,

(4-циклогептилпиперазин-1-ил)-[8-(тиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]метанон,

[8-(5-хлортиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]-(4-фенилпиперазин-1-ил)метанон,

циклопентиламид 8-(2-хлор-4-нитробензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(4-нафталин-2-илметилпиперазин-1-ил)-(8-фенилметансульфонил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)метанон,

фенетиламид 8-диметилсульфамоил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(1-фенилэтил)амид 8-(тиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

[2-(3,4-дихлорфенил)этил]амид 8-(толуол-4-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

N'-[8-(тиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]гидразид 4-диэтиламинобензойной кислоты,

(2-пирролидин-1-илэтил)амид 8-(3-хлор-4-фторо-бензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

фенетиламид 8-фенилметансульфонил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(2-диметиламиноэтил)амид 8-бензолсульфонил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

[4-(3-фенилпропил)пиперазин-1-ил]-[8-(тиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]метанон,

[3-(2-метилпиперидин-1-ил)пропил]амид 8-(2,5-дихлорбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

[2-(1Н-индол-3-ил)этил]метиламид 8-(4-трифторметоксибензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(2-ацетиламиноэтил)амид 8-(5-фтор-2-метилбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

бензилфенетиламид 8-(толуол-4-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(2-диметиламиноэтил)амид 8-(2-метил-5-нитробензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(2-бензилоксициклопентил)амид 8-фенилметансульфонил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)амид 8-(тиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(4-феноксифенил)амид 8-(толуол-4-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(1-n-толилэтил)амид 8-(тиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

3-фторбензиламид 8-(тиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

2-фенил-1-{4-[8-(толуол-4-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]пиперазин-1-ил}этанон,

[1-(4-трифторметилбензил)пирролидин-3-ил]амид 8-(тиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

[8-(тиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]-(4-о-толилпиперазин-1-ил)метанон,

бензил(2-цианоэтил)амид 8-(толуол-4-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

[8-(2,5-дихлорбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]-(4-тиено[2,3-d]пиримидин-4-илпиперазин-1-ил)метанон,

(бензо[1,3]диоксол-5-илметил)амид 8-(5-хлортиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(3-метил-4-м-толилпиперазин-1-ил)-[8-(тиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]метанон,

[4-(1-фенилэтил)пиперазин-1-ил]-[8-(толуол-4-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]метанон,

[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]-[8-(толуол-4-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]метанон,

циклопентиламид 8-(2-хлорпиридин-3-карбонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(4-нафталин-2-илметилпиперазин-1-ил)-[8-(3-трифторметилбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]метанон,

(пиридин-3-илметил)амид 8-[3-фенил-2-(толуол-4-сульфониламино)пропионил]-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(2-диметиламиноэтил)амид 8-(5-фтор-2-метилбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(тиофен-2-илметил)амид 8-(4-нитробензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

3-фтор-5-трифторметилбензиламид 8-(2,5-дихлорбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

бензгидриламид 8-(5-хлортиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(2-цианоэтил)амид 8-[3-фенил-2-(толуол-4-сульфониламино)пропионил]-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

этиловый эфир [(8-фенилметансульфонил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил)амино]уксусной кислоты,

(2-цианоэтил)амид 8-(3-диметиламинобензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

[1-(нафталин-2-илкарбамоил)этил]амид 8-(2,5-дихлорбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(1-n-толилэтил)амид 8-(толуол-4-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-(8-фенилметансульфонил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)метанон,

(2-бензилоксициклопентил)амид 8-(тиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

бензиламид 8-ацетил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

2,5-дифторбензиламид 8-(5-хлортиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(1-нафталин-2-илметилпирролидин-3-ил)амид 8-(5-хлортиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

2-этоксибензиламид 8-фенилметансульфонил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(тиофен-2-илметил)амид 8-(4-этилбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

1-аллиловый эфир и 4-трет-бутиловый эфир 2-{[8-(2,5-дихлорбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]амино}янтарной кислоты,

нафталин-2-иламид 8-(4-трифторметоксибензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

этиловый эфир 4-{[8-(2-фенилциклопропанкарбонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]амино}пиперидин-1-карбоновой кислоты,

этиловый эфир 4-{[8-(2,4-дифторбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]амино}пиперидин-1-карбоновой кислоты,

(2-диметиламиноэтил)амид 8-(толуол-4-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

[2-(4-хлорфенил)этил]амид 8-диметилсульфамоил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(5-метилфуран-2-илметил)амид 8-(4-метоксибензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

[2-(4-хлорфенил)этил]амид 8-(тиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]амид 8-(5-хлортиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

этиловый эфир 4-{[8-(4-бромбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]амино}пиперидин-1-карбоновой кислоты,

3,5-дихлорбензиламид8-(толуол-4-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

[1-(3-метоксибензил)пирролидин-3-ил]амид 8-(2,5-дихлорбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

диметиламид 3-(4-нафталин-2-илметилпиперазин-1-карбонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-8-сульфоновой кислоты,

этиловый эфир 3-{[8-(7,7-диметил-2-оксобицикло[2.2.1]гепт-1-илметансульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]амино}пропионовой кислоты,

(2-бензилоксициклопентил)амид 8-(толуол-4-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

3,4-диметоксибензиламид 8-(2,5-дихлорбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(8-фенилметансульфонил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-[4-(3-фенилпропил)пиперазин-1-ил]метанон,

диметиламид 3-(4-тиено[2,3-d]пиримидин-4-илпиперазин-1-карбонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-8-сульфоновой кислоты,

[8-(5-хлортиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]-[4-(3,5-диметоксифенил)пиперазин-1-ил]метанон,

3-фтор-4-трифторметилбензиламид 8-диметилсульфамоил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(2-бензилоксициклопентил)амид 8-(толуол-4-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

этиловый эфир 4-[(8-бутирил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил)амино]пиперидин-1-карбоновой кислоты,

(2-фенилциклопропил)амид 8-(толуол-4-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

[8-(4-фторбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]-[4-(5-метилпиразин-2-карбонил)пиперазин-1-ил]метанон,

2,4-дифторбензиламид 8-диметилсульфамоил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

[2-(3-фторфенил)этил]амид 8-фенилметансульфонил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(2,2-дифенилэтил)амид 8-(5-хлортиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

диметиламид 3-[4-(3-фенилпропил)пиперазин-1-карбонил]-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-8-сульфоновой кислоты,

этиловый эфир 3-{[8-(3,5-дифторбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]амино}пропионовой кислоты,

изобутиламид 8-(пропан-1-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

[4-(3-фенилпропил)пиперазин-1-ил]-[8-(3-трифторметилбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]метанон,

[1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)этил]амид 8-(тиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

фениламид 8-бутирил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

циклооктиламид 8-(4-трифторметоксибензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

бензиламид 8-[2-(2-метоксиэтокси)ацетил]-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

изобутиламид 8-(4-бром-3-метилбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

[3-(метилфениламино)пропил]амид 8-(5-хлортиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

этиловый эфир 4-{[8-(2-метил-5-нитробензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]амино}пиперидин-1-карбоновой кислоты,

[8-(5-хлортиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]метанон,

метилпиридин-3-илметиламид 8-(2,5-дихлорбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

2-(3,4-дифторфенил)-1-{4-[8-(3-трифторметилбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]пиперазин-1-ил}этанон,

циклопропилметиламид 8-(3-трифторметилбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

этиловый эфир 3-{[8-(2-метил-5-нитробензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]амино}пропионовой кислоты,

(тиофен-2-илметил)амид 8-[2-(3-хлорфенокси)ацетил]-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

бензилфенетиламид 8-(4-трифторметоксибензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

бензилфенетиламид 8-(2,5-дихлорбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(2-цианоэтил)пиридин-3-илметиламид 8-(2,5-дихлорбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(2-цианоэтил)-(тетрагидрофуран-2-илметил)амид 8-(2,5-дихлорбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

метилпиридин-3-илметиламид 8-(3-трифторметилбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

бензиламид 8-(пиридин-4-карбонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

этил(2-метилаллил)амид 8-(4-трифторметоксибензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

[2-(2-фторфенил)этил]амид 8-(4-метоксибензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

изобутиламид 8-(5-трет-бутил-2-метилфуран-3-карбонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(тиофен-2-илметил)амид 8-(3-фенилакрилоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

циклопропилметиламид 8-(4-трифторметилбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

циклопропилметиламид 8-(4-трифторметилсульфанилбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(5-метилфуран-2-илметил)амид 8-(4-бромбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

циклопропилметиламид 8-(3-фтор-4-трифторметилбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(2-этилсульфанилэтил)амид 8-(7,7-диметил-2-оксобицикло[2.2.1]гепт-1-илметансульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(тетрагидрофуран-2-илметил)амид 8-(2,4-дифторбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

этиловый эфир{[8-(3-хлортиофен-2-карбонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]амино}уксусной кислоты,

метиловый эфир 4-оксо-4-{3-[(тиофен-2-илметил)карбамоил]-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-8-ил}масляной кислоты,

бензиламид 8-(2-этилсульфанилпиридин-3-карбонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

этиловый эфир 3-{[8-(2-хлорбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]амино}пропионовой кислоты,

циклопропилметиламид 8-(4-трифторметоксибензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

циклопропилметиламид 8-(4-феноксибутирил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

[8-(3-трифторметилбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]-[4-(4-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанон,

циклопропилметиламид 8-(2-хлор-5-трифторметилбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(2-бензилоксициклопентил)амид 8-(4-метоксибензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

этиловый эфир 4-{[8-(3-трифторметилбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]амино}пиперидин-1-карбоновой кислоты,

циклопропилметиламид 8-(2-феноксипропионил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

[2-(3-метоксифенил)этил]амид 8-(4-фторбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

изобутиламид 8-(2-метилсульфанилпиридин-3-карбонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

циклопентиламид 8-(5-трет-бутил-2-метилфуран-3-карбонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(тиофен-2-илметил)амид 8-(4-хлорбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(нафталин-1-илметил)амид 8-(5-хлортиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

[2-(4-фторфенил)этил]амид 8-(4-трифторметоксибензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(пиридин-4-илметил)амид 8-(4-бром-3-метилбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

бензиламид 8-(4-метоксибензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

3-хлорбензиламид 8-(3-трифторметилбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(8-фенилметансульфонил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-(4-о-толилпиперазин-1-ил)метанон,

(8-фенилметансульфонил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)метанон,

(тиофен-2-илметил)амид 8-(4-трифторметилсульфанилбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

бензиламид 8-(тиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

изобутиламид 8-(4-фторбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

метиловый эфир 2-(3-изобутилкарбамоил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-8-сульфонил)бензойной кислоты,

трет-бутиловый эфир 2-[(8-диметилсульфамоил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил)амино]-3-фенилпропионовой кислоты,

[1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)этил]амид 8-(5-хлортиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(тиофен-2-илметил)амид 8-(4-бромбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(3-имидазол-1-илпропил)амид 8-(4-фторбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

бензиловый эфир 4-[8-(4-фторбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]пиперазин-1-карбоновой кислоты,

диметиламид 3-(4-циклогептилпиперазин-1-карбонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-8-сульфоновой кислоты,

трет-бутиловый эфир 4-метил-2-{[8-(тиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]амино}пентановой кислоты,

(тиофен-2-илметил)амид 8-(3-хлор-2-фторбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

трет-бутиловый эфир 2-{[8-(4-метоксибензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]амино}-4-метилпентановой кислоты,

этиловый эфир 3-{[8-(6-хлор-2-фтор-3-метилбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]амино}пропионовой кислоты,

бензиламид 8-(2-феноксипропионил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(тиофен-2-илметил)амид 8-(5-фтор-2-метилбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

[8-(5-хлортиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]-[4-(2-метоксифенил)пиперидин-1-ил]метанон,

(тиофен-2-илметил)амид 8-(2-хлорбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

циклопентиламид 8-(2-феноксипиридин-3-карбонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(2-этилсульфанилэтил)амид 8-(4-бромбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

этиловый эфир1-[8-(5-хлортиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]пиперидин-2-карбоновой кислоты,

(тиофен-2-илметил)амид 8-(2-хлорбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

циклопропилметиламид 8-(2,3-дихлорбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

циклопропилметиламид 8-гексаноил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

циклопропилметиламид 8-(2,3-дифтор-4-метилбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(2,5-диметоксибензил)-фуран-2-илметиламид 8-(4-фторбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(2-этилсульфанилэтил)амид 8-диметилсульфамоил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

3-метоксибензиламид 8-(4-трифторметоксибензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(2-бензилоксициклопентил)амид 8-диметилсульфамоил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

[2-(4-хлорфенил)-1-метилэтил]амид 8-(4-метоксибензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

[2-(3,4-дихлорфенил)этил]амид 8-(4-трифторметоксибензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

бензиламид 8-[2-(3-хлорфенокси)ацетил]-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(2-цианоэтил)-(2-пиридин-2-илэтил)амид 8-(4-фторбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

[2-(4-хлорфенил)-1-метилэтил]амид 8-(5-хлортиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(2-бензилоксициклопентил)амид 8-(4-метоксибензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(тиофен-2-илметил)амид 8-(2,6-дифтор-3-метилбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

бензиламид 8-(2-бензилоксиацетил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

фениламид 8-(2,3-дихлорбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

циклопентиламид 8-(5-бром-2-метоксибензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

2-(3-бензилкарбамоил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-8-ил)-1,1-диметил-2-оксоэтиловый эфир уксусной кислоты,

(2-этилсульфанилэтил)амид 8-[3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-карбонил]-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

[4-(3-фенилпропил)пиперазин-1-ил]-[8-(4-трифторметоксибензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]метанон,

бензиламид 8-[3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-карбонил]-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

изобутиламид 8-(нафталинкарбонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

этиловый эфир 1-[8-(5-трет-бутил-2-метилфуран-3-карбонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]пиперидин-2-карбоновой кислоты,

бензиламид 8-(3-дифторметилсульфанилбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

фениламид 8-(4-бромбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(2-фенилциклопропил)амид 8-(4-метоксибензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(тиофен-2-илметил)амид 8-(4-феноксибутирил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(тиофен-2-илметил)амид 8-(3-хлор-4-фторбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(2-этилсульфанилэтил)амид 8-(5-трет-бутил-2-метил-2Н-пиразол-3-карбонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

[8-(4-фторбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]-[4-(3-фенилпропил)пиперазин-1-ил]метанон,

(пиридин-4-илметил)амид 8-(4-трифторметоксибензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

2-(3-циклопентилкарбамоил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбонил)бензиловый эфир бензойной кислоты,

диметиламид 3-[4-(4-трет-бутилбензил)пиперазин-1-карбонил]-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-8-сульфоновой кислоты,

этиловый эфир{[8-(2-этоксибензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]амино}уксусной кислоты,

(2-бензилоксициклопентил)амид 8-(5-хлортиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(тиофен-2-илметил)амид 8-(нафталин-1-карбонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(3-фенилпропил)амид 8-(4-фторбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)амид 8-(5-хлортиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

этиловый эфир 1-[8-(4-трет-бутилбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]пиперидин-2-карбоновой кислоты,

[2-(3-трифторметилфенил)этил]амид 8-(4-фторбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(тиофен-2-илметил)амид 8-[3-(2,6-дихлорфенил)-5-метилизоксазол-4-карбонил]-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

[1-(нафталин-2-илкарбамоил)этил]амид 8-(4-фторбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(2-бензилоксициклопентил)амид 8-(4-фторбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-2-{[8-(4-метоксибензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]амино}пропионовой кислоты,

(2-бензилоксициклопентил)амид 8-(3-трифторметилбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(2-феноксиэтил)амид 8-(3-трифторметилбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

бензиламид 8-(2-феноксипиридин-3-карбонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

циклопропилметиламид 8-(нафталин-2-карбонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

бензиламид 8-(3-хлор-4-фторбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(2-цианоэтил)амид 8-(2-фенилбутирил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

2-фторбензиламид 8-(4-фторбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(тиофен-2-илметил)амид 8-(3-хлорбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(4-бензилпиперазин-1-ил)-[8-(2,5-дихлорбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]метанон,

бензиламид 8-(3-хлорбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(4-бензилпиперидин-1-ил)-[8-(3-трифторметилбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]метанон,

бензиламид 8-(4-бромбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

[1-(4-нитрофенил)этил]амид 8-(4-фторбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

трет-бутиловый эфир 4-метил-2-{[8-(3-трифторметилбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]амино}пентановой кислоты,

[4-(4-фторфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]-(8-фенилметансульфонил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)метанон,

[2-(этил-м-толиламино)этил]амид 8-диметилсульфамоил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

бензиламид 8-(2,5-диметилфуран-3-карбонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(4-циклогептилпиперазин-1-ил)-[8-(4-фторбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]метанон,

бензиламид 8-(2-бензилоксиацетил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

(2-бензилоксициклопентил)амид R,R-8-(5-хлортиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты,

а также их гидрохлориды.

10. Способ получения замещенного производного 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ена общей формулы (I)

в которой R¹, R² и R³ имеют указанные в одном из пп.1-8 значения, отличающийся тем, что

(а) соединение формулы (II)

подвергают в присутствии трет-бутилата калия в ТГФ взаимодействию с агентом метиленирования, предпочтительно с Ph₃РСН₃Br, с получением соединения формулы (III)

(б) соединение формулы (III) подвергают в присутствии основания, предпочтительно гидрокарбоната натрия или гидроксида лития, предпочтительно в органическом растворителе, прежде всего метаноле, дихлорметане или ТГФ, взаимодействию с этилхлороксимидоацетатом формулы (IV)

с образованием производного 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ена формулы (V)

(в) соединение формулы (V) либо непосредственно, либо после предварительного омыления присутствующей в соединении формулы (V) функциональной группы, которой является этиловый эфир карбоновой кислоты, и при необходимости после активирования образовавшейся в результате функциональной группы, которой является карбоновая кислота, подвергают взаимодействию с амином формулы HNR¹R², в которой R¹ и R² имеют указанные в одном из пп.1-8 значения, с получением производного 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ена формулы (VI)

(г) из соединения формулы (VI) удаляют защитную ВОС-группу с получением соединения формулы (I), в которой R³ обозначает Н

(д) при необходимости соединение формулы (I), в которой R³ обозначает Н, превращают обработкой хлорангидридом кислоты формулы R¹²SO₂Cl в соединение формулы (I), в которой R³ обозначает SO₂R¹², где R¹² имеет указанные в одном из пп.1-8 значения, или превращают обработкой хлорангидридом карбоновой кислоты формулы R¹³COCl в соединение формулы (I), в которой R³ обозначает COR¹³, где R¹³ имеет указанные в одном из пп.1-8 значения.

11. Лекарственное средство, обладающее анальгетическим действием, содержащее по меньшей мере одно замещенное производное 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ена общей формулы (I) по п.1 в виде его рацематов, его чистых стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, либо в виде смесей стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, в любом их соотношении в смеси, в свободном виде или в виде его оснований, либо в виде его солей, прежде всего физиологически совместимых солей, наиболее предпочтительно в виде его гидрохлоридов, или в виде его сольватов, прежде всего гидратов.