Производные 3-оксо-1-циклобутена и фармацевтическая композиция на их основе

Изобретение относится к новым 3-оксо-1-циклобутена общей формулы (I):

и их солям, сольватам, гидратам и N-оксидам, где R¹ представляет группу Ar¹ L² Alk, в которой Ar¹ представляет ароматическую или гетероароматическую группу,

L² представляет ковалентную связь или -О-, -NH- или -CONH-;

Ar² представляет ариленовую или гетероариленовую группу;

Alk представляет цепь -СН₂CH(R)- или -CH(СН₂R)-, в которой R представляет -СО₂Н или -COOAlk⁷, где Alk⁷ представляет C_1-8 алкильную, С_3-8циклоалкильную, С_3-8гетероциклоалкильную группу и др.

Х представляет группу -N(R²)-, где

R² представляет водород или С_1-6алкильную группу

V представляет атом кислорода,

R^x, R^y и R^z представляет атом или группу -L¹(Alk¹)_n(R³)_v,

где L¹ представляет ковалентную связь или -О-, -S-, -Se- -S(O)-, -NH- или -N(CH₃)-,

Alk¹ представляет алифатическую группу,

R³ представляет водород, галоген, группу -OR^3a, -SR^3a и др.,

где R^3a представляет водород, С_1-6алкил и др.

n равно 0 или 1,

v равно 1, 2 или 3, при условии,

что если n равно 0, a L¹ представляет ковалентную связь, v равно 1, или

R^z представляет атом или группу, определенные выше, a R^x и R^y, взятые вместе, образуют спиросвязанную циклоалифатическую или гетероциклоалифатическую группу. Соединение формулы (I) обладают ингибирующей активностью в отношении α₄ интегрина и могут найти применение в медицине. 8 н. и 18 з.п. ф-лы.

 

Настоящее изобретение относится к производным енамида фенилаланина, к композициям, содержащим эти производные, к способам их получения и к их использованию в медицине.

За последние несколько лет становится все более очевидным, что физическое взаимодействие воспалительных лейкоцитов друг с другом и с другими клетками организма играет важную роль в регуляции иммунного и воспалительного ответов [Springer, T.A., Nature, 346, 425, (1990); Springer T.A. Cell, 76, 301, (1994)]. Специфические молекулы клеточной поверхности в целом называются клеточно-адгезивными молекулами, которые опосредуют множество таких взаимодействий.

По своей структуре адгезивные молекулы подразделяются на различные группы. Одним из семейств адгезивных молекул, которое, очевидно, играет особенно важную роль в регуляции иммунных и воспалительных ответов, является семейство интегринов. Это семейство гликопротеинов клеточной поверхности имеет типичную нековалентно связанную гетеродимерную структуру. Было идентифицировано, по крайней мере, 16 различных альфа-цепей и 8 различных бета-цепей интегрина [Newman, P. et al. Molecular Medicine Today, 304, (1996)]. Члены этого семейства обычно называются в соответствии с их гетеродимерным составом, хотя в этой области широко распространена тривиальная номенклатура. Так, например, интегрин α4β1 состоит из 4 цепей интегрина-альфа, ассоциированных с 1 цепью интегрина-бета, и в более широком смысле он также называется «очень поздним антигеном 4» или «VLA-4». Пока еще не все из возможных пар альфа-цепей и бета-цепей интегрина обнаружены в природе, и семейство интегринов было подразделено на ряд подгрупп на основе тех пар, которые уже были известны до настоящего времени [Sonnenberg, A., Current Topics in Microbiology and Immunology, 184, 7 (1993)].

Важность функции интегрина в нормальных физиологических ответах особенно очевидна исходя из существующих двух заболеваний, ассоциированных с его недостаточностью и характеризующихся нарушением функции интегрина. Таким образом, при заболевании, называемом недостаточностью адгезии лейкоцитов (ДАЛ), наблюдается дефицит одного из семейств интегринов, экспрессирующихся на лейкоцитах [Marlin S.D. et al., J. Exp. Med. 164, 855 (1986)]. У пациентов, страдающих этим заболеванием, обнаруживается пониженная способность к рекрутингу лейкоцитов в зону воспаления, а у пациентов, страдающих рецидивирующими инфекциями, это заболевание, в крайнем случае, может оказаться фатальным. У пациентов, страдающих заболеванием, называемым тромбастенией Гланзмана (дефицит члена семейства интегринов бета 3) наблюдается нарушение свертывания крови (Hodivala-Dilke, K.M. J. Clin. Invest. 103, 229 (1999)].

Возможность модификации функции интегринов так, чтобы это приводило к благоприятной модуляции клеточной адгезии, была широко исследована на животных-моделях с использованием специфических антител и пептидов, которые блокируют различные функции этих молекул [например, Issekutz, T.B., J. Immunol. 149, 3394 (1992); Li, Z. et al, Am. J. Physiol. 263, L723 (1992); Mitjans, F. et al, J. Cell Sci. 108, 2825 (1995); Brooks, P. C. et al, J. Clin. Invest. 96, 1815 (1995); Binns, R. M. et al., J. Immunol. 157, 4094 (1996); Hammes, H.-P. et al, Nature Medicine 2, 529 (1996); Srivata, S. et al., Cardiovascular Res. 36, 408 (1997)]. В частности, было продемонстрировано, что анти-α₄β₇ антитело давало как клиническое, так и гистологическое ослабление воспалительной активности и тяжести заболевания у приматов, не относящихся к человеку, с моделью воспалительного заболевания кишечника [Hesterberg, P.E. et al., Gastroenterol, 111, 1373-80 (1996)]. Было проведено исследование ряда моноклональных антител, которые блокируют функцию интегрина, на их терапевтический эффект при лечении заболевания у человека, и одно химерное антитело ReoPro против тромбоцитарного интегрина αIIbβ3 было использовано в качестве сильного антитромботического агента для введения пациенту с сердечно-сосудистыми осложнениями после коронарной ангиопластики.

Интегрины распознают как лиганды клеточной поверхности, так и лиганды внеклеточного матрикса, и их специфичность к лиганду определяется по конкретной комбинации альфа- и бета-субъединиц указанной молекулы [Newman, P., там же]. Одна конкретная представляющая интерес подгруппа интегрина включает цепь α4, которая может образовывать пару с двумя различными β-цепями β1 и β7 [Sonnenberg, A., там же]. Образование пары α4β1 происходит на множестве циркулирующих лейкоцитов (например, лимфоцитах, моноцитах и эозинофилах и базофилах), хотя на циркулирующих нейтрофилах оно не происходит или происходит лишь на низких уровнях. α4β1 связывается с адгезивной молекулой (васкулярной клеточно-адгезивной молекулой 1, также называемой VCAM-1), которая в большинстве случаев позитивно регулируется на эндотелиальных клетках участков воспаления [Osborne, L., Cell, 62, 3 (1990)]. Было также показано, что эта молекула связывается, по крайней мере, с тремя сайтами матриксной молекулы фибронектина [Humphrires, M.J. et al., Ciba Foundation Symposium, 189, 177 (1995)]. Исходя из данных, полученных с использованием моноклональных антител у животных-моделей, очевидно, что взаимодействие между α4β1 и лигандами на других клетках, и с внеклеточным матриксом играет важную роль в миграции и активации лейкоцитов [Yednock, T.A. et al., Nature, 356, 63 (1992); Podolsky, D.K. et al., J. Clin. Invest. 92, 372 (1993); Abraham W.M. et al., J. Clin. Invest. 93, 776 (1994)].

Интегрин, генерированный путем образования пары α4 и β7, был обозначен LPAM-1 [Holzmann B. & Weissmann, I.L. EMBO J. 8, 1735 (1989)]. Комбинация α4β7 экспрессируется на некоторых субпопуляциях Т- и В-лимфоцитов и эозинофилов [Erle, D.J. et al., J. Immunol. 153, 517 (1994)]. Подобно α4β1, α4β7 связывается с VCAM-1 и с фибронектином. Кроме того, α4β7 связывается с адгезивной молекулой, которая, очевидно, участвует в «хоминге» лейкоцитов в ткань слизистой, такой как слизистая желудочно-кишечного тракта, и которая была обозначена MAdCAM-1 [Berlin C. et al, Cell, 74, 185 (1993)]. MAdCAM-1 экспрессируется преимущественно в желудочно-кишечном тракте. Взаимодействие α4β7 с MAdCAM-1 может также играть важную роль на участках воспаления, находящихся вне тканей слизистой [Yang X.-D. et al., PNAS, 91, 12604 (1994)].

Были идентифицированы области пептидной последовательности, распознаваемой α4β1 и α4β7 в том случае, когда они связываются со своими лигандами. α4β1 очевидно распознает пептидные последовательности LDV, IDA или REDV в фибронектине и последовательность QIDSP в VCAM-1 [Humphries, M.J. et al., там же], тогда как α4β7 распознает последовательность LDT в MAdCAM-1 [Birskin M.J. et al., J. Immunol. 156, 719 (1996)]. Имеется несколько сообщений об ингибиторах этих взаимодействий, которые были сконструированы исходя из модификаций этих коротких пептидных последовательностей [Cardarelli, P.M. et al., J. Biol. Chem. 269, 18668 (1994); Shorff H.N. et al., Bioorganic Med. Chem. Lett. 6, 2495 (1996); Vanderslice P. et al., J. Immunol. 158, 1710 (1997)]. Сообщалось также, что короткая пептидная последовательность, происходящая от сайта связывания α4β1 в фибронектине, может ингибировать контактную реакцию гиперчувствительности у мышей, сенсибилизированных тринитрохлорбензолом [Ferguson T.A. et al., PNAS, 88, 8072 (1991)].

Поскольку подгруппа интегринов альфа-4 экспрессируется преимущественно на лейкоцитах, то предполагается, что их ингибирование может оказывать благоприятное воздействие при лечении ряда иммунных или воспалительных патологических состояний. Однако, если принять во внимание повсеместное распространение и широкий диапазон функций, осуществляемых другими членами указанного семейства интегринов, то было бы крайне важно идентифицировать селективные ингибиторы подгруппы альфа-4.

Авторами настоящего изобретения была обнаружена группа соединений, которые являются сильными и селективными ингибиторами интегринов α4. Члены этой группы способны ингибировать интегрины α4, такие как α4β1 и/или α4β7, в концентрациях, при которых они обычно не оказывают ингибирующего действия или оказывают минимальное ингибирующее действие на α-интегрины других подгрупп. Эти соединения обладают другими преимуществами, а именно хорошими фармакокинетическими свойствами, а в частности, низким клиренсом из плазмы и хорошими абсорбционными свойствами, которые делают эти соединения особенно подходящими для перорального введения.

Таким образом, в соответствии с одним из аспектов настоящего изобретения авторами было получено соединение формулы (1):

где R¹ представляет группу Ar¹L²Ar²Alk², в которой:

Ar¹ представляет необязательно замещенную ароматическую или гетероароматическую группу;

L² представляет ковалентную связь или линкерный атом или линкерную группу;

Ar² представляет необязательно замещенную ариленовую или гетероариленовую группу; и

Alk представляет цепь

в которой R представляет карбоновую кислоту (-СО₂Н) или ее производное или биостер;

Х представляет атом -О- или -S- или группу N(R²), где:

R² представляет атом водорода или С_1-6алкильную группу;

V представляет атом кислорода (О) или серы (S);

R^х, R^у и R^z могут быть одинаковыми или различными, и каждый из них представляет атом или группу -L¹(Alk¹)_n(R³)_v, где L¹ представляет ковалентную связь или линкерный атом или линкерную группу, Alk¹ представляет необязательно замещенную алифатическую или гетероалифатическую цепь, R³ представляет атом водорода или галогена или группу, выбранную из -OR^3а [где R^3а представляет атом водорода или необязательно замещенную прямую или разветвленную С_1-6алкильную группу или С_3-8циклоалкильную группу], -SR^3a, -CN или необязательно замещенной циклоалифатической, гетероциклоалифатической, полициклоалифатической, гетерополициклоалифатической, ароматической или гетероароматической группы, n равно нулю или целому числу 1, а v равно целому числу 1, 2 или 3, при условии, что если n равно нулю, а L¹ представляет ковалентную связь, то v равно целому числу 1;

или R^z представляет атом или группу, определенные выше, а R^х и R^у, взятые вместе, образуют необязательно замещенную спиросвязанную циклоалифатическую или гетероциклоалифатическую группу;

и его соли, сольваты, гидраты и N-оксиды.

Следует отметить, что соединения формулы (1) могут иметь один или несколько хиральных центров и могут существовать в виде энантиомеров или диастереомеров. Следует отметить, что настоящее изобретение относится ко всем таким энантиомерам, диастереомерам и к их смесям, включая рацематы. Соединения формулы (1) и соединения формул, представленных ниже, представляют собой все отдельные изомеры и их смеси, если это не оговорено или не показано особо. Кроме того, соединения формулы (1) могут существовать в виде таутомеров, например, в виде (СН₂С=О)-енола и (СН=СНОН)-кетона. Соединения формулы (1) и соединения формул, представленных ниже, представляют собой все отдельные таутомеры и их смеси, если это не оговорено особо.

Необязательно замещенными ароматическими группами, представленными Ar¹, если они присутствуют в группе R¹, являются, например, необязательно замещенные моноциклические или бициклические конденсированные С_6-12ароматические группы, такие как фенильная, 1- или 2-нафтильная, 1- или 2-тетрагидронафтильная, инданильная или инденильная группы.

Необязательно замещенными гетероароматическими группами, представленными группой Ar¹, если она присутствует в группе R¹, являются, например, необязательно замещенные С_1-9гетероароматические группы, содержащие, например, один, два, три или четыре гетероатома, выбранные из атомов кислорода, серы или азота. В общих чертах, указанными гетероароматическими группами могут быть, например, моноциклические или бициклические конденсированные гетероароматические группы. Моноциклическими гетероароматическими группами являются, например, пяти- или шестичленные гетероароматические группы, содержащие один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из атомов кислорода, серы или азота. Бициклическими гетероароматическими группами являются, например, 8-13-членные конденсированные гетероароматические группы, содержащие один, два или более гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, серы или азота.

Конкретными примерами гетероароматических групп этих типов являются пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, N-C_1-6алкилимидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,3,4-тиадиазол, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, 1,2,4-триазинил, 1,2,3-триазинил, бензофурил, [2,3-дигидро]бензофурил, [2,3-дигидро]бензотиенил, бензотиенил, бензотриазолил, индолил, изоиндолил, бензимидазолил, имидазо[1,2-a]пиридил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензопиранил, [3,4-дигидро]бензопиранил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, например, 2,6-нафтиридинил или 2,7-нафтиридинил, пиридо[3,4-b]пиридил, пиридо[3,2-b]пиридил, пиридо[4,3-b]пиридил, хинолинил, изохинолинил, тетразолил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолинил и имидил, например, сукцинимидил, фталимидил или нафталимидил, такой как 1,8-нафталимидил.

Каждая ароматическая или гетероароматическая группа, представленные группой Ar¹, могут быть, но необязательно, замещены у любого доступного атома углерода, или, если он присутствует, атома азота. Могут также присутствовать один, два, три или более одинаковых или различных заместителей, и каждый заместитель может быть выбран, например, из атома или группы -L³(Alk²)_tL⁴(R⁴)_u, где каждая из L³ и L⁴, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет ковалентную связь или линкерный атом или линкерную группу, t равно нулю или целому числу 1, u равно целому числу 1, 2 или 3, Alk² представляет необязательно замещенную алифатическую или гетероалифатическую цепь, а R⁴ представляет атом водорода или галогена или группу, выбранную из необязательно замещенного С_1-6алкила или С_3-8циклоалкила, -OR⁵ [где R⁵ представляет атом водорода, необязательно замещенную С_1-6алкильную или С_3-8циклоалкильную группу], -SR⁵, -NR⁵R⁶ [где R⁶ имеет значения, только что определенные для R⁵ и эти значение могут быть одинаковыми или различными], -NO₂, -CN, -CO₂R⁵, -SO₃H, -SOR⁵, -SO₂R⁵, -SO₃R⁵, -ОСО₂R⁵, -CONR⁵R⁶, -OCONR⁵R⁶, -CSNR⁵R⁶, -COR⁵, -OCOR⁵, -N(R⁵)COR⁶, N(R⁵)CSR⁶, -SO₂N(R⁵)(R⁶), -N(R⁵)SO₂R⁶, N(R⁵)CON(R⁶)(R⁷)[где R⁷ представляет атом водорода, необязательно замещенную С_1-6алкильную или С_3-8циклоалкильную группу], -N(R⁵)CSN(R⁶)(R⁷) или -N(R⁵)SO₂N(R⁶)(R⁷), при условии, что если t равно 0, а каждый из L³ и L⁴ представляет ковалентную связь, то u равно целому числу 1, а R⁴ не является атомом водорода.

Если L³ и/или L⁴ присутствует в этих заместителях в качестве линкерного атома или линкерной группы, то он может представлять любой двухвалентный линкерный атом или любую двухвалентную линкерную группу. Конкретными примерами являются атомы -О- или -S-, или группы -С(О)-, -С(О)О-, -ОС(О)-, С(S), -S(O)-, S(O)₂-, -N(R⁸)- [где R⁸ представляет атом водорода или необязательно замещенную прямую или разветвленную С_1-6алкильную группу], -CON(R⁸) -ОС(О)N(R⁸), -CSN(R⁸)-, -N(R⁸)СО-, -N(R⁸)С(О)О-, -N(R⁸)CS-, -S(O)₂N(R⁸)-, -N(R⁸)S(O)₂-, -N(R⁸)О-, -ON(R⁸)-, -N(R⁸)N(R⁸)-, -N(R⁸)CON(R⁸)-, -N(R⁸)CSN(R⁸)- или N(R⁸)SO₂N(R⁸)-. Если указанная линкерная группа содержит два заместителя R⁸, то они могут быть одинаковыми или различными.

Если R^3а, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и/или R⁸ присутствуют в виде С_1-6алкильной группы, то эта группа может представлять собой прямую или разветвленную С_1-6алкильную группу, например, С_1-3алкильную группу, такую как метильную, этильную или изопропильную группу. С_3-8циклоалкильными группами, представленными R^3а, R⁴, R⁵, R⁶ и/или R⁷, являются С_3-6циклоалкильные группы, например, циклопропильная, циклобутильная, циклопентильная или циклогексильная группы. Другими заместителями, которые могут присутствовать на указанных алкильных или циклоалкильных группах, являются, например, один, два или три заместителя, которые могут быть одинаковыми или различными, и которые выбраны из атомов галогена, например, атомов фтора, хлора, брома или йода, или гидрокси- или С_1-6алкоксигрупп, например, метокси- или этоксигрупп.

Если обе группы R⁵ и R⁶ или R⁶ и R⁷ представляют С_1-6алкильные группы, то эти группы, взятые вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо. Такие гетероциклические кольца могут, но необязательно, прерываться другими гетероатомами, выбранными из -О-, -S- или -N(R⁵). Конкретными примерами таких гетероциклических колец являются пиперидинильные, морфолинильные, тиоморфолинильные, пирролидинильные, имидазолидинильные и пиперазинильные кольца.

Если Alk² присутствует в виде необязательно замещенной алифатической или гетероалифатической цепи, то эта цепь может представлять собой необязательно замещенную алифатическую или гетероалифатическую цепь, определенную, как описано ниже для Alk¹.

Атомами галогена, представленными R⁴ в необязательных заместителях Ar¹, являются атомы фтора, хлора, брома или йода.

Примерами заместителей, представленных -L³(Alk¹)_tL⁴(R⁴)_u, если они присутствуют в группах Ar¹ в соединениях настоящего изобретения, являются атомы или группы -L³Alk²L⁴R⁴, -L³Alk²R⁴, -L³R⁴, -R⁴ и -Alk²R⁴, где L³, Alk², L⁴ и R⁴ определены выше. Конкретными примерами таких заместителей являются группы -L³СН₂L⁴R⁴, -L³CH(CH₃)L⁴R⁴, -L³(CH₂)₂L⁴R⁴, -L³CH₂R⁴, -L³CH(CH₃)R⁴, -L³(CH₂)₂R⁴, -CH₂R⁴, -СН(СН₃)R⁴, -(СН₂)₂R⁴ и -R⁴.

Таким образом, Ar¹ в соединениях настоящего изобретения может быть, но необязательно, замещен, по крайней мере, одним двумя, тремя или более атомами галогена, например, атомами фтора, хлора, брома или йода, и/или группами, такими как С_1-6алкил, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил или трет-бутил, С_3-8циклоалкил, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, С_1-6гидроксиалкил, например, гидроксиметил, гидроксиэтил или -С(ОН)(CF₃)₂, карбоксиС_1-6алкил, например, карбоксиэтил, С_1-6алкилтио, например, метилтио или этилтио, карбоксиС_1-6алкилтио, например, карбоксиметилтио, 2-карбоксиэтилтио или 3-карбоксипропилтио, С_1-6алкокси, например, метокси или этокси, гидроксиС_1-6алкокси, например, 2-гидроксиэтокси, галогенС_1-6алкил, например, -CF₃, -CHF₂, -СН₂F, галогенС_1-6алкокси, например, -OCF₃, -OCHF₂, -ОСН₂F, С_1-6алкиламино, например, метиламино или этиламино, амино(-NH₂), аминоС_1-6алкил, например, аминометил или аминоэтил, С_1-6диалкиламино, например, диметиламино или диэтиламино, С_1-6алкиламиноС_1-6алкил, например, этиламиноэтил, С_1-6диалкиламиноС_1-6алкил, например, диэтиламиноэтил, аминоС_1-6алкокси, например, аминоэтокси, С_1-6алкиламиноС_1-6алкокси, например, метиламиноэтокси, С_1-6диалкиламиноС_1-6алкокси, например, диметиламиноэтокси, диэтиламиноэтокси, диизопропиламиноэтокси или диметиламинопропокси, нитро, циано, амидино, гидроксил (-ОН), формил [НС(О)-], карбоксил (-СО₂Н), -СО₂R⁵, например, -СО₂СН₃ или -СО₂С(СН₃)₃, С_1-6алканоил, например, ацетил, тиол (-SH), тиоС_1-6алкил, например, тиометил или тиоэтил, сульфонил (-SO₃Н), -SO₃R⁵, С_1-6алкилсульфинил, например, метилсульфинил, С_1-6алкилсульфонил, например, метилсульфонил, аминосульфонил (-SO₂NH₂), С_1-6алкиламиносульфонил, например, метиламиносульфонил или этиламиносульфонил, С_1-6диалкиламиносульфонил, например, диметиламиносульфонил или диэтиламиносульфонил, фениламиносульфонил, карбоксамидо (-CONH₂), С_1-6алкиламинокарбонил, например, метиламинокарбонил или этиламинокарбонил, С_1-6диалкиламинокарбонил, например, диметиламинокарбонил или диэтиламинокарбонил, аминоС_1-6алкиламинокарбонил, например, аминоэтиламинокарбонил, С_1-6алкиламиноС_1-6алкиламинокарбонил, например, этиламиноэтиламинокарбонил, С_1-6диалкиламиноС_1-6алкиламинокарбонил, например, диэтиламиноэтиламинокарбонил, аминокарбониламино, С_1-6алкиламинокарбониламино, например, метиламинокарбониламино или этиламинокарбониламино, С_1-6диалкиламинокарбониламино, например, диметиламинокарбониламино или диэтиламинокарбониламино, С_1-6алкиламинокарбонилС_1-6алкиламино, например, метиламинокарбонилметиламино, аминотиокарбониламино, С_1-6алкиламинотиокарбониламино, например, метиламинотиокарбониламино или этиламинотиокарбониламино, С_1-6диалкиламинотиокарбониламино, например, диметиламинотиокарбониламино или диэтиламинотиокарбониламино, С_1-6алкиламинотиокарбонилС_1-6алкиламино, например, этиламинотиокарбонилметиламино, С_1-6алкилсульфониламино, например, метилсульфониламино или этилсульфониламино, С_1-6диалкилсульфониламино, например, диметилсульфониламино или диэтилсульфониламино, аминосульфониламино (-NHSO₂NH₂), С_1-6алкиламиносульфониламино, например, метиламиносульфониламино или этиламиносульфониламино, С_1-6диалкиламиносульфониламино, например, диметиламиносульфониламино или диэтиламиносульфониламино, С_1-6алканоиламино, например, ацетиламино, аминоС_1-6алканоиламино, например, аминоацетиламино, С_1-6диалкиламиноС_1-6алканоиламино, например, диметиламиноацетиламино, С_1-6алканоиламиноС_1-6алкил, например, ацетиламинометил, С_1-6алканоиламиноС_1-6алкиламино, например, ацетамидоэтиламино, С_1-6алкоксикарбониламино, например, метоксикарбониламино, этоксикарбониламино или трет-бутоксикарбониламино.

L², если он присутствует как часть группы R¹ в соединениях настоящего изобретения, может представлять линкерный атом или линкерную группу L^2а, или линкер -(Alk³)L^2а-, где Alk³ означает необязательно замещенную алифатическую или гетероалифатическую цепь, которая может представлять собой любую цепь, определенную ниже для Alk¹, а L^2а может означать любой линкерный атом или линкерную группу, определенную ниже для L³.

Необязательно замещенными ариленовыми группами, представленными Ar², если они присутствуют как часть группы R¹, являются ароматические группы, описанные выше для Ar¹.

Необязательно замещенными гетероариленовыми группами, представленными Ar², если они присутствуют как часть группы R¹, являются гетероароматические группы, описанные выше для Ar¹.

Каждая двухвалентная ариленовая или гетероариленовая группа, представленная Ar², может быть присоединена к остальной части молекулы посредством любого доступного атома углерода или азота на кольце.

Ариленовые и гетероариленовые группы, представленные Ar², могут быть, но необязательно, замещены одним, двумя или более заместителями, выбранными из описанных здесь атомов или групп -L³(Alk²)_tL⁴(R⁴)_u. Два этих атома или две эти группы, если они присутствуют, могут быть одинаковыми или различными.

Если группа R² присутствует в соединениях настоящего изобретения в виде С_1-6алкильной группы, то она может, например, представлять собой прямую или разветвленную С_1-6алкильную группу, например, С_1-3алкильную группу, такую как метильная или этильная группа.

Если группа R присутствует в R¹ в соединениях настоящего изобретения в виде производного карбоновой кислоты, то она может представлять собой, например, ациклический или циклический эфир или амид карбоновой кислоты. Конкретными ациклическими сложными эфирами и амидами являются определенные здесь группы -СО₂Alk⁷ и -CONR⁵R⁶. Если R представляет биостер карбоновой кислоты, то он может представлять, например, тетразол или другую кислоту, такую как фосфорная кислота, фосфиновая кислота, сульфоновая кислота, сульфиновая кислота или бороновая кислота, или ацилсульфонамидную группу.

Сложноэфирные (-СО₂Alk⁷) и амидные (-CONR⁵R⁶) производные карбоновой кислоты группы (-СО₂Н) в соединениях формулы (1) преимущественно могут быть использованы в качестве пролекарств активного соединения. Такими пролекарствами являются соединения, которые перед их фармакологическим воздействием подвергаются биологическому превращению в соответствующую карбоновую кислоту, а поэтому настоящее изобретение, в частности, относится к пролекарствам кислот формулы (1). Такие пролекарства хорошо известны специалистам, см., например, международную патентную заявку №WO 00/23419, Bodor, N. (Alfred Benzon Symposium, 1982, 17, 156-177), Singh, G. et al. (J. Sci. Ind. Res., 1996, 55, 497-510) and Bundgaard, H. (Design of Prodrugs, 1985, Elsevier, Amsterdam).

Этерифицированными карбоксильными группами, представленными группой -СО₂Alk⁷, являются группы, где Alk⁷ представляет прямую или разветвленную, необязательно замещенную С_1-8алкильную группу, такую как метильная, этильная, н-пропильная, изопропильная, н-бутильная, изобутильная, втор-бутильная, трет-бутильная, пентильная или неопентильная группа; необязательно замещенную С_2-8алкенильную группу, такую как пропенильная группа, например, 2-пропенильная группа; или бутенильную группу, например, 2-бутенильную или 3-бутенильную группу; необязательно замещенную С_2-8алкинильную группу, такую как этинильная, пропинильная группа, например, 2-пропинильная группа, или бутинильная группа, например, 2-бутинильная или 3-бутинильная группа; необязательно замещенную С_3-8циклоалкильную группу, такую как циклопропильная, циклобутильная, циклопентильная, циклогексильная или циклогептильная группа; необязательно замещенную С_3-8гетероциклоалкильную группу, такую как тетрагидрофуранильная группа, например, тетрагидрофуран-3-ильная группа, пирролидинильная группа, например, 1-метилпирролидинильная группа, такая как 1-метилпирролидин-3-ильная группа, пиперидинильная группа, например, 1-метилпиперидинильная группа, такая как 1-метилпиперидин-4-ильная группа, тетрагидропиранильная группа, например, тетрагидропиран-4-ильная группа или 2-оксо[1,3]диоксол-4-ильная группа, например, 5-метил-2-оксо[1,3]диоксол-4-ильная группа; необязательно замещенную С_3-8циклоалкилС_1-8алкильную группу, такую как циклопентилметильная, циклогексилметильная или циклогексилэтильная группа; необязательно замещенную С_3-8гетероциклоалкилС_1-8алкильную группу, такую как морфолинил-N-этильная группа, тиоморфолинил-N-метильная группа, пирролидинил-N-этильная группа, пирролидинил-N-пропильная группа, пиперидинил-N-этильная группа, пиразолидинил-N-метильная группа или пиперазинил-N-этильная группа; необязательно замещенную С_1-6алкилоксиС_1-6алкильную группу, такую как метилоксиэтильная или пропилоксиэтильная группа; необязательно замещенную гидроксиС_1-6алкильную группу, такую как гидроксиэтильная группа, например, 2-гидроксиэтильная или гидроксипропильная группа, например, 2-гидроксипропильная, 3-гидроксипропильная или 2,3-дигидроксипропильная группа; необязательно замещенную С_1-6алкилтиоС_1-6алкильную группу, такую как этилтиоэтильная группа; необязательно замещенную С_1-6алкилсульфинилС_1-6алкильную группу, такую как метилсульфинилэтильная группа; необязательно замещенную С_1-6алкилсульфонилС_1-6алкильную группу, такую как метилсульфонилметильная группа; необязательно замещенную С_3-8циклоалкилоксиС_1-6алкильную группу, такую как циклогексилоксиметильная группа; необязательно замещенную С_3-8циклоалкилтиоС_1-6алкильную группу, такую как циклопентилтиометильная группа; необязательно замещенную С_3-8циклоалкилсульфинилС_1-6алкильную группу, такую как циклопентилсульфинилметильная группа; необязательно замещенную С_3-8циклоалкилсульфонилС_1-6алкильную группу, такую как циклопентилсульфонилметильная группа; необязательно замещенную С_1-6алкилоксикарбонилС_1-6алкильную группу, такую как изобутоксикарбонилпропильная группа; необязательно замещенную С_1-6алкоксикарбонилС_1-6алкенильную группу, такую как изобутоксикарбонилпентенильная группа; необязательно замещенную С_1-6алкилоксикарбонилоксиС_1-6алкильную группу, такую как этилоксикарбонилоксиметильная группа или изопропоксикарбонилоксиэтильная группа, например, 1-(изопропоксикарбонилокси)этильная или 2-(изопропоксикарбонилокси)этильная группа; необязательно замещенную С_1-6алкилоксикарбонилоксиС_1-6алкенильную группу, такую как изопропоксикарбонилоксибутенильная группа; необязательно замещенную С_3-8циклоалкилоксикарбонилоксиС_1-6алкильную группу, такую как циклогексилоксикарбонилоксиэтильная группа, например, 2-(циклогексилоксикарбонилокси)этильная группа; необязательно замещенную N-ди-С_1-8алкиламиноС_1-8алкильную группу, такую как N-диметиламиноэтильная или N-диэтиламиноэтильная группа; необязательно замещенную N-С_6-12арил-N-С_1-6алкиламино-С_1-6алкильную группу, такую как N-фенил-N-метиламинометильная группа; необязательно замещенную N-ди-С_1-8алкилкарбамоилС_1-8алкильную группу, такую как N-диэтилкарбамоилметильная группа; необязательно замещенную С_6-12арилС_1-6алкильную группу, такую как необязательно замещенная бензильная, фенилэтильная, фенилпропильная, 1-нафтилметильная или 2-нафтилметильная группа; необязательно замещенную гетероС_6-10арилС_1-6алкильную группу, такую как пиридинилметильная группа, например, пиридин-4-илметильная или имидазолилэтильная группа, например, 2-имидазол-1-илэтильная группа; С_6-12арильную группу, такую как необязательно замещенная фенильная, 1-нафтильная или 2-нафтильная группа; С_6-12арилоксиС_1-8алкильную группу, такую как необязательно замещенная фенилоксиметильная, фенилоксиэтильная, 1-нафтилоксиметильная или 2-нафтилоксиметильная группа; С_6-12арилтиоС_1-8алкильную группу, такую как необязательно замещенная фенилтиоэтильная группа; С_6-12арилсульфинилС_1-8алкильную группу, такую как необязательно замещенная фенилсульфинилметильная группа; С_6-12арилсульфонилС_1-8алкильную группу, такую как необязательно замещенная фенилсульфонилметильная группа; необязательно замещенную С_1-8алканоилоксиС_1-8алкильную группу, такую как ацетоксиметильная, этоксикарбонилоксиэтильная, пивалоилоксиметильная, пропионилоксиэтильная или пропионилоксипропильная группа; необязательно замещенную С_4-8имидоС_1-8алкильную группу, такую как сукцинимидометильная или фталамидоэтильная группа; С_6-12ароилоксиС_1-8алкильную группу, такую как необязательно замещенная бензоилоксиэтильная или бензоилоксипропильная группа, или триглицеридную группу, такую как 2-замещенная триглицеридная группа, например, 1,3-ди-С_1-8алкилглицерил-2-ильная группа, такая как 1,3-дигептилглицерил-2-ильная группа. Необязательными заместителями, присутствующими на группе Alk⁷, являются заместители R^13а, описанные ниже.

Следует отметить, что в вышеуказанном списке групп Alk⁷ присоединение к остальной части соединения формулы (1) осуществляется посредством только что описанной части группы Alk⁷. Так, например, метоксиэтильная группа может быть присоединена посредством этильной группы, а морфолинил-N-этильная группа может быть присоединена посредством N-этильной группы.

Кроме того, следует отметить, что в вышеуказанном списке групп Alk⁷, если это не оговорено особо, алкильные группы могут быть заменены алкенильными или алкинильными группами, где указанные группы определены выше для Alk¹. Кроме того, эти алкильные, алкенильные или алкинильные группы могут, но необязательно прерываться одним двумя или тремя линкерными атомами или группами, где такие линкерные атомы или линкерные группы были описаны выше для L³.

Другими пролекарственными предшественниками соединений формулы (1) являются циклические сложные эфиры, где Х представляет группу -N(R²)-, в которой R² означает присоединенную к С_1-6алкилу цепь, а в частности, цепь -СН₂- или -СН₂СН₂-, которая также присоединена к кислотной группе R с образованием циклического сложного эфира формулы (1а):

Если линкерный атом или линкерная группа присутствует в группе R^х, R^у и/или R^z в соединениях формулы (1), то линкерный атом или линкерная группа, представленные L¹, могут быть любым линкерным атомом или линкерной группой, описанными выше для линкерного атома или линкерной группы, представленной L³. Кроме того, L¹ может также представлять атом -Se-.

Если Alk¹ присутствует в группах R^х, R^у и/или R^z в соединениях формулы (1) в виде необязательно замещенной алифатической цепи, то он может представлять необязательно замещенную С_1-10алифатическую цепь. Конкретными примерами являются необязательно замещенные прямые или разветвленные С_1-6алкиленовая, С_2-6алкениленовая или С_2-6алкиниленовая цепи.

Конкретными примерами алифатических цепей, представленных Alk¹, являются необязательно замещенные цепи: -СН₂-, -(СН₂)₂-, -СН(СН₃)СН₂-, -(СН₂)₂СН₂-, -(СН₂)₃СН₂-, -СН(СН₃)(СН₂)₂-, -СН₂СН(СН₃)СН₂-, -С(СН₃)₂СН₂-, -СН₂С(СН₃)₂СН₂-, -(СН₂)₂С(СН₃)₂СН₂-, -(СН₂)₄СН₂-, -(СН₂)₅СН₂-, -СНСН-, -СНСНСН₂-, СН₂СНСН-, -СНСНСН₂СН₂-, -СН₂СНСНСН₂-, -(СН₂)₂СНСН-, -СС-, СССН₂-, -СН₂СС-, -СССН₂СН₂-, -СН₂СССН₂- или -(СН₂)₂СС-.

Гетероалифатическими цепями, представленными Alk¹, если они присутствуют в группах R^х, R^у и/или R^z в соединениях формулы (1), являются алифатические цепи, непосредственно описанные выше для Alk¹, где каждая из них, кроме того, содержит один, два, три или четыре гетероатома или содержащих гетероатом групп. Конкретными гетероатомами или группами являются атомы или группы L⁵, где L⁵ определен выше для L³, если L³ представляет линкерный атом или линкерную группу. Каждый атом или группа L⁵ может прерывать алифатическую цепь, либо она может быть расположена у ее концевого атома углерода, связывая эту цепь со смежным атомом или со смежной группой. Конкретными примерами являются необязательно замещенные цепи -СН₂L⁵-, -CH₂CH₂L⁵-, -L⁵CH₂-, -L⁵CH₂CH₂-, -L⁵CH(CH₃)CH₂-, -L⁵CH₂CH(CH₃)CH₂-, -L⁵CH₂CH₂CH(CH₃)-, -L⁵C(CH₃)₂CH₂-, -CH₂L⁵CH₂CH₂-, -(CH₂)₂L⁵CH₂-, -(CH₂)₃L⁵CH₂-, -L⁵(CH₂)₃-, -L⁵(CH₂)₄-, -CH₂L⁵CH₂CHL⁵CH₂- и -(CH₂)₂L⁵CH₂CH₂-.

Необязательными заместителями, которые могут присутствовать на алифатических или гетероалифатических цепях, представленных Alk¹, являются один, два, три или несколько заместителей, где указанные заместители могут быть одинаковыми или различными, и выбраны из атомов галогена, например, атомов фтора, хлора, брома или йода, или -ОН, -СО₂Н, -СО₂R⁹, где R⁹ представляет необязательно замещенную прямую или разветвленную С_1-6алкильную группу, определенную выше для R⁴, -CONHR⁹, -CON(R⁹)₂, -COR⁹, например, -COCH₃, С_1-6алкоксигруппу, например, метокси- или этоксигруппу, тиоловую группу, -S(O)R⁹, -S(O)₂R⁹, С_1-6алкилтиогруппу, например, метилтио- или этилтиогруппу, амино- или замещенные аминогруппы. Замещенными аминогруппами являются группы -NHR⁹ и -N(R⁹)₂. Если две группы R⁹ присутствуют в любом из вышеуказанных заместителей, то они могут быть одинаковыми или различными.

Необязательно замещенными циклоалифатическими группами, представленными группой R³, если они присутствуют в группах R^х, R^у и/или R^z в соединениях настоящего изобретения, являются необязательно замещенные С_3-10циклоалифатические группы. Конкретными примерами являются необязательно замещенные С_3-10циклоалкильные группы, например, С_3-8циклоалкильная или С_3-10циклоалкенильная группы, например, С_3-8циклоалкенильные группы.

Необязательно замещенными циклоалифатическими группами, представленными группой R³, если они присутствуют в группах R^х, R^у и/или R^z, являются необязательно замещенные С_3-10гетероциклоалифатические группы. Конкретными примерами являются необязательно замещенные С_3-10гетероциклоалкильная группа, например, С_3-7гетероциклоалкильная или С_3-10гетероциклоалкенильная группы, например, С_3-7гетероциклоалкенильные группы, где каждая из указанных групп содержит один, два, три или четыре гетероатома или содержащие гетероатом группы L⁵, определенные выше.

Необязательно замещенными полициклоалифатическими группами, представленными группой R³, если они присутствуют в группах R^х, R^у и/или R^z, являются необязательно замещенные С_7-10би- или трициклоалкильные или С_7-10би- или трициклоалкенильные группы. Необязательно замещенными гетерополициклоалифатическими группами, представленными группой R³, являются описанные непосредственно выше необязательно замещенные полициклоалифатические группы, где каждая из этих групп, кроме того, содержит один, два, три или четыре атома или группы L⁵.

Конкретными примерами циклоалифатических, полициклоалифатических, гетероциклоалифатических и гетерополициклоалифатических групп, представленных группой R³, являются такие группы, как необязательно замещенный циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил, 2-циклобутен-1-ил, 2-циклопентен-1-ил, 3-циклопентен-1-ил, адамантил, норборнил, норборненил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиофен-1-оксид, тетрагидротиофен-1,1-диоксид, пирролин, например, 2- или 3-пирролинил, пирролидинил, пирролидинон, оксазолидинил, оксазолидинон, диоксоланил, например, 1,3-диоксоланил, имидазолинил, например, 2-имидазолинил, имидазолидинил, пиразолинил, например, 2-пиразолинил, пиразолидинил, пиранил, например, 2- или 4-пиранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тетрагидротиопиран-1-оксид, тетрагидротиопиран-1,1-диоксид, пиперидинил, пиперидинон, диоксанил, например, 1,3-диоксанил или 1,4-диоксанил, морфолинил, морфолинон, дитианил, например, 1,3-дитианил или 1,4-дитианил, тиоморфолинил, пиперазинил, 1,3,5-тритианил, оксазинил, например, 2Н-1,3-, 6Н-1,3-, 6Н-1,2-, 2Н-1,2- или 4Н-1,4-оксазинил, 1,2,5-оксатиазинил, изоксазинил, например, о- или п-изоксазинил, оксатиазинил, например, 1,2,5- или 1,2,6-оксатиазинил или 1,3,5-оксадиазинил.

Необязательными заместителями, которые могут присутствовать на циклоалифатических, полициклоалифатических, гетероциклоалифатических или гетерополициклоалифатических группах, представленных группой R³, являются один, два, три или более заместителей, каждый из которых выбран из атомов галогена, например, атомов фтора, хлора, брома или йода, или из групп, таких как С_1-6алкил, например, метил, этил, пропил или изопропил, галогенС_1-6алкил, например, галогенметил или галогенэтил, такой как дифторметил или трифторметил, необязательно замещенный гидроксилом, например, -С(ОН)(CF₃)₂, С_1-6алкокси, например, метокси, этокси или пропокси, галогенС_1-6алкокси, например, галогенметокси или галогенэтокси, такой как дифторметокси или трифторметокси, тиол, С_1-6алкилтио, например, метилтио, этилтио или пропилтио, либо из групп -(Alk⁴)_gR¹⁰, в которых Alk⁴ представляет прямую или разветвленную С_1-3алкиленовую цепь, g равно 0 или целому числу 1, а R¹⁰ представляет -ОН, -SH, -N(R¹¹)₂, (где R¹¹ представляет атом или группу, определенные здесь для R⁷), -CN, -СО₂R¹¹, -NO₂, -CON(R¹¹)₂, -CSN(R¹¹)₂, -COR¹¹, -CSN(R¹¹)₂, -N(R¹¹)COR¹¹, -N(R¹¹)CSR¹¹, -SO₂N(R¹¹)₂, -N(R¹¹)SO₂R¹¹, -N(R¹¹)CON(R¹¹)₂, -N(R¹¹)CSN(R¹¹), -N(R¹¹)SO₂N(R¹¹)₂, или из необязательно замещенной фенильной группы. Если два атома или две группы R¹¹ присутствуют в этих заместителях, то они могут быть одинаковыми или различными, либо, взятые вместе, они образуют гетероциклическое кольцо, как описано выше для R⁵ и R⁶, связанных вместе. Необязательно замещенными фенильными группами является фенильная группа, замещенная одной, двумя или тремя группами R¹³, описанными выше.

Кроме того, если группа R³ представляет гетероциклоалифатическую группу, содержащую один или несколько атомов азота, то каждый атом азота может быть, но необязательно, замещен группой -(L⁶)_p(Alk⁵)_qR¹², в которой L⁶ представляет -С(О)-, -С(О)О-, -С(S)-, -S(O)₂-, -CON(R⁸)-, -CSN(R⁸)- или -S(O)₂N(R⁸)-; р равно нулю или целому числу 1; Alk⁵ представляет необязательно замещенную алифатическую или гетероалифатическую цепь; q равно нулю или целому числу 1; а R¹² представляет атом водорода или необязательно замещенную циклоалифатическую, гетероциклоалифатическую, полициклоалифатическую, полигетероциклоалифатическую, ароматическую или гетероароматическую группу.

С_1-3алкиленовыми цепями, представленными Alk⁴, являются -СН₂-, -СН₂СН₂-, -СН₂СН₂СН₂-, -СН(СН₃)СН₂- и -СН₂СН(СН₃)-цепи.

Необязательно замещенными алифатическими или гетероалифатическими цепями, представленными Alk⁵, являются необязательно замещенные цепи, описанные выше для Alk¹. Необязательными заместителями, которые могут присутствовать на этих группах, являются заместители, описанные выше для Alk¹.

Циклоалифатическими, гетероциклоалифатическими, полициклоалифатическими или полигетероциклоалифатическими группами, представленными R¹², являются группы, которые были непосредственно определены выше для группы R³. Необязательными заместителями, которые могут присутствовать на этих группах, являются заместители, описанные выше для циклоалифатических групп R³.

Ароматическими или гетероароматическими группами, представленными R¹², являются группы, описанные здесь для группы Ar¹. Необязательными заместителями, которые могут присутствовать на этих группах, являются необязательные заместители R¹³, описанные ниже.

Если группа R³ представляет необязательно замещенную ароматическую или гетероароматическую группу, то она может быть, например, ароматической или гетероароматической группой, описанной здесь для группы Ar¹.

Необязательными заместителями, которые могут присутствовать на ароматических или гетероароматических группах, представленных группой R³, являются один, два, три или более заместителей, каждый из которых выбран из атома или группы R¹³, где R¹³ представляет -R^13а или Alk⁶(R^13а)_m, где R^13а представляет атом галогена или группу, такую как амино(-NH₂), замещенный амино, нитро, циано, амидино, гидроксил (-ОН), замещенный гидроксил, формил, карбоксил (-СО₂Н), этерифицированный карбоксил, тиол (-SH), замещенный тиол, -COR¹⁴ [где R¹⁴ представляет -Alk⁶(R^13а)_m, арильную или гетероарильную группу], -CSR¹⁴, -SO₃H, -SOR¹⁴, -SO₂R¹⁴, -SO₃R¹⁴, -SO₂NH₂, -SO₂NHR¹⁴, SO₂N(R¹⁴)₂, -CONH₂, -CSNH₂, -CONHR¹⁴, -CSNHR¹⁴, -CON[R¹⁴]₂, -CSN(R¹⁴)₂, -N(R¹¹)SO₂R¹⁴, -N(SO₂R¹⁴)₂, -NH(R¹¹)SO₂NH₂, -N(R¹¹)SO₂NHR¹⁴, -N(R¹¹)SO₂N(R¹⁴)₂, -N(R¹¹)COR¹⁴, -N(R¹¹)CONH₂, -N(R¹¹)CONHR¹⁴, -N(R¹¹)CON(R¹⁴)₂, -N(R¹¹)CSNH₂, -N(R¹¹)CSNHR¹⁴, -N(R¹¹)CSN(R¹⁴)₂, -N(R¹¹)CSR¹⁴, -N(R¹¹)C(O)OR¹⁴, -SO₂NHet¹ [где -NHet¹ представляет необязательно замещенную С_5-7циклиламиногруппу, необязательно содержащую один или несколько других атомов -О- или -S-, или одну или несколько групп: -N(R¹¹)-, -С(О)-, -С(S)-, -S(О) или -S(О)₂], -CONHet¹, -CSNHet¹, -N(R¹¹)SO₂NHet¹, -N(R¹¹)CONHet¹, -N(R¹¹)CSNHet¹, -SO₂N(R¹¹)Het² [где Het² представляет необязательно замещенную моноциклическую С_5-7карбоциклическую группу, необязательно содержащую один или несколько атомов -О- или -S- или одну или несколько групп -N(R¹¹)-, -С(О)- или -С(S)-], -Het², -CON(R¹¹)Het², -CSN(R¹¹)Het², -N(R¹¹)CON(R¹¹)Het², -N(R¹¹)CSN(R¹¹)Het², арильную или гетероарильную группу; Alk⁶ представляет прямую или разветвленную С_1-6алкиленовую, С_2-6алкениленовую или С_2-6алкиниленовую цепь, необязательно прерываемую одним, двумя или тремя атомами -О- или -S-, или -S(О)_n [где n представляет целое число 1 или 2] или группы -N(R¹⁵)- [где R¹⁵ представляет атом водорода или С_1-6алкильную группу, например, метильную или этильную группу]; а m равно нулю или целому числу 1, 2 или 3. Следует отметить, что если две группы R¹¹ или R¹⁴ присутствуют в одном из вышеуказанных заместителей, то эти группы R¹¹ или R¹⁴ могут быть одинаковыми или различными.

Если в группе -Alk⁶(R^13а)_m m равно целому числу 1, 2 или 3, то следует отметить, что в этом случае заместитель или заместители R^13а могут присутствовать на любом подходящем атоме углерода в -Alk⁶. Если присутствует более чем один заместитель R^13а, то они могут быть одинаковыми или различными и могут присутствовать на одном и том же атоме или на различных атомах в -Alk⁶. Очевидно, что если m равно нулю и заместитель R^13а отсутствует, то алкиленовая, алкениленовая или алкиниленовая цепь, представленная Alk⁶, становится алкильной, алкенильной или алкинильной группой.

Если R^13а представляет замещенную аминогруппу, то такой группой может быть, например, группа -NHR¹⁴ [где R¹⁴ определен выше] или группа -N(R¹⁴)₂, где группы R¹⁴ могут быть одинаковыми или различными.

Если R^13а представляет атом галогена, то таким атомом может быть, например, атом фтора, хлора, брома или йода.

Если R^13а представляет замещенную гидроксильную или замещенную тиоловую группу, то такими группами могут быть, например, группа -OR¹⁴ или -SR¹⁴, или -SC(=NH)NH₂, соответственно.

Этерифицированными карбоксильными группами, представленными группой R^13а, являются группы формулы -СО₂Alk⁸, где Alk⁸ представляет прямую или разветвленную необязательно замещенную С_1-8алкильную группу, такую как метильная, этильная, н-пропильная, изопропильная, н-бутильная, изобутильная, втор-бутильная или трет-бутильная группы; С_6-12арилС_1-8алкильную группу, такую как необязательно замещенная бензильная, фенилэтильная, фенилпропильная, 1-нафтилметильная или 2-нафтилметильная группа; С_6-12арильную группу, такую как необязательно замещенная фенильная, 1-нефтильная или 2-нафтильная группа; С_6-12арилоксиС_1-8алкильную группу, такую как необязательно замещенная фенилоксиметильная, фенилоксиэтильная, 1-нафтилоксиметильная или 2-нафтилоксиметильная группа; необязательно замещенную С_1-8алканоилоксиС_1-8алкильную группу, такую как пивалоилоксиметильная, пропионилоксиэтильная или пропионилоксипропильная группа; или С_6-12ароилоксиС_1-8алкильную группу, такую как необязательно замещенная бензоилоксиэтильная или бензоилоксипропильная группа. Необязательными заместителями, присутствующими на группе Alk⁸, являются заместители R^13а, описанные выше.

Если Alk⁶ присутствует в заместителе или сам является заместителем, то он может представлять, например, метиленовую, этиленовую, н-пропиленовую, изопропиленовую, н-бутиленовую, изобутиленовую, втор-бутиленовую, трет-бутиленовую, этениленовую, 2-пропениленовую, 2-бутениленовую, 3-бутениленовую, этиниленовую, 2-пропиниленовую, 2-бутиниленовую или 3-бутиниленовую цепь, необязательно прерываемую одним, двумя или тремя атомами -О- или -S- или группами -S(О)-, -S(О)₂- или -N(R⁸)-.

Арильными или гетероарильными группами, представленными группами R^13а или R¹⁴, являются моно- или бициклические необязательно замещенные С_6-12ароматические или С_1-9гетероароматические группы, описанные выше для группы Ar¹. Эти ароматические и гетероароматические группы могут быть присоединены к остальной части соединения формулы (1) посредством любого атома углерода или гетероатома, например, азота, если это необходимо.

Если -NHet¹ или -Het² образует часть заместителя R¹³, то каждый из них может представлять необязательно замещенную пирролидинильную, пиразолидинильную, пиперазинильную, морфолинильную, тиоморфолинильную, пиперидинильную или тиазолидинильную группу. Кроме того, Het² может представлять, например, необязательно замещенную циклопентильную или циклогексильную группу. Необязательными заместителями, которые могут присутствовать на -NHet¹ или -Het² являются необязательные заместители, описанные выше для алифатических цепей, представленных Alk¹.

Особенно подходящими атомами или группами, представленными R¹³, являются атомы фтора, хлора, брома или йода или группы, такие как С_1-6алкил, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил или трет-бутил, необязательно замещенный фенил, пиридил, пиримидинил, пирролил, фурил, тиазолил, тиенил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, например, трет-бутилоксикарбонилпиперазинил, пирролидинил, диоксоланил, диоксанил, оксазолидинил, тиазолидинил, имидазолидинил или пиперидинил, С_1-6гидроксиалкил, например, гидроксиметил или гидроксиэтил, карбоксиС_1-6алкил, например, карбоксиэтил, С_1-6алкилтио, например, метилтио или этилтио, карбоксиС_1-6алкилтио, например, карбоксиметилтио, 2-карбоксиэтилтио или 3-карбоксипропилтио, С_1-6алкокси, например, метокси или этокси, гидроксиС_1-6алкокси, например, 2-гидроксиэтокси, необязательно замещенный фенокси, пиридилокси, тиазолилокси, фенилтио или пиридилтио, С_4-7циклоалкил, например, циклобутил, циклопентил, С_5-7циклоалкокси, например, циклопентилокси, галогенС_1-6алкил, например, трифторметил, галогенС_1-6алкокси, например, трифторметокси, С_1-6алкиламино, например, метиламино, этиламино или пропиламино, С_6-12арилС_1-6алкиламино, например, бензиламино, 4-фторбензиламино, или 4-гидроксифенилэтиламино, амино (-NH₂), аминоС_1-6алкил, например, аминометил или аминоэтил, С_1-6диалкиламино, например, диметиламино или диэтиламино, аминоС_1-6алкиламино, например, аминоэтиламино или аминопропиламино, необязательно замещенный Het¹NC_1-6алкиламино, например, 3-морфолинопропиламино, С_1-6алкиламиноС_1-6алкил, например, этиламиноэтил, С_1-6диалкиламиноС_1-6алкил, например, диэтиламиноэтил, аминоС_1-6алкокси, например, аминоэтокси, С_1-6алкиламиноС_1-6алкокси, например, метиламиноэтокси, С_1-6диалкиламиноС_1-6алкокси, например, диметиламиноэтокси, диэтиламиноэтокси, диизопропиламиноэтокси или диметиламинопропокси, гидроксиС_1-6алкиламино, например, 2-гидроксиэтиламино, 3-гидроксипропиламино или 3-гидроксибутиламино, имидо, такой как фталимидо или нафталимидо, например, 1,8-нафталимидо, нитро, циано, амидино, гидроксил (-ОН), формил, [НС(О)-], карбоксил (-СО₂Н), -СО₂Alk⁸ [где Alk⁸ определен выше], С_1-6алканоил, например, ацетил, пропирил или бутирил, необязательно замещенный бензоил, тиол (-SH), тиоС_1-6алкил, например, тиометил или тиоэтил, -SC(=NH)NH₂, сульфонил (-SO₃Н), -SO₃Alk⁸, С_1-6алкилсульфинил, например, метилсульфинил, этилсульфинил или пропилсульфинил, С_1-6алкилсульфонил, например, метилсульфонил, этилсульфонил или пропилсульфонил, аминосульфонил (-SO₂NH₂), С_1-6алкиламиносульфонил, например, метиламиносульфонил, этиламиносульфонил или пропиламиносульфонил, С_1-6диалкиламиносульфонил, например, диметиламиносульфонил или диэтиламиносульфонил, фениламиносульфонил, карбоксамидо (-CONH₂), С_1-6алкиламинокарбонил, например, метиламинокарбонил, этиламинокарбонил или пропиламинокарбонил, С_1-6диалкиламинокарбонил, например, диметиламинокарбонил или диэтиламинокарбонил, аминоС_1-6алкиламинокарбонил, например, аминоэтиламинокарбонил, С_1-6-алкиламиноС_1-6алкиламинокарбонил, например, метиламиноэтиламинокарбонил, С_1-6диалкиламиноС_1-6алкиламинокарбонил, например, диэтиламиноэтиламинокарбонил, аминокарбониламино, С_1-6алкиламинокарбониламино, например, метиламинокарбониламино или этиламинокарбониламино, С_1-6диалкиламинокарбониламино, например, диметиламинокарбониламино или диэтиламинокарбониламино, С_1-6алкиламинокарбонилС_1-6алкиламино, например, метиламинокарбонилметиламино, аминотиокарбониламино, С_1-6алкиламинотиокарбониламино, например, метиламинотиокарбониламино или этиламинотиокарбониламино, С_1-6диалкиламинотиокарбониламино, например, диметиламинотиокарбониламино или диэтиламинотиокарбониламино, С_1-6алкиламинотиокарбонилС_1-6алкиламино, например, этиламинотиокарбонилметиламино, -CONHC(=NH)NH₂, С_1-6алкилсульфониламино, например, метилсульфониламино или этилсульфониламино, галогенС_1-6алкилсульфониламино, например, трифторметилсульфониламино, С_1-6диалкилсульфониламино, например, диметилсульфониламино или диэтилсульфониламино, необязательно замещенный фенилсульфониламино, аминосульфониламино (-NHSO₂NH₂), С_1-6алкиламиносульфониламино, например, метиламиносульфониламино или этиламиносульфониламино, С_1-6диалкиламиносульфониламино, например, диметиламиносульфониламино или диэтиламиносульфониламино, необязательно замещенный морфолинсульфониламино или морфолинсульфонилС_1-6алкиламино, необязательно замещенный фениламиносульфониламино, С_1-6алканоиламино, например, ацетиламино, аминоС_1-6алканоиламино, например, аминоацетиламино, С_1-6диалкиламиноС_1-6алканоиламино, например, диметиламиноацетиламино, С_1-6алканоиламиноС_1-6алкил, например, ацетиламинометил, С_1-6алканоиламиноС_1-6алкиламино, например, ацетамидоэтиламино, С_1-6алкоксикарбониламино, например, метоксикарбониламино, этоксикарбониламино или трет-бутоксикарбониламино, или необязательно замещенный бензилокси, пиридилметокси, тиазолилметокси, бензилоксикарбониламино, бензилоксикарбониламиноС_1-6алкил, например, бензилоксикарбониламиноэтил, тиобензил, пиридилметилтио или тиазолилметилтио.

Если это необходимо, то два заместителя R¹³, связанные вместе, могут образовывать циклическую группу, такую как циклический эфир, например, С_1-6алкилендиоксигруппу, такую как метилендиокси или этилендиокси.

Следует отметить, что, если присутствует два или более заместителей R¹³, то они необязательно представляют одни и те же атомы и/или группы. В основном указанный заместитель (заместители) может присутствовать в любом доступном положении на кольце в ароматической или гетероароматической группе, представленной R³.

Если группы R^x и R^y, соединенные вместе, образуют необязательно замещенную спиросвязанную циклоалифатическую или гетероциклоалифатическую группу, присоединенную к циклобутеноновому кольцу, определенному формулой (1), то такими группами может быть любая циклоалифатическая или гетероциклоалифатическая группа, описанная выше для R³. Необязательными заместителями, которые могут присутствовать на таких спиросвязанных циклоалифатических или гетероалифатических группах, являются необязательные заместители, определенные для R³.

Присутствие некоторых заместителей в соединениях формулы (1) может способствовать образованию солей этих соединений. Подходящими солями являются фармацевтически приемлемые соли, например, кислотно-аддитивные соли, полученные из неорганических или органических кислот, и соли, полученные из неорганических и органических оснований.

Кислотно-аддитивными солями являются гидрохлориды, гидробромиды, гидроиодиды, алкилсульфонаты, например, метансульфонаты, этансульфонаты или изотионаты, арилсульфонаты, например, п-толуолсульфонаты, безилаты или напсилаты, фосфаты, сульфаты, бисульфаты, ацетаты, трифторацетаты, пропионаты, цитраты, малеаты, фумараты, малонаты, сукцинаты, лактаты, оксалаты, тартраты и бензоаты.

Солями, полученными из неорганических или органических оснований, являются соли щелочных металлов, такие как соли натрия или калия, соли щелочноземельных металлов, такие как соли магния или кальция, и соли органических аминов, такие как соли морфолина, пиперидина, диметиламина или диэтиламина.

Особенно подходящими солями соединений настоящего изобретения являются фармацевтически приемлемые соли, а в частности, кислотно-аддитивные фармацевтически приемлемые соли.

В соединениях настоящего изобретения группа R¹ предпочтительно представляет группу Ar¹L²Ar²Alk-. В соединениях этого типа Ar¹ предпочтительно представляет необязательно замещенную фенильную, моноциклическую гетероароматическую или бициклическую гетероароматическую группу. Особенно подходящими моноциклическими гетероароматическими группами являются необязательно замещенные пяти- или шестичленные гетероароматические группы, описанные выше, а в частности, пяти- или шестичленные гетероароматические группы, содержащие один или два гетероатома, выбранных из атомов кислорода, серы или азота. Наиболее подходящими азотсодержащими группами являются, в частности, пиридильные или пиримидинильные группы. Особенно подходящими заместителями, присутствующими на этих моноциклических группах Ar¹, являются атомы галогена или алкильная группа, галогеналкильная группа и группы -OR⁵, -SR⁵, -NR⁵R⁶, -СО₂Н, -СО₂СН₃, -NO₂, -N(R⁵)COR⁶ или -CN, описанные выше для соединений формулы (1). Наиболее подходящими бициклическими гетероароматическими группами, представленными Ar¹, являются необязательно замещенные десятичленные конденсированные гетероароматические группы, содержащие один, два или три, а в частности, один или два гетероатома, в частности, атомы азота. Конкретными примерами являются необязательно замещенные нафтиридинильные, а в частности, 2,6-нафтиридинильная, 2,7-нафтиридинильная, хинолинильная и изохинолинильная группы, в частности, изохинолин-1-ильная группа. Конкретными необязательными заместителями являются заместители, описанные выше для моноциклических гетероароматических групп. Кроме того, в соединениях настоящего изобретения Х предпочтительно представляет группу -N(R²)-, а V предпочтительно представляет атом кислорода.

Особенно подходящая группа соединений настоящего изобретения имеет формулу (2а):

где -W= представляет -CR¹⁸=, -N= или -N(О)=;

каждый из R¹⁶, R¹⁷ и R¹⁸, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет атом водорода, либо атом или группу -L³(Alk²)_tL⁴(R⁴)_u, где L³, Alk², t, L⁴, R⁴ и u определены выше;

L², Ar², Alk, R², R^x, R^y и R^z определены для формулы (1);

и их соли, сольваты, гидраты и N-оксиды.

В одном из предпочтительных классов соединений формулы (2а), где W представляет -CR¹⁸=, группа R¹⁸ представляет атом водорода. В другом из предпочтительных классов соединений R¹⁸ предпочтительно представляет атом или группу, определенные выше для R¹⁶, а в частности, С_1-6алкокси, в частности, метокси- или этоксигруппу.

В другом из предпочтительных классов соединений формулы (2а) W представляет группу -N= или -N(O)=.

Каждый R¹⁶ и R¹⁷ в соединениях формулы (2а) предпочтительно представляет группу, описанную выше для соединений формулы (1), которая не является атомом водорода. Наиболее подходящими заместителями R¹⁶ и R¹⁷ являются атомы галогена, в частности, атомы фтора или хлора, или такие группы, как С_1-6алкил, в частности, метил, этил или изопропил, галогенС_1-6алкил, в частности, галогенметил, наиболее предпочтительно -CF₃, -CHF₂ или -CH₂F, С_1-6алкокси, в частности, метокси или этокси, или галогенС_1-6алкокси, в частности, галогенметокси, наиболее предпочтительно -OCF₃, -OCHF₂ или -ОСН₂F.

Другая наиболее подходящая группа соединений настоящего изобретения имеет формулу (2b):

где g равно целому числу 1, 2, 3 или 4;

R¹⁶ представляет атом или группу -L³(Alk²)_tL⁴(R⁴)_u, где L³, Alk², t, L⁴, R⁴ и u определены выше;

L², Ar², Alk, R², R^х, R^у и R^z определены для формулы (1);

и их соли, сольваты, гидраты и N-оксиды.

Наиболее подходящими заместителями R¹⁶, если они присутствуют в соединениях формулы (2b), являются атомы галогена, в частности, атомы фтора, хлора или брома, или такие группы, как С_1-6алкил, например, метил, этил или изопропил, галогенС_1-6алкил, в частности, галогенметил, наиболее предпочтительно -CF₃, С_1-6алкокси, в частности, метокси, галогенС_1-6алкокси, в частности, галогенметокси, наиболее предпочтительно -OCF₃, -CN, -CO₂CH₃, -NO₂, амино (-NH₂), замещенный амино (-NR⁵R⁶), например, -NHCH₃ и -N(CH₃)₂, -N(R⁵)COCH₃, в частности, группы -NHCOCH₃ или необязательно замещенный фенил, фурил, тиенил, имидазолил, пиридил и пиримидинил.

Другая наиболее подходящая группа соединений настоящего изобретения имеет формулу (2с);

где R¹⁶, g, L², Ar², Alk, R², R^x, R^y и R^z определены для формулы (2b);

и их соли, сольваты, гидраты и N-оксиды.

Каждый атом или каждая группа R¹⁶ в соединениях формулы (2с) могут быть независимо выбраны из атома или группы -L³(Alk²)_nL⁴(R⁴)_u, определенных выше для соединений формулы (2b).

Другая наиболее подходящая группа соединений настоящего изобретения имеет формулу (2d):

где R¹⁶, g, L², Ar², Alk, R², R^x, R^y и R^z определены для формулы (2b):

и их соли, сольваты, гидраты и N-оксиды.

Каждый атом или каждая группа R¹⁶ в соединениях формулы (2d) могут быть независимо выбраны из атома или группы -L³(Alk²)_tL⁴(R⁴)_u, определенных выше для соединений формулы (2b).

В одном из предпочтительных классов соединений формулы (2d), по крайней мере, один атом или одна группа R¹⁶ присутствует в 3-положении изохинолинового кольца. В предпочтительной группе соединений этого класса R¹⁶ представляет необязательно замещенное фенильное кольцо. Необязательными заместителями, которые могут присутствовать на фенильном кольце, являются атомы галогена, в частности, атомы фтора или хлора, или такие группы, как С_1-6алкил, в частности, метил, этил или изопропил, галогенС_1-6алкил, в частности, галогенметил, наиболее предпочтительно -CF₃, -CHF₂ или -CH₂F, С_1-6алкокси, в частности, метокси или этокси, или галогенС_1-6алкокси, в частности, галогенметокси, наиболее предпочтительно -OCF₃, -OCHF₂ или -ОСН₂F.

Следует отметить, что соединения формул (2а), (2b), (2c) и (2d) включают, если это необходимо, соответствующие гидрокситаутомеры. В соединениях настоящего изобретения Alk предпочтительно представляет

или, в частности, -СН₂СН(R)-.

В одном из предпочтительных классов соединений формул (1), (2а), (2b), (2c) и (2d) R представляет группу -СО₂Н.

В другом предпочтительном классе соединений формул (1), (2а), (2b), (2c) и (2d) R представляет этерифицированную карбоксильную группу формулы -СО₂Alk⁷, которая может быть преимущественно использована в качестве пролекарственного предшественника активного соединения. В соединении этого класса Alk⁷ предпочтительно представляет С_1-8алкильную группу, в частности, метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, трет-бутильную, пентильную или неопентильную группу; необязательно замещенную С_3-8циклоалкильную группу, в частности, циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, циклогексильную или циклогептильную группу; необязательно замещенную С_3-8гетероциклоалкильную группу, в частности, тетрагидрофуранильную группу, например, тетрагидрофуран-3-ильную группу, пирролидинильную группу, например, 1-метилпирролидинильную группу, такую как 1-метилпирролидин-3-ильная группа, пиперидинильную группу, например, 1-метилпиперидинильную группу, такую как 1-метилпиперидин-4-ильная группа, тетрагидропиранильную группу, например, тетрагидропиран-4-ильную группу или 2-оксо[1,3]диоксол-4-ильную группу, например, 5-метил-2-оксо[1,3]диоксол-4-ильную группу; необязательно замещенную С_6-10арильную группу, в частности, фенильную группу; необязательно замещенную С_6-10арилС_1-6алкильную группу, в частности, бензильную группу; необязательно замещенную гетероС_6-10арил-С_1-6алкильную группу, в частности, пиридинилС_1-3алкильную группу, такую как пиридинилметильная группа, например, пиридин-4-илметильная или пиридинилэтильная группа, например, пиридин-4-илэтильная группа или имидазолилС_1-3алкильная группа, такая как имидазолилэтильная группа, например, 2-имидазол-1-илэтильная группа или имидазолилпропильная группа, например, 2-имидазол-1-илпропильная группа; необязательно замещенную гидрокси-С_1-6алкильную группу, в частности, гидроксиэтильную группу, например, 2-гидроксиэтильную или гидроксипропильную группу, например, 3-гидроксипропильную или 2,3-дигидроксипропильную группу; необязательно замещенную С_3-8гетероциклоалкилС_1-6алкильную группу, в частности, такую, как морфолинил-N-этильная группа, необязательно замещенную N-ди-С_1-8алкиламиноС_1-8алкильную группу, в частности, N-диметиламиноэтильную или N-диэтиламиноэтильную группу; или необязательно замещенную С_1-6алкилоксиС_1-6алкильную группу, в частности метилоксиэтильную группу. Особенно предпочтительными этерифицированными карбоксильными группами являются группы -СО₂СН₃, -СО₂СН₂СН₃, -СО₂СН₂СН₂СН₃, -СО₂СН(СН₃)₂ и -СО₂С(СН₃)₃. Наиболее предпочтительной этерифицированной карбоксильной группой является -СО₂(гидроксиС_1-6алкил), в частности, -СО₂СН₂СН₂ОН.

В основном в соединениях формулы (1), если Х представляет группу -N(R²), а в частности, в соединениях формул (2а), (2b) (2c) и (2d) R² предпочтительно представляет атом водорода.

В одном из предпочтительных классов соединений формулы (2а) L² предпочтительно представляет L^2а, где L^2а представляет группу -CON(R⁸)- [где R⁸ предпочтительно представляет атом водорода или С_1-3алкильную группу], в частности, группу -CONH-, или группу -(Alk³)L^2а -, например, группу -(Alk³)О- [где Alk³ предпочтительно представляет С_1-3алкильную группу], а наиболее предпочтительно группу -СН₂О-. В соединениях этого класса -W = предпочтительно представляет -N = или -N(О)=. Наиболее предпочтительно W представляет -N =.

В другом предпочтительном классе соединений формулы (2а) L² предпочтительно представляет ковалентную связь. В соединениях этого класса -W= предпочтительно представляет -С(R¹⁸)=, где R¹⁸ определен выше.

В основном в соединениях формул (2b), (2c) и (2d) L² предпочтительно представляет L^2а, где L^2а представляет атом -О- или группу -N(R⁸)- [где R⁸ предпочтительно представляет атом водорода или С_1-3алкильную группу]. Особенно предпочтительной группой -N(R⁸)- является -NH-.

Группа Ar² в соединениях формул (1), (2а), (2b), (2c) и (2d) предпочтительно представляет необязательно замещенную фениленовую или необязательно замещенную пиридиндиильную группу формул:

где а и b означают положения присоединения L² и Alk соответственно. Наиболее предпочтительно Ar² представляет необязательно замещенную 1,4-фениленовую группу.

Особенно предпочтительными необязательными заместителями, которые могут присутствовать на Ar² в соединениях настоящего изобретения, являются атомы галогена, в частности, атомы фтора, хлора или брома, или группы, такие как С_1-6алкил, например, метил, этил или изопропил, галогенС_1-6алкил, в частности, галогенметил, более предпочтительно -CF₃, С_1-6алкокси, в частности, метокси или галогенС_1-6алкокси, в частности, галогенметокси, наиболее предпочтительно -OCF₃, -CN, -СО₂СН₃, -NO₂, амино(-NH₂), замещенный амино (NR⁵R⁶), в частности, -NHCH₃ и -N(СН₃)₂, и -N(R⁵)СОСН₃, в частности, -NHCOCH₃.

В одном общем предпочтительном классе соединений формул (1), (2а), (2b), (2c) и (2d) R^х, R^у и/или R^z представляют необязательно замещенную алкильную группу, наиболее предпочтительно необязательно замещенную С_1-8алкильную группу, такую как метильная, этильная, н-пропильная, изопропильная, н-бутильная, н-гептильная или н-гексильная группа. Особенно предпочтительными необязательными заместителями, которые могут присутствовать на указанных алкильных группах R^х, R^у и/или R^z, являются атомы галогена, в частности, атомы фтора или хлора, С_1-6алкоксигруппы, в частности, метокси, галогенС_1-6алкоксигруппы, в частности, -OCF₃, -CN, -СО₂СН₃, -NO₂, замещенный амино (-NR⁵R⁶), в частности, -NHCH₃ и -N(СН₃)₂, и необязательно замещенные фенильные группы, где необязательные заместители являются такими, как они были определены для необязательных заместителей на Ar².

В другом предпочтительном классе соединений формул (1), (2а), (2b), (2c) и (2d) R^z представляет атом водорода.

В другом предпочтительном классе соединений формул (1), (2а), (2b), (2c) и (2d) R^х представляет атом водорода.

В другом предпочтительном классе соединений формул (1), (2а), (2b), (2c) и (2d) R^z представляет атом галогена, в частности, атом фтора, хлора, брома или йода, наиболее предпочтительно атом хлора или брома.

В другом предпочтительном классе соединений формул (1), (2а), (2b), (2c) и (2d) R^z представляет группу -L¹(Alk¹)_nR³. В соединениях этого класса L¹ предпочтительно представляет ковалентную связь или атом -О-, -S- или -Se- или группу -S(О)- или -N(R⁸)-, в частности, группу -NH- или -N(СН₃)-. Наиболее предпочтительно L¹ представляет атом -S- или группу -S(О)-. В соединениях этого класса R³ предпочтительно представляет атом водорода, или необязательно замещенную С_3-10циклоалифатическую группу, в частности, С_3-7циклоалкильную группу, наиболее предпочтительно необязательно замещенную циклопентильную, циклогексильную или циклогептильную группу; или необязательно замещенную С_3-10гетероциклоалифатическую группу, в частности, С_3-7гетероциклоалкильную группу, наиболее предпочтительно необязательно замещенную пиперидинильную, пиперазинильную, пирролидинильную, имидазолидинильную, дитианильную или пиразолидинильную группу, или необязательно замещенную С_6-12ароматическую группу, предпочтительно необязательно замещенную фенильную группу или необязательно замещенную С_1-9гетероароматическую группу, предпочтительно необязательно замещенную моноциклическую С_1-9гетероароматическую группу, наиболее предпочтительно 5- или 6-членную моноциклическую гетероароматическую группу, содержащую один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из атомов кислорода, серы или азота, в частности, необязательно замещенную фурильную, тиенильную, имидазолильную группу, например, 1-метилимидазолил-2-ильную, триазолильную, тетразолильную, пиридильную, пиримидинильную или пиразинильную группу. Необязательными заместителями, которые могут присутствовать на указанных гетероциклоалифатических группах, являются заместители, описанные ниже, если R^х и R^у, связанные вместе, образуют необязательно замещенную спиросвязанную гетероциклоалифатическую группу. Необязательными заместителями, которые могут присутствовать на указанных ароматических и гетероароматических группах, являются заместители, описанные выше для заместителя R¹⁶ в соединениях формулы (2а). В одной из предпочтительных групп соединений этого класса n равно нулю. В другой предпочтительной группе соединений этого класса L¹ представляет ковалентную связь, а n равно нулю. В этой группе соединений R³ предпочтительно представляет необязательно замещенную С_3-10циклоалифатическую, С_3-10гетероциклоалифатическую, С_6-12ароматическую или моноциклическую С_1-9гетероароматическую группу, непосредственно описанную выше. В другой предпочтительной группе соединений этого класса n равно целому числу 1, а Alk¹ представляет необязательно замещенную алифатическую цепь, наиболее предпочтительно необязательно замещенную С_1-6алкиленовую цепь, в частности, -СН₂-, -СН₂СН₂- или -СН₂СН(СН₃)-цепь. В другой предпочтительной группе соединений этого класса L¹ представляет ковалентную связь, n равно целому числу 1, а Alk¹ предпочтительно представляет необязательно замещенную алифатическую цепь, наиболее предпочтительно необязательно замещенную С_1-6алкиленовую цепь, в частности, -СН₂-, -СН₂СН₂-, -СН₂СН₂СН₂- или -СН₂СН(СН₃)-цепь. В другой предпочтительной группе соединений этого класса L¹ представляет предпочтительно атом или группу, непосредственно описанные выше, наиболее предпочтительно атом -S-, n равно целому числу 1, а Alk¹ предпочтительно представляет необязательно замещенную алифатическую цепь, наиболее предпочтительно необязательно замещенную С_1-6алкиленовую цепь, в частности, -СН₂-, -СН₂СН₂-, -СН₂СН₂СН₂- или -СН₂СН(СН₃)-цепь. В соединениях этого класса R³ предпочтительно представляет атом водорода.

Наиболее предпочтительными группами R^z, которые могут присутствовать в соединениях настоящего изобретения, являются атом водорода или галогена, в частности, атом фтора, хлора, брома или йода, или группа формулы -L¹(Alk¹)_nR³, определенная выше, в частности, алкильная группа, описанная выше, или гидроксил (-ОН); С_1-6алкоксиметокси, этокси или изопропокси; С_3-7циклоалкильная, в частности, циклопентильная или циклогексильная; С_1-6алкилсульфанильная, в частности, метил-, этил- или изопропилсульфанильная; С_1-6алкилсульфинильная, в частности, метил-, этил- или изопропилсульфинильная; С_3-7гетероциклоалкильная, в частности, пиперидинильная, наиболее предпочтительно пиперидин-3-ильная, такая как 1-метилпиперидин-3-ильная или дитианильная, в частности, [1,3]дитиан-2-ильная; С_6-12арилселененильная, в частности, фенилселененильная; С_6-12арилсульфанильная, в частности, фенилсульфанильная или пентафторфенилсульфанильная; моноциклическая С_1-9гетероароматическая сульфанильная, в частности, тетразол-5-илсульфанильная, наиболее предпочтительно 1-метил-1Н-тетразол-5-илсульфанильная или имидазолилсульфанильная, в частности, имидазол-2-илсульфанильная, наиболее предпочтительно 1-метил-1Н-имидазол-2-илсульфанильная; моноциклическая С_1-9гетероароматическая, в частности, пиридинильная, наиболее предпочтительно пиридин-3-ильная, 1-метилпиридиниевая или пиразинильная, в частности, пиразин-2-ильная; или С_6-12арилС_1-3алкильная, в частности, бензильная группа.

В другом предпочтительном классе соединений формул (1), (2а), (2b), (2c) и (2d) каждый из R^х и R^z представляет атом водорода.

В другом предпочтительном классе соединений формул (1), (2а), (2b), (2c) и (2d) R^х представляет атом водорода, а R^z представляет атом галогена, в частности, атом фтора, хлора, брома или йода, а наиболее предпочтительно атом хлора или брома, либо R^z представляет группу формулы -L¹(Alk¹)_nR³, определенную выше.

В другом предпочтительном классе соединений формул (1), (2а), (2b), (2c) и (2d) каждый из R^х и R^у представляет атом водорода, а R^z представляет атом галогена, в частности, атом фтора, хлора, брома или йода, наиболее предпочтительно атом хлора или брома, либо R^z представляет группу формулы -L¹(Alk¹)_nR³, определенную выше.

В другом предпочтительном классе соединений формул (1), (2а), (2b), (2c) и (2d) R^х представляет атом водорода, а R^у представляет необязательно замещенную алкильную группу, описанную выше для, в основном, предпочтительных алкильных групп.

В другом предпочтительном классе соединений формул (1), (2а), (2b), (2c) и (2d) каждый из R^х и R^z представляет атом водорода, а R^у представляет необязательно замещенную алкильную группу, описанную выше.

В другом предпочтительном классе соединений формул (1), (2а), (2b), (2c) и (2d) R^х представляет атом водорода, R^z представляет атом галогена, в частности, атом фтора, хлора, брома или йода, наиболее предпочтительно атом хлора или брома, либо R^z представляет группу формулы -L¹(Alk¹)_nR³, в частности, группу, конкретно описанную выше, а R^у представляет необязательно замещенную алкильную группу, описанную для, в основном, предпочтительных алкильных групп.

В другом предпочтительном классе соединений формул (1), (2а), (2b), (2c) и (2d) R^х представляет атом водорода, а каждый из R^у и R^z представляет необязательно замещенную алкильную группу, описанную выше для, в основном, предпочтительных алкильных групп.

В другом предпочтительном классе соединений формул (1), (2а), (2b), (2c) и (2d) каждый из R^х и R^у представляет необязательно замещенную алкильную группу, описанную выше для, в основном, предпочтительных алкильных групп.

В другом предпочтительном классе соединений формул (1), (2а), (2b), (2c) и (2d) каждый из R^х и R^у представляет необязательно замещенную алкильную группу, описанную выше для, в основном, предпочтительных алкильных групп, а R^z представляет атом водорода.

В другом предпочтительном классе соединений формул (1), (2а), (2b), (2c) и (2d) каждый из R^х и R^у представляет необязательно замещенную алкильную группу, описанную выше для, в основном, предпочтительных алкильных групп, а R^z представляет атом галогена, в частности, атом фтора, хлора, брома или йода, наиболее предпочтительно атом хлора или брома, либо R^z представляет группу формулы -L¹(Alk¹)_nR³, определенную выше.

В другом предпочтительном классе соединений формул (1), (2а), (2b), (2c) и (2d) каждый из R^х, R^у и R^z представляет необязательно замещенную алкильную группу, описанную выше для, в основном, предпочтительных алкильных групп.

В другом предпочтительном классе соединений формул (1), (2а), (2b), (2c) и (2d) R^х и R^у, связанные вместе, образуют необязательно замещенную спиросвязанную циклоалифатическую группу, в частности, С_3-10циклоалифатическую группу, наиболее предпочтительно С_3-8циклоалкильную группу, в частности, необязательно замещенную циклопентильную, циклогексильную, циклогептильную или циклооктильную группу, или С_3-8циклоалкенильную группу, в частности, необязательно замещенную циклопентенильную, циклогексенильную, циклогептенильную или циклооктенильную группу. Особенно предпочтительными необязательными заместителями, которые могут присутствовать на указанных спиросвязанных циклоалифатических группах, являются атомы галогена, в частности, атомы фтора или хлора, С_1-6алкильные группы, в частности, метильная, этильная, пропильная или изопропильная группы, С_1-6алкоксигруппы, в частности, метокси- или этоксигруппы, галогенС_1-6алкоксигруппы, в частности, -OCF₃, -CN, -СО₂СН₃, -NO₂, и замещенная аминогруппа (-N(R¹¹)₂), в частности, группы -NHCH₃ и -N(СН₃)₂. В предпочтительной группе соединений этого класса R^z представляет атом водорода. В другой предпочтительной группе соединений этого класса R^z представляет алкильную группу, как указано выше. В другой предпочтительной группе соединений этого класса R^z представляет атом галогена, в частности, атом фтора, хлора, брома или йода, наиболее предпочтительно атом хлора или брома, например, атом брома. В другой предпочтительной группе соединений этого класса R^z представляет группу формулы -L¹(Alk¹)_nR³, определенную выше.

В другом предпочтительном классе соединений формул (1), (2а), (2b), (2c) и (2d) R^х и R^у, связанные вместе, образуют необязательно замещенную спиросвязанную гетероциклоалифатическую группу, в частности, необязательно замещенную С_3-10гетероциклоалифатическую группу, наиболее предпочтительно необязательно замещенную С_3-7гетероциклоалкильную группу, в частности, необязательно замещенную С_3-7гетероциклоалкильную группу, содержащую один или два гетероатома -О-, -S-, -S(О)-, -S(О₂)-, -NH- или С(О)- или гетероатомсодержащие группы. Особенно предпочтительными необязательно замещенными гетероциклоалифатическими группами являются необязательно замещенные 5- и 6-членные гетероциклоалкильные группы, содержащие один гетероатом или одну гетероатомсодержащую группу, описанные выше, в частности, необязательно замещенную пирролидинильную, тетрагидрофуранильную, тетрагидротиофенильную, тетрагидротиофен-1-оксидную, тетрагидротиофен-1,1-диоксидную, пиперидинильную, тетрагидропиранильную, тетрагидротиопиранильную, тетрагидротиопиран-1-оксидную или тетрагидротиопиран-1,1-диоксидную группу. Особенно предпочтительными необязательными заместителями, которые могут присутствовать на указанных спиросвязанных гетероциклоалифатических группах, являются атомы галогена, в частности, атомы фтора или хлора, С_1-6алкильные группы, в частности, метильная, этильная, пропильная или изопропильная группы, С_1-6алкоксигруппы, в частности, метокси- или этоксигруппы, галогенС_1-6алкоксигруппы, в частности, -OCF₃, -CN, -СО₂СН₃, -NO₂, и замещенная аминогруппа (-N(R¹¹)₂), в частности, группы -NHCH₃ и -N(СН₃)₂. Кроме того, если указанная спиросвязанная гетероциклоалифатическая группа содержит атом азота, то эта группа может быть замещена группой -(L⁶)_р(Alk⁵)_qR¹², где L⁶ предпочтительно представляет -С(О)- или -S(О₂)-, Alk⁵ предпочтительно представляет необязательно замещенную С_1-6алкиленовую цепь, в частности, -СН₂-, -(СН₂)₂- или -СН(СН₃)СН₂-цепь, или необязательно замещенную гетероС_1-6алкиленовую цепь, в частности, -СН₂L⁵-, -СН₂СН₂L⁵-, -L⁵СН₂- или -L⁵СН₂СН₂-цепь, где L⁵ представляет атом -О- или -S-, или группу -NH- или -N(СН₃)-, а R¹² представляет атом водорода или необязательно замещенное фенильное кольцо, где предпочтительными необязательными заместителями являются атомы и группы, определенные выше для R¹⁶ в соединениях формулы (2b). В одной из предпочтительных групп соединений этого класса R^z представляет атом водорода. В другой предпочтительной группе соединений этого класса R^z представляет алкильную группу, описанную выше. В другой предпочтительной группе соединений этого класса R^z представляет атом галогена, в частности, атом фтора, хлора, брома или йода, наиболее предпочтительно атом хлора или брома. В еще одной предпочтительной группе соединений этого класса R^z представляет группу формулы -L¹(Alk¹)_nR³, описанную выше.

Особенно предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются:

(2S)-2-[(3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,

(2S)-2-[(3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3-метил[2,7]нафтиридин-1-ил)окси]фенил}пропановая кислота,

(2S)-2-[(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,

(2S)-2-[(2-бром-4,4-диметил-3-оксо-1-циклобутенил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,

(2S)-2-[(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(2,7)нафтиридин-1-илокси]фенил}пропановая кислота,

(2S)-2-[(2-бром-3-оксо-7-оксаспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,

(2S)-2-[(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-(2,6-диметокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)пропановая кислота,

(2S)-2-{(3-оксоспиро[3,6]дек-1-ен-1-ил)амино}-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,

(2S)-2-[(2-бром-3-оксоспиро[3,6]дек-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,

(2S)-2-{[4,4-диметил-2-(фенилселененил)-3-оксо-1-циклобутенил]амино}-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,

(2S)-2-[(2-бром-7-метокси-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,

(2S)-2-{(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3-метил[2,7]нафтиридин-1-ил)окси]фенил}пропановая кислота,

(2S)-2-{[2-(фенилсульфанил)-4,4-диметил-3-оксо-1-циклобутенил]амино}-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,

(2S)-2-[(2-хлор-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,

(2S)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}-2-(3-оксо-2-пиридин-3-илспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)пропановая кислота,

(2S)-2-[(2-йод-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,

(2S)-2-[(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{5-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]пиридин-2-ил}пропановая кислота,

(2S)-2-[(2-хлор-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{5-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]пиридин-2-ил}пропановая кислота,

(2S)-2-[(2-хлор-3-оксо-7-оксаспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,

(2S)-2-[(2-хлор-3-оксоспиро[3,6]дек-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,

(2S)-2-[4,4-диметил-2-(1-метил-1Н-тетразол-5-илсульфанил)-3-оксоциклобут-1-ениламино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,

(2S)-2-[(2-бром-3,7,7-триоксо-7λ⁶-тиаспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,

(2S)-2-[(2-хлор-3-оксоспиро[3,4]окт-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,

(2S)-2-[(2-бром-3-оксоспиро[3,4]окт-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,

(2S)-2-[(2-метилсульфанил-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,

(2S)-2-(2-фтор-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,

(2S)-2-[(2-фтор-3-оксо-7-оксаспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино)3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,

(2S)-2-[(4,4-диметил-2-метилсульфанил-3-оксоциклобут-1-енил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,

(2S)-2-[(2-изопропилсульфанил-4,4-диметил-3-оксоциклобут-1-енил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,

(2S)-2-[(2-изопропилсульфанил-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,

(2S)-2-[(2-изопропилсульфанил-4,4-диметил-3-оксоциклобут-1-енил)амино]-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропановая кислота,

(2S)-2-[(2-изопропилсульфанил-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропановая кислота,

(2S)-2-[(2-изопропилсульфанил-3-оксо-7-оксаспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропановая кислота,

(2S)-2-[(2-бром-3-оксоспиро[3,4]окта-1,6-диен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,

(2S)-2-[(4,4-диметил-3-оксо-2-пентафторфенилсульфанилциклобут-1-енил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,

(2S)-2-[(4,4-диметил-3-оксо-2-пиразин-2-илциклобут-1-енил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,

(2S)-2-[(7-ацетил-2-бром-3-оксо-7-азаспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,

(2S)-2-{[2-(изопропилсульфанил)-3-оксо-7-оксаспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)]амино}-3-(2,6-диметокси[1,1'-бифенил]-4-ил)пропановая кислота,

(2S)-2-[(2-циклогексил-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,

(2S)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}-2-(2-метил-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)пропановая кислота,

(2S)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}-2-(3-оксо-2-пропилспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)пропановая кислота,

(2S)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}-2-(2-метил-3-оксо-7-оксаспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)пропановая кислота,

(2S)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}-2-(3-оксо-2-пропил-7-оксаспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)пропановая кислота,

(2S)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}-2-(2-[1,3]дитиан-2-ил-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)пропановая кислота,

(2S)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}-2-(2-этил-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)пропановая кислота,

(2S)-3-{4-[(3,5-дихлор-1-оксипиридин-4-карбонил)амино]фенил}-2-(3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)пропановая кислота,

(2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлор-1-оксипиридин-4-карбонил)амино]фенил}пропановая кислота,

(2S)-2-(2-хлор-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлор-1-оксипиридин-4-карбонил)амино]фенил}пропановая кислота,

(2S)-3-{4-[(3,5-дихлор-1-оксипиридин-4-карбонил)амино]фенил}-2-(2-метансульфинил-4,4-диметил-3-оксоциклобут-1-ениламино)пропановая кислота,

(2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-[4-(3-метил[2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропановая кислота,

(2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропановая кислота,

(2S)-2-(2-бром-4,4-диметил-3-оксоциклобут-1-ениламино]-3-[4-(3-метил[2,7]нафтиридин-1-илокси)фенил]пропановая кислота,

(2S)-2-[(2-бром-3-оксоспиро[3,5]окт-1-ен-1-ил)амино]3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота и

их соли, сольваты, гидраты, N-оксиды и сложные эфиры карбоновых кислот.

Особенно предпочтительными сложными эфирами карбоновых кислот являются метиловый, этиловый, пропиловый, изопропиловый и трет-бутиловый эфиры.

Наиболее предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются:

(2S)-2-[(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,

(2S)-2-[(2-бром-3-оксо-7-оксаспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,

(2S)-2-[(2-бром-3-оксоспиро[3,6]дек-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,

(2S)-2-{(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3-метил[2,7]нафтиридин-1-ил)окси]фенил}пропановая кислота,

(2S)-2-{[2-(фенилсульфанил)-4,4-диметил-3-оксо-1-циклобутенил]амино}-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,

(2S)-2-[(2-хлор-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,

(2S)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}-2-(3-оксо-2-пиридин-3-илспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)пропановая кислота,

(2S)-2-[(2-йод-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,

(2S)-2-[(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{5-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]пиридин-2-ил}пропановая кислота,

(2S)-2-[(2-хлор-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{5-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]пиридин-2-ил}пропановая кислота,

(2S)-2-[(2-хлор-3-оксо-7-оксаспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,

(2S)-2-[(2-хлор-3-оксоспиро[3,6]дек-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,

(2S)-2-[(2-бром-3,7,7-триоксо-7λ⁶-тиаспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,

(2S)-2-[(2-хлор-3-оксоспиро[3,4]окт-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,

(2S)-2-[(2-бром-3-оксоспиро[3,4]окт-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,

(2S)-2-[(2-метилсульфанил-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,

(2S)-2-(2-фтор-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,

(2S)-2-(2-фтор-3-оксо-7-оксаспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,

(2S)-2-[4,4-диметил-2-метилсульфанил-3-оксоциклобут-1-енил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,

(2S)-2-[(2-изопропилсульфанил-4,4-диметил-3-оксоциклобут-1-енил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,

(2S)-2-[(2-изопропилсульфанил-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,

(2S)-2-[(2-изопропилсульфанил-4,4-диметил-3-оксоциклобут-1-енил)амино]-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропановая кислота,

(2S)-2-[(2-изопропилсульфанил-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-иламино]фенил}пропановая кислота,

(2S)-2-[(2-изопропилсульфанил-3-оксо-7-оксаспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропановая кислота,

(2S)-2-[(2-бром-3-оксоспиро[3,4]окта-1,6-диен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,

(2S)-2-[(7-ацетил-2-бром-3-оксо-7-азаспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,

(2S)-2-[(2-циклогексил-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,

(2S)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}-2-(2-метил-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)пропановая кислота,

(2S)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}-2-(3-оксо-2-пропилспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)пропановая кислота,

(2S)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}-2-(2-[1,3]дитиан-2-ил-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)пропановая кислота,

(2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлор-1-оксипиридин-4-карбонил)амино]фенил}пропановая кислота,

(2S)-2-(2-хлор-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлор-1-оксипиридин-4-карбонил)амино]фенил}пропановая кислота,

и их соли, сольваты, гидраты, N-оксиды и сложные эфиры карбоновых кислот.

Особенно предпочтительными сложными эфирами карбоновых кислот являются метиловый, этиловый, пропиловый, изопропиловый и трет-бутиловый эфиры.

Особенно подходящими сложными эфирами пролекарственных предшественников соединений настоящего изобретения являются:

этил (2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат,

изопропил (2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат,

трет-бутил (2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}-пропаноат,

1-метилпиперидин-4-ил (2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат,

фенил (2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноиламино]фенил}пропаноат,

циклопентил (2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат,

2-имидазол-1-илэтил (2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат,

неопентил (2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат,

тетрагидрофуран-3-ил (2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат,

пиридин-4-илметил (2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат,

тетрагидропиран-4-ил (2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат,

5-метил-2-оксо-[1,3]диоксол-4-илметил (2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат,

1-метилпирролидин-3-ил (2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат,

2,3-дигидроксипропил (2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат и

тетрагидрофуран-2-илметил (2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат,

и их соли, сольваты, гидраты и N-оксиды.

Соединения настоящего изобретения являются сильными и селективными ингибиторами интегринов α4. Способность указанных соединений к такой активности может быть легко определена с помощью тестов, описанных в нижеследующих примерах.

Соединения могут быть использованы для модуляции клеточной адгезии, а в частности, для профилактики и лечения заболеваний или расстройств, включая воспалительные расстройства, в которых определенную роль играет экстравазация лейкоцитов, а поэтому настоящее изобретение относится к использованию указанных соединений в этих целях, а также к их использованию в целях приготовления лекарственного средства для лечения указанных заболеваний или расстройств.

Заболеваниями или расстройствами такого типа являются воспалительный артрит, такой как ревматоидный артрит, васкулит или полидерматомиозит, рассеянный склероз, отторжение аллотрансплантата, диабет, воспалительные дерматозы, такие как псориаз или дерматит, астма и воспалительное заболевание кишечника.

Для профилактики или лечения заболевания соединения настоящего изобретения могут быть введены в виде фармацевтических композиций, а в соответствии со своим другим аспектом настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, которая содержит соединение формулы (1) в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, наполнителями или разбавителями.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть изготовлены в форме, подходящей для перорального, трансбуккального, парентерального, интраназального, местного или ректального введения, либо в форме, подходящей для введения путем ингаляции или инсуффляции.

Для перорального введения фармацевтические композиции могут быть получены в форме, например, таблеток, пастилок или капсул, изготовленных стандартными способами и содержащих фармацевтически приемлемые наполнители, такие как связующие агенты (например, набухающий в холодной воде кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза); наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или бифосфат кальция); замасливатели (например, стеарат магния, тальк или двуокись кремния); дезинтеграторы (например, картофельный крахмал или гликолят натрия); или смачивающие агенты (например, лаурилсульфат натрия). На таблетки может быть нанесено покрытие методами, хорошо известными специалистам. Жидкие препараты для перорального введения могут быть приготовлены в форме, например, растворов, сиропов или суспензий, либо они могут быть получены в виде сухого продукта, который перед использованием разводят водой или другим подходящим носителем. Такие жидкие препараты могут быть приготовлены стандартными способами с использованием фармацевтически приемлемых добавок, таких как суспендирующие агенты, эмульгирующие агенты, безводные носители и консерванты. Указанные препараты могут также содержать, если это необходимо, буферные соли, отдушки, красители и подслащивающие агенты.

Препараты для перорального введения могут быть приготовлены так, чтобы они обеспечивали регулируемое высвобождение активного соединения.

Для трансбуккального введения указанные композиции могут быть приготовлены в форме таблеток или пастилок стандартным способом.

Соединения формулы (1) могут быть приготовлены для парентерального введения путем инъекции, например, инъекции болюса, или вливания. Композиции для инъекции могут быть приготовлены в виде разовой лекарственной формы, например, в стеклянной ампуле, или в виде упаковок для многократного приема лекарственного средства, например, стеклянных сосудов. Композиции для инъекции могут быть получены в форме суспензий, растворов или эмульсий в масляном или водном носителях, и могут содержать технологические добавки, такие как суспендирующие агенты, стабилизаторы, консерванты и/или диспергирующие агенты. Альтернативно активный ингредиент может быть получен в форме порошка, который перед использованием разводят подходящим носителем, например, стерильной апирогенной водой.

Помимо описанных выше композиций соединения формулы (1) могут быть изготовлены в виде депо-препарата. Такие композиции пролонгированного действия могут быть введены посредством имплантации или путем внутримышечной инъекции. Для интерназального введения или для введения путем ингаляции доставка композиций настоящего изобретения обычно осуществляется в виде аэрозольного спрея в упаковках пульверизаторного типа или в ингаляторах с использованием подходящего пропеллента, например, дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, двуокиси углерода или другого подходящего газа или газовой смеси.

Такие композиции могут, если это необходимо, быть включены в упаковки или дозаторы, которые могут содержать одну или несколько разовых лекарственных форм, содержащих активный ингредиент. Эта упаковка или дозатор может быть снабжена инструкциями по введению лекарственного средства.

Количество соединения настоящего изобретения, необходимое для профилактики или лечения конкретного состояния, может варьироваться в зависимости от выбранного соединения и состояния пациента, подвергаемого лечению. Однако в основном ежедневные дозы могут варьироваться в пределах примерно от 100 нг/кг до 100 мг/кг, например, в пределах от 0,01 до 40 мг/кг массы тела, для перорального или трансбуккального введения; примерно от 10 нг/кг до 50 мг/кг массы тела для парентерального введения и примерно от 0,05 до 1000 мг, например, примерно от 0,5 до 1000 мг для интраназального введения или для введения путем ингаляции или инсуффляции.

Соединения настоящего изобретения могут быть получены различными способами, в основном, как описано ниже, а более конкретно, как описано в нижеследующих примерах. В способах, описанных ниже, символы Ar¹, Ar², Alk, R¹, R², R³, L¹, L², Alk¹, R^х, R^у, R^z и n, если они присутствуют в этих формулах, означают группы, определенные выше для соединений формулы (1), если это не оговорено особо. В описанных ниже реакциях может оказаться необходимым, чтобы реакционноспособные функциональные группы, например, гидрокси-, амино-, тио- или карбоксигруппы, присутствие которых желательно в конечном продукте, были защищены во избежание осуществления нежелательных реакций. При этом могут быть использованы стандартные защитные группы, описанные в литературе [см., например, Green, T.W., «Protective Groups in Organic Synthesis», John Wiley and Sons, 1999]. В некоторых случаях реакция снятия защиты может быть проведена в конечной стадии синтеза соединения формулы (1), причем описанные ниже способы удаления таких защитных групп также входят в объем настоящего изобретения. Для удобства все нижеследующие способы описаны для получения соединения формулы (1), при этом очевидно, что это описание в равной степени относится и к получению соединений формулы (2).

Таким образом, в соответствии с другим аспектом настоящего изобретения соединение формулы (1), в котором R представляет группу -СО₂Н, может быть получено путем гидролиза сложного эфира формулы (1а):

где Alk представляет группу

[где Alk⁷ представляет алкильную группу, например, С_1-6алкильную группу].

Гидролиз может быть осуществлен с использованием либо кислоты, либо основания в зависимости от природы Alk⁷, например, органической кислоты, такой как трифторуксусная кислота, или неорганического основания, такого как гидроксид лития, натрия или калия, необязательно в водном органическом растворителе, таком как амид, например, замещенный амид, такой как диметилформамид; эфир, например, циклический эфир, такой как тетрагидрофуран или диоксан, или спирт, например, метанол, при температуре от температуры окружающей среды до температуры кипения с обратным холодильником. При необходимости могут быть использованы смеси указанных растворителей.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения соединение формулы (1) может быть получено путем конденсации соединения формулы (3):

где соединения формулы (3) присутствуют в виде двух таутомерных изомеров, (3а) и (3b), в растворе с амином формулы R¹R²NH, спиртом формулы R¹ОН или с тиолом формулы R¹SH. Эта реакция может быть осуществлена в инертном растворителе или в смеси растворителей, например, в углеводороде, таком как ароматический углеводород, например, бензол или толуол и/или галогенированный углеводород, такой как 1,2-дихлорэтан или дихлорметан, при температуре от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником. При необходимости, например, если используется соль амина R¹R²NH, может быть добавлено органическое основание, такое как диизопропилэтиламин.

Любая группа карбоновой кислоты, присутствующая в промежуточном соединении формулы (3), или амин R¹R²NH, спирт R¹ОН или тиол R¹SH, если необходимо, могут быть защищены в процессе реакции замещения, например, в виде этилового эфира. Затем нужная кислота может быть получена путем последующего гидролиза, например, в частности, как описано выше, и в основном, как описано ниже.

Реакция замещения может быть также осуществлена на промежуточном соединении формулы (4) (см. ниже) в условиях, описанных выше.

При необходимости реакция замещения может быть осуществлена на промежуточном соединении формулы (3), где R¹R²NH, R¹ОН или R¹SH связаны, например, посредством группы R, R¹ или R³, с твердым носителем, таким как полистироловая смола. После проведения реакции нужное соединение формулы (1) может быть отделено от носителя любым стандартным способом в зависимости от выбранной исходной связи.

Промежуточные соединения формулы (3), R¹R²NH, R¹ОН или R¹SH могут быть получены из более простых известных соединений одним или несколькими стандартными методами синтеза, включая реакции замещения, окисления, восстановления или расщепления. Конкретными способами осуществления реакции замещения являются стандартные процедуры алкилирования, арилирования, гетероарилирования, ацилирования, тиоацилирования, галогенирования, сульфонилирования, нитрования, формилирования и сочетания. При этом следует отметить, что эти методы могут быть также использованы для получения или модификации других соединений формулы (1) и (2а), (2b), (2c) и (2d), если соответствующие функциональные группы присутствуют в этих соединениях.

Таким образом, промежуточные соединения формулы (3) могут быть получены путем гидролиза промежуточных соединений формулы (4):

где R^а представляет С_1-6алкильную группу или силильную группу, такую как трет-бутилдиметилсилильную группу.

Гидролиз может быть осуществлен с использованием кислоты, например, неорганической кислоты, такой как соляная кислота, в органическом растворителе, таком как эфир, например, диэтиловый эфир или спирт, например этанол, необязательно в присутствии добавленной воды при температуре от примерно температуры окружающей среды до 80°С.

Промежуточные соединения формулы (4) могут быть получены посредством реакции циклоприсоединения промежуточного соединения формулы (5):

с кетоном формулы (6):

полученным предварительно или образованным in situ в процессе реакции циклоприсоединения из хлорангидрида формулы (7):

Эта реакция может быть осуществлена в присутствии органического основания, такого как амин, например, триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин или циклический амин, такой как пиридин или N-метилморфолин, необязательно в органическом растворителе, таким как эфир, например, диэтиловый эфир или диизопропиловый эфир.

Хлорангидриды формулы (7) могут быть получены из соответствующих кислот стандартным методом получения галогенангидридов, например, посредством взаимодействия с тионилхлоридом или оксалилхлоридом в стандартных условиях, хорошо известных специалистам.

Соединения формулы (1а), в которых R^z представляет, например, атом галогена, могут быть получены из соединений формулы (1а), где R^z представляет атом водорода, посредством реакции взаимодействия с галогеновым источником, таким как бром или галогенсукцинамид, например, хлор- или бромсукцинамид. Эта реакция может быть осуществлена в растворителе, таком как эфир, например, циклический эфир, такой как тетрагидрофуран, при температуре от примерно 0 до 30°С. Если в качестве галогенового источника используется бром, то указанное взаимодействие может быть, но необязательно, осуществлено в присутствии добавленного основания, такого как амин, например, триэтиламин.

Другие соединения формулы (1а), в которых R^z означает -L¹(Alk¹)_n(R³)_v, где L¹ представляет, например, Se, S, О или N(R⁸), могут быть получены посредством реакции взаимодействия промежуточного соединения формулы HL¹(Alk¹)_n(R³)_v с соединением формулы (1а), где R^z представляет атом водорода. Эта реакция может быть осуществлена в органическом растворителе, таком как эфир, например, циклический эфир, такой как тетрагидрофуран, примерно при комнатной температуре, необязательно в присутствии основания, такого как амин, например, триэтиламин.

Промежуточные соединения формулы (4) могут быть также получены из производных скваровой кислоты хорошо известными методами, описанными MacDougall, J. M. et al., J. Org. Chem., 64, 5979-83 (1999); Hergueta, R. A., J. Org. Chem., 64, 5979-83 (1999); Heileman, V. J. et al., J. Am. Chem. Soc., 120, 3801-2 (1998); Yamamoto, Y. et al., J. Org. Chem., 62, 1292-8 (1997); Zhag, D. et al., J. Org. Chem., 61, 2594-5 (1996); Petasis, N. A. et al., Synlett, 155-6 (1996); Petasis, N.A. et al., Tetrahedron Lett., 36, 6001-4 (1995); Tumbull, P. et al., J. Org. Chem., 60, 644-9 (1995); Yerxa, B. R. et al., Tetrahedron, 50, 6173-80 (1994); Ezcurra, J. E. et al., Tetrahedron Lett., 34, 6177-80, (1993); Ohno, M. et al., Tetrahedron Lett., 34, 4807-10 (1993); Yerxa, B. R. et al., Tetrahedron Lett., 33, 7811-14 (1992); Xu, S. L. et al., J. Org. Chem., 57, 326-8 (1992) and Kravs, J. L. et al., Tetrahedron Lett., 28, 1765-8 (1987).

Другие соединения настоящего изобретения и их промежуточные соединения могут быть получены путем алкилирования, арилирования или гетероарилирования. Так, например, соединения, содержащие группу -L¹Н или -L²Н (где каждый из L¹ и L² представляет линкерный атом или линкерную группу), могут быть обработаны агентом сочетания R³(Alk¹)_nХ¹ или Ar¹Х¹ соответственно, где Х¹ представляет уходящий атом или уходящую группу, например, атом галогена, такой как атом фтора, брома, йода или хлора, или сульфонилоксигруппу, такую как алкилсульфонилоксигруппа, например, трифторметилсульфонилоксигруппа или арилсульфонилоксигруппа, например, пара-толуолсульфонилоксигруппа.

Эта реакция может быть осуществлена в присутствии основания, такого как карбонат, например, карбонат цезия или калия, алкоксид, например, трет-бутоксид калия, или гидрид, например, гидрид натрия, или органический амин, например, триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин, или циклический амин, такой как N-метилморфолин или пиридин, в биполярном апротонном растворителе, таком как амид, например, замещенный амид, такой как диметилформамид, или эфир, например, циклический эфир, такой как тетрагидрофуран.

Соединения формулы Ar¹Х¹ могут быть получены из спиртов формулы Ar¹ОН посредством реакции взаимодействия с галогенирующим агентом, например, оксигалогенидом фосфора, таким как оксихлорид фосфора, при повышенной температуре, например, при 110°С.

Промежуточные спирты формулы Ar¹ОН, где Ar¹, например, представляет 2,6-нафтиридин, могут быть получены методами, хорошо известными специалистам в данной области, например, методом, описанным Sakamoto T. et al. [Chem. Pharm. Bull., 33, 626-633 (1985)].

Альтернативно алкилирующие агенты формулы Ar¹Х¹, где, например, Ar¹ представляет 2,6-нафтиридин, могут быть получены посредством взаимодействия N-оксида или N,N'-диоксида 2,6-нафтиридина с галогенирующим агентом, например, оксигалогенидом фосфора, таким как оксихлорид фосфора, с получением 1-галоген- или 1,5-дигалоген-2,6-нафтиридина соответственно. В случае 1,5-дигалоген-2,6-нафтиридина каждый атом галогена может быть отдельно замещен реагентом, таким как HL²Ar²AlkN(R²)Н или HL³(Alk²)_tL⁴(R⁴)_u соответствующими методами, описанными выше.

N-оксиды и N,N'-диоксиды 2,6-нафтиридина могут быть получены из соответствующих 2,6-нафтиридинов общими методами синтеза N-оксидов, описанными ниже, либо они могут быть синтезированы методами, описанными Numata A. et al. (Synthesis, 1999, 306-311).

Другие алкилирующие агенты формулы Ar¹Х¹, где, например, Ar¹ представляет 2,6-нафтиридин, могут быть получены методами, описанными Giacomello G. et al. [Tetrahedron Letters, 1117-1121 (1965)], Tan, R. and Taurins, A. [Tetrahedron Lett., 2737-2744 (1965)], Ames, D. E. and Dodds, W. D. [J. Chem. Soc. Perkin, 1, 705-710 (1972)] and Alhaique, F. et al. [Tetrahedron Lett., 173-174 (1975)].

Промежуточные спирты формулы Ar¹ОН, где Ar¹ представляет необязательно замещенную 2,7-нафтиридин-1-ильную группу, могут быть получены методами, хорошо известными специалистам в данной области, например, методом, описанный Sakamoto, T. et al. [Chem. Pharm. Bull., 33 626-633 (1985) или Baldwin, J.J. et al. [J. Org. Chem., 43, 4878-4880 (1978)]. Так, например, синтез промежуточных 3-замещенных 2,7-нафтиридин-1-ильных групп формулы Ar¹ОН, описанный на схеме 1, может быть осуществлен модифицированным методом Болдуина.

В результате взаимодействия необязательно замещенного 4-метил-3-цианопиридина формулы (8) с ди-С_1-6алкилацеталем N,N-диметилформамида, например, с диэтилацеталем N,N-диметилформамида в биполярном растворителе, таком как амид, например, замещенный амид, такой как диметилформамид, при повышенной температуре, например, 140-150°С, получают соединение формулы (9) или (10) или их смесь, в зависимости от природы группы R¹⁶.

Соединения формулы (9) или (10) могут быть циклизованы с получением 3-замещенного 2,7-нафтиридин-1-илового спирта формулы (11) путем обработки кислотой, например, неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота или бромистоводородная кислота, или кислотным газом, таким как хлористый водород в органическом растворителе, например, в органической кислоте, такой как уксусная кислота, необязательно в присутствии воды, при температуре, от примерно температуры окружающей среды до 50°С.

Альтернативно алкилирующие агенты формулы Ar¹Х¹, где Ar¹ представляет необязательно замещенную 2,7-нафтиридин-1-ильную группу, могут быть получены посредством взаимодействия N-оксида или N,N'-диоксида 2,7-нафтиридина с галогенирующим агентом, например, оксигалогенидом фосфора, таким как оксихлорид фосфора, с получением 1-галоген- или 1,6-дигалоген- и/или 1,8-дигалоген-2,7-нафтиридина соответственно. В случае 1,6-дигалоген- и/или 1,8-дигалоген-2,6-нафтиридинов, каждый атом галогена может быть отдельно замещен реагентом, таким как HL²Ar²AlkN(R²)Н или HL³(Alk²)_tL⁴(R⁴)_u соответствующими методами, описанными выше.

N-оксиды и N,N'-диоксиды 2,7-нафтиридина могут быть получены из соответствующих 2,7-нафтиридинов общими методами синтеза N-оксидов, описанными ниже, либо они могут быть синтезированы методами, описанными Numata A. et al. (Synthesis, 1999, 306-311).

Другие алкилирующие агенты формулы Ar¹Х¹, где, например, Ar¹ представляет 2,7-нафтиридин-1-ил, могут быть получены методами, описанными Wenkert E. et al., J. Am. Chem. Soc., 89, 6741-5 (1967), and Aust. J. Chem. 433 (1972), and Sheffield D.J. J. Chem. Soc. Perkin. Trans I, 2506 (1972).

Промежуточные спирты формулы Ar¹ОН, где Ar¹ представляет 3-замещенную изохинолин-1-ильную группу, могут быть получены методами, хорошо известными специалистам в данной области, например, методом, описанным Wu M.-J. et al. Tetrahedron, 55, 13193-200 (1999), Hiebl J. et al. Tetrahedron Lett., 40, 7935-8 (1999), Nagarajan A. et al. Indian J. Chem., Sect. B, 28B, 67-78 (1989), Brun E. M. et al. Synlett, 7, 1088-90 (1999) and Brun, E. M. et al. Synthesis, 273-280 (2000).

Другие алкилирующие агенты формулы Ar¹Х¹, где, например, Ar¹ представляет изохинолин-1-ильную группу, могут быть получены методами, описаннымм Falk H. et al. Monatsch. Chem., 25, 325-33 (1994) and Deady, L. W. et al. Aust. J. Chem., 42, 1029-34 (1989).

В другом примере промежуточные соединения формулы R¹R²NH могут быть получены посредством взаимодействия соединения формулы Ar¹L²Н с соединением формулы Х¹Ar²AlkN(R²)Н в реакционных условиях, описанных выше.

Соединения формулы Ar¹L²Н, где, например, Ar¹ представляет 2,6-нафтиридин, а L² представляет группу -N(R⁸), могут быть получены из замещенных 4-циано-3-цианометилпиридинов методами, описанными Alhaique, F. et al. (там же и Gazz. Chim. Ital., 1975, 105, 1001-1009) или из 3-формилпиридинов методами, описанными Molina, P. et al. (Tetrahedron, 1992, 48, 4601-4616).

Соединения формулы Ar¹L²Н, где, например, Ar¹ представляет 2,7-нафтиридин-1-ильную группу, а L² представляет группу -N(R⁸)-, могут быть получены из замещенных 4-формилпиридинов методами, описанными Molina, P. et al. Tetrahedron, 48, 4601-4616 (1992), или методами, описанными в патенте США №3938367.

Соединения формулы Ar¹L²Н, где, например, Ar¹ представляет 3-замещенную изохинолин-1-ильную группу, а L² представляет группу -N(R⁸)-, могут быть получены методами Bordner, J. et al. J. Med. Chem., 31, 1036-9 (1988), Tovar J. D. et al. J. Org. Chem., 64, 6499-6504 (1999), Karser E. M. et al. Synthesis, 11, 805-6 (1974), and Molino, P. et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1, 1727-31 (1990).

В другом примере соединения, содержащие -L¹Н или -L²Н или группу, определенную выше, могут быть функционализированы путем ацилирования или тиоацилирования, например, посредством взаимодействия с одним из алкилирующих агентов, описанных выше, но в котором Х¹ заменен группами -С(О)Х², -С(S)Х², -N(R⁸)СОХ² или -N(R⁸)С(S)Х², где Х² представляет уходящий атом или уходящую группу, описанные для Х¹. Эта реакция может быть осуществлена в присутствии основания, такого как гидрид, например, гидрид натрия, или амин, например, триэтиламин или N-метилморфолин, в растворителе, таком как галогенированный углеводород, например, дихлорметан или тетрахлорметан или амид, например, диметилформамид, например, при температуре окружающей среды. Альтернативно ацилирование может быть осуществлено в тех же условиях с использованием кислоты (например, одного из алкилирующих агентов, описанных выше, где Х¹ заменен группой -СО₂Н) в присутствии конденсирующего агента, например, диимида, такого как 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида или N,N'-дициклогексилкарбодиимида, предпочтительно в присутствии катализатора, такого как N-гидрокси-соединение, например, N-гидрокситриазол, такой как 1-гидроксибензотриазол. Альтернативно перед осуществлением нужной реакции ацилирования указанная кислота может быть подвергнута взаимодействию с хлорформиатом, например, этилхлорформиатом.

В другом примере соединения могут быть получены путем сульфонилирования соединения, содержащего группу -ОН, посредством его взаимодействия с одним из вышеуказанных алкилирующих агентов, но где Х¹ заменен группами -S(О)Hal или -SO₂Hal [где Hal представляет атом галогена, такой как, атом хлора] в присутствии основания, например, неорганического основания, такого как гидрид натрия в растворителе, таком как амид, например, замещенный амид, такой как диметилформамид, например, при комнатной температуре.

В другом примере соединения, содержащие группу -L¹Н или -L²Н, определенные выше, могут быть подвергнуты реакции взаимодействия с одним из алкилирующих агентов, описанных выше, где Х¹ заменен группой -ОН, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, в присутствии фосфина, например, трифенилфосфина, и активатора, такого как диэтил-, диизопропил- или диметилазодикарбоксилат.

В другом примере сложноэфирные группы -СО₂R⁵, -СО₂R¹¹ или СО₂Alk⁷ в указанных соединениях могут быть превращены в соответствующую кислоту [СО₂Н] путем гидролиза, катализируемого кислотой или основанием, в зависимости от природы групп R⁵, R¹¹ или Alk⁷. Катализируемый кислотой или основанием гидролиз может быть осуществлен, например, путем обработки органической или неорганической кислотой, например, трифторуксусной кислотой, в водном растворителе или в минеральной кислоте, такой как соляная кислота в растворителе, таком как диоксан или гидроксид щелочного металла, например, гидроксид лития, в водном спирте, например, в водном метаноле.

В другом примере группы -OR⁵ или OR¹⁴ [где каждый из R⁵ или R¹⁴ представляет алкильную группу, такую как метильная группа], в соединениях формулы (1) могут быть отщеплены с образованием соответствующего спирта -ОН посредством взаимодействия с трибромидом бора в растворителе, таком как галогенированный углеводород, например, дихлорметан, при низкой температуре, например, примерно при -78°С.Спиртовые (-ОН) группы могут быть также получены путем гидрирования соответствующей группы -ОСН₂R¹⁴ (где R¹⁴ представляет арильную группу) с использованием металлического катализатора, например, палладия, на носителе, таком как углерод, в растворителе, таком как этанол, в присутствии формиата аммония, циклогексадиена или водорода, при температуре примерно от температуры окружающей среды до температуры кипения с обратным холодильником. В другом примере группы -ОН могут быть получены из соответствующего сложного эфира [СО₂Alk⁷ или СО₂R⁵] или альдегида [-СНО] посредством восстановления с использованием, например, гидрида металлического комплекса, такого как алюмогидрид лития или борогидрид натрия, в растворителе, таком как метанол.

В другом примере спиртовые группы -ОН в этих соединениях могут быть превращены в соответствующую группу -OR⁵ или -OR¹⁴ посредством реакции взаимодействия с реагентом R⁵ОН или R¹⁴ОН в растворителе, таком как тетрагидрофуран в присутствии фосфина, например, трифенилфосфина и активатора, такого как диэтил-, диизопропил- или диметилазодикарбоксилат.

Аминосульфониламиногруппы [-NHSO₂NHR³ или -NHSO₂NHAr¹] в указанных соединениях могут быть получены в другом примере посредством взаимодействия соответствующего амина [-NH₂] с сульфамидом R³NHSO₂NH₂ или Ar¹NHSO₂NH₂ в присутствии органического основания, такого как пиридин, при повышенной температуре, например, при температуре кипения с обратным холодильником.

В другом примере соединения, содержащие группы -NHCSAr¹, -CSNHAr¹, -NHCSR³ или -CSNHR³ могут быть получены путем обработки соответствующего соединения, содержащего группы -NHCOAr¹, -CONHAr¹, -NHCOR³ или -CONHR³, реагентом, вводящим тиагруппу, таким как реагент Лавессона, в безводном растворителе, например, в циклическом эфире, таком как тетрагидрофуран, при повышенной температуре, такой как температура кипения с обратным холодильником.

В другом примере аминовые группы (-NH₂) могут быть алкилированы методом восстановительного алкилирования с использованием альдегида и борогидрида, например, триацетоксиборогидрида натрия или цианоборогидрида натрия в растворителе, таком как галогенированный углеводород, например, дихлорметан, кетон, такой как ацетон, или спирт, например, этанол, если это необходимо, в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота, примерно при температуре окружающей среды.

В другом примере аминовые группы [-NH₂] в соединениях формулы (1) могут быть получены путем гидролиза из соответствующего имида посредством его взаимодействия с гидразином в растворителе, таком как спирт, например, этанол, при температуре окружающей среды.

В другом примере нитрогруппа [-NO₂] может быть восстановлена до амина [-NH₂], например, путем каталитического гидрирования с использованием, например, водорода, в присутствии металлического катализатора, например, палладия-на-носителе, такого как уголь, в растворителе, таком как простой эфир, например, тетрагидрофуран или спирт, например, метанол, либо путем химического восстановления с использованием, например, металла, например, олова или железа, в присутствии кислоты, такой как соляная кислота.

Ароматические галогеновые заместители в соединениях могут быть подвергнуты реакции обмена галоген-металл с использованием основания, например, литиевого основания, такого как н-бутиллитий или трет-бутиллитий, необязательно при низкой температуре, например, примерно при -78°С, в растворителе, таком как тетрагидрофуран; а затем эта реакция может быть погашена электрофилом для введения нужного заместителя, например, формильная группа может быть введена с использованием диметилформамида в качестве электрофила, а тиометильная группа может быть введена с использованием диметилсульфида в качестве электрофила.

В другом примере атомы серы в указанных соединениях, например, если они присутствуют в линкерной группе L¹ или L², могут быть окислены до соответствующего сульфоксида или сульфона с использованием окислителя, такого как пероксикислота, например, 3-хлорпероксибензойная кислота, в инертном растворителе, таком как галогенированный углеводород, например, дихлорметан, примерно при температуре окружающей среды.

В другом примере соединения формулы Ar¹Х¹ (где Х¹ представляет атом галогена, такой как атом хлора, брома или йода) могут быть превращены в такие соединения, как Ar¹СО₂R²⁰ (где R²⁰ представляет необязательно замещенную алкильную, арильную или гетероарильную группу), Ar¹СНО, Ar¹CHCHR²⁰, Ar¹CCR²⁰, Ar¹N(R²⁰)Н, Ar¹N(R²⁰)₂ для их использования, например, в синтезе соединения формулы Ar¹L²Ar²AlkN(R²)Н, осуществляемом в хорошо известных и широко применяемых условиях реакций, катализируемых палладием и описанных в общих руководствах Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-15 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989), Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-19 (John Wiley and Sons, 1999), Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Ed. Katritzky et al., Volumes 1-8, 1984 and Volumes 1-11, 1994 (Pergamon), Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Ed. Katritzky et al., Volumes 1-7, 1995 (Pergamon), Comprehensive Organic Synthesis, Ed. Trost and Flemming, Volumes 1-9 (Pergamon, 1991), Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, Ed. Paguette, Volumes 1-8 (John Wiley and Sons, 1995), Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989) and March's Advanced Organic Chemistry (John Wiley and Sons, 1992).

N-оксиды соединений формулы (1) могут быть получены, например, посредством окисления соответствующего азотного основания с использованием окислителя, такого как пероксид водорода в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота при повышенной температуре, например, примерно от 70 до 80°С, или альтернативно, посредством взаимодействия с перкислотой, такой как перуксусная кислота в растворителе, таком как дихлорметан, при температуре окружающей среды.

Соли соединений формулы (1) могут быть получены посредством взаимодействия соединения формулы (1) с соответствующим основанием в подходящем растворителе или в смеси растворителей, например, в органическом растворителе, таком как простой эфир, например, диэтиловый эфир, или спирт, например, этанол, с использованием стандартных процедур.

Если необходимо получить конкретный энантиомер соединения формулы (1), он может быть получен из соответствующей смеси энантиомеров с использованием любой подходящей стандартной процедуры разделения энентиомеров.

Так, например, диастереомерные производные, например, соли, могут быть получены посредством взаимодействия смеси энантиомеров формулы (1), например, рацемата, с соответствующим хиральным соединением, например, хиральным основанием. Затем эти диастереомеры могут быть разделены любыми подходящими методами, например, кристаллизацией, и нужный энантиомер может быть выделен, например, путем обработки кислотой, в том случае, если указанным диастереомером является соль.

В другом способе разделения рацемат формулы (1) может быть разделен с использованием хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии. Альтернативно, если это необходимо, конкретный энантиомер может быть получен с использованием соответствующего хирального промежуточного соединения в одном из способов, описанных выше. Альтернативно конкретный энантиомер может быть получен путем осуществления специфического для данного энантиомера ферментативного биопревращения, например, гидролиза сложного эфира с использованием эстеразы, с последующей очисткой лишь энантиомерно чистой гидролизованной кислоты от непрореагировавшего сложноэфирного антипода.

Для получения конкретного геометрического изомера настоящего изобретения может быть также осуществлена хроматография, перекристаллизация или другие стандартные процедуры разделения с использованием промежуточных соединений или конечных продуктов.

Настоящее изобретение проиллюстрировано нижеследующими примерами. Все температуры приводятся в °С. При этом были использованы нижеследующие сокращения:

NMM - N-метилморфолин

МеОН - метанол

DCM - дихлорметан

DIPEA - диизопропилэтиламин

Pyr - пиридин

ДМСО - диметилсульфоксид

Et₂O - диэтиловый эфир

ТГФ - тетрагидрофуран

FMOC - 9-флуоренилметоксикарбонил

DBU - 1,8-диазабицикло[5,4-0]ундек-7-ен

DMAP - 4-(диметиламино)пиридин

НОВТ - 1-гидроксибензотриазол

EtOAc - этилацетат

ВОС - бутоксикарбонил

АсОН - уксусная кислота

EtOH - этанол

Ar - арил

IPr - изопропил

Ме - метил

ДМФ - N,N-диметилформамид

Все ЯМР были получены либо при 300 М Гц, либо при 400 М Гц.

Все промежуточные соединения и примеры были названы с помощью Beilstein Autonom (имеющиеся в MDL Information Systems GmbH, Therdor-Heuss-Allee 108D 60486, Frankfurt, Germany), либо были даны названия, которые, как очевидно, соответствуют названиям, принятым IUPAC, за исключением того, что вместо тривиального названия «пропионат» было дано название «пропаноат», а вместо названия «пиридин-4-карбонил» использовалось название «изоникотиноил» (тривиальное название).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 1

(+/-)-3-этокси-4-метил-4-пропил-2-циклобутен-1-он

Целевое соединение получали модифицированным методом Wasserman H.H. et al. [J. Org. Chem., 38, 1451-1455 (1973)]. К раствору 2-метилпентаноилхлорида (3,91 мл) и этилэтинилового простого эфира (5 г, 40% раствор в гексане, 28,6 ммоль) в Et₂O (35 мл) при комнатной температуре добавляли при перемешивании триэтиламин (9,9 мл). Реакционную смесь нагревали до 50°С и перемешивали в течение 72 ч, а затем охлаждали и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаточное масло хроматографировали (SiO₂, гексаны:EtOAc 80:20) с получением целевого соединения в виде бесцветного масла (3,71 г, 17,9 ммоль, 77%) δН (CDCl₃, 300K), 4,84 (1H, c), 4,24-3,98 (2H, м), 2,04 (3H, c), 1,56-1,43 (4H, м), 1,30-1,26 (3H, м), 0,91 (3H, т, J 7,3 Гц). m/z (ES⁺, 70B) 178,1 (MH⁺).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 2

(+/-)-3-гидрокси-4-метил-4-пропил-2-циклобутен-1-он

Промежуточное соединение 1 (1 г, 59,5 ммоль) и концентрированную соляную кислоту (2 мл) интенсивно перемешивали при комнатной температуре в течение 48 час. Полученную суспензию фильтровали и остаток промывали водой (3×10 мл) и сушили в вакууме с получением целевого соединения в виде не совсем белого порошка (620 мг, 44,2 ммоль, 74%). δН (CDCl₃, 300K), 3,79 (2H, c), 1,59-1,53 (2H, м), 1,41-1,27 (2H, м), 1,18 (3H, c), 0,85 (3H, т, J 7,3 Гц). m/z (ES⁺, 70B) 140,9 (MH⁺).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 3

3-этокси-4,4-дипропил-2-циклобутен-1-он

Целевое соединение получали модифицированным методом Wasserman H.H. et al. [J. Org. Chem., 38, 1451-1455 (1973)]. Триэтиламин (29 мл) по каплям добавляли к тщательно перемешиваемому раствору ди-н-пропилацетилхлорида (13,9 г, 85,8 ммоль) и этилэтинилового эфира (15 г, 40% раствор в гексане, 85,7 ммоль) в толуоле (120 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до 60°С и перемешивали в течение 48 час, а затем охлаждали и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаточное масло хроматографировали (SiO₂; гексаны:EtOAc 80:20) с получением целевого соединения в виде коричневого масла (11,2 г, 57,1 ммоль, 67%) δН (CDCl₃, 300K), 5,02 (1H, c), 4,32 (2H, кв, J 7,1 Гц), 1,69-1,61 (4H, м), 1,45-1,40 (4H, м), 1,02 (6H, т, J 7,3 Гц). m/z (ES⁺, 70B) 197,1 (MH⁺).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 4

3-гидрокси-4,4-дипропил-2-циклобутен-1-он

Промежуточное соединение 3 (10,2 ммоль) и 6М соляную кислоту (10 мл) интенсивно перемешивали при 65°С в течение 72 час. Полученную суспензию разбавляли DCM (30 мл) и дистиллированной водой (30 мл) и экстрагировали DCM (3×10 мл). Объединенные экстракты сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением целевого соединения в виде светло-желтого масла, которое кристаллизовалось при отстаивании (1,49 г, 8,87 ммоль, 87%).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 5

3-этокси-2-гексил-4,4-диметил-2-циклобутен-1-он

Целевое соединение получали модифицированным методом Wasserman H.H. et al. [J. Org. Chem., 38, 1451-1455 (1973)]. Триэтиламин (22 мл) по каплям добавляли к тщательно перемешиваемому раствору изобутирилхлорида (7,3 мл, 69 ммоль) и 1-этокси-1-октина [полученного методом Kocienski P. et al., Tetrahedron Lett., 1833, 30 (1989)] (6,5 г, 63 ммоль) в диэтиловом эфире (100 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до 35°С и перемешивали в течение 96 час, а затем охлаждали и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаточное масло хроматографировали (SiO₂; гексаны:EtOAc 80:20) с получением целевого соединения в виде коричневого масла (8,6 г, 38 ммоль, 61%) δН (CDCl₃, 300K), 4,34 (2H, д, J 7,1 Гц), 2,05 (2H, дд, J 5,6 Гц, 7,3 Гц), 1,44 (3H, т, J 7,1 Гц), 1,27-1,12 (8H, м), 1,23 (6H, с), 0,89 (3H, т, J 2,7 Гц). m/z (ES⁺, 70B) 225,0 (MH⁺).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 6

2-гексил-3-гидрокси-4,4-диметил-2-циклобутен-1-он

Промежуточное соединение 5 (7,6 г, 34,0 ммоль) и 6М соляную кислоту (10 мл) интенсивно перемешивали при 100°С в течение 18 час. Полученную суспензию разбавляли DCM (30 мл) и дистиллированной водой (30 мл) и экстрагировали DCM (3×10 мл). Объединенные экстракты сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растирали с гексаном и фильтровали с получением целевого соединения в виде не совсем белого порошка (6,5 г, 33,0 ммоль, 98%). δН (CDCl₃, 300K), 2,01 (2H, т, J 7,0 Гц), 1,49-1,44 (2H, м), 1,34-1,19 (14H, м), 0,89-0,84 (3H, м), m/z(ES⁺, 70B) 197,0 (MH⁺).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 7

(+/-)-4-бензил-3-этокси-4-метил-2-циклобутен-1-он

Целевое соединение получали модифицированным методом Wasserman H.H. et al. [J. Org. Chem., 38, 1451-1455 (1973)]. К перемешиваемому раствору, содержащему α-метилтетрагидроциннамоилхлорид (5 г, 27,5 ммоль) и этилэтениловый эфир (6 г, 40% раствор в гексане, 85,7 ммоль), добавляли триэтиламин (20 мл) и полученную суспензию нагревали до 35°С в течение 3 дней. Затем неочищенную реакционную смесь фильтровали и остаток концентрировали в вакууме. Остаточное масло хроматографировали (SiO₂; EtOAc:гексаны 20:80) с получением целевого соединения в виде светло-коричневого масла (4,91 г, 86%). δН (CDCl₃, 300K), 7,19-7,05 (5H, м), 4,56 (1H, с), 4,09-4,00 (1H, м), 3,97-3,89 (1H, м), 2,86 (1H, д, J 14,0 Гц), 2,86 (1H, д, J 14,0 Гц), 1,30 (3H, т, J 7,1 Гц), 1,24 (3H, с). m/z (ES⁺, 70B) 216,9 (MH⁺).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 8

(+/-)-4-бензил-3-гидрокси-4-метил-2-циклобутен-1-он

Промежуточное соединение 7 (4,5 г, 20,9 ммоль) и соляную кислоту (6М, 10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 48 час. После фильтрации полученной суспензии и промывки остатка водой (3×15 мл) получали целевое соединение в виде светло-коричневого порошка (3,92 г, 20,8 ммоль, 99%). δН (CDCl₃, 300K), 7,03-6,83 (5H, м), 4,24 (1H, с), 2,52(2H, с), 0,94(3H, с). m/z (ES⁺, 70B) 189,1 (MH⁺).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 9

3-циано-4-(2-(N,N-диметиламино)этилен-1-ил)пиридин

Раствор 4-метил-3-цианопиридина [полученного, как описано в работе Prakt. Chem., 338, 663 (1996)] (8,0 г, 67,8 ммоль) и диэтилацеталя N,N-диметилформамида (11,0 г, 74,8 ммоль) в сухом ДМФ (50 мл) перемешивали при 140°С в атмосфере N₂ в течение 2 дней. Затем добавляли дополнительную порцию диэтилацеталя N,N-диметилформамида (5 г) и смесь перемешивали при 140°С в течение 4 час. Летучие вещества удаляли в вакууме и полученное темное масло распределяли между EtOAc (300 мл) и водой (50 мл). Затем фазы отделяли и водный слой снова экстрагировали EtOAc (3х100 мл). Объединенные органические экстракты промывали раствором соли (30 мл), сушили (Na₂SO₄), обрабатывали активированным углем, фильтровали и выпаривали в вакууме, в результате чего получали в основном чистое целевое соединение в виде бледно-оранжевого твердого вещества (10,1 г, 85%). δН (CDCl₃), 8,49 (1H, с), 8,25 (1H, д, J 5,9 Гц), 7,29 (1H, д, J 13,2 Гц), 7,09 (1H, д, J 5,9 Гц), 5,25 (1H, д, J 13,2 Гц), и 2,99 (6H, с); m/z (ES⁺, 70B) 174 (MH⁺).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 10

Гидрохлоридная соль 1-гидрокси-2,7-нафтиридина

Через перемешиваемый раствор промежуточного соединения 9 (6,2 г, 3,58 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (50 мл) и воде (0,64 мл, 3,55 ммоль) в течение 1-2 минут барботировали газообразный HCl. Реакционную смесь перемешивали в колбе с закрытой крышкой при 40°С в течение 18 час. Летучие вещества удаляли в вакууме с получением темного остатка, который обрабатывали водой (3×20 мл) и снова выпаривали в вакууме. Полученное темное полутвердое вещество обрабатывали 40 мл теплого этанола, охлаждали льдом и нерастворившееся твердое вещество собирали фильтрацией с получением целевого соединения в виде зеленого твердого вещества (5,2 г, 80%) δН (ДМСО-d⁶) 12,5 (1H, ушир. с), 9,38 (1H, с), 8,84 (1H, д, J 7,0 Гц), 8,15 (1H, д, J 7,0 Гц), 7,89 (1H, ушир. дд, J 7,0, 5,0 Гц) и 6,85 (1H, д, J 7,0 Гц); m/z (ES⁺, 70B) 147 (MH⁺).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 11

1-хлор-2,7-нафтиридин

Промежуточное соединение 10 (5,2 г, 28,5 ммоль) перемешивали с оксихлоридом фосфора (75 мл) при 110°С в течение 24 час. Летучие вещества удаляли в вакууме с получением темного масла, которое выливали в охлажденную в ледяной бане смесь насыщенного водного NaHCO₃ (100 мл, содержащие 20 г твердого NaHCO₃) и EtOAc (100 мл). После тщательного перемешивания фазы отделяли и водный слой снова экстрагировали EtOAc (2×75 мл). Объединенные органические экстракты промывали раствором соли (15 мл), сушили (Na₂SO₄) и выпаривали в вакууме с получением целевого соединения в виде желтого твердого вещества (4,0 г, 85%) δН (CDCl₃) 9,45 (1H, с), 8,81 (1H, д, J 5,7 Гц), 8,47 (1H, д, J 5,7 Гц), 7,66 (1H, д, J 5,7 Гц) и 7,60 (1H, д, J 5,7 Гц); m/z (ES⁺, 70B) 165 и 167 (MH⁺).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 12

Этил (2S)-2-амино-3-[4-(2,7-нафтиридин-1-иламино)фенил]пропаноат

Раствор этил-(S)-3-[4-аминофенил]-2-[трет-бутоксикарбониламино]пропаноата (638 мг, 2,07 ммоль) и промежуточного соединения 11 (310 мг, 1,88 ммоль) в этоксиэтаноле (2 мл) перемешивали при 120°С в течение 15 мин и при 100°С в течение 1 час в атмосфере азота. Летучие вещества удаляли в вакууме и темный остаток распределяли между EtOAc (70 мл) и насыщенным водным NaHCO₃ (10 мл). Фазы отделяли и водный слой снова экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенные органические экстракты промывали раствором соли (10 мл), сушили (Na₂SO₄) и выпаривали в вакууме с получением темной пены. После хроматографии (SiO₂; 5-10% МеОН/DCM) получали смесь этил-(S)-3-[4-(2,7-нафтиридин-1-иламино)фенил]-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пропаноата и некоторого количества целевого соединения (730 мг). Эту смесь обрабатывали раствором трифторуксусной кислоты (5 мл) и DCM (5 мл) при комнатной температуре в течение 1 час. Летучие вещества удаляли в вакууме и остаток распределяли между EtOAc (75 мл) и насыщенным водным NaHCO₃ (20 мл). Фазы отделяли и водный слой снова экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенные органические экстракты промывали раствором соли (10 мл), сушили (Na₂SO₄) и выпаривали в вакууме с получением оранжевого твердого вещества. После хроматографии (SiO₂; 10% МеОН/DCM) получали целевое соединение в виде твердого вещества цвета соломы (420 мг, 60% для двух стадий) δН (CDCl₃) 10,70 (1H, с), 10,31 (1H, с), 9,44 (1H, д, J 5,6 Гц), 8,94 (1H, д, J 5,6 Гц), 8,55 (1H, д, J 7,3 Гц), 8,54 (2H, д, J 8,5 Гц), 8,46 (1H, д, J 5,6 Гц), 7,94 (2H, д, J 8,5 Гц), 4,84 (2H, д, J 7,1 Гц), 4,35 (1H, т, J 6,6 Гц), 4,10 (2H, ушир. с), 3,64 (1H, дд, J 13,5, 6,4 Гц), 3,56 (1H, дд, J 13,5, 7,0 Гц) и 1,95 (3H, т, J 7,1 Гц); m/z (ES⁺, 70B) 337 (MH⁺).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 13

Метил (2S)-2-амино-3-[4-(2,7-нафтиридин-1-илокси)фенил]пропаноат

Смесь метилового эфира N-(ВОС)-(S)-тирозина (1,71 г, 5,80 ммоль), карбоната калия (0,80 г, 5,80 ммоль) и промежуточного соединения 11 (1,0 г, 6,08 ммоль) в сухом ДМФ (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 час и при 40°С в течение 18 час. ДМФ удаляли в вакууме и остаток распределяли между EtOAc (80 мл) и 10% водным Na₂CO₃ (20 мл). Фазы отделяли и водный слой снова экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенные органические экстракты промывали раствором соли (10 мл), сушили (Na₂SO₄) и выпаривали в вакууме с получением бесцветного масла. После хроматографирования (двуокись кремния; 2,5% МеОН/DCM) получали достаточно чистое и защищенное N-трет-бутоксикарбонилом целевое соединение (1,75 г, 71%). Это соединение растворяли в EtOAc (40 мл) и через перемешиваемый раствор в течение 1 мин барботировали газообразный HCl, а затем смесь перемешивали еще 0,5 час. Летучие вещества удаляли в вакууме, в результате чего получали желтое твердое вещество, которое распределяли между EtOAc (80 мл) и насыщенным водным NaHCO₃ (20 мл). Фазы разделяли и водный слой снова экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенные органические экстракты промывали раствором соли (10 мл), сушили (Na₂SO₄) и выпаривали в вакууме. Полученное масло хроматографировали (SiO₂; 5% МеОН/DCM) с получением целевого соединения в виде почти бесцветного масла (0,83 г, 62%) δН (CDCl₃) 9,77 (1H, с), 8,75 (1H, д, J 5,8 Гц), 8,10 (1H, д, J 5,8 Гц), 7,58 (1H, д, J 5,8 Гц), 7,29 (2H, д, J 8,4 Гц), 7,25 (1H, д, J 5,9 Гц), 7,21 (2H, д, J 8,4 Гц), 3,80-3,70 (1Н, нечеткий м), 3,72 (3H, с), 3,15 (1H, дд, J 13,6, 5,1 Гц), 2,88 (1H, дд, J 13,6, 8,0 Гц) и 0,78 (2H, ушир. с); m/z (ES⁺, 70B) 324 (MH⁺).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 14

4-ацетонил-3-цианопиридин

Раствор 4-метил-3-цианопиридина (4 г, 33,9 ммоль) и диметилацеталя N,N-диметилацетамида (5,4 г, 40,6 ммоль) в сухом ДМФ (20 мл) перемешивали при 130°С в течение 7 час. Летучие вещества удаляли в вакууме с получением темного масла, которое отверждалось при отстаивании. Это вещество хроматографировали (SiO₂; 50% EtOAc/гексан - 100% EtOAc) с получением целевого соединения в виде желтоватого твердого вещества (3,73 г, 69%). δН (CDCl₃) 8,87 (1H, с), 8,74 (1H, д, J 5,2 Гц), 7,28 (1H, д, J 5,2 Гц), 4,00 (2H, с) и 2,36 (3H, с); m/z (ES⁺, 70B) 161 (MH⁺).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 15

Гидрохлорид 1-гидрокси-3-метил-2,7-нафтиридина

Через перемешиваемый раствор промежуточного соединения 14 (3,73 г, 23,3 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (40 мл) в течение нескольких минут барботировали газообразный HCl. Колбу закрывали крышкой и реакционную смесь перемешивали в течение 18 час при температуре окружающей среды. Летучие вещества удаляли в вакууме с получением твердого вещества соломенного цвета. Это вещество два раза обрабатывали водой (30-миллилитровыми порциями) и снова выпаривали в вакууме досуха с получением целевого соединения (содержащего в качестве примеси ˜ 25% неидентифицированного побочного продукта) в виде твердого вещества цвета темной соломы (4,1 г) δН (ДМСО-d⁶) 12,46 (1H, ушир. с), 9,32 (1H, с), 8,71 (1H, д, J 6,5 Гц), 7,98 (1H, д, J 6,5 Гц), 6,67 (1H, с), и 2,38 (3H, с); m/z (ES⁺, 70B) 161 (MH⁺).

Это вещество использовали без дополнительной очистки.

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 16

1-хлор-3-метил-2,7-нафтиридин

Промежуточное соединение 15 (4,1 г) обрабатывали оксихлоридом фосфора (50 мл) при 130°С в течение 3 час с получением темного раствора. Летучие вещества удаляли в вакууме и полученное темное масло экстрагировали Et₂O (100 мл). Насыщенный водный раствор NaHCO₃ (охлажденный льдом и содержащий дополнительные 10 г твердого NaHCO₃) выливали (осторожно!) на неочищенный продукт при встряхивании и охлаждении в ледяной бане. После интенсивного встряхивания добавляли Et₂O (80 мл), смесь снова встряхивали и фазы разделяли. Водный слой снова экстрагировали Et₂O (2×80 мл) и объединенные эфирные экстракты промывали раствором соли (20 мл), сушили (Na₂SO₄) и выпаривали в вакууме с получением оранжевого твердого вещества (3,6 г). После хроматографии (двуокись кремния; 70% EtOAc/гексан - 100% EtOAc) получали более полярный побочный продукт (3-метил-1Н-пирано[3,4-с]пиридин-1-он, (0,7 г)) и целевое соединение в виде белого твердого вещества (2,82 г, 79% от промежуточного соединения 14) δН (CDCl₃) 9,66 (1H, с), 8,73 (1H, д, J 5,8 Гц), 7,56 (1H, д, J 5,8 Гц), 7,40 (1H, с) и 2,69 (3H, с); m/z (ES⁺, 70B) 179 и 181 (MH⁺).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 17

Гидрохлорид этил (2S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-{4-[(3-метил[2,7]нафтиридин-1-ил)амино]фенил}пропаноата

Ацетилхлорид (55 мг, 50 мл, 0,70 ммоль) добавляли к абсолютному этанолу (25 мл) и перемешивали в течение одной минуты. Затем добавляли промежуточное соединение 16 (2,50 г, 14,0 ммоль) и этил-(S)-3-[4-аминофенил]-2-[трет-бутоксикарбонил]пропаноата (4,31 г, 14,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 2,75 час. Летучие вещества удаляли в вакууме с получением желто-оранжевого твердого вещества. Это вещество обрабатывали EtOAc (˜25 мл), нагревали, а затем снова охлаждали и осадок собирали фильтрацией и промывали Et₂O с получением целевого соединения в виде желтого твердого вещества (4,96 г, 73%) δН (CDCl₃) 10,44 (1H, ушир. с), 10,33 (1H, ушир. с), 8,60 (1H, д, J 6,5 Гц), 8,00 (1H, д, J 6,5 Гц), 7,85 (2H, д, J 8,5 Гц), 7,28 (1H, д, J 8,0 Гц), 7,23 (2H, д, J 8,5 Гц), 7,16 (1H, с), 4,19-4,01 (1H, м), 4,08 (2H, кв, J 7,0 Гц), 2,97 (1Н, дд, J 13,8, 5,4 Гц), 2,86 (1H, дд, J 13,8, 10,0 Гц), 2,50 (3H, с), 1,34 (9H, с) и 1,15 (3H, т, J 7,0 Гц); m/z (ES⁺, 70B) 451 (MH⁺).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 18

Этил-(2S)-2-амино-3-{4-[(3-метил[2,7]нафтиридин-1-ил)амино]фенил}пропаноат

Через перемешиваемый раствор промежуточного соединения 17 (4,95 г, 10,2 ммоль) в течение 1-2 мин барботировали газообразный HCl. После 30-минутного перемешивания при температуре окружающей среды летучие вещества удаляли в вакууме с получением желтого порошка. Этот порошок обрабатывали насыщенным водным NaHCO₃ (30 мл), а затем экстрагировали EtOAc (100 мл и 3×50 мл). Объединенные органические экстракты промывали раствором соли (10 мл), сушили (Na₂SO₄) и выпаривали в вакууме с получением целевого соединения в виде желтого твердого вещества (3,56, 100%) δН (CDCl₃) 9,25 (1H, с), 8,50 (1H, д, J 5,6 Гц), 7,66 (2H, д, J 8,4 Гц), 7,35 (1H, д, J 5,6 Гц), 7,34 (1H, скрытый с), 7,14 (2H, д, J 8,4 Гц), 6,81 (1H, с), 4,12 (2H, кв, J 7,2 Гц), 3,65 (1Н, дд, J 7,8, 5,2 Гц), 3,02 (1H, дд, J 13,7, 5,2 Гц), 2,80 (1H, дд, J 13,7, 7,8 Гц), 2,48 (3H, с), 1,56 (2H, ушир. с) и 1,21 (3H, т, J 7,2 Гц); m/z (ES⁺, 70B) 351 (MH⁺).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 19

Этил (2S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-{4-[(3-метил[2,7]нафтиридин-1-ил)окси]фенил}пропаноат

Смесь этилового эфира N-трет-бутилоксикарбонил-(S)-тирозина (14,5 г, 46,9 ммоль), карбоната цезия (14,05 г, 43,1 ммоль) и промежуточного соединения 9 (7,0 г, 39,2 ммоль) в сухом ДМФ (60 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 48 час. Реакционную смесь разбавляли Et₂O (150 мл) и отфильтровывали. Фильтрат выпаривали в условиях высокого вакуума и остаток хроматографировали (SiO₂; 40%-60% EtOAc/гексан) с получением целевого соединения в виде вязкого масла цвета соломы (16,2 г, 77%) δН (CDCl₃) 9,56 (1H, с), 8,58 (1H, д, J 5,8 Гц), 7,39 (1H, д, J 5,8 Гц), 7,15-7,10 (4H, м), 7,00 (1H, с), 4,99-4,91 (1H, м), 4,54-4,46 (1H, м), 4,09 (2H, кв, J 7,1 Гц), 3,10-2,99 (2Н, м), 2,36 (3H, с), 1,34 (9H, с) и 1,15 (3H, т, J 7,1 Гц); m/z (ES⁺, 70B) 452 (MH⁺).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 20

Этил (2S)-2-амино-3-{4-[(3-метил[2,7]нафтиридин-1-ил)окси]фенил}пропаноат

Через перемешиваемый раствор промежуточного соединения 19 (16 г) в EtOAc (300 мл) барботировали газообразный HCl до тех пор, пока не образовывался устойчивый тонкодисперсный белый осадок (˜2 минуты). После перемешивания в течение 0,5 час летучие вещества удаляли в вакууме. Полученное твердое вещество распределяли между EtOAc (250 мл) и насыщенным водным NaHCO₃ (80 мл плюс 5 г твердого NaHCO₃). Фазы отделяли и водный слой снова экстрагировали EtOAc (5×50 мл). Объединенные органические экстракты промывали раствором соли (10 мл), сушили (Na₂SO₄) и выпаривали в вакууме с получением масла. После хроматографии (SiO₂; 100% EtOAc - 10% EtOH/EtOAc) получали целевое соединение в виде вязкого масла (11,1 г, 89%) δН (CDCl₃) 9,71 (1H, с), 8,70 (1H, д, J 5. Гц), 7,50 (1H, д, J 5,8 Гц), 7,31-7,28 (4H, м), 7,11 (1H, с), 4,23 (2H, кв, J 7,1 Гц), 3,79-3,72 (1Н, м), 3,14 (1H, дд, J 14,1, 5,4 Гц), 2,94 (1H, дд, J 14,1, 7,8 Гц), 2,47 (3H, с), 1,75-1,50 (2H, ушир. с) и 1,30 (3H, т, J 7,1 Гц); m/z (ES⁺, 70B) 352 (MH⁺).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 21

1-хлор-2,6-нафтиридин

1-гидрокси-2,6-нафтиридин (550 мг) [полученный методом Sakamoto, T. et al. [Chem. Pharm. Bull., 33, 626, (1985)] перемешивали с оксихлоридом фосфора (10 мл) при 110°С в течение 5 час. Летучие вещества удаляли в вакууме и остаток осторожно обрабатывали льдом. После разбавления водой (до ˜25 мл) добавляли твердый NaHCO₃ для эффективной нейтрализации и продукт экстрагировали EtOAc (2×80 мл). Объединенные органические экстракты сушили (MgSO₄), выпаривали в вакууме и неощищенный продукт хроматографировали (SiO₂; EtOAc) с получением целевого соединения в виде светло-желтого твердого вещества (420 мг, 68%) δН (CDCl₃) 9,35 (1H, с), 8,82 (1H, д, J 5,9 Гц), 8,48 (1H, д, J 5,6 Гц), 8,00 (1H, д, J 5,9 Гц), 7,74 (1H, д, J 5,6 Гц); m/z (ES⁺, 70B) 165 и 167 (MH⁺).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 22

Этил (2S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-[4-([2,6]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропаноат

Этил (S)-3-(4-аминофенил)-2-[N-(трет-бутилоксикарбонил)амино]пропаноат (600 мг, 1,95 ммоль), промежуточное соединение 21 (350 мг, 2,13 ммоль) и DIPEA (276 мг, 372 мкл, 2,13 ммоль) в 2-этоксиэтаноле (0,5 мл) перемешивали при 130°С в атмосфере N₂ в течение нескольких часов. Реакционную смесь распределяли между EtOAc (70 мл) и насыщенным водным NaHCO₃ (30 мл). Фазы разделяли и водный слой снова экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенные органические экстракты промывали раствором соли (10 мл), сушили (MgSO₄) и выпаривали в вакууме с получением темного масла. После хроматографии (SiO₂; 3% МеОН/DCM) получали целевое соединение в виде бледно-оранжевой пены (360 мг, 42%) δН (CDCl₃) 9,19 (1H, с), 8,67 (1H, д, J 5,9 Гц), 8,24 (1H, д, J 5,8 Гц), 7,66 (1H, д, J 5,9 Гц), 7,65 (2H, д, J 8,5 Гц), 7,21 (1H, д, J 5,8 Гц), 7,16 (2H, д, J 8,5 Гц), 7,15 (1H,нечеткий с), 5,05-4,97 (1H, м), 4,60-4,51 (1H, м), 4,19 (2H, кв, J 7,1 Гц), 3,17-3,04 (2H, м), 1,44 (9H, с), 1,27 (3H, т, J 7,1 Гц); m/z (ES⁺, 70B) 459 (MNa⁺) 437 (MH⁺).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 23

Этил (2S)-2-амино-3-[4-([2,6]нафтиридин-1-иламино)фенил]-пропаноат

Промежуточное соединение 22 (360 мг) обрабатывали раствором трифторуксусной кислоты (10 мл) и DCM (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 час. Летучие вещества удаляли в вакууме и остаток распределяли между EtOAc (80 мл) и насыщенным водным NaHCO₃ (30 мл). Фазы отделяли и водный слой снова экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенные органические экстракты сушили (MgSO₄) и выпаривали в вакууме с получением целевого соединения в виде темно-оранжевого вязкого масла (280 мг, 100%) δН (CDCl₃) 9,18 (1H, с), 8,66 (1H, д, J 5,9 Гц), 8,22 (1H, д, J 5,8 Гц), 7,67 (1H, д, J 5,9 Гц), 7,64 (2H, д, J 8,5 Гц), 7,22 (2H, д, J 8,5 Гц), 7,19 (1H, д, J 5,8 Гц), 4,20 (2H, кв, J 7,1 Гц), 3,73 (1H, дд, J 7,9, 5,1 Гц), 3,10 (1H, дд, J 13,6, 5,2 Гц), 2,87 (1H, дд, J 13,6, 7,9 Гц), 1,70 (3H, ушир. с), 1,28 (3H, т, 7,1 Гц); m/z (ES⁺, 70B) 337 (MH⁺).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 24

Метил (2S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-[4-([2,6]нафтиридин-1-илокси)фенил]пропаноат

К метиловому эфиру N-(трет-бутилоксикарбонил)-(S)-тирозина (1,42 г, 4,82 ммоль) в сухом ДМФ (10 мл) добавляли промежуточное соединение 21 (0,79 г, 4,82 ммоль) и карбонат цезия (1,65 г, 5,06 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 45°С в атмосфере N₂ в течение 2 дней. После этого ДМФ выпаривали, добавляли EtOAc и промывали (3×) водой, а затем сушили (MgSO₄) и выпаривали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO₂; 40%-100% EtOAc/изогексан) с получением целевого соединения в виде белой пены (1,61 г, 82%) δН (CDCl₃) 9,29 (1H, с), 8,76 (1H, д, J 5,74 Гц), 8,17 (1H, д, J 5,74 Гц), 8,11 (1H, д, J 5,8 Гц), 7,43 (1H, д, J 5,8 Гц), 7,22-7,18 (3H, м), 5,03 (1H, ушир. с), 4,61 (1H, ушир. с), 3,75 (3Н, с), 3,15-3,05 (2H, м), 1,44 (9H, с); m/z (ES⁺, 70B) MH⁺ 424.

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 25

3,5-дихлорпиридин-4-карбоновая кислота

Раствор 3,5-дихлорпиридина (5,00 г, 33,8 ммоль) в ТГФ (25 мл) добавляли к раствору LDA [полученного из nBuLi (2,5М раствора в гексане, 14,9 мл, 37,2 ммоль) и диизопропиламина (4,10 г, 5,7 мл, 40,6 ммоль)] в ТГФ (25 мл) при -78°С в атмосфере азота и получали желто-коричневую суспензию. После этого реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при -78°С, затем в эту смесь барботировали газообразный СО₂ с получением прозрачного коричневого раствора, который медленно осаждался, нагревали его до комнатной температуры в течение 2 час, затем гасили водой (20 мл) и распределяли между Et₂O (100 мл) и 1М NaOH (100 мл). Водный слой отделяли и подкисляли до рН 1 концентрированной соляной кислотой, а затем экстрагировали 10% MeOH в DCM (100 мл ×3). Объединенные органические слои сушили (MgSO₄) и растворитель удаляли в вакууме с получением коричневого твердого вещества, которое затем перекристаллизовывали из этанола и сушили в вакууме с получением целевого соединения в виде розоватых кристаллов (2,63 г, 41%). δН (ДМСО-d⁶) 8,74 (2Н, с). δС (ДМСО-d⁶) 163,5, 147,7, 141,0, 126,7.

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 26

Этил (2S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат

Суспензию промежуточного соединения 25 (51,2 г, 0,267 моль) в DCM (195 мл) и тионилхлорида (195 мл, 2,67 моль) обрабатывали ДМФ (5 капель) и кипятили с обратным холодильником в течение 4 час. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и подвергали азеотропной перегонке с толуолом (2×50 мл), в результате чего получали желтое твердое вещество, которое использовали без дополнительной очистки. Раствор этил-(S)-3-(4-аминофенил)-2-(трет-бутилоксикарбониламино)пропионата (130,8 г, 0,425 моль) в DCM (800 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали NMM (56,0 мл, 0,51 моль), перемешивали 5 мин, а затем по каплям добавляли раствор хлорангидрида (98,3 г, 0,468 моль) в DCM (200 мл), поддерживая реакционную температуру ниже 5°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 час, реакцию гасили раствором NaHCO₃ (500 мл), органический слой отделяли, промывали раствором NaHCO₃ (500 мл), 10% раствором лимонной кислоты (500 мл) и раствором NaHCO₃ (500 мл), сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме с получением желтого твердого вещества, которое перекристаллизовывали (EtOAc/гексан) и получали целевое соединение (140 г, 69%) δН (ДМСО d⁶), 8,8 (2Н, с), 7,55 (2H, д, J 8,5 Гц), 7,23 (2H, д, J 8,5 Гц), 4,0 (3H, м), 3,4 (2H, ушир. с), 2,9 (1H, м), 2,8 (1H, м), 1,3 (9H, с), 1,25 (3H, т); m/z (ES⁺, 70B) 504 (MNa⁺).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 27

Гидрохлорид этил (2S)-2-амино-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноата

Раствор промежуточного соединения 26 (70 г, 0,146 моль) в EtOAc (500 мл) и 1,4-диоксане (50 мл) обрабатывали раствором HCl в EtOAc (500 мл, 3М) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 час. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и получали желтое твердое вещество, которое растирали с Et₂O, затем перекристаллизовывали (EtOAc/гексан) с получением целевого соединения (59,3 г, 92%) δН (ДМСО d⁶), 11,10 (1Н, с), 8,70 (2H, с), 7,55 (2H, д, J 8,4 Гц), 7,25 (2H, д, J 8,4 Гц), 4,10 (3H, м), 3,10 (2H, м), 1,10 (3H, м); m/z (ES⁺, 70B) 382 (MH⁺).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 28

3-этокси-7-оксаспиро[3,5]нон-2-ен-1-он

К тетрагидропиранил-4-карбоновой кислоте (14,7 г, 0,11 моль) и ДМФ (0,5 мл) в DCM (150 мл) прикапывали оксалилхлорид (1,1 экв., 10,9 мл, 0,12 моль). Через 1 час реакционную смесь концентрировали в вакууме, остаточную суспензию разбавляли Et₂O (200 мл) и полученный осадок удаляли фильтрацией. Фильтрат обрабатывали этоксиацетиленом (40 мас.% раствор в гексане, 1,3 экв., 18 мл), а затем прикапывали триэтиламин (25 мл, 0,19 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение 11 дней. После фильтрации и концентрирования полученного фильтрата в вакууме с последующей хроматографией (SiO₂; EtOAc:гексаны, 5:1) получали целевое соединение в виде светло-желтого масла (12,1 г, 59%) δН (CDCl₃, 300К) 4,85 (1Н, с), 4,23 (2H, кв, J 7,1 Гц), 3,89-3,75 (4H, м), 1,88-1,79 (4H, м), 1,47 (3H, т, J 7,1 Гц); m/z (ES⁺, 70B) 182,9 (MH⁺).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 29

7-оксаспиро[3,5]нонан-1,3-дион

Промежуточное соединение 28 (12,1 г, 0,67 моль) и 2М соляную кислоту (26 мл) интенсивно перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре. Полученный раствор концентрировали досуха и остаточную суспензию промывали Et₂O (25 мл) с получением целевого соединения в виде не совсем белого порошка (8,93 г, 0,062 моль) δН (ДМСО d⁶, 300К), 4,80 (2Н, с), 3,78 (4H, т, J 5,5 Гц), 2,62 (4H, т, J 5,5 Гц); m/z (ES⁺, 70B) 154,9 (MH⁺).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 30

3-этоксиспиро[3,6]декан-1-он

К раствору циклогептилкарбонилхлорида (10,0 г, 0,062 моль) и этоксиацетилена (40 мас.%, раствор в гексане, 6,0 г, 0,083 моль, 12 мл) в диэтиловом эфире (50 мл) прикапывали триэтиламин (20 мл, 0,14 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение 5 дней при комнатной температуре. После фильтрации и концентрирования полученного фильтрата в вакууме с последующей хроматографией (SiO₂; EtOAc:гексаны, 5:1) получали целевое соединение в виде светло-желтого масла (10,5 г, 0,054 моль, 87%) δН (CDCl₃, 300К) 4,78 (1Н, с), 4,20 (2H, кв, J 7,1 Гц), 1,94-1,87 (2H, м), 1,83-1,77 (2H, м), 1,71-1,66 (2H, м), 1,63-1,52 (6H, м), 1,45 (3H, т, J 7,1 Гц); m/z (ES⁺, 70B) 194,9 (MH⁺).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 31

Спиро[3,6]декан-1,3-дион

Промежуточное соединение 30 (8,5 г, 0,044 моль) и 2М соляную кислоту (30 мл) интенсивно перемешивали в течение 24 час при комнатной температуре. Полученную суспензию экстрагировали EtOAc (3×100 мл), экстракты объединяли и концентрировали в вакууме и полученное твердое вещество перекристаллизовывали из диэтилового эфира, в результате чего получали целевое соединение в виде не совсем белого порошка (7,1 г, 0,043 моль, 95%) δН (ДМСО d⁶, 300К), 4,58 (2Н, с), 1,75-1,29 (12H, м); m/z (ES⁺, 70B) 166,9 (MH⁺).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 32

7-ацетил-3-этокси-7-азаспиро[3,5]нон-2-ен-1-он

К раствору 1-ацетилпиперидин-4-карбонилхлорида (5,0 г, 26,4 ммоль) и этоксиацетилена (4,0 г, 55,5 ммоль) в ТГФ (60 мл) прикапывали триэтиламин (7,6 мл, 55,0 ммоль). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 5 дней, а затем фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. После хроматографии (SiO₂; 100% EtOAc - EtOAc:МеОН, 95:5) получали целевое соединение в виде белого порошка (3,97 г, 17,8 моль, 67%) δН (CDCl₃, 300К) 4,79 (1Н, с), 4,17 (2H, кв, J 7,1 Гц), 3,87-3,81 (1H, м), 3,56-3,42 (3H, м), 2,02 (3H, с), 1,85-1,67 (4H, м), 1,39 (3H, т, J 7,1 Гц); m/z (ES⁺, 70B) 223,9 (MH⁺).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 33

7-ацетил-7-азаспиро[3,5]нонан-1,3-дион

Промежуточное соединение 32 (700 мг, 0,31 ммоль) и соляную кислоту (2М, 5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 час. После концентрирования в вакууме полученного раствора соломенного цвета получали целевое соединение в виде светло-коричневого водорастворимого порошка (535 мг, 0,027 ммоль, 87%). m/z (ES⁺, 70 В) 195,9 (МН⁺).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 34

3-этокси-7-метоксиспиро[3,5]нон-2-ен-1-он

Целевое соединение получали из 4-метоксициклогексанкарбонилхлорида (10 г, 52,1 ммоль) и этоксиацетилена (7,5 г, 0,10 моль) методом, описанным для получения промежуточного соединения 1, в виде смеси изомеров, приблизительно 1:1, представляющей собой светло-желтое масло (7,2 г, 34,4 ммоль, 65%) δН (CDCl₃, 300К) 4,81-4,79 (1Н, с), 4,22-4,20 (2H, кв, J 7,1 Гц), 3,34-3,32 (3H, с), 3,31-3,22 (1H, м), 2,04-1,56 (8H, м), 1,44-1,43 (3H, т, J 7,1 Гц); m/z (ES⁺, 70B) 211,0 (MH⁺).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 35

7-метоксиспиро[3,5]нонан-1,3-дион

Промежуточное соединение 34 (5,0 г, 23,9 моль) и соляную кислоту (2М, 20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 час. Полученную суспензию разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3×25 мл), после чего экстракты сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. После перекристаллизации из диэтилового эфира получали целевое соединение в виде не совсем белого порошка (4,06 г, 22,4 ммоль, 94%) δН (CDCl₃, 300К) 3,81 (2Н, с), 3,25 (4H, м), 1,96-1,90 (2H, м), 1,86-1,79 (2H, м), 1,73-1,66 (2H, м), 1,64-1,56 (2H, м); m/z (ES⁺, 70B) 182,9 (MH⁺).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 36

Гидрохлорид этил (2S)-2-амино-3-гидроксипропаноата

Смесь (2S)-2-амино-3-гидроксипропаноата (25 г, 238 ммоль) и ацетилхлорида (34 мл, 476 ммоль) в абсолютном этаноле (250 мл) перемешивали при 50°С в течение 18 час. Летучие вещества удаляли в вакууме до тех пор, пока объем не снижался до ˜100 мл. После охлаждения полученный осадок собирали, промывали эфиром и гексаном и получали целевое соединение в виде белого порошка (26,3 г, 65%) δН ЯМР(ДМСО d⁶) 8,47 (3Н, ушир. с), 5,58 (1H, дд), 4,20 (2H, кв), 4,08 (1H, т), 3,81 (2H, дд), 1,23 (3H, т).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 37

Этил (2S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-гидроксипропаноат

Ди-трет-бутилдикарбонат (10,26 г, 47 ммоль) добавляли к перемешиваемой смеси промежуточного соединения 36 (7,98 г, 47 ммоль) и NaHCO₃ (8,70 г, 2,2 экв.) в смеси диоксан/вода (1:1) (80 мл) и эту смесь перемешивали в течение 4,5 час. Основной объем растворителя удаляли в вакууме и полученную суспензию обрабатывали EtOAc (150 мл). Неорганические вещества удаляли путем фильтрации с использованием EtOAc. Фильтрат промывали 10% раствором лимонной кислоты (30 мл), водой (30 мл), насыщенным водным раствором NaHCO₃ (20 мл) и раствором соли (20 мл), а затем сушили (Na₂SO₄) и выпаривали в вакууме с получением целевого соединения в виде бесцветного масла (10,3 г, 94%) δН (CDCl₃) 5,45 (1Н, ушир.), 4,36 (1H, ушир.), 4,26 (2H, кв), 3,94 (2H, ушир. м), 1,47 (9H, с), 1,28 (3H, т); m/z (ES⁺, 70B) 233 (MH⁺), 256 (MNa⁺).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 38

Этил (2S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-[(метилсульфонил)окси]пропаноат

Метансульфонилхлорид (730 мкл, 9,43 ммоль) добавляли к перемешиваемому охлажденному в ледяной бане раствору промежуточного соединения 37 (2,0 г, 8,5 ммоль) и 4-метилморфолина (1,13 мл, 10,29 ммоль) в сухом DCM (30 мл) и эту смесь перемешивали в течение 6 час. Растворитель удаляли в вакууме и остаток обрабатывали EtOAc (150 мл). Органические вещества промывали водой (40 мл), 10% раствором лимонной кислоты (20 мл), водой (20 мл), насыщенным водным раствором NaHCO₃ (20 мл), водой (20 мл) и раствором соли (10 мл), а затем сушили (Na₂SO₄) и выпаривали в вакууме с получением бесцветного стеклообразного вещества, которое отверждалось при отстаивании. Это вещество обрабатывали гексаном, а затем фильтровали, промывали гексаном и сушили в атмосфере N₂ с получением целевого соединения (2,45 г, 92%) δН (CDCl₃) 5,38 (1Н, ушир.), 4,63 (3H, ушир. м), 4,27 (2H, кв), 3,03 (3H, с), 1,48 (9H, с), 1,33 (3H, т); m/z (ES⁺, 70B) 333 (MNa⁺).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 39

Этил (2R)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-йодпропаноат

Промежуточное соединение 38 (1,0 г, 3,21 ммоль) перемешивали в ацетоне (10 мл) в покрытой фольгой колбе с иодидом натрия (723 мг, 4,82 ммоль) при комнатной температуре в течение 18 час. Ацетон удаляли в вакууме и остаток распределяли между EtOAc (100 мл) и водой (30 мл). Органические вещества промывали раствором соли (10 мл), сушили (Na₂SO₄) и выпаривали в вакууме с получением желтого масла. Это масло очищали хроматографией (SiO₂; 30% Et₂O/гексан) и получали целевое соединение в виде бесцветного масла, которое отверждалось с образованием белого твердого вещества (597 мг, 54%) δН (CDCl₃) 5,36 (1Н, ушир.), 4,50 (1H, ушир. м), 4,27 (3H, м), 3,59 (2H, м), 1,48 (9H, с), 1,33 (3H, т); m/z (ES⁺, 70B) 365 (MNa⁺).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 40

Этил (2S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-(5-нитропиридин-2-ил)пропаноат

Цинковую пыль (100 меш)(581 мг, 8,88 ммоль) нагревали в вакууме, а затем охлаждали в атмосфере N₂. После этого добавляли 1,2-дибромэтан (32 мкл, 0,37 ммоль) и сухой ТГФ (1 мл), нагревая до кипячения. Затем нагревание прекращали и смесь перемешивали в течение 1 мин. Это нагревание и перемешивание повторяли еще два раза. После этого добавляли TMSCI (66 мкл, 0,52 ммоль) и перемешивали при 50°С в течение ˜10 мин. Затем добавляли промежуточное соединение 39 (2,54 г, 7,40 ммоль) в сухом ТГФ (4 мл) и смесь перемешивали при ˜35-40°С в течение 40 мин. После этого добавляли 2-бром-5-нитропиридин (1,50 г, 7,30 ммоль) и PdCl₂(PPh₃)₂ (260 мг, 0,37 ммоль) и сухой ТГФ (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при 35°С в течение 2 час. Реакционную смесь распределяли между EtOAc (150 мл) и насыщенным водным NH₄Cl (40 мл). Фазы разделяли и водную фазу снова экстрагировали EtOAc (50 мл). Объединенные органические экстракты промывали раствором соли (10 мл), сушили (Na₂SO₄) и выпаривали в вакууме с получением масла цвета темной соломы. После очистки хроматографией (SiO₂; 30-70% Et₂O/гексан) получали целевое соединение в виде желтого масла (1,52 г, 61%) δН (CDCl₃) 9,34 (1Н, с), 8,39 (1H, д), 7,38 (1H, д), 5,58 (1H, ушир.), 4,75 (1H, ушир. м), 4,20 (2H, м), 3,47 (2H, м), 1,42 (9H, с), 1,23 (3H, т); m/z (ES⁺, 70B) 339 (MH⁺).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 41

Этил (2S)-3-(5-аминопиридин-2-ил)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пропаноат

Перемешиваемый раствор промежуточного соединения 40 (1,16 г, 3,42 ммоль) в абсолютном EtOH (20 мл) гидрировали при атмосферном давлении с использованием 10% Pd-на-угле (100 мг) в течение 3,5 час. Катализатор удаляли фильтрацией через слой целита с использованием DCM. Фильтрат выпаривали в вакууме. Неочищенное целевое соединение получали в виде масла цвета соломы (1,03 г, 98%) и использовали без дополнительной очистки δН (CDCl₃) 8,01 (1Н, с), 6,92 (2H, с), 5,83 (1H, ушир.), 4,59 (1H, ушир. м), 4,13 (2H, м), 3,63 (2H, ушир.), 3,15 (2H, ушир.), 1,43 (9H, с), 1,21 (3H, т); m/z (ES⁺, 70B) 309 (MH⁺).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 42

Этил (2S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-{5-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]пиридин-2-ил}пропаноат

3,5-дихлоризоникотиноилхлорид (0,51 мл, 3,61 ммоль) добавляли к перемешиваемому охлажденному в ледяной бане раствору промежуточного соединения 41 (1,06 г, 3,43 ммоль) и сухого пиридина (0,55 мл) в сухом DCM (20 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 час. После выпаривания растворителя остаток растворяли в EtOAc (80 мл) и промывали насыщенным бикарбонатом натрия (20 мл), водой (10 мл), раствором соли (10 мл), а затем сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением красно-коричневого стеклообразного вещества. После хроматографии (двуокись кремния, 75% Et₂O/DCM) получали целевое соединение в виде коричневатого твердого вещества (1,25 г, 75%) δН ЯМР (ДМСО d⁶), 8,69 (2Н, с), 8,58 (1Н, с), 7,92 (1Н, д), 7,20 (1Н, д), 4,26 (1Н, м), 3,97 (2Н, м), 2,93 (2Н, м), 1,21 (9Н, с), 1,01 (3Н, т); m/z (ES⁺, 70B) 483 (MH⁺).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 43

Этил (2S)-2-амино-3-{5-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]пиридин-2-ил}пропаноат

Ацетилхлорид (6 мл) добавляли к абсолютному EtOH (20 мл), перемешивали в течение 15 минут и охлаждали до комнатной температуры, а затем добавляли промежуточное соединение 42 (2,74 г, 5,67 ммоль) и перемешивали в течение 3,5 час. Растворитель удаляли в вакууме. Полученный желтый остаток обрабатывали насыщенным бикарбонатом натрия (10 мл) и твердым бикарбонатом натрия до нейтрализации. После экстракции EtOAc (4×50 мл), сушки (Na₂SO₄) и концентрирования получали целевое соединение в виде пены соломенного цвета (2,1 г, 97%) δН ЯМР (d⁶ ДМСО), 8,67 (2Н, с), 8,56 (1Н, с), 7,85 (1Н, д), 7,16 (1Н, д), 3,89 (2Н, кв), 3,57 (1Н, дд), 2,86 (1Н, дд), 2,82 (1Н, дд), 1,73 (2Н, ушир.), 1,00 (3Н, т); m/z(ES⁺, 70B) 383 (MH⁺).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 44

3-этокси-7,7-диоксо-7λ⁶-тиаспиро[3,5]нон-2-ен-1-он

К раствору 1,1-диоксогексагидро-1λ⁶-тиопиран-4-карбоновой кислоты (10,2 г, 57,3 ммоль) [полученной в соответствии с процедурой, описанной в Org. Prep. Proc. Int. 1977, 94] и ДМФ (0,3 мл) в DCM (120 мл) при комнатной температуре прикапывали оксалилхлорид и полученную суспензию перемешивали в течение 3 дней. Затем неочищенный реакционный раствор концентрировали в вакууме с получением масла, которое снова растворяли в ТГФ (100 мл), обрабатывали этоксиацетиленом (10 мл, 50 мас.%) и триэтиламином (10 мл) и полученную суспензию перемешивали в течение 10 дней при комнатной температуре. После фильтрации и концентрирования фильтрата в вакууме получали неочищенное масло, которое очищали хроматографией (SiO₂, 30% EtOAc:гексаны), и получали целевое соединение в виде желтого масла (8,9 г, 38,6 ммоль, 67%) δН (CDCl₃, 300К) 4,88 (1Н, с), 4,27 (2H, кв, J 7,1 Гц), 3,44-3,37 (2H, м), 3,13-3,05 (2H, м), 2,47-2,40 (2H, м), 2,35-2,29 (2H, м), 1,48 (3H, т, J 7,1 Гц). m/z (ES⁺, 70B) 230,9 (MH⁺).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 45

3-гидрокси-7,7-диоксо-7λ⁶-тиаспиро[3,5]нон-2-ен-1-он

Промежуточное соединение 44 (8,6 г, 37,4 ммоль) перемешивали с 1М HCl (100 мл) в течение 3 дней и полученный раствор концентрировали в вакууме. Остаточное твердое вещество растирали с EtOAc и получали целевое соединение в виде не совсем белого твердого вещества (5,1 г, 25,2 ммоль, 68%). m/z (ES⁺, 70 В) 202,9 (МН⁺).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 46

3-этоксиспиро[3,4]окта-2,6-диен-1-он

К раствору циклопент-3-енкарбоновой кислоты (4,0 г, 36,0 ммоль) и ДМФ (0,25 мл) в DCM (30 мл) при 0°С прикапывали оксалилхлорид (3,6 мл, 39,0 ммоль). Через 2 часа реакционную смесь концентрировали в вакууме, остаточную суспензию разбавляли Et₂O (100 мл), полученный осадок удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученное масло разбавляли Et₂O (50 мл), обрабатывали этоксиацетиленом (40 мас.% раствор в гексане), затем прикапывали триэтиламин (6 мл, 44,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 7 дней. После фильтрации и концентрирования фильтрата в вакууме проводили хроматографию (SiO₂, EtOAc:гексаны, 5:1) и получали целевое соединение в виде светло-желтого масла (4,3 г, 73%). m/z (ES⁺, 70 В) 164,9 (МН⁺).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 47

3-гидроксиспиро[3,4]окта-2,6-диен-1-он

Промежуточное соединение 46 (2,0 г, 12,0 ммоль) и 2М соляную кислоту (5 мл) интенсивно перемешивали в течение 24 часов при комнатной температуре. Полученный раствор экстрагировали EtOAc (25 мл), экстракты сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением целевого соединения в виде светло-коричневого порошка (1,07 г, 7,9 ммоль, 65%). δН (ДМСО d⁶, 300К) 5,54 (4Н, с), 4,57 (2Н, с), 2,52 (2Н, с); m/z (ES⁺, 70B) 136,9 (MH⁺).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 48

(+,-)-3-этокси-4-метил-4-фенилциклобут-2-енон

К раствору (+,-)-2-фенилпропионовой кислоты (10,0 г, 0,66 ммоль) и ДМФ (0,3 мл) в DCM (150 мл) прикапывали оксалилхлорид (6,4 мл, 0,72 ммоль). Через 1 час реакционную смесь концентрировали в вакууме, остаточную суспензию разбавляли Et₂O (100 мл) и полученный осадок удаляли фильтрацией. Фильтрат обрабатывали этоксиацетиленом (40 мас.%, раствор в гексане, 18 мл), а затем прикапывали триэтиламин (25 мл, 0,19 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение 7 дней при комнатной температуре. После фильтрации, концентрирования фильтрата в вакууме и последующей хроматографии (SiO₂, EtOAc:гексаны, 5:1) получали целевое соединение в виде светло-желтого масла (6,1 г, 45%) δН (CDCl₃, 300К) 7,45-7,24 (5Н, м), 5,01 (1H, с), 4,31 (2H, J 7,1 Гц), 1,67 (3H, с), 1,51 (3H, т, J 7,1 Гц). m/z (ES⁺, 70B) 202,9 (MH⁺).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 49

(+,-)-3-гидрокси-4-метил-4-фенилциклобут-2-енон

Промежуточное соединение 48 (4,5 г, 22,2 ммоль) гидролизовали способом, описанным для промежуточного соединения 29, и получали целевое соединение в виде не совсем белого порошка (3,29 г, 18,9 ммоль, 85%); δН (CDCl₃, 300К) 7,53-7,21 (5Н, м), 4,04 (1H, д, J 21,7 Гц), 3,93 (1H, д, J 21,7 Гц), 1,62 (3H, с). m/z (ES⁺, 70B) 174,9 (MH⁺).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 50

Циклогексилэтинилокситриизопропилсилан

Это соединение получали способом, описанным Kowalski, Sankar Lal & Haque, JACS, 1986, 108, 7127-7128.

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 51

2-циклогексил-3-триизопропилсиланилоксиспиро[3,5]нон-2-ен-1-он

К перемешиваемому раствору соединения примера 89 (5,6 г, 20 ммоль) в трет-бутилметиловом эфире (50 мл) добавляли циклогексилкарбонилхлорид (5,3 мл, 40 ммоль) и триэтиламин (13 мл, 100 ммоль). Полученную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 24 час, а затем оставляли для охлаждения и фильтовали для удаления хлорида триэтиламмония. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и хроматографировали на силикагеле (подвижная фаза, 3% EtOAc в гексане) с получением целевого соединения в виде коричневого масла (5,8 г, 74%). m/z (ES⁺, 70 В) 235,2 (МН⁺ десилилированного соединения).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 52

2-циклогексилспиро[3,5]нонан-1,3-дион

Промежуточное соединение 51 перемешивали с 5 объемами 2М соляной кислоты в течение 14 дней и обрабатывали способом, описанным для промежуточного соединения 4, в результате чего получали целевое соединение в виде белого кристаллического твердого вещества с выходом 40%. m/z (ES⁺, 70 В) 235,0 (МН⁺).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 53

1-бутоксипроп-1-ин

Указанное соединение получали способом, описанным Nooi & Arens; Recl. Trav. Chim. Pays-Bas; 78; 1959; 284-287.

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 54

1-бутоксибут-1-ин

Указанное соединение получали из соответствующих исходных соединений способом, описанным для промежуточного соединения 53.

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 55

1-бутоксипент-1-ин

Указанное соединение получали из соответствующих исходных соединений способом, описанным для промежуточного соединения 53.

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 56

3-бутокси-2,4,4-триметилциклобут-2-енон

Указанное соединение получали из промежуточного соединения 53 способом, описанным для промежуточного соединения 1, выход 45%. δН ЯМР (d CHCl₃) 4,35 (2Н, т, J 6,5 Гц), 1,79 (2Н, м), 1,66 (3Н, с), 1,50 (2Н, м), 1,22 (6Н, с), 0,99 (3Н, т, J 7,4 Гц). m/z (ES⁺, 70B) 183,0 (MH⁺).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 57

3-бутокси-2-этил-4,4-диметилциклобут-2-енон

Указанное соединение получали из промежуточного соединения 54 способом, описанным для промежуточного соединения 1, выход 56%. δН ЯМР (d CHCl₃) 4,31 (2Н, т, J 6,5 Гц), 2,07 (2Н, кв, J 7,6 Гц), 1,80 (2Н, м), 1,52 (2Н, м), 1,23 (6Н, с), 1,10 (3Н, т, J 7,6 Гц), 1,00 (3Н, т, J 7,3 Гц); m/z (ES⁺, 70B) 197,0 (MH⁺).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 58

3-бутокси-4,4-диметил-2-пропилциклобут-2-енон

Указанное соединение получали из промежуточного соединения 55 способом, описанным для промежуточного соединения 1, выход 51%. δН ЯМР (d CHCl₃) 4,30 (2Н, т, J 6,5 Гц), 2,04 (2Н, кв, J 7,4 Гц), 1,75 (2Н, м), 1,50 (4Н, м), 1,23 (6Н, с), 1,00 (3Н, т, J 7,4 Гц). m/z (ES⁺, 70B) 211,0 (MH⁺).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 59

2,2,4-триметилциклобутан-1,3-дион

Указанное соединение получали из промежуточного соединения 56 способом, описанным для промежуточного соединения 2, выход 85%. δН (d⁶ ДМСО) 1,36 (3Н, с), 1,07 (6Н, с). m/z (ES⁺, 70B) 126,9 (MH⁺).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 60

4-этил-2,2-диметилциклобутан-1,3-дион

Указанное соединение получали из промежуточного соединения 57 способом, описанным для промежуточного соединения 2, выход 70%. δН (d⁶ ДМСО) 1,85 (2Н, кв, J 7,6 Гц), 1,07 (6Н, с), 0,95 (3Н, т, J 7,6 Гц). m/z (ES⁺, 70B) 140,9 (MH⁺).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 61

2,2-диметил-4-пропилциклобутан-1,3-дион<р>

Указанное соединение получали из промежуточного соединения 58 способом, описанным для промежуточного соединения 2, выход 64%. δН (CDCl₃) 1,96 (2Н, т, J 7,3 Гц), 1,50 (2Н, м), 1,28 (6Н, с), 0,90 (3Н, т, J 7,3 Гц). m/z (ES⁺, 70B) 154,9 (MH⁺).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 62

3-бутокси-2-метилспиро[3,5]нон-2-ен-1-он

Указанное соединение получали из промежуточного соединения 53 способом, описанным для промежуточного соединения 1, выход 23%. δН (CDCl₃) 4,34 (2Н, т, J 6,5 Гц), 1,77-1,25 (17Н, м), 1,00 (3Н, т, J 7,4 Гц). m/z (ES⁺, 70B) 223,0 (MH⁺).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 63

3-бутокси-2-пропилспиро[3,5]нон-2-ен-1-он

Указанное соединение получали из промежуточного соединения 55 способом, описанным для промежуточного соединения 1, выход 67%. δН (CDCl₃) 4,31 (2Н, т, J 6,4 Гц), 2,07 (2Н, т, J 7,2 Гц), 1,80-1,40 (13Н, м), 1,00 (3Н, т, J 7,1 Гц), 0,93 (3Н, т, J 7,3 Гц). m/z(ES⁺, 70B) 251,1 (MH⁺).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 64

2-метилспиро[3,5]нонан-1,3-дион

Указанное соединение получали из промежуточного соединения 62 способом, описанным для промежуточного соединения 2, выход 90%. δН (d⁶ ДМСО) 1,56 (10Н, м), 1,37 (3Н, с). m/z (ES⁺, 70B) 166,9 (MH⁺).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 65

2-пропилспиро[3,5]нонан-1,3-дион

Указанное соединение получали из промежуточного соединения 63 способом, описанным для промежуточного соединения 2, выход 64%. δН (d⁶ ДМСО) 1,82 (2Н, т, J 7,2 Гц), 1,58 (8Н, м), 1,41 (2Н, м), 1,39 (2Н, кв, J 7,4 Гц), 0,85 (3Н, т, J 7,3 Гц). m/z (ES⁺, 70B) 195,1 (MH⁺).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 66

3-бутокси-2-метил-7-оксаспиро[3,5]нон-2-ен-1-он

Указанное соединение получали из промежуточного соединения 53 способом, описанным для промежуточного соединения 1, выход 48%. δН (CDCl₃) 4,30 (2Н, т, J 6,5 Гц), 3,76 (4Н, м), 1,70 (6Н, м), 1,63 (3Н, с), 1,36 (2Н, м), 0,92 (3Н, т, J 7,4 Гц). m/z (ES⁺, 70B) 225,0 (MH⁺).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 67

3-бутокси-2-пропил-7-оксаспиро[3,5]нон-2-ен-1-он

Указанное соединение получали из промежуточного соединения 55 способом, описанным для промежуточного соединения 1, выход 79%. δН (CDCl₃) 4,33 (2Н, т, J 6,4 Гц), 3,81 (4Н, м), 2,09 (2Н, т, J 7,7 Гц), 1,81 (6Н, м), 1,50 (4Н, м), 1,00 (3Н, т, J 7,4 Гц), 0,94 (3Н, т, J 7,3 Гц). m/z (ES⁺, 70B) 253,0 (MH⁺).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 68

2-метил-7-оксаспиро[3,5]нонан-1,3-дион

Указанное соединение получали из промежуточного соединения 66 способом, описанным для промежуточного соединения 2, выход 51%. δН ЯМР (d⁶ ДМСО) 3,67 (4Н, м), 1,68 (4Н, м), 1,40 (3Н, с). m/z (ES⁺, 70B) 168,9 (MH⁺).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 69

2-пропил-7-оксаспиро[3,5]нонан-1,3-дион

Указанное соединение получали из промежуточного соединения 67 способом, описанным для промежуточного соединения 2, выход 79%. m/z (ES⁺, 70 В) 196,9 (МН⁺).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 70

(3-этоксипроп-2-инил)бензол

К раствору этоксиацетилена (9,95 г, 50 мас.% раствора в гексане, 70 ммоль) в ТГФ (100 мл) при -78°С добавляли н-бутиллитий (31 мл, 2,5М раствора в гексане, 78 ммоль). Смесь перемешивали при этой температуре в течение 2 час, а затем добавляли НМРА (20 мл), перемешивали еще 15 мин и добавляли бензилбромид (9,2 мл). Реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры в течение ночи, а затем распределяли между EtOAc (300 мл) и водой (200 мл). Органические экстракты разделяли, промывали водой (5×200 мл) и раствором соли (200 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением целевого соединения в виде подвижного коричневого масла (11,1 г, 99%). δН (300 М Гц, CDCl₃) 7,15-7,57 (5Н, м), 4,12 (2Н, кв, J=7,1 Гц), 3,60 (2Н, с), 1,41 (3Н, т, J=7,1 Гц); m/z (ES⁺, 70B) MH⁺ 161.

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 71

2-бензил-3-этокси-4,4-диметилциклобут-2-енон

К раствору промежуточного соединения 70 (11 г, 68 ммоль) в ТГФ (200 мл) при комнатной температуре добавляли изобутирилхлорид (11 мл) и триэтиламин (19 мл). Смесь перемешивали при этой температуре в течение 65 час затем фильтровали, распределяли между EtOAc (400 мл) и водой (200 мл), после чего органические экстракты разделяли, промывали раствором соли (200 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (SiO₂; элюент гексан:диэтиловый эфир, 3:2) с получением целевого соединения в виде вязкого прозрачного масла (11,8 г, 75%). δН (300 М Гц, CDCl₃) 7,18-7,32 (5Н, м), 4,47 (2Н, кв, J=7,1 Гц), 3,43 (2Н, с), 1,36 (3Н, т, J=7,1 Гц), 1,28(6Н, с). m/z (ESI, 70B) MH⁺ 231.

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 72

4-бензил-2,2-диметилциклобутан-1,3-дион

Промежуточное соединение 71 (11,8 г, 51,3 ммоль) перемешивали в HCl (200 мл, 6М водная) при комнатной температуре в течение ночи. Твердый осадок фильтровали и промывали гексаном и диэтиловым эфиром на воронке из спеченного стекла, в результате чего получали получали целевое соединение в виде белого порошка (9,8 г, 95%). δН (300 М Гц, d⁶ DMSO) 7,13-7,29 (5Н, м), 3,20 (2Н, с), 1,11 (6Н, c); m/z (ESI, 70B) MH⁺ 213.

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 73

4-бромметил-5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен

Указанное соединение получали методом, описанным Sakamoto F., Ikeda S. & Tsukamoto G. Chem. Pharm. Bull., 1984, 32, 2241-2248.

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 74

Этил (2S)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-{4-[(3,5-дихлор-1-оксипиридин-4-карбонил)амино]фенил}пропаноат

Промежуточное соединение 26 (500 мг, 1,04 ммоль) и mCPBA (493 мг, 2,0 ммоль) в DCM (10 мл) перемешивали вместе при комнатной температуре в течение 48 час. Затем добавляли сульфит натрия (10% раствор в воде, 20 мл), перемешивая 5 минут, а затем распределяли между DCM (50 мл) и раствором бикарбоната натрия (50 мл). Органические экстракты промывали раствором бикарбоната натрия (2×50 мл) и водой (1×50 мл), сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. Полученное оранжевое твердое вещество перекристаллизовывали из смеси EtOAc/гексан и получали целевое соединение в виде светло-желтого порошка (350 мг). δН (DMSO d⁶) 7,78 (2Н, с), 6,78 (2Н, д, J 8,3 Гц), 6,46 (2Н, д, J 8,4 Гц), 3,55 (1Н, м), 3,36 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 2,31 (1Н, дд, J 5,8 Гц, 13,8 Гц), 2,31 (1Н, дд, J 13,6, 8,9 Гц), 0,60 (9Н, c), 0,43 (3Н, т, 3Н).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 75

Этиловый эфир (S)-2-амино-3-{4-[(3,5-дихлор-1-оксипиридин-4-карбонил)амино]фенил}пропионовой кислоты

Промежуточное соединение 74 (330 мг, 0,55 ммоль) и HCl в EtOAc (2,6М) перемешивали вместе при комнатной температуре в течение ночи. Затем образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали Et₂O (3×50 мл), а затем подщелачивали путем распределения между EtOAc (50 мл) и раствором бикарбоната натрия (50 мл). Органические экстракты сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме с получением целевого соединения в виде белого твердого вещества (185 мг). δН (CD₃OD) 8,40 (2Н, с), 7,43 (2Н, д, J 8,6 Гц), 7,05 (2Н, д, J 8,6 Гц), 3,98 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 2,85 (2Н, м), 1,04 (3Н, т, J 7,1 Гц).

ПРИМЕР 1

Этил (2S)-2-[(4,4-диметил-3-оксо-1-циклобутенил)амино]-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-илокси)фенил]пропаноат

Раствор 3-гидрокси-4,4-диметил-2-циклобутенона (57 мг, 0,51 ммоль) [полученного методом, описанным Wasserman H.H. et al., J. Org. Chem., 38, 1451-1455 (1973)] и этилового эфира, полученного методом, используемым для получения промежуточного соединения 13 (164 мг, 0,51 ммоль), в 1,2-дихлорэтилене (5 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 72 час. Летучие вещества удаляли в вакууме и остаток хроматографировали (SiO₂; EtOAc) с получением целевого соединения в виде белого твердого вещества (188 мг, 0,45 ммоль, 89%). δН (CDCl₃, 300К) 9,92 (1H, с), 8,75 (1H, д, J 5,7 Гц), 8,60 (1H, д, J 8,6 Гц), 8,04 (1H, д, J 5,8 Гц), 7,82 (1H, д, J 5,6 Гц), 7,47 (1H, д, J 5,8 Гц), 7,27 (2H, д, J 8,5 Гц), 7,16 (2H, д, J 8,5 Гц), 4,31 (1H, с), 4,30-4,21 (1H, м), 3,68-3,63 (2H, кв, J 7,1 Гц), 3,17 (1H, дд, J 13,6, 9,4 Гц), 2,95 (1H, дд, J 5,0, 13,6 Гц), 1,01 (3H, с), 0,93 (3H, с). m/z (ES⁺, 70B) 418,1 (MH⁺).

ПРИМЕР 2

(2S)-2-[(4,4-диметил-3-оксо-1-циклобутенил)амино]-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-илокси)фенил]пропановая кислота

Соединение примера 1 (127 мг, 0,31 ммоль) в ТГФ (5 мл) обрабатывали 1 порцией LiOH·Н₂О (13 мг, 0,32 ммоль) в Н₂О (1 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 час. Затем реакцию гасили добавлением НОАс (ледяной, 1 мл) и летучие вещества удаляли в вакууме. К остаточной пене добавляли воду (10 мл) и тщательно перемешивали для осаждения. Затем осадок собирали вакуумной фильтрацией, и этот остаток промывали водой (2×5 мл). После сушки в вакууме получали целевое соединение в виде тонкодисперсного белого твердого вещества (108 мг, 0,27 ммоль, 88%). δН (ДМСО d⁶, 300К) 9,67 (1H, с), 8,78 (1H, д, J 5,7 Гц), 8,51 (1H, д, J 8,6 Гц), 8,09 (1H, д, J 5,8 Гц), 7,86 (1H, д, J 5,6 Гц), 7,50 (1H, д, J 5,7 Гц), 7,21 (2H, д, J 8,4 Гц), 4,17 (2H, д, J 8,4 Гц), 4,34 (1H, с), 4,18-4,14 (1H, м), 3,21 (1H, дд, J 4,9, 13,9 Гц), 2,98 (1H, дд, J 13,9, 9,3 Гц), 1,06 (3H, с), 0,99 (3H, с). m/z (ES⁺, 70B) 404,1 (MH⁺).

ПРИМЕР 3

Этил (2S)-2-[(4,4-диметил-3-оксо-1-циклобутенил)амино]-3-[4-([2,6]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропаноат

Раствор 3-гидрокси-4,4-диметил-2-циклобутенона (58 мг, 5,1 ммоль) и промежуточного соединения 23 (1,01 г, 2,7 ммоль) в DCM (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 48 час. Летучие вещества удаляли в вакууме и остаток хроматографировали (SiO₂; EtOAc) с получением целевого соединения в виде белого порошка (990 мг, 2,3 ммоль, 88%). δН (CDCl₃, 300К) 9,33 (1H, с), 9,24 (1H, с), 8,69 (1H, д, J 5,9 Гц), 8,63 (1H, д, J 8,5 Гц), 8,42 (1H, дд, J 5,9, 0,8 Гц), 8,15 (1H, дд, J 5,7, 1,3 Гц), 7,85-7,80 (3H, м), 7,31-7,22 (4Н, м), 4,39 (1Н, с), 4,24-4,21 (1Н, м), 4,17 (2H, кв, J 7,1 Гц), 3,15 (1H, дд, J 13,8, 5,6 Гц), 3,00 (1H, дд, J 13,8, 9,0 Гц), 1,19 (3H, т, J 7,1 Гц), 1,11 (3H, с), 1,05 (3H, с). m/z (ES⁺, 70B) 431,1 (MH⁺).

ПРИМЕР 4

(2S)-2-[(4,4-диметил-3-оксо-1-циклобутенил)амино]-3-[4-([2,6])нафтиридин-1-иламино)фенил]пропановая кислота

Соединение примера 3 (500 мг, 1,16 ммоль) гидролизовали способом, описанным в примере 2, с получением целевого соединения в виде тонкодисперсного белого твердого вещества (421 мг, 1,04 ммоль, 90%). δН (ДМСО d⁶, 300К) 9,21 (1H, с), 9,12 (1H, с ушир.), 8,66 (1H, д, J 5,8 Гц), 8,38 (1H, д, J 5,8 Гц), 8,18 (2H, м), 7,81 (2H, д, J 7,9 Гц), 7,27 (2H, д, J 7,9 Гц), 7,26 (1H, нечеткий с), 4,36 (1H, с), 4,13-4,07 (1H, м), 3,20 (1H, дд, J 14,0, 5,1 Гц), 3,02 (1H, дд, J 41,0, 8,7 Гц), 1,13 (3H, с), 1,09 (3H, с). m/z (ES⁺, 70B) 403,0 (MH⁺).

ПРИМЕР 5

Этил (2S)-2-[(4,4-диметил-3-оксо-1-циклобутенил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат

Раствор 3-гидрокси-4,4-диметил-2-циклобутенона (58 мг, 0,52 ммоль) [полученного методом, описанным Wasserman H.H. et al., J. Org. Chem., 38, 1451-1455 (1973)] и свободного основания промежуточного соединения 27 (200 мг, 5,2 ммоль) в DCM (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 48 час. Летучие вещества удаляли в вакууме и остаток хроматографировали (SiO₂; EtOAc) с получением целевого соединения в виде белого твердого вещества (230 мг, 0,48 ммоль, 93%). δН (CDCl₃, 300К) 8,48 (2H, с), 8,10 (1H, с), 7,51 (2H, д, J 8,2 Гц), 7,04 (2H, д, 8,2 Гц), 5,91 (1H, с), 4,43 (1H, с), 4,22 (2H, кв, J 7,1 Гц), 3,17 (1H, дд, J 14,0, 5,1 Гц), 3,05 (1H, дд, J 14,0, 5,8 Гц), 1,28 (3H, т, J 7,1 Гц), 1,15 (3H, с), 1,14 (3H, с). m/z (ES⁺, 70B) 476,0 и 478,0 (MH⁺).

ПРИМЕР 6

(2S)-2-[(4,4-диметил-3-оксо-1-циклобутенил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота

Соединение примера 5 (100 мг, 0,21 ммоль) гидролизовали способом, описанным в примере 2, с получением целевого соединения в виде тонкодисперсного белого твердого вещества (76 мг, 0,71 ммоль, 81%). δН (ДМСО d⁶, 350К) 10,5 (1H, с), 8,74 (2H, с), 7,80 (1H, ушир. с), 7,53 (2H, д, J 8,1 Гц), 7,25 (2H, д, J 8,1 Гц), 7,26 (1H, нечеткий с), 4,30 (1H, с), 3,88 (1H, м), 3,16 (1H, дд, J 13,5, 4,9 Гц), 3,01 (1H, дд, J 13,5, 3,8 Гц), 1,11 (3H, с), 1,07 (3H, с). m/z (ES⁺, 70B) 448,0 и 449,9 (MH⁺).

ПРИМЕР 7

Метил (2S)-2-[(4R,S)-4-метил-3-оксо-4-пропил-1-циклобутенил]амино-3-{4-[(3-метил[2,7]нафтиридин-1-ил)окси]фенил}пропаноат

Раствор промежуточного соединения 2 (187 мг, 1,33 ммоль) и промежуточного соединения 20 (450 мг, 1,2 ммоль) в хлороформе (10 мл) перемешивали при 55°С в течение 48 час. Летучие вещества удаляли в вакууме и остаток хроматографировали (SiO₂; EtOAc) с получением целевого соединения в виде белого твердого вещества (539 мг, 1,17 ммоль, 91%) в виде смеси диастереомеров, примерно 1:1. δН (CDCl₃, 300К) 9,69 (1H, с), 8,69 (1H, д, J 5,7 Гц), 7,51 (1H, дд, J 9,3, 0,5 Гц), 7,19-7,11 (4H, м), 5,79 (1H, д, J 7,3 Гц), 4,64 (1H, с), 4,36-4,30 (1H, м), 3,84 и 3,82 (3Н, с, диастереомерный CH₃), 3,31-3,15 (2Н, м), 2,45 (3H, с), 1,59-1,54 (1H, м), 1,50-14 (1Н, м), 1,34-1,23 (2Н, м), 1,28 и 1,27 (3Н, с, диастереомерный CH₃), 0,91-0,86 (3Н, м). m/z(ES⁺, 70B) 460,1 (MH⁺).

ПРИМЕР 8

(2S)-2-[(4R,S)-4-метил-3-оксо-4-пропил-1-циклобутенил]амино-3-{4-[(3-метил[2,7]нафтиридин-1-ил)окси]фенил}пропановая кислота

Соединение примера 7 (230 мг, 0,5 ммоль) гидролизовали способом, описанным в примере 2, с получением целевого соединения в виде тонкодисперсного белого твердого вещества (198 мг, 0,44 ммоль, 79%), представляющего собой смесь диастереомеров, примерно 1:1. δН (ДМСО d⁶, 300К) 13,0 (1H, с), 9,60 (1H, д, J 9,7 Гц), 8,72 (1H, д, J 5,6 Гц), 8,49-8,43 (1H, м NH), 7,76 (1H, д, J 4,7 Гц), 7,41-7,34 (2Н, м), 7,27-7,21 (2Н, м), 4,47 и 4,43 (1H, с), 4,19-4,13 (1H, м), 3,29-3,23 (3Н, с и 1Н как нечеткий м), 3,02-2,97 (1Н, м) 2,36 и 2,35 (3Н, с), 1,50-1,10 (4Н, м), 1,08 и 0,98 (3Н, с), 0,84-0,63 (3Н, м), m/z(ES⁺, 70B) 446,1 и 447,1 (MH⁺).

ПРИМЕР 9

Этил (2S)-2-[(4,4-дипропил-3-оксо-1-циклобутенил)амино]-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-илокси)фенил]пропаноат

Раствор промежуточного соединения 4 (180 мг, 1,07 ммоль) и этилового эфира промежуточного соединения 13 (362 мг, 1,07 ммоль) в хлороформе (7 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 96 час. Летучие вещества удаляли в вакууме и остаток хроматографировали (SiO₂; EtOAc) с получением целевого соединения в виде белого твердого вещества (406 мг, 0,83 ммоль, 78%). δН (CDCl₃, 300К) 9,72 (1H, с), 8,71 (1H, д, J 5,7 Гц), 8,04 (1H, д, J 5,8 Гц), 7,55 (1H, д, J 5,7 Гц), 7,22-7,16 (4H, м), 5,67 (1H, д, J 7,9 Гц), 4,64 (1Н, с), 4,26-4,16 (3H, м), 3,20 (1H, дд, J 14,1, 5,7 Гц), 3,11 (1H, дд, J 14,1, 6,6 Гц), 1,58-1,01 (8Н, м), 0,81 (6H, т, J 7,0 Гц). m/z (ES⁺, 70B) 488,1 и 489,1 (MH⁺).

ПРИМЕР 10(2S)-2-[(3-оксо-4,4-дипропил-1-циклобутенил)амино]-3-[4-([2,7])нафтиридин-1-илокси)фенил]пропановая кислота

Соединение примера 9 гидролизовали способом, описанным в примере 2, с получением целевого соединения в виде тонкодисперсного не совсем белого порошка (35 мг, 0,07 ммоль, 19%). δН (ДМСО d⁶, 350К) 9,68 (1H, с), 8,83 (1H, д, J 5,7 Гц), 8,37 (1, д, J 8,5 Гц), 8,14 (1H, д, J 5,8 Гц), 7,91 (1H, д, J 5,7 Гц), 7,55 (1H, д, J 5,8 Гц), 7,39 (2H, д, J 8,4 Гц), 7,28 (2H, д, J 8,4 Гц), 4,53 (1Н, с), 4,14 (1H, дд, J 9,8, 4,3 Гц), 3,25 (1H, дд, J 14,0, 4,6 Гц), 3,0 (1H, дд, J 10,3, 14,0 Гц), 1,50-0,64 (14H, м). m/z (ES⁺, 70B) 460,1 и 461,1 (MH⁺).

ПРИМЕР 11

Этил (2S)-2-[(4R,S)-4-метил-3-оксо-4-пропил-1-циклобутенил]амино-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-илокси)фенил]пропаноат

Раствор промежуточного соединения 2 (300 мг, 2,1 ммоль) и этилового эфира промежуточного соединения 13 (724 мг, 2,14 ммоль) в DCM (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 час. Затем реакционную смесь разбавляли DCM (30 мл) и дистиллированной водой (20 мл) и последовательно промывали 1М водной соляной кислотой (30 мл), водой (30 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (30 мл). После этого органический слой сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаточную пену хроматографировали (SiO₂, EtOAc) с получением целевого соединения в виде белого порошка (827 мг, 1,8 ммоль, 84%), представляющего собой смесь диастереомеров, примерно 1:1. δН (CDCl₃, 300К) 9,72 (1H, с), 8,71 (1H, д, J 5,7 Гц), 8,04 (1H, д, J 5,8 Гц), 7,55 (1H, д, J 5,7 Гц), 7,22-7,12 (5H, м), 5,80 (1H, д, J 7,6 Гц), 4,57 (1Н, с), 4,28-4,20 (3H, м), 3,25-3,07 (2Н, м), 1,57-1,21 (7Н, м), 1,18 и 1,17 (3Н, с) 0,84-0,78 (3H, м). m/z (ES⁺, 70B) 460,1 (MH⁺) и 482,0 (MNa⁺).

ПРИМЕР 12

(2S)-2-[(4R,S)-4-метил-3-оксо-4-пропил-1-циклобутенил]амино-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-илокси)фенил]пропановая кислота

Соединение примера 11 (600 мг, 1,31 ммоль) гидролизовали способом, описанным в примере 2, с получением целевого соединения в виде тонкодисперсного белого твердого вещества (520 мг, 1,21 ммоль, 92%), представляющего собой смесь диастереомеров, примерно 1:1. δН (ДМСО d⁶, 300К) 9,61 и 9,58 (1H, с), 8,72 (1H, д, J 5,7 Гц), 8,39-8,33 (1Н, м, NH), 8,04-8,00 (1H, м), 7,80-7,79 (1H, м), 7,45-7,33 (1H, м), 7,32-7,25 (2H, м), 7,18-7,12 (2H, м), 4,37 и 4,32 (1Н, с), 4,10-4,04 (1H, м), 3,17-3,12 (1H, м), 2,94-2,82 (1H, м), 1,41-0,86 (4H, м), 0,99 и 0,91 (3Н, с), 0,73 и 0,63 (3Н, т, J 7,2 Гц). m/z(ES⁺, 70B) 432,0 (MH⁺).

ПРИМЕР 13

Этил (2S)-2-[(4R,S)-4-метил-3-оксо-4-пропил-1-циклобутенил)амино]-3-[4-([2,6]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропаноат

Целевое соединение, представляющее собой смесь диастереомеров, примерно 1:1, получали в виде белого порошка (482 мг, 1,05 ммоль, 89%) из промежуточного соединения 2 (200 мг, 1,43 ммоль) и промежуточного соединения 23 (400 мг, 1,19 ммоль) способом, описанным для получения соединения примера 11. δН (CDCl₃, 300К) 9,13 (1H, с), 8,61 (1H, д, J 5,9 Гц), 8,17 (1H, д, J 5,8 Гц), 7,66-7,60 (3H, м), 7,19-7,04 (5Н, м), 5,62 (1H, т, J 4,6 Гц), 4,51 и 4,49 (1Н, с), 4,25-4,19 (3H, м), 3,16-3,05 (2Н, м), 1,51-1,16 (7Н, м), 0,85-0,77 (3Н, м). m/z (ES⁺, 70B) 459,1 (MH⁺).

ПРИМЕР 14

(2S)-2-[(4R,S)-4-метил-3-оксо-4-пропил-1-циклобутенил]амино-3-[4-([2,6]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропановая кислота

Соединение примера 13 (600 мг, 1,31 ммоль) гидролизовали способом, описанным в примере 2, с получением целевого соединения в виде светло-желтого порошка (521 мг, 1,21 ммоль, 95%) (смесь диастереомеров, примерно 1:1). δН (ДМСО d⁶, 300К) 9,10 (1H, с), 8,55-8,53 (1H, м), 8,37 и 8,31 (1Н, м, NH), 8,27 (1Н, д, J 5,9 Гц), 7,72-7,65 (2H, м), 7,15-7,08 (3H, м), 4,30 и 4,25 (1Н, с), 3,99-3,94 (1H, м), 3,06-2,99 (1H, м), 2,83-2,76 (1H, м), 1,34-0,96 (4H, м), 0,94 и 0,86 (3Н, с), 0,68 и 0,55 (3Н, т, J 7,0 Гц). m/z (ES⁺, 70B) 431,0 (MH⁺)

ПРИМЕР 15

Этил (2S)-2-[(4R,S)-4-метил-3-оксо-4-пропил-1-циклобутенил]амино-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат

Целевое соединение, представляющее собой смесь диастереомеров, примерно 1:1, получали в виде белого порошка (318 мг, 0,63 ммоль, 80%) из промежуточного соединения 2 (120 мг, 0,86 ммоль) и свободного основания промежуточного соединения 27 (300 мг, 0,79 ммол) способом, описанным в примере 11. δН (CDCl₃, 300К) 8,56 (2H, с), 8,29 и 8,24 (1H, с NH), 7,61-7,59 (2H, м), 7,16-7,10 (2Н, м), 5,82-5,78 (1H, м), 4,56 (1Н, с), 4,32-4,26 (3H, м), 3,29-3,23 (1Н, м), 3,16-3,09 (1Н, м), 1,59-1,13 (7Н, м), 0,89-0,84 (3Н, м). m/z (ES⁺, 70B) 504,0 и 506,0 (MH⁺).

ПРИМЕР 16

(2S)-2-[(4R,S)-4-метил-3-оксо-4-пропил-1-циклобутенил]амино-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота

Соединение примера 15 (300 мг, 0,59 ммоль) гидролизовали способом, описанным в примере 2, с получением целевого соединения в виде тонкодисперсного белого твердого вещества (261 мг, 0,55 ммоль, 92%) (смесь диастереомеров, примерно 1:1). δН (ДМСО d⁶, 300К) 10,90 (1H, с), 8,81 (2H, с), 7,60-7,56 (2Н, м), 7,31-7,26 (2H, м), 4,45 и 4,42 (1H, с), 4,15-4,41 (1H, м), 3,23-3,14 (1Н, м), 2,99-2,89 (1H, м), 1,49-1,12 (3H, м), 1,07 и 0,99 (3Н, с), 0,84-0,54 (4H, м). m/z (ES⁺, 70B) 476,0 и 478,0 (MH⁺)

ПРИМЕР 17

Этил (2S)-2-[(4,4-диметил-3-оксо-2-гексил-1-циклобутенил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат

Целевое соединение получали в виде белого порошка (201 мг, 0,42 ммоль, 72%) из промежуточного соединения 6 (200 мг, 1,0 ммоль) и свободного основания промежуточного соединения 27 (200 мг, 0,52 ммоль) способом, описанным в примере 11. δН (CDCl₃, 300К) 8,99 (1H, с), 8,42 (2H, с), 7,52 (2Н, д, J 8,4 Гц), 7,02 (2Н, д, J 7,6 Гц), 5,54 (1H, с), 4,34 (1Н, с), 4,19 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,07 (2Н, ушир. с), 1,95-1,81 (2Н, ушир. с), 1,27-0,77 (17Н, м). m/z (ES⁺, 70B) 560,0 и 562,0 (MH⁺).

ПРИМЕР 18

(2S)-2-[(4,4-диметил-3-оксо-2-гексил-1-циклобутенил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота

Соединение примера 17 (80 мг, 0,14 ммоль) гидролизовали способом, описанным в примере 2, с получением целевого соединения в виде не совсем белого порошка (62 мг, 0,12 ммоль, 82%). δН (ДМСО d⁶, 300К) 10,53 (1H, с), 8,73 (2H, с), 7,60-7,56 (2Н, м), 7,57 (2Н, д, J 8,4 Гц), 7,30 (2Н, д, J 8,4 Гц) 4,14-4,12 (1H, м), 3,17 (1Н, дд, J 13,9, 4,8 Гц), 3,03 (1Н, дд, J 13,0, 9,1 Гц), 1,87 (2Н, т, J 7,3 Гц), 1,41-1,25 (9Н, м), 1,15-0,86 (8H, м). m/z (ES⁺, 70B) 532,0 и 534,0 (MH⁺)

ПРИМЕР 19

Этил (2S)-2-[(4,4-диметил-3-оксо-2-гексил-1-циклобутенил)амино]-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-илокси)фенил]пропаноат

Целевое соединение получали в виде белого порошка (201 мг, 0,42 ммоль, 72%) из промежуточного соединения 6 (200 мг, 1,0 ммоль) и этилового эфира промежуточного соединения 33 (200 мг, 0,59 ммоль) способом, описанным в примере 11. δН (CDCl₃, 300К) 9,72 (1H, с), 8,71 (1Н, д, J 5,7 Гц), 8,03 (1Н, д, J 5,8 Гц), 7,56-7,51 (1Н, м), 7,27-7,17 (4H, м), 5,41 (1Н, ушир. м), 4,39 (1Н, ушир. м), 4,19 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,15-3,12 (2Н, м), 1,91-1,75 (2Н, м), 1,39-1,09 (18Н, м) 0,81-0,74 (2Н, м). m/z (ES⁺, 70B) 516,1 (MH⁺).

ПРИМЕР 20

(2S)-2-[(4,4-диметил-3-оксо-2-гексил-1-циклобутенил)амино]-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-илокси)фенил]пропановая кислота

Соединение примера 19 (200 мг, 0,39 ммоль) гидролизовали способом, описанным в примере 2, с получением целевого соединения в виде тонкодисперсного белого твердого вещества (161 мг, 0,33 ммоль, 85%). δН (ДМСО d⁶, 360К) 9,62 (1H, с), 8,74 (1H, д, J 5,6 Гц), 8,04 (1Н, д, J 5,6 Гц), 7,82 (1Н, д, J 5,6 Гц), 7,47 (1Н, д, J 5,5 Гц), 7,30 (2H, д, J 8,3 Гц), 7,17 (2Н, д, J 8,3 Гц), 4,02 (1Н, ушир. с), 3,21-3,18 (1Н, м), 2,97-2,91 (1Н, м), 1,74 (2H, м), 1,12-0,62 (17Н, м). m/z (ES⁺, 70B) 488,1 (MH⁺).

ПРИМЕР 21

Этил (2S)-2-[(4,4-диметил-3-оксо-2-гексил-1-циклобутенил)амино]-3-{4-[(3-метил-[2,7]нафтиридин-1-ил)окси]фенил}пропаноат

Целевое соединение получали в виде белого порошка (331 мг, 0,63 ммоль, 73%) из промежуточного соединения 6 (200 мг, 1,0 ммоль) и промежуточного соединения 18 (300 мг, 0,85 ммоль) способом, описанным в примере 11. δН (CDCl₃, 300К) 9,70 (1H, с), 8,70 (1Н, д, J 5,8 Гц), 7,51 (1Н, д, J 5,8 Гц), 7,26-7,19 (4Н, м), 5,34 (1Н, ушир. с), 4,45 (1Н, ушир. с), 4,26 (2Н, кв, J 7,2 Гц), 3,21 (2Н, ушир. с), 2,44 (3Н, с), 2,10-1,90 (2Н, м), 1,47-1,43 (2Н, м), 1,33-1,12 (12Н, м), 0,87-0,84 (3Н, м). m/z (ES⁺, 70B) 530,1 (MH⁺).

ПРИМЕР 22

(2S)-2-[(4,4-диметил-3-оксо-2-гексил-1-циклобутенил)амино]-3-{4-[(3-метил[2,7]нафтиридин-1-ил)окси]фенил}пропановая кислота

Соединение примера 21 (60 мг, 0,11 ммоль) гидролизовали способом, описанным в примере 2, с получением целевого соединения в виде тонкодисперсного белого твердого вещества (42 мг, 0,08 ммоль, 74%). δН (ДМСО d⁶, 360К) 9,59 (1H, с), 8,70 (1H, д, J 5,7 Гц), 7,70-7,68 (1Н, м), 7,66 (1Н, д, J 9,7 Гц), 7,37 (2Н, д, J 8,6 Гц), 7,31 (1H, с), 7,23 (2Н, д, J 8,6 Гц), 4,18-4,16 (1Н, м), 3,24 (1Н, дд, J 13,9, 4,4 Гц), 3,04 (1Н, дд, J 13,9, 9,9 Гц), 2,38 (3Н, с), 1,86 (2Н, т, J 7,3 Гц), 1,38-1,19 (8Н, м), 1,04 (3Н, с), 0,99 (3Н, с), 0,83-0,79 (3Н, м). m/z (ES⁺, 70B) 502,1 (MH⁺)

ПРИМЕР 23

Этил (2S)-[(4R,S)-4-бензил-4-метил-3-оксо-1-циклобутенил]амино-3-{4-[(3-метил[2,7]нафтиридин-1-ил)окси]фенил}пропаноат

Целевое соединение, представляющее собой смесь диастереомеров примерно 1:1, получали в виде белого порошка (412 мг, 0,79 ммоль, 92%) из промежуточного соединения 8 (200 мг, 1,0 ммоль) и промежуточного соединения 20 (300 мг, 0,85 ммоль) способом, описанным в примере 11. δН (CDCl₃, 300К) 9,70 (1Н, д, J 4,9 Гц), 8,71 и 8,70 (1Н, д, J 5,8 Гц), 7,51 (1Н, д, J 5,8 Гц), 7,31-7,08 (11Н, м), 5,88-5,82 (1Н, м), 4,60 и 4,50 (1Н, с), 4,33-4,28 (1Н, м), 4,26-4,16 (2Н, м), 3,25-3,07 (2Н, м), 2,98-2,83 (2Н, м), 2,45 и 2,40 (3Н, с), 1,35-1,21 (6Н, м). m/z (ES⁺, 70B) 522,1 (MH⁺).

ПРИМЕР 24

(2S)-2-[(4R,S)-4-бензил-4-метил-3-оксо-1-циклобутенил]амино-3-{4-[(3-метил-[2,7]нафтиридин-1-ил)окси]фенил}пропановая кислота

Соединение примера 23 (250 мг, 0,48 ммоль) гидролизовали способом, описанным в примере 2, с получением целевого соединения в виде тонкодисперсного белого твердого вещества (221 мг, 0,45 ммоль, 94%), представляющего собой смесь диастереомеров примерно 1:1. δН (ДМСО d⁶, 360К) 9,72 (1H, м), 8,81 (1Н, м), 8,03 (1Н, м), 7,82-7,77 (1Н, ушир. м), 7,46-7,20 (9Н, м), 4,49 и 4,41 (1H, с), 4,21 (1Н, м), 3,39-3,30 (1Н, м), 3,21-3,14 (1Н, м), 3,01-2,87 (2Н, м), 2,51 (3Н, с), 1,29 и 1,24 (3Н, с). m/z (ES⁺, 70B) 494,0 (MH⁺)

ПРИМЕР 25

Этил (2S)-2-[(4R,S)-4-бензил-4-метил-3-оксо-1-циклобутенил]амино-3-4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенилпропаноат

Целевое соединение, представляющее собой смесь диастереомеров примерно 1:1, получали в виде белого порошка (387 мг, 0,70 ммоль, 89%) из промежуточного соединения 8 (185 мг, 0,98 ммоль) и свободного основания промежуточного соединения 27 (300 мг, 0,79 ммоль) способом, описанным в примере 11. δН (CDCl₃, 300К) 9,36 и 9,31 (1Н, с), 8,36 и 8,35 (2Н, с), 7,54 и 7,45 (1Н, д, J 8,4 Гц), 7,19-7,02 (8Н, м), 6,09-6,03 (1Н, м), 4,31 и 4,20 (1Н, с), 4,22-4,01 (3Н, м), 3,07-2,92 (2Н, м), 2,76-2,63 (2Н, м), 1,35-1,15 (2Н, м), 1,09 и 1,08 (3Н, с). m/z (ES⁺, 70B) 551,9 и 553,9 (MH⁺).

ПРИМЕР 26

(2S)-2-[(4R,S)-4-бензил-4-метил-3-оксо-1-циклобутенил]амино-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота

Соединение примера 25 (320 мг, 0,58 ммоль) гидролизовали способом, описанным в примере 12, с получением целевого соединения в виде тонкодисперсного белого твердого вещества (277 мг, 0,53 ммоль, 91%), представляющего собой смесь диастереомеров примерно 1:1. δН (ДМСО d⁶, 360К) 13,05 (1H, ушир. с), 8,83 и 8,82 (2Н, с), 8,67 и 8,62 (1Н, д, J 8,9 Гц), 7,71 и 7,61 (2Н, д, J 8,7 Гц), 7,37-6,89 (9Н, м), 4,32 и 4,23 (1H, с), 4,09-4,00 (1Н, м), 3,20-2,64 (4Н, м), 1,24-1,07 (3Н, м). m/z (ES⁺, 70B) 523,9 и 525,9 (MH⁺).

ПРИМЕР 27

Этил (2S)-2-[(3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат

Целевое соединение получали в виде белого порошка (512 мг, 0,99 ммоль, 95%) из 1-кето-3-гидроксиспиро[3,5]нон-2-ена (400 мг, 2,6 ммоль) [полученного методом, описанным Wasserman H.H. et al., J. Org. Chem., 38, 1451-1455, (1973)] и свободного амина промежуточного соединения 27 (400 мг, 1,04 ммоль) способом, описанным в примере 11. δН (CDCl₃, 300К) 10,86 (1Н, с), 8,78 (2Н, с), 8,34 (1Н, д, J 8,5 Гц), 7,56 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,25 (2Н, д, J 8,5 Гц), 4,36 (1Н, с), 4,20-4,11 (3Н, м), 3,13 (1Н, дд, J 13,8, 5,3 Гц), 3,00 (1Н, дд, J 9,2, 13,8 Гц), 1,67-1,19 (10Н, м), 1,17 (3Н, т, J 4,1 Гц). m/z (ES⁺, 70B) 516,0 и 518,0 (MH⁺).

ПРИМЕР 28

(2S)-2-[(3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота

Соединение примера 27 (700 мг, 1,36 ммоль) гидролизовали способом, описанным в примере 2, с получением целевого соединения в виде тонкодисперсного белого твердого вещества (627 мг, 1,28 ммоль, 95%). δН (ДМСО d⁶, 360К) 10,54 (1H, с), 8,73 (2Н, с), 7,81 (1Н, д, J 8,4 Гц), 7,56 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,27 (2Н, д, J 8,5 Гц), 4,39 (1Н, с), 4,12-4,05 (1H, м), 3,19 (1Н, дд, J 13,9, 5,1 Гц), 3,00 (1Н, дд, J 13,9, 8,8 Гц), 1,94-1,24 (10Н, м). m/z (ES⁺, 70B) 488,0 и 490,0 (MH⁺).

ПРИМЕР 29

Этил (2S)-2-[(3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3-метил[2,7]нафтиридин-1-ил)окси]фенил}пропаноат

Целевое соединение получали в виде белого порошка (497 мг, 1,02 ммоль, 89%) из 1-кето-3-гидроксиспиро[3,5]нон-2-ена (400 мг, 2,6 ммоль) и промежуточного соединения 20 (400 мг, 1,14 ммоль) способом, описанным в примере 11. δН (CDCl₃, 300К), 9,62 (1H, с), 8,72 (1Н, д, J 5,7 Гц), 7,99 (1Н, д, J 8,6 Гц), 7,73 (1Н, дд, J 5,7, 0,9 Гц), 7,37-7,34 (3H, м), 7,28-7,24 (2Н, м), 4,42 (1Н, с), 4,26-4,18 (3Н, м), 3,25 (1Н, дд, J 14,0, 5,6 Гц), 3,12 (1Н, дд, J 14,0, 9,1 Гц), 2,42 (3Н, с), 1,72-1,55 (10Н, м), 1,25 (3Н, т, J 7,1 Гц). m/z (ES⁺, 70B) 486,1 (MH⁺).

ПРИМЕР 30

(2S)-2-[(3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3-метил[2,7]нафтиридин-1-ил)окси]фенил}пропановая кислота

Соединение примера 29 (300 мг, 0,62 ммоль) гидролизовали способом, описанным в примере 2, с получением целевого соединения в виде тонкодисперсного белого твердого вещества (237 мг, 0,52 ммоль, 84%). δН (ДМСО d⁶, 360К) 9,62 (1Н, с), 8,72 (1Н, д, J 5,7 Гц), 7,82 (1Н, д, J 6,3 Гц), 7,73 (1Н, д, J 5,5 Гц), 7,35 (2Н, д, J 8,7 Гц), 7,25 (2Н, д, J 8,7 Гц), 4,39 (1Н, с), 4,12 (1Н, дд, J 8,7, 13,2 Гц), 3,34-3,12 (2Н, м), 2,42 (3Н, с), 1,72-1,53 (10Н, м). m/z (ES⁺, 70B) 458,0 (MH⁺).

ПРИМЕР 31

Этил (2S)-2-[(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат

К раствору, содержащему соединение примера 27 (500 мг, 0,97 ммоль) и триэтиламин (2 экв., 270 мкл) в ТГФ (10 мл) при 0°С, по каплям добавляли раствор брома (1,1 экв., 170 мг) в ТГФ (5 мл). Через 20 мин реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры, а затем разбавляли EtOAc (100 мл). Неочищенную реакционную смесь промывали насыщенным водным NaHCO₃ (20 мл) и раствором соли (20 мл), сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаточную пену хроматографировали (SiO₂; EtOAc) с получением целевого соединения в виде белого порошка (511 мг, 0,86 ммоль, 95%). δН (CDCl₃, 300К) 8,48 (2Н, с), 8,05 (1Н, с ушир.), 7,52 (2Н, д, J 8,4 Гц), 7,04 (2Н, д, J 8,5 Гц), 5,81 (1Н, д ушир., J 8,3 Гц), 4,98-4,91 (1Н, м), 4,21 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,21 (2Н, д, J 5,3 Гц), 1,70-1,66 (4Н, м), 1,53-1,44 (4Н, м), 1,28 (3Н, т, J 7,1 Гц), 1,20-1,16 (2Н, м). m/z (ES⁺, 70B) 597,9 и 595,0 (MH⁺).

ПРИМЕР 32

(2S)-2-[(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота

Соединение примера 31 (511 мг, 0,86 ммоль) гидролизовали способом, описанным в примере 2 (1,3 экв., 50 мг), с получением целевого соединения в виде белого порошка (421 мг, 0,74 ммоль, 87%). δН (ДМСО d⁶, 390К) 10,34 (1Н, с), 8,67 (2Н, с), 7,53 (2Н, с ушир.), 7,26 (2Н, д, J 8,26 Гц), 4,67 (1Н, м), 3,26-3,22 (1Н, м), 3,13-3,08 (1Н, м), 1,67-1,21 (10Н, м). δС (ДМСО-d⁶, 300К) 23,86, 25,30, 30,75, 37,79, 57,98, 61,94, 67,02, 119,73, 128,47, 130,38, 133,46, 136,86, 142,85, 148,10, 160,11, 171,80, 173,96, 186,93. m/z (ES⁺, 70B) 569,9 и 567,9 (MH⁺).

ПРИМЕР 33

Этил (2S)-2-[(2-бром-4,4-диметил-3-оксо-1-циклобутенил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат

Бром (1,1 экв., 0,32 мл) по каплям добавляли к перемешиваемому раствору соединения примера 5 (2,7 г, 5,67 ммоль) в ТГФ (25 мл) при комнатной температуре. Через 25 мин реакционную смесь разбавляли EtOAc (100 мл) и неочищенную реакционную смесь промывали насыщенным водным NaHCO₃ (20 мл) и раствором соли (20 мл), сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаточную пену хроматографировали (SiO₂; EtOAc) с получением целевого соединения в виде светло-желтого порошка (2,51 г, 4,53 ммоль, 76%). δН (CDCl₃, 300К) 8,46 (2Н, с), 8,17 (1Н, с ушир.), 7,51 (2Н, д, J 8,4 Гц), 7,04 (2Н, д, J 8,4 Гц), 6,05 (1Н, д ушир., J 8,4 Гц), 4,98-4,92 (1Н, м), 4,22 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,21 (2Н, д, J 5,4 Гц), 1,28 (3Н, т, J 7,1 Гц), 1,14 (3Н, с), 1,13 (3Н, с). m/z (ES⁺, 70B) 555,8 и 557,9 (MH⁺).

ПРИМЕР 34

(2S)-2-[(2-бром-4,4-диметил-3-оксо-1-циклобутенил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота

Соединение примера 33 (198 мг, 0,36 ммоль) гидролизовали способом, описанным в примере 2, получали целевое соединение в виде белого порошка (142 мг, 0,27 ммоль, 75%). δН (ДМСО-d⁶, 390К) 10,46 (1Н, с), 8,74 (2Н, с), 7,63 (2Н, д, J 5,74 Гц), 7,35 (2Н, д, J 8,26 Гц), 4,80 (1Н, с ушир.), 3,32 (1Н, дд, J 5,14, 14,2 Гц), 3,14 (1Н, дд, J 8,9 Гц, 14,2 Гц), 1,18 (3Н, с), 1,15 (3Н, с). m/z (ES⁺, 70B) 527,9 и 529,8 (MH⁺).

ПРИМЕР 35

Этил (2S)-2-[(3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4- [(2,7)нафтиридин-1-илокси]фенил}пропаноат

Раствор этилового эфира промежуточного соединения 13 (565 мг, 1,68 ммоль) и 1-кето-3-гидроксиспиро[3,5]нон-2-ена (280 мг, 1,84 ммоль) в DCM (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 час. После концентрирования в вакууме и хроматографии (SiO₂; EtOAc) получали целевое соединение в виде светло-желтого порошка (730 мг, 1,55 ммоль, 92%). δН (CDCl₃, 300К) 9,82 (1Н, с), 8,82 (1Н, д, J 5,7 Гц), 8,14 (1Н, д, J 5,9 Гц), 7,64 (1Н, д, J 5,8 Гц), 7,25-7,17 (6Н, м), 5,77 (1Н, д, J 7,6 Гц), 4,60 (1Н, с), 4,25 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,30 (1Н, дд, J 5,5 Гц, 13,9 Гц), 3,18 (1Н, дд, J 5,5 Гц, 13,9 Гц), 1,84-1,53 (10Н, м), 1,35 (3Н, т, J 7,1 Гц). m/z(ES⁺, 70B) 472,1 (MH⁺).

ПРИМЕР 36

Этил (2S)-2-[(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-(2,7)нафтиридин-1-илокси]фенил}пропаноат

К перемешиваемому раствору соединения примера 35 (300 мг, 0,637 ммоль) и триэтиламина (1,2 экв., 100 мкл) при 0°С прикапывали раствор брома в DCM (2% мас./об., 2,1 мл, 1,2 экв.). Через 12 час реакционную смесь разбавляли DCM (50 мл) и тщательно промывали насыщенным водным NaHCO₃, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаточную пену растирали с диизопропиловым эфиром и полученное твердое вещество собирали и сушили в вакууме с получением целевого соединения в виде светло-желтого порошка (325 мг, 0,59 ммоль, 95%). δН (CDCl₃, 300К) 9,83 (1Н, с), 8,78 (1Н, д, J 5,8 Гц), 8,16 (1Н, д, J 5,8 Гц), 7,69 (1Н, д, J 5,7 Гц), 7,32 (1Н, д, J 5,8 Гц), 7,27 (4Н, с), 5,87 (1Н, д, J 8,4 Гц), 5,10-5,03 (1Н, м), 4,30 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,38-3,32 (2Н, м), 1,85-1,69 (4Н, м), 1,67-1,50 (6Н, м), 1,36 (3Н, т, J 7,1 Гц). m/z (ES⁺, 70B) 552,0 (MH⁺).

ПРИМЕР 37

(2S)-2-[(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(2,7)нафтиридин-1-илокси]фенил}пропановая кислота

Соединение примера 36 (220 мг, 0,40 ммоль) гидролизовали способом, описанным в примере 2, получали целевое соединение в виде белого порошка (125 мг, 0,24 ммоль, 60%). δН (ДМСО d⁶, 300К) 9,27 (1Н, с), 8,88 (1Н, д, J 9,4 Гц), 8,83 (1Н, д, J 5,4 Гц), 8,12 (1Н, д, J 5,8 Гц), 7,90 (1Н, д, J 5,7 Гц), 7,55 (1Н, д, J 5,8 Гц), 7,38 (2Н, д, J 8,4 Гц), 7,27 (2Н, д, J 8,4 Гц), 4,83-4,79 (1Н, м), 3,08-3,03 (2Н, м), 1,80-1,37 (8Н, м), 1,19-1,12 (2Н, м). m/z (ES⁺, 70B) 523,9 (MH⁺).

ПРИМЕР 38

Этил (2S)-2-[(3-оксо-7-оксаспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат

Целевое соединение (3,31 г, 6,38 ммоль, 91%) получали из 7-оксаспиро[3,5]нонан-1,3-диона (1,2 г, 7,8 ммоль) и свободного амина промежуточного соединения 27 (2,67 г, 7,0 ммоль) способом, описанным в примере 11. δН (CDCl₃, 300К) 8,61 (1Н, с), 8,33 (2Н, с), 7,41 (2Н, д, J 5 Гц), 6,94 (2Н, д, J 8,5 Гц), 6,30 (1Н, с ушир.), 4,35 (1Н, с), 4,11 (2Н, кв, J 7,1 Гц) и (1Н, м нечеткий), 5,72 (4Н, м), 3,07 (1Н, дд, J 14,0, 5,0 Гц), 2,94 (1Н, дд, J 14,0, 6,6 Гц), 1,75-1,66 (2Н, м), 1,55-1,48 (2Н, м), 1,17 (3Н, т, J 7,1 Гц). m/z (ES⁺, 70B) 517,9 (MH⁺).

ПРИМЕР 39

Этил (2S)-2-[(2-бром-3-оксо-7-оксаспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат

К раствору соединения примера 38 (1,64 г, 3,17 ммоль) и триэтиламина (0,69 г, 970 мкл, 6,8 ммоль) в ТГФ (15 мл) при 0°С прикапывали раствор брома (506 мг, 3,1 ммоль) в ТГФ (2 мл). Через 1 час полученный осадок удаляли фильтрацией, несколько раз промывали холодным EtOAc и сушили с получением целевого соединения в виде белого порошка (1,53 г, 2,56 ммоль, 81%). δН (ДМСО d⁶, 300К) 10,90 (1Н, с), 9,07 (1Н, д, J 9,0 Гц), 8,81 (2Н, с), 7,60 (2Н, д, J 8,4 Гц), 7,28 (2Н, д, J 8,4 Гц), 4,85-4,80 (1Н, м), 4,21 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,81-3,76 (2Н, м), 3,63-3,58 (2Н, м), 3,23 (1Н, дд, J 13,8, 4,8 Гц), 3,05 (1Н, дд, J 13,8, 9,4 Гц), 2,07-1,94 (2Н, м), 1,52-1,49 (1Н, м), 1,34-1,31 (1Н, м), 1,24 (3Н, т, J 7,1 Гц). m/z (ES⁺, 70B) 597,9 и 599,9 (MH⁺).

ПРИМЕР 40

(2S)-2-[(2-бром-3-оксо-7-оксаспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота

Соединение примера 39 (575 мг, 0,96 ммоль) гидролизовали способом, описанным в примере 2, с получением целевого соединения в виде белого порошка (283 мг, 0,50 ммоль, 52%). δН (ДМСО d⁶, 390К) 10,88 (1Н, с), 8,98 (1Н, д, J 9,2 Гц), 8,81 (2Н, с), 7,59 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,27 (2Н, д, J 8,5 Гц), 4,78-4,72 (1Н, м), 3,82-3,75 (2Н, м), 3,64-3,54 (2Н, м), 3,24 (1Н, дд, J 13,9, 4,5 Гц), 3,01 (1Н, дд, J 13,8, 9,5 Гц), 2,08-1,93 (2Н, м), 1,52-1,48 (1Н, м), 1,30-1,26 (1Н, м). m/z (ES⁺, 70B) 569,9 и 571,9 (MH⁺).

ПРИМЕР 41

Метил (2S)-2-{(3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино}-3-(2,6-диметокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)пропаноат

К раствору метил (2S)-2-амино-3-(2,6-диметокси[1,1'-бифенил]-4-ил)пропаноата (0,80 г, 2,5 ммоль) в DCM (10 мл) при комнатной температуре добавляли 1-кето-3-гидроксиспиро[3,5]нон-2-ен (0,38 г, 2,5 ммоль) и смесь перемешивали в течение 48 час. Летучие вещества удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией (SiO₂; EtOAc), в результате чего получали целевое соединение в виде белого твердого вещества (1,05 г, 92%). δН (CDCl₃): 7,32-7,26 (3Н, м), 7,12 (2Н, д, J 8,2 Гц), 6,92 (2Н, д, J 8,3 Гц), 5,90 (1Н, ушир. д, J 8,2 Гц), 4,60 (1Н, с), 4,33 (1Н, ушир.), 3,86 (3Н, с), 3,73 (6Н, с), 3,30 (1Н, дд, J 13,9, 5,3 Гц), 3,13 (1Н, дд, J 13,9, 6,3 Гц), 1,82-1,33 (10Н, м). m/z (ES⁺, 70B) 450,1 (MH⁺).

ПРИМЕР 42

(2S)-2-{(3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино}-3-(2,6-диметокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)пропановая кислота

Соединение примера 41 (0,40 г, 0,9 ммоль) гидролизовали способом, описанным в примере 2, с получением целевого соединения в виде белого твердого вещества (0,19 г, 45%). δН (ДМСО d⁶) 8,25 (1Н, д, J 8,6 Гц), 7,29-7,19 (3Н, м), 7,07 (2Н, д, J 7,9 Гц), 6,70 (2Н, д, J 8,4 Гц), 4,32 (1Н, с), 4,11 (1Н, ушир.), 3,61 (6Н, с), 3,18 (1Н, дд, J 13,7, 4,7 Гц), 2,93 (1Н, дд, J 13,7, 9,9 Гц), 1,67-1,16 (10Н, м). m/z (ES⁺, 70B) 436,1 (MH⁺).

ПРИМЕР 43

Метил (2S)-2-{(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино}-3-(2,6-диметокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)пропаноат

К охлажденному раствору (0-5°С) соединения примера 41 (0,42 г, 0,93 ммоль) и триэтиламина (0,14 мл, 1,03 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли раствор брома (0,16 г, 1,0 ммоль) в DCM (1 мл). Смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 час, а затем распределяли между EtOAc (100 мл) и гидросульфитом натрия (100 мл, 5% водный). Органические экстракты отделяли, промывали водой (50 мл) и раствором соли (50 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта в виде светло-желтой пены. После колоночной хроматографии (SiO₂; EtOAc:гексаны, 1:1) получали целевое соединение в виде белой пены (0,45 г, 92%). δН (CDCl₃): 7,32-7,26 (3Н, м), 7,13 (2Н, д, J 8,1 Гц), 6,66 (2Н, д, J 8,4 Гц), 5,80 (1Н, ушир. д, J 8,6 Гц), 5,15-5,08 (1Н, м), 3,87 (3Н, с), 3,73 (6Н, с), 3,35 (1Н, д, J 10,0 Гц), 3,31 (1Н, д, J 4,9 Гц), 1,80-1,33 (10Н, м). m/z (ES⁺, 70B) 529,0 и 530,0 (MH⁺).

ПРИМЕР 44

(2S)-2-{(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино}-3-(2,6-диметокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)пропановая кислота

Соединение примера 43 (0,36 г, 0,7 ммоль) гидролизовали способом, описанным в примере 2, с получением целевого соединения в виде белого твердого вещества (0,23 г, 58%). δН (ДМСО d⁶) 8,83 (1Н, д, J 9,4 Гц), 7,28 (1Н, д, J 8,4 Гц), 7,24-7,20 (2Н, м), 7,10 (2Н, д, J 8,1 Гц), 6,70 (2Н, д, J 8,4 Гц), 4,83-4,77 (1Н, ушир.), 3,61 (6Н, с), 3,25 (1Н, дд, J 13,8, 9,8 Гц), 2,95 (1Н, дд, J 13,8, 10,3 Гц), 1,78-1,35 (10Н, м). m/z (ES⁺, 70B) 516,0 и 517,0 (MH⁺).

ПРИМЕР 45

Этил (2S)-2-[(3-оксоспиро[3,6]дек-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат

Целевое соединение (1,1 г, 20,7 ммоль, 86%) получали из промежуточного соединения 31 (400 мг, 2,4 ммоль) и свободного амина промежуточного соединения 27 (920 мг, 2,4 ммоль) способом, описанным в примере 11. δН (CDCl₃, 300К) 8,57 (2Н, с), 8,28 (1Н, с), 7,61 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,14 (2Н, д, J 8,5 Гц), 5,76 (1Н, д, J 7,5 Гц), 4,33-4,23 (3Н, м), 3,25 (1Н, дд, J 5,3, 14,0 Гц), 3,12 (1Н, дд, J 5,7, 13,9 Гц), 1,95-1,89 (2Н, м), 1,79-1,70 (4Н, м), 1,71-1,50 (6Н, м), 1,36 (3Н, т, J 7,1 Гц). m/z (ES⁺, 70B) 530,0 (MH⁺).

ПРИМЕР 46

(2S)-2-[(3-оксоспиро[3,6]дек-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота

Соединение примера 45 (257 мг, 0,57 ммоль) гидролизовали способом, описанным в примере 2, с получением целевого соединения в виде белого порошка (257 мг, 0,51 ммоль, 89%). δН (ДМСО d⁶, 390К) 10,83 (1Н, с), 8,84 (2Н, с), 7,39 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,29 (2Н, д, J 8,5 Гц), 4,30 (1Н, с), 4,12-3,98 (1Н, м), 3,15 (1Н, дд, J 13,9, 5,2 Гц), 2,97 (1Н, дд, J 13,8, 9,5 Гц), 1,85-1,78 (1Н, м), 1,77-1,38 (11Н, м). m/z (ES⁺, 70B) 502,0 (MH⁺).

ПРИМЕР 47

Этил (2S)-2-[(2-бром-3-оксоспиро[3,6]дек-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат

К раствору соединения примера 45 (988 мг, 1,87 ммоль) и триэтиламина (520 мкл, 3,7 ммоль) в ТГФ (20 мл) при 0°С прикапывали раствор брома (330 мг, 2,1 ммоль) в ТГФ (2 мл). Через 1 час неочищенную реакционную смесь разбавляли EtOAc (50 мл), насыщенным водным NaHCO₃ (15 мл) и насыщенным водным хлоридом натрия (15 мл) и неочищенный продукт экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные экстракты сушили (MgSO₄), концентрировали в вакууме и неочищенный остаток хроматографировали (SiO₂, EtOAc:гексаны, 1:1), в результате чего получали целевое соединение в виде белого порошка (965 мг, 1,58 ммоль, 85%). δН (CDCl₃, 300К) 8,61 (2Н, с), 8,45 (1Н, д, J 3,1 Гц), 7,63 (2Н, д, J 8,2 Гц), 7,15 (2Н, д, J 8,2 Гц), 5,91 (1Н, д, J 8,1 Гц), 5,05-5,00 (1Н, м), 4,30 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,30 (2Н, д, J 5,4 Гц), 1,98-1,90 (2Н, м), 1,89-1,60 (10Н, м), 1,22 (3Н, т, J 7,1 Гц). m/z (ES⁺, 70B) 609,9 и 611,9 (MH⁺).

ПРИМЕР 48

(2S)-2-[(2-бром-3-оксоспиро[3,6]дек-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота

Соединение примера 47 (560 мг, 0,92 ммоль) гидролизовали способом, описанным в примере 2, с получением целевого соединения в виде белого порошка (412 мг, 0,71 ммоль, 77%). δН (ДМСО d⁶, 380К) 10,40 (1Н, с), 8,67 (2Н, с), 7,55 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,26 (2Н, д, J 8,5 Гц), 4,52 (1Н, ушир. с), 3,22 (1Н, дд, J 14,1, 5,3 Гц), 3,11 (1Н, дд, J 13,9, 8,0 Гц), 1,82-1,29 (12Н, м). m/z (ES⁺, 70B) 589,1 и 583,9 (MH⁺).

ПРИМЕР 49

Этил (2S)-2-{[4,4-диметил-2-(фенилселененил)-3-оксо-1-циклобутенил]амино}-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат

К перемешиваемому раствору соединения примера 5 (630 мг, 1,41 ммоль) в ТГФ (15 мл) при комнатной температуре прикапывали раствор фенилселененилхлорида (283 мг, 1,48 ммоль). Через 10 мин неочищенную реакционную смесь разбавляли EtOAc (30 мл), насыщенным водным раствором NaHCO₃ (50 мл) и раствором соли (50 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (3×50 мл), объединенные экстракты сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. Остаточную суспензию хроматографировали (SiO₂, EtOAc), в результате чего получали целевое соединение в виде белого порошка (812 мг, 1,29 ммоль, 91%). δН (CDCl₃, 300К) 8,58 (2Н, с), 7,75 (1Н, с), 7,53 (2Н, д, J 8,3 Гц), 7,35-7,11 (5Н, м), 7,04 (2Н, д, J 8,3 Гц), 6,11 (1Н, д, J 8,5 Гц), 5,28-5,25 (1Н, м), 4,20 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,17 (2Н, м), 1,31 (6Н, с), 1,28 (3Н, т, J 7,1 Гц). m/z (ES⁺, 70B) 631,9 (MH⁺).

ПРИМЕР 50

(2S)-2-{[4,4-диметил-2-(фенилселененил)-3-оксо-циклобутенил]амино}-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота

Соединение примера 49 (600 мг, 0,95 ммоль) гидролизовали способом, описанным в примере 2, с получением целевого соединения в виде белого порошка (503 мг, 0,83 ммоль, 87%). δН (ДМСО d⁶, 300К) 10,86 (1Н, с), 9,11 (1Н, д, J 8,9 Гц), 8,81 (2Н, с), 7,50 (2Н, д, J 8,2 Гц), 7,21 (2Н, д, J 8,2 Гц), 4,96-4,92 (1Н, ушир. с), 3,13 (1Н, дд, J 13,8, 4,5 Гц), 2,94 (1Н, дд, J 13,6, 8,7 Гц), 1,22 (3Н, с), 1,14 (3Н, с). m/z (ES⁺, 70B) 603,9 (MH⁺).

ПРИМЕР 51

Этил (2S)-2-[(3-оксо-7-ацетил-7-азаспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат

Целевое соединение (143 мг, 0,26 ммоль, 67%) получали из промежуточного соединения 33 (150 мг, 0,77 ммоль) и свободного амина промежуточного соединения 27 (150 мг, 0,39 ммоль) способом, описанным в примере 11. δН (ДМСО d⁶, 300К) 10,89 (1Н, с), 8,89 (2Н, с), 8,55-8,48 (1Н, м), 7,58 (2Н, д, J 7,9 Гц), 7,25 (2Н, д, J 7,9 Гц), 4,47 (1Н, с), 4,29-4,23 (1Н, м), 4,16 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,76-3,72 (1Н, м), 3,15 (1Н, дд, J 13,8, 5,2 Гц), 3,01-2,89 (2Н, м), 2,00 (3Н, с), 1,90-1,37 (6Н, м), 1,21 (3Н, кв, J 7,1 Гц). m/z (ES⁺, 70B) 559,0 (MH⁺).

ПРИМЕР 52

(2S)-2-[(3-оксо-7-ацетил-7-азаспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота

Соединение примера 51 (200 мг, 0,35 ммоль) гидролизовали способом, описанным в примере 2, с получением целевого соединения в виде белого порошка (91 мг, 0,16 ммоль, 46%). δН (CD₃OD, 300К) 8,90 (2Н, с), 7,60 (2Н, д, J 8,2 Гц), 7,30 (2Н, д, J 8,2 Гц), 4,49 (1Н, с), 4,33-4,27 (2Н, м) 3,85-3,77 (1Н, м), 3,57-3,45 (1Н, м), 3,37-3,31 (1Н, м), 3,20-3,11 (1Н, м), 3,05-2,99 (1Н, м), 2,11 (3Н, с), 1,97-1,52 (4Н, м). m/z (ES⁺, 70B) 531,0 (MH⁺).

ПРИМЕР 53

Этил (2S)-2-[(7-метокси-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат

Целевое соединение в виде неразделяемой смеси изомеров 1:1 (1,23 г, 2,25 ммоль, 87%) получали из промежуточного соединения 35 (500 мг, 2,77 ммоль) и свободного амина промежуточного соединения 27 (980 мг, 2,6 ммоль) способом, описанным в примере 11. δН (CDCl₃, 300К, 2 изомера) 9,12/8,99 (1Н, с), 8,51/8,50 (2Н, с), 7,59/7,56 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,08 (2Н, д, J 8,5 Гц), 6,21/5,98 (1Н, д, J 7,9 Гц/7,6 Гц), 4,46/4,43 (1Н, с), 4,29/4,10 (3Н, м), 3,13-3,08 (1Н, м), 3,39 (1Н, м), 3,30/3,29 (3Н, с), 3,23-3,18 (1Н, м), 3,13-3,08 (1Н, м), 1,97-1,58 (8Н, м), 1,35-1,34 (3Н, т, J 7,1 Гц). m/z (ES⁺, 70B) 546,0 (MH⁺).

ПРИМЕР 54

(2S)-2-[(7-метокси-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота

Соединение примера 53 (950 мг, 1,7 ммоль) гидролизовали способом, описанным в примере 2, с получением целевого соединения в виде белого порошка, представляющего собой смесь изомеров приблизительно 1:1 (812 мг, 1,57 ммоль, 92%). δН (ДМСО d⁶, 300К) 10,57 (1Н, с), 8,73 (2Н, с), 7,93 (1Н, ушир. с), 7,56 (2Н, д, J 8,2 Гц), 7,29-7,21 (2Н, м), 4,37 (1Н, с), 4,08-4,04 (1Н, м), 3,34 (1Н, м), 3,25 (3Н, с), 3,21-3,02 (2Н, м), 1,92-1,34 (8Н, м). m/z (ES⁺, 70B) 518,0 (MH⁺).

ПРИМЕР 55

Этил (2S)-2-[(2-бром-7-метокси-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат

Методом, описанным в примере 47, из соединения примера 53 (1,0 г, 1,83 ммоль) и брома (322 мг, 2,0 ммоль) получали целевое соединение в виде порошка (778 мг, 1,24 ммоль, 70%). [Разделение изомеров на этой стадии осуществляли с помощью хроматографии (SiO₂; EtOAc:гексаны - 100% EtOAc, 1:1)]. δН (CDCl₃, 300К, быстро элюирующийся изомер). δН 10,65 (1Н, с), 10,74 (1Н, д, J 9,2 Гц), 8,58 (2Н, c), 7,36 (2Н, д, J 8,6 Гц), 7,06 (2Н, д, J 8,6 Гц), 4,54-4,48 (1Н, м), 3,18 (1Н, м), 3,03-2,98 (1Н, м), 3,00 (3Н, с), 2,78 (1Н, дд, J 13,9, 10,0 Гц), 1,18-1,65 (2Н, м), 1,61-1,44 (4Н, м), 1,18-1,15 (1Н, м), 0,92 (1Н, м). m/z(ES⁺, 70B) 625,9 (MH⁺).

ПРИМЕР 56

(2S)-2-[(2-бром-7-метокси-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота

Соединение примера 55 (650 мг, 1,04 ммоль) гидролизовали способом, описанным в примере 2, с получением целевого соединения в виде белого порошка (512 мг, 0,86 ммоль, 83%). δН (ДМСО d⁶, 300К) 10,86 (1Н, с), 9,11 (1Н, д, J 8,9 Гц), 8,81 (2Н, с), 7,50 (2Н, д, J 8,2 Гц), 7,21 (2Н, д, J 8,2 Гц), 4,96-4,92 (1Н, ушир. с), 3,13 (1Н, дд, J 13,8, 4,5 Гц), 2,94 (1Н, дд, J 13,6, 8,7 Гц), 1,22 (3Н, с), 1,14 (3Н, с). m/z (ES⁺, 70B) 597,9 (MH⁺).

ПРИМЕР 57

Этил (2S)-2-[(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3-метил[2,7]нафтиридин-1-ил)окси]фенил}пропаноат

К соединению примера 29 (0,54 г, 1,1 ммоль) в ТГФ (10 мл) при комнатной температуре добавляли триэтиламин (0,2 мл, 1,4 ммоль) и раствор брома (224 мг, 1,4 ммоль) в DCM (1 мл). Смесь перемешивали в течение ночи, а затем распределяли между EtOAc (50 мл) и водой (50 мл). Органические экстракты отделяли, промывали гидросульфитом натрия (2×50 мл, 5% водный), водой (50 мл) и раствором соли (50 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт подвергали колоночной хроматографии (SiO₂; EtOAc) и получали целевое соединение в виде белого твердого вещества (0,46 г, 73%). δН (CDCl₃) 9,75 (1Н, с), 8,69 (2Н, д, J 5,9 Гц), 7,64 (2Н, д, J 6,0 Гц), 7,25 (2Н, д, J 8,2 Гц), 7,20 (2Н, д, J 8,2 Гц), 5,89 (1Н, д, J 8,3 Гц), 5,06 (1Н, дт, J 5,4, 8,2 Гц), 4,30 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,35 (2Н, м), 2,50 (3Н, с), 1,84-1,33 (10Н, м). m/z (ES⁺, 70B) 566,1 и 567,1(MH⁺).

ПРИМЕР 58

(2S)-2-{(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино}-3-{4-[(3-метил[2,7]нафтиридин-1-ил)окси]фенил} пропановая кислота

Соединение примера 57 (0,32 г, 0,6 ммоль) гидролизовали способом, описанным в примере 2, с получением целевого соединения в виде белого твердого вещества (0,20 г, 66%). δН (ДМСО d⁶) 9,61 (1Н, с), 8,88 (1Н, д, J 9,5 Гц), 8,72 (1Н, д, J 5,7 Гц), 7,74 (1Н, д, J 5,8 Гц), 7,35 (3Н, с), 7,24 (2Н, д, J 8,6 Гц), 4,77 (1Н, м), 3,18 (1Н, дд, J 13,7, 4,70 Гц), 3,01 (1Н, дд, J 13,7, 10,4 Гц), 2,49 (3Н, с), 1,78-1,12 (10Н, м). m/z (ES⁺, 70B) 537,1 и 538,1 (MH⁺).

ПРИМЕР 59

Этил (2S)-2-{[2-(фенилсульфанил)-4,4-диметил-3-оксо-1-циклобутенил]амино}-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат

К раствору соединения примера 5 (340 мг, 0,76 ммоль) в ТГФ (25 мл) при комнатной температуре прикапывали раствор, содержащий фенилсульфенилхлорид (122 мг, 0,84 ммоль) в ТГФ (2 мл). Через 10 мин реакционную смесь выливали в смесь EtOAc (150 мл) и насыщенного водного раствора NaHCO₃ (50 мл). Органический слой экстрагировали и промывали раствором соли (25 мл), сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. После хроматографии (SiO₂; 100% EtOAc) получали целевое соединение в виде белого порошка (346 мг, 0,59 ммоль, 78%). δН (CDCl₃) 8,45 (2Н, с), 8,05 (1Н, с), 7,43 (1Н, д, J 8,4 Гц), 7,15 (2Н, д, J 8,4 Гц), 7,11-7,04 (5Н, м), 6,25 (1Н, д, J 8,5 Гц), 5,10-5,05 (1Н, м), 4,09 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,11-3,06 (2Н, м), 1,18 (3Н, с), 1,15 (3Н, с), 1,13 (3Н, т, J 7,1 Гц). m/z (ES⁺, 70B) 584,0 (MH⁺).

ПРИМЕР 60

(2S)-2-{[2-(фенилсульфанил)-4,4-диметил-3-оксо-1-циклобутенил]амино}-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота

После гидролиза этилового эфира (340 мг, 0,58 ммоль) гидроксидом лития (60 мг, 1,4 ммоль) способом, описанным в примере 2, получали целевое соединение (296 мг, 0,53 ммоль, 90%) в виде белого порошка. δН (ДМСО d⁶ 390К) 10,30 (1Н, ушир. с), 8,68 (2Н, с), 7,45 (2Н, ушир. с), 7,26-7,22 (2Н, м), 7,15-7,08 (7Н, м), 4,75-4,66 (1Н, м), 3,17 (1Н, дд, J 14,0, 5,3 Гц), 3,04 (1Н, дд, J 14,0, 7,7 Гц), 1,19 (3Н, с), 1,16 (3Н, с). m/z (ES⁺, 70B) 556,0, 557,9 (MH⁺).

ПРИМЕР 61

Этил (2S)-2-[(2-хлор-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат

Раствор соединения примера 27 (366 мг, 0,71 ммоль) в ТГФ (25 мл) при комнатной температуре порциями обрабатывали N-хлорсукцинимидом (100 мг, 0,75 ммоль). Через 30 мин реакционную смесь выливали в смесь EtOAc (150 мл) и насыщенного водного раствора NaHCO₃ (50 мл). Органический слой экстрагировали и промывали раствором соли (25 мл), сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. После хроматографии (SiO₂, 70% EtOAc:гексаны) получали целевое соединение в виде белого порошка (312 мг, 0,56 ммоль, 80%). δН (CDCl₃) 8,50 (2Н, с), 7,73 (1Н, с), 7,53 (1Н, д, J 8,4 Гц), 7,04 (2Н, д, J 8,4 Гц), 5,73 (1Н, д, J 8,0 Гц), 4,88-4,81 (1Н, м), 4,21 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,21-3,16 (2Н, м), 1,79-1,65 (4Н, м), 1,51-1,36 (6Н, м), 1,28 (3Н, т, J 7,1 Гц). m/z (ES⁺, 70B) 550,0 (MH⁺).

ПРИМЕР 62

(2S)-2-[(2-хлор-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота

После гидролиза соединения примера 61 (300 мг, 0,54 ммоль) гидроксидом лития (60 мг, 1,4 ммоль) способом, описанным в примере 2, получали целевое соединение. δН (ДМСО d⁶, 390К) 10,44 (1Н, ушир. с), 8,69 (2Н, с), 8,05-7,85 (1Н, с ушир.), 7,54 (2Н, д, J 7,8 Гц), 7,25 (2Н, д, J 7,8 Гц), 4,60-4,49 (1Н, м), 3,21 (1Н, дд, J 14,0, 5,3 Гц), 3,04 (1Н, дд, J 14,0, 5,1 Гц), 1,80-1,21 (10Н, м). m/z (ES⁺, 70B) 521,9, 525,9 (MH⁺).

ПРИМЕР 63

Этил (2S)-2-[(2-йод-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат

К перемешиваемому раствору соединения примера 27 (1,0 г, 1,9 ммоль) в ТГФ (10 мл) при комнатной температуре одной порцией добавляли N-йодсукцинимид (460 мг, 2,0 ммоль). Через 5 мин смесь концентрировали в вакууме и остаток растирали со смесью простого эфира (10 мл) и воды (10 мл), а затем фильтровали и промывали простым эфиром и водой. После сушки в печи получали целевое соединение (802 мг, 66%) в виде желтого твердого вещества. δН (ДМСО d⁶) 8,90 (1Н, д, J 9,1 Гц), 8,78 (2Н, с), 7,58 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,25 (2Н, д, J 8,5 Гц), 4,91 (1Н, м), 4,20 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,30-3,00 (2Н, м), 1,80-1,24(10Н, м), 1,21 (3Н, т, J 7,1 Гц). m/z (ES⁺, 70B) 642,0 (MH⁺).

ПРИМЕР 64

Этил (2S)-3-{4-[(3,5-дихлорпиридин-4-карбонил)амино]фенил}-2-(3-оксо-2-пиридин-3-илспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)пропаноат

Смесь соединения примера 63 (1,0 г, 1,6 ммоль), 10% палладия-на-угле (15 мг), трифенилфосфина (100 мг, 0,32 ммоль), иодида меди (1)(30 мг, 0,16 ммоль) и 3-пиридилтрибутилолова (560 мкл, 1,7 ммоль) в ДМФ (10 мл) нагревали до 100°С в атмосфере азота в течение 2 час. Растворитель удаляли путем выпаривания в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией (SiO₂; EtOAc:гексан:триэтиламин, 666:333:1) с получением целевого соединения в виде желтого масла (378 мг, 41%). δН (ДМСО d⁶) 8,76 (2Н, с), 8,60 (1Н, м), 8,30 (2Н, ушир. с), 7,94 (1Н, д, J 8,0 Гц), 7,54 (2Н, м), 7,34 (2Н, м), 7,10 (1Н, дд, J 8,4 Гц), 4,34 (1Н, м), 4,24 (2Н, кв, J 5,3 Гц), 3,25-2,95 (2Н, м), 1,86-1,40(10Н, м), 1,26 (3Н, т, J 5,3 Гц). m/z (ES⁺, 70B) 593,0 (MH⁺).

ПРИМЕР 65

(2S)-3-{4-[(3,5-дихлорпиридин-4-карбонил)амино]фенил}-2-(3-оксо-2-пиридин-3-илспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)пропановая кислота

Соединение примера 64 гидролизовали способом, описанным в примере 2, в результате чего получали целевое соединение в виде белого твердого вещества (76%). δН (ДМСО d⁶, 400К) 10,28 (1Н, с), 8,66 (2Н, с), 8,59 (1Н, с), 8,34 (1Н, м), 7,80 (1Н, м), 7,69 (1Н, м), 7,51 (2Н, м), 7,24 (4Н, м), 4,28 (1Н, м), 3,25-3,07 (2Н, м), 1,90-1,50 (10Н, м). m/z (ES⁺, 70B) 565,0 (MH⁺).

ПРИМЕР 66

Этил (2S)-3-{4-[(3,5-дихлорпиридин-4-карбонил)амино]фенил}-2-(2-иод-4,4-диметил-3-оксоциклобут-1-ениламино)пропаноат

Целевое соединение в виде белого твердого вещества (72%) получали из соединения примера 5 способом, описанным в примере 63. δН (ДМСО d⁶) 9,17 (1Н, д, J 9,1 Гц), 8,79 (2Н, с), 7,58 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,29 (2Н, д, J 8,5 Гц), 4,94 (1Н, м), 4,20 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,25-3,00 (2Н, м), 1,23 (3Н, т, J 7,1 Гц), 1,12 (3Н, с), 1,03 (3Н, с). m/z (ES⁺, 70B) 601,8 (MH⁺).

ПРИМЕР 67

Этил(2S)-3-{4-[(3,5-дихлорпиридин-4-карбонил)амино]фенил}-2-(4,4-диметил-3-оксо-2-пиридин-3-илциклобут-1-ениламино)пропаноат

Целевое соединение в виде белого твердого вещества (41%) получали из соединения примера 66 способом, описанным в примере 64. δН (CDCl₃) 8,85 (1Н, м), 8,57 (1Н, м), 8,34 (3Н, м), 7,92 (2Н, м), 7,73 (2Н, м), 7,28 (1Н, м), 4,33 (1Н, м), 4,15 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,32-3,09 (2Н, м), 1,71 (3Н, с), 1,33 (3Н, с), 1,27 (3Н, т, J 7,1 Гц). m/z (ES⁺, 70B) 553,0 (MH⁺).

ПРИМЕР 68

(2S)-3-{4-[(3,5-дихлорпиридин-4-карбонил)амино]фенил}-2-(4,4-диметил-3-оксо-2-пиридин-3-ил-циклобут-1-ениламино)пропановая кислота

Соединение примера 67 гидролизовали способом, описанным в примере 2, в результате чего получали целевое соединение в виде белого твердого вещества (43%). δН (ДМСО d⁶, 400К) 10,28 (1Н, ушир. с), 8,66 (3Н, м), 8,33 (1Н, м), 8,09 (1Н, м), 7,75 (1Н, м), 7,52 (2Н, м), 7,27 (3Н, м), 4,25 (1Н, м),3,26 (1Н, м), 3,14 (1Н, м), 1,22 (3Н, с), 1,06 (3Н, с). m/z (ES⁺, 70B) 524,9 (MH⁺).

ПРИМЕР 69

(2S)-2-[(2-йод-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота

Соединение примера 63 гидролизовали способом, описанным в примере 2, в результате чего получали целевое соединение в виде белого твердого вещества (98%). δН (ДМСО d⁶) 10,87 (1Н, с), 8,84 (1Н, д, J 9,3 Гц), 8,79 (2Н, с), 7,58 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,27 (2Н, д, J 8,5 Гц), 4,87 (1Н, м), 3,25 (1Н, м), 3,02 (1Н, м), 1,70-1,25 (10Н, м). m/z (ES⁺, 70B) 613,8 (MH⁺).

ПРИМЕР 70

(2S)-3-{4-[(3,5-дихлорпиридин-4-карбонил)амино]фенил}-2-(2-йод-4,4-диметил-3-оксоциклобут-1-ениламино)пропановая кислота

Соединение примера 66 гидролизовали способом, описанным в примере 2, в результате чего получали целевое соединение в виде белого твердого вещества (95%). δH (ДМСО d⁶) 10.87 (1Н, с), 9.06 (1Н, д, J 9.3 Гц), 8.78 (2Н, с), 7.58 (2Н, д, J 8.5 Гц), 7.26 (2Н, д, J 8.5 Гц), 4.88 (1Н, м), 3.25 (1Н, м), 3.04 (1Н, м), 1.12 (3Н, с), 1.01 (3Н, с), m/z (ES⁺, 70В) 573.8 (МН⁺)

Пример 71

Этил (2S)-3-{5-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]пиридин-2-ил}-2-[(3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]пропаноат

К раствору промежуточного соединения 43 (470 мг, 1,22 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли спиро[3.5]нонан-1,3-дион (187 мг, 1,23 ммоль), перемешивая в течение 18 час. После выпаривания растворителя неочищенный продукт очищали хроматографией (двуокись кремния, 3-4% MeOH/DCM) с получением целевого соединения в виде белой пены (610 мг, 96%). δН ЯМР (d⁶ ДМСО) 8.81 (2Н, с), 8.70 (1Н, с), 8.33 (1Н, д), 8.02 (1Н, д), 7.32 (1Н, д), 4.35 (1Н, м), 4.13 (2Н, м), 3.23 (2Н, м), 1.53 (8Н, ушир.), 1.37 (2Н, ушир.), 1.17 (3Н, т). m/z(ES⁺, 70В) 517 (МН⁺)

Пример 72

Этил (2S)-2-[(2-бром-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{5-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]пиридин-2-ил}пропаноат

Раствор NBS (169 мг, 0,94 ммоль) в сухом DCM (5 мл) добавляли в перемешиваемому раствору соединения примера 71 (490 мг, 0,94 ммоль) в DCM (10 мл) при 0°С (водяная баня со льдом). Через 30 мин растворитель выпаривали в вакууме и остаток распределяли между Et₂O (80 мл) и насыщенным бикарбонатом натрия (20 мл). Фазы разделяли и водный слой снова экстрагировали Et₂O (40 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (2×10 мл), раствором соли (10 мл), сушили (Na₂SO₄) и выпаривали к вакууме, после чего остаток очищали хроматографией (двуокись кремния, 50-80% Et₂O/гексан) с получением целевого соединения в виде бесцветной стеклообразной пены (501 мг, 88%). δН ЯМР (d⁶ ДМСО) 11.17 (1Н, с), 8.83 (2Н, с), 8.73 (1Н, с), 8.01 (1Н, д), 7.34 (1Н, д), 5.06 (1Н, дд), 4.20 (2Н, кв), 3.39-3.20 (2Н, ушир. м), 1.73 (1Н, м), 1.57 (8Н, ушир.), 1.34 (1Н, ушир.), 1.22 (3Н, т). m/z=(ES⁺, 70В) 596 (МН⁺)

Пример 73

Гидрохлорид этил (2S)-2-[(2-бром-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{5-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]пиридин-2-ил}пропаноата

Соединение примера 72 (300 мг, 0,50 ммоль) растворяли в EtOAc (20 мл) и барботировали газообразный HCl в течение небольшого промежутка времени. Полученный бельм осадок собирали фильтрацией, промывали Et₂О и сушили с получением целевого соединения в виде белого порошка (155 мг, 48%). δН ЯМР (d⁶ ДМСО) 11.32 (1Н, с), 8.84 (2Н, с), 8.81 (1Н, с), 8.13 (1Н, д), 7.43 (1Н, д), 5.06 (1Н, дд), 4.19 (2Н, кв), 3.39 (1Н, м), 3.28 (1Н, м), 1.74 (1Н, м), 1.57 (8Н, ушир.), 1.35 (1Н, ушир.), 1.22 (3Н, т), m/z (ES⁺, 70В) 631 (МН⁺)

Пример 74

(2S)-2-[(2-бром-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{5-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]пиридин-2-ил}пропановая кислота

Соединение примера 72 (370 мг, 0,62 ммоль) гидролизовали способом, описанным в примере 2, в результате чего получали целевое соединение в виде белого твердого вещества (200 мг, 56%). δН ЯМР (d⁶ ДМСО) 11.16 (1Н, с), 8.83 (2Н, с), 8.73 (1Н, с), 8.05 (1Н, д), 7.35 (1Н, д), 5.00 (1Н, дд), 2.76 (2Н, ушир.м), 1.55 (8Н, ушир.), 1.27 (1Н, ушир.), 1.12 (1Н, ушир.). m/z (ES⁺, 70В) 568 (МН⁺)

Пример 75

Этил (2S)-2-[(2-хлор-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{5-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]пиридин-2-ил}пропаноат

Раствор NCS (247 мг, 1,85 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл) добавляли в перемешиваемому (охлажденному в водяной бане ее льдом) раствору соединения примера 71 (800 мг, 1,54 ммоль) в ТГФ (10 мл) и DCM (10 мл). Через 2 час растворитель выпаривали в вакууме и остаток распределяли между Et₂O (250 мл) и насыщенным бикарбонатом натрия (30 мл). Фазы разделяли и органический слой промывали раствором соли (10 мл), сушили (Na₂SO₄) и выпаривали в вакууме, после чего остаток очищали хроматографией (двуокись кремния, 70-100% Et₂O/гексан) с получением целевого соединения в виде белой пены (620 мг, 72%). δН ЯМР (d⁶ ДМСО) 8.96 (2Н, с), 8.86 (1Н, с), 8.20 (1Н, д), 7.50 (1Н, д), 5.08 (1Н, м), 4.32 (2Н, кв), 3.53-3.31 (2Н, ушир. м), 1.72 (9Н, м), 1.50 (1Н, ушир.), 1.34 (3Н, т), m/z (ES⁺, 70В) 551 (МН⁺)

ПРИМЕР 76

Гидрохлорид этил (2S)-2-[(2-хлор-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{5-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]пиридин-2-ил}пропаноата

Соединение примера 75 (269 мг, 0,48 ммоль) растворяли в FtOAc (20 мл) и барботировали газообразный HCl в течение небольшого промежутка времени. Полученный осадок собирали фильтрацией, промывали Et₂O и сушили с получением целевого соединения (230 мг, 80,3%). δН ЯМР (d⁶ ДМСО) 11.21 (1Н, с), 8.83 (2Н, с), 8.75 (1Н, с), 8.08 (1Н, д), 7.39 (1Н, д), 4.95 (1Н, м), 4.20 (2Н, кв), 3.36 (1Н, м), 3.26 (1Н, м), 1.71 (1Н, м), 1.57 (8Н, ушир.), 1.35 (1Н, м), 1.21 (3Н, т), m/z (ES⁺, 70В) 587 (МН⁺)

Пример 77

(2S)-2-[(2-хлор-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{5-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]пиридин-2-ил}пропановая кислота

Соединение примера 72 (250 мг, 0,45 ммоль) гидролизовали способом, описанным в примере 2, в результате чего получали целевое соединение в виде белого порошка (142 мг, 60%). δН ЯМР (d⁶ ДМСО) 11.19 (1Н, с), 8.83 (2Н, с), 8.74 (1Н, с), 8.07 (1Н, д), 7.35 (1Н, д), 4.90 (1Н, м), 3.37 (1Н, м), 3.19 (1Н, м), 1.71-1.28 (10Н, ушир. м). m/z (ES⁺, 70В) 523 (МН⁺)

Пример 78

Этил (2S)-3-{5-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]пиридин-2-ил)-2-{[(2-(метилсульфанил)-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино)пропаноат

Сульфурилхлорид (49 мкл) по каплям добавляли к перемешиваемому и охлажденному на ледяной бане раствору диметилсульфида (74 мкл) в ТГФ (5 мл). Ледяную баню удаляли и раствор перемешивали 45 мин. Этот раствор добавляли к перемешиваемому раствору соединения 71 (700 мг, 1,35 ммоль) в ТГФ (10 мл) и DCM (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре. Реакционную смесь обрабатывали способом, описанным в примере 79, в результате чего получали целевое соединение.

ПРИМЕР 79

Этил (2S)-3-{5-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]пиридин-2-ил}-2-{[(2-(изопропилсульфанил)-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино}пропаноат

Сульфурилхлорид (218 мкл) по каплям добавляли к перемешиваемому и охлажденному на ледяной бане раствору изопропилдисульфида (432 мкл) в ТГФ (10 мл). Ледяную баню удаляли и смесь оставляли на 35 мин. 5 мл этого раствора добавляли к перемешиваемому раствору соединения примера 71 (700 мг, 1,35 ммоль) в ТГФ (10 мл) и DCM (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Растворитель удаляли и остаток распределяли между Et₂O (130 мл) и насыщенным бикарбонатом натрия (30 мл). Фазы разделяли и органический слой промывали раствором соли (10 мл), сушили (Na₂SO₄) и выпаривали н вакууме, после чего остаток очищали хроматографией (двуокись кремния, 2-3% EtOH/DCM) с получением целевого соединения в виде белой пены. m/z (ES⁺, 70В) 591 (МН⁺).

Пример 80

Этил (2S)-3-{5-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]пиридин-2-ил}-2-{[(4,4-диметил-3-оксо-1-циклобутенил)амино}пропаноат

К раствору промежуточного соединения 43 (792 мг, 2,06 ммоль) в DCM (15 мл) и ТГФ (5 мл) добавляли 2,2-диметил-1,3-циклобутандион (0,27 г, 2,41 ммоль), перемешивая в течение 24 час. После выпаривания растворителя неочищенный продукт очищали хроматографией (двуокись кремния, 4-8% EtOH/DCM) с получением целевого соединения в виде белой пены (926 мг, 93%). δН ЯМР (d⁶ ДМСО) 8,78 (2Н, с), 8,68 (1Н, с), 8,53 (1Н, д), 7,30 (1Н, д), 4,38 (1Н, с), 4,33 (1Н, м), 4,11 (2Н, кв), 3,38-3,10 (2Н, м), 1,14 (3Н, т), 1,04 (3Н, с), 0,94 (3Н, с). m/z (ES⁺, 70B) 477 (MH⁺).

ПРИМЕР 81

Этил (2S)-2-[(2-бром-4,4-диметил-3-оксо-1-циклобутенил)амино]-3-{5-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]пиридин-2-ил}пропаноат

Целевое соединение (530 мг, 75%) в виде белой пены получали из соединения примера 80 (600 мг, 1,25 ммоль) способом, описанным в примере 72. δН ЯМР (d⁶ ДМСО) 9,20 (1Н, с), 8,95 (2Н, с), 8,87 (1Н, с), 8,20 (1Н, д), 7,51 (1Н, д), 5,19 (1Н, м), 4,32 (2Н, кв), 3,53-3,30 (2Н, м), 1,34 (3Н, т), 1,26 (3Н, с), 1,13 (3Н, с). m/z (ES⁺, 70B) 556 (MH⁺).

ПРИМЕР 82

Гидрохлорид этил (2S)-2-[(2-бром-4,4-диметил-3-оксо-1-циклобутенил)амино]-3-{5-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]-2-пиридинил}пропаноата

Соединение примера 81 растворяли в EtOAc (10 мл) и барботировали газообразный HCl в течение небольшого промежутка времени. Полученный белый осадок собирали фильтрацией, промывали EtOAc и Et₂O и сушили, в результате чего получали целевое соединение в виде белого порошка (252 мг). δН ЯМР (d⁶ ДМСО) 11,30 (1Н, с), 9,12 (1Н, д), 8,81 (2Н, с), 8,80 (1Н, с), 8,10 (1Н, д), 7,43 (1Н, д), 5,04 (1Н, м), 4,18 (2Н, кв), 3,30 (2Н, м), 1,20 (3Н, т), 1,12 (3Н, с), 1,00 (3Н, с). m/z (ES⁺, 70B) 592 (MH⁺).

ПРИМЕР 83

Этил (2S)-2-[(2-бром-4,4-диметил-3-оксо-1-циклобутенил)амино]-3-{5-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]пиридин-2-ил}пропановая кислота

Соединение примера 81 (200 мг, 3,59 ммоль) гидролизовали способом, описанным в примере 2, в результате чего получали целевое соединение в виде белого аморфного твердого вещества (110 мг, 58%). δН ЯМР (d⁶ ДМСО) 8,96 (1Н, д), 8,81 (2Н, с), 8,72 (1Н, с), 8,04 (1Н, д), 7,34 (1Н, д), 4,96 (1Н, м), 3,35-3,15 (2Н, м), 1,11 (3Н, с), 0,96 (3Н, с). m/z (ES⁺, 70B) 528 (MH⁺).

ПРИМЕР 84

Этил (2S)-2-[(2-хлор-4,4-диметил-3-оксо-1-циклобутенил)амино]-3-{5-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]пиридин-2-ил}пропаноат

Раствор NCS (294 мг, 2,20 ммоль) в сухом DCM (10 мл) добавляли к раствору соединения примера 80 (869 мг, 1,82 ммоль) в ТГФ (10 мл) при температуре от -10 до 10°С, перемешивая в течение 1,5 час. Через 30 мин растворитель выпаривали в вакууме и остаток очищали хроматографией (двуокись кремния, 4-8% EtOH/DCM) с получением целевого соединения в виде светло-желтой пены (786 мг, 84%). δН ЯМР (d⁶ ДМСО) 11,18 (1Н, с), 9,02 (1Н, д), 8,83 (2Н, с), 8,75 (1Н, с), 8,08 (1Н, д), 7,37 (1Н, д), 4,99 (1Н, м), 4,20 (2Н, кв), 3,40-3,21 (2Н, м), 1,22 (3Н, т), 1,13 (3Н, с), 1,01 (3Н, с). m/z (ES⁺, 70B) 511 (MH⁺).

ПРИМЕР 85

(2S)-2-[(2-хлор-4,4-диметил-3-оксо-1-циклобутенил)амино]-3-{5-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]пиридин-2-ил}пропановая кислота

Соединение примера 84 (560 мг, 1,09 ммоль) гидролизовали способом, описанным в примере 2, в результате чего получали целевое соединение в виде не совсем белого порошка (370 мг, 70%). δН ЯМР (d⁶ ДМСО) 11.17 (1Н, с), 9.94 (1Н, д), 8.83 (2Н, с), 8.75 (1Н, с), 8.06 (1Н, д), 7.35 (1Н, д), 4.91 (1Н, м), 3.37-3.16 (2Н, м), 1.12 (3Н, с), 0.97 (3Н, с), m/z (ES⁺, 70B) 483 (МН⁺).

Пример 86

Иодидная соль этил (2S)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}-2-[2-(1-метилпиридин-3-ил)-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино]пропаноата

К перемешиваемому раствору соединения примера 64 (126 мг, 0,21 ммоль) в ДМФ (1 мл) добавляли йодметан (14 мл, 0,23 ммоль). Через 18 час растворитель удаляли в вакууме, получали неочищенное целевое соединение, которое использовали без дополнительной очистки, m/z (ES⁺, 70В) 607,0 (МН⁺).

Пример 87

Этил (2S)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}-2-[2-(1-метилпиперидин-3-ил)-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино]пропаноат

Соединение примера 86 (127 мг, 0,21 ммоль) растворяли в EtOH (10 мл) и гидрировали над диоксидом платины (50 мг) при комнатной температуре и под давлением водорода в 1 атмосферу в течение 5 дней. Катализатор удаляли путем выпаривания в вакууме, в результате чего получали целевое соединение в виде желтого масла (129 мг, 100%). δН ЯМР (d⁶ ДМСО) 10.48 (1Н, ушир. с), 8.70 (2Н, с), 7.59 (2Н, д, J 8.1 Гц), 7.30 (2Н, д, J 8.1 Гц), 4.25 (1Н, м), 4.22 (2Н, кв, J 4.0 Гц), 3.23 (1Н, м), 3.08 (1Н, м), 1.70-1.50 (22Н, м), 1.26 (3Н, м). m/z (ES⁺, 70B) 613.2 (МН⁺).

ПРИМЕР 88

(2S)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}-2-[2-(1-метилпиперидин-3-ил)-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино]пропановая кислота

Соединение примера 87 гидролизовали способом, описанным Б примере 2. Этот продукт очищали путем пропускания через короткую коленку (RP-18-двуокись кремния; 5% водный ацетонитрил), в результате чего получали целевое соединение в виде желтого твердого вещества (52%). δН ЯМР (d⁶ ДМСО) 10.47 (1Н, ушир. с), 8.70 (2Н, с), 7.57 (2Н, д, J 7.7 Гц), 7.27 (2Н, д, J 7.7 Гц), 4.13 (1Н, м), 3.19 (1Н, м), 3.02 (1Н, м), 2.27 (3Н, с), 1.70-1.30 (10Н, м). m/z (ES⁺ 70B) 585.1 (MH⁺).

ПРИМЕР 89

(2S)-этил-2-[(2-хлор-3-оксо-7-оксаспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат

Перемешиваемый раствор соединения примера 38 (800 мг, 1,54 ммоль) в ТГФ (25 мл) при комнатной температуре обрабатывали несколькими порциями N-хлорсукцинимида (226 мг, 1,69 ммоль). Через 1 час неочищенную реакционную смесь распределяли между EtOAc (150 мл) и раствором соли (100 мл). Органический слои удаляли и промывали еще 100 мл раствора соли, а затем органическую фазу сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. После хроматографии (SiO₂, 50% EtOAc:гексаны) получали целевое соединение в виде белого порошка (625 мг, 1,13 ммоль, 67%). δН (ДМСО d⁶, 390К) 10,39 (1Н, ушир. с), 8,69 (2Н, с), 8,39 (1Н, д, J 8,8 Гц), 7,57 (2Н, с), 7,29 (2Н, д, J 8,4 Гц), 4,72 (1Н, м), 4,24 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,83-3,77 (2Н, м), 3,73-3,62 (2Н, м), 3,28 (1Н, дд, J 5,5, 14,2 Гц), 2,04-1,93 (2Н, м), 1,54-1,51 (1Н, м), 1,44-1,42 (1Н, м) 1,27 (3Н, т, J 7,1 Гц). m/z (ES⁺, 70B) 554 (MH⁺).

ПРИМЕР 90

(2S)-2-[(2-хлор-3-оксо-7-оксаспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота

После гидролиза соединения примера 89 (525 мг, 0,95 ммоль) гидроксидом лития (80 мг, 1,7 ммоль) способом, описанным в примере 2, получали целевое соединение (412 мг, 0,79 моль, 83%). δН (ДМСО d⁶, 390К) 10,40 (1Н, с), 8,68 (2Н, с), 8,30 (1Н, ушир. с), 7,55 (2Н, д, J 5,8 Гц), 7,27 (2Н, д, J 5,8 Гц), 4,63 (1Н, м), 3,80-3,73 (2Н, м), 3,69-3,61 (2Н, м), 3,26 (1Н, дд, J 4,9, 14,1 Гц), 3,07 (1Н, дд, J 9,1, 14,1 Гц), 1,97-1,90 (2Н, м), 1,51-1,48 (1Н, м), 1,40-1,37 (1Н, м). m/z (ES⁺, 70B) 524,0 (MH⁺).

ПРИМЕР 91

(2S)-этил-2-[(2-хлор-3-оксоспиро[3,6]дек-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат

Целевое соединение в виде белого порошка (625 мг, 1,11 ммоль, 74%) получали способом, описанным в примере 89, из соединения примера 45 (800 мг, 1,51 ммоль) и N-хлорсукцинимида (222 мг, 1,66 ммоль). δН (ДМСО d⁶, 390К) 10,40 (1Н, с), 8,70 (2Н, с), 8,11 (1Н, с ушир.), 7,57 (2Н, с ушир.), 7,29 (2Н, д, J 8,3 Гц), 4,68 (1Н, м), 4,24 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,28 (1Н, дд, J 5,5, 14,3 Гц), 3,12 (1Н, дд, J 9,1, 14,3 Гц), 1,82-1,52 (12Н, м), 1,27 (3Н, т, J 7,1 Гц). m/z (ES⁺, 70B) 566,0 (MH⁺).

ПРИМЕР 92

(2S)-2-[(2-хлор-3-оксоспиро[3,6]дек-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота

После гидролиза соединения примера 91 (600 мг, 1,07 ммоль) гидроксидом лития (80 мг, 1,7 ммоль) способом, описанным в примере 2, получали целевое соединение (512 мг, 0,95 моль, 89%). δН (ДМСО d⁶, 390К) 10,37 (1Н, с), 8,67 (2Н, с), 7,52 (2Н, м), 7,25 (2Н, д, J 8,3 Гц), 4,44 (1Н, м), 3,22 (1Н, дд, J 5,2, 14,0 Гц), 3,13 (1Н, дд, J 8,0, 13,9 Гц), 1,98-1,41 (12Н, м). m/z (ES⁺, 70B) 536,0 (MH⁺).

ПРИМЕР 93

(2S)-этил-2-[4,4-диметил-2-(1-метил-1Н-тетразол-5-илсульфанил)-3-оксоциклобут-1-ениламино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат

Перемешиваемый раствор соединения примера 5 (1,03 г, 2,16 ммоль) в ТГФ (50 мл) при комнатной температуре обрабатывали суспензией 1-метил-1Н-тетразол-5-илсульфанилхлорида (360 мг, 2,4 ммоль) в DCM (2 мл). Через 30 мин неочищенную реакционную смесь распределяли между EtOAc (150 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл). Органическую фазу удаляли, промывали раствором соли (100 мл), сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. После хроматографии (SiO₂; EtOAc) получали целевое соединение в виде белого порошка (1,12 г, 1,89 ммоль, 88%). δН (ДМСО d⁶, 390К) 10,40 (1Н, с), 9,08 (1Н, д, J 2,6 Гц), 8,67 (2Н, с), 7,55 (2Н, д, J 6,2 Гц), 7,24 (2Н, д, J 6,2 Гц), 5,06 (1Н, м), 4,17 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 4,05 (3Н, с), 3,27 (1Н, дд, J 5,5, 14,2 Гц), 3,12 (1Н, дд, J 8,9, 14,2 Гц), 1,23 (3Н, с), 1,22 (3Н, т, J 7,1 Гц), 1,20 (3Н, с). m/z (ES⁺, 70B) 590,0 (MH⁺).

ПРИМЕР 94

(2S)-2-[4,4-диметил-2-(1-метил-1Н-тетразол-5-илсульфанил)-3-оксоциклобут-1-ениламино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота

После гидролиза соединения примера 93 (640 мг, 1,08 ммоль) гидроксидом лития (80 мг, 1,7 ммоль) способом, описанным в примере 2, получали целевое соединение (517 мг, 0,92 моль, 85%). δН (ДМСО d⁶, 390К) 10,41 (1Н, с), 9,35 (1Н, д, J 2,6 Гц), 8,67 (2Н, с), 7,51 (2Н, д, J 5,9 Гц), 7,22 (2Н, д, J 7,5 Гц), 4,93 (1Н, м), 3,97 (3Н, с), 3,26 (1Н, дд, J 5,5, 14,2 Гц), 3,09 (1Н, дд, J 8,9, 14,2 Гц), 1,17 (3Н, с), 1,10 (3Н, с). m/z (ES⁺, 70B) 562,0 (MH⁺).

ПРИМЕР 95

(2S)-этил-2-[(3,7,7-триоксо-7λ⁶-тиаспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат

Целевое соединение в виде белого порошка (712 мг, 1,25 ммоль, 23%) получали из промежуточного соединения 45 (1,1 г, 5,4 ммоль) и свободного основания промежуточного соединения 27 (2,08 мг, 5,5 ммоль) способом, описанным в примере 11. δН (CDCl₃, 300К) 8,51 (1Н, с), 8,33 (2Н, с), 7,37 (2Н, д, J 8,2 Гц), 6,96 (2Н, д, J 8,2 Гц), 4,25 (1Н, с), 4,10 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 4,01 (1Н, м), 3,40-3,33 (2Н, м), 3,06 (1Н, дд, J 4,5, 14,2 Гц), 2,90 (1Н, дд, J 14,1, 8,0 Гц), 2,79-2,75 (2Н, м), 2,38-2,31 (2Н, м), 1,99-1,96 (1Н, м), 1,86-1,81 (1Н, м), 1,16 (3Н, т, J 7,1 Гц). m/z (ES⁺, 70B) 565,9 (MH⁺).

ПРИМЕР 96

(2S)-этил-2-[(2-бром-3,7,7-триоксо-7λ⁶-тиаспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат

Раствор соединения примера 95 (435 мг, 0,77 ммоль) в ТГФ (18 мл) при 0°С порциями обрабатывали N-бромсукцинимидом (151 мг, 0,85 ммоль). Через 10 мин реакционную смесь распределяли между EtOAc (100 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл), органическую фазу удаляли, сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. После хроматографии (SiO₂, 50% EtOAc:гексаны) получали целевое соединение в виде белого порошка (411 мг, 0,64 ммоль, 83%). δН (ДМСО d⁶, 390К) 10,43 (1Н, с), 9,00 (1Н, д, J 8,4 Гц), 8,69 (2Н, с), 7,58 (2Н, д, J 6,8 Гц), 7,28 (2Н, д, J 6,8 Гц), 4,85 (1Н, м), 4,23 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,37-3,25 (3Н, м, перекрывающий), 3,13-3,03 (3Н, м, перекрывающий), 2,56-2,45 (2Н, м), 2,09-1,89 (2Н, м), 1,27 (3Н, т, J 7,1 Гц). m/z (ES⁺, 70B) 645,9 (MH⁺).

ПРИМЕР 97

(2S)-2-[(2-бром-3,7,7-триоксо-7λ⁶-тиаспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота

После гидролиза соединения примера 96 (410 мг, 0,63 ммоль) гидроксидом лития (31 мг, 0,7 ммоль) способом, описанным в примере 2, получали целевое соединение (371 мг, 0,60 моль, 95%). δН (ДМСО d⁶, 390К) 10,41 (1Н, с), 9,35 (1Н, д, J 2,6 Гц), 8,69 (2Н, с), 7,55 (2Н, д, J 6,7 Гц), 7,27 (2Н, д, J 6,7 Гц), 4,70 (1Н, м), 3,37-3,25 (5Н, м,), 3,05 (1Н, дд, J 5,4, 13,3 Гц), 2,3 (2Н, м), 2,02 (1Н, м), 1,92 (1Н, м). m/z (ES⁺, 70B) 617,8 (MH⁺).

ПРИМЕР 98

(2S)-этил-2-[4,4-диметил-2-(1-метил-1Н-имидазол-2-илсульфанил)-3-оксоциклобут-1-ениламино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат

Целевое соединение в виде белого порошка (1,03 г, 1,75 ммоль, 83%) получали из соединения примера 5 (1,0 г, 2,1 ммоль) и 1-метил-1Н-имидазол-2-илсульфенилхлорида (340 мг, 2,3 ммоль) способом, описанным для получения соединения примера 93. δН (ДМСО d⁶, 390К) 10,84 (1Н, с), 9,19 (1Н, д, J 9,0 Гц), 8,79 (2Н, с), 7,53 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,23 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,21 (1Н, д, J 1,1 Гц), 6,88 (1Н, д, J 1,1 Гц), 5,46 (1Н, м), 4,16 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,62 (3Н, с), 3,26 (1Н, дд, J 5,2, 14,2 Гц), 3,06 (1Н, дд, J 8,9, 14,2 Гц), 1,20 (3Н, т, J 7,1 Гц), 1,09 (3Н, с), 0,97 (3Н, с). m/z (ES⁺, 70B) 590,0 (MH⁺).

ПРИМЕР 99

(2S)-2-[4,4-диметил-2-(1-метил-1Н-имидазол-2-илсульфанил)-3-оксоциклобут-1-ениламино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота

После гидролиза соединения примера 98 (760 мг, 1,29 ммоль) гидроксидом лития (100 мг, 2,2 ммоль) способом, описанным в примере 2, получали целевое соединение (412 мг, 0,74 моль, 57%). δН (ДМСО d⁶, 390К) 10,83 (1Н, с), 9,11 (1Н, д, J 9,0 Гц), 8,79 (2Н, с), 7,51 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,23 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,21 (1Н, д, J 1,1 Гц), 6,90 (1Н, д, J 1,1 Гц), 5,38 (1Н, м), 3,63 (3Н, с), 3,25 (1Н, дд, J 5,2, 14,2 Гц), 3,05 (1Н, дд, J 8,9, 14,2 Гц), 1,07 (3Н, с), 0,96 (3Н, с). m/z (ES⁺, 70B) 562,0 (MH⁺).

ПРИМЕР 100

(2S)-этил-2-[(3-тиоксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат

Раствор соединения примера 27 (700 мг, 1,36 ммоль) и реагента Лавессона [2,4-бис(4-метоксифенил)-1,2,3,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфид](561 мг, 1,38 ммоль) в толуоле (25 мл) нагревали до 80°С в течение 24 час. Затем неочищенную реакционную смесь распределяли между EtOAc (100 мл) и раствором соли (100 мл). Органическую фазу отделяли, сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. После хроматографии (SiO₂; EtOAc) получали целевое соединение в виде желтого порошка (621 мг, 1,17 ммоль, 86%). δН (ДМСО d⁶, 390К) 10,84 (1Н, с), 8,96 (1Н, д, J 8,9 Гц), 8,78 (2Н, с), 7,56 (2Н, д, J 7,9 Гц), 7,25 (2Н, д, J 7,9 Гц), 5,48 (1Н, c), 4,37 (1Н, м), 4,18 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,20 (1Н, дд, J 4,9, 13,9 Гц), 3,04 (1Н, дд, J 9,9, 13,9 Гц), 1,96-1,87 (2Н, м), 1,63-1,42 (8Н, м), 1,21 (3Н, т, J 7,1 Гц). m/z(ES⁺, 70B) 532,0, 534,0 (MH⁺).

ПРИМЕР 101

(2S)-2-[(3-тиоксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота

После гидролиза соединения примера 100 (340 мг, 0,66 ммоль) гидроксидом лития (30 мг, 0,67 ммоль) способом, описанным в примере 2, получали целевое соединение (287 мг, 0,57 моль, 86%). δН (ДМСО d⁶, 390К) 10,84 (1Н, с), 8,87 (1Н, д, J 8,8 Гц), 8,77 (2Н, с), 7,54 (2Н, д, J 8,3 Гц), 7,24 (2Н, д, J 8,3 Гц), 5,45 (1Н, с), 4,23 (1Н, м), 3,21 (1Н, дд, J 4,4, 13,9 Гц), 3,00 (1Н, дд, J 9,9, 13,9 Гц), 1,96-1,87 (2Н, м), 1,67-1,41 (8Н, м). m/z (ES⁺, 70B) 562,0 (MH⁺).

ПРИМЕР 102

(2S)-2-[(3-оксоспиро[3,4]окт-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат

Раствор 3-гидроксиспиро[3,4]окт-2-ен-1-она (330 мг, 2,39 ммоль) [полученного методом, описанным Wasserman H.H. et al., J. Org. Chem., 38, 1451-1455 (1973)] и свободного основания промежуточного соединения 27 (911 мг, 2,39 ммоль) в DCM (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Летучие вещества удаляли в вакууме и остаток хроматографировали (SiO₂; EtOAc) с получением целевого соединения в виде белого твердого вещества (1,03 г, 2,05 ммоль, 86%). δН (CDCl₃, 300К) 8,97 (1Н, с), 8,41 (2Н, с), 7,51 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,01 (2Н, д, J 8,5 Гц), 5,89 (1Н, д, J 7,5 Гц), 4,39 (1Н, с), 4,21 (3Н, нечеткий м), 3,15 (1Н, дд, J 5,3, 14,0 Гц), 3,03 (1Н, дд, J 5,8, 14,0 Гц), 1,74-1,49 (10Н, м), 1,27 (3Н, т, J 7,1 Гц). m/z(ES⁺, 70B) 502,0 (MH⁺).

ПРИМЕР 103

(2S)-2-[(3-оксоспиро[3,4]окт-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота

После гидролиза соединения примера 102 (150 мг, 0,30 ммоль) гидроксидом лития (30 мг, 0,67 ммоль) способом, описанным в примере 2, получали целевое соединение (112 мг, 0,23 моль, 79%). δН (ДМСО d⁶, 390К) 13,08 (1Н, с), 10,87 (1Н, с), 8,79 (2Н, с), 8,39 (1Н, д, J 8,5 Гц), 7,57 (2Н, д, J 8,2 Гц), 7,26 (2Н, д, J 8,2 Гц), 4,39 (1Н, с), 4,14 (1Н, м), 3,16 (1Н, дд, J 4,7, 13,8 Гц), 2,98 (1Н, дд, J 9,4, 13,8 Гц), 1,73-1,58 (10Н, м). m/z (ES⁺, 70B) 473,9 (MH⁺).

ПРИМЕР 104

(2S)-этил-2-[(2-хлор-3-оксоспиро[3,4]окт-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат

Целевое соединение в виде белого порошка (1,13 г, 2,1 ммоль, 84%) получали из соединения примера 102 (1,25 г, 2,49 ммоль) и N-хлорсукцинимида (333 мг, 2,7 ммоль) способом, описанным в примере 61. δН (ДМСО d⁶, 390К) 10,41 (1Н, с), 8,68 (2Н, с), 8,33 (1Н, д, J 5,9 Гц), 7,57 (2Н, м), 7,27 (2Н, м), 4,66 (1Н, м), 4,21 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,26 (1Н, дд, J 5,3, 14,1 Гц), 3,11 (1Н, дд, J 9,0, 14,1 Гц), 1,98-1,58 (10Н, м), 1,23 (3Н, т, J 7,1 Гц). m/z (ES⁺, 70B) 535,9 (MH⁺).

ПРИМЕР 105

(2S)-2-[(2-хлор-3-оксоспиро[3,4]окт-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлорпиридин-4-карбонил)амино]фенил}пропановая кислота

После гидролиза соединения примера 104 (1,10 г, 2,05 ммоль) гидроксидом лития (100 мг, 2,2 ммоль) способом, описанным в примере 2, получали целевое соединение (976 мг, 1,92 моль, 94%). δН (ДМСО d⁶, 390К) 10,41 (1Н, с), 8,69 (2Н, с), 8,26 (1Н, с), 7,57 (2Н, д, J 6,2 Гц), 7,28 (2Н, д, J 6,2 Гц), 4,61 (1Н, м), 3,26 (1Н, дд, J 5,0, 14,1 Гц), 3,08 (1Н, дд, J 9,1, 14,1 Гц), 1,92-1,60 (10Н, м). m/z (ES⁺, 70B) 509,9 (MH⁺).

ПРИМЕР 106

(2S)-этил-2-[(2-бром-3-оксоспиро[3,4]окт-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат

Раствор соединения примера 102 (1,25 г, 2,49 ммоль) в ТГФ (25 мл) при комнатной температуре обрабатывали N-бромсукцинимидом (443 мг, 2,49 ммоль). Через 30 мин реакционную смесь разбавляли EtOAc (100 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и органическую фазу отделяли, сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. После хроматографии (SiO₂, EtOAc) получали целевое соединение в виде белого порошка (1,27 г, 2,18 ммоль, 87%). δН (ДМСО d⁶, 390К) 10,43 (1Н, с), 8,69 (2Н, с), 8,42 (1Н, д, J 8,9 Гц), 7,58 (2Н, д, J 6,7 Гц), 7,29 (2Н, д, J 6,7 Гц), 4,77 (1Н, с), 4,22 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,26 (1Н, дд, J 5,4, 14,1 Гц), 3,12 (1Н, дд, J 9,0, 14,1 Гц), 1,98-1,62 (8Н, м), 1,25 (3Н, т, J 7,1 Гц). m/z (ES⁺, 70B) 582,0 (MH⁺).

ПРИМЕР 107

(2S)-2-[(2-бром-3-оксоспиро[3,4]окт-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота

После гидролиза соединения примера 106 (900 мг, 1,54 ммоль) гидроксидом лития (100 мг, 2,2 ммоль) способом, описанным в примере 2, получали целевое соединение (721 мг, 1,3 моль, 84%). δН (ДМСО d⁶, 390К) 10,39 (1Н, с), 8,68 (2Н, с), 8,12 (1Н, с ушир.), 7,54 (2Н, д, J 8,2 Гц), 7,27 (2Н, д, J 8,2 Гц), 4,64 (1Н, м), 3,25 (1Н, дд, J 5,1, 14,1 Гц), 3,11 (1Н, дд, J 8,6, 14,1 Гц), 1,92-1,62 (8Н, м). m/z (ES⁺, 70B) 553,9 (MH⁺).

ПРИМЕР 108

(2S)-этил-2-[(2-метилсульфанил-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат

К раствору соединения примера 27 (1,0 г, 1,94 ммоль) в ТГФ (25 мл) при комнатной температуре прикапывали раствор метансульфенилхлорида в DCM (2,13 мл, 1,0М) [полученного методом, описанным Still I.W.J., et al., J. Org. Chem., 1982, 47, 560]. Через 20 мин реакционную смесь разбавляли EtOAc (100 мл) и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл). Органическую фазу отделяли, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. После хроматографии (SiO₂, 60% EtOAc:гексаны) получали целевое соединение в виде белого порошка (1,03 г, 1,83 ммоль, 94%). δН (ДМСО d⁶, 390К) 10,86 (1Н, с), 8,78 (2Н, с), 8,70 (1Н, д, J 9,2 Гц), 7,57 (2Н, д, J 8,4 Гц), 7,26 (2Н, д, J 8,4 Гц), 5,11 (1Н, м), 4,18 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,20 (1Н, дд, J 4,6, 13,9 Гц), 3,00 (1Н, дд, J 9,8, 13,9 Гц), 1,93 (3Н, с), 1,66-1,33 (10Н, м), 1,21 (3Н, т, J 7,1 Гц). m/z (ES⁺, 70B) 562,1 (MH⁺).

ПРИМЕР 109

(2S)-2-[(2-метилсульфанил-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}-пропановая кислота

После гидролиза соединения примера 108 (600 мг, 1,07 ммоль) гидроксидом лития (100 мг, 2,2 ммоль) способом, описанным в примере 2, получали целевое соединение в виде белого порошка (421 мг, 0,79 моль, 73%). δН (ДМСО d⁶, 390К) 10,84 (1Н, с), 8,77 (2Н, с), 8,44 (1Н, д, J 8,8 Гц), 7,54 (2Н, д, J 8,4 Гц), 7,23 (2Н, д, J 8,4 Гц), 4,90 (1Н, м), 3,19 (1Н, дд, J 4,4, 13,7 Гц), 2,98 (1Н, дд, J 9,1, 13,7 Гц), 1,93 (3Н, с), 1,79-1,54 (8Н, м), 1,36-1,22 (2Н, м). m/z (ES⁺, 70B) 534,0 (MH⁺).

ПРИМЕР 110

(2S)-этил-2-[(2-фтор-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат

Раствор соединения примера 27 (2,02 г, 3,91 ммоль) в ТГФ (55 мл) обрабатывали реагентом Selectfluor^тм (1,38 г, 3,89 ммоль) и нагревали до 70°С. Через 48 час реакционную смесь разбавляли EtOAc (300 мл) и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл). Органическую фазу сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. После хроматографии (SiO₂, 60% EtOAc:гексаны) получали целевое соединение в виде белого порошка (1,87 г, 3,50 ммоль, 89%). δН (ДМСО d⁶, 390К) 10,89 (1Н, с), 8,81 (2Н, с), 8,47 (1Н, д, J 8,7 Гц), 7,59 (12Н, д, J 8,5 Гц), 7,27 (2Н, д, J 8,5 Гц), 4,26 (1Н, м), 4,19 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,21 (1Н, дд, J 4,9, 13,8 Гц), 2,98 (1Н, дд, J 9,8, 13,8 Гц), 1,70-1,38 (10Н, м), 1,22 (3Н, т, J 7,1 Гц). m/z (ES⁺, 70B) 534,1 (MH⁺).

ПРИМЕР 111

(2S)-2-(2-фтор-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота

После гидролиза соединения примера 110 (273 мг, 0,51 ммоль) гидроксидом лития (60 мг, 1,3 ммоль) способом, описанным в примере 2, получали целевое соединение в виде белого порошка (197 мг, 0,39 моль, 76%). δН (ДМСО d⁶, 390К) 10,87 (1Н, с), 8,80 (2Н, с), 8,30 (1Н, д, J 8,7 Гц), 7,58 (2Н, д, J 8,2 Гц), 7,25 (2Н, д, J 8,2 Гц), 4,15 (1Н, м), 3,19 (1Н, дд, J 4,5, 13,8 Гц), 2,96 (1Н, дд, J 9,5, 13,8 Гц), 1,92-1,49 (8Н, м), 1,37-1,16 (2Н, м). m/z (ES⁺, 70B) 506,0 (MH⁺).

ПРИМЕР 112

(2S)-2-[(2-фтор-3-оксо-7-оксаспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота

Смесь соединения примера 38 (1,0 г, 1,93 ммоль) и реагента Selectfluor^тм (1,0 г, 2,8 ммоль) в ТГФ (25 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 72 час. Затем неочищенную реакционную смесь разбавляли EtOAc (100 мл) и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл). Органическую фазу сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением смолы. Затем эту смолу снова растворяли в ТГФ (20 мл) и обрабатывали гидроксидом лития (80 мг, 1,78 ммоль) и водой (1 мл), после чего перемешивали в течение 24 час при комнатной температуре. Затем смесь подкисляли несколькими каплями АсОН, после чего концентрировали в вакууме и хроматографировали (SiO₂, МеОН:DCM:АсОН:Н₂О, 10:90:3:2), в результате чего получали целевое соединение в виде белого порошка (561 мг, 1,1 ммоль, 57%). δН (ДМСО d⁶, 390К) 10,89 (1Н, с), 8,80 (2Н, с), 8,58 (1Н, д, J 8,8 Гц), 7,59 (2Н, д, J 8,4 Гц), 7,27 (2Н, д, J 8,4 Гц), 4,23 (1Н, м), 3,76 (2Н, м), 3,60 (2Н, м), 3,23 (1Н, дд, J 4,4, 13,9 Гц), 2,96 (1Н, дд, J 9,8, 13,9 Гц), 1,98-1,93 (2Н, м), 1,47 (1Н, м), 1,30 (1Н, м). m/z (ES⁺, 70B) 508.0 (МН⁺).

ПРИМЕР 113

(2S)-2-(2-фтор-4,4-диметил-3-оксоциклобут-1-ениламино1-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота

Целевое соединение в виде белого порошка (1,13 г, 2,1 ммоль, 84%) получали из соединения примера 5 (1,25 г, 2,49 ммоль), реагента Selectfluor™ (1,0 г, 2,8 ммоль) и гидроксида лития (80 мг, 1,8 ммоль) способами, описанными в примерах 61 и 2. δН (ДМСО d⁶, 390К) 10.88 (1Н, с), 8.80 (2Н, с), 8.65 (1Н, д, J 8.7 Гц), 7.60 (2Н, д, J 8.2 Гц), 7.27 (2Н, д, J 8.2 Гц), 4.25 (1Н, м), 3.22 (1Н, дд, J 4.5, 13.9 Гц), 2.98 (1Н, дд, J 9.3, 13.9 Гц), 1.11 (3Н, с), 1.03 (3Н, с), m/z (ES⁺, 70B) 466.0 (МН⁺).

ПРИМЕР 114

(2S)-2-[(4,4-диметил-2-метилсульфанил-3-оксоциклобут-1-енил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота

Раствор соединения примера 5 (700 мг, 1,47 ммоль) в ТГФ (15 мл) обрабатывали при комнатной температуре 1,0 М раствором метансульфенилхлорида в DCM (1,5 мл, 1,5 ммоль). Через 30 мин реакционную смесь распределяли между EtOAc (50 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (25 мл). После отделения органической фазы с последующей сушкой (MgSO₄), фильтрацией и концентрированием в вакууме получали твердое вещество, которое имело чистоту приблизительно 90%. Это неочищенное твердое вещество снова растворяли в ТГФ (20 мл) и обрабатывали гидроксидом лития (60 мг, 1,3 ммоль) и водой (1 мл), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 24 час. Реакционную смесь подкисляли несколькими каплями АсОН и концентрировали в вакууме. После хроматографии (SiO₂, МеОН:DCM:АсОН:Н₂О, 10:90:3:2) получали целевое соединение в виде белого порошка (289 мг, 0,59 ммоль, 40%). δН (ДМСО d⁶, 390К) 10,85 (1Н, с), 8,87 (1Н, д, J 9,2 Гц), 8,80 (2Н, с), 7,59 (2Н, д, J 8,0 Гц), 7,29 (2Н, д, J 8,0 Гц), 5,04 (1Н, м), 2,25 (1Н, дд, J 3,5, 13,5 Гц), 3,00 (1Н, дд, J 9,8, 13,5 Гц), 2,00 (3Н, с), 1,11 (3Н, с), 1,02 (3Н, с). m/z(ES⁺, 70B) 493,9 (MH⁺).

ПРИМЕР 115

(2S)-2-[(2-изопропилсульфанил-4,4-диметил-3-оксоциклобут-1-енил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота

Целевое соединение в виде светло-желтого порошка (305 мг, 0,58 ммоль, 39%) получали в две стадии из соединения примера 5 (700 мг, 1,47 ммоль), 1,0М раствора изопропилсульфенилхлорида в DCM (1,5 мл, 1,5 ммоль) и гидроксида лития (80 мг, 1,8 ммоль) способом, описанным в примере 114. δН (ДМСО d⁶, 390К) 13,24 (1Н, с ушир.), 10,87 (1Н, с), 8,92 (1Н, д, J 9,5 Гц), 8,80 (2Н, с), 7,58 (2Н, д, J 8,4 Гц), 7,28 (2Н, д, J 8,4 Гц), 5,16 (1Н, м), 3,22 (1Н, дд, J 3,9, 13,8 Гц), 2,97 (1Н, дд, J 9,7, 13,8 Гц), 2,67 (1Н, м), 1,14 (3Н, с), 1,06-1,04 (9Н, м). m/z (ES⁺, 70B) 522,0 (MH⁺).

ПРИМЕР 116

(2S)-этил-2-[(2-изопропилсульфанил-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат

К перемешиваемому раствору соединения примера 27 (1,0 г, 1,93 ммоль) в ТГФ (50 мл) при комнатной температуре прикапывали 1,0М раствора изопропилсульфенилхлорида в DCM до тех пор, пока реакционная смесь не приобретала стойкую желтую окраску. Затем реакционную смесь разбавляли EtOAc (200 мл) и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл). Органическую фазу отделяли, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. После хроматографии (SiO₂, 100% EtOAc) получали целевое соединение в виде светло-желтого порошка (987 мг, 87%). δН (ДМСО d⁶, 390К) 10,85 (1Н, с), 8,79 (2Н, с), 8,73 (1Н, д, J 9,5 Гц), 7,56 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,25 (2Н, д, J 8,5 Гц), 5,20 (1Н, м), 4,17 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,18 (1Н, дд, J 4,3, 13,8 Гц), 2,97 (1Н, дд, J 10,2, 13,8 Гц), 2,65 (1Н, м), 1,73-1,57 (8Н, м), 1,36-1,33 (1Н, м), 1,21 (3Н, т, J 7,1 Гц), 1,17-1,14 (1Н, м), 1,02 (6Н, д, J 6,6 Гц). m/z (ES⁺, 70B) 590,0 (MH⁺).

ПРИМЕР 117

(2S)-2-[(2-изопропилсульфанил-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота

После гидролиза соединения примера 116 (400 мг, 0,68 ммоль) гидроксидом лития (100 мг, 2,2 ммоль) способом, описанным в примере 2, получали целевое соединение в виде белого порошка (333 мг, 0,59 моль, 89%). δН (ДМСО d⁶, 390К) 10,84 (1Н, с), 8,78 (2Н, с), 8,62 (1Н, д, J 9,4 Гц), 7,55 (2Н, д, J 8,1 Гц), 7,25 (2Н, д, J 8,1 Гц), 5,12 (1Н, м), 3,20 (1Н, дд, J 3,6, 13,7 Гц), 2,94 (1Н, дд, J 10,2, 13,7 Гц), 2,62 (1Н, м), 1,91-1,64 (8Н, м), 1,59-1,56 (1Н, м), 1,36-1,33 (1Н, м), 1,02 (6Н, д, J 6,6 Гц). m/z (ES⁺, 70B) 562,0 (MH⁺).

ПРИМЕР 118

(2S)-этил-2-[(2-изопропилсульфанил-4,4-диметил-3-оксоциклобут-1-енил)амино]-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропаноат

Раствор 3-гидрокси-4,4-диметил-2-циклобутенона (333 мг, 2,97 ммоль) и промежуточного соединения 12 (1,0 г, 2,98 ммоль) в ТГФ (25 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 48 час. Летучие вещества удаляли в вакууме и остаток хроматографировали (SiO₂; EtOAc) с получением 970 мг продукта реакции сочетания с чистотой приблизительно 90%. Это промежуточное соединение снова растворяли в ТГФ (35 мл) и обрабатывали 1,0М раствора изопропилсульфенилхлорида в DCM (3,0 мл, 3,0 ммоль) при комнатной температуре. Через 60 мин реакционную смесь разбавляли EtOAc (100 мл) и промывали насыщенным водным раствором карбоната натрия (50 мл), органическую фазу сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. После хроматографии (SiO₂, EtOAc) получали целевое соединение в виде белого порошка (817 мг, 1,62 ммоль, 54%). δН (ДМСО d⁶, 390К) 9,83 (1Н, с), 9,52 (1Н, с), 9,01 (1Н, д, J 9,4 Гц), 8,65 (1Н, д, J 5,7 Гц), 8,16 (1Н, д, J 5,7 Гц), 7,81 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,68 (1Н, д, J 5,7 Гц), 7,23 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,13 (1Н, д, J 5,7 Гц), 5,24 (1Н, м), 4,19 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,20 (1Н, дд, J 4,5, 13,8 Гц), 2,97 (1Н, дд, J 10,0, 13,8 Гц), 2,76 (1Н, м), 1,22 (3Н, т, J 7,1 Гц), 1,13 (3Н, с), 1,05 (6Н, д,J 6,7 Гц), 1,04 (3Н, с). m/z (ES⁺, 70B) 505,2 (MH⁺).

ПРИМЕР 119

(2S)-2-[(2-изопропилсульфанил-4,4-диметил-3-оксоциклобут-1-енил)амино]-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропаноат

После гидролиза соединения примера 118 (400 мг, 0,79 ммоль) гидроксидом лития (100 мг, 2,2 ммоль) способом, описанным в примере 2, получали целевое соединение в виде белого порошка (231 мг, 0,49 ммоль, 62%). δН (ДМСО d⁶, 390К) 9,83 (1Н, с), 9,51 (1Н, с), 8,89 (1Н, д, J 9,5 Гц), 8,65 (1Н, д, J 5,6 Гц), 8,15 (1Н, д, J 5,7 Гц), 7,78 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,22 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,11 (1Н, д, J 5,7 Гц), 5,16 (1Н, м), 3,21 (1Н, дд, J 4,1, 13,8 Гц), 2,94 (1Н, дд, J 6,7, 13,8 Гц), 2,75 (1Н, м), 1,13 (3Н, с), 1,06 (6Н, д, J 6,6 Гц), 1,03 (3Н, с). m/z (ES⁺, 70B) 477,1 (MH⁺).

ПРИМЕР 120

(2S)-этил-2-[(2-изопропилсульфанил-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропаноат

Целевое соединение в виде желтого порошка (931 мг, 1,71 ммоль, 58%) получали в две стадии из промежуточного соединения 12 (1,0 г, 2,98 ммоль), 1-кето-3-гидроксиспиро[3,5]нон-2-ена (452 мг, 2,97 ммоль) [полученного методом, описанным Wasserman H.H. et al., J. Org. Chem., 38, 1451-1455 (1973)] и 1,0М раствора изопропилсульфенилхлорида в DCM (3,5 мл, 3,5 ммоль) способом, описанным в примере 118. (ДМСО d⁶, 390К) 9,89 (1Н, с), 9,58 (1Н, с), 8,82 (1Н, д, J 9,4 Гц), 8,71 (1Н, д, J 5,6 Гц), 8,21 (1Н, д, J 5,6 Гц), 7,85 (2Н, д, J 8,3 Гц), 7,74 (1Н, д, J 5,6 Гц), 7,28 (2Н, д, J 8,3 Гц), 7,18 (1Н, д, J 5,6 Гц), 5,31 (1Н, м), 4,24 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,24 (1Н, дд, J 4,1, 13,7 Гц), 3,03 (1Н, дд, J 10,3, 13,7 Гц), 2,80 (1Н, м), 1,80-1,71 (8Н, м), 1,46-1,43 (1Н, м), 1,28 (3Н, т, J 7,1 Гц), 1,24-1,21 (1Н, м), 1,11 (6Н, д, J 6,5 Гц). m/z (ES⁺, 70B) 545,2 (MH⁺).

ПРИМЕР 121

(2S)-2-[(2-изопропилсульфанил-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропановая кислота

После гидролиза соединения примера 120 (900 мг, 1,62 ммоль) гидроксидом лития (150 мг, 3,3 ммоль) способом, описанным в примере 2, получали целевое соединение в виде ярко-желтого порошка (790 мг, 1,53 моль, 94%). δН (ДМСО d⁶, 390К) 9,83 (1Н, с), 9,51 (1Н, с), 8,67 (1Н, д, J 5,6 Гц), 8,65 (1Н, д, J 5,6 Гц), 8,15 (1Н, д, J 5,7 Гц), 7,77 (2Н, д, J 8,4 Гц), 7,68 (1Н, д, J 5,7 Гц), 7,23 (2Н, д, J 8,4 Гц), 7,12 (1Н, д, J 5,7 Гц), 5,20 (1Н, м), 3,22 (1Н, дд, J 3,9, 13,8 Гц), 2,94 (1Н, дд, J 10,4, 13,8 Гц), 1,79-1,66 (8Н, м), 1,40-1,35 (1Н, м), 1,20-1,15 (1Н, м), 1,05 (3Н, д, J 6,3 Гц), 1,03 (3Н, д, J 6,3 Гц). m/z (ES⁺, 70B) 517,2 (MH⁺).

ПРИМЕР 122

(2S)-этил-2-[(2-изопропилсульфанил-3-оксо-7-оксаспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропаноат

Целевое соединение в виде желтого порошка (1,15 г, 2,1 ммоль, 36%) получали в две стадии из промежуточного соединения 12 (1,96 г, 5,8 ммоль), 7-оксаспиро[3,5]нонан-1,3-диона (1,0 г, 6,5 ммоль) [полученного методом, описанным Wasserman H.H. et al., J. Org. Chem., 38, 1451-1455, (1973)] и 1,0М раствора изопропилсульфенилхлорида в DCM (5,4 мл, 5,4 ммоль) способом, описанным в примере 118. δН (ДМСО d⁶, 390К) 9,83 (1Н, с), 9,52 (1Н, с), 8,94 (1Н, д, J 9,5 Гц), 8,65 (1Н, д, J 5,6 Гц), 8,15 (1Н, д, J 5,7 Гц), 7,78 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,68 (1Н, д, J 5,6 Гц), 7,23 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,12 (1Н, д, J 5,7 Гц), 5,26 (1Н, м), 4,19 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,81-3,76 (2Н, м), 3,64-3,55 (2Н, м), 3,20 (1Н, дд, J 4,3, 13,8 Гц), 2,96 (1Н, дд, J 10,3, 13,8 Гц), 2,81-2,74 (1Н, м), 2,06-1,93 (2Н, м), 1,50-1,47 (1Н, м), 1,32-1,28 (1Н, м), 1,23 (3Н, т, J 7,1 Гц), 1,07 (3Н, д, J 6,6 Гц), 1,05 (3Н, д, J 6,6 Гц). m/z (ES⁺, 70B) 547,2 (MH⁺).

ПРИМЕР 123

(2S)-2-[(2-изопропилсульфанил-3-оксо-7-оксаспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропановая кислота

После гидролиза соединения примера 122 (906 мг, 1,66 ммоль) гидроксидом лития (150 мг, 3,3 ммоль) способом, описанным в примере 2, получали целевое соединение в виде светло-желтого порошка (801 мг, 1,54 моль, 93%). δН (ДМСО d⁶, 390К) 9,82 (1Н, с), 9,51 (1Н, с), 8,86 (1Н, д, J 9,5 Гц), 8,65 (1Н, д, J 5,5 Гц), 8,14 (1Н, д, J 5,6 Гц), 7,76 (2Н, д, J 8,1 Гц), 7,68 (1Н, д, J 5,5 Гц), 7,28 (2Н, д, J 8,1 Гц), 7,12 (1Н, д, J 5,6 Гц), 5,24-5,19 (1Н, м), 3,78 (2Н, м), 3,61 (2Н, м), 3,21 (1Н, дд, J 3,5, 13,8 Гц), 2,91 (1Н, дд, J 10,7, 13,8 Гц), 2,77-2,71 (1Н, м), 2,05-1,91 (2Н, м), 1,49-1,46 (1Н, м), 1,30-1,26 (1Н, м), 1,07 (3Н, с), 1,03 (3Н, с). m/z (ES⁺, 70B) 519,1 (MH⁺).

ПРИМЕР 124

(2S)-этил-2-[(3-оксоспиро[3,4]окта-1,6-диен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат

Раствор промежуточного соединения 47 (1,0 г, 7,3 ммоль) и свободного основания промежуточного соединения 27 (2,48 г, 7,3 ммоль) в DCM (25 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 48 час. Летучие вещества удаляли в вакууме и остаток хроматографировали (SiO₂; EtOAc) с получением целевого соединения в виде белого твердого вещества (2,14 г, 4,28 ммоль, 59%). δН (CDCl₃, 300К) 9,02 (1Н, с), 8,38 (2Н, с), 7,49 (2Н, д, 8,5 Гц), 7,00 (2Н, д, J 8,5 Гц), 6,03 (1Н, д, J 7,8 Гц), 5,54 (2Н, с), 4,41 (1Н, с), 4,21 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 4,20 (1Н, м), 3,15 (1Н, дд, J 5,2, 14,0 Гц), 3,03 (1Н, дд, J 6,1, 14,0 Гц), 1,56-1,51 (2Н, м), 2,38-2,34 (2Н, м), 1,18 (3Н, т, J 7,1 Гц). m/z (ES⁺, 70B) 500,0 (MH⁺).

ПРИМЕР 125

(2S)-2-[(3-оксоспиро[3,4]окта-1,6-диен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота

После гидролиза соединения примера 124 (970 мг, 1,94 ммоль) гидроксидом лития (100 мг, 2,2 ммоль) способом, описанным в примере 2, получали целевое соединение (896 мг, 1,90 моль, 98%). δН (ДМСО d⁶, 390К) 10,87 (1Н, с), 8,80 (2Н, с), 8,45 (1Н, д, J 8,4 Гц), 7,57 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,27 (2Н, д, J 8,5 Гц), 5,63 (2Н, с), 4,41 (1Н, с), 4,11 (1Н, м), 3,17 (1Н, дд, J 4,8, 13,9 Гц), 2,98 (1Н, дд, J 9,3, 13,9 Гц), 2,46-2,42 (2Н, м), 2,36-2,25 (2Н, м). m/z (ES⁺, 70B) 471,9 (MH⁺).

ПРИМЕР 126

(2S)-этил-2-[(2-бром-3-оксоспиро[3,4]окта-1,6-диен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}-пропаноат

Целевое соединение в виде белого твердого вещества (116 мг, 0,20 ммоль, 50%) получали в результате бромирования соединения примера 124 (206 мг, 0,41 ммоль) N-бромсукцинимидом (75 мг, 0,57 ммоль). δН (ДМСО d⁶, 390К) 10,36 (1Н, с), 8,67 (2Н, с), 8,45 (1Н, д, J 9,0 Гц), 7,58 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,28 (2Н, д, J 8,5 Гц), 5,67-5,63 (2Н, м), 4,50 (1Н, с ушир.), 4,23 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,28 (1Н, дд, J 6,3, 14,1 Гц), 3,15 (1Н, дд, J 9,0, 14,1 Гц), 2,52-2,42 (4Н, м), 1,28 (3Н, т, J 7,1 Гц). m/z(ES⁺, 70B) 579,0 (MH⁺).

ПРИМЕР 127

(2S)-2-[(2-бром-3-оксоспиро[3,4]окта-1,6-диен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота

После гидролиза соединения примера 126 (190 мг, 0,33 ммоль) гидроксидом лития (60 мг, 1,3 ммоль) способом, описанным в примере 2, получали целевое соединение (162 мг, 0,29 моль, 88%). δН (ДМСО d⁶, 390К) 10,89 (1Н, с), 9,09-9,04 (1Н, м), 8,81 (2Н, с), 7,62 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,29 (2Н, д, J 8,5 Гц), 5,69-5,60 (2Н, м), 4,72 (1Н, м), 3,03 (1Н, дд, J 9,0, 14,1 Гц), 2,98 (1Н, дд, J 6,7, 14,1 Гц), 2,62-2,20 (4Н, м). m/z (ES⁺, 70B) 551,8 (MH⁺).

ПРИМЕР 128

(2S)-этил-2-[(4,4-диметил-3-оксо-2-пентафторфенилсульфанилциклобут-1-енил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат

Целевое соединение в виде белого порошка (459 мг, 0,68 ммоль, 64%) получали из соединения примера 5 (500 мг, 1,06 ммоль) и пентафторфенилсульфенилхлорида (273 мг, 1,17 ммоль) способом, описанным в примере 93. δН (CDCl₃, 300К); 8,41 (2Н, с), 7,41 (2Н, д, J 8,4 Гц), 6,99 (2Н, д, J 8,4 Гц), 5,98 (1Н, д, J 8,8 Гц), 5,18-5,12 (1Н, м), 4,12 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,17 (1Н, дд, J 5,6, 14,1 Гц), 3,10 (1Н, дд, J 5,7, 14,1 Гц), 1,18 (3Н, т, J 7,1 Гц), 1,03 (3Н, с), 1,01 (3Н, с). m/z (ES⁺, 70B) 673,9 (MH⁺).

ПРИМЕР 129

(2S)-2-[(4,4-диметил-3-оксо-2-пентафторфенилсульфанилциклобут-1-енил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота

После гидролиза соединения примера 128 (440 мг, 0,65 ммоль) гидроксидом лития (60 мг, 1,4 ммоль) способом, описанным в примере 2, получали целевое соединение в виде белого порошка (372 мг, 0,57 моль, 88%). δН (ДМСО d⁶, 390К) 13,75 (1Н, ушир. с), 10,62 (1Н, с), 9,16 (1Н, д, J 9,5 Гц), 8,54 (2Н, с), 7,30 (2Н, д, J 8,5 Гц), 6,97 (2Н, д, J 8,5 Гц), 4,83-4,77 (1Н, м), 3,0 (1Н, дд, J 4,1, 14,0 Гц), 2,71 (1Н, дд, J 10,0, 14,0 Гц), 0,83 (3Н, с), 0,75 (3Н, с). m/z (ES⁺, 70B) 645,9 (MH⁺).

ПРИМЕР 130

(2S)-этил-2-(4,4-диметил-3-оксо-2-пиразин-2-илциклобут-1-ениламино)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}-пропаноат

Раствор, содержащий винилиодид (500 мг, 0,81 ммоль), дихлорид палладия (14 мг), трифениларсин (101 мг), 2-трибутилолово-1,4-пиридазин (307 мг) и иодид меди (15 мг) в ДМФ, нагревали до 95°С в течение 3 час. Затем реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и EtOAc (100 мл). Органическую фазу удаляли, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. После хроматографии (SiO₂, 50% EtOAc:гексаны) получали целевое соединение (127 мг, 0,23 ммоль, 28%). δН (CDCl₃, 330К); 9,51 (1Н, с), 8,72 (1Н, с), 8,26 (1Н, м), 8,11 (1Н, д, J 2,7 Гц), 7,97 (1Н, д, J 10,9 Гц), 7,54 (2Н, д, J 8,5 Гц), 4,24-4,15 (3Н, м), 3,18 (1Н, дд, J 5,2, 13,9 Гц), 3,11 (1Н, дд, J 4,6, 13,9 Гц), 1,23 (3Н, т, J 7,1 Гц), 1,22 (3Н, с), 0,98 (3Н, с). m/z (ES⁺, 70B) 554,1 (MH⁺).

ПРИМЕР 131

(2S)-2-(4,4-диметил-3-оксо-2-пиразин-2-илциклобут-1-енил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат

После гидролиза соединения примера 130 (50 мг, 0,09 ммоль) гидроксидом лития (10 мг, 0,23 ммоль) способом, описанным в примере 2, получали целевое соединение в виде белого порошка (33 мг, 0,064 ммоль, 71%). ЖХМС указывала на присутствие двух отдельных атропоизомеров. δН (ДМСО, d⁶, 390К, 1 атропоизомер) 10,49 (1Н, с), 8,90 (1Н, ушир. м), 8,69 (2Н, с), 8,42 (1Н, ушир. м), 8,21 (1Н, ушир. м), 7,43 (2Н, д, J 8,3 Гц), 7,21 (2Н, д, J 8,3 Гц), 5,95 (1Н, ушир. с), 4,20 (1Н, м), 3,27-3,22 (1Н, м), 3,06 (1Н, м), 1,28 (3Н, с), 1,19 (3Н, с). m/z (ES⁺, 70B) 526,0 (MH⁺).

ПРИМЕР 132

(2S)-этил-2-[(4-метил-3-оксо-4-фенилциклобут-1-енил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат

Целевое соединение, представляющее собой смесь диастереомеров примерно 1:1 (329 мг, 0,61 ммоль, 59%), получали в виде белого порошка из промежуточного соединения 49 (300 мг, 1,72 ммоль) и свободного основания промежуточного соединения 27 (400 мг, 1,04 ммоль) способом, описанным для получения соединения примера 11. δН (CDCl₃, 300К) 10,95 (1Н, с), 10,88 (1Н, с), 8,89 (1Н, д, J 8,6 Гц), 8,81 (2Н, с), 8,80 (2Н, с), 8,74 (1Н, д, J 8,8 Гц), 7,63 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,59 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,34-7,10 (5Н, м), 6,89 (2Н, д, J 8,5 Гц), 6,85 (2Н, д, J 8,5 Гц), 4,71 и 4,66 (1Н, с), 4,48-4,42 и 4,38-4,33 (1Н, м), 4,21 (2Н, т, J 7,1 Гц), 3,31-3,01 (2Н, м), 1,52 и 1,42 (3Н, с), 1,25 (3Н, т, J 7,1 Гц). m/z (ES⁺, 70B) 537,9 (MH⁺).

ПРИМЕР 133

(2S)-этил-2-[(4-метил-3-оксо-4-фенилциклобут-1-енил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат

Соединение примера 132 (100 мг, 0,18 ммоль) гидролизовали способом, описанным в примере 2, в результате чего получали целевое соединение в виде тонкодисперсного белого вещества, представляющего собой смесь диастереомеров, примерно 1:1 (79 мг, 0,15 ммоль, 86%). δН (ДМСО, d⁶, 390К) 10,95 и 10,88 (1Н, с), 8,82 и 8,81 (2Н, с), 8,65 (1Н, д, J 8,7 Гц), 7,63 и 7,59 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,23-7,10 (5Н, м), 6,88 и 6,85 (2Н, д, J 8,5 Гц), 4,70 и 4,63 (1Н, с), 4,36-4,25 и 4,25-4,23 (1Н, м), 3,31-3,00 (2Н, м), 1,41 и 1,25 (3Н, с). m/z (ES⁺, 70B) 509,9 (MH⁺).

ПРИМЕР 134

(2S)-этил-2-[(7-ацетил-2-бром-3-оксо-7-азаспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат

Раствор соединения примера 51 (100 мг, 0,18 ммоль) в ТГФ (10 мл) при комнатной температуре обрабатывали N-бромсукцинимидом (32 мг, 0,19 ммоль). Через 30 мин реакционную смесь разбавляли EtOAc (50 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (30 мл) и органическую фазу отделяли, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. После хроматографии (SiO₂, EtOAc) получали целевое соединение в виде белого порошка (79 мг, 0,12 ммоль, 67%). δН (CDCl₃, 300К); 9,54 (1Н, с), 8,65 (1Н, д, J 9,4 Гц), 8,19 (2Н, с), 7,49 (2Н, д, J 8,4 Гц), 7,07 (2Н, д, J 8,4 Гц), 4,91-4,81 (1Н, м), 4,11 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,49-3,44 (1Н, м), 3,25-2,66 (5Н, м), 1,89 (3Н, с), 1,86-1,25 (4Н, м), 1,18 (3Н, т, J 7,1 Гц). m/z (ES⁺, 70B) 639,0 (MH⁺).

ПРИМЕР 135

(2S)-2-[(7-ацетил-2-бром-3-оксо-7-азаспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота

Соединение примера 134 (50 мг, 0,078 ммоль) гидролизовали способом, описанным в примере 2, в результате чего получали целевое соединение в виде белого порошка (21 мг, 0,034 ммоль, %). δН (ДМСО, d⁶, 390К) 10,38 (1Н, с), 8,96 (2Н, с), 7,57 (2Н, с ушир.), 7,28 (2Н, д, J 7,9 Гц), 4,78 (1Н, м), 3,99-3,96 (2Н, м), 3,30-3,06 (4Н, м), 2,00 (3Н, с), 1,94-1,84 (2Н, м), 1,48-1,21 (2Н, м). m/z (ES⁺, 70B) 610,9 (MH⁺).

ПРИМЕР 136

Этил (2S)-2-(2-бензил-4,4-диметил-3-оксоциклобут-1-ениламино)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат

Раствор свободной кислоты промежуточного соединения 27 (0,82 г, 2,1 ммоль) и промежуточного соединения 72 (0,48 г, 2,3 ммоль, 1,1 экв.) в нитрометане (8 мл) обрабатывали уксусной кислотой (1 капля). Полученную смесь нагревали до 100°С в течение 2 час, а затем распределяли между EtOAc (50 мл) и водой (25 мл), органические фазы отделяли, промывали водой (25 мл), Na₂CO₃ (25 мл, насыщенный водный) и раствором соли (25 мл), после чего сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением сырой пены. Эту пену очищали колоночной хроматографией (SiO₂; градиентное элюирование смесью гексан:EtOAc - EtOAc, 1:1), в результате чего получали целевое соединение в виде белого твердого вещества (0,71 г, 59%). δН ЯМР (ДМСО, d⁶, 400 М Гц) 10,87 (1Н, с), 8,81 (2Н, с), 8,38 (1Н, д, J 9,3 Гц), 7,53 (2Н, д, J 8,4 Гц), 7,33 (2Н, м), 7,15 (2Н, м), 7,09 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,03 (2Н, д, J 7,2 Гц), 4,15 (1Н, м), 4,04 (2Н, д кв, J 1,6, 7,1 Гц), 3,19 (2Н, м), 3,04 (1Н, дд, J 13,8, 5,0 Гц), 2,89 (1Н, дд, J 9,5, 4,8 Гц), 1,02-1,26 (8Н, м). m/z (ESI, 70B) (MH⁺) 566.

ПРИМЕР 137

2-(2-бензил-4,4-диметил-3-оксоциклобут-1-ениламино)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота

К раствору соединения примера 136 (210 мг, 0,4 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли раствор гидрата гидроксида лития (25 мг, 0,6 ммоль, 1,5 экв.) в воде (1 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 час. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток снова растворяли в воде (15 мл) и промывали диэтиловым эфиром (10 мл). Водный раствор концентрировали приблизительно до 5 мл и подкисляли HCl (2М, водной) до рН 4. Полученное твердое вещество фильтровали, промывали водой на воронке из спеченного стекла и диэтиловым эфиром, а затем сушили в вакууме с получением целевого соединения в виде белого твердого вещества (170 мг, 85%). δН (400 М Гц, ДМСО d⁶, 380К) 10,42 (1Н, ушир.), 8,70 (2Н, с), 7,64 (1Н, д, J 9,4 Гц), 7,52 (2Н, д, J 6,6 Гц), 7,25 (2Н, м), 7,13-7,18 (5Н, м), 4,13 (1Н, м), 3,26 (2Н, д, J 2,9 Гц), 3,13 (1Н, дд, J 14,0, 4,9 Гц), 2,97 (1Н, дд, J 14,0, 9,0 Гц), 1,12 (3Н, с), 1,09 (1Н, д, J 15,7 Гц). m/z (ESI, 70B) MH⁺ 538.

ПРИМЕР 138

Изопропил (2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат

К раствору соединения примера 32 (0,5 г, 0,9 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляли EDC (185 мг, 1,1 экв.), НОВТ (135 мг, 1,1 экв.) и изопропанол (0,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 час, затем распределяли между EtOAc (100 мл) и водой (50 мл). Водный слой отделяли, а органические слои промывали водой (5×30 мл), раствором соли (30 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного твердого вещества. Это неочищенное вещество растирали с диэтиловым эфиром и получали целевое соединение в виде белого порошка (0,35 г, 65%). δН ЯМР (300 М Гц, ДМСО d⁶) 10,69 (1Н, ушир.), 8,68 (1Н, д, J 9,1 Гц), 8,60 (2Н, с), 7,39 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,08 (2Н, д, J 8,5 Гц), 4,78 (1Н, септет, J 6,3 Гц), 4,53 (1Н, м), 3,01 (1Н, дд, J 4,9, 13,8 Гц), 2,83 (1Н, дд, J 9,5, 13,9 Гц), 1,36-1,60 (9Н, м), 1,19 (1Н, д, J 12,7 Гц), 0,98-1,05 (6Н, дд). m/z (ESI, 70B) MH⁺ 608.

ПРИМЕР 139

1-метилпиперидин-4-иловый эфир (2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановой кислоты

С использованием процедуры, описанной для получения соединения примера 138, из соединения примера 32 (0,5 г, 0,89 ммоль), EDC (185 мг, 1,1 экв.), НОВТ (135 мг, 1,1 экв.), 4-гидрокси-1-метилпиперидина (0,5 мл) и ДМФ (2 мл) получали целевое соединение (0,21 г, 36%). δН ЯМР (300 М Гц, ДМСО d⁶) 11,01 (1Н, ушир.), 9,01 (1Н, д, J 9,4 Гц), 8,92 (2Н, с), 7,71 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,40 (2Н, д, J 8,5 Гц), 4,90 (1Н, ушир.), 3,33 (1Н, дд, J 13,8, 4,8 Гц), 3,16 (1Н, дд, J 13,8, 9,6 Гц), 2,55 (2Н, ушир.), 2,40 (2Н, ушир.), 2,24 (3Н, д, J 8,0 Гц), 1,64-1,95 (12Н, м), 1,50 (2Н, д, J 12,1 Гц), 1,23 (2Н, ушир.). m/z (ESI, 70B) MH+ 664.

ПРИМЕР 140

Циклопентиловый эфир (2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановой кислоты

С использованием процедуры, описанной для получения соединения примера 138, из соединения примера 32 (0,5 г, 0,89 ммоль), EDC (600 мг, 3 экв.), НОВТ (400 мг, 3 экв.), циклопентанола (0,5 мл) и ДМФ (5 мл) получали целевое соединение. δН ЯМР (400 М Гц, ДМСО d⁶) 10,88 (1Н, с), 8,85 (1Н, д, J 9,0 Гц), 8,78 (2Н, с), 7,58 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,26 (2Н, д, J 8,5 Гц), 5,15 (1Н, м), 4,71 (1Н, м), 3,18 (1Н, дд, J 5,2, 13,9 Гц), 3,02 (1Н, дд, J 9,5, 13,9 Гц), 1,17-1,84 (18Н, м), 1,14 (1Н, м). m/z (ESI, 70B) MH⁺ 634

ПРИМЕР 141

Тетрагидрофуран-3-иловый эфир (2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановой кислоты

С использованием процедуры, описанной для получения соединения примера 138, из кислотного соединения примера 32 (0,5 г, 0,89 ммоль), EDC (600 мг, 3 экв.), НОВТ (400 мг, 3 экв.), (S)-3-гидрокситетрагидрофурана (0,5 мл) и диметилформамида (5 мл) получали целевое соединение. δН ЯМР (300 М Гц, ДМСО d⁶) 8,87 (1Н, д, J 8,9 Гц), 8,79 (2Н, с), 7,58 (2Н, д, J 8,4 Гц), 7,27 (2Н, д, J 8,5 Гц), 5,30 (1Н, м), 4,77 (1Н, м), 3,72-3,83 (3Н, м), 3,65 (1Н, д, J 10,4 Гц), 3,20 (1Н, дд, J 14,0, 5,1 Гц), 3,04 (1Н, дд, J 14,0, 9,7 Гц), 2,11-2,27 (1Н, м), 1,87-1,99 (1Н, м), 1,37-1,78 (9Н, м), 1,07-1,17 (1Н, м). m/z (ESI, 70B) MH⁺ 636.

ПРИМЕР 142

1-метилпирролидин-3-иловый эфир 2-(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановой кислоты

С использованием процедуры, описанной для получения соединения примера 138, из соединения примера 32 (0,5 г, 0,89 ммоль), EDC (600 мг, 3 экв.), НОВТ (400 мг, 3 экв.), 1-метил-3-пирролидинола (0,6 мл) и ДМФ (5 мл) получали целевое соединение. δН ЯМР (400 М Гц, ДМСО d⁶) 10,88 (1Н, с), 8,87 (1Н, д, J 9,0 Гц), 8,78 (2Н, с), 7,58 (2Н, д, J 8,3 Гц), 7,26 (2Н, д, J 8,5 Гц), 5,13 (1Н, м), 4,74 (1Н, м), 3,16 (1Н, м), 3,04 (1Н, м), 2,43-2,73 (2Н, м), 2,07-2,26 (2Н, м), 1,55-1,75 (11Н, м), 1,11(1Н, м). m/z (ESI, 70B) MH⁺ 649.

ПРИМЕР 143

Фениловый эфир 2-(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлорпиридин-4-карбонил)амино]фенил}пропановой кислоты

С использованием процедуры, описанной для получения соединения примера 138, из соединения примера 32 (0,5 г, 0,89 ммоль), EDC (500 мг, 2,6 экв.), НОВТ (350 мг, 2,6 экв.), фенола (0,5 г) и ДМФ (5 мл) получали целевое соединение (0,17 г, 29%). δН (300 М Гц, ДМСО d⁶) 11,10 (1Н, ушир.), 9,24 (1Н, д, J 8,8 Гц), 8,98 (2Н, с), 7,81 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,47-7,67 (5Н, с), 7,31 (2Н, дд, J 8,4, 0,9 Гц), 6,93 (1Н, д, J 8,1 Гц), 5,20 (1Н, ушир.), 3,59 (1Н, дд, J 9,3, 6,0 Гц), 3,40 (1Н, дд, J 14,0, 9,3 Гц), 1,60-1,97 (10Н, м). m/z (ESI, 70B) MH⁺ 644.

ПРИМЕР 144

Пиридин-4-илметиловый эфир 2-(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановой кислоты

С использованием процедуры, описанной для получения соединения примера 138, из соединения примера 32 (0,60 г, 1,1 ммоль), EDC (222 мг, 1,1 экв.), НОВТ (162 мг, 1,1 экв.), 4-пиридинметанола (0,36 г, 3,2 ммоль) и ДМФ (5 мл) получали целевое соединение (0,48 г, 66%). δН ЯМР (400 М Гц, ДМСО d⁶, 380К) 10,43 (1Н, ушир.), 8,69 (2Н, с), 8,57 (2Н, д, J 6,0 Гц), 8,38 (2Н, д, J 8,1 Гц), 7,57 (2Н, м), 7,30 (4Н, м), 5,26 (2Н, с), 4,95 (1Н, ушир.), 3,32 (1Н, дд, J 14,2, 5,4 Гц), 3,17 (1Н, дд, J 14,1, 9,1 Гц), 1,46-1,71 (9Н, м), 1,21 (1Н, ушир. м). m/z (ESI, 70B) MH⁺ 657.

ПРИМЕР 145

Метил (2S)-2-[(3-оксо-7-оксаспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-(2,6-диметокси[1,1'-бифенил]-4-ил)пропаноат

С использованием процедуры, описанной для получения соединения примера 38, из метил (2S)-2-амино-3-(2,6-диметокси[1,1'-бифенил]-4-ил)пропаноата (2,0 г, 6,3 ммоль) и 7-оксаспиро[3,5]нонана-1,3-диона (1,1 г, 1,1 экв.) в DCM (30 мл) получали целевое соединение в виде белой пены (2,4 г, 86%). δН ЯМР (300 М Гц, ДМСО d⁶) 8,53 (1Н, д, J 8,7 Гц), 7,20-7,30 (3Н, м), 7,08 (2Н, д, J 8,1 Гц), 6,70 (2Н, д, J 8,5 Гц), 4,44 (1Н, с), 4,30 (1Н, м), 3,72 (3Н, с), 3,61 (6Н, с), 3,32 (1Н, дд, J 13,7, 5,0 Гц), 2,98 (1Н, дд, J 13,8, 10,1 Гц), 1,74-1,99 (2Н, м), 1,48 (1Н, д, J 13,6 Гц), 1,31 (1Н, д, J 13,0 Гц). m/z (ESI, 70B) MH⁺ 439.

ПРИМЕР 146

Метил (2S)-2-{[2-(изопропилсульфанил)-3-оксо-7-оксаспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)]амино}-3-(2,6-диметокси[1,1'-бифенил]-4-ил)пропаноат

Целевое соединение в виде белой пены (0,42 г, 73%) получали из бромпроизводного соединения примера 145 (0,5 г, 1,1 ммоль) способом, описанным для получения соединения примера 70. δН ЯМР (400 М Гц, ДМСО d⁶) 8,91 (1Н, д, J 9,4 Гц), 7,29-7,21 (3Н, м), 7,09 (2Н, д, J 8,2 Гц), 6,70 (2Н, д, J 8,4 Гц), 5,32 (1Н, ушир.), 3,74-3,80 (5Н, м), 3,54-3,64 (8Н, м), 3,28 (1Н, дд, J 4,2, 16,4 Гц), 2,97 (1Н, дд, J 10,8, 13,6 Гц), 2,76 (1Н, септет, J 6,7 Гц), 1,99 (1Н, дт, J 11,5, 4,8 Гц), 1,84 (1Н, дт, J 4,8, 13,0 Гц), 1,48 (1Н, д, J 12,1 Гц), 1,25 (1Н, д, J 12,2 Гц), 1,05 (3Н, д, J 6,7 Гц), 1,02 (3Н, д, J 6,7 Гц). m/z (ESI, 70B) MH⁺ 526.

ПРИМЕР 147

Этил (2S)-2-[(4,4-диметил-3-оксо-1-циклобутенил)амино]-3-(2,6-диметокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)пропаноат

Целевое соединение в виде белой пены (1,8 г, 93%) получали из этил (2S)-2-амино-3-(2,6-диметокси[1,1'-бифенил]-4-ил)пропаноата (1,5 г, 4,5 моль) и 3-гидрокси-4,4-диметил-2-циклобутенона (0,5 г, 4,5 ммоль) в DCM (15 мл) способом, описанным для получения соединения примера 41. δН ЯМР (300 М Гц, ДМСО d⁶) 8,68 (1Н, д, J 8,6 Гц), 7,22-7,37 (3Н, м), 7,18 (2Н, д, J 8,3 Гц), 6,78 (2Н, д, J 8,4 Гц), 4,46 (1Н, с), 4,32 (1Н, м), 4,21 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,69 (6Н, с), 3,24 (1Н, дд, J 13,8, 5,9 Гц), 3,09 (1Н, дд, J 13,8, 9,1 Гц), 1,24 (3Н, т, J 7,1 Гц), 1,16 (3Н, с), 1,08 (3Н, с). m/z (ESI, 70B) MH⁺ 424.

ПРИМЕР 148

Этил (2S)-2-{[2-(изопропилсульфанил)-4,4-диметил-3-оксо-1-циклобутенил]амино}-3-(2,6-диметокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)пропаноат

Целевое соединение в виде белой пены (0,52 г, 87%) получали способом, описанным для получения соединения примера 70. δН ЯМР (400 М Гц, ДМСО d⁶, 380К) 8,99 (1Н, д, J 9,5 Гц), 7,21-7,29 (3Н, м), 7,10 (2Н, д, J 8,1 Гц), 6,70 (2Н, д, J 8,4 Гц), 5,29 (1Н, м), 4,17 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,60 (6Н, с), 3,23 (1Н, дд, J 13,8, 5,0 Гц), 2,99 (1Н, дд, J 13,8, 10,4 Гц), 2,79 (1Н, септет, J 6,6 Гц), 0,99-1,25 (15Н, м). m/z (ESI, 70B) MH⁺ 498.

ПРИМЕР 149

(2S)-2-{[2-(изопропилсульфанил)-3-оксо-7-оксаспиро[3,5]нон-1-енил)амино}-3-(2,6-диметокси[1,1'-бифенил]-4-ил)пропановая кислота

Целевое соединение в виде белого порошка (0,21 г, 89%) получали из соединения примера 146 (0,25 г, 0,46 ммоль) способом, описанным в примере 2. δН ЯМР (400 М Гц, ДМСО d⁶) 8,80 (1Н, д, J 9,5 Гц), 7,21-7,28 (3Н, м), 7,08 (2Н, д, J 8,1 Гц), 6,70 (2Н, д, J 8,4 Гц), 5,25 (1Н, м), 3,76 (2Н, м), 3,59 (8Н, м), 3,30 (1Н), 2,93 (2Н, дд, J 10,9, 13,6 Гц), 2,76 (1Н, септет, J 6,8 Гц), 1,99 (1Н, м), 1,86 (1Н, м), 1,46 (1Н, д, J 13,1 Гц), 1,23 (1Н, д, J 12,7 Гц), 1,06 (3Н, д, J 7,8 Гц), 1,03 (3Н, д, J 7,8 Гц). m/z (ESI, 70B) MH⁺ 512.

ПРИМЕР 150

(2S)-2-{[2-(изопропилсульфанил)-4,4-диметил-3-оксо-1-циклобутенил]амино}-3-(2,6-диметокси[1,1'-бифенил]-4-ил)пропановая кислота

Целевое соединение в виде белого порошка (0,13 г, 44%) получали из соединения примера 148 (0,31 г, 0,64 ммоль) способом, описанным в примере 2. δН ЯМР (400 М Гц, ДМСО d⁶) 8,85(1Н, ушир. д), 7,21-7,29 (3Н, м), 7,08 (2Н, д, J 8,0 Гц), 6,70 (2Н, д, J 8,4 Гц), 5,15 (1Н, ушир.), 3,61 (6Н, с), 3,91 (1Н, дд, J 13,9, 8,6 Гц), 2,77 (1Н, септет), 0,98-1,14 (6Н, м). m/z (ESI, 70B) MH⁺ 470.

ПРИМЕР 151

Этил (2S)-2-[(2-циклогексил-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат

Смесь свободного амина промежуточного соединения 27 (1000 мг, 2,61 ммоль), промежуточного соединения 52 (611 мг, 2,61 ммоль) и нитрометана (10 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 5 час. Растворитель удаляли путем выпаривания при пониженном давлении и остаток хроматографировали (SiO₂, гексан:EtOAc, 3:2), в результате чего получали целевое соединение в виде бесцветного масла (310 мг, 20%). δН ЯМР (CDCl₃) 8,51(2Н, с), 7,80 (1Н, ушир. с), 7,52 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,07 (2Н, д, J 8,5 Гц), 5,15 (1Н, д, J 7,6 Гц), 4,32 (1Н, м), 4,20 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,07 (2Н, д, J 5,6 Гц), 1,75-1,40 (20Н, м), 1,19 (3Н, т, J 7,1 Гц).

ПРИМЕР 152

(2S)-2-[(2-циклогексил-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота

Соединение примера 151 гидролизовали способом, описанным в примере 2, в результате чего получали целевое соединение с выходом 78%. δН ЯМР (d⁶ ДМСО) 10,84(1Н, ушир. с), 8,78 (2Н, с), 7,60 (1Н, с), 7,56 (2Н, д, J 8,2 Гц), 7,25 (2Н, д, J 7,9 Гц), 4,06 (1Н, м), 3,12 (1Н, дд, J 3,9, 13,6 Гц), 2,92 (1Н, дд, J 9,8, 13,4 Гц), 1,80-1,00 (21Н, м). m/z (ES⁺, 70B) 570,1 (MH⁺).

ПРИМЕР 153

Этил (2S)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}-2-(2,4,4-триметил-3-оксоциклобут-1-ениламино)пропаноат

Целевое соединение с выходом 70% получали из промежуточного соединения 59 способом, описанным для получения соединения примера 151. δН ЯМР (CDCl₃) 8,78 (1Н, ушир. с), 8,44 (2Н, с), 7,52 (2Н, д, J 8,4 Гц), 7,04 (2Н, д, J 8,3 Гц), 5,55 (1Н, д, J 9,0 Гц), 4,39 (1Н, м), 4,20 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,07 (2Н, м), 1,41 (3Н, с), 1,26 (3Н, т, J 7,1 Гц), 1,05 (6Н, с). m/z (ES⁺, 70B) 490,0 (MH⁺).

ПРИМЕР 154

(2S)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}-2-(2,4,4-триметил-3-оксоциклобут-1-ениламино)пропановая кислота

Соединение примера 153 гидролизовали способом, описанным в примере 2, с получением целевого соединения с выходом 69%. δН ЯМР (d⁶ ДМСО) 7,86 (2Н, с), 6,82 (2Н, д, J 8,5 Гц), 6,54 (2Н, д, J 8,5 Гц), 3,69 (1Н, м), 2,57 (1Н, м), 2,25 (1Н, м), 0,68 (3Н, с), 0,38 (3Н, с), 0,29 (с, 3Н). m/z (ES⁺, 70B) 462,0 (MH⁺).

ПРИМЕР 155

Этил (2S)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}-2-(2-этил-4,4-диметил-3-оксоциклобут-1-ениламино)пропаноат

Целевое соединение с выходом 73% получали из промежуточного соединения 60 способом, описанным для получения соединения примера 151. δН ЯМР (d⁶ ДМСО) 8,78 (2Н, с), 8,13 (1Н, д, J 9,0 Гц), 7,59 (2Н, д, J 8,4 Гц), 7,30 (2Н, д, J 8,3 Гц), 4,25 (1Н, м), 4,17 (2Н, кв, J 7,0 Гц), 3,12 (1Н, м), 3,00 (1Н, м), 1,83 (2Н, м), 1,20 (4Н, м), 1,06 (3Н, м), 0,98 (3Н, с), 0,84 (3Н, т, J 7,5 Гц). m/z (ES⁺, 70B) 504,0 (MH⁺).

ПРИМЕР 156

(2S)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}-2-(2-этил-4,4-диметил-3-оксоциклобут-1-ениламино)пропановая кислота

Соединение примера 155 гидролизовали способом, описанным в примере 2, с получением целевого соединения с выходом 78%. δН ЯМР (d⁶ ДМСО) 7,83 (2Н, с), 6,81 (2Н, д, J 8,5 Гц), 6,51 (2Н, д, J 8,4 Гц), 3,52 (1Н, м), 2,51 (1Н, м), 2,21 (1Н, м), 1,10 (2Н, кв, J 7,3 Гц), 0,36 (3Н, с), 0,26 (3Н, с), 0,10 (3Н, т, J 7,5 Гц). m/z (ES⁺, 70B) 476,0 (MH⁺).

ПРИМЕР 157

Этил (2S)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}-2-(4,4-диметил-3-оксо-2-пропилциклобут-1-ениламино)пропаноат

Целевое соединение с выходом 75% получали из промежуточного соединения 61 способом, описанным для получения соединения примера 151. δН ЯМР (d⁶ ДМСО) 8,80 (2Н, с), 8,11 (1Н, д, J 9,3 Гц), 7,59 (2Н, д, J 8,3 Гц), 7,30 (2Н, д, J 8,3 Гц), 4,26 (1Н, м), 4,15 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,12 (1Н, м), 3,00 (1Н, м), 1,75 (2Н, м), 1,23 (2Н, м), 1,07 (3Н, с), 0,99 (3Н, с), 0,73 (3Н, т, J 7,3 Гц). m/z (ES⁺, 70B) 518,0 (MH⁺).

ПРИМЕР 158

(2S)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}-2-(4,4-диметил-3-оксо-2-пропилциклобут-1-ениламино)пропановая кислота

Соединение примера 157 гидролизовали способом, описанным в примере 2, с получением целевого соединения с выходом 93%. δН ЯМР (d⁶ ДМСО) 8,78 (2Н, с), 8,05 (1Н, д, J 9,2 Гц), 7,58 (2Н, д, J 8,3 Гц), 7,30 (2Н, д, J 8,3 Гц), 4,15 (1Н, м), 3,13 (1Н, м), 2,95 (1Н, м), 1,75 (2Н, м), 1,23 (2Н, кв, J 7,3 Гц), 1,06 (3Н, с), 0,98 (3Н, с), 0,72 (3Н, т, J 7,3 Гц). m/z (ES⁺, 70B) 490,0 (MH⁺).

ПРИМЕР 159

Этил (2S)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}-2-(2-метил-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)пропаноат

Целевое соединение с выходом 68% получали из промежуточного соединения 64 способом, описанным для получения соединения примера 151. δН ЯМР (d⁶ ДМСО) 8,79 (2Н, с), 7,93 (2Н, д, J 8,9 Гц), 7,58 (2Н, д, J 8,4 Гц), 7,29 (2Н, д, J 8,4 Гц), 4,33 (1Н, м), 4,16 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,10 (1Н, м), 2,99 (1Н, м), 1,60 (10Н, м), 1,37 (3Н, с), 1,18 (3Н, т, J 7,1 Гц). m/z (ES⁺, 70B) 530,1(MH⁺).

ПРИМЕР 160

(2S)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}-2-(2-метил-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)пропановая кислота

Соединение примера 159 гидролизовали способом, описанным в примере 2, с получением целевого соединения с выходом 86%. δН ЯМР (d⁶ ДМСО) 8,82 (2Н, с), 7,81 (2Н, д, J 9,1 Гц), 7,57 (2Н, д, J 8,4 Гц), 7,30 (2Н, д, J 8,4 Гц), 4,28 (1Н, м), 3,13 (1Н, м), 2,96 (1Н, м), 1,70-1,49 (8Н, м), 1,38 (3Н, с), 1,14 (2Н, м). m/z (ES⁺, 70B) 501,9(MH⁺).

ПРИМЕР 161

Этил (2S)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}-2-(3-оксо-2-пропилспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)пропаноат

Целевое соединение с выходом 76% получали из промежуточного соединения 65 способом, описанным для получения соединения примера 151. δН ЯМР (CDCl₃) 8,58 (2Н, с), 8,44 (1Н, с), 7,65 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,16 (2Н, д, J 8,4 Гц), 5,38 (1Н, м), 4,46 (1Н, м), 4,30 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,17 (2Н, м), 1,85-1,42 (14Н, м), 1,38 (3Н, т, J 7,1 Гц), 0,90 (3Н, т, J 7,3 Гц). m/z (ES⁺, 70B) 558,1 (MH⁺).

ПРИМЕР 162

(2S)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}-2-(3-оксо-2-пропилспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)пропановая кислота

Соединение примера 161 гидролизовали способом, описанным в примере 2, с получением целевого соединения с выходом 84%. δН ЯМР (d⁶ ДМСО, 380К) 10,42 (1Н, ушир. с), 8,69 (2Н, с), 7,57 (2Н, д, J 7,3 Гц), 7,28 (д, 2Н, J 8,3 Гц), 7,12 (1Н, д, J 9,1 Гц), 4,21 (1Н, м), 3,20 (1Н, дд, J 4,9, 14,0 Гц), 3,06 (1Н, дд, J 8,8, 14,0 Гц), 1,87 (2Н, м), 1,72-1,45 (10Н, м), 1,36 (2Н, м), 1,23 (1Н, м), 0,82 (3Н, т, J 7,4 Гц). m/z (ES⁺, 70B) 530,1 (MH⁺).

ПРИМЕР 163

Этил (2S)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}-2-(2-метил-3-оксо-7-оксаспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)пропаноат

Целевое соединение с выходом 71% получали из промежуточного соединения 68 способом, описанным для получения соединения примера 151. δН ЯМР (d⁶ ДМСО) 8,80 (2Н, с), 8,11 (1Н, д, J 9,1 Гц), 7,59 (2Н, д, J 8,4 Гц), 7,30 (2Н, д, J 8,4 Гц), 4,38 (1Н, м), 4,17 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,75 (2Н, м), 3,60 (2Н, м), 3,15 (1Н, дд, J 5,1, 13,7 Гц), 2,99 (1Н, дд, J 9,2, 13,6 Гц) 1,90 (2Н, м), 1,39 (3Н, с), 1,19 (3Н, т, J 7,1 Гц). m/z (ES⁺, 70B) 532,0 (MH⁺).

ПРИМЕР 164

(2S)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}-2-(2-метил-3-оксо-7-оксаспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)пропановая кислота

Соединение примера 163 гидролизовали способом, описанным в примере 2, с получением целевого соединения с выходом 89%. δН ЯМР (d⁶ ДМСО) 8,81 (2Н, с), 8,05 (1Н, д, J 9,2 Гц), 7,60 (2Н, д, J 8,4 Гц), 7,32 (2Н, д, J 8,4 Гц), 4,25 (1Н, м), 3,75 (2Н, м), 3,58 (2Н, м), 3,13 (1Н, дд, J 4,6, 13,8 Гц), 2,98 (1Н, дд, J 9,5, 13,8 Гц) 1,94 (2Н, м), 1,40 (3Н, с), 1,29 (2Н, м). m/z (ES⁺, 70B) 504,0 (MH⁺).

ПРИМЕР 165

Этил (2S)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}-2-(3-оксо-2-пропил-7-оксаспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)пропаноат

Целевое соединение с выходом 59% получали из промежуточного соединения 69 способом, описанным для получения соединения примера 151. δН ЯМР (d⁶ ДМСО) 8,78 (2Н, с), 8,08 (1Н, д, J 8,8 Гц), 7,55 (2Н, д, J 8,4 Гц), 7,29 (2Н, д, J 8,5 Гц), 4,23 (1Н, м), 4,16 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,76 (2Н, м), 3,58 (2Н, м), 3,15 (1Н, дд, J 4,8, 13,6 Гц), 2,98 (1Н, дд, J 9,7, 13,6 Гц) 1,80 (2Н, м), 1,18 (6Н, м), 0,73 (3Н, т, J 7,4 Гц). m/z (ES⁺, 70B) 560,0 (MH⁺).

ПРИМЕР 166

Этил (2S)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}-2-(3-оксо-2-пропил-7-оксаспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)пропаноат

Соединение примера 165 гидролизовали способом, описанным в примере 2, с получением целевого соединения с выходом 82%. δН ЯМР (d⁶ ДМСО, 380К) 10,39 (1Н, ушир. с), 8,68 (2Н, с), 7,57 (2Н, м), 7,33 (3Н, м), 4,23 (1Н, м), 3,70 (4Н, м), 3,21 (1Н, дд, J 4,8, 14,0 Гц), 3,04 (1Н, дд, J 9,0, 14,0 Гц), 2,10 (1Н, с), 1,88 (4Н, м), 1,87 (3Н, т, J 7,0 Гц), 1,40 (4Н, м). m/z (ES⁺, 70B) 532,1 (MH⁺).

ПРИМЕР 167

2-имидазол-1-илэтиловый эфир (2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановой кислоты

Целевое соединение с выходом 48% получали из N-2-гидроксиэтилимидазола (полученного методом, описанным Yoshino et al., J.C.S. Perkin Trans. 1, 1977, 1266-72] способом, описанным для получения соединения примера 138. δН ЯМР (d⁶ ДМСО) 10,88 (1Н, с), 8,88 (1Н, д, J 9,1 Гц), 8,79 (2Н, с), 7,66 (1Н, с), 7,58 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,29 (2Н, д, J 8,5 Гц), 6,89 (1Н, с), 4,84 (1Н, м), 4,39 (2Н, м), 4,29 (2Н, м), 3,16 (1Н, дд, J 4,6, 13,9 Гц), 2,96 (1Н, дд, J 9,7, 13,9 Гц), 1,75-1,45 (8Н, м), 1,35 (1Н, м), 1,13 (1Н, м). m/z (ES⁺, 70B) 662,1 (MH⁺).

ПРИМЕР 168

2-(2-бром-3-оксо-7-оксаспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3-метил[2,7]нафтиридин-1-ил)амино]фенил}пропановая кислота

Целевое соединение с выходом 77% получали описанными здесь методами. δН ЯМР (d⁶ ДМСО) 8,77 (1Н, с), 7,67 (1Н, д, J 6,3 Гц), 6,96 (2Н, д, J 8,5 Гц), 6,78 (1Н, д, J 5,8 Гц), 6,45 (2Н, д, J 8,5 Гц), 6,14 (1Н, с), 4,19 (1Н, м), 3,05-2,85 (4Н, м), 2,59 (1Н, дд, J 4,4, 14,0 Гц), 2,25 (1Н, дд, J 9,7, 13,9 Гц) 1,66 (3Н, с), 1,28 (1Н, м), 1,16 (1Н, м), 0,83 (1Н, д, J 13,5 Гц), 0,66 (1Н, д, J 13,5 Гц). m/z (ES⁺, 70B) 537,9 (MH⁺).

ПРИМЕР 169

Этил 3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}-2-(2-[1,3]дитиан-2-ил-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)пропаноат

К раствору соединения примера 27 (1,5 г, 2,9 ммоль) в DCM (100 мл) добавляли тетрафторборат 1,3-дитиения (3 г, 14 ммоль) [полученный методом Paterson I; Price L.G. Tet. Lett. 1981, 22 (29), 2829]. Смесь перемешивали в течение ночи, а затем распределяли между EtOAc (200 мл) и карбонатом натрия (100 мл, насыщенный водный), после чего органические экстракты отделяли, промывали водой (3×50 мл) и раствором соли (50 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO₂; EtOAc:гексан, 4:1), и получали целевое соединение в виде светло-желтого твердого вещества (0,6 г, 86%). δН ЯМР (400 М Гц, d⁶ ДМСО, 300К) 8,67 (2Н, с), 8,15 (1Н, д, J 9,5 Гц), 7,67 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,12 (2Н, д, J 8,5 Гц), 5,06 (1Н, м), 4,65 (1Н, с), 1,1 (1Н, м), 4,08 (2Н, т, J 7,1 Гц) 3,17-2,72 (3Н, м), 2,65 (2Н, м), 1,95 (1Н, м), 1,87 (1Н, м), 1,78-1,46 (11Н, м), 1,25 (1Н, д, J 12,3 Гц). m/z (ESI, 70B) MH⁺ 634.

ПРИМЕР 170

(2S)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}-2-(2-[1,3]дитиан-2-ил-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)пропановая кислота

К раствору соединения примера 169 (0,25 г, 0,4 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли раствор гидроксида лития (25 мг, 0,6 ммоль) в воде (1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, концентрировали в вакууме и остаток распределяли в минимальном количестве воды. Затем добавляли HCl (2М, водную) с доведением раствора до рН 4, после чего полученное твердое вещество фильтровали, промывали простым эфиром и этилацетатом и получали продукт в виде светло-желтого твердого вещества (0,15 г, 63%). δН ЯМР (400 М Гц, d⁶ ДМСО, 300К) 10,85 (1Н, с), 8,78 (2Н, с), 8,28 (1Н, д, J 9,9 Гц), 7,55 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,31 (2Н, д, J 8,5 Гц), 5,06 (1Н, м), 4,75 (1Н, с), 3,21-2,78 (3Н, м), 2,67 (2Н, м), 1,99 (1Н, м), 1,75 (1Н, м), 1,57 (8Н, м), 1,22 (1Н, д, J 11,9 Гц), 1,08 (1Н, м). m/z (ESI, 70B) MH⁺ 606.

ПРИМЕР 171

Этил (2S)-3-{4-[(3,5-дихлор-1-оксипиридин-4-карбонил)амино]фенил}-2-(2-метансульфинил-4,4-диметил-3-оксоциклобут-1-ениламино)пропаноат

Раствор соединения примера 5 (800 мг, 1,68 ммоль) в ТГФ (20 мл) обрабатывали при комнатной температуре раствором метансульфенилхлорида в DCM (1,9 мл, 1,0М). Через 30 мин реакционную смесь распределяли между EtOAc (50 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (25 мл). После отделения органической фазы, сушки (MgSO₄), фильтрации и концентрирования в вакууме получали твердое вещество, которое имело чистоту приблизительно 90%. Это неочищенное твердое вещество снова растворяли в DCM (20 мл) и обрабатывали m-СРВА (1,5 г, чистота 57-75%) и бикарбонатом натрия (500 мг), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (100 мл), промывали Н₂О (50 мл), отделяли, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. После хроматографии (SiO₂, EtOAc) получали целевое соединение в виде белого порошка (730 мг, 1,31 ммоль, 78%), представляющее собой смесь диастереомеров приблизительно 1:1. δН (CDCl₃, 330К) 8,44 и 8,41 (2Н, с), 8,35 и 8,17 (1Н, с), 7,57 и 7,47 (2Н, д, J 8,4 Гц), 7,15 и 7,08 (2Н, д, J 8,4 Гц), 7,04 и 7,01 (1Н, д, J 8,9 Гц), 5,24-5,22 (1Н, м), 4,25-4,11 (3Н, м), 3,31-3,05 (2Н, м), 2,97 и 2,93 (3Н, с), 1,30-1,16 (9Н, м). m/z (ES⁺, 70B) 553,9 и 556,0 (MH⁺).

ПРИМЕР 172

(2S)-3-{4-[(3,5-дихлор-1-оксипиридин-4-карбонил)амино]фенил}-2-(2-метансульфинил-4,4-диметил-3-оксоциклобут-1-ениламино)пропановая кислота

Соединение примера 171 (300 мг, 0,54 ммоль) гидролизовали способом, описанным в примере 2, в результате чего получали целевое соединение в виде белого порошка, представляющее собой смесь диастереомеров примерно 1:1 (239 мг, 0,45 ммоль, 83%). δН (ДМСО d⁶, 390К) 9,75 (1Н, ушир. с), 8,77 (2Н, с), 7,56 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,25 (2Н, д, J 8,5 Гц), 4,99 (1Н, м), 3,18-2,98 (2Н, м), 2,85 (3Н, с) 1,18 (3Н, с), 1,06 (3Н, с). m/z (ES⁺, 70B) MH⁺ 525,9 и 527,9.

ПРИМЕР 173

(2S)-2-[2-(метилсульфанил)-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил]амино-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропановая кислота

Этиловый эфир целевого соединения (1,53 г, 0,30 ммоль, 71%) получали в две стадии из свободного амина промежуточного соединения 12 (1,40 г, 0,41 ммоль), спиро[3,5]нонан-1,3-диона (650 мг, 0,42 ммоль) [полученного методом, описанным Wasserman H.H. et al., J. Org. Chem. 38, 1451-1455 (1973)] и 1,0М раствора метилсульфенилхлорида в DCM (0,5 мл, 0,5 ммоль) способом, описанным в примере 108. Этот сложный эфир гидролизовали способом, описанным в примере 2, в результате чего получали целевое соединение в виде желтого порошка (1,15 г, 0,23 ммоль, 57%). δН (ДМСО d⁶, 390К) 9,81 (1Н, с), 8,61 (1Н, д, J 5,6 Гц), 8,13 (2Н, д, J 5,4 Гц), 7,67 (2Н, д, J 8,3 Гц), 7,60 (1Н, д, J 5,5 Гц), 7,18 (1Н, д, J 8,3 Гц), 7,05 (1Н, д, J 5,5 Гц), 4,37 (1Н, м), 3,22-3,12 (2Н, м), 2,14 (3Н, с), 1,85-1,10 (10Н, м). m/z (ES⁺, 70B) 489,1 (MH⁺).

ПРИМЕР 174

Этил (2S)-2-[2-(метилсульфанил)-3-оксо-7-оксаспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил]амино-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропаноат

Целевое соединение в виде желтого порошка (1,21 г, 0,23 ммоль, 55%) получали в две стадии из свободного амина промежуточного соединения 12 (1,40 г, 0,41 ммоль), 7-оксаспиро[3,5]нонан-1,3-диона (650 мг, 0,42 ммоль) [полученного методом, описанным Wasserman H.H. et al., J. Org. Chem., 38, 1451-1455, (1973)] и 1,0М раствора метилсульфенилхлорида в DCM (0,5 мл, 0,5 ммоль) способом, описанным в примере 108. δН (ДМСО d⁶, 390К) 9,82 (1Н, с), 9,55 (1Н, с), 8,93 (1Н, д, J 9,2 Гц), 8,65 (1Н, д, J 5,6 Гц), 8,15 (1Н, д, J 5,7 Гц), 7,78 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,68 (1Н, д, J 5,6 Гц), 7,23 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,13 (1Н, д, J 5,7 Гц), 5,16-5,10 (1Н, м), 4,20 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,77 (2Н, м), 3,59-3,52 (2Н, м), 3,21 (1Н, дд, J 4,5 Гц, 13,8 Гц), 2,98 (1Н, дд, J 10,2 Гц, 13,8 Гц), 1,96 (3Н, с), 1,48-1,32 (4Н, м), 1,23 (3Н, т, J 7,1 Гц). m/z (ES⁺, 70B) 519,1 (MH⁺).

ПРИМЕР 175

(2S)-2-[2-(метилсульфанил)-3-оксо-7-оксаспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил]амино-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропановая кислота

После гидролиза соединения примера 174 (650 мг, 0,12 ммоль) гидроксидом лития (30 мг, 0,7 ммоль) способом, описанным в примере 2, получали целевое соединение в виде бледно-желтого порошка (501 мг, 0,10 моль, 85%). δН (ДМСО d⁶, 390К) 9,83 (1Н, с), 9,54 (1Н, с), 8,70 (1Н, д, J 8,9 Гц), 8,65 (1Н, д, J 5,6 Гц), 8,14 (1Н, д, J 5,7 Гц), 7,75 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,68 (1Н, д, J 5,6 Гц), 7,21 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,11 (1Н, д, J 5,7 Гц), 4,92 (1Н, м), 3,76-3,73 (2Н, м), 3,62-3,54 (2Н, м), 3,23 (1Н, дд, J 3,9, 13,6 Гц), 2,94 (1Н, дд, J 9,9 Гц, 13,6 Гц), 1,91 (3Н, с), 1,47-1,28 (4Н, м). m/z(ES⁺, 70B) 491,1 (MH⁺).

ПРИМЕР 176

Метил-(2S)-2-[(2-бром-4,4-диметил-3-оксо-1-циклобутенил)амино]-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-илокси)фенил]пропаноат

К перемешиваемому раствору, содержащему промежуточное соединение 13 (300 мг, 0,72 ммоль), в ТГФ (10 мл) при комнатной температуре прикапывали 1,0М раствор брома в ТГФ (1,0 мл, 1 ммоль). Через 2 часа реакционную смесь разбавляли EtOAc (50 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2×25 мл), сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. После хроматографии (SiO₂, EtOAc) получали целевое соединение в виде белого порошка (217 мг, 0,43 ммоль, 61%). δН (ДМСО d⁶, 360К) 9,71 (1Н, с), 8,71 (1Н, д, J 5,7 Гц), 8,04 (1Н, д, J 5,8 Гц), 7,56 (1Н, д, J 5,7 Гц), 7,23-7,13 (5Н, м), 6,19 (1Н, д, J 8,1 Гц), 5,06-5,02 (1Н, м), 3,79 (3Н, с), 3,26 (2Н, м), 1,19 (6Н, с). m/z (ES⁺, 70B) 497,9 (MH⁺).

ПРИМЕР 177

(2S)-2-[(2-бром-4,4-диметил-3-оксо-1-циклобутенил)амино]-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-илокси)фенил]пропановая кислота

После гидролиза соединения примера 176 (80 мг, 0,016 ммоль) LiOH (10 мг, 0,023 ммоль) способом, описанным в примере 2, получали целевое соединение в виде белого порошка (51 мг, 0,01 моль, 63%). δН (ДМСО d⁶, 360К) 9,71 (1Н, с), 8,81 (1Н, д, J 5,5 Гц), 8,14 (1Н, д, J 5,4 Гц), 7,87 (1Н, д, J 5,2 Гц), 7,52 (1Н, д, J 5,4 Гц), 7,38 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,28 (2Н, д, J 8,5 Гц), 4,87-4,84 (1Н, м), 3,31-3,15 (2Н, м), 1,18 (3Н, с), 1,10 (3Н, с). m/z (ES⁺, 70B) 483,9 (MH⁺).

ПРИМЕР 178

N⁴-(4-[3-(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)-5-оксо-1,3-оксазолан-4-ил]метилфенил)-3,5-дихлоризоникотинамид

К раствору, содержащему соединение примера 32 (1,0 г, 1,76 ммоль), тонкоизмельченный карбонат калия (500 мг) и DMAP (50 мг, 0,4 ммоль) в ДМФ (14 мл) прикапывали хлорметилпивалат (0,5 мл) при комнатной температуре. Через 24 час реакционную смесь разбавляли EtOAc (150 мл), промывали раствором соли (3×50 мл), сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. После хроматографии (SiO₂, EtOAc:гексаны, 1:1) получали целевое соединение в виде белого порошка (475 мг, 0,82 ммоль, 47%). δН (ДМСО d⁶, 390К) 10,97 (1Н, с), 8,80 (2Н, с), 7,63 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,17 (2Н, д, J 8,5 Гц), 5,41 (1Н, д, J 3,9 Гц), 4,95 (1Н, м), 4,69 (1Н, д, J 3,9 Гц), 3,39-3,29 (2Н, м), 1,99-1,06 (10Н, м). m/z (ES⁺, 70B) 580,9 (MH⁺).

ПРИМЕР 179

3-[2-(изопропилсульфанил)-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил]-4-[4-([2,7]нафтиридин-1-иламино)бензил]-1,3-оксазолан-5-он

Целевое соединение в виде не совсем белого порошка (390 мг, 0,73 ммоль, 84%) получали из соединения примера 121 (450 г, 0,88 ммоль) способом, описанным для получения соединения примера 178. δН (ДМСО d⁶, 390К) 9,57 (1Н, с), 8,64 (1Н, д, J 5,7 Гц), 8,24 (1Н, д, J 5,8 Гц), 8,17 (1Н, с), 7,74 (2Н, д, J 8,4 Гц), 7,53 (1Н, д, J 5,6 Гц), 7,16 (2Н, д, J 8,4 Гц), 7,06 (1Н, д, J 5,8 Гц), 5,20 (1Н, ушир. с), 4,93 (1Н, ушир. с), 4,26 (1Н, ушир. с), 3,58 (1Н, ушир. с), 3,33 (1Н, ушир. с), 3,27 (1Н, м), 1,99-1,06 (16Н, м). m/z (ES⁺, 70B) 529,2 (MH⁺).

ПРИМЕР 180

Неопентил (2S)-2-[(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат

С использованием процедуры, описанной для получения соединения примера 138, из соединения примера 32 (0,5 г, 0,89 ммоль), EDC (191 мг, 1,0 ммоль), НОВТ (120 мг, 0,89 ммоль), неопентилового спирта (0,4 г, 4,5 ммоль) и ДМФ (15 мл) получали после очистки хроматографией (SiO₂, EtOAc) целевое соединение в виде белого порошка (400 мг, 0,63 ммоль, 71%). δН (ДМСО d⁶, 390К) 10,87 (1Н, с), 8,92 (1Н, д, J 9,1 Гц), 8,79 (2Н, с), 7,58 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,32 (2Н, д, J 8,5 Гц), 4,88-4,82 (1Н, м), 3,86 (1Н, д, J 10,4 Гц), 3,80 (1Н, д, J 10,4 Гц), 3,26 (1Н, дд, J 13,9, 4,8 Гц), 3,03 (1Н, дд, J 13,9, 10,1 Гц), 1,99-1,06 (10Н, м), 0,91 (9Н, ушир. с). m/z (ES⁺, 70B) 638,0 (MH⁺).

ПРИМЕР 181

Изопропил (2S)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}-2-(2-метил-3-оксо-7-оксаспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)пропаноат

Целевое соединение с выходом 79% получали из соединения примера 164 способом, описанным для получения соединения примера 138. δН (ДМСО d⁶) 10,87 (1Н, с), 8,80 (2Н, с), 8,10 (1Н, д, J 8,9 Гц), 7,59 (д, 2Н, J 8,2 Гц), 7,31 (д, 2Н, J 8,2 Гц), 4,98 (1Н, м), 4,30 (1Н, м), 3,76 (2Н, м), 3,60 (2Н, м), 3,11 (1Н, дд, J 13,7, 5,3 Гц), 3,00 (1Н, дд, J 13,2, 9,1 Гц), 2,00-1,80 (2Н, м), 1,42 (3Н, с), 1,17 (6Н, м). m/z (ES⁺, 70B) 546,1 (MH⁺).

ПРИМЕР 182

5-метил-2-оксо[1,3]диоксол-4-илметил-(2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат

К перемешиваемому раствору соединения примера 32 (1,0 г, 1,76 ммоль) и карбоната калия (484 мг, 3,52 ммоль) в ДМФ (20 мл) при 0°С одной порцией добавляли промежуточное соединение 73 (408 мг, 2,12 ммоль). Ледяную баню удаляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем эту смесь выливали в воду со льдом и экстрагировали EtOAc. Экстракт три раза промывали раствором соли, сушили (MgSO₄) и растворитель удаляли в вакууме с получением желтого твердого вещества. После хроматографии (SiO₂, гексан:EtOAc, 1:1) получали целевое соединение в виде белого твердого вещества (686 мг, 57%). δН (ДМСО d⁶) 10,90 (1Н, с), 8,95 (1Н, д, J 8,9 Гц), 8,80 (2Н, с), 7,60 (2Н, д, J 8,3 Гц), 7,26 (2Н, д, J 8,3 Гц), 4,86 (1Н, м), 3,22 (1Н, м, J 4,0, 13,6 Гц), 3,06 (1Н, м, J 13,2, 10,7 Гц), 2,17 (3Н, с), 1,74-1,38 (10Н, м). m/z (ES⁺, 70B) 680,0 (MH⁺).

ПРИМЕР 183

2,3-дигидроксипропил (2S)-(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат

Целевое соединение с выходом 48% получали после хроматографии на силикагеле из соединения примера 32 и глицерина способом, описанным для получения соединения примера 138. δН (ДМСО d⁶) 10,91 (1Н, с), 8,91 (1Н, д, J 9,2 Гц), 8,80 (2Н, с), 7,60 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,28 (2Н, д, J 8,3 Гц), 5,01 (1Н, м), 4,85 (1Н, м), 4,71 (1Н, м), 4,20 (1Н, м), 4,09 (1Н, м), 3,71 (1Н, м), 3,57 (1Н, м), 3,26 (1Н, дд, J 13,8, 3,9 Гц), 3,04 (1Н, дд, J 13,8, 9,3 Гц), 1,80-1,45 (10Н, м). m/z (ES⁺, 70B) 640,0 (MH⁺).

ПРИМЕР 184

Тетрагидрофуран-3-илметил (2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат

Целевое соединение с выходом 52% получали после хроматографии на силикагеле из соединения примера 32 и тетрагидрофурфурилового спирта способом, описанным для получения соединения примера 138. δН (ДМСО d⁶) 10,88 (1Н, с), 8,93 (1Н, д, J 9,1 Гц), 8,80 (2Н, с), 7,60 (2Н, д, J 8,3 Гц), 7,28 (2Н, д, J 6,9 Гц), 4,84 (1Н, м), 4,15 (2Н, м), 4,05 (1Н, м), 3,23 (1Н, дд, J 13,8, 4,4 Гц), 3,04 (1Н, дд, J 13,6, 9,6 Гц), 2,00-1,50 (14Н, м). m/z (ES⁺, 70B) 650,1 (MH⁺).

ПРИМЕР 185

Тетрагидропиран-4-ил (2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат

Целевое соединение (0,42 г, 74%) получали из соединения примера 32 (0,5 г, 0,89 ммоль), EDC (300 мг), НОВТ (200 мг) и 4-гидрокситетрагидропирана (0,8 мл) в ДМФ (5 мл) способом, описанным для получения соединения примера 138. δН (300 М Гц, ДМСО d⁶) 11,02 (1Н, ушир.), 9,04 (1Н, д, J 9,0 Гц), 8,92 (2Н, с), 7,73 (2Н, д, J 8,4 Гц), 7,42 (2Н, д, J 8,5 Гц), 5,13 (1Н, ушир.), 4,93 (1Н, ушир.), 3,87 (2Н, ушир.), 3,60 (2Н, ушир.), 3,36 (1Н, дд, J 14,0, 5,1 Гц), 3,18 (1Н, дд, J 13,6, 9,3 Гц), 1,61-2,06 (12Н, м), 1,52 (2Н, д, J 12,6 Гц), 1,26 (2Н, ушир.). m/z (ES⁺, 70B) 652 (MH⁺).

ПРИМЕР 186

Изопропил (2S)-2-(2-бром-3-оксо-7-оксаспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат

К раствору изопропилового эфира соединения примера 40 (0,4 г, 8,1 ммоль) [полученного способом, описанным для соединения примера 138] в ТГФ (5 мл) при комнатной температуре добавляли NBS (0,3 г). Смесь перемешивали в течение 2 час, а затем распределяли между водой (100 мл) и EtOAc (100 мл), после чего органические экстракты отделяли и промывали водой (3×50 мл) и раствором соли (50 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного масла. После очистки колоночной хроматографией (гексан:EtOAc, 3:2) получали целевое соединение в виде белого твердого вещества (0,24 г, 52%). δН (400 М Гц, ДМСО d⁶) 9,02 (1Н, д, J 9,0 Гц), 8,79 (2Н, с), 7,59 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,27 (2Н, д, J 8,5 Гц), 4,97 (1Н, м), 4,75 (1Н, м),3,80 (2Н, м), 3,58 (2Н, кв, J 11,7 Гц), 3,20 (1Н, дд, J 13,0, 5,0 Гц), 3,03 (1Н, дд, J 13,0, 9,4 Гц), 1,97 (2Н, м), 1,49 (1Н, дд J 13,0, 1,6 Гц), 1,33 (1Н, дд J 13,2, 1,6 Гц), 1,23 (3Н, д J 11,3 Гц), 1,19 (3Н, д J 11,4 Гц). m/z (ES⁺, 70B) (MH⁺) 612.

ПРИМЕР 187

Этил (2S)-3-{5-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]пиридин-2-ил}-2-(4,4-диметил-2-метилсульфанил-3-оксоциклобут-1-ениламино)пропаноат

Смесь промежуточного соединения 43 (0,44 г, 1,15 ммоль) и 3-гидрокси-4,4-диметил-2-циклобутенона (0,14 г, 1,1 экв.) перемешивали при комнатной температуре в течение 17 час. Смесь концентрировали в вакууме и растирали с диэтиловым эфиром и полученное твердое вещество снова растворяли в ТГФ (10 мл). Раствор обрабатывали раствором метансульфенилхлорида при 0-5°С в DCM до тех пор, пока ТСХ-анализ этой смеси не указывал на израсходование всего исходного материала. Смесь распределяли между EtOAc (50 мл) и водой (50 мл) и органические экстракты отделяли, промывали водой (2×50 мл) и раствором соли (50 мл), а затем сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали с получением неочищенной белой пены. После очистки колоночной хроматографией (EtOAc:гексан, 1:1) получали целевое соединение в виде белого твердого вещества (0,55 г, 91%). δН (400 М Гц, ДМСО d⁶) 11,16 (1Н, ушир.), 8,87(1Н, д, J 9,0 Гц), 8,82 (с, 2Н), 8,72 (1Н, д, J 2,5 Гц), 8,05 (1Н, дд, J 8,4, 2,5 Гц), 7,35 (1Н, д, J 8,4 Гц), 5,33 (1Н, м), 4,18 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,36 (1Н, дд, J 14,1, 5,0 Гц), 3,32 (3Н, с), 3,20 (1Н, дд, J 14,1, 9,4 Гц), 0,94 (3Н, с), 1,09 (3Н, с), 1,21 (3Н, т, J 7,1 Гц). m/z(ES⁺, 70B) MH⁺ 523.

ПРИМЕР 188

Изопропил (2S)-3-{5-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]пиридин-2-ил}-2-(4,4-диметил-2-метилсульфанил-3-оксоциклобут-1-ениламино)пропаноат

После гидролиза соединения примера 187 (0,35 г, 0,67 ммоль) способом, описанным в примере 2, и повторной этерификации изопропанолом (EDC, НОВТ, ДМФ) получали целевое соединение в виде белого твердого вещества (65 мг, 18%). δН (400 М Гц, ДМСО d⁶) 11,16 (1Н, ушир.), 8,85 (1Н, д, J 8,9 Гц), 8,82 (2Н, с), 8,72 (1Н, д, J 1,8 Гц), 8,04 (1Н, м), 7,35 (1Н, д, J 8,3 Гц), 5,28 (1Н, м), 5,00 (1Н, м), 3,35 (1Н, дд, J 14,1, 5,0 Гц), 3,32 (3Н, с), 3,18 (1Н, дд, J 14,1, 9,3 Гц), 1,22 (6Н, м), 1,09 (3Н, д, J 1,2 Гц), 0,95 (3Н, д, J 1,2 Гц). m/z (ES⁺, 70B) MH⁺ 537.

ПРИМЕР 190

Этил (2S)-3-{4-[(3,5-дихлор-1-оксипиридин-4-карбонил)амино]фенил}-2-(3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)пропаноат

Промежуточное соединение 75 (170 мг, 0,42 ммоль) и 1-кето-3-гидрокси[3,5]нон-2-ен (200 мг, 1,3 ммоль) перемешивали вместе при комнатной температуре в течение ночи в ТГФ (5 мл). Реакционную смесь разбавляли DCM (50 мл), промывали раствором бикарбоната натрия (насыщенным, 2×50 мл), сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме с получением желтого твердого вещества. Остаток хроматографировали (SiO₂, DCM:метанол, 98:2) с получением целевого соединения в виде белого порошка (120 мг). δН (CDCl₃) 9,03 (1Н, ушир.), 8,11 (2Н, с), 7,64 (2Н, д, J 7,9 Гц), 7,18 (2Н, д, J 7,5 Гц), 5,01 (1Н, м), 4,22 (1Н, м),4,21 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,12 (2Н, м), 1,45 (10Н, м), 1,30 (3Н, т, J 7,1 Гц). m/z (ES⁺, 70B) 532,0 (MH⁺).

ПРИМЕР 191

(2S)-3-{4-[(3,5-дихлор-1-оксипиридин-4-карбонил)амино]фенил}-2-(3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)пропановая кислота

Соединение примера 190 (30 мг, 0,056 ммоль) гидролизовали способом, описанным в примере 2, в результате чего получали целевое соединение в виде белого порошка (20 мг). δН (CD₃OD) 8,46 (2Н, с), 7,47 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,18 (2Н, д, J 8,5 Гц), 4,14 (1Н, м), 3,21 (1Н, м), (скрыт МеОН/водой) 2,83 (1Н, дд, J 9,6, 4,2 Гц), 1,80-1,10 (9Н, м), 1,07 (3Н, т, J 7,1 Гц). m/z (ES⁺, 70B) 505,0 (MH⁺).

ПРИМЕР 192

Этил (2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлор-1-оксипиридин-4-карбонил)амино]фенил}пропаноат

Целевое соединение (80 мг) получали из соединения примера 190 (85 мг, 0,160 ммоль) способом, описанным для получения соединения примера 31. δН (CDCl₃) 8,94 (1Н, ушир. с), 8,14 (2Н, с), 7,62 (2Н, д, J 8,4 Гц), 7,13 (2Н, д, J 8,3 Гц), 5,88 (1Н, м), 5,00 (1Н, м), 4,26 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,26 (2Н, м), 2,03-1,41 (10Н, м), 1,35 (3Н, т, J 7,1 Гц). m/z (ES⁺, 70B) 612,0 (MH⁺).

ПРИМЕР 193

(2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлор-1-оксипиридин-4-карбонил)амино]фенил}пропановая кислота

Соединение примера 192 гидролизовали способом, описанным в примере 2, в результате чего получали целевое соединение. δН (ДМСО d⁶) 10,80 (1Н, с), 8,73 (2Н, с), 7,55 (2Н, д, J 8,0 Гц), 7,24 (2Н, д, J 8,4 Гц), 4,65 (1Н, м), 3,22 (1Н, дд, J 13,8, 4,4 Гц), 3,00 (1Н, дд, J 13,7, 4,4 Гц), 1,82-1,00 (11Н, м).

ПРИМЕР 194

Этил 2S)-2-(2-хлор-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлор-1-оксипиридин-4-карбонил)амино]фенил}пропаноат

Целевое соединение в виде белого порошка (220 мг) получали из соединения примера 190 (500 мг, 0,94 ммоль) и N-хлорсукцинимида (150 мг, 1,13 ммоль) способом, описанным для получения соединения примера 61. δН 10,85 (1Н, с), 8,84 (1Н, д, J 9,0 Гц), 8,75 (2Н, с), 7,58 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,27 (2Н, д, J 8,5 Гц), 4,68 (1Н, м), 4,20 (2Н, кв, J 7,0 Гц), 3,22 (1Н, дд, J 13,8, 4,7 Гц), 3,01 (1Н, дд, J 13,7, 9,7 Гц), 1,74-1,55 (9Н, м), 1,38 (1Н, м), 1,23 (3Н, м, J 7,1 Гц), 1,13 (1Н, м). m/z (ES⁺, 70B) 568,0 (MH⁺).

ПРИМЕР 195

(2S)-2-(2-хлор-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлор-1-оксипиридин-4-карбонил)амино]фенил}пропановая кислота

Соединение примера 194 гидролизовали способом, описанным в примере 2, в результате чего получали целевое соединение. δН (ДМСО d⁶) 10,83 (1Н, с), 8,75 (м, 3Н), 7,57 (2Н, д, J 8,4 Гц), 7,26 (2Н, д, J 8,5 Гц), 4,63 (1Н, м), 3,22 (1Н, дд, J 13,8, 4,5 Гц), 3,00 (1Н, м), 1,64-1,55 (9Н, м), 1,35 (1Н, м), 1,15 (1Н, м). m/z (ES⁺, 70B) 538,0 (MH⁺).

ПРИМЕР 196

Этил (2S)-2-[(2-хлор-4,4-диметил-3-оксо-1-циклобутенил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат

Целевое соединение в виде белого порошка (0,9 ммоль, 31%) получали из соединения примера 5 (3,2 ммоль) и N-хлорсукцинимида (3,5 ммоль) способом, описанным для получения соединения примера 61. δН (ДМСО d⁶, 300К) 9,05 (1Н, д, J 9,0 Гц), 8,79 (2Н, с), 7,60 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,25 (1Н, д, J 8,5 Гц), 4,70 (1Н, м), 4,19 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,22 (1Н, дд, J 13,9, 5,0 Гц), 3,02 (1Н, дд, J 13,9, 9,2 Гц), 1,21 (3Н, кв, J 7,1 Гц), 1,23 (3Н, с), 1,04 (3Н, с). m/z (ES⁺, 70B) 512,0 (MH⁺).

ПРИМЕР 197

1-метил-3-пирролидинил (2S)-2-[(2-бром-4,4-диметил-3-оксо-1-циклобутенил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат

Целевое соединение (0,25 ммоль, 40%) получали из соединения примера 34 (0,65 ммоль), EDC (0,72 ммоль), НОВТ (0,72 ммоль) и 1-метил-3-пирролидинола (1,95 ммоль) в ДМФ (5 мл) способом, описанным для получения соединения примера 138. δН (CD₃OD) 8,55 (2Н, с), 7,52 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,20 (2Н, д, J 8,5 Гц), 4,92 (1Н, м), 3,38 (1Н, дд, скрыт МеОН), 2,96 (1Н, дд, J 13,9, 9,2 Гц), 2,50-2,18 (4Н, м), 2,18 (3Н, с), 1,89-1,56 (м, 4Н), 1,12 (3Н, с), 1,00 (3Н, с). m/z (ES⁺, 70B) 625,0 (MH⁺).

ПРИМЕР 198

Изопропил (2S)-2-(2-бром-4,4-диметил-3-оксоциклобут-1-ениламино)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат

Целевое соединение (0,25 ммоль, 34%) получали из соединения примера 34 (0,65 ммоль), EDC (0,84 ммоль), НОВТ (0,84 ммоль) и изопропанола (2,28 ммоль) в ДМФ (5 мл) способом, описанным для получения соединения примера 138. δН (ДМСО d⁶) 10,88 (1Н, с), 9,69 (1Н, д, J 9,0 Гц), 8,79 (2Н, с), 7,59 (2Н, J 8,5 Гц), 7,28 (2Н, д, J 8,5 Гц), 4,97 (1Н, м), 4,75 (1Н, м), 3,20 (1Н, дд, J 13,9, 5,1 Гц), 3,03 (1Н, дд, J 14,0, 9,2 Гц), 1,24 (м, 6Н), 1,14 (3Н, с), 1,05 (3Н, с). m/z (ES⁺, 70B) 570,0 (MH⁺).

ПРИМЕР 199

Этил (2S)-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]-2-(3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)пропаноат

Целевое соединение в виде желтого порошка (1,1 ммоль, 66%) получали способом, описанным для получения соединения примера 27 (путем реакции сочетания этилового эфира аминокислоты (1,68 ммоль), диона (1,68 ммоль) в DCM (5 мл)). δН (CD₃OD) 7,83 (2Н, д, J 8,3 Гц), 7,55-7,35 (4Н, м), 7,47 (2Н, д, J 8,4 Гц), 4,62 (1Н, с), 4,50 (3Н, м), 3,50 (1Н, м), 3,08 (1Н, м), 2,05-1,55 (11Н, м), 1,49 (3Н, т, J 7,1 Гц). m/z (ES⁺, 70B) 501,0 (MH⁺).

ПРИМЕР 200

Этил (2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропаноат

Целевое соединение в виде желтого порошка (0,86 ммоль, 80%) получали из соединения примера 199 (1,08 ммоль) способом, описанным для получения соединения примера 72. δН (CD₃OD) 7,53 (2Н, д, J 8,4 Гц), 7,38-7,15 (4Н, м), 7,17 (2Н, д, J 8,4 Гц), 5,32 (1Н, м), 4,65 (1Н, м), 3,22 (1Н, дд, J 13,9, 4,4 Гц), 3,18 (кв, 2Н, J 7,1 Гц), 2,95 (1Н, дд, J 13,9, 9,5 Гц), 1,85-1,20 (14Н, м). m/z (ES⁺, 70B) 581,0 (MH⁺).

ПРИМЕР 201

(2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропановая кислота

Целевое соединение в виде белого порошка (0,60 ммоль, 60%) получали из соединения примера 200 (0,85 ммоль) способом, описанным для получения соединения примера 2. δН (ДМСО d⁶) 13,39 (1Н, ушир. с), 10,70 (1Н, д, J 6,1 Гц), 8,81 (1Н, д, J 9,2 Гц), 7,61 (3Н, м), 7,56 (1Н, м), 7,23 (2Н, д, J 8,2 Гц), 3,18 (1Н, дд, J 13,9, 4,4 Гц), 2,98 (1Н, дд, J 13,8, 9,6 Гц), 2,89-1,20 (11Н, м). m/z(ES⁺, 70B) 567,0 (MH⁺).

ПРИМЕР 202

Изопропил (2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропаноат

Целевое соединение (0,49 ммоль, 63%) получали из соединения примера 201 (0,78 ммоль) способом, описанным для получения соединения примера 138. δН (ДМСО d⁶) 10,71 (1Н, с), 8,89 (1Н, д, J 9,0 Гц), 7,62-7,47 (5Н, см), 4,97 (1Н, м), 3,17 (1Н, дд, J 4,8 Гц, 13,8 Гц), 3,00 (1Н, дд, J 9,7 Гц, 13,8 Гц), 1,79-1,50 (8Н, с м), 1,35 (1Н, м), 1,24-1,11 (7Н, м). m/z (ES⁺, 70B) 609,0 (MH⁺).

ПРИМЕР 203

Этил (2S)-3-[4-(3-метил[2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]-2-(3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)пропаноат

Целевое соединение в виде желтого порошка (1,5 ммоль, 76%) получали способом, описанным для получения соединения примера 3. δН (CDCl₃) 9,56 (1Н, с), 8,53 (1Н, д, J 5,8 Гц), 7,78 (2Н, д, J 8,4 Гц), 7,45 (1Н, д, J 5,8 Гц), 7,08 (2Н, д, J 8,5 Гц), 6,89 (1Н, с), 5,77 (1Н, м), 4,57 (1Н, с), 4,27 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,10 (2Н, м), 2,54 (3Н, с), 1,84-1,23 (14Н, м). m/z (ES⁺, 70B) 485,2 (MH⁺).

ПРИМЕР 204

Этил (2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-[4-(3-метил[2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропаноат

Целевое соединение в виде желтого порошка (0,25 ммоль, 40%) получали из соединения примера 203 (0,62 ммоль), брома (0,81 ммоль) и триэтиламина (0,81 ммоль) в DCM (5 мл) способом, описанным для получения соединения примера 31. δН (CD₃OD) 9,44 (1Н, с), 8,34 (1Н, д, J 5,8 Гц), 7,43 (1Н, д, J 5,8 Гц), 7,09 (2Н, д, J 8,5 Гц), 6,81 (1Н, с), 4,87 (1Н, м), 4,89 (1Н, м), 4,13 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,22 (1Н, м), (скрыт преимущественно МеОН), 2,92 (1Н, дд, J 14,0, 9,7 Гц), 2,34 (3Н, с), 1,58-1,26 (10Н, м), 1,18 (3Н, т, J 7,1 Гц). m/z (ES⁺, 70B) 564,2 (MH⁺).

ПРИМЕР 205

Этил (2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-[4-(3-метил[2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропаноат

Целевое соединение в виде желтого порошка (0,20 ммоль, 90%) получали из соединения примера 204 (0,22 ммоль) способом, описанным для получения соединения примера 2. δН (ДМСО d⁶) 9,76 (1Н, с), 9,70 (1Н, с), 8,87 (1Н, с, J 9,5 Гц), 8,56 (1Н, д, J 5,6 Гц), 7,87 (2Н, д, J 8,4 Гц), 7,56 (1Н, д, J 5,6 Гц), 7,20 (2Н, д, J 8,4 Гц), 6,96 (1Н, с), 4,73 (1Н, м), 3,22 (1Н, дд, J 13,9 Гц, 4,0 Гц), 2,93 (1Н, дд, J 13,5 Гц, 10,1 Гц), 2,42 (3Н, с), 1,80-1,00 (11Н, м). m/z (ES⁺, 70B) 535,0 (MH⁺).

ПРИМЕР 206

(2S)-3-[4-(3-метил[2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]-2-(3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)пропановая кислота

Целевое соединение в виде белого порошка (0,27 ммоль, 43%) получали из соединения примера 203 (0,62 ммоль) способом, описанным для получения соединения примера 2. δН (ДМСО d⁶) 9,81 (1Н, с), 9,52 (1Н, с), 8,58 (1Н, д, J 5,6 Гц), 8,30 (1Н, J 8,6 Гц), 7,86 (2Н, д, J 8,4 Гц), 7,57 (1Н, д, J 5,6 Гц), 7,22 (2Н, д, J 8,5 Гц), 6,97 (1Н, с), 4,08 (1Н, м), 4,32 (1Н, с), 3,15 (1Н, дд, J 13,7, 4,7 Гц), 2,97 (1Н, дд, J 13,7, 9,5 Гц), 2,44 (3Н, с), 1,74-1,45 (9Н, м), 1,24-1,15 (2Н, м). m/z (ES⁺, 70B) 457,1 (MH⁺).

ПРИМЕР 207

Этил (S)-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]-2-(3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)пропаноат

Целевое соединение в виде желтого порошка (1,4 ммоль, 73%) получали способом, описанным для получения соединения примера 3. δН (CDCl₃) 9,61 (1Н, с), 8,65 (1Н, д, J 5,7 Гц), 8,25 (1Н, д, J 5,8 Гц), 7,71 (2Н, д, J 8,4 Гц), 7,63 (1Н, д, J 8,5 Гц), 7,12 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,05 (1Н, д, J 5,8 Гц), 5,80 (1Н, м), 4,55 (1Н, с), 4,29 (2Н, кв, J 7,2 Гц), 3,13 (2Н, м), 1,87-1,25 (14Н, м). m/z (ES⁺, 70B) 471,1 (MH⁺).

ПРИМЕР 208

Этил (2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропаноат

Целевое соединение в виде желтого порошка (0,45 ммоль, 76%) получали из соединения примера 207 (0,64 ммоль) способом, описанным для получения соединения примера 31. δН (CDCl₃) 9,81 (1Н, с), 8,64 (1Н, д, J 5,7 Гц), 8,29 (1Н, д, J 5,8 Гц), 7,75 (2Н, д, J 8,3 Гц), 7,60 (1Н, д, J 5,8 Гц), 7,12 (2Н, д, J 8,4 Гц), 7,08 (1Н, д, J 5,7 Гц), 5,91 (1Н, м), 5,03 (1Н, м), 4,28 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,29 (2Н, м), 1,81-1,39 (10Н, м), 1,35 (3Н, т, J 7,1 Гц). m/z (ES⁺, 70B) 550 (MH⁺).

ПРИМЕР 209

(S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропионовая кислота

Целевое соединение в виде белого порошка (0,25 ммоль, 64%) получали из соединения примера 208 (0,40 ммоль) способом, описанным для получения соединения примера 2. δН (ДМСО d⁶, 300К) 9,90 (1Н, с), 9,56 (1Н, с), 8,86 (1Н, д, J 9,3 Гц), 8,66 (1Н, д, J 5,6 Гц), 8,17 (1Н, д, J 5,7 Гц), 7,81 (2Н, д, J 8,2 Гц), 7,70 (1Н, д, J 5,6 Гц), 7,24 (2Н, д, J 8,4 Гц), 7,14 (1Н, д, J 5,7 Гц), 4,78 (1Н, м), 3,23 (1Н, дд, J 13,9, 4,1 Гц), 2,99 (1Н, дд, J 13,7, 10,0 Гц), 1,81-1,04 (11Н, м). m/z (ES⁺, 70B) 522,0 (MH⁺).

ПРИМЕР 210

(2S)-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]-2-(3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)пропановая кислота

Целевое соединение в виде белого порошка (0,21 ммоль, 33%) получали из соединения примера 207 (0,64 ммоль) способом, описанным для получения соединения примера 2. δН (ДМСО d⁶, 300К) 9,85 (1Н, с), 9,54 (1Н, с), 8,67 (1Н, д, J 5,6 Гц), 8,28 (1Н, д, J 8,6 Гц), 8,18 (1Н, д, J 5,6 Гц), 7,78 (2Н, д, J 8,3 Гц), 7,70 (1Н, д, J 5,6 Гц), 7,23 (2Н, д, J 8,4 Гц), 7,14 (1Н, д, J 5,7 Гц), 4,34 (1Н, с), 4,08 (1Н, м), 3,15 (1Н, дд, J 13,8, 4,8 Гц), 2,95 (1Н, дд, J 13,8, 9,4 Гц), 1,74-1,39 (9Н, м), 1,20 (2Н, м). m/z (ES⁺, 70B) 443,1 (MH⁺).

ПРИМЕР 211

(2S)-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-илокси)фенил]-2-(3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)пропановая кислота

Целевое соединение в виде белого порошка (0,56 ммоль, 80%) получали способом, описанным для получения соединения примера 2 (путем гидролиза соединения примера 35 (0,70 ммоль)). δН (ДМСО d⁶, 300К) 9,70 (1Н, с), 8,81 (1Н, д, J 5,7 Гц), 8,30 (1Н, д, J 8,8 Гц), 8,10 (1Н, д, J 5,8 Гц), 7,89 (1Н, д, J 5,7 Гц), 7,53 (1Н, д, J 5,9 Гц), 7,34 (1Н, д, J 8,5 Гц), 7,23 (2Н, д, J 8,5 Гц), 4,34 (1Н, с), 4,15 (1Н, м), 3,21 (1Н, дд, J 14,0, 4,8 Гц), 3,00 (1Н, дд, J 13,8, 9,7 Гц), 1,71-1,50 (11Н, м). m/z (ES⁺, 70B) 444,6 (MH⁺).

ПРИМЕР 212

Этиловый эфир этил (2S)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}-2-(2-гидрокси-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)пропионовой кислоты

К раствору соединения примера 27 (1,0 г, 1,9 ммоль) в DCM (40 мл) при -40°С добавляли тетраацетат свинца (0,94 г, 1,1 экв.). Смесь оставляли для нагревания до 0°С и перемешивали при этой температуре в течение 8 час. Реакционную смесь распределяли между EtOAc (200 мл) и водой (100 мл), органические экстракты отделяли, промывали водой (2×100 мл) и раствором соли (50 мл), сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного масла. Это неочищенное масло растворяли в этаноле (10 мл) и обрабатывали NaH (100 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока ТСХ-анализ этой смеси не указывал на израсходование всего исходного материала. Реакцию гасили добавлением NH₄Cl (5 мл, насыщенный водный), смесь экстрагировали EtOAc (2×20 мл), а затем ее промывали водой (10 мл) и раствором соли (10 мл), сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией (SiO₂, EtOAc:гексан, 1:1), в результате чего получали целевое соединение в виде белой пены (0,89 г, 86%). δН (ДМСО d⁶, 400 М Гц) 10,83 (1Н, ушир.), 8,78 (2Н, с), 7,51 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,12 (2Н, д, J 8,5 Гц), 4,94 (1Н, дд, J 11,4, 5,0 Гц), 4,10 (2Н, м), 3,33 (1Н, дд, J 14,1, 4,9 Гц), 3,14 (1Н, дд, J 14,0, 11,4 Гц), 1,40-1,63 (4Н, м), 1,19-1,33 (6Н, м), 1,16 (3Н, т, J 7,1 Гц). m/z (ES⁺, 70B) 532 (MH⁺).

ПРИМЕР 213

Этил (2S)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}-2-(2-метокси-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)пропионоат

К раствору соединения примера 212 (0,8 г, 1,5 ммоль) в ацетоне (15 мл) добавляли К₂CO₃ (5 г) и метилиодид (2,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 дней. Затем смесь фильтровали, концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией (SiO₂, EtOAc:гексан, 1:1), в результате чего получали целевое соединение в виде белого твердого вещества (0,45 г, 55%). δН (ДМСО d⁶, 400 М Гц) 8,50 (2Н, д, J 4,8 Гц), 7,21 (2Н, д, J 8,4 Гц), 7,04 (2Н, д, J 8,4 Гц), 4,87 (1Н, дд, J 11,8, 4,9 Гц), 4,00-4,16 (2Н, м), 3,34 (3Н, с), 3,26 (1Н, дд, J 13,9, 4,9 Гц), 3,07 (1Н, дд, J 13,9, 11,6 Гц), 1,15-1,66 (10Н, м), 1,12 (3Н, т, J 7,0 Гц). m/z (ES⁺, 70B) 546 (MH⁺).

ПРИМЕР 214

Этил (2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-(2,4,6-триметокси[1,1'-бифенил]-4-ил)пропаноат

Целевое соединение получали описанными здесь способами. δН (CDCl₃) 7,19 (2Н, д, J 8,1 Гц), 7,04 (2Н, д, J 8,1 Гц), 6,14 (2Н, с), 5,84 (1Н, д, J 8,6 Гц), 4,98 (1Н, м), 4,20 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,78 (3Н, с), 3,62 (6Н, с), 3,21 (2Н, д), 1,97-1,40 (10Н, м), 1,24 (3Н, т, J 7,1 Гц). m/z (ES⁺, 70B) 572 (MH⁺).

ПРИМЕР 215

(2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-(2,4,6-триметокси[1,1'-бифенил]-4-ил)пропановая кислота

Целевое соединение получали из соединения примера 214 способом, описанным в примере 2. δН (ДМСО d⁶) 12,30 (1Н, ушир. с), 8,79 (2Н, д, J 10,0 Гц), 7,19 (2Н, д, J 8,1 Гц), 7,08 (2Н, д, J 8,1 Гц), 6,29 (2Н, с), 4,78 (1Н, м), 3,81 (3Н, с), 3,61 (6Н, с), 3,27 (1Н, м), 2,98 (1Н, дд, J 13,4, 10,2 Гц), 1,95-1,00 (10Н, м). m/z (ES⁺, 70B) 544 (MH⁺).

ПРИМЕР 216

Тетрагидрофуран-2-илметил (2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлорпиридин-4-карбонил)амино]фенил}пропаноат

В соответствии с процедурой, описанной для получения соединения примера 138, из соединения примера 32 (0,25 г, 0,44 ммоль), EDC (150 мг), НОВТ (100 мг) и тетрагидрофурфурилового спирта (0,5 мл) в ДМФ (2 мл) получали целевое соединение (0,15 г, 52%). δН (400 М Гц, ДМСО d⁶) 10,88 (1Н, с), 8,93 (1Н, д, J 9,1 Гц), 8,80 (2Н, с), 7,60 (2Н, д, J 8,3 Гц), 7,28 (2Н, д, J 6,9 Гц), 4,84 (1Н, м), 4,15 (2Н, м), 4,05 (1Н, м), 3,23 (1Н, дд, J 13,8, 4,4 Гц), 3,04 (1Н, дд, J 13,6, 9,6 Гц), 1,50-2,00 (14Н, м). m/z (ES⁺, 70B) 650 (MH⁺).

Для того чтобы продемонстрировать эффективность и селективность соединений настоящего изобретения были осуществлены нижеследующие анализы. В каждом из этих анализов и для каждого тестируемого соединения были определены значения IC₅₀, которые представляют собой концентрацию соединения, необходимого для достижения 50%-ного ингибирования адгезии клеток, где 100% = адгезия в отсутствие тестируемого соединения, а 0% = оптическая плотность в лунках, не содержащих клетки.

α₄β₁-интегринзависимая адгезия клеток Jurkat к VCAM-Ig

96-луночные планшеты NUNC, сенсибилизировали F(ab)₂-фрагментом козьего античеловеческого IgG Fcγ-специфического антитела [Jackson Immuno Reasearch 109-006-098: 100 мкл при 2 мкг/мл в 0,1 М NaHCO₃, рН 8,4] в течение ночи при 4°С. Эти планшеты промывали (3×) в забуференном фосфатом физиологическом растворе (PBS), а затем блокировали в течение 1 час в PBS/1% BSA при комнатной температуре на вращающейся платформе. После промывки (3× в PBS) добавляли 9 нг/мл очищенного 2d VCAM-Ig, разведенного в PBS/1% BSA, и планшеты оставляли на 60 мин при комнатной температуре на вращающейся платформе. Затем эти планшеты промывали (3× в PBS) и проводили анализ при 37°С в течение 30 мин при полном объеме 200 мкл, содержащем 2,5×10⁵ клеток Jurkat в присутствии или в отсутствие титруемых тестируемых соединений.

Каждый планшет промывали (2×) средой и прилипшие клетки фиксировали 100 мкл метанола в течение 10 мин, после чего еще раз промывали. Затем в течение 5 мин при комнатной температуре добавляли 100 мкл 0,25% бенгальского розового (Sigma R4507) в PBS и планшеты промывали (3×) в PBS. После этого добавляли 100 мкл 50% (об/об) этанола в PBS и планшеты оставляли на 60 мин, после чего измеряли оптическую плотность (570 нм).

α₄β₇-интегринзависимая адгезия клеток JY к MAdCAM-Ig

Этот анализ осуществляли так же, как и анализ для α₄β₁, за исключением того, что вместо 2d VCAM-Ig использовали MAdCAM-Ig (150 нг/мл), а вместо клеток Jurkat использовали сублинию β-лимфобластоидной клеточной линии JY. Для каждого тестируемого соединения были определены величины IC₅₀, как описано в анализе для α₄β₁-интегрина.

α₅β₁-интегринзависимая адгезия клеток К562 к фибронектину

96-луночные планшеты для культивирования тканей сенсибилизировали фибронектином плазмы (Sigma F0895) при концентрации 5 мкг/мл в забуференном фосфатом физиологическом растворе (PBS) в течение 2 часов при 37°С. Затем планшеты промывали (3× в PBS) и блокировали в течение 1 час в 100 мкл PBS/1% BSA при комнатной температуре на вращающейся платформе. Блокированные планшеты промывали (3× в PBS) и проводили анализ при 37°С в полном объеме 200 мкл, содержащем 2,5×10⁵ клеток К562, форбол-12-миристат-13-ацетат при 10 нг/мл, в присутствии или в отсутствие титруемых тестируемых соединений. Время инкубирования составляло 30 мин. Каждый планшет фиксировали и окрашивали как описано выше в анализе для α₄β₁-интегрина.

α_mβ₂-интегринзависимая адгезия человеческих полиморфноядерных нейтрофилов к пластику

96-луночные планшеты для культивирования тканей покрывали RPMI 1640/10% FCS в течение 2 час при 37°С. Затем в лунки добавляли 2×10⁵ свежевыделенных из вены человеческих полиморфноядерных нейтрофилов (ПЯН) в полном объеме 200 мкл в присутствии 10 нг/мл форбол-12-миристат-13-ацетата и в присутствии или в отсутствие тестируемых соединений, и инкубировали в течение 20 мин при 37°С, а затем в течение 30 мин при комнатной температуре. После этого планшеты промывали в среде и в каждую лунку добавляли 100 мкл 0,1% (мас./об.) НМВ (бромида гексадецилтриметиламмония, Sigma Н5882) в 0,05М фосфатно-калиевого буфера, pH 6,0. Затем планшеты оставляли на 60 мин на шейкере при комнатной температуре. После этого эндогенную пероксидазную активность оценивали с использованием тетраметилбензидина (ТМВ) следующим образом: образцы ПЯН-лизата смешивали с 0,22% Н₂О₂ (Sigma) и 50 мкг/мл ТМВ (Boehringer Mannheim) в 0,1 М буфере, содержащем ацетат/цитрат натрия, рН 6,0, и измеряли оптическую плотность при 630 нм.

αIIb/β₃-зависимая агрегация человеческих тромбоцитов

Агрегацию человеческих тромбоцитов оценивали с использованием импеданс-агрегации на люминесцентном агрегометре (Chronolog Whole Blood Lumiaggregometer). Плазму обогащенную человеческими тромбоцитами (PRP), получали путем центрифугирования при 220×g в течение 10 мин венозной человеческой крови, обработанной антикоагулянтом, 0,38% (об./об.) тринатрийцитратом и разведенной до клеточной плотности 6×10⁸/мл в аутологичной плазме. Кюветы содержали равные количества PRP и отфильтрованного буфера Тироде (г/литр: NaCl 8,0; MgCl₂.Н₂О 0,427; CaCl₂ 0,2; KCl 0,2; D-глюкоза 1,0; NaHCO₃ 1,0; NaHPO₄·2Н₂О, 0,065). После добавления 2,5 мкМ ADP (Sigma) проводили мониторинг агрегации в присутствии или в отсутствие ингибиторов.

В вышеописанных анализах для предпочтительных соединений настоящего изобретения, таких как соединения, описанные в примерах, величины IC₅₀ в α₄β₁-анализе составляли в основном 1 мкМ и ниже, а в α₄β₇-анализе они составляли 5 мкМ и ниже. В других анализах с использованием α-интегринов других подгрупп, те же самые соединения имели величины IC₅₀ 50 мкМ и выше, что свидетельствовало о их высокоэффективном и селективном действии против α₄-интегринов.

Кроме того, соединения настоящего изобретения, такие как соединения, описанные в примерах, обладают преимущественными абсорбционными свойствами, как было определено в стандартных тестах, а поэтому они являются особенно подходящими для перорального введения.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ (JC50) для соединений формулы (I)
Пример №	α4β1 (мкМ)	α4β7 (мкМ)
2	0.817	1.929
4	0.243	0.988
6	0.175	0.921
8	0.032	0.807
10	0.284	-
12	0.166	1.366
14	0.068	2.021
16	0.020	0.277
18	0.052	0.423
20	0.379	1.924
22	0.166	1.491
24	0.190	-
26	0.042	3.540
28	0.009	0.154
30	0.021	0.180
32	0.001	0.028
34	0.024	0.080
37	0.007	0.076
40	0.004	0.032
42	0.228	1.369
44	0.027	0.385
46	0.010	0.120
48	0.002	0.036
50	0.008	0.039
52	0.112	0.417
54	0.098	0.369
56	0.011	0.029
58	0.002	0.061
60	0.009	0.034
62	0.003	0.027
65	0.006	0.030
68	0.123	0.313
69	0.001	0.016
70	0.019	0.053
74	0.005	0.024
77	0.012	0.070
83	0.155	0.207
85	0.238	0.432
88	0.088	0.457
90	0.010	0.053
92	0.003	0.054
94	0.055	0.139
97	0.011	0.032
99	0.070	0.228
101	0.021	0.349
103	0.031	0.401
109	0.001	0.007
111	0.007	0.102
112	0.043	0.171
113	0.195	0.529
114	0.016	0.031
115	0.012	0.027
117	0.001	0.002
119	0.022	0.038
121	0.002	0.007
123	0.005	0.007
125	0.113	0.458
127	0.011	0.104
129	0.048	0.285
131	0.079	0.312
133	0.035	0.632
135	0.028	0.056
137	0.061	0.258
149	0.037	0.230
150	0.197	0.381
152	0.001	0.007
154	0.087	0.321
156	0.064	0.257
158	0.106	0.180
160	0.004	0.042
162	0.003	0.049
164	0.017	0.084
166	0.012	0.046
168	0.006	0.168
170	0.001	0.020
172	-	0.050
173	0.005	0.014
175	-	0.014
177	0.120	0.157
191	0.008	0.045
193	0.002	0.007
195	0.002	0.005
205	0.005	0.194
206	0.019	0.678
209	0.013	0.220
210	0.031	0.509
211	0.037	0.236
215	0.013	0.131

1. Соединение формулы (I)

где R¹ представляет группу Ar¹ L² Ar² Alk, в которой

Ar¹ представляет необязательно замещенную ароматическую или гетероароматическую группу;

L² представляет ковалентную связь или -О-, -NH- или -CONH-;

Ar² представляет необязательно замещенную ариленовую или гетероариленовую группу и

Alk представляет цепь

-СН₂CH(R)- или -CH(CH₂R)-,

в которой R представляет карбоновую кислоту (-СО₂Н) или этерифицированную карбоксильную группу формулы -COOAlk⁷, в которой Alk⁷ представляет C_1-8 алкильную группу, необязательно замещенную С_3-8 циклоалкильную группу, необязательно замещенную С_3-8 гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную С_3-8 гетероциклоалкилС_1-6алкильную группу, необязательно замещенную гидроксиС_1-6алкильную группу, необязательно замещенную С_1-6алкилоксиС_1-6алкильную группу, необязательно замещенную N-ди-С_1-8алкиламиноС_1-8 алкильную группу, необязательно замещенную С_6-10арильную группу, необязательно замещенную С_6-10арилС_1-6алкильную группу, необязательно замещенную гетероС_6-10арилС_1-6алкильную группу, пиридинилС_1-3алкильную группу, имидазолилС_1-3алкильную группу;

Х представляет группу -N(R²)-,

где R² представляет атом водорода или С_1-6алкильную группу;

V представляет атом кислорода (О);

R^x R^y и R^z могут быть одинаковыми или различными и каждый из них представляет атом или группу -L¹(Alk¹)_n(R³)_v, где L¹ представляет ковалентную связь или -О-, -S-, -Se- -S(O)-, -NH- или -N(СН₃)-, Alk¹ представляет необязательно замещенную алифатическую группу, R³ представляет атом водорода или галогена или группу, выбранную из -OR^3a [где R^3a представляет атом водорода или необязательно замещенную прямую или разветвленную С_1-6алкильную группу или С_3-8циклоалкильную группу], -SR^3а, или необязательно замещенной циклоалифатической, гетероциклоалифатической, ароматической или гетероароматической группы, n равно нулю или целому числу 1, a v равно целому числу 1, 2 или 3, при условии, что если n равно нулю, a L¹ представляет ковалентную связь, то v равно целому числу 1;

или R^z представляет атом или группу, определенные выше, a R^x и R^y, взятые вместе, образуют необязательно замещенную спиросвязанную циклоалифатическую или гетероциклоалифатическую группу,

и его соли, сольваты, гидраты и N-оксиды.

2. Соединение по п.1, где R представляет группу карбоновой кислоты (-СО₂Н).

3. Соединение по п.1, где R представляет этерифицированную карбоксильную группу формулы -CO₂Alk⁷.

4. Соединение по любому из пп.1-3, где R² представляет атом водорода.

5. Соединение по любому из пп.1-4, где Ar² представляет необязательно замещенную фениленовую группу или необязательно замещенную пиридиндиильную группу формулы

где а и b означают положения присоединения L² и Alk соответственно.

6. Соединение по п.5, где Ar² представляет 1,4-фениленовую группу.

7. Соединение по любому из пп.1-6, где Ar¹ представляет необязательно замещенную фенильную или 5-, 6- или 10-членную гетероароматическую группу.

8. Соединение по п.7, где Ar¹ представляет необязательно замещенную пиридильную, пиримидинильную, нафтиридинильную, хинолинильную или изохинолинильную группу.

9. Соединение по п.8, где Ar¹ представляет 2,7-нафтиридинильную группу.

10. Соединение по любому из пп.1-9, где R^z представляет атом галогена.

11. Соединение по п.10, где R^z представляет атом брома.

12. Соединение по любому из пп.1-9, где R^z представляет необязательно замещенную С_1-8алкильную группу.

13. Соединение по любому из пп.1-9, где R^z представляет группу - L¹(Alk¹)_nR³, где L¹ представляет атом -О-, -S-, -Se- или группу -S(O)-, -NH- или -N(CH₃)-.

14. Соединение по любому из пп.1-9, где R^z представляет группу - L¹(Alk¹)_nR³, где L¹ представляет ковалентную связь.

15. Соединение по п.13 или 14, где n равно 0.

16. Соединение по п.13 или 14, где n равно целому числу 1, a Alk¹ представляет необязательно замещенную С_1-6алкиленовую цепь.

17. Соединение по п.15 или 16, где R³ представляет атом водорода или необязательно замещенную С_3-10циклоалифатическую, С_3-10гетероциклоалифатическую, С_6-12ароматическую или С_1-9гетероароматическую группу.

18. Соединение по любому из пп.1-17, где каждый из R^x и R^y представляет необязательно замещенную С_1-8алкильную группу.

19. Соединение по любому из пп.1-17, где R^x и R^y, связанные вместе, образуют необязательно замещенную спиросвязанную С_3-10циклоалифатическую или С_3-10гетероциклоалифатическую группу.

20. Соединение, которое представляет собой:

(2S)-2-[(3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановую кислоту,

(2S)-2-[(3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3-метил[2,7]нафтиридин-1-ил)окси]фенил}пропановую кислоту,

(2S)-2-[(2-бром-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановую кислоту,

(2S)-2-[(2-бром-4,4-диметил-3-оксо-1-циклобутенил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановую кислоту,

(2S)-2-[(2-бром-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(2,7)нафтиридин-1-илокси]фенил}пропановую кислоту,

(2S)-2-[(2-бром-3-оксо-7-оксаспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановую кислоту,

(2S)-2-[(2-бром-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-(2,6-диметокси[1,1'-бифенил]-4-ил)пропановую кислоту,

(2S)-2-{(3-оксоспиро[3.6]дек-1-ен-1-ил)амино}-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановую кислоту,

(2S)-2-[(2-бром-3-оксоспиро[3.6]дек-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановую кислоту,

(2S)-2-{[4,4-диметил-2-(фенилселененил)-3-оксо-1-циклобутенил]амино}-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановую кислоту,

(2S)-2-[(2-бром-7-метокси-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановую кислоту,

(2S)-2-{(2-бром-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3-метил[2,7]нафтиридин-1-ил)окси]фенил}пропановую кислоту,

(2S)-2-{[2-(фенилсульфанил)-4,4-диметил-3-оксо-1-циклобутенил]амино}-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановую кислоту,

(2S)-2-[(2-хлор-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановую кислоту,

(2S)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}-2-(3-оксо-2-пиридин-3-илспиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)пропановую кислоту,

(2S)-2-[(2-иод-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановую кислоту,

(2S)-2-[(2-бром-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{5-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]пиридин-2-ил}пропановую кислоту,

(2S)-2-[(2-хлор-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{5-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]пиридин-2-ил}пропановую кислоту,

(2S)-2-[(2-хлор-3-оксо-7-оксаспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановую кислоту,

(2S)-2-[(2-хлор-3-оксоспиро[3.6]дек-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановую кислоту,

(2S)-2-[4,4-диметил-2-(1-метил-1Н-тетразол-5-илсульфанил)-3-оксоциклобут-1-ениламино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановую кислоту,

(2S)-2-[(2-бром-3,7,7-триоксо-7λ⁶-тиаспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановую кислоту,

(2S)-2-[(2-хлор-3-оксоспиро[3.4]окт-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановую кислоту,

(2S)-2-[(2-бром-3-оксоспиро[3.4]окт-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановую кислоту,

(2S)-2-[(2-метилсульфанил-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановую кислоту,

(2S)-2-(2-фтор-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановую кислоту,

(2S)-2-[(2-фтор-3-оксо-7-оксаспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановую кислоту,

(2S)-2-[(4,4-диметил-2-метилсульфанил-3-оксоциклобут-1-енил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановую кислоту,

(2S)-2-[(2-изопропилсульфанил-4,4-диметил-3-оксоциклобут-1-енил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановую кислоту,

(2S)-2-[(2-изопропилсульфанил-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановую кислоту,

(2S)-2-[(2-изопропилсульфанил-4,4-диметил-3-оксоциклобут-1-енил)амино]-3-{4-[(2,7)нафтиридин-1-иламино)фенил]пропановую кислоту,

(2S)-2-[(2-изопропилсульфанил-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропановую кислоту,

(2S)-2-[(2-изопропилсульфанил-3-оксо-7-оксаспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропановую кислоту,

(2S)-2-[(2-бром-3-оксоспиро[3.4]окта-1,6-диен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановую кислоту,

(2S)-2-[(4,4-диметил-3-оксо-2-пентафторфенилсульфанилциклобут-1-енил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановую кислоту,

(2S)-2-[(4,4-диметил-3-оксо-2-пиразин-2-илциклобут-1-енил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановую кислоту,

(2S)-2-[(7-ацетил-2-бром-3-оксо-7-азаспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановую кислоту,

(2S)-2-{[2-(изопропилсульфанил)-3-оксо-7-оксаспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)]амино}-3-(2,6-диметокси[1,1'-бифенил]-4-ил)пропановую кислоту,

(2S)-2-[(2-циклогексил-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановую кислоту,

(2S)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}-2-(2-метил-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)пропановую кислоту,

(2S)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}-2-(3-оксо-2-пропилспиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)пропановую кислоту,

(2S)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}-2-(2-метил-3-оксо-7-оксаспиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)пропановую кислоту,

(2S)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}-2-(3-оксо-2-пропил-7-оксаспиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)пропановую кислоту,

(2S)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}-2-(2-[1,3]дитиан-2-ил-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)пропановую кислоту,

(2S)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}-2-(2-этил-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)пропановую кислоту,

(2S)-3-{4-[(3,5-дихлор-1-оксипиридин-4-карбонил)амино]фенил}-2-(3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)пропановую кислоту,

(2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлор-1-оксипиридин-4-карбонил)амино]фенил}пропановую кислоту,

(2S)-2-(2-хлор-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлор-1-оксипиридин-4-карбонил)амино]фенил}пропановую кислоту,

(2S)-3-{4-[(3,5-дихлор-1-оксипиридин-4-карбонил)амино]фенил}-2-(2-метансульфинил-4,4-диметил-3-оксоциклобут-1-ениламино)пропановую кислоту,

(2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)-3-[4-(3-метил[2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропановую кислоту,

(2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро [3.5]нон-1-ен-1-иламино)-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропановую кислоту,

(2S)-2-(2-бром-4,4-диметил-3-оксоциклобут-1-ениламино]-3-[4-(3-метил[2,7]нафтиридин-1-илокси)фенил]пропановую кислоту,

(2S)-2-[(2-бром-3-оксоспиро[3.5]окт-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановую кислоту и его соли, сольваты, гидраты, N-оксиды и сложные эфиры карбоновых кислот.

21. Соединение, которое представляет собой:

(2S)-2-[(2-бром-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановую кислоту,

(2S)-2-[(2-бром-3-оксо-7-оксаспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановую кислоту,

(2S)-2-[(2-бром-3-оксоспиро[3.6]дек-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановую кислоту,

(2S)-2-{(2-бром-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3-метил[2,7]нафтиридин-1-ил)окси]фенил}пропановую кислоту,

(2S)-2-{[2-(фенилсульфанил)-4,4-диметил-3-оксо-1-циклобутенил]амино}-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановую кислоту,

(2S)-2-[(2-хлор-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановую кислоту,

(2S)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}-2-(3-оксо-2-пиридин-3-илспиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)пропановую кислоту,

(2S)-2-[(2-йод-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановую кислоту,

(2S)-2-[(2-бром-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{5-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]пиридин-2-ил}пропановую кислоту,

(2S)-2-[(2-хлор-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{5-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]пиридин-2-ил}пропановую кислоту,

(2S)-2-[(2-хлор-3-оксо-7-оксаспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановую кислоту,

(2S)-2-[(2-хлор-3-оксоспиро[3.6]дек-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановую кислоту,

(2S)-2-[(2-бром-3,7,7-триоксо-7λ⁶-тиаспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановую кислоту,

(2S)-2-[(2-хлор-3-оксоспиро[3.4]окт-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановую кислоту,

(2S)-2-[(2-бром-3-оксоспиро[3.4]окт-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановую кислоту,

(2S)-2-[(2-метилсульфанил-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановую кислоту,

(2S)-2-(2-фтор-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановую кислоту,

(2S)-2-[(2-фтор-3-оксо-7-оксаспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановую кислоту,

(2S)-2-[4,4-диметил-2-метилсульфанил-3-оксоциклобут-1-енил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановую кислоту,

(2S)-2-[(2-изопропилсульфанил-4,4-диметил-3-оксоциклобут-1-енил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановую кислоту,

(2S)-2-[(2-изопропилсульфанил-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановую кислоту,

(2S)-2-[(2-изопропилсульфанил-4,4-диметил-3-оксоциклобут-1-енил)амино]-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропановую кислоту,

(2S)-2-[(2-изопропилсульфанил-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропановую кислоту,

(2S)-2-[(2-изопропилсульфанил-3-оксо-7-оксаспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропановую кислоту,

(2S)-2-[(2-бром-3-оксоспиро[3.4]окта-1,6-диен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановую кислоту,

(2S)-2-[(7-ацетил-2-бром-3-оксо-7-азаспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановую кислоту,

(2S)-2-[(2-циклогексил-3-оксоспиро [3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино] фенил} пропановую кислоту,

(2S)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}-2-(2-метил-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)пропановую кислоту,

(2S)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}-2-(3-оксо-2-пропилспиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)пропановую кислоту,

(2S)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}-2-(2-[1,3]дитиан-2-ил-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)пропановую кислоту,

(2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлор-1-оксипиридин-4-карбонил)амино]фенил}пропановую кислоту,

2-(2-хлор-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлор-1-оксипиридин-4-карбонил)амино]фенил}пропановую кислоту,

и его соли, сольваты, гидраты, N-оксиды и сложные эфиры карбоновых кислот.

22. Соединение, которое представляет собой

этил(2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат,

изопропил(2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат,

трет-бутил(2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат,

1-метилпиперидин-4-ил(2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)аминофенил}пропаноат,

фенил(2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноиламино]фенил}пропаноат,

циклопентил(2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат,

2-имидазол-1-илэтил(2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат,

неопентил(2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат,

тетрагидрофуран-3-ил(2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат,

пиридин-4-илметил(2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат,

тетрагидропиран-4-ил(2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат,

5-метил-2-оксо-[1,3]диоксол-4-илметил(2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат,

1-метилпирролидин-3-ил(2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат,

2,3-дигидроксипропил(2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат,

тетрагидрофуран-2-илметил(2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат,

и его соли, сольваты, гидраты и N-оксиды.

23. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении α₄ интегрина и содержащая соединение по п.1 в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, наполнителями или разбавителями.

24. Этил(2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропаноат.

25. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении α₄ интегрина и содержащая этил(2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропаноат в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, наполнителями или разбавителями.

26. Применение этил(2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино)-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропаноата для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики ревматоидного артрита, рассеянного склероза, астмы и воспалительного заболевания кишечника.

Приоритет от 22.02.2001 согласно заявке 0104418.9 установлен по пп.1-26 формулы изобретения.

Приоритеты от 08.06.2001 и 16.11.2001 согласно заявкам 0114000.3 и 0127562.7 установлены по уточненным признакам пп.1-26 формулы изобретения.