Производные тиофена
Настоящее изобретение относится к производным тиофена общей формулы
в которой R1 выбран из группы, состоящей из Н, -C(O)R7, -CO2R7, -C(O)NR7R8, -C(O)N(R7)OR8, -C(O)N(R7)-R2-OR8, -C(O)N(R7)-Ph, -C(O)N(R7)-R2-Ph, -C(O)N(R7)S(O)2R8, -R2OR7, -R2-O-C(O)R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C(S)N(R7)-Ph, -C(S)N(R7)-R2-Ph, -R2-SR7, -CN, -OR7 и Het; Het представляет собой тетразолил; Q1 представляет собой группу формулы: -(R2)a-(Y1)b-(R2)c-R3, где a, b и с одинаковые или разные и каждый независимо означает 0 или 1, по меньшей мере один из а или b означает 1; n означает 0, 1, 2, 3 или 4; Q2 представляет собой группу формулы: -(R2)aa-(Y2)bb(R2)cc-R4, или две соседние группы Q2 представляют собой -OR7 и вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют 5-7-членный гетероцикл, имеющий 1 или 2 гетероатома, выбранные из О; R5 выбран из группы, состоящей из Н, алкила и -NR7R8; или их фармацевтически приемлемым солям и сольватам. Соединения могут найти применение при лечении состояний, опосредованных Polo-подобной киназой, чувствительных новообразований. Описаны также способ получения соединений и фармацевтические композиции на их основе. 7 н. и 21 з.п. ф-лы, 1 табл.
Настоящее изобретение относится к новым соединениям, фармацевтическим препаратам, содержащим эти соединения, и к применению этих соединений в терапии. Более конкретно, настоящее изобретение относится к новым соединениям и способам лечения состояний, опосредованных Polo-подобной киназой, чувствительных новообразований и других состояний.
Polo-подобные киназы («PLK») представляют собой эволюционно консервативные серин/треониновые киназы, которые играют решающую роль в регулировании процессов клеточного цикла. PLK играет роль при вхождении в митоз и выходе из митоза в различных организмах от дрожжевых клеток до клеток млекопитающих. PLK включает PLK1, PLK2 и PLK3.
Известно, что Polo-подобные киназы необходимы для митоза у дрожжей, Drosophila и Xenopus. Например, мутации в гомологичных PLK генах у этих организмов приводят к разупорядочиванию митотического веретена, и мутации у Drosophila могут быть летальными для эмбрионов. Эксперименты по интерференции РНК на Drosophila polo показали, что экстирпация polo в S2-клетках приводит к остановке G2/M и апоптозу. PLK1 представляет собой человеческий гомолог Drosophila polo. Полагают, что она вовлечена в процесс вхождения в митоз через активацию cdk1 фосфорилированием и активацией фосфатазы cdc25C, которая в свою очередь удаляет ингибирующие фосфаты с cdk1. Это запускает активационную петлю для cdk1, что приводит к вхождению в митоз. PLK1 также фосфорилирует циклин В1, циклиновый партнер cdk1, приводя к ядерной локализации. Показано, что во время митоза PLK1 участвует в созревании центросом и динамике микротрубочек, вовлеченных в формирование митотического веретена. PLK1 также вовлечена в процесс выхода клеток из митоза посредством фосфорилирования и активации субъединиц стимулирующего анафазу комплекса (cdc16 и cdc27). PLK1 также фосфорилирует белки когезина, удерживающие сестринские хроматиды вместе, экспонируя сайты расщепления сепаразы и делая возможным разделение сестринских хроматид во время анафазы. PLK1 также может участвовать в цитокинезе через фосфорилирование кинезин-подобного моторного белка MLKP1. Таким образом, ингибирование PLK1 дает возможность препятствовать нескольким стадиям митоза. Экспрессия и активность PLK белка усиливается во время клеточного цикла, достигая своего пика во время митоза, когда он также максимально фосфорилирован. мРНК PLK1 сильно экспрессирована в клетках с высоким митотическим индексом. PLK2 (индуцируемая сывороткой киназа, SNK) и PLK3 (киназа, имеющая отношение к пролиферации, PRK, индуцируемая фактором роста фибробластов киназа, FNK) изначально были идентифицированы как непосредственно ранние гены. PLK2 не очень хорошо охарактеризована, а PLK3 по всей вероятности вовлечена в регуляцию развития клеточного цикла через М-фазу, но функционирует не так, как PLK1. Недавно опубликованная работа подтверждает, что PLK3 играет важную роль в регуляции динамики микротрубочек и функционировании центросом во время митоза.
Сверхэкспрессия PLK1 по всей вероятности в значительной степени ассоциирована с опухолевыми клетками (включая раковые). Опубликованные исследования показали высокие уровни экспрессии РНК PLK1 в >80% опухолей легкого и молочной железы с незначительной экспрессией или отсутствием экспрессии в прилежащих нормальных тканях. Результаты нескольких исследований показали корреляцию между экспрессией PLK, гистологической оценкой и прогнозом при нескольких видах рака. Значительные корреляции были выявлены между процентом PLK-позитивных клеток и гистологической оценкой рака яичника и эндометриального рака (Р<0,001). В этих исследованиях отмечено, что PLK сильно экспрессируется в клетках прорастающей карциномы эндометрия и что это может быть отражением степени злокачественности и пролиферации карциномы эндометрия. С использованием анализа RT-PCR (обратная транскриптазная, полимеразная цепная реакция) сверхэкспрессия PLK была выявлена в 97% карцином пищевода и 73% карцином желудка по сравнению с соответствующими нормальными тканями. Более того, пациенты с высокими уровнями сверхэкспрессии PLK в карциноме пищевода представляли собой значительно более неудовлетворительную с точки зрения прогноза группу, чем пациенты с низкими уровнями сверхэкспрессии PLK. При раке головы и раке шеи повышенная экспрессия мРНК PLK1 наблюдалась в большинстве опухолей. Анализ Каплана-Мейера (Kaplan-Meier) показал, что пациенты с умеренными уровнями экспрессии PLK1 живут дольше, чем пациенты с высокими уровнями экспрессии PLK1. Обследование пациентов с немелкоклеточным раком легкого дало сходные результаты в отношении экспрессии PLK1.
Успешным подходом в химиотерапии рака стало прерывание митоза антимикротрубочковыми лекарственными средствами. Таксаны и алкалоиды барвинка эффективно использовались в клинике, но они обладают нежелательными побочными действиями. Кроме того, представляется, что многие опухоли имеют ослабленные контрольные точки G2/M клеточного цикла; в ответ на прерывание митоза эти опухоли пытаются игнорировать митоз, что приводит к митотической катастрофе и гибели клеток. Результаты нескольких исследований подтверждают, что прерывание митоза путем целенаправленного воздействия на PLK может представлять собой реальный подход к селективному разрушению опухолевых клеток. Потребность в новых подходах к лечению новообразований сохраняется в данной области.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Согласно первому аспекту изобретения предложено соединение формулы (I):
где R1 выбран из группы, состоящей из Н, алкила, алкенила, алкинила, -C(O)R7, -CO2R7, -C(O)NR7R8, -C(O)N(R7)OR8, -C(O)N(R7)-R2-OR8, -C(O)N(R7)-Ph, -C(O)N(R7)-R2-Ph, -C(O)N(R7)C(O)R8, -C(O)N(R7)CO2R8, -C(O)N(R7)C(O)NR7R8, -C(O)N(R7)S(O)2R8, -R2-OR7, -R2-O-C(O)R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C(S)N(R7)-Ph, -C(S)N(R7)-R2-Ph, -R2-SR7, -C(=NR7)NR7NR8, -C(=NR7)N(R8)-Ph, -C(=NR7)N(R8)-R2-Ph, -R2-NR7R8, -CN, -OR7, -S(O)fR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2N(R7)-Ph, -S(O)2N(R7)-R2-Ph, -NR7R8, -N(R7)-Ph, -N(R7)-R2-Ph, -N(R7)-SO2R8 и Het;
Ph представляет собой фенил, возможно замещенный от 1 до 3 раз заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогено, алкила, -ОН, -R2-OH, -O-алкила, -R2-О-алкила, -NH2, -N(Н)алкила, -N(алкил)2, -CN и -N3;
Het представляет собой 5-7-членный гетероцикл, имеющий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранные из N, О и S, или 5-6-членный гетероарил, имеющий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранные из N, О и S, каждый возможно замещенный от 1 до 2 раз заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогено, алкила, оксо, -ОН, -R2-OH, -O-алкила, -R2-О-алкила, -NH2, -N(Н)алкила, -N(алкил)2, -CN и -N3;
Q1 представляет собой группу формулы: -(R2)a-(Y1)b-(R2)c-R3, где
a, b и с одинаковые или разные и каждый независимо означает 0 или 1, и по меньшей мере один из а или b означает 1;
n означает 0,1,2, 3 или 4;
Q2 представляет собой группу формулы: -(R2)aa-(Y2)bb-(R2)cc-R4,
или две соседние группы Q2 выбраны из группы, состоящей из алкила, алкенила, -OR7, -S(O)fR7 и -NR7R8, и вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, они образуют С5-6циклоалкил, С5-6циклоалкенил, фенил, 5-7-членный гетероцикл, имеющий 1 или 2 гетероатома, выбранные из N, О и S, или 5-6-членный гетероарил, имеющий 1 или 2 гетероатома, выбранные из N, О и S;
аа, bb и cc одинаковые или разные и каждый независимо означает 0 или 1;
Y1 и Y2 одинаковые или разные и каждый независимо выбран из группы, состоящей из -О-, -S(O)f-, -N(R7)-, -C(O)-, -OC(O)-, -CO2-, -C(O)N(R7)-, -C(O)N(R7)S(O)2-, -OC(O)N(R7)-, -OS(O)2-, -S(O)2N(R7)-, -S(O)2N(R7)C(O)-, -N(R7)S(O)2-, -N(R7)C(O)-, -N(R7)CO2- и -N(R7)C(O)N(R7)-;
R2 одинаковые или разные и каждый независимо выбран из группы, состоящей из алкилена, алкенилена и алкинилена;
R3 и R4 одинаковые или разные и каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогено, алкила, алкенила, алкинила, -C(O)R7, -C(O)NR7R8, -CO2R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C(=NR7)R8, -C(=NR7)NR7R8, -CR7=N-OR7, -OR7, -S(O)fR7, -S(O)2NR7R8, -NR7R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)S(O)2R8, -NO2, -CN, -N3 и группы формулы (II):
где кольцо А выбрано из группы, состоящей из С5-10циклоалкила, С5-10циклоалкенила, арила, 5-10-членного гетероцикла, имеющего 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S, и 5-10-членного гетероарила, имеющего 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S;
каждый d означает 0 или 1;
е означает 0, 1, 2, 3 или 4;
R6 одинаковые или разные и каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогено, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, Ph, Het, -CH(OH)-R2-OH, -C(O)R7, -CO2R7, -CO2-R2-Ph, -CO2-R2-Het, -C(O)NR7R8, -C(O)N(R7)C(O)R7, -C(O)N(R7)CO2R7, -C(O)N(R7)C(O)NR7R8, -C(O)N(R7)S(O)2R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C(=NR7)R8, -C(=NR7)NR7R8, -CR7=N-OR8,=O, -OR7, -OC(O)R7, -OC(O)Ph, -OC(O)Het, -OC(O)NR7R8, -O-R2-S(O)2R7, -S(O)fR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2Ph, -S(O)2Het, -NR7R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)-CO2R8, -N(R7)-R2-CO2R8, -N(R7)C(O)NR7R8, -N(R7)-R2-C(O)NR7R8, -N(R7)C(O)Ph, -N(R7)C(O)Het, -N(R7)Ph, -N(R7)Het, -N(R7)C(O)NR7-R2-NR7R8, -N(R7)C(O)N(R7)Ph,-N(R7)C(O)N(R7)Het, -N(R7)C(O)N(R7)-R2-Het, -N(R7)S(O)2R8, -N(R7)-R2-S(O)2R8, -NO2, -CN и -N3;
причем, когда в определении Q1 b означает 1 и с означает 0, тогда R3 не представляет собой галогено, -C(O)R7, -C(O)NR7R8, -CO2R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C(=NR7)R8, -C(=NR7)NR7R8, -CR7=N-OR7, -OR7, -S(O)fR7, -S(O)2NR7R8, -NR7R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)S(O)2R8, -NO2, -CN или -N3;
причем, когда в определении Q2 bb означает 1 и cc означает 0, тогда R4 не представляет собой галогено, -C(O)R7, -C(O)NR7R8, -CO2R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C(=NR7)R8, -C(=NR7)NR7R8, -CR7=N-OR7, -OR7, -S(O)fR7, -S(O)2NR7R8, -NR7R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)S(O)2R8, -NO2, -CN или -N3;
R5 выбран из группы, состоящей из Н, галогено, алкила, циклоалкила, -OR7, -S(O)fR7, -NR7R8, -NHC(O)R7, -NHC(O)NR7R8 и -NHS(O)2R7;
f означает 0, 1 или 2; и
каждый R7 и каждый R8 одинаковые или разные и каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила и циклоалкенила;
причем, когда R1 представляет собой -CO2СН3 и n означает 0, Q1 не представляет собой -ОН; или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или физиологически функциональное производное.
В другом аспекте изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I). В одном воплощении фармацевтическая композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
В третьем аспекте изобретения предложен способ лечения состояния, опосредованного PLK, у животного. Способ включает введение животному терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или физиологически функционального производного.
В четвертом аспекте изобретения предложен способ лечения чувствительного новообразования у животного. Способ включает введение животному терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или физиологически функционального производного. Чувствительное новообразование может быть выбрано из группы, состоящей из рака молочной железы, рака толстой кишки, рака легкого, рака предстательной железы, лимфомы, лейкемии, эндометриального рака, меланомы, рака поджелудочной железы, рака яичника, плоскоклеточной карциномы, карциномы головы и шеи и рака пищевода.
В пятом аспекте изобретения предложен способ лечения состояния, характеризующегося несоответствующей клеточной пролиферацией. Способ включает приведение клетки в контакт с терапевтически эффективным количеством соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или физиологически функционального производного.
В шестом аспекте настоящего изобретения предложен способ ингибирования пролиферации клетки. Способ включает приведение клетки в контакт с достаточным для ингибирования пролиферации клетки количеством соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или физиологически функционального производного.
В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ ингибирования митоза в клетке. Способ включает введение в клетку количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата либо физиологически функционального производного, достаточного для ингибирования митоза в клетке.
В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (I), включающий взаимодействие соединения формулы (III):
с соединением формулы (IV):
где R10 выбран из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила и подходящих защитных групп карбоновой кислоты.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено меченное радиоактивным изотопом соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или физиологически функциональное производное. В одном воплощении настоящего изобретения предложено тритиированное соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или физиологически функциональное производное. В другом аспекте настоящего изобретения предложено биотинилированное соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или физиологически функциональное производное.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или физиологически функциональное производное для применения в терапии.
В еще одном другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или физиологически функциональное производное для применения в лечении состояния, опосредованного PLK, у животного.
В еще одном другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или физиологически функциональное производное для применения в лечении чувствительного новообразования у животного.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или физиологически функциональное производное для применения в лечении состояния, характеризующегося несоответствующей клеточной пролиферацией.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или физиологически функциональное производное для применения в ингибировании пролиферации клетки.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или физиологически функциональное производное для применения в ингибировании митоза в клетке.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или физиологически функционального производного для приготовления лекарства для лечения состояния, опосредованного PLK, у животного.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или физиологически функционального производного для приготовления лекарства для лечения чувствительного новообразования у животного.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или физиологически функционального производного для приготовления лекарства для лечения состояния, характеризующегося несоответствующей клеточной пролиферацией.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или физиологически функционального производного для приготовления лекарства для ингибирования пролиферации клетки.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или физиологически функционального производного для приготовления лекарства для ингибирования митоза в клетке.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I), для применения в лечении чувствительного новообразования у животного.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Используемый здесь термин «соединение по изобретению» или «соединение формулы (I)» относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или физиологически функциональному производному. Аналогично, в отношении выделяемых промежуточных соединений, таких как, например, соединения формулы (III) и формулы (VIII), фраза «соединение формулы (номер)» означает соединение, имеющее эту формулу, и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты или физиологически функциональные производные.
Используемые здесь термины «алкил» и «алкилен» относятся к прямым или разветвленным углеводородным цепям, содержащим от 1 до 8 атомов углерода. Примеры «алкила» здесь включают метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, изобутил, изопропил и трет-бутил, но ими не ограничиваются. Примеры «алкилена» здесь включают метилен, этилен, пропилен, бутилен и изобутилен, но ими не ограничиваются. Термин «алкил» также включает в себя замещенный алкил. Алкильные группы возможно могут быть замещенными один или более раз галогеном. Таким образом, «алкил» в числе других галогенированных алкилов включает трифторметил и трифторэтил.
Используемый здесь термин «алкенил» относится к прямым или разветвленным углеводородным цепям, содержащим от 2 до 8 атомов углерода (если не оговорено другое количество атомов) и по меньшей мере одну и вплоть до трех углерод-углеродных двойных связей. Примеры «алкенила» здесь включают этенил и пропенил, но ими не ограничиваются. «Алкенил» также включает замещенный алкенил. Алкенильные группы возможно могут быть замещены один или более раз галогеном.
Используемый здесь термин «алкинил» относится к прямым или разветвленным углеводородным цепям, содержащим от 2 до 8 атомов углерода (если не оговорено другое количество атомов) и по меньшей мере одну и вплоть до трех углерод-углеродных тройных связей. Примеры «алкинила» здесь включают этинил и пропинил, но ими не ограничиваются. «Алкинил» также включает замещенный алкинил. Алкинильные группы возможно могут быть замещены один или более раз галогеном.
Используемый здесь термин «циклоалкил» относится к неароматическому моноциклическому карбоциклическому кольцу, имеющему от 3 до 8 атомов углерода (если не оговорено другое количество атомов) и ни одной углерод-углеродной двойной связи. «Циклоалкил» включают в качестве примера циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. «Циклоалкил» также включает замещенный циклоалкил. Циклоалкил возможно может быть замещен по любому доступному углероду одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогено, С1-3алкила (включая галогеноалкил, например перфторалкил), -ОН, -O-С1-3алкила, -NH2, -NH(С1-3алкил), -N(С1-3алкил)2, -CN и -N3. Предпочтительные циклоалкильные группы включают С3-6циклоалкил и замещенный С3-6циклоалкил.
Используемый здесь термин «циклоалкенил» относится к неароматическому моноциклическому карбоциклическому кольцу, имеющему от 3 до 8 атомов углерода (если не оговорено другое количество атомов) и до трех углерод-углеродных двойных связей. «Циклоалкенил» включает в качестве примера циклобутенил, циклопентенил и циклогексенил. «Циклоалкенил» также включает замещенный циклоалкенил. Циклоалкенил возможно может быть замещен по любому доступному углероду одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогено, С1-3алкила (включая галогеноалкил, например перфторалкил), -ОН, -О-С1-3алкила, -NH2, -NH(C1-3алкил), -N(С1-3алкил)2, -CN и -N3.
Термин «галогено» или «галоген» относится к фтору, хлору, брому и йоду.
Используемый здесь термин «оксо» относится к группе =O, непосредственно присоединенной к атому углерода углеводородного кольца (то есть циклоалкенильного, арильного, гетероциклического или гетероарильного кольца), а также к -N-оксидам, сульфонам и сульфоксидам, где N или S являются атомами гетероциклического или гетероарильного кольца.
Термин «арил» относится к моноциклическим карбоциклическим группам и конденсированным бициклическим карбоциклическим группам, имеющим от 6 до 13 атомов углерода (если не оговорено другое количество атомов) и имеющим по меньшей мере одно ароматическое кольцо. Примеры конкретных арильных групп включают фенил и нафтил, но ими не ограничиваются. Одной конкретной арильной группой согласно изобретению является фенил.
Термины «гетероцикл» и «гетероциклический» относятся к моноциклическим насыщенным или ненасыщенным неароматическим группам и конденсированным бициклическим насыщенным или ненасыщенным неароматическим группам, имеющим конкретное количество членов и содержащим 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранные из N, О и S (если не оговорено другое количество гетероатомов). Примеры конкретных гетероциклических групп включают тетрагидрофуран, дигидропиран, тетрагидропиран, пиран, тиетан, 1,4-диоксан, 1,3-диоксан, 1,3-диоксалан, пиперидин, пиперазин, тетрагидропиримидин, пирролидин, морфолин, тиоморфолин, тиазолидин, оксазолидин, тетрагидротиопиран, тетрагидротиофен и им подобные, но ими не ограничиваются.
Термин «гетероарил» относится к ароматическим моноциклическим группам и конденсированным бициклическим группам, в которых по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, имеющим конкретное количество членов и содержащим 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранные из N, О и S (если не оговорено другое количество гетероатомов). Примеры конкретных гетероарильных групп включают фуран, тиофен, пиррол, имидазол, пиразол, триазол, тетразол, тиазол, оксазол, изоксазол, оксадиазол, тиадиазол, изотиазол, пиридин, пиридазин, пиразин, пиримидин, хинолин, изохинолин, бензофуран, бензтиофен, индол и индазол, но ими не ограничиваются.
Термин «члены» (и его варианты, например «-членный») в контексте гетероциклических и гетероарильных групп относится ко всем атомам, атомам углерода и гетероатомам N, О и/или S, которые образуют кольцо. Так, примером 6-членного гетероциклического кольца является пиперидин, а примером 6-членного гетероарильного кольца является пиридин.
Используемый здесь термин «возможно» означает, что описанная далее ситуация(ии) может иметь место или не иметь места и включает как ситуации, которые имеют место, так и ситуации, которые не имеют места.
Согласно настоящему изобретению предложены соединения формулы (I):
где
R1 выбран из группы, состоящей из Н, алкила, алкенила, алкинила, -C(O)R7, -CO2R7, -C(O)NR7R8, -C(O)N(R7)OR8, -C(O)N(R7)-R2-OR8, -C(O)N(R7)-Ph, -C(O)N(R7)-R2-Ph, -C(O)N(R7)C(O)R8, -C(O)N(R7)CO2R8, -C(O)N(R7)C(O)NR7R8, -C(O)N(R7)S(O)2R8, -R2-OR7, -R2-O-C(O)R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C(S)N(R7)-Ph, -C(S)N(R7)-R2-Ph, -R2-SR7, -C(=NR7)NR7R8, -C(=NR7)N(R8)-Ph, -C(=NR7)N(R8)-R2-Ph, -R2-NR7R8, -CN, -OR7, -S(O)fR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2N(R7)-Ph, -S(O)2N(R7)-R2-Ph, -NR7R8, -N(R7)-Ph, -N(R7)-R2-Ph, -N(R7)-SO2R8 и Het;
Ph представляет собой фенил, возможно замещенный от 1 до 3 раз заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогено, алкила, -ОН, -R2-OH, -O-алкила, -R2-О-алкила, -NH2, -N(Н)алкила, -N(алкил)2, -CN и -N3;
Het представляет собой 5-7-членный гетероцикл, имеющий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранные из N, О и S, или 5-6-членный гетероарил, имеющий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранные из N, О и S, каждый возможно замещенный от 1 до 2 раз заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогено, алкила, оксо, -ОН, -R2-OH, -O-алкила, -R2-О-алкила, -NH2, -N(Н)алкила, -N(алкил)2, -CN и -N3;
Q1 представляет собой группу формулы: -(R2)a-(Y1)b-(R2)c-R3, где
a, b и с одинаковые или разные и каждый независимо означает 0 или 1, по меньшей мере один из а или b означает 1;
n означает 0, 1, 2, 3 или 4;
Q2 представляет собой группу формулы: -(R2)aa-(Y2)bb-(R2)cc-R4,
или две соседние группы Q2 выбраны из группы, состоящей из алкила, алкенила, -OR7, -S(O)fR7 и -NR7R8, и вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, они образуют С5-6циклоалкил, С5-6циклоалкенил, фенил, 5-7-членный гетероцикл, имеющий 1 или 2 гетероатома, выбранные из N, О и S, или 5-6-членный гетероарил, имеющий 1 или 2 гетероатома, выбранные из N, О и S;
aa, bb и cc одинаковые или разные и каждый независимо означает 0 или 1;
Y1 и Y2 одинаковые или разные и каждый независимо выбран из группы, состоящей из -О-, -S(O)r-, -N(R7)-, -С(O)-, -ОС(O)-, -CO2-, -C(O)N(R7)-, -C(O)N(R7)S(O)2-, -OC(O)N(R7)-, -OS(O)2-, -S(O)2N(R7)-, -S(O)2N(R7)C(O)-, -N(R7)S(O)2-, -N(R7)C(O)-, -N(R7)CO2- и -N(R7)C(O)N(R7)-;
R2 одинаковые или разные и каждый независимо выбран из группы, состоящей из алкилена, алкенилена и алкинилена;
R3 и R4 одинаковые или разные и каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогено, алкила, алкенила, алкинила, -C(O)R7, -C(O)NR7R8, -CO2R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C(=NR7)R8, -C(=NR7)NR7R8, -CR7=N-OR7, -OR7, -S(O)fR7, -S(O)2NR7R8, -NR7R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)S(O)2R8, -NO2, -CN, -N3 и группы формулы (II):
где
кольцо А выбрано из группы, состоящей из С5-10циклоалкила, С5-10циклоалкенила, арила, 5-10-членного гетероцикла, имеющего 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S, и 5-10-членного гетероарила, имеющего 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S;
каждый d означает 0 или 1;
е означает 0,1,2, 3 или 4;
R6 одинаковые или разные и каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогено, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, Ph, Het, -CH(OH)-R2-OH, -C(O)R7, -CO2R7, -CO2-R7-Ph, -CO2-R2-Het, -C(O)NR7R8, -C(O)N(R7)C(O)R7, -C(O)N(R7)CO2R7, -C(O)N(R7)C(O)NR7R8, -C(O)N(R7)S(O)2R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C(=NR7)R8, -C(=NR7)NR7R8, -CR7=N-OR8, =O, -OR7, -OC(O)R7, -OC(O)Ph, -OC(O)Het, -OC(O)NR7R8, -O-R2-S(O)2R7, -S(O)fR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2Ph, -S(O)2Het, -NR7R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)-CO2R8, -N(R7)-R2-CO2R8, -N(R7)C(O)NR7R8, -N(R7)-R2-C(O)NR7R8, -N(R7)C(O)Ph, -N(R7)C(O)Het, -N(R7)Ph, -N(R7)Het, -N(R7)C(O)NR7-R2-NR7R8, -N(R7)C(O)N(R7)Ph, -N(R7)C(O)N(R7)Het, -N(R7)C(O)N(R7)-R2-Het, -N(R7)S(O)2R8, -N(R7)-R2-S(O)2R8, -NO2, -CN и -N3;
причем, когда в определении Q1 b означает 1 и с означает 0, тогда R3 не представляет собой галогено, -C(O)R7, -C(O)NR7R8, -CO2R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C(=NR7)R8, -(=NR7)NR7R8, -CR7=N-OR7, -OR7, -S(O)fR7, -S(O)2NR7R8, -NR7R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)S(O)2R8, -NO2, -CN или -N3;
причем, когда в определении Q2 bb означает 1 и cc означает 0, тогда R4 не представляет собой галогено, -C(O)R7, -C(O)NR7R8, -CO2R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C(=NR7)R8, -C(=NR7)NR7R8, -CR7=N-OR7, -OR7, -S(O)fR7, -S(O)2NR7R8, -NR7R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)S(O)2R8, -NO2, -CN или -N3;
R5 выбран из группы, состоящей из Н, галогено, алкила, циклоалкила, -OR7, -S(O)fR7, -NR7R8, -NHC(O)R7, -NHC(O)NR7R8 и -NHS(O)2R7;
f означает 0, 1 или 2; и
каждый R7 и каждый R8 одинаковые или разные и каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила и циклоалкенила;
причем, когда R1 представляет собой -CO2СН3 и n означает 0, Q1 не представляет собой -ОН;
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или физиологически функциональное производное.
В одном воплощении соединений формулы (I) R1 выбран из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, -C(O)R7, -CO2R7, -C(O)NR7R8, -C(O)N(R7)-R2-OR8, -R2-OR7, -C(S)NR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -CN, -S(O)fR7, -S(O)2NR7R8 и Het, или любого сокращенного варианта этой группы значений. В еще одном воплощении соединений формулы (I) R1 выбран из группы, состоящей из -C(O)R7, -CO2R7, -C(S)NR7R8, Het и -C(O)NR7R8, или любого сокращенного варианта этой группы значений. В еще одном воплощении соединений формулы (I) R1 выбран из группы, состоящей из -C(O)R7, -CO2R7 и -C(O)NR7R8, или любого сокращенного варианта этой группы значений. В частном воплощении R1 выбран из группы, состоящей из -CO2R7 и -C(O)NR7R8, или любого сокращенного варианта этой группы значений. В одном воплощении R1 представляет собой -CO2R7. В другом воплощении R1 представляет собой -C(O)NR7R8.
Конкретные примеры групп R1 включают -СОН, -СОСН3, -СООН, -СООСН3, -C(O)NH2, -CONH(алкил), -CON(алкил)(алкил), -CONH(Et-OH), -CONH(бензил), -CONH(фенил), -S(O)2NH2 и -S(O)2N(Н)СН3, -CH2OH, -C(S)NH2, -CN и -тетразол, или любой сокращенный вариант этой группы значений, но ими не ограничиваются. В частном воплощении R1 выбран из группы, состоящей из -CO2Н и -C(O)NH2.
Q1 определен как группа формулы -(R2)a-(Y1)b-(R2)c-R3.
В вышеуказанной формуле a, b и с одинаковые или разные и каждый независимо означает 0 или 1.
В одном воплощении в определении Q1 а означает 0. В воплощении, в котором а означает 1 и, следовательно, присутствует группа (R2)a, R2 обычно представляет собой алкилен или алкенилен, более конкретно алкилен. В одном конкретном воплощении в определении Q1 а означает 1, и (R2)a представляет собой С1-3алкилен.
В одном воплощении соединений формулы (I) в определении Q1 b означает 1; следовательно, присутствует Y1. В одном таком воплощении Y1 выбран из -О-, -S(O)f-, -N(R7)-, -С(O)-, -ОС(O)-, -CO2-, -C(O)N(R7)-, -С(O)N(R7)S(O)2-, -OC(O)N(R7)-, -OS(O)2-, -S(O)2N(R7)-, -S(O)2N(R7)C(O)-, -N(R7)S(O)2-, -N(R7)C(O)-, -N(R7)CO2- и -N(R7)C(O)N(R7)-. В одном частном воплощении Y1 выбран из -О-, -N(R7)-, -С(O)-, -ОС(O)-, -C(O)N(R7)-, -OS(O)2-, -S(O)2N(R7)-, -N(R7)S(O)2- и -N(R7)C(O)- или любого сокращенного варианта этой группы значений. В другом частном воплощении Y1 выбран из -О-, -N(R7)-, -C(O)-, -OS(O)2-, -N(R7)S(O)2- и -N(R7)C(O)- или любого сокращенного варианта этой группы значений. В одном частном воплощении b означает 1, и Y1 представляет собой -О-, -N(R7)-, -C(O)- или -OS(O)2-. В одном конкретном воплощении b означает 1, и Y1 представляет собой -О-. В другом конкретном воплощении b означает 1, Y1 представляет собой -N(R7)-, и R7 представляет собой Н или алкил, более конкретно Н. В другом конкретном воплощении b означает 1, и Y1 представляет собой -С(O)-. В другом конкретном воплощении b означает 1, и Y1 представляет собой -OS(O)2-.
Переменная с в формуле Q1 может означать 0 или 1. В одном воплощении с означает 1. В одном таком воплощении (R2)c представляет собой алкилен или алкенилен, более конкретно алкилен. В одном частном воплощении в определении Q1 с означает 1, и (R2)c представляет собой С1-3алкилен.
В одном воплощении изобретения соединения формулы (I) имеют заместитель в положении, в котором находится Q1, поэтому когда а, b и с все означают 0, тогда R3 не представляет собой Н. В одном конкретном воплощении в определении соединений по настоящему изобретению по меньшей мере один из а или b означает 1. В еще одном конкретном воплощении в определении Q1 b и с оба означают 1. В еще одном конкретном воплощении в определении Q1 а означает О, а b и с оба означают 1.
В соответствии с определением b, Y1 и с группа R3 может быть выбрана из группы, состоящей из Н, галогено, алкила, алкенила, алкинила, -C(O)R7, -C(O)NR7R8, -CO2R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C(=NR7)R8, -C(=NR7)NR7R8, -CR7=N-OR7, -OR7, -S(O)fR7, -S(O)2NR7R8, -NR7R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)S(O)2R8, -NO2, -CN, -N3 и группы формулы (II):
.
В одном воплощении R3 в определении Q1 выбран из группы, состоящей из Н, алкила, алкенила, алкинила и группы формулы (II), или любого сокращенного варианта этой группы значений. В одном частном воплощении R3 выбран из группы, состоящей из Н, алкила, алкенила и алкинила, или любого сокращенного варианта этой группы значений. В одном воплощении, когда R3 представляет собой алкил, тогда R3 представляет собой С2-6алкил.
В одном частном воплощении R3 представляет собой группу формулы (II).
в формуле (II) в данном описании называется «кольцом А». Кольцо А выбрано из С5-10циклоалкила, С5-10циклоалкенила, арила, 5-10-членного гетероцикла, имеющего 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S, и 5-10-членного гетероарила, имеющего 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S. В Q1 кольцо А может быть связано с R2, Y1 (когда с означает 0) или тиофеновым кольцом (когда а, b и с означают 0) через любой подходящий атом углерода или гетероатом. В одном воплощении в определении Q1 R3 представляет собой группу формулы (II), а кольцо А выбрано из С5-10циклоалкила, С5-10циклоалкенила, арила, 5-10-членного гетероцикпа, имеющего 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S, и 5-10-членного гетероарила, имеющего 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S. В еще одном воплощении в определении Q1 R3 представляет собой группу формулы (II), а кольцо А выбрано из арила, 5-10-членного гетероцикла, имеющего 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S, и 5-10-членного гетероарила, имеющего 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S. В одном частном воплощении в определении Q1 R3 представляет собой группу формулы (II), а кольцо А выбрано из арила и 5-10-членного гетероарила, имеющего 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S.
В одном воплощении в определении Q1 R3 представляет собой группу формулы (II), а кольцо А выбрано из группы, состоящей из циклоалкила, тетрагидропирана, тетрагидрофурана, морфолина, пиперидина, фенила, нафтила, тиофена, фурана, пиррола, пирролидина, пирролидинона, имидазола, бензофурана, бензимидазола, пиридила,
, 
, 
, 
, 
или любого сокращенного варианта этой группы значений. В одном конкретном воплощении кольцо А представляет собой фенил. В еще одном конкретном воплощении кольцо А представляет собой пиридил.
Частные, более конкретные примеры групп, определяющих Q1 в соединениях формулы (I), выбраны из группы, состоящей из:
, 
, 
, 
,
, 
,
, 
,
и 
,
или любого сокращенного варианта этой группы значений.
Одна частная группа, определяющая Q1, представляет собой
.
В одном более конкретном воплощении Q1 представляет собой
.
В еще одном более конкретном воплощении Q1 представляет собой
.
В еще одном более конкретном воплощении Q1 представляет собой
.
В одном воплощении в определении соединений формулы (I) R3 представляет собой группу формулы (II), и d означает 0 или 1. В частном воплощении, в котором R3 представляет собой группу формулы (II), и d означает 1, R2 представляет собой С1-3алкилен. В другом воплощении d означает 0.
В одном воплощении, в котором в определении соединений формулы (I) R3 представляет собой группу формулы (II), е означает 0, 1, 2 или 3. В одном частном воплощении е означает 0 или 1. В еще одном воплощении е означает 1. В еще одном воплощении е означает 2.
В одном воплощении, в котором в определении соединений формулы (I) R3 представляет собой группу формулы (II), R6 одинаковые или разные и каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогено, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, Ph, Het, -CH(OH)-R2-OH, -C(O)R7, -C(O)NR7R8,=O, -OR7, -S(O)fR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2Ph, -NR7R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)-CO2R8, -N(R7)S(O)2R8, -NO2, -CN и -N3, или любого сокращенного варианта этой группы значений. В одном частном воплощении R3 представляет собой группу формулы (II), a R6 одинаковые или разные и каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогено, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, -OR7, -S(O)fR7, -S(O)2NR7R8, -NR7R8, -N(R7)S(O)2R8, -NO2 и -CN, или любого сокращенного варианта этой группы значений. В еще одном частном воплощении R3 представляет собой группу формулы (II), а R6 одинаковые или разные и каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогено, алкила, -OR7, -S(O)fR7, -S(O)2NR7R8 и -NO2, или любого сокращенного варианта этой группы значений.
Более конкретно, в одном воплощении, в котором R3 представляет собой группу формулы (II), R6 одинаковые или разные и каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, F, Cl, Br, I, метила, трифторметила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, изобутила, трет-бутила, этенила, пропенила, ацетилена, O-метила, O-дифторметила, O-трифторметила, O-этила, O-пропила, O-изопропила, O-циклопропила, -SO2-метила, -SO2-NH2, -NH2, -NH(алкил), -N(алкил)алкила, -NH(циклопропил), -NHSO2-метила, -NO2 и -CN, или любого сокращенного варианта этой группы значений.
В одном воплощении Q1 определен так, что когда b означает 1 и с означает О, тогда группа R3 не представляет собой галогено, -C(O)R7, -C(O)NR7R8, -CO2R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C(=NR7)R8, -C(=NR7)NR7R8, -CR7=N-OR7, -OR7, -S(O)fR7, -S(O)2NR7R8, -NR7R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)S(O)2R8, -NO2, -CN или -N3.
В одном воплощении, когда R1 представляет собой -СО2СН3 и n означает 0, тогда Q1 не представляет собой -ОН. В одном воплощении Q1 не представляет собой -ОН.
В одном воплощении n означает 0, 1 или 2 или любой сокращенный вариант этой группы значений. В одном конкретном воплощении n означает 0, и, следовательно, бензимидазольное кольцо не замещено в положениях С-4, С-5, С-6 и С-7. В еще одном воплощении n означает 2, и заместители Q2 находятся в положениях С-5 и С-6. В другом конкретном воплощении n означает 1. В еще одном конкретном воплощении n означает 2.
Q2 представляет собой группу формулы -(R2)аа-(Y2)bb-(R2 )cc-R4. Q2 может быть расположен в любом из положений С-4, С-5, С-6 и/или С-7 бензимидазольного кольца. В одном воплощении n означает 1, а Q2 находится в положени С-5. В одном воплощении n означает 1, и Q2 находится в положении С-6.
В упомянутой выше формуле аа, bb и cc одинаковые или разные и каждый независимо означает 0 или 1.
В одном воплощении аа означает 0, поэтому группа (R2)aa не присутствует. В воплощении, в котором аа означает 1, (R2)aa обычно представляет собой алкилен или алкенилен, более конкретно алкилен. В одном частном воплощении в определении Q2 аа означает 1, a (R2)aa представляет собой C1-3алкилен.
В одном воплощении в определении соединений формулы (I) bb означает 0. В другом воплощении соединений формулы (I) в определении Q2 bb означает 1, поэтому Y2 присутствует. В одном таком воплощении Y2 выбран из -О-, -S(O)f-, -N(R7)-, -C(O)-, -OC(O)-, -CO2-, -C(O)N(R7)-, -C(O)N(R7)S(O)2-, -OC(O)N(R7)-, -OS(O)2-, -S(O)2N(R7)-, -S(O)2N(R7)CO-, -N(R7)S(O)2-, -N(R7)C(О)-, -N(R7)CO2- и -N(R7)C(O)N(R7)-. В одном частном воплощении bb означает 1, и Y2 выбран из -О-, -S(O)f-, -N(R7)-, -C(O)-, -OC(O)-, -CO2-, -C(O)N(R7)-, -OS(O)2-, -N(R7)SO2-, -N(R7)C(O)-, -N(R7)CO2- и -N(R7)C(O)N(R7)-, или любого любого сокращенного варианта этой группы значений. В другом частном воплощении bb означает 1, и Y2 выбран из -О-, -S(O)f-, -N(R7)-, -CO2-, -C(O)N(R7)-, -N(R7)S(O)2- и -N(R7)C(O)-, -N(R7)CO2- и -N(R7)C(O)N(R7)- или любого сокращенного варианта этой группы значений. В еще одном частном воплощении в определении Q2 bb означает 1, и Y2 выбран из -О-, -S(O)f-, -N(R7)-, -C(O)2- и -C(O)N(R7)- или любого сокращенного варианта этой группы значений. В одном конкретном воплощении в определении Q2 bb означает 1, и Y2 представляет собой -О-. В еще одном конкретном воплощении в определении Q2 bb означает 1, и Y2 выбран из -S(O)f-, где f означает 2. В другом конкретном воплощении bb означает 1, Y2 выбран из -N(R7)-, и R7 представляет собой Н или алкил, более конкретно Н. В другом конкретном воплощении bb означает 1, и Y2 представляет собой -С(O)2-. В другом конкретном воплощении bb означает 1, и Y2 представляет собой -C(O)N(R7)-.
Переменная сс в формуле Q2 может означать 0 или 1. В одном воплощении cc означает 1. В одном таком воплощении (R2)cc представляет собой алкилен или алкенилен, более конкретно алкилен. В одном частном воплощении в определении Q2 cc означает 1, и (R2)cc представляет собой С1-3алкилен.
В соответствии с определением bb, Y2 и cc, группа R4 может быть выбрана из группы, состоящей из Н, галогено, алкила, алкенила, апкинила, -C(O)R7, -C(O)NR7R8, -CO2R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C(=NR7)R8, -C(=NR7)NR7R8, -CR7=N-OR7, -OR7, -S(O)fR7, -S(O)2NR7R8, -NR7R8, -N(R7)С(О)R8, -N(R7)S(O)2R8, -NO2, -CN, -N3 и группы формулы (II):
.
В одном воплощении R4 в определении Q2 выбран из группы, состоящей из Н, галогено, алкила, алкенила, алкинила, -C(O)NR7R8, -OR7, -S(O)fR7, -S(O)2NR7R8, -NR7R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)S(O)2R8, -NO2, -CN, -N3 и группы формулы (II), или любого сокращенного варианта этой группы значений. В одном частном воплощении R4 выбран из группы, состоящей из Н, галогено, алкила, -OR7, -S(O)fR7, -S(O)2NR7R8, -NR7R8 и группы формулы (II), или любого сокращенного варианта этой группы значений. В еще одном воплощении R4 выбран из Н, галогено, алкила, -OR7, -NR7R8 и группы формулы (II) или любого сокращенного варианта этой группы значений.
В одном частном воплощении R4 представляет собой группу формулы (II). В воплощении, в котором R4 представляет собой группу формулы (II), кольцо А выбрано из С5-10циклоалкила, С5-10циклоалкенила, арила, 5-10-членного гетероцикпа, имеющего 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S, и 5-10-членного гетероарила, имеющего 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S. В еще одном воплощении, в котором R4 представляет собой группу формулы (II), кольцо А выбрано из С5-6циклоалкила, С5-6циклоалкенила, арила, 5-10-членного гетероцикпа, имеющего 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S, и 5-10-членного гетероарила, имеющего 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S. В Q2 кольцо А может быть связано с R2, Y2 (когда сс означает 0) или бензимидазолом (когда аа, bb и сс означают 0) через любой подходящий атом углерода или гетероатом. В одном воплощении в определении Q2 R4 представляет собой группу формулы (II), и кольцо А выбрано из арила, 5-10-членного гетероцикла, имеющего 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S, и 5-10-членного гетероарила, имеющего 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S. В одном частном воплощении в определении Q2 R4 представляет собой группу формулы (II), и кольцо А выбрано из арила и 5-10-членного гетероцикла, имеющего 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S.
В одном воплощении в определении Q2 R4 представляет собой группу формулы (II), и кольцо А выбрано из группы, состоящей из циклоалкила, оксетана, оксазола, тиазола, морфолина, пиперидина, пиперазина, фенила, нафтила, тиофена, фурана, пирролидина, пирролидинона, имидазола, триазола, имидазолидинона, бензофурана, бенздиоксолана, бензимидазола и пиридила, или любого сокращенного варианта этой группы значений. В более конкретном воплощении кольцо А выбрано из морфолина, пиперидина, пиперазина, фенила, пирролидинона, имидазолидинона и пирролидина или любого сокращенного варианта этой группы значений.
Более конкретно, в одном воплощении R4 одинаковые или разные и каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, F, Cl, Br, I, метила, трифторметила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, изобутила, трет-бутила, этенила, пропенила, ацетилена, O-метила, O-трифторметила, O-этила, O-пропила, O-изопропила, O-циклопропила, -SO2-метила, -SO2NH2, -NH2, -NH(алкил), -N(алкил)алкила, -NH(циклопропил), -NHC(O)-метила, -NHC(O)NH2, -NHSO2-метила, морфолино и пиперазинила, или любого сокращенного варианта этой группы значений.
Частные, более конкретные, примеры групп, определяющих Q2 в соединениях формулы (I), выбраны из группы, состоящей из:
H, галогено, алкил, алкенил, 
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
,
, 
,
и 
.
В одном воплощении Q2 представляет собой -O-алкил. В одном конкретном воплощении Q2 представляет собой галогено.
В одном воплощении соединений формулы (I) R4 представляет собой группу формулы (II), и d означает 0 или 1. В частном воплощении, в котором R4 представляет собой группу формулы (II) и d означает 1, R2 представляет собой C1-3алкилен. В одном воплощении d означает 0.
В одном воплощении, в котором в соединениях формулы (I) R4 представляет собой группу формулы (II), е означает 0, 1, 2 или 3. В одном частном воплощении е означает 0 или 1. В одном воплощении е означает 0. В еще одном воплощении е означает 1. В другом воплощении е означает 2.
В одном воплощении, в котором в соединениях формулы (I) R4 представляет собой группу формулы (II), R6 одинаковые или разные и каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогено, алкила, алкенила, алкинила, Het, -C(O)R7, -CO2R7, -C(O)NR7R8,=O, -OR7, -S(O)fR7, -S(O)2NR7R8, -NR7R8 и -N(R7)S(O)2R8, или любого сокращенного варианта этой группы значений. В одном частном воплощении R6 одинаковые или разные и каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогено, алкила, =O, -OR7, -S(O)fR7, -S(O)2NR7R8 и -NR7R8, или любого сокращенного варианта этой группы значений.
Более конкретно, в одном воплощении R6 одинаковые или разные и каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, метила, этила, пропила, изопропила, изобутила, трет-бутила, этенила, пропенила, циклопропила, пиримидила, -С(O)-алкила, -CO2-алкила, -C(O)NH2, ацетилена, оксо, O-метила, O-этила, O-пропила, O-изопропила, O-циклопропила, -SO2-метила, -SO2NH2, -NH2, -NH(алкил), -N(алкил)алкила, -NH(циклопропил) и -NHSO2-метила, или любого сокращенного варианта этой группы значений.
В другом воплощении настоящего изобретения две соседние группы Q2 выбраны из группы, состоящей из алкила, алкенила, -OR7, -S(O)fR7 и -NR7R8, и вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, они образуют С5-6циклоалкил, С5-6циклоалкенил, фенил, 5-7-членный гетероцикл, имеющий 1 или 2 гетероатома, выбранные из N, О и S, или 5-6-членный гетероарил, имеющий 1 или 2 гетероатома, выбранные из N, О и S. Под «двумя соседними группами Q2» подразумевается то, что две группы Q2 связаны с соседними атомами углерода (например С-4 и С-5). Например, в одном воплощении две соседние группы Q2 представляют собой -OR7 и вместе с атомами, с которыми они связаны, они образуют гетероциклическую группу, такую как:
или 
В другом воплощении две соседние группы Q представляют собой алкил и вместе с атомами, с которыми они связаны, они образуют циклоалкильную группу, такую как:
.
В другом воплощении две соседние группы Q2 определены как -OR7 и -NR7R8 соответственно и вместе с атомами, с которыми они связаны, они образуют гетероциклическую группу, такую как:
Исходя из этих примеров специалисты в данной области техники без труда могут выявить дополнительные воплощения. Предпочтительно, в соединениях формулы (I), где n означает 2, две соседние группы Q2 вместе с атомами, с которыми они связаны, не образуют С5-6циклоалкил, С5-6циклоалкенил, фенил, 5-7-членный гетероцикл, имеющий 1 или 2 гетероатома, выбранные из N, О и S, или 5-6-членный гетероарил, имеющий 1 или 2 гетероатома, выбранные из N, О и S.
В одном воплощении Q2 определен так, что когда bb означает 1 и cc означает 0, тогда R4 не представляет собой галогено, -C(O)R7, -C(O)NR7R8, -CO2R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C(=NR7)R8, -C(=NR7)NR7R8, -CR7=N-OR7, -OR7, -S(O)fR7, -S(O)2NR7R8, -NR7R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)S(O)2R8, -NO2, -CN или -N3.
В одном воплощении R5 выбран из группы, состоящей из Н, галогено, алкила, -NR7R8 и -S(O)fR7, или любого сокращенного варианта этой группы значений. В другом воплощении R5 выбран из группы, состоящей из Н, галогено, алкила и -NR7R8, или любого сокращенного варианта этой группы значений. В одном конкретном воплощении R5 представляет собой Н. В еще одном конкретном воплощении R5 представляет собой -NH2.
Более конкретно, в одном воплощении R5 выбран из группы, состоящей из Н, F, Cl, Br, I, метила, трифторметила, этила, пропила, изопропила, -S-метила, -SO2-метила и -NH2, или любого сокращенного варианта этой группы значений.
Соединения по настоящему изобретению также охватывают соединения формулы (Ia):
где все переменные такие, как определено выше, и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и физиологически функциональные производные.
Согласно настоящему изобретению также предложены соединения формулы (Ib):
где R9 одинаковые или разные и каждый выбран из Н, галогено и алкила, а все остальные переменные такие, как определено выше, и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и физиологически функциональные производные.
Должно быть понятно, что настоящее изобретение охватывает все комбинации и сокращенные варианты конкретных групп значений, которые определены выше.
Конкретные соединения формулы (I) включают соединения, описанные в разделе Примеры, который следует ниже, но ими не ограничиваются. Некоторые конкретные соединения формулы (I) включают:
5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-{[2-(трифторметил)-бензил]окси}тиофен-2-карбоксамид;
5-(5-(метилокси)-6-{[2-(4-метил-1-пиперазинил)этил]окси}-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-({[2-(трифторметил)фенил]метил}окси)-2-тиофенкарбоксамид;
3-[1-(2-хлорфенил)этокси]-5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1 -ил)тиофен-2-карбоксамид;
5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[1-(2-метилфенил)этокси]тиофен-2-карбоксамид;
5-(5-амино-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[1-(2-хлорфенил)этокси]тиофен-2-карбоксамид;
5-{6-[(4-пиперидинилметил)окси]-1Н-бензимидазол-1-ил}-3-({[2-(трифторметил)фенил]-метил}окси)-2-тиофенкарбоксамид;
5-(6-(метилокси)-5-{[3-(2-оксо-1-пирролидинил)пропил]окси}-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-({[2-(трифторметил)фенил]метил}окси)-2-тиофенкарбоксамид;
5-[6-{[3-(диметиламино)пропил]окси}-5-(метилокси)-1Н-бензимидазол-1-ил]-3-({[2-(трифторметил)фенил]метил}окси)-2-тиофенкарбоксамид;
5-(5-(метилокси)-6-([2-(4-морфолинил)этил]окси}-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-({[2-(трифторметил)фенил]метил}окси)-2-тиофенкарбоксамид;
5-[6-(2-морфолин-4-илэтокси)-1Н-бензимидазол-1-ил]-3-{[2-(трифторметил)бензил]окси}тиофен-2-карбоксамид;
5-[6-(2-пирролидин-1-илэтокси)-1Н-бензимидазол-1-ил]-3-{[2-(трифторметил)бензил]окси}тиофен-2-карбоксамид;
5-[5-фтор-6-(2-морфолин-4-илэтокси)-1Н-бензимидазол-1-ил]-3-{[2-(трифторметил)бензил]окси}тиофен-2-карбоксамид;
5-[6-(метилсульфонил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-3-{[2-(трифторметил)бензил]окси}тиофен-2-карбоксамид;
3-[(3-бромпиридин-4-ил)метокси]-5-(5,6-диметокси-1H-бензимидазол-1-ил)тиофен-2-карбоксамид;
5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-{[2-(трифторметокси)бензил]окси}тиофен-2-карбоксамид;
3-{[2-(дифторметокси)бензил]окси}-5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)тиофен-2-карбоксамид;
3-[(2-хлорпиридин-3-ил)метокси]-5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)тиофен-2-карбоксамид;
5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-фторпиридин-3-ил)метокси]тиофен-2-карбоксамид;
3-[(2-аминопиридин-4-ил)метокси]-5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)тиофен-2-карбоксамид;
3-[(6-хлор-1,3-бенздиоксол-5-ил)метокси]-5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)тиофен-2-карбоксамид;
5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-нитробензил)окси]тиофен-2-карбоксамид;
3-[(3-аминобензил)окси]-5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)тиофен-2-карбоксамид;
5-(6-бром-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-{[2-(трифторметил)бензил]-окси}тиофен-2-карбоксамид;
3-[(2,6-дихлорбензил)окси]-5-(5,6-диметокси-1H-бензимидазол-1-ил)тиофен-2-карбоксамид;
3-[(2-бромбензил)окси]-5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)тиофен-2-карбоксамид;
5-(5,6-диметокси-1H-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-формилбензил)окси]тиофен-2-карбоксамид;
5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-{[2-(трифторметил)бензил]окси}тиофен-2-карбоксамид;
5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-нитробензил)окси]тиофен-2-карбоксамид;
5-(6-метокси-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-{[2-(трифторметил)бензил]окси}тиофен-2-карбоксамид;
2-(аминокарбонил)-5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)тиен-3-ил-2-метилбензолсульфонат;
и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и физиологически функциональные производные, но не ограничиваются ими.
Для специалистов в данной области очевидным является то, что соединения по настоящему изобретению могут быть использованы также в форме их фармацевтически приемлемой соли или сольвата или физиологически функционального производного. Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) включают традиционные соли, образованные с фармацевтически приемлемыми неорганическими или органическими кислотами или основаниями, а также четвертичные аммониевые соли. Более конкретные примеры подходящих солей включают соли со следующими кислотами: соляная, бромоводородная, серная, фосфорная, азотная, перхлорная, фумаровая, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, муравьиная, молочная, малеиновая, винная, лимонная, памовая, малоновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая (мезилат), нафталин-2-сульфоновая, бензолсульфоновая, гидроксинафтойная, йодоводородная, яблочная, стериновая, дубильная и тому подобные. Другие кислоты, такие как щавелевая кислота, хотя сами и не являются фармацевтически приемлемыми, могут быть полезны в получении солей, используемых в качестве промежуточных соединений в получении соединений по изобретению и их фармацевтически приемлемых солей. Более конкретные примеры подходящих солей с основаниями включают натриевые, литиевые, калиевые, магниевые, алюминиевые, кальциевые, цинковые, N,N'-дибензилэтилендиаминные, хлорпрокаиновые, холиновые, диэтаноламинные, этилендиаминные, N-метилглюкаминные и прокаиновые соли.
Термин «сольват», используемый здесь, относится к комплексу с вариабельной стехиометрией, образованному растворенным веществом (соединением формулы (I)) и растворителем. К примеру, растворители включают воду, метанол, этанол или уксусную кислоту.
Термин «физиологически функциональное производное», используемый здесь, относится к любому фармацевтически приемлемому производному соединения по настоящему изобретению, например сложному эфиру или амиду соединения формулы (I), который при введении животному, в частности млекопитающему, например человеку, способен дать (прямо или косвенно) соединение по настоящему изобретению или его активный метаболит (смотри, например, Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: Principles And Practice).
Способы получения фармацевтически приемлемых солей, сольватов и физиологически функциональных производных соединений формулы (I) являются общепринятыми в данной области техники (смотри, например, Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: Principles And Practice).
Как очевидно специалистам в данной области техники, в описанных ниже способах получения соединений формулы (I) некоторые промежуточные соединения могут существовать в форме фармацевтически приемлемых солей, сольватов или физиологически функциональных производных соединения. Термины, которые применены к каждому промежуточному соединению, используемому в способе получения соединений формулы (I), имеют те же значения, что и значения, указанные выше в отношении соединений формулы (I). Способы получения фармацевтически приемлемых солей, сольватов и физиологически функциональных производных таких промежуточных соединений известны в данной области техники и аналогичны способам получения фармацевтически приемлемых солей, сольватов и физиологически функциональных производных соединений формулы (I).
Некоторые соединения формулы (I) могут существовать в стереоизомерных формах (например, они могут содержать один или более асимметрических атомов углерода или могут проявлять цис/транс-изомерию). Индивидуальные стереоизомеры (энантиомеры и диастереомеры) и их смеси входят в объем настоящего изобретения. Настоящее изобретение также охватывает индивидуальные изомеры соединений, представленных формулой (I), в виде смесей со своими изомерами, в которых один или более чем один хиральный центр инвертирован. Некоторые соединения формулы (I) могут быть получены в виде смеси региоизомеров. Настоящее изобретение охватывает как смесь региоизомеров, так и индивидуальные соединения. Очевидно также, что соединения формулы (I) могут существовать в таутомерных формах, иных чем та, которая показана этой формулой, и они тоже входят в объем настоящего изобретения. В одном конкретном воплощении настоящего изобретения хиральные соединения находятся в R-конформации (то есть R-изомера соединения).
Соединения по настоящему изобретению являются типичными ингибиторами PLK. Под ингибитором PLK подразумевается соединение, которое демонстрирует pIC50 более 4 в анализе ингибирования PLK, описанном ниже в Примерах, или IC50 менее 100 мкМ в анализе ингибирования роста с использованием метиленового синего, описанном ниже в Примерах; более конкретно ингибитором PLK является соединение, которое демонстрирует pIC50 более 5 или IC50 менее 10 мкМ с использованием способов, описанных ниже в Примерах.
Согласно настоящему изобретению предложены также соединения формулы (I) для применения в лекарственной терапии у животного, например млекопитающего, такого как человек. В частности, согласно настоящему изобретению предложены соединения формулы (I) для применения в лечении состояния, опосредованного PLK. Согласно настоящему изобретению также предложены соединения формулы (I) для применения в лечении чувствительного новообразования. Согласно настоящему изобретению предложены соединения формулы (I) для применения в лечении состояния, характеризующегося несоответствующей клеточной пролиферацией. Согласно настоящему изобретению также предложены соединения формулы (I) для применения в ингибировании пролиферации клетки. Согласно настоящему изобретению предложены также соединения формулы (I) для применения в ингибировании митоза в клетке.
Согласно настоящему изобретению предложены способы лечения нескольких состояний или заболеваний, которые все включают стадию введения терапевтически эффективного количества соединения формулы (I). Используемый здесь термин «лечение» относится к облегчению конкретного состояния, устранению или ослаблению симптомов этого состояния, замедлению или прекращению прогрессирования этого состояния и предупреждению или препятствованию повторного возникновения этого состояния у ранее пораженного болезнью субъекта.
Используемый здесь термин «терапевтически эффективное количество» означает количество соединения формулы (I), достаточное, чтобы вызвать биологический или терапевтический ответ клеточной культуры, ткани, системы, животного (в том числе человека), у субъекта, которому его вводят, что устанавливается например исследователем или клиницистом. Например, терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) для лечения состояния, опосредованного PLK, представляет собой количество, достаточное для лечения состояния, опосредованного PLK, у субъекта. Аналогично, терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) для лечения чувсвительного новообразования представляет собой количество, достаточное для лечения чувствительного новообразования у субъекта. В одном воплощении настоящего изобретения терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) представляет собой количество, достаточное для ингибирования клеточного митоза. В еще одном воплощении настоящего изобретения терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) представляет собой количество, достаточное для регулирования, модулирования, связывания или ингибирования PLK.
Точное терапевтически эффективное количество соединений формулы (I) будет зависеть от ряда факторов, в том числе, без ограничений, от возраста и массы подвергаемого лечению пациента, точного расстройства, требующего лечения, и его серьезности, вида препарата и пути введения, и, в конечном счете, будет определяться лечащим врачом или ветеринаром. В типичном случае, соединение формулы (I) следует вводить для лечения в пределах от 0,1 до 200 мг/кг массы тела реципиента (животного) в сутки и обычно в пределах от 1 до 100 мг/кг массы тела в сутки. Приемлемые суточные дозировки могут составлять от приблизительно 0,1 до приблизительно 2000 мг/сутки и предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 100 мг/сутки.
В одном аспекте настоящего изобретения предложены способы регулирования, модулирования, связывания или ингибирования PLK для лечения состояний, опосредованных PLK. «Регулирование, модулирование, связывание или ингибирование PLK» относятся к регулированию, модулированию, связыванию или ингибированию активности PLK, а также регулированию, модулированию, связыванию или ингибированию сверхэкспрессии PLK. Такие состояния включают некоторые новообразования (в том числе рак и опухоли), которые ассоциированы с PLK, и состояния, характеризующиеся несоответствующей клеточной пролиферацией.
Согласно настоящему изобретению предложен способ лечения состояния, опосредованного PLK, у животного, такого как млекопитающее (например, человек), включающий введение животному терапевтически эффективного количества соединения формулы (I). Состояния, опосредованные PLK, известны в данной области техники и включают новообразования и состояния, характеризующиеся несоответствующей клеточной пролиферацией, но ими не ограничиваются.
Согласно настоящему изобретению также предложен способ лечения чувствительного новообразования (рака или опухоли) у животного, такого как млекопитающее (например, человек), включающий введение животному терапевтически эффективного количества соединения формулы (I). Термин «чувствительное новообразование» здесь относится к новообразованиям, которые поддаются лечению ингибитором PLK. Новообразования, которые ассоциированы с PLK и, следовательно, поддаются лечению ингибитором PLK, известны в данной области техники и включают как первичные, так и метастазирующие опухоли и виды рака. Например, чувствительные новообразования в пределах объема настоящего изобретения включают рак молочной железы, рак толстой кишки, рак легкого (включая мелкоклеточный рак легкого и немелкоклеточный рак легкого), рак предстательной железы, лимфому, лейкемию, эндометриальный рак, меланому, рак яичника, рак поджелудочной железы, плоскоклеточную карциному, карциному головы и шеи и рак пищевода, но ими не ограничиваются. Соединения формулы (I) могут быть использованы для лечения таких чувствительных новообразований одни или могут быть использованы вместе с некоторыми существующими видами химиотерапии для обеспечения аддитивных или синергических эффектов, и/или могут быть использованы для восстановления эффективности некоторых существующих видов химиотерапии и облучения.
Согласно настоящему изобретению предложен также способ лечения состояния, характеризующегося несоответствующей клеточной пролиферацией. Под «несоответствующей клеточной пролиферацией» имеется в виду клеточная пролиферация, вызванная несоответствующим клеточным ростом, клеточная пролиферация, вызванная чрезмерным делением клеток, клеточная пролиферация, вызванная ускоренным делением клеток, клеточная пролиферация, вызванная несоответствующей выживаемостью клеток, и/или клеточная пролиферация в нормальной клетке, происходящая с нормальной скоростью, которая, тем не менее, нежелательна. Состояния, характеризующиеся несоответствующей клеточной пролиферацией, включают новообразования, сосудистые пролиферативные расстройства, фиброзные расстройства, пролиферативные расстройства мезангиальных клеток и метаболические расстройства, но ими не ограничиваются. Сосудистые пролиферативные расстройства включают артрит и рестеноз. Фиброзные расстройства включают цирроз печени и атеросклероз. Пролиферативные расстройства мезангиальных клеток включают гломерулонефрит, злокачественный нефросклероз, тромботические микроангиопатические синдромы, отторжение органных трансплантатов и гломерулопатии. Метаболические расстройства включают псориаз, затяжное заживление ран, воспаление и нейродегенеративные заболевания. Остеоартрит и другие зависящие от пролиферации остеокластов заболевания с избыточной резорбцией кости являются примерами состояний, характеризующихся несоответствующей клеточной пролиферацией, при которых клеточная пролиферация имеет место в нормальных клетках с нормальной скоростью, но все же нежелательна.
Согласно настоящему изобретению предложен также способ ингибирования пролиферации клетки, включающий приведение клетки в контакт с достаточным для ингибирования пролиферации данной клетки количеством соединения формулы (I). В одном конкретном воплощении клетка представляет собой опухолевую клетку. В еще одном конкретном воплощении клетка представляет собой несоответственно пролиферативную клетку. Термин «несоответственно пролиферативная клетка», используемый здесь, относится к клеткам, которые растут несоответственно (аномально), к клеткам, которые делятся чрезмерно или делятся ускоренно, к клеткам, которые несоответственно (аномально) выживают, и/или к нормальным клеткам, которые пролиферируют с нормальной скоростью, но для которых пролиферация нежелательна. Опухолевые клетки (включая раковые клетки) являются примером несоответственно пролиферативных клеток, но не являются только несоответственно пролиферативными клетками.
PLK недбходима для клеточного митоза, и, соответственно, соединения формулы (I) эффективны для ингибирования митоза. Термин «ингибирование митоза» относится к ингибированию вхождения в М-фазу клеточного цикла, ингибированию нормального прохождения М-фазы клеточного цикла сразу после вхождения в М-фазу и ингибированию нормального выхода из М-фазы клеточного цикла. Таким образом, соединения по настоящему изобретению могут ингибировать митоз посредством ингибирования вхождения клетки в митоз, ингибирования прохождения клетки через митоз или ингибирования выхода клетки из митоза. В одном аспекте настоящего изобретения предложен способ ингибирования митоза в клетке, включающий введение в клетку достаточного для ингибирования митоза количества соединения формулы (I). В одном конкретном воплощении клетка представляет собой опухолевую клетку. В еще одном конкретном воплощении клетка представляет собой несоответственно пролиферативную клетку.
Согласно настоящему изобретению предложено также применение соединения формулы (I) для приготовления лекарства для лечения состояния, опосредованного PLK, у животного, такого как млекопитающее (например человек). Согласно настоящему изобретению предложено также применение соединения формулы (I) для приготовления лекарства для лечения чувствительного новообразования у животного. Согласно настоящему изобретению предложено также применение соединения формулы (I) для приготовления лекарства для лечения состояния, характеризующегося несоответствующей клеточной пролиферацией. Согласно настоящему изобретению предложено также применение соединения формулы (I) для приготовления лекарства для инигибирования пролиферации клетки. Согласно настоящему изобретению предложено также применение соединения формулы (I) для приготовления лекарства для инигибирования митоза в клетке.
Несмотря на то, что для применения в лечении существует возможность введения соединения формулы (I) в виде непереработанного химического вещества, его обычно в качестве активного ингредиента вводят в состав фармацевтической композиции или фармацевтического препарата.
Таким образом, согласно данному изобретению предложена также фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I). Фармацевтическая композиция дополнительно может содержать один или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей и/или эксципиентов. Носитель(и), разбавитель(и) и/или эксципиент(ы) должны быть приемлемыми в смысле совместимости с другими ингредиентами препарата и безопасными для реципиента. Согласно другому аспекту изобретения предложен также способ приготовления фармацевтического препарата, включающий смешивание соединения формулы (I) с одним или более фармацевтически приемлемымм носителями, разбавителями и/или эксципиентами.
Фармацевтические препараты могут быть представлены в форме стандартной дозы, содержащей заданное количество активного ингредиента на стандартную дозу. Такая стандартная доза может содержать терапевтически эффективную дозу соединения формулы (I) или долю терапевтически эффективной дозы, такую, чтобы в определенное время можно было вводить многократно стандартные лекарственные формы до достижения желаемой терапевтически эффективной дозы. Предпочтительными стандартными лекарственными препаратами являются препараты, содержащие суточную дозу или поддозу активного ингредиента, как изложено здесь выше, или соответствующую ее долю. Кроме того, такие фармацевтические препараты могут быть приготовлены любым из способов, общеизвестных в фармацевтической области.
Фармацевтические препараты могут быть адаптированы для введения любым подходящим путем, например пероральным (включая трансбукальный или сублингвальный), ректальным, назальным, местным (включая трансбукальный, сублингвальный или трансдермальный), вагинальным или парентеральным (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный или интрадермальный) путем. Такие препараты могут быть приготовлены любым способом, известным в фармацевтической области, например путем объединения активного ингредиента с носителем(ями) или эксципиентом(ами).
Фармацевтические препараты, адаптированные для перорального введения, могут быть представлены в виде дискретных единиц, таких как капсулы или таблетки; порошков или гранул; растворов или суспензий в водных или неводных жидкостях; годных в пищу пенок или кремов; или жидких эмульсий масло-в-воде или жидких эмульсий вода-в-масле.
Например, для перорального введения в форме таблетки или капсулы активный лекарственный компонент может быть объединен с пероральным нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и тому подобное. Порошки готовят путем измельчения соединения до подходящей тонины и смешивания с аналогичным образом измельченным фармацевтическим носителем, таким как годный в пищу углевод, такой как, например, крахмал или маннит. Также могут присутствовать корригент, консервант, диспергирующий агент и краситель.
Капсулы могут быть изготовлены путем приготовления порошковой смеси, как описано выше, и заполнения ею формованных желатиновых оболочек. Перед операцией заполнения в порошковую смесь могут быть добавлены глиданты и смазывающие вещества, такие как коллоидный диоксид кремния, тальк, стеарат магния, стеарат кальция или твердый полиэтиленгликоль. Для повышения доступности лекарства при проглатывании капсулы может быть добавлен разрыхляющий или солюбилизирующий агент, такой как агар-агар, карбонат кальция или карбонат натрия.
Более того, при желании или необходимости, в смесь также могут быть введены подходящие связующие агенты, смазывающие агенты, разрыхлители и красители. Подходящие связующие агенты включают крахмал, желатин, натуральные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, зерновые подсластители, природные и синтетические камеди, такие как аравийская камедь, трагакант или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, воски и тому подобное. Используемые в этих лекарственных формах смазывающие агенты включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и тому подобное. Разрыхлители включают крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и тому подобное, но ими не ограничиваются. Таблетки изготавливают, например, путем приготовления порошковой смеси, гранулирования или агрегирования, добавления смазывающего вещества и разрыхлителя и прессования в таблетки. Порошковую смесь готовят путем смешивания соединения, измельченного подходящим образом, с разбавителем или основой, как описано выше, и возможно со связующим агентом, таким как карбоксиметилцеллюлоза, альгинат, желатин или поливинилпирролидон, замедлителем растворения, таким как парафин, ускорителем ресорбции, таким как четвертичная соль, и/или абсорбирующим агентом, таким как бентонит, каолин или дикальцийфосфат. Порошковая смесь может быть подвергнута гранулированию увлажнением связующим агентом, таким как сироп, крахмальная паста, клейкая масса из аравийской камеди или растворы целлюлозных и полимерных материалов, и продавливанием через сито. В качестве альтернативы гранулированию порошковая смесь может быть пропущена через таблеточную машину с получением в результате неидеально сформованных комков, раздолбляемых до гранул. Эти гранулы могут быть смазаны для предотвращения прилипания к таблеточным пресс-формам добавлением стеариновой кислоты, стеарата, талька или минерального масла. Смесь с добавленными смазывающими агентами затем прессуют в таблетки. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть объединены со свободно текучим инертным носителем и прямо спрессованы в таблетки без проведения стадий гранулирования или агрегирования. Таблетки могут быть покрыты прозрачной или непрозрачной защитной оболочкой, состоящей из изолирующего слоя щеллака, слоя сахара или полимерного материала и финишного покрытия из воска. Для того чтобы отличать разные стандартные дозы, в эти покрытия могут быть добавлены красители.
Жидкости для перорального введения, такие как раствор, сиропы и эликсиры, могут быть приготовлены в форме стандартной дозы таким образом, чтобы заданное количество содержало предварительно определенное количество активного ингредиента. Сиропы могут быть приготовлены путем растворения соединения в водном растворе с подходящим вкусом, а эликсиры готовят с использованием нетоксичного спиртового наполнителя. Суспензии могут быть приготовлены путем диспергирования соединения в нетоксичном наполнителе. Слюбилизаторы и эмульгаторы, такие как этоксилированные изостеариловые спирты и простые эфиры полиоксиэтиленсорбита, консерванты, корригенты, такие как мятное масло, или природные подсластители или сахарин, или другие искусственные подсластители и тому подобное также могут быть добавлены.
При необходимости стандартные лекарственные препараты для перорального введения могут быть микроинкапсулированы. Такой препарат также может быть приготовлен для пролонгированного или длительного высвобождения, например путем нанесения покрытия или встраивания сыпучего материала в полимеры, воск или им подобное.
Соединения формулы (I) также можно вводить в форме липосомных систем доставки, таких как небольшие однослойные везикулы, большие однослойные везикулы и многослойные везикулы. Липосомы могут быть образованы из различных фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.
Соединения формулы (I) можно также доставлять с использованием моноклональных антител в качестве индивидуальных носителей, с которыми соединены молекулы данных соединений. Соединения также могут быть соединены с растворимыми полимерами, такими как носители, способные доставлять лекарственные средства к мишени. Такие полимеры могут включать пептиды, поливинилпирролидон, пирановый сополимер, полигидроксипропилметакриламидфенол, полигидроксиэтиласпартамидфенол или полиэтиленоксидполилизин, замещенный пальмитоиловыми остатками. Кроме того, соединения могут быть соединены с биоразлагаемыми полимерами, полезными для достижения регулируемого высвобождения лекарственного средства, такими как полимолочная кислота, полиэпсилон-капролактон, полигидроксимасляная кислота, полиортоэфиры, полиацетали, полидигидропираны, полицианоакрилаты и сшитые или амфипатические блок-сополимеры гидрогелей.
Фармацевтические препараты, адаптированные для трансдермального введения, могут быть представлены в форме отдельных пластырей, предназначенных для сохранения тесного контакта с эпидермисом реципиента в течение продолжительного периода времени. Например, активный ингредиент может доставляться из пластыря посредством ионофореза, как описано в Pharmaceutical Research, 3 (6): 318 (1986).
Фармацевтические препараты, адаптированные для местного введения, могут быть приготовлены в виде мазей, кремов, суспензий, лосьонов, порошков, растворов, паст, гелей, спрэев, аэрозолей или масел.
Для лечения глаза и других внешних тканей, например рта и кожи, препараты предпочтительно наносят в виде мази или крема для наружного применения. При приготовлении мази активный ингредиент можно использовать либо с парафиновой, либо со смешиваемой с водой мазевой основой. Альтернативно, активный ингредиент может быть введен в состав крема с основой масло-в-воде или с основой вода-в-масле.
Фармацевтические препараты, адаптированные для местного введения в глаз, включают глазные капли, в которых активный ингредиент растворен или суспендирован в подходящем носителе, в частности в водном растворителе.
Фармацевтические препараты, адаптированные для местного введения в рот, включают лепешки, пастилки и полоскания.
Фармацевтические препараты, адаптированные для ректального введения, могут быть представлены в виде суппозиториев или клизм.
Фармацевтические препараты, адаптированные для назального введения, в которых носитель представляет собой твердое вещество, включают грубый порошок, имеющий размер частиц в пределах, например, от 20 до 500 микрон, который вводят вдыханием через нос, то есть быстрой ингаляцией через носовой проход этого порошка из контейнера, который держат вплотную к носу. Походящие препараты для введения в виде назального спрэя или назальных капель, в которых носителем является жидкость, включают водные или масляные растворы активного ингредиента.
Фармацевтические препараты, адаптированные для введения путем ингаляции, включают тонкодисперсные пыли или туманы, которые могут быть созданы различными типами дозирующих аэрозолей под давлением, небулайзеров или инсуффляторов.
Фармацевтические препараты, адаптированные для вагинального введения, могут быть представлены в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пенок или спрэев.
Фармацевтические препараты, адаптированные для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные инъекционные растворы, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатические средства и растворенные вещества, делающие препарат изотоничным с кровью предполагаемого реципиента; водные и неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспендирующие агенты и загущающие агенты. Данные препараты могут быть представлены в контейнерах с однократной дозой или многократными дозами, например в запаянных ампулах и флаконах, и могут храниться в высушенном вымораживанием (лиофилизованном) состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя, например воды для инъекций, непосредственно перед использованием. Приготовленные для немедленного введения инъекционные растворы и суспензии могут быть получены из стерильных порошков, гранул и таблеток.
Следует иметь в виду, что в дополнение к ингредиентам, в частности упомянутым выше, препараты могут включать в себя другие традиционные в данной области техники агенты, имеющие отношение к данному типу рассматриваемого препарата, например агенты, подходящие для перорального введения, могут включать корригенты.
В описанных выше способах лечения и применениях соединение формулы (I) может быть использовано одно, в комбинации с одним или более другими соединениями формулы (I) или в комбинации с другими терапевтическими агентами. В частности, в способах лечения состояний, опосредованных PLK, и способах лечения чувствительных новообразований предусмотрена комбинация с другими химиотерапевтическими, гормональными агентами и/или агентами на основе антител, а также в комбинации с хирургическим лечением и лучевой терапией. Термин «химиотерапевтический», используемый здесь, относится к любому химическому агенту, обладающему терапевтическим воздействием на субъекта, которому его вводят. «Химиотерапевтические» агенты включают противоопухолевые агенты, обезболивающие средства и противорвотные средства, но ими не ограничиваются. Используемые здесь «противоопухолевые агенты» включают как цитостатические, так и цитотоксические агенты. Таким образом, комбинированная терапия согласно настоящему изобретению включает введение по меньшей мере одного соединения формулы (I) и использование по меньшей мере одного другого способа лечения рака. В одном воплощении комбинированная терапия согласно настоящему изобретению включает введение по меньшей мере одного соединения формулы (I) и по меньшей мере одного другого химиотерапевтического агента. В одном конкретном воплощении настоящее изобретение включает введение по меньшей мере одного соединения формулы (I) и по меньшей мере одного противоопухолевого агента. В дополнительном аспекте настоящего изобретения предложены способы лечения и применения, как они описаны выше, включащие введение соединения формулы (I) вместе с по меньшей мере с одним химиотерапевтическим агентом. В одном конкретном воплощении химиотерапевтический агент представляет собой противоопухолевый агент. В другом воплощении настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, как она описана выше, дополнительно содержащая по меньшей мере один иной химиотерапевтический агент, более конкретно, химиотерапевтический агент, который представляет собой противоопухолевый агент.
Обычно любой химиотерапевтический агент, который обладает активностью против чувствительного новообразования, которое лечат, может быть использован в комбинации с соединениями формулы (I) при условии, что этот конкретный агент клинически совместим с лечением с использованием соединения формулы (I). Типичные противоопухолевые агенты, полезные в настоящем изобретении, включают антимикротрубочковые агенты, такие как дитерпеноиды и алкалоиды барвинка; координационные комплексы платины; алкилирующие агенты, такие как азотистые аналоги иприта, оксазафосфорины, алкилсульфонаты, нитрозомочевины и триазены; антибиотические агенты, такие как антрациклины, актиномицины и блеомицины; ингибиторы топоизомеразы II, такие как эпиподофиллотоксины; антиметаболиты, такие как пуриновые и пиримидиновые аналоги и антифолатные соединения; ингибиторы топоизомеразы I, такие как камптотецины; гормоны и гормональные аналоги; ингибиторы путей сигнальной трансдукции; ингибиторы ангиогенеза нерецепторной тирозинкиназы; иммунотерапевтические агенты; проапоптотические агенты; и ингибиторы передачи сигналов клеточного цикла, но ими не ограничиваются.
Антимикротрубочковые или антимитотические агенты представляют собой фазоспецифичные агенты, активные против микротрубочек опухолевых клеток во время М-фазы или фазы митоза клеточного цикла. Примеры антимикротрубочковых агентов включают дитерпеноиды и алкалоиды барвинка, но ими не ограничиваются. Примеры дитерпеноидов включают паклитаксел и его аналог доцетаксел, но ими не ограничиваются. Примеры алкалоидов барвинка включают винбластин, винкристин и винорелбин, но ими не ограничиваются.
Координационные комплексы платины представляют собой нефазоспецифичные противоопухолевые агенты, которые взаимодействуют с ДНК. Комплексы платины проникают в опухолевые клетки, гидратируют и образуют внутри- и межцепочечные сшивки с ДНК, вызывая неблагоприятные биологические воздействия на опухоль. Примеры координационных комплексов платины включают цисплатин и карбоплатин, но ими не ограничиваются.
Алкилирующие агенты являются нефазоспецифичными противоопухолевыми агентами и сильными электрофилами. Обычно алкилирующие агенты посредством алкилирования образуют ковалентные связи с ДНК через нуклеофильные группировки молекулы ДНК, такие как фосфатные, амино- и гидроксильные группы. Такое алкилирование нарушает функционирование нуклеиновых кислот, приводя к гибели клеток. Примеры алкилирующих агентов включают азотистые аналоги иприта, такие как циклофосфамид, мелфалан и хлорамбуцил; алкилсульфонаты, такие как бусульфан; нитрозомочевины, такие как кармустин; и триазены, такие как дакарбазин, но ими не ограничиваются.
Антибиотические химиотерапевтические агенты являются нефазоспецифичными агентами, которые связываются с ДНК или интеркалируются в нее. Типично такое действие приводит к стабильным комплексам ДНК или повреждению цепей, что нарушает обычное функционирование нуклеиновых кислот, приводя к гибели клеток. Примеры антибиотических противоопухолевых агентов включают актиномицины, такие как дактиномицин, антроциклины, такие как даунорубицин и доксорубицин; и блеомицины, но ими не ограничиваются.
Ингибиторы топоизомеразы II включают эпиподофиллотоксины, но ими не ограничиваются. Эпиподофиллотоксины являются фазоспецифичными противоопухолевыми агентами, выделенными из растения мандрагора. Эпиподофиллотоксины обычно воздействуют на клетки в фазах S и G2 клеточного цикла путем образования трехкомпонентных комплексов с топоизомеразой II и ДНК, что приводит к разрывам цепей ДНК. Цепочечные разрывы накапливаются, в результате следует гибель клеток. Примеры эпиподофиллотоксинов включают этопозид и тенипозид, но ими не ограничиваются.
Отноящиеся к новообразованиям антиметаболиты являются фазоспецифичными противоопухолевыми агентами, которые действуют в фазе S (синтез ДНК) клеточного цикла, ингибируя синтез ДНК или ингибируя синтез пуриновых или пиримидиновых оснований, тем самым ограничивая синтез ДНК. В результате, фаза S не протекает, и следует гибель клеток. Примеры относящихся к новообразованиям антиметаболитов включают фторурацил, метотрексат, цитарабин, меркаптопурин и тиогуанин, но ими не ограничиваются.
Камптотецины, в том числе камптотецин и производные камптотецина, доступны или находятся в разработке в качестве ингибиторов топоизомеразы I. Полагают, что цитотоксическая активность камптотецинов связана с их ингибиторной активностью в отношении топоизомеразы I. Примеры камптотецинов включают иринотекан, топотекан и различные оптические формы 7-(4-метилпиперазино-метилен)-10,11-этилендиокси-20-камптотецина, но ими не ограничиваются.
Гормоны и гормональные аналоги являются полезными соединениями для лечения видов рака, при которых имеется взаимосвязь между гормоном(ами) и ростом и/или отсутствием роста раковой опухоли. Примеры гормонов и гормональных аналогов, считающихся полезными в лечении новообразований, включают адренокортикостероиды, такие как преднизон и преднизолон, которые полезны в лечении злокачественной лимфомы и острой лейкемии у детей; аминоглутетимид и другие ингибиторы ароматазы, такие как анастрозол, летразол, воразол и эксеместан, полезные в лечении адренокортикального рака и гормонозависимого рака молочной железы, содержащего рецепторы эстрогена; прогестрины, такие как мегестрола ацетат, полезный в лечении гормонозависимого рака молочной железы и эндометриального рака; эстрогены, андрогены и антиандрогены, такие как флутамид, нилутамид, бикалутамид, ципротерона ацетат и 5α-редуктазы, такие как финастерид и дутастерид, полезные в лечении рака предстательной железы и доброкачественной гиперплазии предстательной железы; антиэстрогены, такие как тамоксифен, торемифен, ралоксифен, дролоксифен и иодоксифен, полезные в лечении гормонозависимого рака молочной железы; и гонадотропин-рилизинг-гормон (GnRH) и его аналоги, которые стимулируют высвобождение лютеинизирующего гормона (LH) и/или фолликулостимулирующего гормона (FSH), для лечения рака предстательной железы, например агонисты и антагонисты LHRH, такие как госерелина ацетат и люпролид, но ими не ограничиваются.
Ингибиторы путей сигнальной трансдукции представляют собой такие ингибиторы, которые блокируют или ингибируют химический процесс, вызывающий внутриклеточное изменение. Это изменение представляет собой клеточную пролиферацию или дифференцировку. Ингибиторы сигнальной трансдукции, полезные в настоящем изобретении, включают ингибиторы рецепторных тирозинкиназ, нерецепторных тирозинкиназ, блокаторов SH2/SH3-доменов, серин/треониновых киназ, фосфатидил-инозитол-3-киназ, мио-инозитол-сигналинга и Ras-онкогенов.
Некоторые протеин-тирозинкиназы катализируют фосфорилирование специфических тирозиновых остатков в различных белках, вовлеченных в регуляцию клеточного роста. Такие протеин-тирозинкиназы могут быть широко классифицированы как рецепторные или нерецепторные киназы. Рецепторные тирозинкиназы представляют собой трансмембранные белки, имеющие внеклеточный лиганд-связывающий домен, трансмембранный домен и тирозинкиназный домен. Рецепторные тирозинкиназы вовлечены в регуляцию клеточного роста, и их иногда называют рецепторами ростовых факторов. Было показано, что неподходящая или неконтролируемая активация многих этих киназ, то есть аберрантная киназная рецепторная активность в отношении ростовых факторов, например посредством сверхэкспрессии или мутации, приводит к неконтролируемому клеточному росту. Соответственно, аберрантную активность таких киназ связывали со злокачественным тканевым ростом. Поэтому ингибиторы таких киназ могли бы обеспечивать способы лечения рака. Рецепторы ростовых факторов включают, например, рецептор эпидермального ростового фактора (EGFr, ErbB2 и ЕrbВ4), рецептор выделяемого тромбоцитами ростового фактора (PDGFr), рецептор эндотелиального ростового фактора сосудов (VEGFR), тирозинкиназу с доменами, гомологичными иммуноглобулиноподобному и эпидермальному ростовому фактору, (TIE-2), рецептор инсулинового ростового фактора-I (IGF-I), макрофаг-колониестимулирующий фактор (cfms), ВТК, ckit, cmet, рецепторы фактора роста фибробластов (FGF), Trk-рецепторы (TrkA, TrkB и TrkC), эфрин-рецепторы (eph) и RET-протоонкогены. Некоторые ингибиторы рецепторов ростовых факторов находятся в стадии разработки и включают антагонисты лигандов, антитела, ингибиторы тирозинкиназ, антисмысловые олигонуклеотиды и аптамеры. Рецепторы ростовых факторов и агенты, ингибирующие функционирование рецепторов ростовых факторов, описаны, например, в Kath, John С., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10 (6): 803-818; Shawver et al DOT Vol 2, No.2 February 1997; и Lofts, F.J. et al, "Growth Factor Receptors as Targets", New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, Ed. Workman, Paul and Kerr, David, CRC Press 1994, London.
Тирозинкиназы, которые не являются рецепторными киназами ростовых факторов, называются нерецепторными тирозинкиназами. Нерецепторные тирозинкиназы, полезные в настоящем изобретении, которые являются мишенями или потенциальными мишенями противоопухолевых лекарств, включают cSrc, Lck, Fyn, Yes, Jak, cAbl, FAK (киназа фокальной адгезии), Brutons-тирозинкиназа и Bcr-Abl. Такие нерецепторные киназы и агенты, ингибирующие функционирование нерецепторных тирозинкиназ, описаны в Sinh, S, and Corey, S.J., (1999) Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8 (5): 465-80; и Bolen, J.B., Brugge, J.S., (1997) Annual Review of Immunology, 15: 371-404.
Блокаторы SН2/SН3-доменов представляют собой агенты, которые нарушают связывание с SH2- или SН3-доменами у ряда ферментов или адапторных белков, включая PI3-K р85 субъединицу, Src-киназное семейство, адапторные молекулы (Shc, Crk, Nck, Grb2) и Ras-GAP. SН2/SН3-домены как мишени для противоопухолевых лекарств обсуждаются в Smithgall, Т.Е. (1995), Journal of Pharmacological and Toxicological Methods, 34 (3): 125-32.
Ингибиторы серин/треониновых киназ включают блокаторы МАР-киназного каскада, включающие блокаторы Raf-киназ (Rafk), митоген- или внеклеточные регулируемые киназы (МЕК) и внеклеточные регулируемые киназы (ERK); и блокаторы семейства протеинкиназ С, в том числе блокаторы подтипов РКС (альфа, бета, гамма, эпсилон, мю, лямбда, йота, зета), IkB-киназного семейства (IKKa, IKKb), киназ РКВ-семейства, членов семейства Akt-киназ и TGF-бета-рецепторных киназ. Такие серин/треониновые киназы и их ингибиторы описаны в Yamamoto, Т., Тауа, S., Kaibuchi, К., (1999), Journal of Biochemistry, 126 (5): 799-803; Brodt, P., Samani, A., and Navab, R. (2000), Biochemical Pharmacology, 60, 1101-1107; Massague, J., Weis-Garcia, F. (1996) Cancer Surveys, 27: 41-64; Philip, P.A, and Harris, A.L. (1995), Cancer Treatment and Research, 78: 3-27; Lackey, К. et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, (10), 2000, 223-226; и Martinez-lacaci, L., et al., Int. J. Cancer (2000), 88 (1), 44-52.
Ингибиторы членов фосфатидил-инозитол-3-киназного семейства, в том числе блокаторы РI3-киназы, АТМ, ДНК-РК и Ku, также полезны в комбинации с соединениями по настоящему изобретению. Такие киназы рассматриваются в Abraham, R.T. (1996), Current Opinion in Immunology, 8 (3), 412-8; Canman, C.E., Lim, D.S. (1998), Oncogene 17 (25), 3301-3308; Jackson, S.P. (1997), International Journal of Biochemistry and Cell Biology, 29 (7): 935-8; и Zhong, H. et al, Cancer Res, (2000), 60 (6), 1541-1545.
Также полезными в комбинации с соединениями по настоящему изобретению являются ингибиторы мио-инозитол-сигналинга, такие как блокаторы фосфолипазы С и миоинозитоловые аналоги. Такие сигнальные ингибиторы описаны в Powis, G., and Kozikowski A., (1994), New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, ed., Paul Workman and David Kerr, CRC Press, 1994, London.
Другой группой ингибиторов путей сигнальной трансдукции, полезных в комбинации с соединением по настоящему изобретению, являются ингибиторы Ras-онкогенов. Такие ингибиторы включают ингибиторы фарнезилтрансферазы, геранил-геранил-трансферазы и СААХ-протеаз, а также антисмысловые олигонуклеотиды, рибозимы и иммунотерапию. Было показано, что такие ингибиторы блокируют активацию Ras в клетках, содержащих мутантный Ras дикого типа, действуя таким образом как антипролиферативные агенты. Ингибирование Ras-онкогенов обсуждено в Scharovsky, O.G., Rozados, V.R., Gervasoni, S.I., Matar, P. (2000), Journal of Biomedical Science, 7 (4): 292-8; Ashby, M.N. (1998), Current Opinion in Lipidology, 9 (2): 99-102; и BioChim. Biophys. Acta, (1989), 1423 (3): 19-30.
Как упомянуто выше, антитела против лиганд-связывающей рецепторной киназы также могут служить в качестве ингибиторов сигнальной трансдукции. Эта группа ингибиторов путей сигнальной трансдукции включает применение гуманизированных антител против внеклеточного лиганд-связывающего домена рецепторной тирозинкиназы. Например, Imclone C225 EGFR-специфическое антитело (смотри Green, M.C. et al, Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors, Cancer Treat. Rev., (2000), 26 (4), 269-286); Herceptin® ЕrbВ2-антитело (смотри Tyrosine Kinase Signaling in Breast Cancer: ErbB Family Receptor Tyrosine Kinase, Breast Cancer Res., 2000, 2 (3), 176-183); и 2СВ VЕСFR2-специфическое антитело (смотри Brekken, R.A. et. al, Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a Monoclonal Anti-VEGF Antibody Blocks Tumor Growth in Mice, Cancer Res. (2000), 60, 5117-5124).
Ингибиторы ангиогенеза рецепторных киназ также могут найти применение в настоящем изобретении. Ингибиторы ангиогенеза, связанные с VEGFR и TIE2, рассмотрены выше в отношении ингибиторов сигнальной трансдукции (оба рецептора являются рецепторными тирозинкиназами). Другие ингибиторы могут быть полезны в комбинации с соединениями по настоящему изобретению. Например, анти-VEGF-антитела, которые не распознают VEGFR (рецепторная тирозинкиназа), однако связываются с лигандом; низкомолекулярные ингибиторы интегрина (альфаv бета3), которые будут ингибировать ангиогенез; эндостатин и ангиостатин (не-RTK) также могут демонстрировать полезность в комбинации с ингибиторами PLK.
Агенты, используемые в иммунотерапевтических схемах лечения, также могут быть полезны в комбинации с соединениями формулы (I).
Агенты, используемые в проапоптотических схемах лечения (например bcl-2 антисмысловые олигонуклеотиды), также можно применять в комбинации по настоящему изобретению. Члены Bcl-2-семейства белков блокируют апоптоз. Потому позитивную регуляцию bcl-2 связывали с резистентностью к химическому воздействию. Исследования показали, что эпидермальный ростовой фактор (EGF) стимулирует антиапоптотические члены bcl-2-семейства (то есть mcl-1). Поэтому стратегии, разработанные с целью негативного регулирования экспрессии bcl-2 в опухолях, продемонстрировали благоприятное воздействие в клинике и в настоящее время проходят фазу II/III испытаний, а именно G3139 bcl-2-антисмысловой олигонуклеотид (фирмы Genta). Такие проапоптотические стратегии, использующие методологию применения антисмысловых олигонуклеотидов к bcl-2, рассматриваются в Waters JS et al., J. Clin. Oncol. 18: 1812-1823 (2000); и Kitada S et al., Antisense Res.Dev.4:71-79 (1994).
Ингибиторы сигналинга клеточного цикла ингибируют молекулы, вовлеченные в контролирование клеточного цикла. Циклин-зависимые киназы (CDK) и их взаимодействие с циклинами контролируют ход клеточного цикла у эукариот от начала до конца. Координация между активацией и инактивацией различных комплексов циклин/CDK необходима для нормального хода по всему клеточному циклу. Несколько ингибиторов передачи сигналов клеточного цикла находятся в стадии разработки. Например, примеры циклин-зависимых киназ, включая CDK2, CDK4 и CDK6, и их ингибиторы описаны в Rosania, et al., Exp. Opin. Ther. Patents, 10 (2): 215-230 (2000).
В одном воплощении способы по настоящему изобретению включают введение животному соединения формулы (I) в комбинации с ингибитором путей сигнальной трансдукции, в частности гефитинибом (IRESSA®).
Способы и применения с использованием этих комбинаций могут включать введение соединения формулы (I) и другого химиотерапевтического/противоопухолевого агента либо последовательно в любом порядке, либо одновременно в отдельных или объединенных фармацевтических композициях. Очевидно, что при объединении в одном и том же препарате два соединения должны быть стабильны и совместимы друг с другом и другими компонентами препарата и могут быть приготовлены в виде препарата для введения. При приготовлении по отдельности они могут быть предоставлены в виде любого удобного препарата способом, известным для таких соединений в данной области.
Когда соединение формулы (I) используют в комбинации с химиотерапевтическим агентом, доза каждого соединения может отличаться от дозы, когда соединение используют одно. Приемлемые дозы могут без труда могут быть определены специалистами в данной области техники. С целью достижения желаемого комбинированного терапевтического эффекта должны быть выбраны приемлемая доза соединения(й) формулы (I) и другого терапевтически активного агента(ов) и относительные временные интервалы введения, и этот выбор находится с компетенции лечащего врача.
Соединения формулы (I) легко могут быть получены способами, представленными ниже на Схеме 1,
Схема 1
где R1 выбран из группы, состоящей из Н, алкила, алкенила, алкинила, -C(O)R7, -CO2R7, -C(O)NR7R8, -C(O)N(R7)OR8, -C(O)N(R7)-R2-OR8, -C(O)N(R7)-Ph, -C(O)N(R7)-R2-Ph, -C(O)N(R7)C(O)R8, -C(O)N(R7)CO2R8, -C(O)N(R7)C(O)NR7R8, -C(O)N(R7)S(O)2R8, -R2-OR7, -R2-O-C(O)R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C(S)N(R7)-Ph, -C(S)N(R7)-R2-Ph, -R2-SR7, -C(=NR7)NR7R8, -C(=NR7)N(R8)-Ph, -C(=NR7)N(R8)-R2-Ph, -R2-NR7R8, -CN, -OR7, -S(O)fR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2N(R7)-Ph, -S(O)2N(R7)-R2-Ph, -NR7R8, -N(R7)-Ph, -N(R7)-R7-Ph, -N(R7)-SO2R8 и Het;
Ph представляет собой фенил, возможно замещенный от 1 до 3 раз заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогено, алкила, -ОН, -R2-OH, -O-алкила, -R2-О-алкила, -NH2, -N(Н)алкила, -N(алкил)2, -CN и -N3;
Het представляет собой 5-7-членный гетероцикл, имеющий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранные из N, О и S, или 5-6-членный гетероарил, имеющий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранные из N, О и S, каждый возможно замещенный от 1 до 2 раз заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогено, алкила, оксо, -ОН, -R2-OH, -O-алкила, -R2-О-алкила, -NH2, -N(Н)алкила, -N(алкил)2, -CN и -N3;
Q1 представляет собой группу формулы -(R2)a-(Y1)b-(R2)c-R3, a, b и с одинаковые или разные и каждый независимо означает 0 или 1, и по меньшей мере один из а или b означает 1;
n означает 0, 1, 2, 3 или 4;
Q2 представляет собой группу формулы -(R2)aa-(Y2)bb-(R2)cc-R4,
или две соседние группы Q2 выбраны из группы, состоящей из алкила, алкенила, -OR7, -S(O)fR7 и -NR7R8, и вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, они образуют С5-6циклоалкил, С5-6циклоалкенил, фенил, 5-7-членный гетероцикл, имеющий 1 или 2 гетероатома, выбранные из N, О и S, или 5-6-членный гетероарил, имеющий 1 или 2 гетероатома, выбранные из N, О и S;
аа, bb и cc одинаковые или разные и каждый независимо означает 0 или 1;
Y1 и Y2 одинаковые или разные и каждый независим выбран из группы, состоящей из -О-, -S(O)f-, -N(R7)-, -С(O)-, -ОС(O)-, -CO2-, -C(O)N(R7)-, -C(O)N(R7)S(O)2-, -OC(O)N(R7)-, -OS(O)2-, -S(O)2N(R7)-, -S(O)2N(R7)C(O)-, -N(R7)S(O)2-, -N(R7)C(O)-, -N(R7)CO2- и -N(R7)C(O)N(R7)-;
R2 одинаковые или разные и каждый независимо выбран из группы, состоящей из алкилена, алкенилена и алкинилена;
R3 и R4 одинаковые или разные и каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогено, алкила, алкенила, алкинила, -C(O)R7, -C(O)NR7R8, -CO2R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C(=NR7)R8, -C(=NR7)NR7R8, -CR7=N-OR7, -OR7, -S(O)fR7, -S(O)2NR7R8, -NR7R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)S(O)2R8, -NO2, -CN, -N3 и группы формулы (II):
где кольцо А выбрано из группы, состоящей из С5-10циклоалкила, С5-10циклоалкенила, арила, 5-10-членного гетероцикла, имеющего 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S, и 5-10-членного гетероарила, имеющего 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S;
каждый d означает 0 или 1;
е означает 0, 1, 2, 3 или 4;
R6 одинаковые или разные и каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогено, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, Ph, Het, -CH(OH)-R2-ОН, -C(O)R7, -CO2R7, -CO2-R2-Ph, -CO2-R2-Het, -C(O)NR7R8, -C(O)N(R7)C(O)R7, -C(O)N(R7)CO2R7, -C(O)N(R7)C(O)NR7R8, -C(O)N(R7)S(O)2R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C(=NR7)R8, -C(=NR7)NR7R8, -CR7=N-OR8,=O, -OR7, -OC(O)R7, -OC(O)Ph, -OC(O)Het, -OC(O)NR7R8, -O-R2-S(O)2R7, -S(O)fR7, -S(O)2NR7R8 -S(O)2Ph, -S(O)2Het, -NR7R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)-CO2R8, -N(R7)-R2-CO2R8, -N(R7)C(O)NR7R8, -N(R7)-R2-C(O)NR7R8, -N(R7)C(O)Ph, -N(R7)C(O)Het, -N(R7)Ph, -N(R7)Het, -N(R7)C(O)NR7-R2-NR7R8, -N(R7)C(O)N(R7)Ph, -N(R7)C(O)N(R7)Het, -N(R7)C(O)N(R7)-R2-Het, -N(R7)S(O)2R8, -N(R7)-R2-S(O)2R8, -NO2, -CN и -N3;
причем, когда Q1 определен таким образом, что b означает 1 и с означает О, тогда R3 не представляет собой галогено, -C(O)R7, -C(O)NR7R8, -CO2R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C(=NR7)R8, -C(=NR7)NR7R8, -CR7=N-OR7, -OR7, -S(O)fR7, -S(O)2NR7R8, -NR7R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)S(O)2R8, -NO2, -CN или -N3;
причем, когда Q2 определен таким образом, что bb означает 1 и cc означает О, тогда R4 не представляет собой галогено, -C(O)R7, -C(O)NR7R8, -CO2R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C(=NR7)R8, -C(=NR7)NR7R8, -CR7=N-OR7, -OR7, -S(O)fR7, -S(O)2NR7R8, -NR7R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)S(O)2R8, -NO2, -CN или -N3;
R5 выбран из группы, состоящей из Н, галогено, алкила, циклоалкила, -OR7, -S(O)fR7, -NR7R8, -NHC(O)R7, -NHC(O)NR7R8 и -NHS(O)2R7;
f означает 0, 1 или 2; и
каждый R7 и каждый R8 одинаковые или разные и каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила и циклоалкенила; и
R10 выбран из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила и подходящих защитных групп карбоновой кислоты.
В общем, способ получения соединений формулы (I) (все формулы и все переменные определенены выше в связи со Схемой 1) включает следующие стадии:
а) взаимодействие соединения формулы (III) с соединением формулы (IV) с получением соединения формулы (I);
б) возможно превращение соединения формулы (I) в его фармацевтически приемлемую соль, сольват или физиологически функциональное производное; и
в) возможно превращение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или физиологически функционального производного в другое соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или физиологически функциональное производное.
Более конкретно, соединения формулы (I) могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (IV) с соединением формулы (III) с получением соединения формулы (I-А):
где все переменные такие, как определено в связи со Схемой 1.
Соединение формулы (I-A) может быть превращено в его фармацевтически приемлемую соль, сольват или физиологически функциональное производное или может быть превращено в другое соединение формулы (I-A) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или физиологически функциональное производное по методикам, описанным ниже, и по методикам, общепринятым в данной области техники.
Взаимодействие соединения формулы (III) с соединением формулы (IV) обычно проводят в инертном растворителе при комнатной температуре. В типичном случае два молярных эквивалента соединения формулы (III) соединяют с одним молярным эквивалентом соединения формулы (IV). Примеры подходящих инертных растворителей для этой реакции включают хлороформ, дихлорметан, тетрагидрофуран, диоксан и толуол, но ими не ограничиваются.
Соединение формулы (IV) может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (V) с сульфурилхлоридом:
где все переменные такие, как определено в связи со Схемой 1.
Соединения формулы (V) имеются в продаже или могут быть получены с использованием обычных знаний в данной области техники. В типичном случае взаимодействие соединения формулы (V) с сульфурилхлоридом при комнатной температуре дает соединение формулы (IV). При желании можно использовать избыток сульфурилхлорида. Примеры подходящих растворителей включают хлороформ, дихлорметан и толуол, но ими не ограничиваются. Смотри Corral, С.; Lissavetzky, J, Synthesis 847-850 (1984).
Соединение формулы (III) может быть получено несколькими способами.
Согласно одному способу соединение формулы (III) получают в соответствии с приведенной ниже Схемой 2:
Схема 2
где все переменные такие, как определено в связи со Схемой 1.
В общем случае этот способ получения соединения формулы (III) (все формулы и все переменные определенены выше в связи со Схемой 1) включает следующие стадии:
а) восстановление соединения формулы (VII) с получением соединения формулы (VIII); и
б) взаимодействие соединения формулы (VIII) с циклизующим реагентом с получением соединения формулы (III).
Порядок указанных выше стадий не критичен для практического осуществления данного изобретения, и на практике этот способ может быть осуществлен с проведением этих стадий в любом подходящем порядке по усмотрению специалиста в данной области техники.
Более конкретно, соединение формулы (III) может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (VIII) с циклизующим реагентом. Существует несколько циклизующих реагентов, которые могут быть использованы на этой стадии способа. В одном воплощении соединение формулы (III-A) (то есть соединение формулы (III), где R5 представляет собой Н или алкил) получают путем взаимодействия соединения формулы (VIII) с циклизующим реагентом формулы (IX):
где R11 представляет собой Н или алкил, а все остальные переменные такие, как определено в связи со Схемой 1.
Это взаимодействие может быть осуществлено с использованием стандартных методик (смотри White, A., et al., J. Med. Chem. 43: 4084-4097 (2000); Jiang, J.-L, et al., Synthetic Comm. 28: 4137-4142 (1998); Tanaka, A., et al., Chem. Pharm. Bull. 42: 560-569 (1994); Tian, W, et al., Synthesis 12: 1283-1286 (1992); Buckle, D. R., et al., J. Med. Chem. 30: 2216-2221 (1987); и Raban, М., et al., J. Org. Chem. 50: 2205-2210 (1985)). Реакцию можно проводить в отсутствие или в присутствии подходящего растворителя. Реакционная смесь возможно может быть нагрета до температуры от приблизительно 50 до приблизительно 230°С. Реакцию обычно проводят с избытком соединения формулы (IX). Можно использовать дополнительную кислоту. Примеры подходящих кислот включают соляную кислоту, бромоводородную кислоту, перхлорную кислоту, серную кислоту, паратолуолсульфоновую кислоту, метансульфоновую кислоту и трифторметансульфоновую кислоту, но ими не ограничиваются. Примеры подходящих растворителей для этой реакции включают воду, метанол, этанол, изопропанол, тетрагидрофуран, дихлорметан, толуол, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид и ацетонитрил, но ими не ограничиваются. Соединения формулы (IX) имеются в продаже.
Соединение формулы (VIII) может быть получено путем восстановления соединения формулы (VII):
где все переменные такие, как определено в связи со Схемой 1.
Восстановление может быть проведено с использованием общепринятых методик и восстановителей (смотри Rangarajan, М., et al., Bioorg. Med. Chem. 8: 2591-2600 (2000); White, A.W., et al., J. Med. Chem. 43: 4084-4097 (2000); Silvestri, R., et al., Bioorg. Med. Chem. 8: 2305-2309 (2000); Nagaraja, D., et al., Tetrahedron Lett. 40: 7855-7856 (1999); Jung, F., et al., J. Med. Chem. 34: 1110-1116 (1991); Srivastava, R.P., et al., Pharmazie 45: 34-37 (1990); Hankovszky, H.O., et al., Can. J. Chem. 67: 1392-1400 (1989); Ladd, D.L, et al., J. Org. Chem. 53: 417-420 (1988); Mertens, A., et al., J. Med. Chem. 30: 1279-1287 (1987); и Sharma, K.S., et al., Synthesis 4: 316-318 (1981)). Примеры подходящих восстановителей для этой реакции включают палладий с водородом, палладий с формиатом аммония, оксид платины с водородом, никель с водородом, хлорид олова(II), железо с уксусной кислотой, алюминий с хлоридом аммония, боран, дитионит натрия и гидразин, но ими не ограничиваются. Реакционная смесь возможно может быть нагрета до температуры между приблизительно 50 и приблизительно 120°С. Подходящие растворители для этой реакции варьируются и включают воду, метанол, этанол, этилацетат, тетрагидрофуран и диоксан, но ими не ограничиваются.
Соединение формулы (VII) может быть получено несколькими способами. В одном воплощении соединение формулы (VII) получают путем взаимодействия соединения формулы (VI) с аммиаком:
где все переменные такие, как определено в связи со Схемой 1.
Эта реакция может быть проведена с использованием общепринятых методик (смотри Silvestri, R., et al., Bioorg. Med. Chem. 8: 2305-2309 (2000); Hankovszky, H.O, et al., Can. J. Chem. 67:1392-1400 (1989); Nasielski-Hinkens, R., et al., Heterocycles 26: 2433-2442 (1987); Chu, K.Y., et al., J. Chem. Soc. Perkm Trans. 1 10: 1194-1198 (1978)). Реакцию обычно проводят с избытком аммиака, и реакционная смесь возможно может быть нагрета до температуры от приблизительно 50 до приблизительно 100°С. Примеры подходящих растворителей для этой реакции включают воду, метанол, этанол, изопропанол, тетрагидрофуран, диоксан и 1,2-диметоксиэтан, но ими не ограничиваются.
Соединения формулы (VI) имеются в продаже или могут быть получены с использованием стандартных методик и реагентов.
В другом воплощении соединение формулы (VII) может быть получено путем взаимодействия защищенного соединения формулы (X) в условиях нитрования до получения защищенного соединения формулы (VII) (то есть VII-A), а затем удаления защитной группы из соединения формулы (VII-A):
где PG является защитной группой, а все остальные переменные такие, как определено в связи со Схемой 1.
Защита анилинов представляет собой обычное превращение, хорошо известное специалисту в данной области техники (смотри Kocienski, P.J. Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1994; и Greene, T.W, Wuts, P. G. M. Protecting Groups in Organic Synthesis (2nd Edition), J. Wiley and Sons, 1991). Подходящие защитные группы для этой цели включают ацетил, трифторацетил, бензилоксикарбонил, аллилоксикарбонил, 2-(триметилсилил)этоксикарбонил, фенилсульфонил и паратолуолсульфонил, но ими не ограничиваются. Реагенты и условия варьируют в соответствии с природой конкретной защитной группы. Типичные реагенты включают уксусный ангидрид, трифторуксусный ангидрид, бензилхлорформиат, аллилхлорформиат, 4-нитрофенил 2-(триметилсилил)этилкарбонат, фенилсульфонилхлорид и паратолуолсульфонилхлорид, но ими не ограничиваются. В некоторых случаях требуется добавление основания. Примеры подходящих оснований включают карбонат калия, карбонат натрия, триалкиламины, пиридин и трет-бутоксид калия, но ими не ограничиваются. Подходящие растворители для этих превращений включают дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, уксусную кислоту, метанол, этанол, воду, толуол и диэтиловый эфир, но ими не ограничиваются.
Нитрование анилинов также хорошо задокументировано в литературе, и упомянутая выше реакция может быть проведена с использованием этих стандартных методик (смотри Wissner, A., et al., J. Med. Chem. 46: 49-63 (2003); Duggan, S.A, et al., J. Org. Chem. 66: 4419-4426 (2001); Clews, J., et al., Tetrahedron Lett. 56: 8735-8746 (2000); и Kagechika, H, J. Med. Chem. 31: 2182-2192 (1988)). Нитрование может быть осуществлено с использованием различных нитрирующих реагентов, включая 70%-ную водную азотную кислоту, дымящую азотную кислоту, нитрат аммония с трифторуксусным ангидридом и нитрат калия с трифторметансульфоновой кислотой, но не ограничиваясь ими. Реакцию обычно проводят при комнатной температуре, но в некоторых случаях реакционная смесь возможно может быть нагрета до температуры от приблизительно 40 до приблизительно 100°С. Подходящие растворители включают уксусную кислоту, серную кислоту, уксусный ангидрид, дихлорметан и хлороформ, но ими не ограничиваются.
Нитрование дает соединение формулы (VII-A) (то есть защищенное соединение формулы (VII)). Отщепление защитной группы анилина с получением соединения формулы (VII) может быть осуществлено многими различных традиционными способами (смотри Kocienski, P.J. Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1994; и Greene, T.W., Wuts, P. G. M. Protecting Groups in Organic Synthesis (2nd Edition), J.Wiley and Sons, 1991).
Соединение формулы (X) может быть получено путем введения защитной группы на соответствующий анилин. Такие анилины имеются в продаже или могут быть получены с использованием стандартных методик.
Соединение формулы (III-A) возможно может быть превращено в соединение формулы (III-B). Это превращение может быть осуществлено путем галогенирования соединения формулы (III-A) с получением соединения формулы (III-B):
где X1 представляет собой галогено (в частности Cl, Br или I), а все остальные переменные такие, как определено в связи со Схемой 1.
Этот тип превращения хорошо описан в литературе (смотри Taylor, E. С., et al., J. Org. Chem. 56: 6937-6939 (1991); Mistry, A. G" et al., Tetrahedron Lett. 27:1051-1054 (1986); и Apen, P. G., et al., Heterocycles 29: 1325-1329 (1989)). Подходящие галогенирующие агенты включают N-хлорсукцинимид, N-бромсукцинимид, N-иодсукцинимид, хлор, бром и иод, но ими не ограничиваются. Примеры подходящих растворителей включают дихлорметан, хлороформ, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и ацетон, но ими не ограничиваются.
Соединение формулы (III-B) может быть также получено непосредственно из соединения формулы (VIII). Этот способ включает стадии 1) взаимодействия соединения формулы (VIII) с фосгеном или эквивалентным фосгену соединением с получением соединения формулы (XII) и 2) взаимодействия соединения формулы (XII) с оксигалогенидом фосфора с получением соединения формулы (III-B),
где R12 одинаковые или разные и каждый независимо выбран из группы, состоящей из Cl, метокси, этокси, трихлорметокси, амино и N-имидазолила;
X1 представляет собой галогено (в частности Cl, Br или I, более конкретно Cl или Br), а все остальные переменные такие, как определено в связи со Схемой 1.
Фосген или эквивалентное фосгену соединение является циклизующим реагентом и обычно представляет собой соединение формулы (XI), показанное выше. Фосген и эквивалентные фосгену соединения формулы (XI) имеются в продаже. Примеры подходящих соединений формулы (XI) включают фосген, диметилкарбонат, диэтилкарбонат, 1,1'-карбонилдиимидазол, мочевину и трифосген, но ими не ограничиваются. Взаимодействие соединения формулы (VIII) с фосгеном или эквивалентным фосгену соединением может быть проведено с использованием общепринятых методик (смотри Silvestri, R., et al., Bioorg. Med. Chem. 8: 2305-2309 (2000); Wright, J. L, et al., J. Med. Chem. 43: 3408-3419 (2000); Penieres, G. С., et al., Synthetic Comm. 30: 2191-2195 (2000); и Von der Saal, W., et al, J. Med. Chem. 32: 1481-1491 (1989)). Обычно эта реакция протекает в инертном растворителе или без него. Реакционная смесь в некоторых случаях возможно может быть нагрета до температуры от приблизительно 50 до приблизительно 250°С. Может быть желательно возможное добавление в реакционную смесь подходящего основания. Примеры таких оснований включают триалкиламины, пиридин, 2,6-лутидин, карбонат калия, карбонат натрия и бикарбонат натрия, но ими не ограничиваются. Примеры подходящих растворителей для этой реакции включают дихлорметан, хлороформ, N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, толуол и ацетон, но ими не ограничиваются.
Взаимодействие соединения формулы (XII) с оксигалогенидом фосфора с получением соединения формулы (III-В) может быть проведено с использованием общепринятых методик (смотри Blythin, D.J., et al., J. Med. Chem. 29: 1099-1113 (1986); и Crank, G., Aust. J. Chem. 35: 775-784 (1982)). Примеры подходящих реагентов включают оксихлорид фосфора и оксибромид фосфора, но ими не ограничиваются. Подходящие растворители включают дихлорметан, хлороформ, дихлорэтан и толуол, но ими не ограничиваются. Можно использовать возможный нагрев в интервале от приблизительно 50 до приблизительно 150°С.
Соединение формулы (III-B), полученное любым способом, возможно может быть превращено в соединение формулы (III-C) путем взаимодействия с амином формулы HNR7R8:
где все переменные такие, как определено выше.
Взаимодействие галогензамещенного бензимидазола формулы (III-B) с амином с получением соединения формулы (III-C) может быть проведено с использованием традиционных методик (смотри Alcalde, E., et al., J. Org. Chem. 56: 4233-4238 (1991); Katsushima, Т., et al., J. Med. Chem. 33: 1906-1910 (1990); Young, R. С., et al., J. Med. Chem. 33: 2073-2080 (1990); Iemura, R., et al., J. Med. Chem. 29: 1178-1183 (1986); и Benassi, R., et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2 10: 1513-1521 (1985)). При желании можно использовать кислотный катализатор. Примеры подходящих кислотных катализаторов включают соляную кислоту и паратолуолсульфоновую кислоту, но ими не ограничиваются. Реакционная смесь возможно может быть нагрета до температуры от приблизительно 50 до приблизительно 220°С. Подходящие растворители для этой реакции включают воду, этанол, изопропанол, 1-метил-2-пирролидон, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, толуол, ксилолы и тетрагидрофуран, но ими не ограничиваются.
В другом воплощении соединение формулы (III-D) (то есть соединение формулы (III), где R5 представляет собой Н или алкил) получают в соответствии со способом, приведенным ниже на Схеме 3:
Схема 3
где R13 представляет собой Н или алкил, а все остальные переменные такие, как определено в связи со Схемой 1.
В общем, этот способ получения соединения формулы (III-D) (все формулы и все переменные определены выше в связи со Схемой 1) включает следующие стадии:
а) взаимодействие соединения формулы (XIII) с подходящим ацилирующим агентом с получением соединения формулы (XIV);
б) взаимодействие соединения формулы (XIV) в условиях нитрования с получением соединения формулы (XV);
в) восстановление соединения формулы (XV) с получением соединения формулы (XVI); и
г) циклизация соединения формулы (XVI) с получением соединения формулы (III-D).
Порядок вышеприведенных стадий не критичен для практического осуществления данного изобретения, и этот способ может быть осуществлен на практике с выполнением стадий в любом подходящем порядке по усмотрению специалиста в данной области техники.
Более конкретно, соединение формулы (III-D) может быть получено путем циклизации соединения формулы (XVI):
где все переменные такие, как определено в связи со Схемами 1-3.
Этот тип реакции циклизации хорошо задокументирован в литературе (смотри Brana, M. F., et al., J. Med. Chem. 45: 5813-5816 (2002); Fonseca, Т., et al., Tetrahedron 57: 1793-1799 (2001); White, A.W., et al., J. Med. Chem. 43: 4084-4097 (2000); и Tamura, S.Y., et al., Biorg. Med. Chem. Lett. 7:1359-1364 (1997)). Реакцию можно проводить в отсутствие или в присутствии подходящего растворителя. Реакционная смесь возможно может быть нагрета до температуры от приблизительно 50 до приблизительно 200°С. Обычно используют избыток подходящей кислоты. Примеры подходящих кислот включают уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, соляную кислоту, бромоводородную кислоту, серную кислоту, метансульфоновую кислоту, паратолуолсульфоновую кислоту и пиридиния паратолуолсульфонат, но ими не ограничиваются. Также возможно может быть использован дегидратирующий реагент. Примеры подходящих дегидратирующих реагентов включают сульфат магния, сульфат натрия, пентоксид фосфора и молекулярные сита, но ими не ограничиваются. Примеры подходящих растворителей включают дихлорметан, хлороформ, толуол, ксилолы, метанол, этанол и воду, но ими не ограничиваются.
Соединение формулы (XVI) может быть получено путем восстановления соединения формулы (XV):
где все переменные такие, как определено в связи со Схемами 1-3.
Восстановление может быть проведено с использованием традиционных методик и восстановиетелей (смотри Rangarajan, M., et al., Bioorg. Med. Chem. 8: 2591-2600 (2000); White, A.W., et al., J. Med. Chem. 43: 4084-4097 (2000); Silvestri, R., et al., Bioorg. Med. Chem. 8: 2305-2309 (2000); Nagaraja, D., et al., Tetrahedron Lett. 40: 7855-7856 (1999); Jung, F., et al., J. Med. Chem. 34:1110-1116 (1991); Srivastava, R.P., et al., Pharmazie 45: 34-37 (1990); Hankovszky, H.O., et al., Can. J. Chem. 67: 1392-1400 (1989); Ladd, D.L, et al., J. Org. Chem. 53: 417-420 (1988); Mertens, A., et al., J. Med. Chem. 30: 1279-1287 (1987); и Sharma, K.S., et al., Synthesis 4: 316-318 (1981)). Примеры подходящих восстановителей для этой реакции включают палладий с водородом, палладий с формиатом аммония, оксид платины с водородом, никель с водородом, хлорид олова(II), железо с уксусной кислотой, алюминий с хлоридом аммония, боран, дитионит натрия и гидразин, но ими не ограничиваются. Реакционная смесь возможно может быть нагрета до температуры между приблизительно 50 и приблизительно 120°С. Подходящие растворители для этой реакции варьируются и включают воду, метанол, этанол, этилацетат, тетрагидрофуран и диоксан, но ими не ограничиваются.
Соединение формулы (XV) может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (XIV) в условиях нитрования:
где все переменные такие, как определено в связи со Схемами 1-3.
Взаимодействие соединения формулы (XIV) в условиях нитрования может быть проведено таким же способом, как описано выше для нитрования соединения формулы (X).
Соединение формулы (XIV) может быть получено путем ацилирования соединения формулы (XIII):
где все переменные такие, как определено в связи со Схемами 1-3.
Ацилирование анилинов представляет собой обычное превращение, хорошо известное специалисту в данной области техники, и такие стандартные методики ацилирования могут быть использованы для проведения вышеприведенной реакции (смотри Larock, R.С. Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc, New York, pp.972-976, 979, 981 (1989)). Обычно реакцию ацилирования проводят с использованием ацилирующих агентов, таких как ацилгалогенид, ацилангидрид или карбоновая кислота, в присутствии реагента(ов) сочетания. Примеры подходящих реагентов сочетания включают N,N-дициклогексилкарбодиимид, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид, O-(7-азабензтриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат и N,N'-карбонилдиимидазол, но ими не ограничиваются. Подходящие растворители включают N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, диоксан, толуол, бензол, 1,2-диметоксиэтан и 1-метил-2-пирролидон, но ими не ограничиваются. Анилины формулы (XIII) имеются в продаже или легко могут быть получены из имеющегося в продаже материала с использованием стандартных методик.
Для специалистов в данной области очевидно, что соединение формулы (I) может быть превращено в другое соединение формулы (I) с использованием методик, хорошо известных в данной области техники. Например, соединение формулы (I-A) возможно может быть превращено в соединение формулы (I-B) или (I-C) способом, приведенным на Схеме 4:
Схема 4
где Q3 представляет собой группу формулы -(R2)a-(Y3)j-(R2)c-R3,
j означает 0 или 1;
Y3 выбран из группы, состоящей из -S(O)f-, -N(R7)-, -C(O)-, -OC(O)-, -CO2-, -C(O)N(R7)-, -C(O)N(R7)S(O)2-, -OC(O)N(R7)-, -OS(O)2-, -S(O)2N(R7)-, -S(O)2N(R7)C(O)-, -N(R7)S(O)2-, -N(R7)C(O)-, -N(R7)CO2- и -N(R7)C(O)N(R7)-;
LG представляет собой подходящую уходящую группу; а
все остальные переменные такие, как определено выше в связи со Схемой 1.
В общем, способ получения соединения формулы (I-В) включает следующие стадии:
а) взаимодействие соединения формулы (I-A) с основанием и соединением формулы (XVIII) с получением соединения формулы (I-B); или
б) взаимодействие соединения формулы (I-A) с соединением формулы (IXX) в условиях Мицунобу с получением соединения формулы (I-B).
Более конкретно, соединение формулы (I-B) может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (I-A) с соединением формулы (XVIII). Соединения формулы (XVIII) имеются в продаже или могут быть получены с использованием обычных знаний в данной области техники. Данная реакция может быть проведена в инертном растворителе, удобно при комнатной температуре в присутствии подходящего основания. Соединение формулы (I-A) и соединение формулы (XVIII) могут присутствовать в эквимолярных количествах, однако при желании можно использовать незначительный избыток соединения формулы (XVIII). Примеры подходящих оснований для этой реакции включают карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, гидрид натрия и гидрид калия, но ими не ограничиваются. Примеры подходящих инертных растворителей для этой реакции включают N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, диоксан и 1,2-диметоксиэтан, но ими не ограничиваются.
В другом воплощении соединение формулы (I-B) может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (I-A) с соединением формулы (IXX). Соединения формулы (IXX) имеются в продаже или могут быть получены с использованием обычных знаний в данной области техники. Эту реакцию проводят в инертном растворителе в стандартных условиях Мицунобу (смотри Hughes, D.L, Org. React. 42: 335-656 (1992); и Mitsunobu, O., Synthesis 1-28 (1981)). Обычно соединение формулы (I-А), соединение формулы (IXX), триарилфосфин и диалкилазодикарбоксилат подвергают взаимодействию при комнатной температуре. Примеры подходящих триарилфосфинов включают трифенилфосфин, три-пара-толилфосфин и тримезитилфосфин, но ими не ограничиваются. Примеры подходящих диалкилазодикарбоксилатов включают диэтилазодикарбоксилат, диизопропилазодикарбоксилат и ди-трет-бутилазодикарбоксилат, но ими не ограничиваются. Примеры подходящих инертных растворителей для этой реакции включают тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, дихлорметан и толуол, но ими не ограничиваются.
Соединение формулы (I-A) также может быть превращено в соединение формулы (I-C) в соответствии с приведенной ниже Схемой 5:
Схема 5
где М представляет собой -В(ОН)2, -B(OR14)2 -Sn(R14)2, Zn-галогено, Zn-R14, Mg-галогено, Cu-галогено, Cu-R14, где R14 представляет собой алкил или циклоалкил, а все остальные переменные такие, как определено выше в связи со Схемами 1-4.
В общем, способ получения соединений формулы (I-C) включает следующие стадии:
а) взаимодействие соединения формулы (I-A) с подходящим реагентом, образующим трифлат (трифтометансульфонат), с получением соединения формулы (XX); и
б) сочетание соединения формулы (XX) с соединением, выбранным из группы, состоящей из соединения формулы (XXI), (XXII) и (XXIII), с использованием катализатора на основе палладия(0) с получением соединения формулы (I-C).
Более конкретно, соединение формулы (I-C) может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (XX) с соединением, выбранным из группы, состоящей из соединения формулы (XXI), (XXII) и (XXIII), с использованием катализатора на основе палладия(0). Реакцию можно проводить в инертном растворителе в присутствии палладия(0). Реакционная смесь возможно может быть нагрета до температуры от приблизительно 50 до приблизительно 150°С. В типичном случае реакцию проводят путем взаимодействия эквимолярного количества соединение формулы (XX) с эквимолярным количеством соединения, выбранного из группы, состоящей из соединения формулы (XXI), (XXII) и (XXIII). Катализатор на основе палладия(0) обычно присутствует в количестве 1-10 молярных процентов в расчете на соединение формулы (XX). Примеры подходящих палладиевых катализаторов включают тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) и трис(дибензилиденацетон)палладий(0), но ими не ограничиваются. Возможно также образование катализатора на основе палладия(0) in situ с использованием источников палладия(II). Примеры подходящих источников палладия(II) включают ацетат палладия(II), хлорид палладия(II), трифторацетат палладия(II), дихлоробис(трифенил-фосфин)палладий(II) и бис(дифенилфосфиноферроцен)-палладий(II) дихлорид, но ими не ограничиваются. Подходящие растворители для этой реакции включают N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, диоксан, толуол, бензол, 1,2-диметоксиэтан и 1-метил-2-пирролидин, но ими не ограничиваются. Если желательно, в реакционную смесь могут быть добавлены в качестве добавок основания и фосфины. Примеры подходящих оснований включают карбонат цезия, карбонат натрия и триалкиламины, но ими не ограничиваются. Примеры подходящих фосфиновых добавок включают трифенилфосфин, трибутилфосфин, дифенилфосфиноэтан и 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, но ими не ограничиваются. Соединения формулы (XXI), (XXII) и (XXIII) могут быть приобретены, или либо получены в виде отдельных соединений, либо образованы in situ с использованием общеизвестных в данной области техники знаний (смотри Luker, T.J, et. al., Tetrahedron Lett. 41: 7731-7735 (2000); Yin, J., et. al., Org. Lett. 2: 1101-1104 (2000); Wolfe, J.P., et. al., Can. J. Cnem. 78: 957-962 (2000); Littke, A.F., et. al., J. Am. Cnem. Soc. 122: 4020-4028 (2000); Hundertmark, Т., et. al., Org. Lett. 2: 1729-1731 (2000); Buchwald. S.L, Асе. Cnem. Res. 31: 805-818 (1998); Suzuki, A., J. Organomet Cnem. 576:147-168 (1999); Negishi, E., J. Organomet. Cnem. 576:179-194 (1999); Stanforth, S.P, Tetrahedron 54: 263-303 (1998); Littke, A.F., Angew. Cnem., Int. Ed. 37: 3387-3388 (1999); и Thorand, S., et. al., J. Org. Cnem. 63, 8551-8553 (1998)).
Соединение формулы (XX) может быть образовано из соединения формулы (I-А) с использованием подходящего реагента, образующего трифлат. Эту реакцию обычно проводят в инертном растворителе с использованием основания и реагента, созданного для превращения спиртов в трифлаты (т.е. реагента, образующего трифлат). Примеры подходящих оснований включают карбонат натрия, триалкиламины, пиридин, гидрид натрия и бис(триметилсилил)амид лития, но ими не ограничиваются. Данная реакция предпочтительно протекает при температуре от приблизительно 0 до приблизительно 25°С. Подходящие реагенты, образующие трифлат, для этой реакции включают трифторметансульфоновый ангидрид, трифторметансульфонилхлорид и N-фенилтрифторметансульфонимид, но ими не ограничиваются. Подходящие инертные растворители для этой реакции включают тетрагидрофуран, дихлорметан, толуол, хлороформ, диэтиловый эфир и диоксан, но ими не ограничиваются.
В качестве еще одного примера способов превращения соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I), соединение формулы (I-А), (I-В) или (I-С) (совокупно называемые соединением формулы (I-D)), могут быть превращены в другое соединение формулы (I):
где R1 иной, чем -CO2R10;
а все остальные переменные такие, как определено в связи со Схемами 1-5.
В зависимости от конкретного целевого соединения формулы (I) для превращения соединения формулы (I-D) в другое соединение формулы (I) можно использовать несколько способов с использованием общепринятых методик. Например, согласно одному способу соединение формулы (I-D) может быть превращено в соединение формулы (I-Е) путем удаления защитной группы карбоновой кислоты:
где все переменные такие, как определено в связи со Схемами 1-5.
Существует несколько вариантов для осуществления этого превращения. Примеры походящих условий включают основный гидролиз, если R1 представляет собой -CO2Me, снятие защиты с протонной кислотой, если R1 представляет собой -CO2-трет-Bu, снятие защиты в условиях катализа на основе палладия(0), если R1 представляет собой CO2CH2CH=CH2, снятие защиты с тетрабутиламммонийфторидом, если R1 представляет собой CO2CH2CH2Si(CH3)3, и гидрогенолиз, если R1 представляет собой СО2CH2Ph, но этим не ограничиваются. Другие подходящие условия для соединений с различными значениями R10 должны быть очевидны специалистам в данной области техники. Выбор защитной группы и условий снятия защиты должен быть очевиден специалисту в данной области техники, и подробная информация по этому вопросу имеется в литературе (смотри Kocienski, P.J. Protecting Groups, Georg Thieme Veriag, Stuttgart, 1994; и Greene, T.W., Wuts, P. G. M. Protecting Groups in Organic Synthesis (2nd Edition), J.Wiley and Sons, 1991).
Соединение формулы (I-E) может быть затем превращено в соединение формулы (I-F) путем нагревания:
где все переменные такие, как определено выше в связи со Схемами 1-5.
Эту реакцию можно проводить в инертном растворителе. Обычно реакционную смесь нагревают до температуры от приблизительно 80 до приблизительно 120°С. Примеры подходящих растворителей для этой реакции включают уксусную кислоту, пропионовую кислоту, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, этанол, диоксан и толуол, но ими не ограничиваются.
Соединение формулы (I-Е) может быть затем превращено в соединение формулы (I-G) стандартными реакциями амидного сочетания с амином формулы HNR7R8,
где все переменные такие, как определено в связи со Схемами 1-5.
Эту реакцию можно проводить в инертном растворителе с использованием различных коммерчески доступных реагентов сочетания. Подходящие реагенты сочетания включают N,N-дициклогексилкарбодиимид, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид, 1,1'-карбонилдиимидазол и бензтриазол-1-илокситрис(диметил-амино)фосфония гексафторфосфат, но ими не ограничиваются. Другие подходящие реагенты сочетания должны быть очевидны специалистам в данной области техники. Карбоновая кислота возможно может быть превращена в соответствующий хлорангидрид, а затем обработана амином формулы HNR7R8. Подходящие реагенты для реакции таких хлорангидридов включают оксалилхлорид, тионилхлорид и 1-хлор-N,N,2-триметил-1-пропениламин, но ими не ограничиваются. В реакционную смесь для сочетания возможно может быть добавлено основание. Эта реакция возможно может требовать нагревания до температуры от приблизительно 40 до приблизительно 100°С. Подходящие основания включают триалкиламины, пиридин и 4-(диметиламино)пиридин, но ими не ограничиваются. Примеры подходящих растворителей для этой реакции включают дихлорметан, хлороформ, бензол, толуол, N,N-диметилформамид и дихлорэтан, но ими не ограничиваются.
В альтернативном воплощении соединение формулы (I-G') получают прямо из соединения формулы (I-D),
где все переменные такие, как определено в связи со Схемами 1-5.
Эту реакцию обычно осуществляют в герметичном сосуде с избытком аммиака. Обычно реакционную смесь нагревают до температуры от приблизительно 50 до приблизительно 120°С. Подходящие растворители для этой реакции включают метанол, этанол, изопропанол, тетрагидрофуран и диоксан, но ими не ограничиваются.
Дегидратация соединения формулы (I-G') может быть использована для получения соединения формулы (I-H),
где все переменные такие, как определено в связи со Схемами 1-5.
Реакцию дегидратации можно проводить с использованием различных реагентов. Подходящие дегидратирующие реагенты включают тионилхлорид, трифторуксусный ангидрид, оксихлорид фосфора, пентоксид фосфора и N,N-дициклогексилкарбодиимид, но ими не ограничиваются. Реакционная смесь возможно может быть нагрета до температуры от приблизительно 50 до приблизительно 150°С. Подходящие растворители для этой реакции включают дихлорметан, хлороформ, бензол, толуол, N,N-диметилформамид и дихлорэтан, но ими не ограничиваются.
Соединение формулы (I-J) может быть получено в двухстадийным способом превращения, включающим а) превращение соединения формулы (I-Е) в соединение формулы (I-I) путем сочетания с N,O-диметилгидроксиламином и б) взаимодействие соединения формулы (I-I) с нуклеофилом формулы M1-R7,
где М1 представляет собой Li, Mg-галогено, Cu-галогено или Се-галогено, а все переменные такие, как определено в связи со Схемами 1-5.
Реакцию сочетания с N,O-диметилгидроксиламином можно проводить таким же способом, как описано выше для превращения соединения формулы (I-Е) в соединение формулы (I-G). Добавление нуклеофила к амиду Вейнреба (Weinreb) (I-I) обычно проводят при температуре в интервале от приблизительно -30 до приблизительно 5°С. Подходящие растворители для этой реакции включают тетрагидрофуран, диоксан, диэтиловый эфир, толуол, 1,2-диметоксиэтан и гексаны, но ими не ограничиваются (смотри Weinreb, S.M., et. al., Tetrahedron Lett. 22: 3815-3818 (1981)). Нуклеофилы формулы М1-R7 имеются в продаже или могут быть получены, пользуясь общеизвестными в данной области техники знаниями.
Соединение формулы (I-K) может быть получено из соединения формулы (I-D) путем восстановления гидридом,
где все переменные такие, как определено в связи со Схемами 1-5.
Эту реакцию можно проводить в инертном растворителе при температуре в интервале от приблизительно -78 до приблизительно 25°С. Подходящие восстановители включают диизобутилалюминия гидрид, алюмогидрид лития и боргидрид лития, но ими не ограничиваются. Подходящие растворители значительно варьируются в зависимости от выбранного восстановителя. Приемлемый выбор растворителя для этой реакции очевиден специалистам в данной области техники на основании выбора восстановителя. Примеры подходящих растворителей включают тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, диоксан, дихлорметан, толуол и гексаны, но ими не ограничиваются.
Соединение формулы (I-K) может быть подвергнуто реакции окисления с получением соединения формулы (I-L),
где все переменные такие, как определено в связи со Схемами 1-5.
Эта реакция может быть проведена с использованием большого разнообразия традиционных окислителей. Подходящие окислители включают диоксид марганца, диметилсульфоксид /оксалилхлорид/ триэтиламин, пиридиния хлорхромат, пиридиния дихромат и тетрапропиламмония перрутенат / 4-метилморфолина N-оксид, но ими не ограничиваются. Примеры подходящих растворителей для реакции окисления включают дихлорметан, хлороформ, диэтиловый эфир, толуол и тетрагидрофуран, но ими не ограничиваются.
Соединение формулы (I-L) может быть затем превращено в соединение формулы (I-M) путем взаимодействия с нуклеофилом формулы М1-R16,
где М1 представляет собой Li, Mg-галогено, Cu-галогено или Се-галогено;
R16 представляет собой Н, алкил, алкенил или алкинил; а все остальные переменные такие, как определено в связи со Схемами 1-5.
Добавление нуклеофила M1-R16 к альдегиду формулы (I-L) обычно проводят при температуре в интервале от приблизительно -78 до приблизительно 5°С. Подходящие растворители для этой реакции включают тетрагидрофуран, диоксан, диэтиловый эфир, толуол, 1,2-диметоксиэтан и гексаны, но ими не ограничиваются.
В качестве альтернативы описанному ранее способу, соединение формулы (I-J) также может быть получено из соединения формулы (I-M). Более конкретно, соединение формулы (I-J) может быть получено путем окисления соединения формулы (I-M),
где R16 представляет собой Н, алкил, алкенил или алкинил; а все остальные переменные такие, как определено в связи со Схемами 1-5.
Эта реакция может быть проведена с использованием большого разнообразия традиционных окислителей. Примеры подходящих окислителей включают диоксид марганца, диметилсульфоксид /оксалилхлорид/ триэтиламин, пиридиния хлорхромат, пиридиния дихромат и тетрапропиламмония перрутенат / 4-метилморфолина N-оксид, но ими не ограничиваются. Подходящие растворители для этой реакции включают дихлорметан, хлороформ, диэтиловый эфир, толуол и тетрагидрофуран, но ими не ограничиваются.
Затем соединение формулы (I-J) может быть превращено в соединение формулы (I-M') путем взаимодействия с нуклеофилом формулы M1-R16,
где М1 представляет собой Li, Mg-галогено, Cu-галогено или Се-галогено;
R16 представляет собой Н, алкил, алкенил или алкинил; а
все остальные переменные такие, как определено выше в связи со Схемами 1-5.
Нуклеофилы формулы M1-R16 имеются в продаже или могут быть получены, пользуясь общеизвестными в данной области техники знаниями.
Добавление нуклеофила к альдегиду формулы (I-J) обычно проводят при температуре в интервале от приблизительно -78 до приблизительно 5°С. Подходящие растворители для этой реакции включают тетрагидрофуран, диоксан, диэтиловый эфир, толуол, 1,2-диметоксиэтан и гексаны, но ими не ограничиваются.
Соединение формулы (I-M) может быть затем превращено в соединение формулы (I-N) путем галогенирования соединения формулы (I-M),
где X2 представляет собой галогено;
R16 представляет собой Н, алкил, алкенил или алкинил; а все остальные переменные такие, как определено в связи со Схемами 1-5.
Эту реакцию можно проводить с использованием любого традиционного галогенирующего реагента. Примеры подходящих галогенирующих реагентов включают трифенилфосфин /иод/ имидазол, трифенилфосфин / тетрабромид углерода, пентахлорид фосфора, тионилхлорид, трибромид фосфора, фтористоводородную кислоту / фторид калия и диметилсульфид / N-бромсукцинимид, но ими не ограничиваются. Подходящие растворители для этой реакции включают тетрагидрофуран, диоксан, диэтиловый эфир, дихлорметан, хлороформ, ацетонитрил, толуол, 1,2-диметоксиэтан и гексаны, но ими не ограничиваются.
Соединение формулы (I-N) может быть затем превращено в соединение формулы (I-O) восстановлением,
где X2 представляет собой галогено;
R16 представляет собой Н, алкил, алкенил или алкинил; а
все остальные переменные такие, как определено выше в связи со Схемой 2.
Эту реакцию можно проводить в инертном растворителе в различных условиях. Примеры подходящих восстановителей для этой реакции включают литий /аммиак, цинк/ уксусную кислоту, триэтилборгидрид лития, гидрид трибутилолова, алюмогидрид лития и иодид самария(II). Подходящие растворители для этой реакции значительно варьируются в зависимости от выбранного восстановителя. Примеры подходящих растворителей включают тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, диоксан, толуол и гексаны, но ими не ограничиваются.
Соединение формулы (I-L) может быть затем превращено в соединение формулы (I-P) путем взаимодействия с соединением формулы (XXV):
где все переменные такие, как определено выше в связи со Схемами 1-5.
Эту реакцию проводят в инертном растворителе, обычно при комнатной температуре. Синтез и использование соединения формулы (XXV) аналогичны описанным в Mueller, S., et al., Synlett 6: 521-522 (1996). Обычно эту реакцию проводят с использованием метанола в качестве растворителя и основания, такого как карбонат калия.
В другом воплощении соединение формулы (I-Q) может быть превращено в соединение формулы (I-R), которое в свою очередь может быть превращено в соединение формулы (I-S), или соединение формулы (I-Q) может быть прямо превращено в соединение формулы (I-S):
где n' означает 0, 1, 2 или 3;
LG одинаковые или разные и каждая представляет собой подходящую уходящую группу, а все остальные переменные такие, как определено выше в связи со Схемами 1-5.
Соединения формулы (I-Q) могут быть получены любым из способов, описанных выше. Соединение формулы (I-Q) затем может быть превращено в соединение формулы (I-R) или соединение формулы (I-S).
Соединение формулы (I-R) может быть получено любым из двух способов. Согласно первому способу соединение формулы (I-R) получают путем взаимодействия соединения формулы (I-Q) с соединением формулы LG-(R2)cc-LG (XXVII), где все переменные такие, как определено выше. Конкретные примеры подходящих уходящих групп включают -Cl, -Br, -I, -OSO2СН3 и -OSO2-фенил, но ими не ограничиваются. Подходящие соединения формулы (XXVII) имеются в продаже или могут быть получены с использованием стандартных методик. Реакция может быть проведена в инертном растворителе, удобно при комнатной температуре в присутствии подходящего основания. Примеры подходящих оснований для этой реакции включают карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, гидрид натрия и гидрид калия, но ими не ограничиваются. Примеры подходящих инертных растворителей для этой реакции включают N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, диоксан и 1,2-диметоксиэтан, но ими не ограничиваются.
Согласно второму способу соединение формулы (I-R) получают путем взаимодействия соединения формулы (I-Q) с соединением формулы HO-(R2)cc-LG (XXVIII), где все переменные такие, как определено выше. Конкретные примеры подходящих уходящих групп включают группы, указанные выше. Соединения формулы (XXVIII) имеются в продаже или могут быть получены с использованием стандартных методик. Реакцию проводят в инертном растворителе в стандартных условиях Мицунобу. Смотри Hughes, D.L, Org. React. 42: 335-656 (1992); и Mitsunobu, O., Synthesis 1-28 (1981). Обычно соединение формулы (I-Q) и соединение формулы (XXVIII) вместе подвергают взаимодействию с триарилфосфином и диалкилазодикарбоксилатом при комнатной температуре. Примеры подходящих триарилфосфинов включают трифенилфосфин, три-пара-толилфосфин и тримезитилфосфин, но ими не ограничиваются. Примеры подходящих диалкилазодикарбоксилатов включают диэтилазодикарбоксилат, диизопропилазодикарбоксилат и ди-трет-бутилазодикарбоксилат, но ими не ограничиваются. Примеры подходящих инертных растворителей для этой реакции включают тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, дихлорметан и толуол, но ими не ограничиваются.
Соединение формулы (I-R) может быть превращено в соединение формулы (I-S) путем взаимодействия с подходящим нуклеофилом для введения группы R4. Примеры подходящих нуклеофилов включают аммиак, первичные и вторичные амины, алкоксиды металлов, тиоалкоксиды металлов, цианид калия, азид натрия, органолитиевые реагенты, органокупраты и реагенты Гриньяра, но ими не ограничиваются. Конкретные условия для этих замещений варьируются, но использование этих типов нуклеофилов для введения группы R4 является общепринятым в данной области техники. Замена уходящей группы таким нуклеофилом приведет либо к введению функциональной группы R4, либо к получению промежуточного соединения, из которого функциональная группа R4 может быть легко введена общепринятыми способами специалистом в данной области.
Альтернативно, соединение формулы (I-S) может быть получено непосредственно из соединения формулы (I-Q) с использованием процедур, аналогичных описанным выше для превращения соединения формулы (I-Q) в соединение формулы (I-R). Более конкретно, соединение формулы (I-S) может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (I-Q) с соединением формулы LG-(R2)cc-R4 (XXIX) в условиях, аналогичных описанным выше для взаимодействия соединения формулы (I-Q) с соединением формулы (XXVII). Соединения формулы (XXIX) имеются в продаже или могут быть получены с использованием традиционных методик.
В другом воплощении соединение формулы (I-Q) превращают в соединение формулы (I-S) путем взаимодействия с соединением формулы HO-(R2)cc-R4 (XXX) в условиях, описанных выше для взаимодействия соединения формулы (I-Q) с соединением формулы (XXVIII). Соединения формулы (XXX) имеются в продаже или могут быть получены с использованием традиционных методик.
В качестве еще одного примера, соединение формулы (I-Т) может быть превращено в соединение формулы (I-U), которое возможно может быть затем превращено в соединение формулы (I-V),
где R15 представляет собой алкил или фенил, а
все остальные переменные такие, как определено выше в связи со Схемами 1-5.
Соединение формулы (I-T) может быть превращено в соединение формулы (I-U) путем взаимодействия с подходящей кислотой, такой как трифторуксусная кислота (TFA). Эта реакция может быть проведена в отсутствие или в присутствии инертного растворителя при температуре окружающей среды. Подходящие растворители для этой реакции включают дихлорметан и хлороформ, но ими не ограничиваются.
Соединение формулы (I-U) может быть затем превращено в соединение формулы (I-V) путем взаимодействия с сульфонилхлоридами формулы (XXXI). Эта реакция может быть проведена в инертном растворителе при температуре окружающей среды с использованием ряда оснований. Примеры подходящих оснований включают триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин и пиридин, но ими не ограничиваются. Подходящие растворители для этой реакции включают дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, диоксан и N,N-диметилформамид, но ими не ограничиваются.
В другом воплощении соединение формулы (I-W) может быть превращено в соединение формулы (I-Х). Соединение формулы (I-Х) может быть затем превращено в соединение формулы (I-Y),
где R5a выбран из группы, состоящей из -OR7 и -NR7R8, a
все остальные переменные такие, как определено выше в связи со Схемами 1-5.
Соединение формулы (I-W) может быть окислено до соединения формулы (I-Х) с использованием традиционного окислителя, такого как, например, 3-хлорпероксибензойная кислота. В результате взаимодействия соединения формулы (I-Х) с подходящим нуклеофилом формулы R5a соединение формулы (I-X) превращается в соединение формулы (I-Y). Конкретные примеры подходящих нуклеофилов для этой реакции включают гидроксид натрия, ацетат натрия, аммиак и моно- и ди-замещенные амины, но ими не ограничиваются. Реакцию с нуклеофилом обычно проводят с использованием эквимолярного количества или незначительного избытка нуклеофила в инертном растворителе, таком как ТГФ (тетрагидрофуран), при температуре окружающей среды или повышенной температуре. В другом воплощении соединение формулы (I-Х) может быть превращено в соединение формулы (I-Y) в герметично закрытой пробирке при повышенной температуре между 80°С и 120°С с использованием избытка аммиака в соответствующем растворителе, таком как метанол, этанол, изопропанол, тетрагидрофуран и диоксан.
Подобным же образом соединение формулы (I-AA) также может быть превращено в соединение формулы (I-BB) путем окисления и соединение формулы (I-BB) может быть превращено в соединение формулы (I-CC) путем взаимодействия с аммиаком,
где все переменные такие, как определено выше в связи со Схемами 1-5.
Стадия превращения соединения формулы (I-AA) в соединение формулы (I-ВВ) может быть проведена путем взаимодействия соединения формулы (I-AA) с подходящим окислителем, таким как, например, 3-хлорпероксибензойная кислота. Соединение формулы (I-BB) может быть превращено в соединение формулы (I-СС) путем взаимодействия с избытком аммиака в запаянной пробирке при повышенной температуре между 80 и 120°С в подходящем растворителе. Подходящие растворители для этой реакции включают метанол, этанол, изопропанол, тетрагидрофуран и диоксан, но ими не ограничиваются.
Следующий пример способа превращения соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I) включает взаимодействие соединения формулы (I-DD) с тионирующим реагентом с получением соединения формулы (I-EE),
где все переменные такие, как определено выше в связи со Схемами 1-5.
Данная реакция может быть проведена в инертном растворителе, и реакционная смесь возможно может быть нагрета до температуры от приблизительно 65°С до приблизительно 100°С. Примеры подходящих тионирующих реагентов включают пентасульфид фосфора, 2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосфетан-2,4-дисульфид и тому подобное, но ими не ограничиваются. Подходящие растворители для этой реакции включают ксилол, диоксан и толуол, но ими не ограничиваются.
Далее, соединение формулы (I-FF) может быть превращено в соединение формулы (I-GG) путем взаимодействия с источником азида в инертном растворителе,
где все переменные такие, как определено выше в связи со Схемами 1-5.
Примеры подходящих источников азида включают азотистоводородную кислоту, азид натрия с хлоридом аммония, азид натрия с хлоридом алюминия и азид натрия с бромидом цинка(II), но ими не ограничиваются. В качестве примера некоторые предпочтительные растворители включают диметилформамид, диметилсульфоксид, N-метилпирролидинон, толуол и им подобное, но ими не ограничиваются. Реакционная смесь возможно может быть нагрета до температуры от приблизительно 23°С до приблизительно 150°С.
В другом воплощении соединение формулы (I-HH) может быть превращено в соединение формулы (I-II) с использованием протокола сочетания,
где все переменные такие, как определено на любой из Схем 1-5.
Эта реакция превращения может быть проведена путем взаимодействия соединения формулы (I-HH) с подходящим реагентом сочетания в инертном растворителе с последующим добавлением источника гидроксиламина и возможно основания. Подходящие реагенты сочетания включают 1,1-карбонилдиимидазол, оксалилхлорид, дициклогексилкарбодиимид и 1-(N,N-дифенилкарбамоил)пиридиния хлорид, но ими не ограничиваются. Предпочтительно, гидроксиламин представляет собой гидроксиламина гидрохлорид. Подходящие основания включают триэтиламин, метоксид натрия и диизопропилэтиламин, но ими не ограничиваются. Реакционная смесь возможно может быть нагрета до температуры от приблизительно 0°С до приблизительно 80°С. Примеры подходящих растворителей для этой реакции включают диметилформамид, дихлорметан и тетрагидрофуран, но ими не ограничиваются.
В еще одном примере превращения с использованием протокола сочетания соединение формулы (I-KK) получают из соединения формулы (I-JJ) следующим образом:
где n' означает 0, 1, 2 или 3;
PG является защитной группой, а все остальные переменные такие, как определено выше в любой из Схем 1-5.
Защитной группой обычно является защитная группа карбоновой кислоты, удаление которой приводит к получению кислоты. Отщепление защитной группы карбоновой кислоты может быть осуществлено многими разными способами, общепринятыми в данной области техники (смотри Kocienski, P.J. Protecting Groups, Georg Thieme Veriag, Stuttgart, 1994; и Greene, T.W., Wuts, P. G. M. Protecting Groups in Organic Synthesis (2nd Edition), J. Wiley and Sons, 1991).
После удаления защитной группы полученную карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с использованием протокола сочетания с получением соединения формулы (I-KK). Данная реакция может быть осуществлена путем взаимодействия соединения формулы (I-JJ), с которого удалена защитная группа, с подходящим реагентом сочетания в инертном растворителе с последующим добавлением первичного или вторичного амина и возможно основания. Подходящие реагенты сочетания включают 1,1-карбонилдиимидазол, оксалилхлорид, дициклогексилкарбодиимид и O-(7-азабензтриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат, но ими не ограничиваются. Подходящие основания включают триэтиламин, диизопропилэтиламин и тому подобное, но ими не ограничиваются. Реакционная смесь возможно может быть нагрета до температуры от приблизительно 0°С до приблизительно 80°С. Примеры подходящих растворителей включают диметилформамид, дихлорметан и тетрагидрофуран, но ими не ограничиваются.
В еще одном примере превращения с использованием протокола сочетания соединение формулы (I-MM) получают из соединения формулы (I-LL) следующим образом:
где n' означает 0, 1, 2 или 3,
PG является защитной группой, а
все остальные переменные такие, как определено выше в любой из Схем 1-5.
Защитной группой является защитная группа аминогруппы, удаление которой приводит к получению амина. Отщепление защитной группы аминогруппы может быть осуществлено многими различными способами, общепринятыми в данной области техники (смотри Kocienski, P.J. Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1994; и Greene, T.W., Wuts, P. G. M. Protecting Groups in Organic Synthesis (2nd Edition), J.Wiley and Sons, 1991).
После удаления защитной группы полученный амин подвергают взаимодействию с использованием протокола сочетания с получением соединения формулы (I-MM). Данная реакция может быть осуществлена путем взаимодействия соединения формулы (I-LL), с которого удалена защитная группа, с карбоновой кислотой в присутствии подходящего реагента сочетания в инертном растворителе и возможно основания. Подходящие реагенты сочетания включают 1,1-карбонилдиимидазол, оксалилхлорид, дициклогексилкарбодиимид и О-(7-азабензтриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат, но ими не ограничиваются. Подходящие основания включают триэтиламин, диизопропилэтиламин и тому подобное, но ими не ограничиваются. Реакционная смесь может быть возможно нагрета до температуры от приблизительно 0°С до приблизительно 80°С. Примеры подходящих растворителей включают диметилформамид, дихлорметан и тетрагидрофуран, но ими не ограничиваются.
На основе этого описания изобретения и примеров, приведенных в нем, специалист в данной области техники легко может превратить соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или физиологически функциональное производное в другое соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или физиологически функциональное производное.
Согласно настоящему изобретению также предложены меченные радиоактивным изотопом соединения формулы (I) и биотинилированные соединения формулы (I), а также их варианты на твердых носителях. Меченные радиоактивным изотопом соединения формулы (I) и биотинилированные соединения формулы (I) могут быть получены с использованием стандартных методик. Например, меченные радиоактивным изотопом соединения формулы (I) могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (I) с газом тритием в присутствии подходящего катализатора для получения меченных радиоактивным изотопом соединений формулы (I).
В одном воплощении соединения формулы (I) тритиированы.
Меченные радиоактивным изотопом соединения формулы (I) и биотинилированные соединения формулы (I) полезны в анализах для идентификации соединений, которые ингибируют PLK, для идентификации соединений для лечения состояния, опосредованного PLK, для лечения чувствительных новообразований, для лечения состояний, характеризующихся несоответствующей пролиферацией, для ингибирования пролиферации клетки и для ингибирования митоза в клетке. Соответственно, согласно настоящему изобретению предложен способ анализа для идентификации таких соединений, включающий стадию специфического связывания меченного радиоактивным изотопом соединения формулы (I) или биотинилированного соединения формулы (I) с белком-мишенью или клеточными гомогенатами. Более конкретно, подходящие способы анализа включают анализы конкурентного связывания. Меченные радиоактивным изотопом соединения формулы (I) и биотинилированные соединения формулы (I), и их варианты на твердых носителях могут быть использованы в анализах методами, традиционными в данной области.
Следующие ниже примеры предназначены только для иллюстрации и никоим образом не предназначены для ограничения объема данного изобретения, при этом данное изобретение определяется приведенной ниже формулой изобретения.
Реагенты коммерчески доступны или их получают по методикам, описанным в литературе. В приведенных структурах «Me» относится к группе -СН3.
Пример 1: Метил-2-хлор-3-оксо-2,3-дигидро-2-тиофенкарбоксилат
К раствору метил-3-гидрокси-2-тиофенкарбоксилата (5,00 г; 31,6 ммоль) в хлороформе (10 мл) по каплям в течение 2 минут в атмосфере N2 добавляли 1М сульфурилхлорид в дихлорметане (34,8 мл; 34,8 ммоль). Смесь перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре и летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Твердые вещества перекристаллизовывали из гексана с получением метил-2-хлор-3-оксо-2,3-дигидро-2-тиофенкарбоксилата (4,60 г; 76%) в виде белых игольчатых кристаллов. 1Н ЯМР (CDCl3): δ 8.38 (d, 1H), 6.23 (d, 1Н), 3.84 (s, 3H); МС (масс-спектрометрия) m/z 193 (М+1).
Пример 2А: Метил-5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-гидрокси-2-тиофенкарбоксилат
К раствору метил-2-хлор-3-оксо-2,3-дигидро-2-тиофенкарбоксилата (0,050 г; 0,26 ммоль) в хлороформе (1,0 мл) (и в отдельной реакции в уксусной кислоте (1,0 мл)) добавляли бензимидазол (0,061 г; 0,52 ммоль) в каждую реакционную смесь. Реакционную смесь с хлороформом перемешивали в течение 22 часов при комнатной температуре, а затем разбавляли хлороформом (2,0 мл). Органическую фазу промывали водой (1,0 мл) и фазы разделяли. Органическую фазу анализировали методом ЖХ-МС (жидкостная хроматография-масс-спектрометрия), а затем концентрировали при пониженном давлении до образования твердого остатка. Остаток растирали с водой (2 мл), фильтровали и сушили. Реакционную смесь с уксусной кислотой перемешивали при комнатной температуре в течение 66 часов и анализировали методом ЖХ-МС. Реакционную смесь разбавляли водой (5 мл), затем охлаждали во льду в течение 30 минут и твердые вещества собирали фильтрованием и сушили при 50°С под вакуумом. Твердые вещества из обеих реакционных смесей (с хлороформом и с уксусной кислотой) анализировали методом 1H-ЯМР. Когда обе реакционные смеси достигали достаточной степени чистоты, их содержимое объединяли с получением метил-5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-гидрокси-2-тиофенкарбоксилата (0,058 г; 41%) в виде твердого вещества оранжево-коричневого цвета. 1H ЯМР (ДМСО-d6 (ДМСО-диметилсульфоксид)): δ 10.87 (br s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 3.79 (s, 3H). МС m/z 275 (М+1).
Пример 2В: Метил-5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]-2-тиофенкарбоксилат и 5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]-2-тиофенкарбоксамид
К смеси метил-5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-гидрокси-2-тиофенкарбоксилата (0,058 г; 0,21 ммоль) и карбоната калия (0,032 г; 0,23 ммоль) в диметилформамиде (0,50 мл) добавляли α-бром-орто-ксилол (31 мкл; 0,23 ммоль). Смесь перемешивали в течение 6 часов при комнатной температуре, а затем разбавляли водой (1,0 мл). Смесь экстрагировали эфиром (2×3 мл) и объединенный эфирный экстракт концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток обрабатывали 2М аммиаком в метаноле (3 мл) в пробирке из стекла пирекс, герметично закрытой тефлоновой навинчивающейся крышкой, и реакционную смесь нагревали до 80°С при перемешивании с использованием магнитной мешалки в течение 3 суток. Реакционную смесь охлаждали, добавляли свежий 2М аммиак в метаноле (2 мл), пробирку снова герметично закрывали и нагревали при 80°С в течение еще 2 суток. Реакционную смесь охлаждали и в нее добавляли силикагель (0,5 г), после чего выпаривали летучие вещества при пониженном давлении. Предварительно адсорбированные твердые вещества загружали в картридж для загрузки твердых веществ и подвергали градиентному элюированию, начиная со смеси этилацетат/гексан (25:75) и заканчивая этилацетатом (100%) с использованием силикагелевого картриджа RediSep (4,2 г; ISCO). Метиловый эфир (более высокое значение Rf) без труда отделяли от карбоксамидного продукта и соответствующие фракции объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением метил-5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]-2-тиофенкарбоксилата (0,0092 г) в виде не совсем белого твердого вещества (1Н ЯМР (ДМСО-d6): δ 8.72 (s, 1Н), 7.86 (d, 1Н), 7.81 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.26 (m, 3H), 5.38 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.39 (s, 3H). MC m/z 379 (М+1)); и 5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]-2-тиофенкарбоксамида (0,0136 г) в виде твердого вещества рыжевато-коричневого цвета (1Н ЯМР (ДМСО-d6): δ 8.65 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.68 (s+br s, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.28 (m, 3H), 6.85 (br s, 1H), 5.43 (s, 2Н), 2.39 (s, 3H). MC m/z 364 (М+1)).
Пример 3: Метил-5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]-2-тиофенкарбоксилат
К смеси метил-5-(1H-бензимидазол-1-ил)-3-гидрокси-2-тиофенкарбоксилата (0,500 г; 1,82 ммоль) и карбоната калия (0,277 г; 2,01 ммоль) в диметилформамиде (5,0 мл) добавляли α-бром-орто-ксилол (0,27 мл; 2,01 ммоль). Смесь перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре, затем разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали эфиром (2×50 мл). Органический слой промывали водой (10 мл), насыщенным солевым раствором (10 мл) и сушили (MgSO4). Концентрирование органической фазы при пониженном давлении дало 0,395 г неочищенного метил-5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]-2-тиофенкарбоксилата в виде твердого вещества желтого цвета. 1Н ЯМР (ДМСО-d6): δ 8.71 (s, 1H), 7.84 (d, 1Н), 7.79 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.24 (m, 3H), 5.36 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.37 (s, 3H). MC m/z 379 (М+1).
Пример 4: 5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]-2-тиофенкарбоксамид
Смесь метил-5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]-2-тиофенкарбоксилата (0,114 г; 0,302 ммоль) и 2М аммиака в метаноле (5 мл) нагревали при 80°С в течение 48 ч в пробирке из стекла пирекс с плотно пригнанной навинчивающейся тефлоновой крышкой. Реакционную смесь охлаждали, добавляли свежий 2М аммиак в метаноле (2 мл) и нагревали при 80°С в течение 72 ч. Реакционную смесь повторно охлаждали, повторно добавляли свежий 2М аммиак в метаноле (2 мл) и нагревали при 80°С в течение 48 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и твердый остаток растворяли в смеси метанол/этилацетат (1:1). К раствору добавляли силикагель (0,5 г), летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Предварительно адсорбированное вещество упаковывали в картридж для загрузки твердого вещества и элюировали на силикагелевый картридж RediSep (4,2 г; ISCO) с использованием этилацетата и собирали фракции по 18 мл. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали досуха с получением твердого остатка. Твердые вещества растирали со смесью метанол/эфир (1:2), собирали фильтрованием, промывали эфиром (2 мл) и сушили с получением 0,021 г 5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]-2-тиофенкарбоксамида в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8.65 (s, 1Н), 7.80 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.77 и 6.85 (2xbr s, 2Н), 7.48 (d, 1H), 7.40 (m, 3Н), 7.28 (m, 3Н), 5.43 (s, 2Н), 2.39 (s, 3H). MC m/z 364 (M+1).
Пример 5: 5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]-2-тиофенкарбоновая кислота
К раствору метил-5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]-2-тиофенкарбоксилата (0,393 г; 1,04 ммоль) в диоксане (4,0 мл) добавляли водный 1М гидроксид лития (4,0 мл). Смесь перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь подкисляли до рН 1-2 1н. соляной кислотой (4 мл), твердые вещества собирали фильтрованием и сушили с получением 0,334 г 5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]-2-тиофенкарбоновой кислоты в виде твердого вещества желтого цвета. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 12.8 (br s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.80 (2xd, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.24 (m, 3Н), 5.32 (s, 2H), 2.37 (s, 3Н). МС m/z 365 (M+1).
Пример 6: 5-(1H-бензимидазол-1-ил)-N-метил-3-[(2-метилбензил)окси]-2-тиофенкарбоксамид
К смеси 5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]-2-тиофенкарбоновой кислоты (0,050 г; 0,14 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли 1-хлор-2,N,N-триметилпропениламин (0,027 мл; 0,20 ммоль) и эту реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли метиламин (8М) в этаноле (52 мкл; 0,42 ммоль) с последующим добавлением диизопропилэтиламина (49 мкл, 0,28 ммоль). Реакция полностью завершалась через 2 часа. После перемешивания в течение 66 часов содержимое реакционной смеси распределяли между дихлорметаном (3 мл) и водой (1 мл). Двухфазную смесь разделяли и органическую фазу сушили над MgSO4. Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении и остаток растирали с эфиром. Твердые вещества собирали фильтрованием и сушили с получением 0,037 г 5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-N-метил-3-[(2-метилбензил)окси]-2-тиофенкарбоксамида в виде твердого вещества желтого цвета. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8.63 (s, 1Н), 7.80 (d, 1H), 7.74 (d, 1Н), 7.63 (s, 1H), 7.42 (m, 4H), 7.27 (m, 3Н), 5.44 (s, 2Н), 2.81 (d, 3H), 2.39 (s, 3Н). МС m/z 378 (М+1).
Пример 7: 5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-N,N-диметил-3-[(2-метилбензил)-окси]-2-тиофенкарбоксамид
По аналогии с Примером 6 из 5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]-2-тиофенкарбоновой кислоты (0,050 г; 0,14 ммоль) в дихлорметане (2 мл), 1-хлор-2,N,N-триметилпропениламина (0,027 мл; 0,20 ммоль), диметиламина (2М) в тетрагидрофуране (210 мкл; 0,42 ммоль) и диизопропилэтиламина (49 мкл; 0,28 ммоль) был получен 5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-N,N-диметил-3-[(2-метилбензил)окси]-2-тиофенкарбоксамид (0,032 г; 60%) в виде твердого вещества желто-коричневогоцвета. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8.63 (s, 1H), 7.79 (2xd, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.26 (m, 3Н), 5.30 (s, 2H), 2.98 (s, 6Н), 2.34 (s, 3H). MC m/z 392 (М+1).
Пример 8: 5-(1H-бензимидазол-1-ил)-N-изопропил-3-[(2-метилбензил)окси]-2-тиофенкарбоксамид
По аналогии с Примером 6 из 5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]-2-тиофенкарбоновой кислоты (0,050 г; 0,14 ммоль) в дихлорметане (2 мл), 1-хлор-2,N,N-триметилпропениламина (0,027 мл; 0,20 ммоль), изопропиламина (36 мкл; 0,42 ммоль) и диизопропилэтиламина (49 мкл; 0,28 ммоль) был получен 5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-N-изопропил-3-[(2-метилбензил)окси]-2-тиофенкарбоксамид (0,033 г; 59%) в виде твердого вещества желтого цвета. 1Н ЯМР (ДМСО-d6): δ 8.66 (s, 1H), 7.81 (2xd, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.30 (m, 3Н), 7.14 (d, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.99 (m, 1H), 2.41 (s, 3Н), 1.06 (d, 6H). MC m/z 406 (М+1).
Пример 9: 5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-N-(2-гидроксиэтил)-3-[(2-метилбензил)окси]-2-тиофенкарбоксамид
По аналогии с Примером 6 из 5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-(2-метилбензилокси)-2-тиофенкарбоновой кислоты (0,050 г; 0,14 ммоль) в дихлорметане (2 мл), 1-хлор-2,N,N-триметилпропениламина (0,027 мл; 0,20 ммоль), этаноламина (25 мкл; 0,42 ммоль) и диизопропилэтиламина (49 мкл; 0,28 ммоль) был получен 5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-N-(2-гидроксиэтил)-3-[(2-метилбензил)окси]-2-тиофенкарбоксамид (0,036 г; 64%) в виде твердого вещества желтого цвета. 1Н ЯМР (ДМСО-d6): δ 8.65 (s, 1H), 7.80 (2xd, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.27 (m, 3Н), 5.45 (s, 2H), 4.80 (t, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 2.40 (s, 3H). MC m/z 408 (M+1).
Пример 10: 5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]-N-фенил-2-тиофенкарбоксамид
По аналогии с Примером 6 из 5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]-2-тиофенкарбоновой кислоты (0,050 г; 0,14 ммоль) в дихлорметане (2 мл), 1-хлор-2,N,N-триметилпропениламина (0,027 мл; 0,20 ммоль), анилина (38 мкл; 0,42 ммоль) и диизопропилэтиламина (49 мкл; 0,28 ммоль) был получен 5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]-N-фенил-2-тиофенкарбоксамид (0,044 г; 73%) в виде твердого вещества желтого цвета. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9.30 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.41 (m, 4H), 7.32 (m. 5H), 7.09 (m, 1H), 5.56 (s, 2H), 2.44 (s, 3H). MC m/z 440 (M+1).
Пример 11: 5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-N-бензил-3-[(2-метилбензил)окси]-2-тиофенкарбоксамид
По аналогии с Примером 6 из 5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]-2-тиофенкарбоновой кислоты (0,050 г; 0,14 ммоль) в дихлорметане (2 мл), 1-хлор-2,N,N-триметилпропениламина (0,027 мл; 0,20 ммоль), бензиламина (46 мкл; 0,42 ммоль) и диизопропилэтиламина (49 мкл; 0,28 ммоль) был получен 5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-N-бензил-3-[(2-метилбензил)окси]-2-тиофенкарбоксамид (0,038 г; 61%) в виде твердого вещества желтого цвета. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8.65 (s, 1H), 7.81 (m, 3Н), 7.69 (s, 1H), 7.42 (m, 3Н), 7.27 (m, 8H), 5.43 (s, 2H), 4.49 (d, 2H), 2.29 (s, 3Н). МС m/z 454 (М+1).
Пример 12: 5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-бензилокси-2-тиофенкарбоксамид
По аналогии с Примером 4 из метил-5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]-2-тиофенкарбоксилата (0,109 г; 0,299 ммоль) и 2М аммиака в метаноле (5 мл) был получен 5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-бензилокси-2-тиофенкарбоксамид (0,031 г; 30%) в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8.63 (s, 1H), 7.76 (dd, 2H), 7.70 и 7.01 (2xbr s, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.44 (m, 5Н), 5.42 (s, 2H). МС m/z 350 (М+1).
Пример 13: 5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(3-метилбензил)окси]-2-тиофенкарбоксамид
По аналогии с Примером 4 из метил-5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(3-метилбензил)окси]-2-тиофенкарбоксилата (0,114 г; 0,301 ммоль) и 2М аммиака в метаноле (5 мл) был получен 5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(3-метилбензил)окси]-2-тиофенкарбоксамид (0,019 г; 17%) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,63 (s, 1H), 7.77 (dd, 2H), 7.70 и 7.00 (2xbr s, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.36 (m, 5H), 7.19 (d, 1H), 5.37 (s, 2H), 2.33 (s, 3Н). МС m/z 364 (М+1).
Пример 14: 5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(3-метоксибензил)окси]-2-тиофенкарбоксамид
По аналогии с Примером 4 из метил-5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(3-метоксибензил)окси]-2-тиофенкарбоксилата (0,118 г; 0,299 ммоль) и 2М аммиака в метаноле (5 мл) был получен 5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(3-метоксибензил)окси]-2-тиофенкарбоксамид (0,034 г; 30%) в виде не совсем белого твердого вещества. 1Н ЯМР (ДМСО-d6): δ 8.63 (s, 1H), 7.77 (dd, 2H), 7.66 и 7.05 (2xbr s, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.38 (m, 3Н), 7.12 (m, 2H), 6.94 (d, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.76 (s, 3Н). МС m/z 380 (М+1).
Пример 15: 5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(3-хлорбензил)окси]-2-тиофенкарбоксамид
По аналогии с Примером 4 из метил-5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(3-хлорбензил)окси]-2-тиофенкарбоксилата (0,120 г; 0,301 ммоль) и 2М аммиака в метаноле (5 мл) был получен 5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(3-хлорбензил)окси]-2-тиофенкарбоксамид (0,031 г; 27%) в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8.62 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.70 (m, 4H), 7.63 (s, 1H), 7.54 и 7.09 (2xbr s, 2H), 7.42 (m, 3Н), 5.41 (s, 2H). МС m/z 384 (М+1).
Пример 16: 5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(4-метилбензил)окси]-2-тиофенкарбоксамид
По аналогии с Примером 4 из метил-5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(4-метилбензил)окси]-2-тиофенкарбоксилата (0,114 г; 0,301 ммоль) и 2М аммиака в метаноле (5 мл) был получен 5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(4-метилбензил)окси]-2-тиофенкарбоксамид (0,0069 г; 6%) в виде не совсем белого твердого вещества. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8.63 (s, 1H), 7.78 (dd, 2H), 7.69 и 6.98 (2xbr s, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.40 (m, 4H), 7.24 (d, 2H), 5.36 (s, 2H), 2.31 (s, 3Н). MC m/z 364 (М+1).
Пример 17: 5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(4-хлорбензил)окси]-2-тиофенкарбоксамид
По аналогии с Примером 4 из метил-5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(4-хлорбензил)окси]-2-тиофенкарбоксилата (0,120 г; 0,301 ммоль) и 2М аммиака в метаноле (5 мл) был получен 5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(4-хлорбензил)окси]-2-тиофенкарбоксамид (0,015 г; 13%) в виде не совсем белого твердого вещества. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8.62 (s, 1H), 7.78 (dd, 2H), 7.70 и 7.03 (2xbr s, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.54 (AB q, 4H), 7.40 (m, 2H), 5.41 (s, 2H). MC m/z 384 (М+1).
Пример 18А: метил-3-гидрокси-5-(5-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-2-тиофенкарбоксилат и метил-3-гидрокси-5-(6-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-2-тиофенкарбоксилат
По аналогии с Примером 2А из метил-2-хлор-3-оксо-2,3-дигидро-2-тиофенкарбоксилата (0,050 г; 0,26 ммоль) и 5-метил-1Н-бензимидазола (0,069 г; 0,52 ммоль) в хлороформе (1,0 мл), и в отдельной реакции в уксусной кислоте (1,0 мл), была получена смесь изомеров 1:1 метил-3-гидрокси-5-(5-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-2-тиофенкарбоксилата и метил-3-гидрокси-5-(6-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-2-тиофенкарбоксилата (0,063 г; 42%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10.84 (br s, 2H), 8.63, 8.59 (2xs, 2H), 7.65 (m, 4H), 7.22 (m, 2H), 7.12 (d, 2H), 3.79, 3.78 (2xs, 6H), 2.47, 2.44 (2xs, 6H). MC m/z 289 (М+1).
Пример 18В: метил-5-(5-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]-2-тиофенкарбоксилат/метил-5-(6-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]-2-тиофенкарбоксилат и 5-(5-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]-2-тиофенкарбоксамид/5-(6-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]-2-тиофенкарбоксамид
По аналогии с Примером 2В из смеси изомеров 1:1 метил-3-гидрокси-5-(5-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-2-тиофенкарбоксилата и метил-3-гидрокси-5-(6-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-2-тиофенкарбоксилата (0,055 г; 0,19 ммоль), карбоната калия (0,029 г; 0,21 ммоль), α-бром-орто-ксилола (28 мкл; 0,21 ммоль) и диметилформамида (0,50 мл), а затем 2М аммиака в метаноле (3 мл), была получена смесь изомеров 1:1 метил-5-(5-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метил-бензил)окси]-2-тиофенкарбоксилата и метил-5-(6-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]-2-тиофенкарбоксилата (0,017 г; 23%) в виде масла янтарного цвета (1Н ЯМР (ДМСО-d6): δ 8.67 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.73 (s, 2Н), 7.67 (d, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.26 (m, 8H), 5.37 (s, 4Н), 4.09 (q, 2H), 3.77, 3.76 (2xs, 6Н), 3.16 (d, 4H), 2.45, 2.39 (2xs, 6H). МС m/z 393 (М+1)) и изомерная смесь (1:1) 5-(5-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]-2-тиофен-карбоксамида и 5-(6-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]-2-тиофенкарбоксамида (0,057 г; 79%) в виде твердого вещества желто-коричневого цвета (1Н ЯМР (ДМСО-d6): δ 8.59, 8.55 (2xs, 2H), 7.67 (m, 4H), 8.64 (s, 2H), 8.59, 8.53 (2xs, 2H), 7.50 и 6.87 (2 br s, 4H), 7.28 (m, 8H), 5.42 (s, 4H), 3.32, 3.31 (2xs, 6H), 2.45, 2.39 (2xs, 6H). МС m/z 365 (М+1)).
Пример 19А: метил-3-гидрокси-5-(5,6-диметил-1Н-бензимидазол-1-ил)-2-тиофенкарбоксилат
По аналогии с Примером 2А из метил-2-хлор-3-оксо-2,3-дигидро-2-тиофенкарбоксилата (0,050 г; 0,26 ммоль) и 5,6-диметил-1H-бензимидазола (0,076 г; 0,52 ммоль) в хлороформе (1,0 мл), и в отдельной реакции в уксусной кислоте (1,0 мл), был получен метил-3-гидрокси-5-(5,6-диметил-1Н-бензимидазол-1-ил)-2-тиофенкарбоксилат (0,079 г; 50%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10.81 (br s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 3.79 (s, 3Н), 2.37 (s, 3Н), 2.33 (s, 3H). МС m/z 303 (М+1).
Пример 19В: метил-5-(5,6-диметил-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]-2-тиофенкарбоксилат и 5-(5,6-диметил-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]-2-тиофенкарбоксамид
По аналогии с Примером 2В из метил-3-гидрокси-5-(5,6-диметил-1Н-бензимидазол-1-ил)-2-тиофенкарбоксилата (0,074 г; 0,24 ммоль), карбоната калия (0,037 г; 0,27 ммоль), α-бром-орто-ксилола (36 мкл; 0,27 ммоль) и диметилформамида (0,50 мл), а затем 2М аммиака в метаноле (3 мл) был получен метил-5-(5,6-диметил-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]-2-тиофенкарбоксилат (0,011 г; 11%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8.58 (s, 1Н), 7.70 (s, 1H), 7.58 (m, 3Н), 7.26 (m, 3H), 5.37 (s, 2H), 3.76 (s, 3Н), 2.39 (s, 6H), 2.34 (s, 3H). MC m/z 407 (М+1)) и 5-(5,6-диметил-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]-2-тиофенкарбоксамид (0,0066 г; 7%) в виде не совсем белого твердого вещества (1Н ЯМР (ДМСО-d6): δ 8.50 (s, 1H), 7.68, 6.85 (2xbr s, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.50 (d. 1H), 7.28 (m, 3H), 5.42 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.34 (s, 3H). MC m/z 392 (M+1)).
Пример 20А: метил-5-(5-хлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-гидрокси-2-тиофенкарбоксилат и метил-5-(6-хлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-гидрокси-2-тиофенкарбоксилат
По аналогии с Примером 2А из метил-2-хлор-3-оксо-2,3-дигидро-2-тиофенкарбоксилата (0,050 г; 0,26 ммоль) и 5-хлор-1Н-бензимидазола (0,079 г; 0,52 ммоль) в хлороформе (1,0 мл), и в отдельной реакции в уксусной кислоте (1,0 мл), была получена смесь изомеров 1:1 метил-5-(5-хлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-гидрокси-2-тиофенкарбоксилата и метил-5-(6-хлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-гидрокси-2-тиофенкарбоксилата (0,103 г; 64%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. 1Н ЯМР (ДМСО-d6): δ 10.91, 10.89 (2xbr s, 2H), 8.76, 8.71 (2xs, 2H), 7.89 (s, 1Н), 7.82 (d, 1H), 7.81 (s, 2Н), 7.42 (m, 2H), 7.17, 7.15 (2xs, 2H), 3.79 (2xs, 6Н). MC m/z 309 (М+1).
Пример 20В: метил-5-(5-хлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]-2-тиофенкарбоксилат/метил5-(6-хлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]-2-тиофенкарбоксилат и 5-(5-хлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]-2-тиофенкарбоксамид/5-(6-хлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]-2-тиофенкарбоксамид
По аналогии с Примером 2В из смеси изомеров 1:1 метил-5-(5-хлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-гидрокси-2-тиофенкарбоксилата и метил-5-(6-хлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-гидрокси-2-тиофенкарбоксилата (0,095 г; 0,31 ммоль), карбоната калия (0,047 г; 0,34 ммоль), α-бром-орто-ксилола (46 мкл; 0,34 ммоль) и диметилформамида (0,50 мл) с последующей обработкой была получена твердая смесь. Обработка остаточных твердых веществ 2М аммиаком в метаноле (3 мл) при повышенной температуре и последующая хроматография дали смесь метил-5-(5-хлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]-2-тиофенкарбоксилата и метил-5-(6-хлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]-2-тиофенкарбоксилата (0,016 г; 6%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (1Н ЯМР (ДМСО-d6): δ 8.79 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.26 (m, 3H), 5.37 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.38 (s, 3H). MC m/z 413 (М+1)) и смесь 5-(5-хлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]-2-тиофенкарбоксамида и 5-(6-хлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]-2-тиофенкарбоксамида (0,021 г; 8,5%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета 1Н ЯМР (ДМСО-d6): δ 8.72, 8.67 (2xs, 2H), 7.80 (m, 4H), 7.72 и 6.88 (2xbr s, 4H), 7.70 (s, 2H), 7.44 (m, 4Н), 7.28 (m, 6H), 5.43, 5.42 (2xs, 4H), 2.39 (2xs, 6H). MC m/z 398 (М+1)).
Пример 21: метил-5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-изопропокси-2-тиофенкарбоксилат
К смеси метил-5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-гидрокси-2-тиофенкарбоксилата (0,150 г; 0,55 ммоль) и карбоната калия (0,083 г; 0,60 ммоль) в диметилформамиде (5,0 мл) добавляли 2-йодпропан (60 мкл; 0,60 ммоль). Смесь нагревали при 65°С в течение 3 часов, а затем в реакционную смесь дополнительно добавляли 2-йодпропан (164 мкл). Смесь нагревали при 80°С в течение 64 часов, а затем разбавляли водой (2,0 мл) и экстрагировали эфиром (2×5,0 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (2,0 мл) и сушили (MgSO4). Органический слой фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который растворяли в EtOAc и преадсорбировали на силикагель (1,5 г). Элюирование адсорбированного на силикагеле вещества на колонке RediSep (4,2 г; ISCO) с использованием градиентного элюирования от смеси EtOAc/гексаны (25:75) до EtOAc (100) дало 0,082 г метил-5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-изопропокси-2-тиофенкарбоксилата в виде твердого вещества желтого цвета. MC m/z 317 (М+1).
Пример 22: 5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-изопропокси-2-тиофенкарбоксамид
По аналогии с Примером 4 из метил-5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-изопропокси-2-тиофенкарбоксилата (0,080 г; 0,25 ммоль) и 7М аммиака в метаноле (3,0 мл) был получен 5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-изопропокси-2-тиофенкарбоксамид (0,045 г; 60%) в виде не совсем белого твердого вещества. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8.64 (s, 1H), 7.78 (2xd, 2H), 7.68 и 6.93 (2хbr s, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.37 (2xt, 2H), 4.80 (m, 1H), 1.36 (d, 6Н). МС m/z 302 (М+1).
Пример 23: 5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]тиофен-2-карбонитрил
5-(1Н-Бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]-2-тиофенкарбоксамид (0,0285 г; 0,0784 ммоль) растворяли в 2 мл пиридина и охлаждали до 0°С. Трифторуксусный ангидрид (0,017 мл; 0,120 ммоль) добавляли по каплям с помощью шприца. Смесь перемешивали в течение 15 минут и нагревали до комнатной температуры. Через 1 час добавляли 2 мл дихлорметана, затем пять капель трифторуксусного ангидрида для растворения нерастворимых компонентов смеси. Через 14 часов реакционную смесь выливали в дихлорметан и солевой раствор. Слои разделяли и водный слой промывали дважды дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией дала 0,0075 г (28%) 5-(1H-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]тиофен-2-карбонитрила в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8.71 (s, 1H), 7.83 (s+m, 3Н), 7.49-7.25 (m, 6H), 5.44 (s, 2H), 2.40 (s, 3Н). МС (m/z) 346 (m+1).
Пример 24: {5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]тиен-2-ил}метанол
Метил-5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]-2-тиофенкарбоксилат (0,276 г; 0,729 ммоль) растворяли в 7 мл дихлорметана и охлаждали до -78°С. По каплям с помощью шприца добавляли диизобутилалюминия гидрид (1,5 М в толуоле; 2,0 мл; 3,0 ммоль). Через 1 час по каплям с помощью шприца добавляли дополнительное количество диизобутилалюминия гидрида (1,5М в толуоле; 1,0 мл; 1,5 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение еще 10 минут. По каплям с помощью пипетки добавляли метанол (1-2 мл) и смесь нагревали до комнатной температуры. Осторожно с помощью пипетки добавляли разбавленную водную соляную кислоту (5 процентов HCl, мас./об). Смесь выливали в этилацетат и воду, слои разделяли. Органические слои промывали солевым раствором и объединенные водные слои экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией привела к получению 0,175 г (68%) {5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]тиен-2-ил}метанола в виде твердого вещества рыжевато-коричневого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8.52 (s, 1H), 7.78 (d, J=7.4 Гц, 1Н), 7.64 (d, J=7.4 Гц, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.45-7.19 (m, 6H), 5.42 (br s, 1H), 5.16 (s, 2Н), 2.37 (s, 3Н). МС (m/z) 351 (m+1).
Пример 25: 5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]тиофен-2-карбальдегид
{5-(1Н-Бензимидазол-1-ил)-3-1(2-метилбензил)окси]тиен-2-ил}метанол (0,0535 г; 0,153 ммоль) растворяли в 5 мл дихлорметана при перемешивании. Одной порцией добавляли диоксид марганца (0,133 г; 1,53 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться в течение 1 часа, а затем фильтровали через слой целита, хорошо промывая дихлорметаном. Растворитель удаляли в вакууме и твердое вещество сушили в условиях высокого вакуума с получением 0,0508 г (95%) 5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]тиофен-2-карбальдегида в виде твердого вещества рыжевато-коричневого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9.96 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.93 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.83 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.77-7.35 (m, 3Н), 7.31-7.22 (m, 3Н), 5.47 (s, 2H), 2.40 (s, 3Н).
Пример 26: (+/-)-1-{5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]-тиен-2-ил}этанол
Метилмагнийбромид (0,35 мл; 3,0М в диэтиловом эфире; 1,05 ммоль) добавляли к 3 мл диэтилового эфира при перемешивании. Раствор охлаждали до 0°С и по каплям с помощью шприца добавляли 5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]тиофен-2-карбальдегид (0,0943 г; 0,271 ммоль) в 3 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут и гасили добавлением 5 мл воды. Смесь нагревали до комнатной температуры и добавляли 5%-ный раствор HCl в количестве, достаточном для растворения солей магния. Смесь выливали в этилацетат и слои разделяли. Органический слой промывали солевым раствором и объединенные водные слои экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 0,0965 г (98%) (+/-)-1-{5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]тиен-2-ил}этанола в виде твердого вещества коричневого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8.51 (s, 1Н), 7.77 (d, J=7.3 Гц, 1Н), 7.64 (d, J=7.5 Гц, 1Н), 7.48-7.22 (m, 7H), 5.61 (m, 1Н), 5.15 (s, 2Н), 5.08 (m, 1H), 2.38 (s, 3Н), 1.39,1.36 (2xs, 3H).
Пример 27: 1-{5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]тиен-2-ил}этанон
Использование процедуры, описанной в Примере 25, позволило получить 1-{5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]тиен-2-ил}этанон. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8.76 (s, 1H), 7.90 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.82 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.55-7.24 (m, 6H), 5.44 (s, 2H), 2.46 (s, 3Н), 2.41 (s, 3H).
Пример 28:1-{4-[(2-метилбензил)окси]тиен-2-ил}-1Н-бензимидазол
5-(1Н-Бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]-2-тиофенкарбоновую кислоту (0,105 г; 0,288 ммоль) растворяли в 4 мл уксусной кислоты в колбе, снабженной обратным холодильником. Колбу помещали в масляную баню с температурой 80°С. Через 65 часов реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в этилацетат. Раствор промывали насыщенным NaHCO3 (3Х) и солевым раствором. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт фильтровали через короткую колонку с силикагелем, промывая смесью этилацетат/гексаны (1:1). Фильтрат концентрировали в вакууме с получением 0,0850 г (92%) 1-{4-[(2-метилбензил)окси]тиен-2-ил}-1Н-бензимидазола в виде масла темно-оранжевого цвета, которое позднее затвердевало при стоянии. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8.54 (s, 1H), 7.77 (d, J=7.3 Гц, 1Н), 7.69 (d, J=7.5 Гц, 1H), 7.46-7.20 (m, 7Н), 6.80 (d, J=1.9 Гц, 1H), 5.11 (s, 2H), 2.36 (s, 3Н).
Пример 29: {5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]тиен-2-ил}метилацетат
{5-(1Н-Бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]тиен-2-ил}метанол (0,0278 г; 0,0793 ммоль) растворяли при перемешивании в 4 мл дихлорметана. 4-Диметиламино-пиридин (0,0194 г; 0,159 ммоль) добавляли одной порцией. Добавляли с помощью шприца уксусный ангидрид (0,075 мл; 0,795 ммоль). Через два часа реакционную смесь выливали в этилацетат. Органический слой промывали 5% HCl, насыщенным NaHCO3 и солевым раствором. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток фильтровали через короткую колонку с силикагелем, промывая смесью этилацетат/гексаны (1:1). Фильтрат концентрировали в вакууме с получением 0,0276 г (89%) {5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]тиен-2-ил}метилацетата в виде темного масла, которое позднее затвердевало при стоянии. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8.56 (s, 1H), 7.79 (d, J=7.4 Гц, 1Н), 7.68 (d, J=7.5 Гц, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.46-7.19 (m, 6Н), 5.23 (s, 2Н), 5.14 (s, 2Н), 2.36 (s, 3Н), 2.03 (s, 3H).
Пример 30: метил-5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-{[(трифторметил)-сульфонил]окси}-тиофен-2-карбоксилат
Метил-5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-гидрокси-2-тиофенкарбоксилат (0,275 г; 1,00 ммоль) растворяли при перемешивании в 7 мл дихлорметана. Добавляли N,N-диизопропилэтил-амин (0,230 мл; 1,32 ммоль) с помощью шприца. Добавляли N-фенилтрифторметан-сульфонамид (0,429 г; 1,20 ммоль) одной порцией. Через 18 часов реакционную смесь выливали в дихлорметан и солевой раствор. Слои разделяли и водный слой промывали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией дала 0,406 г (100%) метил-5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-{[(трифторметил)-сульфонил]окси}-тиофен-2-карбоксилата в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8.77 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.83 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.49-7.38 (m, 2H), 3.91 (s, 3H).
Пример 31: метил-3-анилин-5-(1Н-бензимидазол-1-ил)тиофен-2-карбоксилат
Метил-5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-тиофен-2-карбоксилат (0,200 г; 0,492 ммоль), карбонат цезия (0,224 г; 0,687 ммоль), рацемический 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (0,0306 г; 0,0490 ммоль) и трис(дибензилиден-ацетон)дипалладий(0) (0,0225 г; 0,0250 ммоль) объединяли в колбе, оснащенной обратным холодильником. Добавляли 5 мл толуола, затем анилин (0,0540 мл; 0,593 ммоль). Смесь нагревали до 110°С и выдерживали при этой температуре в течение 18 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и адсорбировали на силикагель. Очистка флэш-хроматографией дала 0,138 г (80%) метил 3-анилин-5-(1Н-бензимидазол-1-ил)тиофен-2-карбоксилата в виде не совсем белого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9.01 (s, 1Н), 8.77 (s, 1H), 7.84 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 7.79 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.45-7.33 (m, 6H), 7.08 (m, 1H), 3.84 (s, 3Н).
Пример 32: метил-5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-(бензоиламино)тиофен-2-карбоксилат
Метил-5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-тиофен-2-карбоксилат (0,350 г; 0,861 ммоль), карбонат цезия (0,393 г; 1,21 ммоль), рацемический 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (0,0536 г; 0,0860 ммоль) и трис(дибензилиден-ацетон)дипалладий(0) (0,0394 г; 0,0430 ммоль) объединяли в колбе, оснащенной обратным холодильником. Добавляли 12 мл толуола, затем бензамид (0,125 г; 1,03 ммоль). Смесь нагревали до 100°С и выдерживали при этой температуре в течение 40 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и адсорбировали на силикагель. Очистка флэш-хроматографией дала 0,282 г (87%) метил 5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-(бензоиламино)тиофен-2-карбоксилата в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.00 (m, 2Н), 7.83 (m, 2H), 7.72-7.60 (m, 3Н), 7.50-7.38 (m, 2H), 3.93 (s, 3Н). МС (m/z) 378 (m+1).
Пример 33: 5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-(бензоиламино)тиофен-2-карбоновая кислота
Метил-5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-(бензоиламино)тиофен-2-карбоксилат (0,275 г; 0,729 ммоль) растворяли в 15 мл диоксана при перемешивании. Добавляли 15 мл 1М раствора LiOH и эту смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Медленно через пипетку добавляли 15 мл 2М раствора HCl, что приводило к образованию твердого вещества. Смесь фильтровали и твердое вещество промывали диэтиловым эфиром. Твердое вещество собирали и сушили под высоким вакуумом с получением 0,0963 г (36%) 5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-(бензоиламино)тиофен-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества рыжевато-коричневого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 11.31 (s, 1Н), 8.79 (s, 1Н), 8.39 (s, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.83 (m, 2H), 7.73-7.60 (m, 3Н), 7.50-7.36 (m, 2H).
Пример 34: 5-(5-хлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]-тиофен-2-карбоновая кислота
По аналогичной описанной в Примере 33 методике из метил-5-(5-хлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]тиофен-2-карбоксилата (0,323 г; 0,782 ммоль) было получено 0,253 г (81%) 5-(5-хлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]тиофен-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12.81 (br s, 1H), 8.77 (s, 1Н), 7.90 (d, J=1.9 Гц, 1Н), 7.85 (d, J=8.7 Гц, 1Н), 7.72 (s, 1Н), 7.54-7.44 (m, 2H), 7.28-7.20 (m, 3Н), 5.33 (s, 2H), 2.38 (s, 3Н).
Пример 35: 5-(6-хлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]-тиофен-2-карбоновая кислота
По аналогичной описанной в Примере 33 методике из метил-5-(6-хлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]тиофен-2-карбоксилата (0,176 г; 0,426 ммоль) было получено 0,150 г (88%) 5-(6-хлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]тиофен-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12.81 (s, 1Н), 8.71 (s, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.40 (dd, J=8.7, 1.8 Гц, 1H), 7.29-7.21 (m, 3Н), 5.35 (s, 2H), 2.39 (s, 3Н).
Пример 36: 5-(5-хлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-метокси-N-метил-3-[(2-метилбензил)окси]тиофен-2-карбоксамид
5-(5-Хлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]тиофен-2-карбоновую кислоту (0,100 г; 0,251 ммоль), N,О-диметилгидроксиламина гидрохлорид (0,0490 г; 0,502 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (0,0062 г; 0,051 ммоль) растворяли в 5 мл дихлорметана. Добавляли триэтиламин (0,077 мл; 0,550 ммоль) с помощью шприца, а затем добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (0,0870 г; 0,454 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь перемешивали в течение 65 часов и выливали в этилацетат и воду. Слои разделяли и органический слой промывали солевым раствором. Объединенные водные слои экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои сушили над MgSO4. Фильтрование, концентрирование в вакууме и очистка флэш-хроматографией привели к получению 0,0772 г (70%) 5-(5-хлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-метокси-N-метил-3-[(2-метилбензил)окси]тиофен-2-карбоксамида в виде масла, которое затвердевало при стоянии. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6 8.76 (s, 1H), 7.90 (d, J=2.0 Гц, 1H), 7.84 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.55 (d, J=7.4 Гц, 1H), 7.46 (dd, J=8.8 Гц, 2.0 Гц, 1H), 7.29-7.20 (m, 3Н), 5.30 (s, 2Н), 3.69 (s, 3H), 3.21 (s, 3Н), 2.37 (s, 3H).
Пример 37: 5-(6-хлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-метокси-N-метил-3-[(2-метилбензил)окси]тиофен-2-карбоксамид
По аналогичной описанной в Примере 36 методике из 5-(6-хлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]тиофен-2-карбоновой кислоты (0,0430 г; 0,108 ммоль) было получено 0,0423 г (89%) 5-(6-хлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-метокси-N-метил-3-[(2-метилбензил)окси]тиофен-2-карбоксамида в виде масла, которое затвердевало при стоянии. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8.70 (s, 1H), 7.82 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.56 (d, J=7.3 Гц, 1H), 7.41 (dd, J=8.5, 2.1 Гц, 1H), 7.29-7.20 (m, 3H), 5.32 (s, 2H), 3.68 (s, 3Н), 3.32 (s, 3Н), 2.38 (s, 3H).
Пример 38: 1-{5-(5-хлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]-тиен-2-ил}этанон
5-(5-Хлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-метокси-N-метил-3-[(2-метилбензил)-окси]тиофен-2-карбоксамид (0,0750 г; 0,170 ммоль) растворяли в 5 мл тетрагидрофурана и охлаждали до -78°С. Добавляли метилмагнийбромид (0,170 мл; 3,0М в диэтиловом эфире; 0,510 ммоль) по каплям с помощью шприца. Через 5 минут реакционную смесь нагревали до 0°С и выдерживали при этой температуре в течение еще 30 минут. Реакционную смесь гасили добавлением по каплям 2 мл 5% HCl. Смесь выливали в этилацетат и солевой раствор, слои разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои сушили над MgSO4. Фильтрование, концентрирование в вакууме и очистка флэш-хроматографией дали 0,0658 г (98%) 1-{5-(5-хлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]тиен-2-ил}этанона в виде твердого вещества ярко-желтого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8.83 (s, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.49 (dd, J=8.8, 2.1 Гц, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.28 (m, 2H), 5.43 (s, 2H), 2.46 (s, 3Н), 2.41 (s, 3H).
Пример 39: 1-{5-(6-хлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]-тиен-2-ил}этанон
По аналогичной описанной в Примере 38 методике из 5-(6-хлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-метокси-N-метил-3-[(2-метилбензил)-окси]тиофен-2-карбоксамида (0,0400 г; 0,0905 ммоль) было получено 0,0320 г (89%) 1-{5-(6-хлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]тиен-2-ил}этанона в виде твердого вещества желтого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8.77 (s, 1H), 7.89 (d, J=1.7 Гц, 1H), 7.83 (d, J=8.6 Гц, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.55 (d, J=6.6 Гц, 1H), 7.43 (dd, J=8.6 Гц, 1.9 Гц, 1H), 7.33-7.25 (m, 3Н), 5.45 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
Пример 40: метил-5-(5-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-гидрокситиофен-2-карбоксилат и метил-5-(6-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-гидрокситиофен-2-карбоксилат
Метил-2-хлор-3-оксо-2,3-дигидро-2-тиофенкарбоксилат (0,250 г; 1,30 ммоль) растворяли в 15 мл хлороформа при перемешивании. Добавляли 5-фторбензимидазол (0,389 г; 2,86 ммоль) и смесь оставляли перемешиваться в течение 65 часов. Реакционную смесь выливали в полунасыщенный NaCl и дихлорметан. Слои разделяли и водный слой экстрагировали дважды дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией дала 0,267 г (70%) смеси региоизомеров 1:1 метил-5-(5-фтор-1H-бензимидазол-1-ил)-3-гидрокситиофен-2-карбоксилата и метил-5-(6-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-гидрокситиофен-2-карбоксилата в виде твердого вещества рыжевато-коричневого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10.90, 10.87 (2xs, 1H), 8.75, 8.68 (2xs, 1H), 7.84-7.79 (m, 1H), 7.66-7.59 (m, 1H), 7.32-7.20 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 3.79 (s, 3H).
Пример 41: метил-3-гидрокси-5-(5-метокси-1Н-бензимидазол-1-ил)-тиофен-2-карбоксилат и метил-3-гидрокси-5-(6-метокси-1Н-бензимидазол-1-ил)тиофен-2-карбоксилат
По аналогичной описанной в Примере 40 методике с использованием 5-метоксибензимидазола (0,424 г; 2,86 ммоль) было получено 0,260 г (66%) смеси региоизомеров 1:1 метил-5-(5-метокси-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-гидрокситиофен-2-карбоксилата и метил-5-(6-метокси-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-гидрокситиофен-2-карбоксилата в виде твердого вещества рыжевато-коричневого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10.85 (s, 1H), 8.63, 8.52 (2xs, 1H), 7.70, 7.67 (2xd, J=8.0 Гц, 1H), 7.33, 7.23 (2xd, J=2.4 Гц, 1H), 7.14, 7.11 (2xs, 1H), 7.03, 6.97 (2xdd, J=9.0, 2.4 Гц, 1H), 3.84, 3.82, 3.79, 3.78 (4xs, 12H).
Пример 42: метил-5-(5-бром-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-гидрокситиофен-2-карбоксилат и метил-5-(6-бром-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-гидрокситиофен-2-карбоксилат
По аналогичной описанной в Примере 40 методике с использованием 5-бромбензимидазола (2,20 г; 11,2 ммоль) было получено 1,03 г (53%) смеси региоизомеров 1:1 метил-5-(5-бром-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-гидрокситиофен-2-карбоксилата и метил-5-(6-бром-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-гидрокситиофен-2-карбоксилата в виде твердого вещества рыжевато-коричневого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10.90 (s, 1H), 8.74, 8.70 (2xs, 1H), 8.02, 7.93 (2xd, J=1.8 Гц, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.17, 7.15 (2xs, 1H), 3.79 (s, 3H).
Пример 43: метил 5-(5,6-дихлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-гидрокситиофен-2-карбоксилат
По аналогичной описанной в Примере 40 методике с использованием 5,6-дихлорбензимидазола (2,15 г; 11,5 ммоль) было получено 0,359 г (18%) метил-5-(5,6-дихлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-гидрокситиофен-2-карбоксилата в виде твердого вещества рыжевато-коричневого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10.90 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 3.79 (s, 3H).
Пример 44: метил-5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-гидрокситиофен-2-карбоксилат
По аналогичной описанной в Примере 40 методике с использованием 5,6-диметокси-бензимидазола (2,00 г; 11,22 ммоль) было получено 0,632 г (34%) метил 5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-гидрокситиофен-2-карбоксилата в виде твердого вещества рыжевато-коричневого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10.81 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H).
Пример 45: метил 5-(5,6-дихлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]тиофен-2-карбоксилат
Метил-5-(5,6-дихлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-гидрокситиофен-2-карбоксилат (0,0900 г; 0,262 ммоль) растворяли в 5 мл N,N-диметилформамида при перемешивании. Добавляли твердый карбонат калия (0,0430 г; 0,311 ммоль) одной порцией. Добавляли 2-метилбензилбромид (0,042 мл; 0,31 ммоль) с помощью шприца. Реакционную смесь перемешивали в течение 65 часов и выливали в этилацетат и воду. Слои разделяли и органический слой промывали солевым раствором. Объединенные водные слои экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои сушили над MgSO4. Раствор фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали флэш-хроматографией с получением 0,107 г (91%) метил-5-(5,6-дихлор-1H-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]тиофен-2-карбоксилата в виде не совсем белого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8.80 (s, 1Н), 8.14 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.55 (d, J=7.5 Гц, 1H), 7.28-7.24 (m, 3Н), 5.38 (s, 2H), 3.77 (s, 3Н), 2.39 (s, 3Н).
Пример 46: метил-5-(5-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)-окситиофен-2-карбоксилат и метил-5-(6-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]тиофен-2-карбоксилат
По аналогичной описанной в Примере 45 методике с использованием региоизомерной смеси 1:1 метил-5-(5-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-гидрокситиофен-2-карбоксилата и метил-5-(6-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-гидрокситиофен-2-карбоксилата (0,262 г; 0,896 ммоль) было получено 0,291 г (82%) региоизомерной смеси 1:1 метил-5-(5-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)-окси]тиофен-2-карбоксилата и метил-5-(6-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]тиофен-2-карбоксилата в виде не совсем белого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8.78, 8.71 (2xs, 1H), 7.95-7.50 (m, 5H), 7.35-7.22 (m, 3Н), 5.39, 5.37 (2xs, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.39 (s, 3Н).
Пример 47: метил-5-(5-метокси-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метил-бензил)окси]-тиофен-2-карбоксилат и метил-5-(6-метокси-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]тиофен-2-карбоксилат
По аналогичной описанной в Примере 45 методике с использованием региоизомерной смеси 1:1 метил-5-(5-метокси-1H-бензимидазол-1-ил)-3-гидрокситиофен-2-карбоксилата и метил-5-(6-метокси-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-гидрокситиофен-2-карбоксилата (0,255 г; 0,838 ммоль) было получено 0,249 г (73%) региоизомерной смеси 1:1 метил-5-(5-метокси-1H-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]-тиофен-2-карбоксилата и метил-5-(6-метокси-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]тиофен-2-карбоксилата в виде не совсем белого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8.67, 8.55 (2xs, 1H), 7.95, 7.76-7.67, 7.56-7.53 (m, 3H), 7.34, 7.30-7.21, 7.07-6.97 (m, 5H), 5.38, 5.37 (2xs, 2H), 3.84, 3.83, 3.77, 3.76 (4xs, 12H), 2.39 (s, 3H).
Пример 48: метил-5-(5-бром-1H-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)-окси]-тиофен-2-карбоксилат и метил-5-(6-бром-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]-тиофен-2-карбоксилат
По аналогичной описанной в Примере 45 методике с использованием региоизомерной смеси 1:1 метил-5-(5-бром-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-гидрокситиофен-2-карбоксилата и метил-5-(6-бром-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-гидрокситиофен-2-карбоксилата (0,750 г; 2,12 ммоль) было получено 0,681 г (70%) региоизомерной смеси 1:1 метил-5-(5-бром-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)-окси]тиофен-2-карбоксилата и метил-5-(6-бром-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]тиофен-2-карбоксилата в виде не совсем белого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8.77, 8.71 (2xs, 1H), 8.04, 7.95 (2xd, J=1.8 Гц, 1Н), 7.83-7.75, 7.60-7.52, 7.27-7.11 (m, 7H), 5.38, 5.37 (2xs, 2Н), 3.77 (s, 3H), 2.40, 2.39 (s, 3H).
Пример 49: метил-5-(6-хлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-хлор-4-фтор-бензил)окси]тиофен-2-карбоксилат
По аналогичной описанной в Примере 45 методике с использованием метил-5-(6-хлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-гидрокситиофен-2-карбоксилата (0,100 г; 0,324 ммоль) и 2-хлор-4-фторбензилбромида (0,0869 г; 0,389 ммоль) было получено 0,131 г (90%) метил-5-(6-хлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-хлор-4-фторбензил)окси]-тиофен-2-карбоксилата в виде не совсем белого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8.75 (s, 1H), 7.89 (d, J=1.9 Гц, 1H), 7.84-7.78 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.56 (dd, J=8.8, 2.7 Гц, 1H), 7.42 (dd, J=8.6, 1.9 Гц, 1H), 7.35 (ddd, J=8.7, 8.7, 2.7 Гц, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.78 (s, 3H).
Пример 50: метил-5-(6-хлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2,4-дифтор-бензил)окси]-тиофен-2-карбоксилат
По аналогичной описанной в Примере 45 методике с использованием метил-5-(6-хлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-гидрокситиофен-2-карбоксилата (0,100 г; 0,324 ммоль) и 2,4-дифторбензилбромида (0,054 мл; 0,39 ммоль) было получено 0,122 г (87%) метил-5-(6-хлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2,4-дифторбензил)окси]тиофен-2-карбоксилата в виде не совсем белого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8.74 (s, 1Н), 7.89 (d, J=1.9 Гц, 1Н), 7.83 (d, J=8.6 Гц, 1Н), 7.77-7.69 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.42 (dd, J=8.6, 1.9 Гц, 1Н), 7.35 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.77 (s, 3H).
Пример 51: метил-5-(6-хлор-1H-бензимидазол-1-ил)-3-(пиридин-3-ил-метокси)тиофен-2-карбоксилат
По аналогичной описанной в Примере 45 методике с использованием метил-5-(6-хлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-гидрокситиофен-2-карбоксилата (0,100 г; 0,324 ммоль), 3-(бромметил)пиридина гидробромида (0,0980 г; 0,387 ммоль) и карбоната калия (0,107 г; 0,774 ммоль) было получено 0,0393 г (30%) метил-5-(6-хлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-(пиридин-3-илметокси)тиофен-2-карбоксилата в виде твердого вещества рыжевато-коричневого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8.72 (s, 1H), 8.72 (m, 1H), 8.58 (dd, J=4.8, 1.5 Гц, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.86 (d, J=1.9 Гц, 1H), 7.83 (d, J=8.7 Гц, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.42 (dd, J=8.7, 1.9 Гц, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.79 (s, 3H).
Пример 52: метил-5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-(проп-2-инилокси)тиофен-2-карбоксилат
По аналогичной описанной в Примере 45 методике с использованием метил-5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-гидрокси-2-тиофенкарбоксилата (0,250 г; 0,911 ммоль) и пропаргилбромида (0,12 мл; 80% в толуоле; 1,08 ммоль) было получено 0,211 г (74%) метил-5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-(проп-2-инилокси)тиофен-2-карбоксилата в виде твердого вещества рыжевато-коричневого цвета. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8.70 (s, 1H), 7.88 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 7.81 (d, J=7.5 Гц, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.49-7.36 (m, 2H), 5.07 (d, J=2.3 Гц, 2Н), 3.78 (s, 3H), 3.73 (t, J=2.3 Гц, 1H). МС (m/z) 313 (m+1).
Пример 53: метил-5-(5-бром-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-{[2-(трифторметил)-бензил]окси}тиофен-2-карбоксилат и метил-5-(6-бром-1H-бензимидазол-1-ил)-3-{[2-(трифторметил)бензил]окси}тиофен-2-карбоксилат
По аналогичной описанной в Примере 45 методике с использованием региоизомерной смеси 1:1 метил-5-(5-бром-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-гидрокситиофен-2-карбоксилата и метил-5-(6-бром-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-гидрокситиофен-2-карбоксилата (0,200 г; 0,566 ммоль) и 2-трифторметилбензилбромида (0,163 г; 0,682 ммоль) была получена региоизомерная смесь продуктов 1:1. Смесь разделяли флэш-хроматографией с получением 0,0952 г (33%) метил-5-(5-бром-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-{[2-(трифторметил)-бензил]окси}тиофен-2-карбоксилата в виде не совсем белого твердого вещества (1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8.79 (s, 1H), 8.04 (d, J=1.8 Гц, 1H), 7.97 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.85-7.77 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.60 (d, J=1.9 Гц, 1H), 7.58 (d, J=1.8 Гц, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.78 (s, 3H)) и 0,0970 г (34%) метил-5-(6-бром-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-{[2-(трифторметил)-бензил]-окси}тиофен-2-карбоксилата в виде не совсем белого твердого вещества (1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8.73 (s, 1H), 7.99-7.94 (m, 2H), 7.85-7.71 (m, 4H), 7.62 (m, 1H), 7.53 (dd, J=8.6, 1.5 Гц, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.78 (s, 3H)).
Пример 54: метил-5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-трифторметил-бензил)окси]тиофен-2-карбоксилат
По аналогичной описанной в Примере 45 методике с использованием метил-5-(5,6-диметокси-1H-бензимидазол-1-ил)-3-гидрокситиофен-2-карбоксилата (0,108 г; 0,323 ммоль) и 2-трифторметилбензилбромида (0,232 г; 0,971 ммоль) было получено 0,109 г (69%) метил-5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-трифторметилбензил)-окси]тиофен-2-карбоксилата в в виде не совсем белого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8.50 (s, 1Н), 7.96 (d, J=7.5 Гц, 1Н), 7.84-7.76 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.61 (dd, J=7.7, 7.7 Гц, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.84 (s, 3Н), 3.83 (s, 3Н), 3.78 (s, 3Н).
Пример 55: метил-3-[(2,6-дихлорбензил)окси]-5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)тиофен-2-карбоксилат
По аналогичной описанной в Примере 45 методике с использованием метил-5-(5,6-диметокси-1H-бензимидазол-1-ил)-3-гидрокситиофен-2-карбоксилата (0,100 г; 0,299 ммоль) и 2,6-дихлорбензилбромида (0,0869 г; 0,362 ммоль) было получено 0,117 г (79%) метил 3-[(2,6-дихлорбензил)окси]-5-(5,6-диметокси-1H-бензимидазол-1-ил)тиофен-2-карбоксилата в виде не совсем белого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8.52 (s, 1H), 7.78 (s, 1Н), 7.62 (d, J=1.5 Гц, 1Н), 7.59 (s, 1Н), 7.51 (dd, J=9.3, 6.8 Гц, 1Н), 7.35 (s, 1Н), 7.31 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.71 (s, 3H).
Пример 56: метил-3-[(2-бромбензил)окси]-5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)тиофен-2-карбоксилат
По аналогичной описанной в Примере 45 методике с использованием метил-5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-гидрокситиофен-2-карбоксилата (0,100 г; 0,299 ммоль) и 2-бромбензилбромида (0,0905 г; 0,362 ммоль) было получено 0,114 г (76%) метил 3-[(2-бромбензил)окси]-5-(5,6-диметокси-1H-бензимидазол-1-ил)тиофен-2-карбоксилата в виде не совсем белого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8.51 (s, 1H), 7.73 (ddd, J=7.6, 7.6, 1.0 Гц, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.49 (ddd, J=7.6, 7.6, 1.2 Гц, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.34 (ddd, J=7.6, 7.6, 1.6 Гц, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.79 (s, 3H).
Пример 57: метил-5-(5,6-дихлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-(3-фурилметокси)-тиофен-2-карбоксилат
Метил-5-(5,6-дихлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-гидрокситиофен-2-карбоксилат (0,0900 г; 0,262 ммоль) и трифенилфосфин (0,0890 г; 0,339 ммоль) растворяли в 4 мл тетрагидрофурана при перемешивании. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли 3-фуранметанол (0,030 мл; 0,35 ммоль) с помощью шприца. Добавляли диэтилазодикарбоксилат (0,053 мл; 0,34 ммоль) по каплям с помощью шприца. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 часов. Смесь адсорбировали на силикагель и очищали флэш-хроматографией с получением 0,0725 г (65%) метил-5-(5,6-дихлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-(3-фурилметокси)-тиофен-2-карбоксилата в виде смеси с диэтилгидразин-1,2-дикарбоксилатом, который легко мог быть удален последующей обработкой. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8.79 (s, 1Н), 8.14 (s, 1Н), 8.07 (s, 1Н), 7.85 (dd, J=1.6, 0.9 Гц, 1Н), 7.72 (s, 1H), 7.70 (dd, J=1.6, 1.6 Гц, 1H), 6.61 (dd, J=1.9, 0.8 Гц, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.77 (s, 3Н).
Пример 58: метил-5-(5,6-дихлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-(2-фурил-метокси)-тиофен-2-карбоксилат
По аналогичной описанной в Примере 57 методике с использованием метил-5-(5,6-дихлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-гидрокситиофен-2-карбоксилата (0,0900 г; 0,262 ммоль) и фурфурилового спирта (0,029 мл; 0,34 ммоль) было получено 0,0525 г (47%) метил-5-(5,6-дихлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-(2-фурилметокси)-тиофен-2-карбоксилата в виде смеси с диэтилгидразин-1,2-дикарбоксилатом, который легко мог быть удален последующей обработкой. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8.79 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.75 (dd, J=1.9, 0.8 Гц, 1Н), 6.71 (dd, J=3.2, 0.8 Гц, 1Н), 6.51 (dd, J=3.2, 1.9 Гц, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.75 (s, 3H).
Пример 59: метил-5-(5,6-дихлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-(тиен-3-илметокси)-тимофен-2-карбоксилат
По аналогичной описанной в Примере 57 методике с использованием метил-5-(5,6-дихлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-гидрокситиофен-2-карбоксилата (0,0900 г; 0,262 ммоль) и 3-тиофенметанола (0,032 мл; 0,34 ммоль) было получено 0,0745 г (65%) метил-5-(5,6-дихлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-(тиен-3-илметокси)-тиофен-2-карбоксилата в виде смеси с диэтилгидразин-1,2-дикарбоксилатом, который легко мог быть удален последующей обработкой. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8.78 (s, 1Н), 8.14 (s, 1Н), 8.04 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.60 (dd, J=5.0, 2.9 Гц, 1H), 7.22 (dd, J=5.0, 1.2 Гц, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.78 (s, 3Н).
Пример 60: метил-5-(5,6-дихлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-(тиен-2-илметокси)-тиофен-2-карбоксилат
По аналогичной описанной в Примере 57 методике с использованием метил-5-(5,6-дихлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-гидрокситиофен-2-карбоксилата (0,0775 г; 0,226 ммоль) и 2-тиофенметанола (0,028 мл; 0,30 ммоль) было получено 0,0599 г (60%) метил-5-(5,6-дихлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-(тиен-2-илметокси)-тиофен-2-карбоксилата в виде смеси с диэтилгидразин-1,2-дикарбоксилатом, который легко мог быть удален последующей обработкой. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8.78 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.61 (dd, J=5.0,1.2 Гц, 1H), 7.30 (dd, J=3.5, 1.2 Гц, 1H), 7.07 (dd, J=5.0, 3.5 Гц, 1H), 5.57 (s, 2H), 3.77 (s, 3Н).
Пример 61: 5-(6-хлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]-тиофен-2-карбоксамид
Метил-5-(6-хлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]тиофен-2-карбоксилат (0,172 г; 0,417 ммоль) помещали в пробирку. Добавляли аммиак в метаноле (15,0 мл; 2,0М в МеОН, 30 ммоль) и сосуд герметично закрывали. Пробирку помещали в масляную баню, предварительно нагретую до 80°С, и перемешивали при этой температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли еще 15,0 мл раствора аммиака в метаноле. Сосуд снова герметично закрывали и нагревание продолжали в течение еще 44 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и адсорбировали на силикагель. Очистка флэш-хроматографией дала 0,0417 г (24%) непрореагировавшего исходного вещества и 0,0820 г (49%) 5-(6-хлор-1H-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]-тиофен-2-карбоксамида в виде твердого вещества желтого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8.68 (s, 1Н), 7.82 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.78 (d, J=2.1 Гц, 1Н), 7.72 (br s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.51 (d, J=7.0 Гц, 1Н), 7.40 (dd, J=8.6, 2.1 Гц, 1Н), 7.34-7.21 (m, 3Н), 6.88 (br s, 1H), 5.44 (s, 2H), 2.40 (s, 3Н).
Пример 62: 5-(6-бром-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-{[2-(трифторметил)-бензил]окси}тиофен-2-карбоксамид
По аналогичной описанной в Примере 61 методике с использованием метил-5-(6-бром-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[[2-(трифторметил)бензил]окси}-тиофен-2-карбоксилата (0,0950 г; 0,186 ммоль) было получено 0,0557 г (60%) 5-(6-бром-1H-бензимидазол-1-ил)-3-{[2-(трифторметил)бензил]-окси}тиофен-2-карбоксамида в виде не совсем белого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8.67 (s, 1H), 7.91 (d, J=1.6 Гц, 1H), 7.89-7.71 (m, 5H), 7.68 (s, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.52 (dd, J=8.6, 1.8 Гц, 1H), 6.81 (br s, 1H), 5.56 (s, 2H).
Пример 63: 5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-{[2-(трифторметил)бензил]окси}тиофен-2-карбоксамид
По аналогичной описанной в Примере 61 методике с использованием метил-5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-трифторметилбензил)-окси]тиофен-2-карбоксилата было получено 0,0351 г (34%) 5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-{[2-(трифторметил)-бензил]окси}тиофен-2-карбоксамида в виде твердого вещества светлой рыжевато-коричневого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8.43 (s, 1H), 7.90-7.58 (m, 5H), 7.60 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.21 (s, 1 H), 6.82 (br s,1H), 5.56 (s, 2H).
Пример 64: 3-[(2,6-дихлорбензил)окси]-5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)тиофен-2-карбоксамид
По аналогичной описанной в Примере 61 методике с использованием метил-3-[(2,6-дихлорбензил)окси]-5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)тиофен-2-карбоксилата (0,115 г; 0,233 ммоль) было получено 0,0392 г (35%) 3-[(2,6-дихлорбензил)окси]-5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)тиофен-2-карбоксамида в виде не совсем белого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8.46 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.68 (br s, 1H), 7.63 (d, J=1.5 Гц, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.52 (dd, J=9.1, 6.9 Гц, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.63 (br s, 1H), 5.58 (s, 2Н), 3.87 (s, 3H), 3.83 (s, 3Н).
Пример 65: 3-[(2-бромбензил)окси]-5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)тиофен-2-карбоксамид
По аналогичной описанной в Примере 61 методике с использованием метил-3-[(2-бромбензил)окси]-5-(5,6-диметокси-1H-бензимидазол-1-ил)тиофен-2-карбоксилата (0,112 г; 0,222 ммоль) было получено 0,0296 г (27%) 3-[(2-бромбензил)окси]-5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)тиофен-2-карбоксамида в виде твердого вещества желтого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8.43 (s, 1Н), 7.78-7.64 (m, 3Н), 7.66 (s, 1H), 7.47 (m, 1Н), 7.86 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.91 (br s, 1H), 5.46 (s, 2H).
Пример 66: 5-(5,6-дихлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)-окси]тиофен-2-карбоновая кислота
По аналогичной описанной в Примере 33 методике с использованием метил-5-(5,6-дихлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]тиофен-2-карбоксилата (0,105 г; 0,235 ммоль) было получено 0,0695 г (68%) 5-(5,6-дихлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]тиофен-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества светлой рыжевато-коричневого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12.84 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.04 (s, 1H) 7.73 (s, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.29-7.22 (m, 3H), 5.35 (s, 2H), 2.39 (s, 3Н).
Пример 67: 5-(5-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]-тиофен-2-карбоновая кислота и 5-(6-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]-тиофен-2-карбоновая кислота
По аналогичной описанной в Примере 33 методике с использованием региоизомерной смеси 1:1 метил-5-(5-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)-окси]тиофен-2-карбоксилата и метил-5-(6-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)-окси]тиофен-2-карбоксилата (0,285 г; 0,719 ммоль) было получено 0,215 г (78%) региоизомерной смеси 1:1 5-(5-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]-тиофен-2-карбоновой кислоты и 5-(6-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]-тиофен-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества желтого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12.81 (br s, 1H), 8.76, 8.69 (2xs, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.72, 7.70 (2xs, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.53 (d, J=6.3 Гц, 1H), 7.36-7.19 (m, 4H), 5.35, 5.34 (2xs, 2Н), 2.38 (s, 3H).
Пример 68: 5-(5-метокси-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]-тиофен-2-карбоновая кислота и 5-{6-метокси-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)-окси]тиофен-2-карбоновая кислота
По аналогичной описанной в Примере 33 методике с использованием региоизомерной смеси 1:1 метил-5-(5-метокси-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]-тиофен-2-карбоксилата и метил-5-(6-метокси-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]тиофен-2-карбоксилата (0,243 г; 0,595 ммоль) было получено 0,217 г (92%) региоизомерной смеси 1:1 5-(5-метокси-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]тиофен-2-карбоновой кислоты и 5-(6-метокси-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]тиофен-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8.93, 8.79 (2xs, 1H), 7.80-7.68 (m, 2H), 7.53 (d, J=6.6 Гц, 1H), 7.35, 7.31-7.17 (m, 4H), 7.10, 7.04 (2xdd, J=9.0, 2.4 Гц, J=8.9, 2.3 Гц, 1H), 5.34 (s, 2H), 2.38 (s, 3H).
Пример 69: 5-(5-бром-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]-тиофен-2-карбоновая кислота и 5-(6-бром-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]тиофен-2-карбоновая кислота
По аналогичной описанной в Примере 33 методике с использованием региоизомерной смеси 1:1 метил-5-(5-бром-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)-окси]тиофен-2-карбоксилата и метил-5-(6-бром-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)-окси]тиофен-2-карбоксилата (0,100 г; 0,219 ммоль) было получено 0,0599 г (62%) региоизомерной смеси 1:1 5-(5-бром-1H-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]-тиофен-2-карбоновой кислоты и 5-(6-бром-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]тиофен-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества желтого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12.81 (br s, 1H), 8.75, 8.70 (s, 1H), 8.04, 7.93 (2xd, J=1.8 Гц, J=1.8 Гц, 1H), 7.81, 7.77 (2xd, J=8.8 Гц, J=8.7 Гц, 1Н), 7.73, 7.72 (2xs, 1H), 7.61-7.50 (m, 2H), 7.31-7.20 (m, 3H), 5.35, 5.33 (2xs, 2Н), 2.39, 2.38 (s, 3H).
Пример 70: 5-(6-хлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-хлор-4-фторбензил)-окси]тиофен-2-карбоновая кислота
По аналогичной описанной в Примере 33 методике с использованием метил-5-(6-хлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-хлор-4-фторбензил)окси]тиофен-2-карбоксилата (0,128 г; 0,284 ммоль) было получено 0,0805 г (65%) 5-(6-хлор-1H-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-хлор-4-фторбензил)окси]-тиофен-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12.88 (br s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.93-7.74 (m, 3H), 7.71 (s, 1H), 7.55 (dd, J=8.8, 2.5 Гц, 1H), 7.41 (dd, J=8.6, 1.9 Гц, 1H), 7.34 (ddd, J=9.7, 8.5, 2.5 Гц, 1H), 5.39 (s, 2H).
Пример 71: 5-(6-хлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2,4-дифторбензил)окси]-тиофен-2-карбоновая кислота
По аналогичной описанной в Примере 33 методике с использованием метил-5-(6-хлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2,4-дифторбензил)окси]тиофен-2-карбоксилата (0,119 г; 0,274 ммоль) было получено 0,0860 г (75%) 5-(6-хлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2,4-дифторбензил)окси]-тиофен-2-карбоновой кислоты в виде не совсем белого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8.72 (s, 1Н), 7.87 (d, J=1.8 Гц, 1Н), 7.82 (d, J=8.6 Гц, 1Н), 7.72 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.41 (dd, J=8.6, 2.0 Гц, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 5.38 (s, 2H).
Пример 72: 5-(6-хлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-(пиридин-3-илметокси)-тиофен-2-карбоновая кислота
По аналогичной описанной в Примере 33 методике с использованием метил-5-(6-хлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-(пиридин-3-илметокси)тиофен-2-карбоксилата (0,0380 г; 0,0950 ммоль) было получено 0,010 г (27%) 5-(6-хлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-(пиридин-3-илметокси)тиофен-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества рыжевато-коричневого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8.88 (s, 1H), 8.77 (m, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.32 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.87-7.79 (m, 3Н), 7.69 (s, 1H), 7.42 (dd, J=8.6, 2.0 Гц, 1H), 5.52 (s, 2H).
Пример 73: 5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-(проп-2-инилокси)тиофен-2-карбоновая кислота
По аналогичной описанной в Примере 33 методике с использованием метил-5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-(проп-2-инилокси)тиофен-2-карбоксилата (0,183 г; 0,586 ммоль) было получено 0,175 г (100%) 5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-(проп-2-инилокси)тиофен-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества рыжевато-коричневого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 9.83 (s, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.77 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 5.02 (d, J=2.3 Гц, 2H), 3.17 (t, J=2.3 Гц, 1H). МС (m/z) 299 (m+1).
Пример 74: 5-(6-бром-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-{[2-(трифторметил)-бензил]окси}тиофен-2-карбоновая кислота
По аналогичной описанной в Примере 33 методике с использованием метил-5-(6-бром-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-{[2-(трифторметил)-бензил]окси}-тиофен-2-карбоксилата (0,0155 г; 0,0303 ммоль) было получено 0,0080 г (53%) 5-(6-бром-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-{[2-(трифторметил)-бензил]окси}тиофен-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества желтого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8.71 (s, 1Н), 7.98-7.93 (m, 2Н), 7.84-7.74 (m, 3Н), 7.68 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.53 (dd, J=8.6, 1.9 Гц, 1H), 5.50 (s, 2H).
Пример 75: 5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-{[2-(трифторметил)бензил]окси}тиофен-2-карбоновая кислота
По аналогичной описанной в Примере 33 методике с использованием метил-5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-трифторметилбензил)-окси]тиофен-2-карбоксилата (0,0691 г; 0,140 ммоль) было получено 0,0558 г (83%) 5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-{[2-(трифторметил)бензил]-окси}тиофен-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества желтого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8.49 (s, 1H), 7.95 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.84-7.74 (m, 2H), 7.65-7.56 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.84 (s, 3Н), 3.83 (s, 3Н).
Пример 76: 3-[(2-бромбензил)окси]-5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)тиофен-2-карбоновая кислота
По аналогичной описанной в Примере 33 методике с использованием метил-3-[(2-бромбензил)окси]-5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)тиофен-2-карбоксилата (0,0719 г; 0,143 ммоль) было получено 0,0597 г (85%) 3-[(2-бромбензил)окси]-5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)тиофен-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества желтого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8.54 (s, 1Н), 7.77-7.66 (m, 2Н), 7.63 (s, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.38-7.29 (m, 2Н), 7.26 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.84 (s, 3Н), 3.83 (s, 3H).
Пример 77: 5-(5,6-дихлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-(3-фурилметокси)-тиофен-2-карбоновая кислота
По аналогичной описанной в Примере 33 методике с использованием метил-5-(5,6-дихлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-(3-фурилметокси)-тиофен-2-карбоксилата (0,0715 г; 0,169 ммоль) было получено 0,0476 г (69%) 5-(5,6-дихлор-1H-бензимидазол-1-ил)-3-(3-фурилметокси)тиофен-2-карбоновой кислоты в виде рыжевато-коричневато-оранжевого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12.82 (br s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.61 (m, 1H), 5.21 (s, 2H).
Пример 78: 5-(5,6-дихлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-(2-фурилметокси)-тиофен-2-карбоновая кислота
По аналогичной описанной в Примере 33 методике с использованием метил-5-(5,6-дихлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-(2-фурилметокси)-тиофен-2-карбоксилата (0,0525 г; 0,124 ммоль) было получено 0,0289 г (57%) 5-(5,6-дихлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-(2-фурилметокси)тиофен-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества желтого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12.85 (br s, 1H), 8.78 (s, 1Н), 8.14 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.74 (dd, J=1.9, 0.7 Гц, 1Н), 7.71 (s, 1H), 6.70 (d, J=3.2 Гц, 1H), 6.51 (dd, J=3.2,1.9 Гц, 1H), 5.32 (s, 2H).
Пример 79: 5-(5,6-дихлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-(тиен-3-илметокси)-тиофен-2-карбоновая кислота
По аналогичной описанной в Примере 33 методике с использованием метил-5-(5,6-дихлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-(тиен-3-илметокси)-тиофен-2-карбоксилата (0,0730 г; 0,166 ммоль) было получено 0,0476 г (67%) 5-(5,6-дихлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-(тиен-3-илметокси)тиофен-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества желтого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12.84 (br s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.59 (dd, J=5.0, 3.0 Гц, 1H), 7.22 (dd, J=5.0, 1.2 Гц, 1H), 5.35 (s, 2H).
Пример 80: 5-(5,6-дихлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-(тиен-2-илметокси)-тиофен-2-карбоновая кислота
По аналогичной описанной в Примере 33 методике с использованием метил-5-(5,6-дихлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-(тиен-2-илметокси)-тиофен-2-карбоксилата (0,0580 г; 0,132 ммоль) было получено 0,0341 г (61%) 5-(5,6-дихлор-1H-бензимидазол-1-ил)-3-(тиен-2-илметокси)тиофен-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8.77 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.61 (dd, J=5.0, 1.1 Гц, 1H), 7.30 (dd, J=3.5, 1.1 Гц, 1H), 7.07 (dd, J=5.0, 3.5 Гц, 1H), 5.54 (s, 2H).
Пример 81: метил-3-[(2-хлор-4-фторбензил)окси]-5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)тиосфен-2-карбоксилат
По аналогичной описанной в Примере 45 методике с использованием метил-5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-гидрокситиофен-2-карбоксилата (0,100 г; 0,299 ммоль) и 2-хлор-4-фторбензилбромида (0,0809 г; 0,362 ммоль) было получено 0,0963 г (68%) метил-3-[(2-хлор-4-фторбензил)окси]-5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)тиофен-2-карбоксилата в виде твердого вещества желтого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8.50 (s, 1H), 7,80 (dd, J=8.6. 6.2 Гц, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.55 (dd, J=8.8, 2.6 Гц, 1H), 7.39-7.31 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.85 (s, 3Н), 3.83 (s, 3H), 3.78 (s, 3Н).
Пример 82: N-({5-(5-метокси-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)-окси]тиен-2-ил}карбонил)метансульфонамид и N-({5-(6-метокси-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]тиен-2-ил}карбонил)-метансульфонамид
Региоизомерную смесь 1:1 5-(5-метокси-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]тиофен-2-карбоновой кислоты и 5-(6-метокси-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]тиофен-2-карбоновой кислоты (0,100 г; 0,254 ммоль), 4-диметиламинопиридин (0,0403 г; 0,330 ммоль) и метансульфонамид (0,0313 г; 0,329 ммоль) растворяли в 4 мл дихлорметана при перемешивании. Добавляли триэтиламин (0,046 мл; 0,33 ммоль) с помощью шприца с последующим добавлением 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (0,0633 г; 0,330 ммоль) одной порцией. Смесь перемешивали в течение 12 часов, а затем выливали в 5%-ный водный раствор HCl и этилацетат. Слои разделяли и органический слой промывали солевым раствором. Объединенные водные слои экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои сушили над MgSO4. Фильтрование, концентрирование в вакууме и очистка флэш-хроматографией дали 0,0826 г (69%) региоизомерной смеси 1:1 N-({5-(5-метокси-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]тиен-2-ил}карбонил)-метансульфонамида и N-({5-(6-метокси-1H-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]тиен-2-ил}карбонил)-метансульфонамида в виде твердого вещества бледно-зеленого цвета. 1H ЯМР (300 МГц. ДМСО-d6) δ 9.97 (br s, 1H), 8.70. 8.58 (2xs, 1H), 7.83-7.68 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.37-7.21 (m, 4H), 7.07, 7.01 (2xdd, J=8.8, 2.3 Гц, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.85, 3.83 (2xs, 3Н), 3.37, 3.36 (2xs, 3Н), 2.41 (s, 3H). MC (m/z) 472 (m+1).
Примеры 83-158
Если не указано иное, приведенные ниже соединения были получены аналогичным образом в соответствии с общими методиками, описанными для Примеров 2А, 33, 40, 45, 57 (или Промежуточного примера 21) и 61 (где вместо 2М NH3 в МеОН использовали 7М NH3 в МеОН).
Пример 83: 5-(5-хлор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]тиофен-2-карбоновая кислота и 5-(6-хлор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]тиофен-2-карбоновая кислота
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.61-7.56 (m, 1Н); 7.46 (d, J=7.2 Гц, 1Н); 7.28-7.21 (m, 6Н); 5.34 (s, 2Н); 2.52 (s, 3H); 2.43 (s, 3Н). МС (ЭРИ-(электрораспылительная ионизация с регистрацией отрицательных ионов), m/z) 411 (m-1).
Пример 84: 3-(бензилокси)-5-(5-хлор-1Н-бензимидазол-1-ил)тиофен-2-карбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.70 (s, 1Н), 7.88 (d, J=2.01 Гц, 1Н), 7.78-7.70 (m, 2Н), 7.65 (s, 1H). 7.56-7.52 (m, 2Н), 7.46-7.35 (m, 4H), 7.01 (s, 1H), 5.40 (s, 2H). МС (ЭРИ+ (электрораспылительная ионизация с регистрацией положительных ионов), m/z) 383 (m+1).
Пример 85: 5-(5-хлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-({2-[(фенилсульфонил)-метил]бензил)окси)тиофен-2-карбоновая кислота и 5-(6-хлор-1H-бензимидазол-1-ил)-3-({2-[(фенилсульфонил)метил]бензил}окси)тиофен-2-карбоновая кислота
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.91 (d, J=1.96 Гц, 1H), 7.84-7.58 (m, 17H), 7.47 (dd, J=1.96 Гц, 8.74 Гц, 1H), 7.43-7.26 (m, 5H), 7.12 (t, J=7.76 Гц, 2Н), 5.38 (s, 4Н), 4.93 (s, 4H). МС (ЭРИ+, m/z) 540 (m+1).
Пример 86: 5-(5-хлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-{1-[3-(трифторметил)фенил]этокси}тиофен-2-карбоновая кислота и 5-(6-хлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-{1-[3-(трифторметил)фенил]этокси}тиофен-2-карбоновая кислота
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.94 (br s, 2H), 8.70 (s, 1Н), 8.65 (s, 1H), 7.94-7.63 (m, 13H), 7.58 (s, 2H), 7.41 (t, J=8.03, 2H), 5.88 (dd, J=6.06 Гц, 11.06 Гц, 2Н), 1.64 (d, J=6.24 Гц, 6Н). МС (ЭРИ+, m/z) 467 (m+1).
Пример 87: 5-[6-(2,2,2-трифторэтокси)-1Н-бензимидазол-1-ил]-3-{[2-(трифторметил)бензил]окси]тиофен-2-карбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.55 (s, 1H), 7.86-7.63 (m, 7H), 7.38 (d, J=2.38 Гц, 1H), 7.10 (dd, J=2.29 Гц, 8.88 Гц, 1H), 6.82 (br s, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.86 (q, J=8.85 Гц, 2H). МС (ЭРИ+, m/z) 516 (m+1).
Пример 88: 5-(2,2-дифтор-5Н-[1,3]диоксоло[4,5-f]бензимидазол-5-ил)-3-{[2-(трифторметил)бензил]окси)тиофен-2-карбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.66 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.87-7.64 (m, 6H), 6.79 (br s, 1H), 5.56 (s, 2H). МС (ЭРИ+, m/z) 498 (m+1).
Пример 89: 5-(7,8-дигидро-1Н,6Н-[1,4]диоксепино[2,3-f]бензимидазол-1-ил)-3-{[2-(трифторметил)бензил]окси}тиофен-2-карбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.56 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.77 (t, J=7.60 Гц, 1H), 7.69 (br s, 1H), 7.64 (t, J=7.60 Гц, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 6.76 (br s, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.15-4.06 (m, 4H), 2.11 (t, J=4.94 Гц, 2H). МС (ЭРИ+, m/z) 490 (m+1).
Пример 90: 5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-{[3-(диметиламино)бензил]окси}тиофен-2-карбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.40 (s, 1H), 7.73 (br s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.20 (t, J=7.87 Гц, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.07 (br s, 1H), 6.88 (s, H), 6.79 (d, J=7.51 Гц, 1H), 6.70 (dd, J=2.29 Гц, 8.33 Гц, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.82 (s, 6H), 2.89 (s, 6H).
Пример 91: 3-[(6-хлор-1,3-бенздиоксол-5-ил)метокси]-5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)тиофен-2-карбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.43 (s, 1H), 7.73 (br s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.90 (br s, 1H), 6.11 (s, 2H), 5.36 (s, 2H), 3.86 (s, 3Н), 3.83 (s, 3Н). МС (ЭРИ+, m/z) 488 (m+1).
Пример 92: 5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-нитробензил)окси]тиофен-2-карбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.38 (s, 1H), 8.19 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 7.84 (t, J=7.6 Гц, 1Н), 7.78-7.76 (m, 2H), 7.65 (m, 1Н), 7.57 (s, 1Н), 7.32 (s, 1H), 7.09 (br s, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.79 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (s, 3H). МС (ЭРИ+, m/z) 455 (m+1).
Пример 93: 3-(1,1'-бифенил-2-илметокси)-5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)тиофен-2-карбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.36 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.61 (br s, 1H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.46-7.33 (m, 8H), 7.15 (s, 1H), 6.62 (br s, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.82 (s, 3H). МС (ЭРИ+, m/z) 486 (m+1).
Пример 94: 5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(3-йодбензил)-окси]тиофен-2-карбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.40 (s, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.73 (d, J=7.3 Гц, 1H), 7.59-7.57 (m, 3H), 7.34 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.10 (br s, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.83 (s, 3H). МС (ЭРИ+, m/z) 536 (m+1).
Пример 95: 3-[(2-цианобензил)окси]-5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)тиофен-2-карбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.47 (s, 1H), 7.98 (d, J=7.3 Гц, 1Н), 7.85-7.77 (m, 3Н), 7.70 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.92 (br s, 1H), 5.60 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (s, 3Н). МС (ЭРИ+, m/z) 435 (m+1).
Пример 96: 3-[(3-аминобензил)окси]-5-(5,6-диметокси-1H-бензимидазол-1-ил]тиофен-2-карбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.41 (s, 1H), 7.73 (br s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.04 (t, J=7.7 Гц, 1H), 7.00 (br s, 1H), 6.67-6.63 (m, 2H), 6.64 (d, J=7.8 Гц, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.18 (d, J=7.8 Гц, 2H), 3.83 (m, 6H). МС (ЭРИ+, m/z) 425 (m+1).
Пример 97: 5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-{[2-(метилтио)бензил]-окси}тиофен-2-карбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.42 (s, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.55 (d, J=7.5 Гц, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.21 (s, 2H), 6.87 (br s, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.84 (s, 3Н), 3.81 (s, 3Н), 2.50 (s, 3Н). МС (ЭРИ+, m/z) 456 (m+1).
Пример 98: 5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-{[2-(метилсульфинил)бензил]окси}тиофен-2-карбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.42 (s, 1H), 7.99 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 7.73-7.68 (m, 3Н), 7.65-7.62 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.21 (s, 2H), 6.92 (br s, 1H), 5.50 (m, 2Н), 3.84 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.77 (s, 3Н). МС (ЭРИ+, m/z) 472 (m+1).
Пример 99: 5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-{[2-(метилсульфонил)бензил]окси}тиофен-2-карбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.42 (s, 1H), 8.03 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 7.86-7.79 (m, 2H), 7.70-7.67 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.11 (br s, 1H), 5.79 (s, 2H), 3.82 (m, 6H), 3.34 (s, 3Н). МС (ЭРИ+, m/z) 488 (m+1).
Пример 100: 3-[(2-аминопиридин-4-ил)метокси]-5-(5,6-диметокси-1H-бензимидазол-1-ил)тиофен-2-карбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.39 (s, 1H), 7.91 (d, J=5.1 Гц, 1H), 7.76 (br s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.07 (br s, 1H), 6.56 (d, J=5.2 Гц, 1H), 6.49 (s, 1H) 6.03 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 3.82 (s, 3Н), 3.81 (s, 3H). МС (ЭРИ+, m/z) 426 (m+1).
Пример 101: 3-[(2-хлорпиридин-3-ил)метокси]-5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)тиофен-2-карбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.45 (dd, J=4.8, 1.9 Гц, 1Н), 8.43 (s, 1H), 8.11 (dd, J=7.7, 1.8 Гц, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.53 (dd, J=7.4, 4.8 Гц, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.00 (br s, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.83 (s, 3H). МС (ЭРИ+, m/z) 445 (m+1).
Пример 102: 5-(5,6-диметокси-1H-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-фторпиридин-3-ил)метокси]тиофен-2-карбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.43 (s, 1H), 8.28 (d, J=4.5 Гц, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.97 (br s, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (s, 3H). МС (ЭРИ+, m/z) 429 (m+1).
Пример 103: 5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-винилбензил)-окси]тиофен-2-карбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.46 (s, 1H), 7.73-7.70 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.48-7.36 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.24-7.14 (m, 3H). 6.82 (br s, 1H), 5.87 (d, J=16.6 Гц, 1H), 5.54 (d, J=11.8 Гц, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.86 (s, 3H). МС (ЭРИ+, m/z) 436 (m+1).
Пример 104: 3-[{4-(аминокарбонил)бензил]окси}-5-(5,6-диметокси-1H-бензимидазол-1-ил)тиофен-2-карбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.43 (s, 1H), 8.01 (br s, 1H), 7.93 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.76 (br s, 1H), 7.65 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.61 (s, 1H), 7.43 (br s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.12 (br s, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.85 (m, 6H). MC (ЭРИ+, m/z) 453 (m+1).
Пример 105: 3-[(2-ацетилбензил)окси]-5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)тиофен-2-карбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.43 (s, 1H), 8.05 (d, J=7.8 Гц, 1H), 7.72-7.64 (m, 2H), 7.59-7.55 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.17 (m, 2H), 5.66 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.65 (s, 3H). MC (ЭРИ+, m/z) 452 (m+1).
Пример 106: 5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-этинилбензил)окси]тиофен-2-карбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.43 (s, 1H), 7.72 (br s, 1H), 7.66-7.51 (m, 3H), 7.49-7.41 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.94 (br s, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.54 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (s, 3H). MC (ЭРИ+, m/z) 434 (m+1).
Пример 107: 5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-{[2-(трифторметокси)бензил]окси}тиофен-2-карбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.43 (s, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.86 (br s, 1H). 5.48 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.83 (s, 3H). МС (ЭРИ+, m/z) 494 (m+1).
Пример 108: 3-{[2-(дифторметокси)бензил]окси}-5-(5,6-диметокси-1H-бензимидазол-1-ил)тиофен-2-карбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.42 (s, 1H), 7.72 (br s, 1H), 7.67 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.64,(s, 1H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.91 (br s, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.84 (s, 3H). 3.83 (s, 3H). МС (ЭРИ+, m/z) 476 (m+1).
Пример 109: 3-{[2-(1,2-дигидроксиэтил)бензил]окси}-5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)тиофен-2-карбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.40 (s, 1H), 7.64 (br s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.52 (d, J=7.5 Гц, 1H), 7.46 (d, J=7.3 Гц, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H). 7.17 (s, 1H), 6.92 (br s, 1H), 5.49 (m, 2H), 5.35 (d, J=4.0 Гц, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.81 (t, J=5.8 Гц, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.80 (s, 6H), 3.53 (m, 1H). МС (ЭРИ+, m/z) 470 (m+1).
Пример 110: 5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-формилбензил)окси]тиофен-2-карбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10.28 (s, 1Н), 8.41 (s, 1Н), 8.02 (m, 1H), 7.73-7.64 (m, 4H), 7.58 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.02 (m, 1H), 5.81 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.65 (s, 3H). МС (ЭРИ+, m/z) 438 (m+1).
Пример 111: 3-(циклогексилметокси)-5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)тиофен-2-карбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.43 (s, 1H), 7.73 (br s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.13 (d, J=6.3 Гц, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 1.88-1.64 (m, 6H), 1.31-1.01 (m, 5H). МС (ЭРИ+, m/z) 416 (m+1).
Пример 112: 5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илметокси)тиофен-2-карбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.42 (s, 1H), 7.72 (br s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.09 (br s, 1H), 4.30 (dd, J=10.8, 3.2 Гц, 1H), 4.20 (dd, J=10.6, 6.9 Гц, 1H), 3.92 (d, J=11.1 Гц, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.72 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.64 (d, J=13.1 Гц, 1H), 1.54-1.47 (m, 4H), 1.38 (m, 1H). МС (ЭРИ+, m/z) 418 (m+1).
Пример 113: 5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-(2-морфолин-4-илэтокси)тиофен-2-карбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.41 (s, 1Н), 7.75 (br s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.52 (br s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.38 (t, J=4.6 Гц, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.59 (m, 4H), 2.72 (t, J=6.7 Гц, 2H), 2.47 (m, 4H). МС (ЭРИ+, m/z) 433 (m+1).
Пример 114: 5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-(2-фенилэтокси)-тиофен-2-карбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.42 (s, 1H), 7.64 (br s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.37-7.31 (m, 5H), 7.26-7.23 (m, 2H), 6.75 (br s, 1H), 4.53 (t, J=6.8 Гц, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.15 (t, J=6.7 Гц, 2H). МС (ЭРИ+, m/z) 424 (m+1).
Пример 115: 5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-(3-фенилпропокси)тиофен-2-карбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.42 (s, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.31-7.24 (m, 5H), 7.19 (m, 1H), 6.97 (br s, 1H), 4.31 (t, J=6.8 Гц, 2Н), 3.83 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.76 (t, J=6.7 Гц, 2H), 2.13 (m, 2H). МС (ЭРИ+, m/z) 438 (m+1).
Пример 116: 5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-{[2-(трифторметил)бензил]-окси}тиофен-2-карбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.67 (s, 1H), 7.87-7.85 (m, 2H), 7.82-7.77 (m, 3H), 7.72-7.64 (m, 3Н), 7.45-7.36 (m, 2H), 6.79 (br s, 1H), 5.56 (s, 2H). МС (ЭРИ+, m/z) 418 (m+1).
Пример 117: 5-(1H-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-нитробензил)окси]тиофен-2-карбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.61 (s, 1H), 8.19 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.84-7.62 (m, 7H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.05 (br s, 1H), 5.78 (s, 2H). МС (ЭРИ+, m/z) 395 (m+1).
Пример 118: 5-(6-метокси-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-{[2-(трифторметил)-бензил]окси}тиофен-2-карбоксамид
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8.49 (s, 1H), 7.87-7.61 (m, 7H), 7.21 (d, J=2.4 Гц, 1H), 6.98 (dd, J=8.9, 2.4 Гц, 1H), 6.81 (br s, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.83 (s, 3H).
Пример 119: 3-[(2-бромбензил)окси]-5-[6-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]тиофен-2-карбоксамид
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8.86 (s, 1H), 8.05-7.99 (m, 2H), 7.83-7.67 (m, 5H), 7.47 (ddd, J=8.8, 7.5, 1.3 Гц, 1H), 7.37 (ddd, J=9.4, 7.6, 1.8 Гц, 1Н), 6.95 (br s,1H), 5.46 (s, 2H).
Пример 120: 3-[(3-бромпиридин-4-ил)метокси]-5-(5,6-диметокси-1H-бензимидазол-1-ил)тиофен-2-карбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.63 (d, J=5.0 Гц, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.62 (d, J=5.0 Гц, 1H), 7.59 (s, 1H). 7.33 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.08 (br s, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.824 (s, 3H), 3.818 (s, 3H). МС (ЭРИ+, m/z) 489, 491 (m+1).
Пример 121: 5-[6-(метилсульфонил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-3-{[2-(трифторметил)бензил]окси}-тиофен-2-карбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.93 (s, 1H), 8.24 (d, J=1.7 Гц, 1H), 8.05 (d, J=8.60 Гц, 1H), 7.92 (dd, J=8.4, 1.7 Гц, 1H), 7.89-7.77 (m, 5H), 7.65 (m, 1H), 6.84 (br s, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.29 (s, 3H). МС (ЭРИ+, m/z) 496 (m+1).
Пример 122: 5-{6-[(метилсульфонил)амино]-1Н-бензимидазол-1-ил}-3-{[2-(трифторметил)бензил]-окси}тиофен-2-карбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.85 (s. 1H), 8.64 (s, 1H), 7.86 (d, J=7.9 Гц, 1Н), 7.82-7.71 (m, 6H), 7.66 (m, 1H), 7.25 (dd, J=8.8, 2.0 Гц, 1H), 6.79 (br s, 1H), 5.52 (s, 2Н), 2.98 (s, 3Н).
Пример 123: 5-(6,7-дигидро-1Н-[1,4]диоксино[2,3-f]бензимидазол-1-ил)-3-{[2-(трифторметил)бензил]-окси}тиофен-2-карбоксамид
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8.48 (s, 1H), 7.87-7.74 (m, 3Н), 7.70-7.61 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.76 (br s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.29 (m, 4Н). МС (ЭРИ+, m/z) 476 (m+1).
Пример 124: 5-(6,7-дигидро-1Н-[1,4]диоксино[2,3-f]бензимидазол-1-ил)-3-{[1-(метилсульфонил)-пиперидин-4-ил]метокси}тиофен-2-карбоксамид
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8.48 (s, 1H), 7.71 (br s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.87 (br s, 1H), 4.29 (br s, 4H), 4.21 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.74 (m, 2H), 2.08-1.81 (m, 3H), 1.36 (m, 2H). МС (ЭРИ+, m/z) 493 (m+1).
Пример 125: 1-[5-(аминокарбонил)-4-({[2-(трифторметил)фенил]метил}-окси)-2-тиенил]-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.36 (d, J=0.9 Гц, 1Н), 8.10 (br s, 1H), 7.99 (dd, J=8.6, 1,4 Гц, 1H), 7.88-7.62 (m, 7H), 7.41 (br s, 1H), 6.80 (br s, 1H), 5.56 (s, 2H). MC (ЭРИ+, m/z) 461 (m+1).
Пример 126: 3-[1-(2-хлорфенил)этокси]-5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)тиофен-2-карбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.35 (s, 1H), 7.83 (br s, 1H), 7.68 (dd, J=7.7, 2.0 Гц, 1H), 7.48 (dd, J=7.8, 1.2 Гц, 1H), 7.43 (ddd, J=7.5, 7.4, 1.2 Гц, 1H), 7.35 (ddd, J=7.8, 7.6, 1.8 Гц, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.14 (br s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.01 (q, J=6.4 Гц, 1H), 3.81 (s, 3Н), 3.79 (s, 3Н), 1.72 (d, J=6.4 Гц, 3Н). MC (ЭРИ+, m/z) 458 (m+1).
Пример 127: 5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[1-(2-метилфенил)этокси]тиофен-2-карбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.31 (s, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.84 (br s, 1H), 7.81-7.73 (m, 2H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.15 (br s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.01-5.96 (m, 1H), 3.81 (s, 3Н), 3.78 (s, 3Н), 1.75 (d, J=6.0 Гц, 3Н). MC (ЭРИ+, m/z) 492 (m+1).
Пример 128: 5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-([4-метоксибензил)окси]тиофен-2-карбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.39 (s, 1Н), 7.68 (br s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.48 (d, J=8.8 Гц, 2Н), 7.32 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.99 (br s, 1H), 6.95 (d, J=8.8 Гц, 2Н), 5.32 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (s, 3H). МС (ЭРИ+, m/z) 440 (m+1).
Промежуточный пример 1: метил-5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-(фенилэтинил)-2-тиофенкарбоксилат
Метил-5-(1H-бензимидазол-1-ил)-3-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-2-тиофенкарбоксилат (0,300 г; 0,738 ммоль) растворяли в 7 мл N,N-диметилформамида при перемешивании. Добавляли триэтиламин (0,21 мл; 1,5 ммоль) с помощью шприца. Добавляли йодид меди(I) (0,0141 г; 0,0740 ммоль), транс-дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II) (0,0258 г; 0,0368 ммоль). Добавляли фенилацетилен (0,12 мл; 1,1 ммоль) с помощью шприца и смесь нагревали до 80°С в течение 16 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в этилацетат и воду. Слои разделяли и органический слой промывали солевым раствором. Объединенные водные слои экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматофафией дала 0,212 г (80%) метил-5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-(фенилэтинил)-2-тиофенкарбоксилата. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8.76 (s, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.52-7.35 (m, 5H), 3.92 (s, 3H). МС (ЭРИ+, m/z) 359 (m+1).
Пример 129: 5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-(фенилэтинил)тиофен-2-каобоксамид
5-(1Н-Бензимидазол-1-ил)-3-(фенилэтинил)тиофен-2-карбоксамид был получен из метил-5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-(фенилэтинил)-2-тиофенкарбоксилата по методике, аналогичной методике, описанной в Примере 61, за исключением того, что использовали 7М NH3 в МеОН вместо 2М NH3 в МеОН. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.71 (s, 1Н), 8.09 (br s, 1H), 7.85-7.80 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.67-7.63 (m, 2H), 7.53-7.36 (m, 6Н). МС (ЭРИ+, m/z) 344 (m+1).
Промежуточный пример 2: метил-5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-(2-фенилэтил)-2-тиофенкарбоксилат
Метил-5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-(фенилэтинил)-2-тиофенкарбоксилат (0,110 г; 0,307 ммоль) растворяли в 10 мл этилацетата при перемешивании. Добавляли 10%-ный палладий на угле (0,0327 г; 0,0307 ммоль) и реакционную смесь помещали в атмосферу водорода при давлении 1 атмосфера (98 кПа) на 16 часов. Смесь фильтровали через целит, промывая этилацетатом. Фильтрат концентрировали, что позволило получить 0,109 г (98%) метил-5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-(2-фенилэтил)-2-тиофенкарбоксилата. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8.67 (s, 1H), 7.80 (d, J=7.5 Гц, 1H), 7.72 (d, J=7.2 Гц, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.46-7.17 (m, 7Н), 3.84 (s, 3H), 3.32 (m, 2H), 2.95 (m, 2H). МС (ЭРИ+, m/z) 363 (m+1).
Пример 130: 5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-(2-фенилэтил)тиофен-2-карбоксамид
5-(1Н-Бензимидазол-1-ил)-3-(2-фенилэтил)тиофен-2-карбоксамид был получен из метил-5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-(2-фенилэтил)-2-тиофенкарбоксилата по методике, аналогичной методике, описанной в Примере 61, за исключением того, что использовали 7М NH3 в МеОН вместо 2М NH3 в МеОН. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8.58 (s, 1H), 7.79 (d, J=7.3 Гц, 1Н), 7.65 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.56 (br s, 2H), 7.44-7.17 (m, 8H), 3.22 (m, 2H), 2.95 (m, 2H). МС (ЭРИ+, m/z) 348 (m+1).
Пример 131: 5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[метил(фенил)амино]тиофен-2-карбоксамид
Соединение было получено по методикам, аналогичным методикам, описанным в Примерах 31 и 61. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8.65 (s, 1H), 7.83-7.67 (m, 3Н), 7.46-7.23 (m, 6H), 6.91-6.84 (m, 3Н), 3.28 (s, 3H). МС (ЭРИ+, m/z) 349 (m+1).
Пример 132: 5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(фенилсульфонил)амино]-тиофен-2-карбоксамид
Соединение было получено по методикам, аналогичным методикам, описанным в Примере 32, за исключением того, что использовали сульфонамид вместо бензамида, и в Примера 61. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 11.40 (s, 1Н), 8.75 (s, 1Н), 7.95-7.90 (m, 3Н), 7.88 (br s, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.65-7.58 (m, 3Н), 7.51 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.40 (m, 1H). МС (ЭРИ+, m/z) 399 (m+1).
Промежуточный пример 3: метил-5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-({[(фенилметил)окси]карбонил}амино)-2-тиофенкарбоксилат
Метил-5-(1H-бензимидазол-1-ил)-3-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-2-тиофенкарбоксилат (1,11 г; 2,73 ммоль), карбонат цезия (1,25 г; 3,84 ммоль), 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (0,0850 г; 0,137 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,0625 г; 0,0683 ммоль) объединяли в реакционной колбе с 30 мл толуола при перемешивании. Добавляли бензилкарбамат (0,495 г; 3,27 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 40 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, адсорбировали прямо на силикагель и очищали флэш-хроматографией с получением 0,604 г (54%) метил-5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-({[(фенилметил)окси]карбонил}амино)-2-тиофенкарбоксилата. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.67 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.84-7.77 (m, 2H), 7.49-7.28 (m, 7H), 5.26 (s, 2H), 3.86 (s, 3Н). МС (ЭРИ+. m/z) 408 (m+1).
Промежуточный пример 4: метил-5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-({[(фенилметил)окси]карбонил}{[2-(трифторметил)фенил]метил}амино)-2-тиофенкарбоксилат
Метил-5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-({[(фенилметил)окси]карбонил}-амино)-2-тиофенкарбоксилат (0,400 г; 0,982 ммоль) и карбонат цезия (1,02 г; 3,13 ммоль) помещали при перемешивании в колбу с 12 мл N,N-диметилформамида. Добавляли 2-(трифторметил)бензилбромид (0,704 г; 2,95 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов. Смесь выливали в воду и этилацетат и слои разделяли. Органический слой промывали солевым раствором и объединенные водные слои экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Флэш-хроматография дала слегка загрязненный метил-5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-({[(фенилметил)окси]-карбонил}{[2-(трифторметил)фенил]метил}амино)-2-тиофенкарбоксилат, который был прямо перенесен на следующую стадию. МС (ЭРИ+, m/z) 567 (m+1).
Промежуточный пример 5: 5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-({[(фенилметил)окси]карбонил}-{[2-(трифторметил)фенил]метил}амино)-2-тиофенкарбоновая кислота
Метил-5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-({[(фенилметил)окси]карбонил}{[2-(трифторметил)фенил]метил}амино)-2-тиофенкарбоксилат (0,555 г; 0,982 ммоль) растворяли при перемешивании в 10 мл тетрагидрофурана. Добавляли 10 мл 1 н. раствора LiOH и эту смесь оставляли перемешиваться в течение 16 часов. Смесь выливали в диэтиловый эфир и воду и слои разделяли. Органический слой промывали водой и слой диэтилового эфира затем отбрасывали. Объединенные водные слои подкисляли до рН примерно 2 концентрированной HCl и трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 0,528 г (97%) 5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-({[(фенилметил)окси]карбонил}{[2-(трифторметил)фенил]метил}амино)-2-тиофенкарбоновой кислоты в виде не совсем белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13.60 (br s, 1Н), 8.58 (s, 1H), 7.85 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 7.76 (d, J=7.0 Гц, 1H), 7.70 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.65 (dd, J=7.7, 7.7 Гц, 1Н), 7.54-7.43 (m, 4H), 7.41-7.24 (m, 6H), 5.14 (s, 2H), 5.14 (s, 2H). МС (ЭРИ+, m/z) 552 (m+1).
Промежуточный пример 6: бензил-2-(аминокарбонил)-5-(1Н-бензимидазол-1-ил)тиен-3-ил-[2-(трифторметил)-бензил]карбамат
5-(1Н-Бензимидазол-1-ил)-3-({[(фенилметил)окси]карбонил}{[2-(трифторметил)фенил]метил}амино)-2-тиофенкарбоновую кислоту (0,200 г; 0,363 ммоль) и хлорид аммония (0,0388 г; 0,725 ммоль) добавляли при перемешивании в колбу с 5 мл N,N-диметилформамида. Добавляли N-метилморфолин (0,080 мл; 0,73 ммоль) с помощью шприца. Добавляли 1-гидроксибензтриазол (0,0981 г; 0,726 ммоль), а затем 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (0,0974 г; 0,508 ммоль). Смесь перемешивали в течение 16 часов и выливали в этилацетат и 1н. HCl. Слои разделяли и органический слой промывали солевым раствором. Объединенные водные слои экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией дала 0,171 г (86%) бензил-2-(аминокарбонил)-5-(1Н-бензимидазол-1-ил)тиен-3-ил-[2-(трифторметил)-бензил]карбамата в виде не совсем белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.53 (s, 1H), 7.85-7.75 (m, 2H), 7.75-7.69 (m, 3H), 7.66 (dd, J=7.4, 7.4 Гц, 1H), 7.50 (dd, J=7.5, 7.5 Гц, 1H), 7.47-7.27 (m, 9H), 5.16 (s, 2H), 5.11 (br s, 2H). МС (ЭРИ+, m/z) 551 (m+1).
Пример 133: 5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[[2-(трифторметил)бензил]-амино}-тиофен-2-карбоксамид
Фенилметил-[2-(аминокарбонил)-5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-тиенил]{[2-(трифторметил)фенил]метил}карбамат (0,157 г; 0,285 ммоль) растворяли при перемешивании в 10 мл этилацетата. Добавляли 10%-ный палладий на угле (0,0606 г; 0,0570 ммоль) и раствор помещали в атмосферу водорода при давлении 1 атмосфера (98 кПа). Реакционную смесь перемешивали в течение 48 часов и убеждались, что реакция прошла не до конца. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали флэш-хроматографией с получением 0,0257 г (22%) чистого продукта и 0,112 мг смеси исходного вещества и продукта. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.61 (s, 1Н), 8.16 (dd, J=6.6, 6.6 Гц, 1Н), 7.81-7.74 (m, 2H), 7.73-7.67 (m, 2H), 7.64 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 7.50 (dd, J=7.5, 7.5 Гц, 1Н), 7.43-7.33 (m, 2H), 7.19 (s, 1Н), 7.14 (br s, 2H), 4.71 (d, J=6.2 Гц, 2H). МС (ЭРИ+, m/z) 417 (m+1).
Промежуточный пример 7: 2-(метилокси)-5-нитрофенил 2,2-диметилпропаноат
Имеющийся в продаже 2-метокси-5-нитрофенол (10,0 г; 59,1 ммоль) растворяли в 150 мл дихлорметана с 4-диметиламинопиридином (0,722 г; 5,91 ммоль). Добавляли триэтиламин (9,88 мл; 70,9 ммоль) с помощью шприца. Медленно с помощью шприца добавляли пивалоилхлорид (8,01 мл; 65,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение десяти минут и выливали в 1 н. HCl. Слои разделяли и водный слой промывали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали насыщенным NaHCO3 и солевым раствором. Органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Выделенное твердое вещество растирали с гексанами, фильтровали, промывали гексанами и 2-метилбутаном. Твердое вещество сушили на воздухе и собирали с получением 13,0 г (87%) 2-(метилокси)-5-нитрофенил 2,2-диметилпропаноата. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.16 (dd, J=9.2, 2.8 Гц, 1Н), 7.95 (d, J=2.8 Гц, 1Н), 7.01 (d, J=9.2 Гц, 1Н), 3.92 (s, 3H), 1.38 (s, 9H).
Промежуточный пример 8: 5-амино-2-(метилокси)фенил2,2-диметилпропаноат
2-(Метилокси)-5-нитрофенил2,2-диметилпропаноат (13,0 г; 51,4 ммоль) растворяли при перемешивании в 150 мл этилацетата. Добавляли 10%-ный палладий на угле (1,64 г; 1,54 ммоль) и раствор перемешивали в атмосфере водорода при давлении 1 атмосфера (98 кПа) в течение 16 часов. Реакционную смесь фильтровали через целит и хорошо промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением 11,3 г (98%) 5-амино-2-(метилокси)фенил2,2-диметилпропаноата в виде твердого вещества розового цвета. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6.80 (d, J=8.6 Гц, 1Н), 6.55 (dd, J=8.6, 2.8 Гц, 1Н), 6.45 (d, J=2.8 Гц, 1Н), 3.73 (s, 3H), 1.35 (s, 9H).
Промежуточный пример 9: 2-(метилокси)-4-нитро-5-[(трифторацетил)амино]фенил2,2-диметилпропаноат
5-Амино-2-(метилокси)фенил2,2-диметилпропаноат (10,53 г; 47,1 ммоль) растворяли при перемешивании в 200 мл хлороформа. Одной порцией добавляли нитрат аммония (6,79 г; 84,8 ммоль). Смесь охлаждали до 0°С и по каплям с помощью капельной воронки в течение 1 часа добавляли трифторуксусный ангидрид (36 мл; 260 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение еще шести часов. Реакционную смесь гасили осторожным добавлением 100 мл насыщенного NaHCO3 и перемешивали в течение 15 минут. Смесь выливали в делительную воронку и слои разделяли. Водный слой промывали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 16,5 г (96%) 2-(метилокси)-4-нитро-5-[(трифторацетил)амино]фенил2,2-диметилпропаноата в виде твердого вещества желтого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 11.36 (br s, 1H), 8.49 (s, 1Н), 7.84 (s, 1H), 3.91 (s, 3Н), 1.38 (s, 9H).
Промежуточный пример 10: 5-амино-2-(метилокси)-4-нитрофенол
2-(Метилокси)-4-нитро-5-[(трифторацетил)амино]фенил2,2-диметилпропаноат (16,5 г; 45,2 ммоль) растворяли при перемешивании в 200 мл метанола и 200 мл воды. Добавляли карбонат калия (31,2 г; 226 ммоль) и раствор перемешивали в течение шестнадцати часов при комнатной температуре. В этой точке убедились, что реакция прошла не до конца, и реакционную смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение двух часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и большую часть метанола удаляли в вакууме. Добавляли этилацетат и рН раствора доводили до приблизительно 7, используя концентрированную HCl. Слои разделяли и органический слой промывали солевым раствором. Объединенные водные слои насыщали NaCl, затем экстрагировали этилацетатом (2х) и 20% изопропанолом в этилацетате (4х). Объединенные органические экстракты сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Выделенное твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром, фильтровали и промывали диэтиловым эфиром и 2-метилбутаном. Твердое вещество оранжевого цвета сушили на воздухе и собирали с получением 7,15 г (86%) 5-амино-2-(метилокси)-4-нитрофенола. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10.66 (br s, 1H), 7.36 (br s, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.73 (s, 3Н). МС (ЭРИ+, m/z) 185 (m+1).
Промежуточный пример 11: 5-{[(1,1-диметилэтил)(дифенил)-силил]окси}-4-(метилокси)-2-нитроанилин
5-Амино-2-(метилокси)-4-нитрофенол (6,90 г; 37,5 ммоль) растворяли при перемешивании в 100 мл ацетонитрила. Добавляли триэтиламин (6,30 мл; 45,2 ммоль) с помощью шприца. Медленно с помощью шприца добавляли трет-бутилхлордифенилсилан (9,75 мл; 37,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов и убеждались, что реакция прошла не до конца. С помощью шприца добавляли дополнительные количества триэтиламина (1,57 мл; 11,3 ммоль) и трет-бутилхлордифенилсилана (2,94 мл; 11,3 ммоль). Реакционную смесь дополнительно перемешивали в течение 15 минут и выливали в этилацетат и 1 н. NaOH. Слои разделяли и органический слой промывали солевым раствором. Объединенные водные слои экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Выделенное вещество пропускали через слой силикагеля и фракции, содержащие продукт, концентрировали. Выделенное вязкое масло представляло собой смесь неидентифицированных силильных побочных продуктов и 5-{[(1,1-диметилэтил)(дифенил)силил]окси}-4-(метилокси)-2-нитроанилина. Выход не определяли и неочищенное вещество переносили на следующую стадию. МС (ЭРИ+, m/z) 423 (m+1).
Промежуточный пример 12: [5-{[(1,1-диметилэтил)(дифенил)-силил]окси}-4-(метилокси)-2-нитрофенил]формамид
Уксусный ангидрид (17,7 мл; 188 ммоль) медленно при перемешивании добавляли к муравьиной кислоте (14,1 мл; 374 ммоль). Смесь помещали в масляную баню на 50°С на один час. После охлаждения до комнатной температуры неочищенное вещество, содержащее 5-([(1,1-диметилэтил)(дифенил)-силил]окси}-4-(метилокси)-2-нитроанилин, растворяли в 100 мл дихлорметана и добавляли в реакционную смесь. Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 14 часов и гасили, осторожно добавляя 100 мл воды. Реакционную смесь медленно выливали в насыщенный NaHCO3 и дихлорметан. Слои разделяли и водный слой промывали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного вещества, содержащего [5-{[(1,1-диметилэтил)(дифенил)-силил]окси}-4-(метилокси)-2-нитрофенил]формамид. Выход не определяли и неочищенное вещество переносили на следующую стадию. МС (ЭРИ+, m/z) 451 (m+1).
Промежуточный пример 13: [2-амино-5-{[(1,1-диметилэтил)-(дифенил)силил]окси}-(метилокси)фенил]-формамид
Неочищенное вещество, содержащее [5-{[(1,1-диметилэтил)(дифенил)-силил]окси}-4-(метилокси)-2-нитрофенил]формамид, растворяли при перемешивании в 200 мл этилацетата. Добавляли 10%-ный палладий на угле (1,20 г; 1,13 ммоль) и смесь помещали в атмосферу водорода при давлении 1 атомосфера (98 кПа) на 24 часа. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывая этилацетатом и хлороформом. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением неочищенного вещества, содержащего [2-амино-5-{[(1,1-диметилэтил)(дифенил)силил]окси}-4-(метилокси)фенил]-формамид. Выход не определяли и неочищенное вещество переносили на следующую стадию. МС (ЭРИ+, m/z) 421 (m+1).
Промежуточный пример 14: 5-{[(1,1-диметилэтил)(дифенил)-силил]окси}-6-(метилокси)-1Н-бензимидазол
Неочищенное вещество, содержащее [2-амино-5-{[(1,1-диметилэтил)-(дифенил)-силил]окси}-4-(метилокси)фенил]-формамид, растворяли при перемешивании в 200 мл хлороформа. Добавляли сульфат магния (13,54 г; 112 ммоль) одной порцией. Добавляли пиридиния паратолуолсульфонат (11,3 г; 45,0 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 16 часов. Убедившись, что реакция прошла не до конца, смесь дополнительно нагревали до температуры 40-50°С в течение 8 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли твердый NaHCO3 (10 г). Смесь перемешивали в течение 30 минут и фильтровали для удаления всех твердых частиц. Фильтрат концентрировали до конечного объема приблизительно 100-200 мл, и в этот момент происходило формирование значительного количества твердого вещества. Добавляли 200 мл диэтилового эфира и гексанов (1:1) и эту смесь фильтровали. Твердое вещество промывали гексанами и 2-метилбутаном. Твердое вещество сушили на воздухе, собирали и определяли, что оно представляет собой тозильную соль (тозилат) целевого продукта. Это твердое вещество помещали в делительную воронку с 1 н. NaOH и дважды экстрагировали изопропанолом в дихлорметане (1:4). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 7,80 г (52% за 4 стадии) 5-{[(1,1-диметилэтил)(дифенил)силил]окси}-6-(метилокси)-1Н-бензимидазола. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.00 (br s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.72-7.67 (m, 4H), 7.49-7.39 (m, 6H), 7.07 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 1.07 (s, 9H). МС (ЭРИ+, m/z) 403 (m+1).
Промежуточный пример 15: метил-5-[6-{[(1,1-диметилэтил)-(дифенил)силил]окси}-5-(метилокси)-1Н-бензимидазол-1-ил]-3-гидрокси-2-тиофенкарбоксилат и метил-5-[5-{[(1,1-диметилэтил)(дифенил)силил]окси}-6-(метилокси)-1Н-бензимидазол-1-ил-3-гидрокси-2-тиофенкарбоксилат
и 
5-{[(1,1-Диметилэтил)(дифенил)силил]окси}-6-(метилокси)-1Н-бензимидазол (4,12 г; 10,2 ммоль) растворяли при перемешивании в 50 мл хлороформа. Добавляли метил-2-хлор-3-оксо-2,3-дигидро-2-тиофенкарбоксилат (0,982 г; 5,10 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 5 суток. Добавляли 50 мл воды и рН доводили до приблизительно 6-7, используя насыщенный NaHCO3. Слои разделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном (1х) и этилацетатом (1х). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией с получением 2,40 г (84%) региоизомерной смеси 1,2-1,4:1 метил-5-[6-{[(1,1-диметилэтил)(дифенил)силил]окси}-5-(метилокси)-1Н-бензимидазол-1-ил]-3-гидрокси-2-тиофенкарбоксилата и метил-5-[5-{[(1,1-диметилэтил)(дифенил)-силил]окси}-6-(метилокси)-1Н-бензимидазол-1-ил]-3-гидрокси-2-тиофенкарбоксилата. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10.84, 10.74 (br s, 1H), 8.50, 8.42 (s, 1H), 7.76-7.69 (m, 4Н), 7.54-7.41 (m, 6H), 7.36, 7.23 (s, 1H), 7.13, 7.00 (s, 1H), 6.93, 6.91 (s, 1H), 3.86, 3.82 (s, 3H), 3.744, 3.737 (s, 3H), 1.12, 1.11 (s, 9H). MC (3PM+, m/z) 403 (m+1).
Промежуточный пример 16: метил-5-[6-{(1,1-диметилэтил)-(дифенил)силил]окси}-5-(метилокси)-1Н-бензимидазол-1-ил]-3-({[2-(трифторметил)фенил]метил}окси)-2-тиофенкарбоксилат и метил-5-[5-{[(1,1-диметилэтил](дифенил)силил]окси}-6-(метилокси)-1Н-бензимидазол-1-ил]-3-({[2-(трифторметил)фенил]метил}окси)-2-тиофенкарбоксилат
и 
Региоизомерную смесь метил-5-[6-{[(1,1-диметилэтил)(дифенил)силил]-окси}-5-(метилокси)-1Н-бензимидазол-1-ил]-3-гидрокси-2-тиофенкарбоксилата и метил-5-[5-{[(1,1-диметилэтил)(дифенил)силил]окси}-6-(метилокси)-1Н-бензимидазол-1-ил]-3-гидрокси-2-тиофенкарбоксилата (3,97 г; 7,11 ммоль) растворяли при перемешивании в 40 мл N,N-диметилформамида. Добавляли карбонат калия (1,18 г; 8,54 ммоль) одной порцией. Добавляли 2-(трифторметил)бензилбромид (2,04 г; 8,53 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 16 часов и выливали в воду и этилацетат. Слои разделяли и органический слой промывали солевым раствором. Объединенные водные слои экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией дала 2,65 г (52%) метил-5-[5-{[(1,1-диметилэтил)(дифенил)-силил]окси}-6-(метилокси)-1Н-бензимидазол-1-ил]-3-({[2-(трифторметил)фенил]-метил}окси)-2-тиофенкарбоксилата и 2,13 г (42%) метил-5-[6-{[(1,1-диметилэтил)(дифенил)-силил]окси}-5-(метилокси)-1Н-бензимидазол-1-ил]-3-({[2-(трифторметил)фенил]-метил}окси)-2-тиофенкарбоксилата. Данные для (5-OTBDPS, 6-ОМе): 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8.47 (s, 1Н), 7.98 (d, J=7.4 Гц, 1Н), 7.88-7.60 (m, 8H), 7.55-7.42 (m, 6H), 7.25 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 1.11 (s, 9H). МС (ЭРИ+, m/z) 717 (m+1). Данные для (5-OMe, 6-OTBDPS): 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8.57 (s, 1H), 7.98 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.88-7.79 (m, 2H), 7.76-7.61 (m, 5H), 7.56 (s, 1H), 7.51-7.41 (m, 6H), 7.37 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 1.12 (s, 9H). МС (ЭРИ+, m/z) 717 (m+1).
Промежуточный пример 17: метил-5-[5-гидрокси-6-(метилокси)-1Н-бензимидазол-1-ил]-3-({[2-(трифторметил)фенил]метил}окси)-2-тифенкарбоксилат
Метил-5-[5-{[(1,1-диметилэтил)(дифенил)-силил]окси}-6-(метилокси)-1Н-бензимидазол-1-ил]-3-({[2-(трифторметил)фенил]-метил}окси)-2-тиофенкарбоксилат (1,54 г; 2,15 ммоль) растворяли в 20 мл тетрагидрофурана при перемешивании. Раствор охлаждали до 0°С и медленно с помощью шприца добавляли тетрабутиламмонийфторид (3,20 мл; 1,0М в ТГФ (тетрагидрофуран); 3,20 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение десяти минут и гасили добавлением 50 мл 0,5 н HCl. Смесь выливали в этилацетат и слои разделяли. Органический слой промывали солевым раствором и объединенные водные слои экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией дала 0,761 г (74%) метил-5-[5-гидрокси-6-(метилокси)-1Н-бензимидазол-1-ил]-3-({[2-(трифторметил)фенил]-метил}окси)-2-тиофенкарбоксилата в виде не совсем белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.07 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.96 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.84-7.76 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.62 (dd, J=7.9. 7.7 Гц. 1H), 7.24 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.78 (s, 3H).
Промежуточный пример 18: метил-5-[6-гидрокси-5-(метилокси)-1Н-бензимидазол-1-ил]-3-({[2-(трифторметил)фенил]метил}окси)-2-тиофенкарбоксилат
Это соединение было получено способом, аналогичным способу, описанному ранее для синтеза метил-5-[5-гидрокси-6-(метилокси)-1Н-бензимидазол-1-ил]-3-({[2-(трифторметил)фенил]-метил}окси)-2-тиофенкарбоксилата. Взаимодействие метил-5-[6-{[(1,1-диметилэтил)-(дифенил)силил]окси}-5-(метилокси)-1Н-бензимидазол-1-ил]-3-({[2-(трифторметил)фенил]метил}окси)-2-тиофенкарбоксилата (3,22 г; 4,49 ммоль) с тетрабутиламмонийфторидом (6,74 мл; 1,0М в ТГФ; 6,74 ммоль) привело к получению 1,76 г (82%) метил-5-[6-гидрокси-5-(метилокси)-1Н-бензимидазол-1-ил]-3-({[2-(трифторметил)-фенил]метил}окси)-2-тиофенкарбоксилата в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.72 (s, 1Н), 7.98 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 7.85-7.77 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.62 (dd, J=7.9, 7.7 Гц, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.86 (s, 3Н), 3.78 (s, 3Н).
Промежуточный пример 19: 5-{[(1,1-диметилэтил)(дифенил)-силил]окси}-1H-бензимидазол
Это соединение было получено в четыре стадии из имеющегося в продаже 4-амино-3-нитрофенола по методике, аналогичной методике, описанной для синтеза 5-{[(1,1-диметилэтил)(дифенил)силил]окси}-6-(метилокси)-1Н-бензимидазола. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.15 (br s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.74-7.67 (m, 4Н), 7.51-7.39 (m, 6H), 7.37 (d, J=8.6 Гц, 1H), 6.81 (d, J=2.2 Гц, 1H), 6.75 (dd, J=8.6, 2.2 Гц, 1H), 1.05 (s, 9H). МС (ЭРИ+, m/z) 373 (m+1).
Промежуточный пример 20: метил-5-(6-{[(1,1-диметилэтил)-(дифенил)силил]окси}-1H-бензимидазол-1-ил)-3-гидрокси-2-тиофенкарбоксилат и метил-5-(5-{[(1,1-диметилэтил]дифенил)силил]окси)-1H-бензимидазол-1-ил)-3-гидрокси-2-тиофенкарбоксилат
и 
5-{[(1,1-диметилэтил)(дифенил)силил]окси}-6-(метилокси)-1Н-бензимидазол (9,43 г; 25,3 ммоль) растворяли в 125 мл хлороформа при перемешивании. Добавляли метил-2-хлор-3-оксо-2,3-дигидро-2-тиофенкарбоксилат (2,44 г; 12,7 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 10 суток. Добавляли 100 мл воды и рН доводили до приблизительно 6-7, используя насыщенный NaHCO3. Слои разделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном (1Х) и этилацетатом (1х). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией с получением 5,48 г (82%) региоизомерной смеси (1,0-1,1:1) метил-5-(6-{[(1,1-диметилэтил)(дифенил)силил]окси}-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-гидрокси-2-тиофенкарбоксилата и метил-5-(5-{[(1,1-диметилэтил)-(дифенил)силил]окси}-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-гидрокси-2-тиофенкарбоксилата. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10.85, 10.78 (br s, 1H), 8.59, 8.54 (s, 1H), 7.78-7.70 (m, 4H), 7.64, 7.60 (dd, J=8.8, 0.6 Гц и d, J=8.8 Гц, 1H), 7.56-7.43 (m, 6H), 7.10, 6.96 (s, 1H), 7.05-6.88 (m, 2H), 3.85, 3.81 (s, 3H), 1.11, 1.09 (s, 9H). МС (ЭРИ+, m/z) 529 (m+1).
Промежуточный пример 21: метил-5-(6-{[(1,1-диметилэтил)-(дифенил)силил]окси}-1H-бензимидазол-1-ил)-3-({[2-(трифторметил)фенил]-метил}окси)-2-тиофенкарбоксилат и метил-5-(5-{[((1,1-диметилэтил)(дифенил)-силил]окси}-1H-бензимидазол-1-ил)-3-({[2-(трифторметил)фенил]метил}окси)-2-тиофенкарбоксилат
и 
Полистирол-трифенилфосфин (9,84 г; 1,58 ммоль/грамм; 15,5 ммоль) перемешивали в 100 мл дихлорметана в течение десяти минут. Добавляли региоизомерную смесь метил-5-(6-{[(1,1-диметилэтил)(дифенил)силил]окси}-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-гидрокси-2-тиофенкарбоксилата и метил-5-(5-{[(1,1-диметилэтил)-(дифенил)силил]окси}-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-гидрокси-2-тиофенкарбоксилата (5,48 г; 10,4 ммоль) одной порцией. Добавляли 2-(трифторметил)бензиловый спирт (1,68 мл; 12,6 ммоль) с помощью шприца и раствор охлаждали до 0°С. Ди-трет-бутил-азодикарбоксилат (3,58 г; 15,5 ммоль) растворяли в 20 мл дихлорметана и добавляли по каплям через капельную воронку. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1,5 часа. Смесь фильтровали через фильтровальную бумагу и твердое вещество промывали дихлорметаном и метанолом. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией с получением 2,89 г (41%) метил-5-(5-{[(1,1-диметилэтил)(дифенил)силил]окси}-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-({[2-(трифторметил)фенил]метил}окси)-2-тиофенкарбоксилата и 2,69 г (38%) метил-5-(6-{[(1,1-диметилэтил)(дифенил)силил]окси}-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-({[2-(трифторметил)фенил]метил}окси)-2-тиофенкарбоксилата. Данные для 5-OTBDPS региоизомера: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8.66 (s, 1H), 7.98 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.86-7.60 (m, 9H), 7.56-7.44 (m, 6Н), 7.01 (s, 1H), 6.99 (dd, J=6.7, 2.4 Гц, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 1.10 (s, 9H). МС (ЭРИ+, m/z) 687 (m+1). Данные для 6-OTBDPS региоизомера: 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8.60 (s, 1H), 7.99 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.87-7.57 (m, 9H), 7.54-7.42 (m, 6H), 7.07 (d, J=2.0 Гц, 1H), 6.92 (dd, J=8.8, 2.3 Гц, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.11 (s, 9H). МС (ЭРИ+, m/z) 687 (m+1).
Промежуточный пример 22: метил-5-(6-гидрокси-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-({[2-(трифторметил)-фенил]метил}окси)-2-тиофенкарбоксилат
Это соединение было получено способом, аналогичным способу, описанному ранее для синтеза метил-5-[5-гидрокси-6-(метилокси)-1H-бензимидазол-1-ил]-3-({[2-(трифторметил)фенил]-метил}окси)-2-тиофенкарбоксилата. Взаимодействие метил-5-(6-{[(1,1-диметилэтил)-(дифенил)силил]окси}-1H-бензимидазол-1-ил)-3-({[2-(трифторметил)-фенил]-метил}окси)-2-тиофенкарбоксилата (2,69 г; 3,92 ммоль) с тетрабутиламмонийфторидом (5,9 мл; 1,0М в ТГФ; 5,9 ммоль) привело к получению 1,42 г (81%) метил-5-(6-гидрокси-1H-бензимидазол-1-ил)-3-({[2-(трифторметил)-фенил]метил}-окси)-2-тиофенкарбоксилата в виде не совсем белого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9.72 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.01 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.89-7.79 (m, 2Н), 7.75 (s, 1H), 7.67 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.62 (d, J=8.7 Гц, 1H), 7.27 (d, J=1.8 Гц, 1H), 6.87 (dd, J=8.7, 2.2 Гц, 1H), 5.53 (s, 2Н), 3.81 (s, 3H).
Промежуточный пример 23: метил-5-(5-гидрокси-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-({[2-(трифторметил)-фенил]метил}окси)-2-тиофенкарбоксилат
Это соединение было получено способом, аналогичным способу, описанному ранее для синтеза метил-5-[5-гидрокси-6-(метилокси)-1H-бензимидазол-1-ил]-3-({[2-(трифторметил)фенил]-метил}окси)-2-тиофенкарбоксилата. Взаимодействие метил-5-(5-{[(1,1-диметилэтил)-(дифенил)силил]окси}-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-({[2-(трифторметил)-фенил]-метил}окси)-2-тиофенкарбоксилата (2,89 г; 4,21 ммоль) с тетрабутиламмонийфторидом (6,3 мл; 1,0М в ТГФ; 6,3 ммоль) привело к получению 1,56 г (83%) метил-5-(5-гидрокси-1H-бензимидазол-1-ил)-3-({[2-(трифторметил)-фенил]метил}-окси)-2-тиофенкарбоксилата в виде не совсем белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.46 (s, 1H), 8.64 (s, 1Н), 7.97 (d, J=7.0 Гц, 1H), 7.86-7.76 (m, 2H), 7.72-7.59 (m, 3H), 7.09 (s, 1H), 6.92 (d, J=8.1 Гц, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.77 (s, 3H).
Промежуточный пример 24: метил-5-(6-(метилокси)-5-{[3-(2-оксо-1-пирролидинил)пропил]окси}-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-({[2-(трифторметил)фенил]метил}окси)-2-тиофенкарбоксилат
Полистирол-трифенилфосфин (0,397 г; 1,58 ммоль/грамм; 0,627 ммоль) помещали в колбу с 6 мл дихлорметана и перемешивали в течение 5 минут. Добавляли 5-[5-гидрокси-6-(метилокси)-1H-бензимидазол-1-ил]-3-({[2-(трифторметил)фенил]метил}окси)-2-тиофенкарбоксилат (0,150 г; 0,314 ммоль) одной порцией. Добавляли 1-(3-гидроксипропил)пирролидинон (0,059 мл; 0,412 ммоль) с помощью шприца и эту смесь охлаждали до 0°С. Ди-трет-бутил-азодикарбоксилат (0,144 г; 0,625 ммоль) растворяли в 1 мл дихлорметана и добавляли по каплям с помощью шприца. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1,5 часа. Реакционную смесь фильтровали через фильтровальную бумагу и промывали дихлорметаном и метанолом. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали флэш-хроматографией с получением 0,152 г (80%) метил-5-(6-(метилокси)-5-{[3-(2-оксо-1-пирролидинил)пропил]окси}-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-({[2-(трифторметил)фенил]метил}окси)-2-тиофенкарбоксилата. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.52 (s, 1H), 7.97 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.84-7.77 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.62 (dd, J=7.3, 7.3 Гц, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.02 (t, J=6.3 Гц, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.41-3.29 (m, 4Н), 2.21 (t, J=8.1 Гц, 2H), 1.99-1.88 (m, 4H). МС (ЭРИ+, m/z) 604 (m+1).
Пример 134: 5-(6-(метилокси)-5-{[3-(2-оксо-1-пирролидинил)пропил]окси}-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-({[2-(трифторметил)фенил]метил}окси)-2-тиофенкарбоксамид
5-(6-(Метилокси)-5-{[3-(2-оксо-1-пирролидинил)пропил]окси}-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-({[2-(трифторметил)фенил]метил}окси)-2-тиофенкарбоксамид был получен из метил-5-(6-(метилокси)-5-{[3-(2-оксо-1-пирролидинил)пропил]окси}-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-({[2-(трифторметил)-фенил]метил}окси)-2-тиофенкарбоксилата по методике, аналогичной методике, описанной в Примере 61, за исключением того, что использовали 7М NH3 в МеОН вместо 2М NH3 в МеОН. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.42 (s, 1H), 7.86-7.60 (m, 5H), 7.59 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.80 (br s, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.99 (t, J=6.2 Гц, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.39-3.28 (m, 4H), 2.18 (t, J=8.1 Гц, 2Н), 1.97-1.85 (m, 4H). МС (ЭРИ+, m/z) 549 (m+1).
Промежуточный пример 25: метил-5-[6-{[3-(диметиламино)пропил}окси-5-(метилокси)-1Н-бензимидазол-1-ил]-3-({[2-(трифторметил)фенил]метил}окси)-2-тиофенкарбоксилат
Метил-5-[6-гидрокси-5-(метилокси)-1H-бензимидазол-1-ил]-3-({[2-(трифторметил)-фенил]метил}окси)-2-тиофенкарбоксилат (0,150 г; 0,313 ммоль) и трифенилфосфин (0,361 г; 1,38 ммоль) перемешивали в 6 мл дихлорметана. Добавляли 3-диметиламино-1-пропанол (0,13 мл; 1,1 ммоль) с помощью шприца и раствор охлаждали до 0°С. По каплям с помощью шприца добавляли диэтил-азодикарбоксилат (0,12 мл; 0,76 ммоль), и раствор нагревали до комнатной температуры. Через 3 часа реакционную смесь гасили добавлением 2-3 мл метанола. Реакционную смесь абсорбировали непосредственно на силикагель и очистка флэш-хроматографией дала 0,112 г (63%) метил-5-[6-{[3-(диметиламино)пропил]окси}-5-(метилокси)-1H-бензимидазол-1-ил]-3-({[2-(трифторметил)фенил]метил}окси)-2-тиофенкарбоксилата. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.51 (s, 1Н), 7.97 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 7.84-7.77 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.62 (dd, J=7.5, 7.5 Гц, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.06 (t, J=6.4 Гц, 2H), 3.84 (s, 3Н), 3.79 (s, 3Н), 2.47 (t, J=7.0 Гц, 2H), 2.21 (s, 6Н), 1.91 (m, 2H). МС (ЭРИ+, m/z) 564 (m+1).
Пример 135: 5-[6-{[3-(диметиламино)пропил]окси}-5-(метилокси)-1Н-бензимидазол-1-ил]-3-({[2-(трифторметил)фенил]метил}окси)-2-тиофенкарбоксамид
5-[6-{[3-(Диметиламино)пропил]окси}-5-(метилокси)-1H-бензимидазол-1-ил]-3-({[2-(трифторметил)фенил]метил}окси)-2-тиофенкарбоксамид был получен из метил-5-[6-{[3-(диметиламино)пропил]окси}-5-(метилокси)-1Н-бензимидазол-1-ил]-3-({[2-(трифторметил)фенил]метил}окси)-2-тиофенкарбоксилата по методике, аналогичной методике, описанной в Примере 61, за исключением того, что использовали 7М NH3 в МеОН вместо 2М NH3 в МеОН. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.42 (s, 1H), 7.88-7.60 (m, 5H), 7.59 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.8 (br s, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.02 (t, J=6.3 Гц, 2H), 3.81 (s, 3Н), 2.35 (t, J=7.0 Гц, 2H), 2.11 (s, 6H), 1.86 (m, 2H). МС (ЭРИ+, m/z) 549 (m+1).
Промежуточный пример 26: метил-5-[6-[(2-хлорэтил)окси]-5-(метилокси)-1Н-бензимидазол-1-ил]-3-({[2-(трифторметил)фенил]метил}окси)-2-тиофенкарбоксилат
Это соединение было получено способом, аналогичным способу, описанному ранее для синтеза метил-5-[6-{[3-(диметиламино)пропил]окси}-5-(метилокси)-1H-бензимидазол-1-ил]-3-({[2-(трифторметил)фенил]метил}окси)-2-тиофенкарбоксилата. Взаимодействие метил-5-[6-гидрокси-5-(метилокси)-1Н-бензимидазол-1-ил]-3-({[2-(трифторметил)-фенил]метил}окси)-2-тиофенкарбоксилата (0,150 г; 0,313 ммоль), трифенилфосфина (0,740 г; 2,82 ммоль), 2-хлорэтанола (0,13 мл; 1,9 ммоль) и диэтил-азодикарбоксилата (0,25 мл; 1,6 ммоль) привело к получению 0,117 г (69%) метил-5-[6-[(2-хлорэтил)окси]-5-(метилокси)-1Н-бензимидазол-1-ил]-3-({[2-(трифторметил)фенил]-метил}окси)-2-тиофенкарбоксилата. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.52 (s, 1Н), 7.95 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 7.83-7.75 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.60 (dd, J=7.9, 7.7 Гц, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.30 (t, J=5.1 Гц, 2H), 3.97 (t, J=5.1 Гц, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.77 (s, 3H). МС (ЭРИ+, m/z) 541 (m+1).
Промежуточный пример 27: 5-[6-[(2-хлорэтил)окси]-5-(метилокси)-1Н-бензимидазол-1-ил]-3-({[2-(трифторметил)фенил]метил}окси)-2-тиофенкарбоновая кислота
Метил-5-[6-[(2-хлорэтил)окси]-5-(метилокси)-1Н-бензимидазол-1-ил]-3-({[2-(трифторметил)фенил]-метил}окси)-2-тиофенкарбоксилат (0,115 г; 0,213 ммоль) растворяли в 10 мл метанола при перемешивании. Добавляли 1,0М раствор гидроксида лития (10 мл; 10 ммоль) и эту смесь перемешивали в течение 24 часов. Определив, что реакция прошла не до конца, реакционную смесь дополнительно нагревали до 40°С в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в 0,5 н NaOH и диэтиловый эфир. Слои разделяли и водный слой промывали диэтиловым эфиром. Диэтилэфирные слои отбрасывали и водный слой подкисляли концентрированной HCl. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2Х) и дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением 0,0800 г (71%) 5-[6-[(2-хлорэтил)окси]-5-(метилокси)-1H-бензимидазол-1-ил]-3-({[2-(трифторметил)-фенил]метил}окси)-2-тиофенкарбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.85 (br s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.96 (d, J=7.5 Гц, 1H), 7.84-7.75 (m, 2H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.31 (t, J=5.1 Гц, 2H), 3.98 (t, J=5.1 Гц, 2H), 3.85 (s, 3Н). МС (ЭРИ+, m/z) 527 (m+1).
Промежуточный пример 28: 5-[6-[(2-хлорэтил)окси]-5-(метилокси)-1Н-бензимидазол-1-ил]-3-({[2-(трифторметил)фенил]метил}окси)-2-тиофенкарбоксамид
5-[6-[(2-Хлорэтил)окси]-5-(метилокси)-1Н-бензимидазол-1-ил]-3-({[2-(трифтор-метил)фенил]метил}окси)-2-тиофенкарбоновую кислоту (0,0790 г; 0,150 ммоль) и хлорид аммония (0,0160 г; 0,299 ммоль) помещали в колбу. Добавляли 5 мл N,N-диметилформамида и смесь перемешивали. Добавляли N-метилморфолин (0,032 мл; 0,29 ммоль) с помощью шприца. Добавляли 1-гидроксибензтриазол (0,0405 г; 0,300 ммоль) одной порцией. Добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (0,0403 г; 0,210 ммоль) и эту смесь перемешивали в течение 64 часов. Реакционную смесь выливали в этилацетат и 1 н. HCl и слои разделяли. Органический слой промывали солевым раствором и объединенные водные слои экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией дала 0,0760 г (96%) 5-[6-[(2-хлорэтил)окси]-5-(метилокси)-1Н-бензимидазол-1-ил]-3-({[2-(трифторметил)фенил]метил}окси)-2-тиофенкарбоксамида в виде не совсем белого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8.49 (s, 1H), 7.91-7.64 (m, 5Н), 7.65 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.84 (br s, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.34 (t, J=5.0 Гц, 2H), 4.02 (t, J=5.0 Гц, 2H), 3.88 (s, 3H).
Пример 136: 5-(5-(метилокси)-6-{[2-(4-метил-1-пиперазинил)этил]окси}-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-({[2-(трифторметил)фенил]метил}окси)-2-тиофенкарбоксамид
5-[6-[(2-Хлорэтил)окси]-5-(метилокси)-1Н-бензимидазол-1-ил]-3-({[2-(трифторметил)-фенил]метил}окси)-2-тиофенкарбоксамид (0,0750 г; 0,143 ммоль) растворяли в 3 мл 1-метилпиперазина и нагревали до 90°С в масляной бане. Через 3 часа охлаждали до комнатной температуры и адсорбировали на смесь NaHCO3 и силикагеля (1:5). Образец очищали флэш-хроматографией и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в приблизительно 5 мл метанола и добавляли 1 мл 1 н. HCl в диэтиловом эфире при перемешивании. Добавляли избыток диэтилового эфира для того, чтобы вызвать осаждение твердого вещества белого цвета. Смесь фильтровали и твердое вещество промывали диэтиловым эфиром. Твердое вещество сушили на воздухе и собирали с получением 0,0496 г (52%) 5-(5-(метилокси)-6-{[2-(4-метил-1-пиперазинил)этил]окси}-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-({[2-(трифторметил)фенил]-метил}окси)-2-тиофенкарбоксамида в виде своей ди-HCl соли. Для ЯМР-анализа в пробирку для ЯМР добавляли твердый Na2СО3, чтобы образец перевести в свободное основание in situ. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.42 (s, 1H), 7.88-7.58 (m, 5H), 7.59 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.80 (br s, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.10 (t, J=5.7 Гц, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.69 (t, J=5.8 Гц, 2H), 2.48-2.15 (m, 8H), 2.10 (s, 3H). МС (ЭРИ+, m/z) 590 (m+1).
Если не указано иное, приведенные ниже соединения были получены в соответствии с общими методиками, описанными в Примерах 134, 135 и 136 с использованием соответствующих промежуточных соединений.
Пример 137: 5-(5-(метилокси)-6-{[2-(4-морфолинил)этил]окси}-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-({[2-(трифторметил)фенил]метил}окси)-2-тиофенкарбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.44 (s, 1Н), 7.87-7.63 (m, 5Н), 7.62 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.82 (br s, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.13 (t, J=5.9 Гц, 2Н), 3.83 (s, 3Н), 3.59-3.54 (m, 4Н), 2.73 (t, J=5.9 Гц, 2H). МС (ЭРИ+, m/z) 577 (m+1).
Пример 138: 5-[6-(2-морфолин-4-илэтокси)-1Н-бензимидазол-1-ил]-3-{[2-(трифторметил)бензил]окси}тиофен-2-карбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.50 (s, 1H), 7.86 (d, J=8.06 Гц, 2H), 7.79 (t, J=7.6 Гц, 1H), 7.73 (br s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.65 (d, J=6.41 Гц, 2H). 7.23 (d, J=1.65 Гц, 1H), 6.99 (dd, J=2.01 Гц, J=8.79 Гц, 1H), 6.82 (br s, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.15 (t, J=5.58 Гц, 2H), 3.58 (t, J=4.39 Гц, 4Н), 2.73 (t, J=5.58 Гц, 2H). МС (ЭРИ+, m/z) 547 (m+1).
Пример 139: 5-[6-(2-пирролидин-1-илэтокси)-1Н-бензимидазол-1-ил]-3-{[2-(трифторметил)бензил]окси}тиофен-2-карбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.50 (s, 1Н), 7.86 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.79 (t, J=7.60 Гц, 1Н), 7.73 (br s, 1H), 7.68-7.64 (m, 3H), 7.23 (d, J=1.83 Гц, 1Н), 6.99 (dd, J=2.11 Гц, 8.70 Гц, 1H), 6.82 (br s, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.14 (t, J=5.58 Гц, 2Н), 2.85 (br s, 2H), 2.57 (br s, 4H), 1.70 (br s, 4H). MC (ЭРИ+, m/z) 531 (m+1).
Пример 140: 5-[5-фтор-6-(2-морфолин-4-илэтокси)-1H-бензимидазол-1-ил]-3-{[2-(трифторметил)бензил]окси}тиофен-2-карбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.54 (s, 1H), 7.85-7.63 (m, 7Н), 7.43 (d, J=7.48 Гц, 1H), 6.83 (br s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.23 (t, J=5.64 Гц, 2H), 3.57 (t, J=4.43 Гц, 4H), 2.75 (t, J=5.64 Гц, 2H). MC (ЭРИ+, m/z) 565 (M+1).
Пример 141: 5-(5-гидрокси-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-метилбензил)окси]-тиофен-2-карбоновая кислота
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.64 (s, 1H); 7.69-7.63 (m, 2H); 7.49 (d, J=7.4 Гц, 1H); 7.24-7.18 (m, 5H); 5.37 (s, 2H); 2.43 (s, 3H). MC (ЭРИ+, m/z) 380 (M+).
Пример 142: 5-[5-(2-метоксиэтокси)-1Н-бензимидазол-1-ил]-3-[(2-метилбензил)окси]тиофен-2-карбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.45 (s, 1H); 7.83-7.78 (m, 2H); 7.73 (t, J=7.1 Гц, 1H); 7.65-7.59 (m, 2H); 7.43 (s, 1H); 7.29 (d, J=2.2 Гц, 1H); 7.10 (dd, J=2.2, 4.7 Гц, 1H); 5,58 (s, 2H); 4.20-4.18 (m, 2H); 3.80-3.78 (m, 2H); 3.44 (s, 3H). МС (ЭРИ+, m/z) 491 (М+).
Промежуточный пример 29: 1,1-диметилэтил 4-[({1-[5-[(метилокси)карбонил]-4-({[2-(трифторметил)фенил]метил}окси)-2-тиенил]-1Н-бензимидазол-6-ил}окси)метил]-1-пиперидинкарбоксилат
Метил-5-(6-гидрокси-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-({[2-(трифторметил)-фенил]метил}-окси)-2-тиофенкарбоксилат (0,150 г; 0,335 ммоль) и 1,1-диметилэтил 4-({[(4-метилфенил)сульфонил]окси}метил)-1-пиперидин-карбоксилат (0,161 г; 0,436 ммоль] растворяли в 5 мл N,N-диметилформамида при перемешивании. Добавляли карбонат цезия (0,164 г; 0,503 ммоль) одной порцией и эту реакционную смесь нагревали до 60°С в масляной бане. Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение семи часов и охлаждали до комнатной температуры. Смесь выливали в воду и этилацетат и слои разделяли. Органический слой промывали солевым раствором и объединенные водные слои экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией с получением 0,186 г (86%) 1,1-диметилэтил 4-[({1-[5-[(метилокси)карбонил]-4-({[2-(трифторметил)фенил]-метил}окси)-2-тиенил]-1Н-бензимидазол-6-ил}окси)метил]-1-пиперидинкарбоксилата. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.59 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.87-7.79 (m, 2H), 7.74-7.60 (m, 3Н), 7.28 (d, J=2.1 Гц, 1H), 7.03 (dd, J=8.8, 2.2 Гц, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.95 (d, J=6.5 Гц, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.78 (br s, 1H), 2.00 (br s, 1H), 1.87-1.76 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.84-1.12 (m, 2H). МС (ЭРИ+, m/2) 646 (m+1).
Пример 143: 5-{6-[(4-пиперидинилметил)окси]-1Н-бензимидазол-1-ил}-3-({[2-(трифторметил)фенил]-метил}окси)-2-тиофенкарбоксамид
1,1-Диметилэтил-4-[({1-[5-(аминокарбонил)-4-({[2-(трифторметил)фенил]-метил}-окси)-2-тиенил]-1Н-бензимидазол-6-ил}окси)метил]-1-пиперидинкарбоксилат растворяли в 7 мл метанола при перемешивании. Добавляли 4 мл концентрированной HCl и раствор нагревали до 45°С в течение 1 часа. Раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме с получением 0,0866 г (87%) 5-{6-[(4-пиперидинилметил)окси]-1Н-бензимидазол-1-ил}-3-({[2-(трифторметил)фенил]-метил}окси)-2-тиофенкарбоксамида в виде его соли с HCl. Для 1H ЯМР-анализа в пробирку для ЯМР добавляли твердый Na2СО3, чтобы in situ перевести образец в свободное основание. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.47 (s, 1H), 7.85-7.81 (m, 2H), 7.80-7.71 (m, 2H), 7.67-7.60 (m, 3Н), 7.16 (d, J=2.2 Гц, 1H), 6.96 (dd, J=8.8, 2.2 Гц, 1H), 6.81 (br s, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.89-3.81 (m, 2H), 2.93 (d, J=10.6 Гц, 1H), 1.83 (br s, 1H), 1.73-1.62 (m, 2H), 1.27-1.05 (m, 2H). MC (ЭРИ+, m/z) 531 (m+1).
Пример 144: 5-(1H-бензимидазол-1-ил)-3-(бензилокси)-N-гидрокситиофен-2-карбоксамид
К охлажденному (0°С) раствору 5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-(бензилокси)тиофен-2-карбоновой кислоты (100 мг; 0,28 ммоль) в дихлорметане (2,0 мл) добавляли диметилформамид (22 мкл; 0,28 ммоль), затем 2,0М раствор оксалилхлорида в дихлорметане (310 мкл; 0,62 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 40 минут, затем добавляли к раствору гидроксиламина гидрохлорида (78 мг; 1,12 ммоль) и триэтиламина (233 мкл; 1,67 ммоль) в смеси 85:15 тетрагидрофуран/Н2O (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут, затем выливали в 1М водный HCl и экстрагировали дихлорметаном. Органические экстракты промывали солевым раствором и сушили над Na2SO4. Фильтрование и концентрирование с последующей обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) (30-70% ацетонитрила/Н2O с 0,1%-муравьиной кислоты) дали 5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-(бензилокси)-N-гидрокситиофен-2-карбоксамид (10 мг; 10%) в виде не совсем белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.51 (s, 1H), 8.08 (s, 1Н), 8.89-8.84 (m, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.47-7.37 (m, 8H), 6.95 (s, 1H), 5.30 (s, 2H). МС (ЭРИ+, m/z) 365 (m+1).
Пример 145: 5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-{[2-(трифторметил)-бензил]окси}тиофен-2-карботиоамид
К раствору 5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-{[2-(трифторметил)бензил]окси}тиофен-2-карбоксамида (50 мг; 0,10 ммоль) в 1,4-диоксане (1,5 мл) добавляли реагент Лавессона (32 мг; 0,08 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 3 часов, охлаждали до комнатной температуры и дополнительно добавляли реагент Лавессона (32 мг; 0,08 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 2 часов, затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь выливали в водный 1М HCl и экстрагировали дихлорметаном. Органические экстракты сушили над Na2SO4. Фильтрование и концентрирование с последующей обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (30-70% ацетонитрила/Н2O с 0,1% муравьиной кислоты) дали 5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-{[2-(трифторметил)-бензил]окси}тиофен-2-карботиоамид (25 мг; 48%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.63 (s, 1H), 8.35 (m, 2H), 7.76-7.65 (m, 3H), 7.56-7.51 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.71 (s, 3H). МС (ЭРИ+, m/z) 493 (m+1).
Пример 146: 5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-{[2-(трифторметил)бензил]окси]тиофен-2-карбонитрил
К раствору 5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-{[2-(трифторметил)бензил]окси}тиофен-2-карбоксамида (150 мг; 0,31 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли 2-хлор-1,3-диметилимидазолинийхлорид (120 мг; 0,71 ммоль) и трифторуксусную кислоту (50 мкл; 0,65 ммоль). К этому раствору добавляли триэтиламин (200 мкл; 1,44 ммоль). Смесь перемешивали 18 часов, затем дополнительно добавляли 2-хлор-1,3-диметилимидазолинийхлорид (120 мг; 0,71 ммоль) и трифторуксусную кислоту (50 мкл; 0,65 ммоль), затем триэтиламин (200 мкл; 1,44 ммоль). Смесь перемешивали в течение 4 часов, затем выливали в H2O и экстрагировали дихлорметаном. Органические экстракты промывали водным 5% HCl, водным (насыщенным) NaHCO3, солевым раствором и сушили над Na2SO4. Фильтрование и концентрирование с последующей хроматографией на силикагеле (элюирование градиентом 40-95% EtOAc/гексан) дали 5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-{[2-(трифторметил)бензил]окси}тиофен-2-карбонитрил (66 мг; 46%) в виде твердого вещества желтого цвета. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.90 (s, 1H), 7.80-7.72 (m, 2H), 7.66 (t, J=7.60 Гц, 1H), 7.51 (t, J=7.51 Гц, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.96 (s, 3Н), 3.92 (s, 3Н). МС (ЭРИ+, m/z) 459 (m+1).
Пример 147: 5,6-диметокси-1-(5-(1H-тетразол-5-ил)-4-{[2-(трифторметил)-бензил]окси]тиен-2-ил)-1Н-бензимидазол
В реакционный сосуд СВЧ-аппарата Smithcreator Microwave добавляли 5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-{[2-(трифторметил)бензил]окси}-тиофен-2-карбонитрил (53 мг; 0,11 ммоль), азид натрия (20 мг; 0,31 ммоль), хлорид аммония (16 мг; 0,31 ммоль) и диметилформамид (2,0 мл). Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали при 120°С в течение 20 минут в СВЧ-аппарате Smithcreator Microwave. Реакционный сосуд охлаждали до комнатной температуры, открывали и дополнительно добавляли азид натрия (20 мг; 0,31 ммоль) и хлорид аммония (16 мг; 0,31 ммоль). Сосуд герметично закрывали и нагревали при 120°С в течение 10 минут в СВЧ-аппарате, затем охлаждали до комнатной температуры и открывали. Смесь выливали в водный (насыщенный) NaHCO3 и промывали диэтиловым эфиром. Водный слой затем подкисляли до рН 1,0, добавляя концентрированную HCl, затем экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт промывали солевым раствором и сушили над Na2SO4. Фильтрование и концентрирование с последующей обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (30-70% ацетонитрил/Н2O с 0,1% муравьиной кислоты) дали 5,6-диметокси-1-(5-(1H-тетразол-5-ил)-4-{[2-(трифторметил)бензил]окси}-тиен-2-ил)-1Н-бензимидазол (25 мг; 43%) в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 7.81 (d, J=7.87 Гц, 1Н), 7.69-7.56 (m, 3Н), 7.32 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.93 (s, 3Н). МС (ЭРИ+, m/z) 502 (m+1).
Промежуточный пример 30: метил-3-гидрокси-5-[2-(метилтио)-1Н-бензимидазол-1-ил]тиофен-2-карбоксилат
Смесь 2-(метилтио)-1Н-бензимидазола (5,0 г; 25,9 ммоль) и метил-2-хлор-3-оксо-2,3-дигидротиофен-2-карбоксилата (8,53 г; 51,9 ммоль) растворяли в хлороформе (100 мл) и ледяной уксусной кислоте (12 мл). Перемешивали при комнатной температуре в течение 72 часов. Реакционную смесь выливали в делительную воронку, содержащую дихлорметан (150 мл), промывали дистиллированной водой (2×100 мл). Объединенные водные слои экстрагировали дихлорметаном (2×50 мл). Объединенные органические слои промывали дистиллированной водой (3×100 мл). Органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в дихлорметане и метаноле и добавляли силикагель (35 г). Затем выпаривали летучие компоненты при пониженном давлении, предварительно адсорбированные твердые вещества загружали в картридж для загрузки твердых веществ и подвергали изократическому элюированию дихлорметаном (100%), используя RediSep силикагелевый картридж (330 г; ISCO). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением метил-3-гидрокси-5-[2-(метилтио)-1Н-бензимидазол-1-ил]тиофен-2-карбоксилата (4,75 г) в виде не совсем белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9.77 (s, 1Н), 7.71-7.68 (m, 1Н), 7.36-7.34 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.78 (s, 3Н). МС (ЭРИ+, m/z) 321 (М+1).
Промежуточный пример 31: метил-5-[2-(метилтио)-1Н-бензимидазол-1-ил]-3-{[2-(трифторметил)бензил]окси]тиофен-2-карбоксилат
По аналогии с Примером 54, взаимодействие 3-гидрокси-5-[2-(метилтио)-1Н-бензимидазол-1-ил]тиофен-2-карбоксилата (4,5 г; 14,0 ммоль) и 1-(бромметил)-2-(трифторметил)бензола (3,36 г; 14,0 ммоль) привело к получению метил-5-[2-(метилтио)-1H-бензимидазол-1-ил]-3-{[2-(трифторметил)-бензил]окси}тиофен-2-карбоксилата (5,99 г) в виде твердого вещества рыжевато-коричневого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7.93 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 7.8-7.76 (m, 2H), 7.65-7.58 (m, 3Н), 7.37-7.34 (m, 1H), 7.29-7.21 (m, 2H), 5.46 (s, 2H), 3.77 (s, 3Н), 2.71 (s, 3Н). МС (ЭРИ+, m/z) 479 (М+1).
Промежуточный пример 32: метил-5-[2-(метилсульфонил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-3-{[2-(трифторметил)бензил]окси}тиофен-2-карбоксилат
К раствору метил-5-[2-(метилтио)-1Н-бензимидазол-1-ил]-3-{[2-(трифторметил)бензил]окси}тиофен-2-карбоксилата (150 мг; 0,31 ммоль) в дихлорметане (5 мл) в атмосфере азота добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (77%) (178 мг; 0,79 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Концентрировали при пониженном давлении с получением твердого вещества беловатого цвета. Растворяли в хлороформе (100 мл) и эту реакционную смесь выливали в делительную воронку. Промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (2×50 мл) и солевым раствором (2×50 мл). Органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением золотистого масла. Растворяли в дихлорметане (25 мл) и добавляли силикагель (500 мг), затем выпаривали летучие компоненты при пониженном давлении. Предварительно адсорбированые твердые вещества загружали в картридж для загрузки твердых веществ и подвергали градиентному элюированию с использованием смеси от этилацетат/гексаны (20:80) до этилацетат/гексаны (50:50), используя RediSep силикагелевый картридж (12 г; ISCO). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением метил-5-[2-(метилсульфонил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-3-{[2-(трифторметил)-бензил]окси}тиофен-2-карбоксилат (130 мг) в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7.97 (d, J=7.8 Гц, 1H), 7.89-7.86 (m, 1H), 7.69-7.62 (m, 2H), 7.49-7.39 (m, 4H), 7.16 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.91 (3, 3Н), 3.50 (s, 3Н). МС (ЭРИ+, m/z) 511 (М+1).
Промежуточный пример 33: 5-[2-(метилтио)-1Н-бензимидазол-1-ил]-3-{[2-(трифторметил)бензил]окси]тиофен-2-карбоксамид
По аналогии с Примером 61, взаимодействие метил-5-[2-(метилтио)-1Н-бензимидазол-1-ил]-3-([2-(трифторметил)бензил]окси}тиофен-2-карбоксилата (160 мг; 0,343 ммоль) и 7 н. NH3 в метаноле (10 мл; 70,0 ммоль) привело к получению 5-[2-(метилтио)-1Н-бензимидазол-1-ил]-3-{[2-(трифторметил)-бензил]окси}тиофен-2-карбоксамида (136 мг) в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 7.84-7.75 (m, 4H), 7.65-7.62 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.32-7.30 (m, 1Н), 7.28-7.20 (m, 2H), 6.87 (bs, 1H), 5.50 (s, 2H), 2.70 (s, 3Н). МС (ЭРИ+, m/z) 464 (М+1).
Промежуточный пример 34: 5-[2-(метилсульфонил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-3-{[2-(трифторметил)бензил]окси}тиофен-2-карбоксамид
К раствору 5-[2-(метилтио)-1Н-бензимидазол-1-ил]-3-{[2-(трифторметил)-бензил]окси}тиофен-2-карбоксамида (1,25 г; 2,69 ммоль) в дихлорметане (50 мл) в атмосфере азота добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (77%) (1,86 г; 8,29 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Концентрировали при пониженном давлении с получением не совсем белого твердого вещества. Растворяли в дихлорметане и метаноле, добавляли силикагель (10,0 г), затем выпаривали летучие компоненты при пониженном давлении. Предварительно адсорбированные твердые вещества загружали в картридж для загрузки твердых веществ и подвергали градиентному элюированию с использованием смеси от этилацетат/гексаны (15:85) до этилацетат/гексаны (60:40), используя RediSep силикагелевый картридж (40 г; ISCO). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 5-[2-(метилсульфонил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-3-{[2-(трифторметил)бензил]окси}тиофен-2-карбоксамида (869 мг) в виде не совсем белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7.89-7.87 (m, 1Н), 7.76-7.74 (m, 1Н), 7.66-7.61 (m, 2Н), 7.54-7.44 (m, 4Н), 7.25 (s, 1H), 7.02 (bs, 1Н), 5.69 (bs, 1H), 5.44 (s, 2Н), 3.51 (s, 3Н). МС (ЭРИ+, m/z) 496 (М+1).
Пример 148: 5-(2-амино-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-{[2-(трифторметил)-бензил]окси}тиофрен-2-карбоксамид
Способ А: В герметично закрытой пробирке нагревали до 80°С в течение 24 часов смесь 5-[2-(метилсульфонил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-3-{[2-(трифторметил)бензил]окси}тиофен-2-карбоксамида (410 мг; 0,827 ммоль) в 7 н. NH3 в метаноле (20 мл; 140 ммоль). Охлаждали реакционную смесь до комнатной температуры и осадок отфильтровывали через стеклокерамическую воронку. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением твердого остатка (180 мг), который растворяли в метаноле и дихлорметане. Добавляли силикагель (250 мг), затем выпаривали летучие компоненты при пониженном давлении. Предварительно адсорбированные твердые вещества загружали в картридж для загрузки твердых веществ и подвергали градиентному элюированию с использованием смеси от дихлорметан/метанол (100:0) до дихлорметан/метанол (85:15), используя RediSep силикагелевый картридж (4 г; ISCO). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 5-(2-амино-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-{[2-(трифторметил)бензил]окси}тиофен-2-карбоксамида (25 мг) в виде твердого вещества рыжевато-коричневого цвета. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8.83 (s, 2Н), 7.90-7.75 (m, 4H), 7.65-7.62 (m, 2H), 7.42 (d, J=7.9 Гц, 1Н), 7.34-7.23 (m, 2H), 7.17 (d, J=8.6 Гц, 1Н), 6.93 (bs, 1Н), 5.47 (s, 2H). МС (ЭРИ+, m/z) 433 (М+1).
Способ В: В герметично закрытой пробирке метил-5-[2-(метилсульфонил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-3-{[2-(трифторметил)бензил]окси}-тиофен-2-карбоксилат подвергали взаимодействию с 7 н. NH3 в метаноле с получением 5-(2-амино-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-{[2-(трифторметил)бензил]-окси}тиофен-2-карбоксамид.
Пример 149: метил-5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-{[2-нитрофенил)сульфонил]окси}тиофен-2-карбоксилат
К раствору 5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-гидрокситиофен-2-карбоксамида (170 мг; 0,50 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,12 мл; 0,70 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли 2-нитробензолсульфонилхлорид (130 мг; 0,60 ммоль). Раствор перемешивали 1 ч и в течение этого времени добавляли силикагель (5 г). Летучие компоненты выпаривали при пониженном давлении и предварительно адсорбированные твердые вещества загружали в картридж для загрузки твердых веществ и подвергали градиентному элюированию с использованием смеси от гексаны/этилацетат (80:20) до гексаны/этилацетат (0:100), используя RediSep силикагелевый картридж (4 г; ISCO). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением метил-5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-{[(2-нитрофенил)сульфонил1окси}тиофен-2-карбоксилата (240 мг) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.31 (dd, J=8.0, 1.5 Гц, 1Н), 7.96 (s, 1Н), 7.91-7.81 (m, 3H), 7.32 (s, 1Н), 7.19 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 3.98 (s, 3Н), 3.97 (s, 3Н), 3.76 (s, 3Н). МС (ЭРИ+, m/z) 520 (m+1).
Пример 150: метил-5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-{[(трифторметил)сульфонил]окси}тиофен-2-карбоксилат
Соединение было получено в соответствии с общей методикой, описанной в Примере 30. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.52 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.26 (m, 3Н), 3.89 (s, 3Н), 3.84 (s, 3Н), 3.81 (s, 3H). МС (ЭРИ+, m/z) 467 (m+1).
Пример 151: 5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-{[(2-метилфенил)сульфонил]окси}тиофен-2-карбоновая кислота
К раствору метил-5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-([(2-метилфенил)сульфонил]окси}тиофен-2-карбоксилата (100 мг; 0,20 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли 0,1 н. NaOH (2 мл; 0,20 ммоль). Раствор перемешивали 1 ч, в течение этого времени раствор нейтрализовали добавлением 0,1 н. HCl (2 мл; 0,20 ммоль), и в осадок выпадало твердое вещество белого цвета. Фильтрование под вакуумом дало 5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-{[(2-метилфенил)сульфонил]окси}тиофен-2-карбоновую кислоту (7 мг) в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.50 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.54 (dd, J=8.3, 7.1 Гц, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.42 (d, J=9.3 Гц, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 2.81 (s, 3Н). МС (ЭРИ+, m/z) 475 (m+1).
Пример 152: 5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-гидрокситиофен-2-карбоксамид трифторацетат
К твердому 5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(4-метоксибензил)окси]тиофен-2-карбоксамиду (400 мг; 0,91 ммоль) добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл). Ярко-красный раствор перемешивали 10 минут, в течение этого времени добавляли эфир (20 мл), и в осадок выпадало твердое вещество розового цвета. Фильтрование под вакуумом дало 5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-гидрокситиофен-2-карбоксамид трифторацетат (300 мг) в виде твердого вещества розового цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.70 (s, 1Н), 7.33 (s, 1Н), 7.23 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.05 (br s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.82 (s, 3Н). МС (ЭРИ+, m/z) 320 (m+1).
Пример 153: 2-(аминокарбонил)-5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)тиен-3-ил-2-нитробензолсульфонат
К раствору 5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-гидрокситиофен-2-карбоксамида трифторацетата (44 мг; 0,10 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,058 мл; 0,33 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли 2-нитробензолсульфонилхлорид (24 мг; 0,11 ммоль). Раствор перемешивали 3 ч и в течение этого времени добавляли силикагель (2 г). Летучие компоненты выпаривали при пониженном давлении и предварительно адсорбированные твердые вещества загружали в картридж для загрузки твердых веществ и подвергали элюированию с использованием градиента от этилацетата (100%) до смеси этилацетат/метанол (80:20), используя RediSep силикагелевый картридж (4 г; ISCO). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением метил-2-(аминокарбонил)-5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)тиен-3-ил-2-нитробензолсульфоната (37 мг) в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.38 (s, 1Н), 8.22-7.93 (m, 4Н), 7.80 (br s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.34 (br s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (s, 3Н). МС (ЭРИ+, m/z) 505 (m+1).
Пример 154: 2-(аминокарбонил)-5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил]тиен-3-ил-2-метилбензолсульфонат
2-(Аминокарбонил)-5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)тиен-3-ил-2-метилбензолсульфонат был получен по методике, аналогичной методике, описанной выше для получения 2-(аминокарбонил)-5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)тиен-3-ил-2-нитробензолсульфоната, за исключением того, что использовали 2-метилсульфонилхлорид вместо 2-нитробензолсульфонилхлорида. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.35 (s, 1H), 7.91 (dd, J=8.0, 1.2 Гц, 1H), 7.79 (br s, 1H), 7.72 (add, J=7.7, 7.4, 1.3 Гц, 1Н), 7.56 (a, J=7.4 Гц, 1H), 7.45 (dd, J=7.7, 7.7 Гц, 1H), 7.34 (br s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.80 (s, 3Н), 3.80 (s, 3Н), 2.68 (s, 3Н). МС (ЭРИ+, m/z) 474 (m+1).
Промежуточный пример 35: 1-(5-(метоксикарбонил)-4-{[2-(трифторметил)бензил]окси}тиен-2-ил)-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота
К раствору винил-1-(5-(метоксикарбонил)-4-{[2-(трифторметил)бензил]-окси}тиен-2-ил)-1H-бензимидазол-5-карбоксилата (500 мг; 0,97 ммоль) в тетрагидрофуране (3,0 мл) добавляли морфолин (178 мкл; 2,04 ммоль), затем тетракис(трифенилфосфин)-палладий(0) (56 мг; 0,05 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем выливали в 0,5М водный HCl и этилацетат. Органический слой промывали водой, солевым раствором и сушили над Na2SO4. Фильтрование и концентрирование дали 1-(5-(метоксикарбонил)-4-{[2-(трифторметил)бензил]-окси}тиен-2-ил)-1Н-бензимидазол-5-карбоновую кислоту (455 мг; 98%) в виде твердого вещества рыжевато-коричневого цвета. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13.02 (b, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.03 (dd, J=8.60 и 1.46 Гц, 1Н), 7.92-7.98 (m, 2H), 7.77-7.83 (m, 3H), 7.59-7.64 (m, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.78 (s, 3H). МС (ЭРИ+, m/z) 476 (m+1).
Пример 155: 1-(5-(аминокарбонил)-4-{[2-(трифторметил)бензил]окси}тиен-2-ил)-N[2-(метилсульфонил)этил]-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид
К раствору 1-(5-(метоксикарбонил)-4-{[2-(трифторметил)бензил]окси}-тиен-2-ил)-1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты (35 мг; 0,073 ммоль), 2-(метилсульфонил)этанамина (14 мг; 0,11 ммоль) и диизопропилэтиламина (35 мкл; 0,20 ммоль) в диметилформамиде (1,0 мл) добавляли [O-(7-азабензтриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат] (35 мг; 0,092 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 12 часов, затем выливали в водный насыщенный NaHCO3 и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали водой, солевым раствором и сушили над Na2SO4. Фильтрование и концентрирование дали неочищенный метил-5-[5-({[2-(метилсульфонил)этил]амино}карбонил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-3-{[2-(трифторметил)бензил]окси}тиофен-2-карбоксилат (40 мг; 95%) в виде светло-коричневого масла. Масло перемешивали в виде раствора в 7М аммиаке в метаноле (10 мл; 70 ммоль) при 80°С в герметично закрытой, толстостенной стеклянной пробирке высокого давления в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали и очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (градиент 10-90% ацетонитрила/H2O с 0,1% муравьиной кислоты) с получением 1-(5-(аминокарбонил)-4-{[2-(трифторметил)бензил]окси}тиен-2-ил)-N-[2-(метилсульфонил)этил]-1Н-бензимидазол-5-карбоксамида (23 мг; 55%) в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.84 (t, J=5.58 Гц, 1Н), 8.76 (s, 1H), 8.30 (s, 1Н), 7.94 (dd, J=8.60 и 1.28 Гц, 1H), 7.70-7.89 (m, 6Н), 7.65 (t, J=7.60 Гц, 1H), 6.79 (b, 1H), 5.55 (s, 2Н), 3.71 (q, J=6.41 Гц, 2Н), 3.41 (t, J=6.87 Гц, 2Н), 3.04 (s, 3Н). МС (ЭРИ+, m/z) 566 (m+1).
Пример 156: 1-(5-(аминокарбонил)-4-{[2-(трифторметил)бензил]окси}тиен-2-ил)-N-[2-(2-оксоимидазолидин-1-ил)этил]-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид
К раствору 1-(5-(метоксикарбонил)-4-[[2-(трифторметил)бензил]окси}-тиен-2-ил)-1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты (112 мг; 0,23 ммоль), 1-(2-аминоэтил)имидазолидин-2-она (85 мг; 0,35 ммоль) и диизопропилэтиламина (110 мкл; 0,62 ммоль) в диметилформамиде (2,0 мл) добавляли [O-(7-азабензтриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат] (115 мг; 0,30 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов, затем выливали в этилацетат и промывали 5%-ной водной HCl, водным насыщенным NaHCO3, водой, солевым раствором и сушили над Na2SO4. Фильтрование и концентрирование дали неочищенный метил-5-[5-({[2-(2-оксоимидазолидин-1-ил)этил]амино}карбонил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-3-{[2-(трифторметил)-бензил]-окси}тиофен-2-карбоксилат (128 мг; 95%) в виде твердого вещества рыжевато-коричневого цвета. Это твердое вещество перемешивали в виде раствора в 7М аммиаке в метаноле (10 мл; 70 ммоль) при 80°С в герметично закрытой, толстостенной стеклянной пробирке высокого давления в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до -10°С и добавляли охлажденный диэтиловый эфир. Полученную взвесь фильтровали, промывая твердые вещества охлажденным диэтиловым эфиром. Твердые вещества затем сушили под вакуумом с получением 1-(5-(аминокарбонил)-4-{[2-(трифторметил)бензил]-окси}тиен-2-ил)-N-[2-(2-оксоимидазолидин-1-ил)этил]-1Н-бензимидазол-5-карбоксамида (53 мг; 44%) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.75 (s, 1Н), 8.64 (t, J=5.49 Гц. 1Н), 8.28 (s, 1H), 7.70-7.94 (m, 7Н), 7.65 (t, J=7.60 Гц, 1H), 6.79 (b, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.36-3.44 (m, 4H), 3.18-3.27 (m, 4H). МС (ЭРИ+, m/z) 572 (m+1).
Промежуточный пример 36: метил-5-{6-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1Н-бензимидазол-1-ил}-3-гидрокситиофен-2-карбоксилат и метил-5-{5-[(трет-бутоксикарбонил]амино]-1Н-бензимидазол-1-ил}-3-гидрокситиофен-2-карбоксилат
и 
Указанные соединения были получены по методике, аналогичной методике, описанной в Примере 2А. МС (ЭРИ-, m/z) 388 (m-1).
Промежуточный пример 37: метил-5-{6-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1Н-бензимидазол-1-ил}-3-[1-(2-хлорфенил)этокси]-тиофен-2-карбоксилат и метил-5-{5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1Н-бензимидазол-1-ил}-3-[1-(2-хлорфенил)этокси]тиофен-2-карбоксилат
и 
Указанные соединения были получены по методике, аналогичной методике, описанной в Примере 57 или Промежуточном примере 21. МС (ЭРИ+, m/z) 428 (m+1).
Промежуточный пример 38: метил-5-(6-амино-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[1-(2-хлорфенил)этокси]тиофен-2-карбоксилат и метил-5-(5-амино-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[1-(2-хлорфенил)этокси]тиофен-2-карбоксилат
и 
Региоизомерную смесь метил-5-{6-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1Н-бензимидазол-1-ил}-3-[1-(2-хлорфенил)этокси]тиофен-2-карбоксилата и метил-5-{5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1H-бензимидазол-1-ил}-3-[1-(2-хлорфенил)этокси]тиофен-2-карбоксилата (0,610 г; 1,57 ммоль) растворяли в 20 мл дихлорметана при перемешивании. Добавляли трифторуксусную кислоту (6 мл) с помощью шприца. Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 2 часов при комнатной температуре, а затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом и нейтрализовали бикарбонатом. Слои разделяли и органический слой промывали солевым раствором. Объединенные водные слои экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией дала 0,1915 г (39%) метил-5-(6-амино-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[1-(2-хлорфенил)этокси]тиофен-2-карбоксилата и 0,1182 г (24%) метил-5-(5-амино-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[1-(2-хлорфенил)этокси]тиофен-2-карбоксилата. Данные для (6-NH2): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.32 (s, 1H), 7.75 (dd, J=7.8, 1.6 Гц, 1H), 7.50-7.30 (m, 6H), 6.92 (d, J=1.8 Гц, 1H), 6.62 (dd, J=8.6, 2.0 Гц, 1H), 5.93 (q, J=6.2 Гц, 1H), 5.30 (bs, 2H). 3.80 (s, 3Н), 1.61 (d, J=6.2 Гц, 3Н). МС (ЭРИ+, m/z) 428 (m+1). Данные для (5-NH2): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.44 (s, 1H), 7.72 (dd, J=7.7, 1.7 Гц, 1H), 7.49-7.39 (m, 2H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 6.84 (d, J=2.2 Гц, 1H), 6.69 (dd, J=8.7, 2.1 Гц, 1Н), 5.96 (q, J=6.4 Гц, 1H), 5.05 (bs, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.61 (d, J=6.4 Гц, 3Н). МС (ЭРИ+, m/z) 428 (m+1).
Пример 157: 5-(5-амино-1H-бензимидазол-1-ил)-3-[1-(2-хлорфенил)-этокси]тиофен-2-карбоксамид
5-(5-Амино-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[1-(2-хлорфенил)этокси]тиофен-2-карбоксамид был получен из метил-5-(5-амино-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[1-(2-хлорфенил)этокси]тиофен-2-карбоксилата по методике, аналогичной методике, описанной в Примере 61, за исключением того, что использовали 7М NH3 в МеОН вместо 2М NH3 в МеОН. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.33 (s, 1H), 7.77 (bs, 1H), 7.67 (dd, J=7.7, 1.7 Гц, 1H), 7.50 (dd, J=8.0, 1.4 Гц, 1H), 7.48-7.33 (m, 2H), 7.23 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.09 (bs, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.85 (d, J=1.8 Гц, 1H), 6.68 (dd, J=8.6, 2.0 Гц, 1H), 5.98 (q, J=6.4 Гц, 1H), 5.06 (bs, 2H), 1.72 (d, J=6.4 Гц, 3Н). МС (ЭРИ+, m/z) 413 (m+1).
Промежуточный пример 39: метил-3-[1-(2-хлорфенил)-этокси]-5-(6-{[(1-метилпиперидин-3-ил)карбонил]амино}-1Н-бензимидазол-1-ил)тиофен-2-карбоксилат
Раствор 1-метилпиперидин-3-карбоновой кислоты гидрохлорида (63 мг; 0,35 ммоль), HATU (2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат) (133 мг; 0,35 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,12 мл; 0,70 ммоль) в DMF (диметилформамид) (3 мл) добавляли к перемешиваемому раствору метил-5-(6-амино-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[1-(2-хлорфенил)этокси]-тиофен-2-карбоксилата (149 мг; 0,35 ммоль) в DMF (3 мл). Полученный раствор оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь затем разбавляли EtOAc и промывали несколько раз водой. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией с получением метил-3-[1-(2-хлорфенил)этокси]-5-(6-{[(1-метилпиперидин-3-ил)карбонил]амино}-1H-бензимидазол-1-ил)тиофен-2-карбоксилата (123 мг; 64%). Данные: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.39 (bs, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.73-7.66 (m, 2H), 7.35-7.27 (m, 2Н), 7.25-7.19 (m 1H), 7.15 (bs, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.83 (q, J=6.4 Гц, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.03 (bs, 2H), 2.86 (bs, 2H), 2.52 (bs, 3Н), 1.90 (bs, 4H), 1.73 (d, J=6.4 Гц, 3Н). МС (ЭРИ+, m/z) 553 (m+1).
Промежуточный пример 40: метил-3-[1-(2-хлорфенил)этокси]-5-(5-{[(1-метилпиперидин-3-ил)карбонил]амино}-1H-бензимидазол-1-ил)тиофен-2-карбоксилат
Указанное соединение было получено по методике, аналогичной методике, описанной в Промежуточном примере 39. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.97 (bs, 2H), 7.69-7.62 (m, 2H), 7.41-7.29 (m, 3Н), 7.27-7.22 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.82 (q, J=6.3 Гц, 1H), 3.91 (s, 3Н), 3.04 (bs, 2H), 2.85 (bs, 2H), 2.48 (bs, 3H), 1.99 (bs, 2H), 1.86 (bs, 2H), 1.74 (d, J=6.3 Гц, 3Н). МС (ЭРИ-, m/z) 551 (m-1).
Пример 158: 3-[1-(2-хлорфенил)этокси]-5-(6-{[1-метилпиперидин-3-ил)карбонил]амино}-1Н-бензимидазол-1-ил)тиофен-2-карбоксамид
Указанное соединение было получено по методике, аналогичной методике, описанной в Промежуточном примере 61, за исключением того, что использовали 7М NH3 в МеОН вместо 2М NH3 в МеОН. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10.19 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.84 (bs, 1H), 7.73-7.66 (m, 2Н), 7.51-7.32 (m, 4H), 7.30 (s, 1Н), 7.11 (bs, 1H), 5.94 (q, J=6.4 Гц, 1Н), 2.90-2.86 (m, 1H), 2.75-2.71 (m, 1H), 2.63-2.57 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.10-2.01 (m, 1H), 1.93-1.79 (m, 2H), 1.74 (d, J=6.4 Гц, 3H), 1.72-1.67 (m, 1H), 1.53-1.38 (m, 2H). МС (ЭРИ+, m/z) 538 (m+1).
Пример 159. Биологические примеры
I. Анализ по ингибированию PLK1
А. Получение 6х N-терминального His-меченого PLK-киназного домена
6х N-терминальный His-меченый PLK-киназный домен (аминокислоты 21-346, которым предшествует MKKGHHHHHHD) SEQ ID: №1 получали из инфицированных бакуловирусом Т. ni клеток под контролем промотора полиэдрина. Все процедуры выполняли при 4°С. Клетки лизировали в 50 мМ HEPES, 200 мМ NaCl, 50 мМ имидазола, 5% глицерине; рН 7,5. Гомогенат центрифугировали при 14000 об/мин в SLA-1500 роторе в течение 1 ч и супернатант фильтровали через 1,2-микронный фильтр. Супернатант загружали на колонку с никель-хелатной сефарозой (Amersham Pharmacia) и промывали лизирующим буфером. Белок элюировали, используя поэтапно 20%, 30% и 100% буфер В, который представляет собой 50 мМ HEPES, 200 мМ NaCl, 300 мМ имидазола, 5% глицерин; рН 7,5. Фракции, содержащие PLK, определяли методом SDS-PAGE (электрофорез в полиакриламидном геле). Фракции, содержащие PLK, пятикратно разбавляли 50 мМ HEPES, 1 мМ DTT (дитиотрейтол), 5%-ным глицерином, рН 7,5, затем наносили на колонку с SP-сефарозой (Amersham Pharmacia). После промывания колонки 50 мМ HEPES, 1 мМ DTT, 5%-ным глицерином, рН 7,5, PLK элюировали поэтапно 50 мМ HEPES, 1 мМ DTT, 500 мМ NaCl; 5%-ным глицерином; рН 7,5. PLK концентрировали, используя мембрану, отсекающую молекулярную массу 10 кДа, а затем наносили на колонку для гель-фильтрации Superdex 200 (Amersham Pharmacia), уравновешенную 25 мМ HEPES, 1 мМ DTT, 500 мМ NaCl, 5% глицерином; рН 7,5. Фракции, содержащие PLK, определяли методом SDS-PAGE. PLK объединяли, разделяли на аликвоты и хранили при -80°С. Контроль качества образцов осуществляли, используя масс-спектрометрию, N-терминальное секвенирование и аминокислотный анализ.
В. Активность фермента +/- ингибиторы определяли следующим образом.
Соединения добавляли в планшет (1 мкл в 100% ДМСО). В качестве контролей использовали ДМСО (конечная концентрация 2%) и EDTA (этилендиаминтетраацетат) (конечная концентрация 55,5 мМ). Реакционную смесь А готовят при 4°С следующим образом:
Реакционная смесь А (субстратная смесь):
25 мМ HEPES, рН 7,2
15 мМ MgCl2
2 мкМ АТР (аденозинтрифосфат)
33Р-γАТР (10 Ки/ммоль) 0,1 мкКи/лунка
2 мкМ пептидный субстрат (Biotin-Ahx-SFNDTLDFD) SEQ ID: №2. Реакционную смесь В готовят при 4°С следующим образом:
Реакционная смесь В (ферментная смесь):
25 мМ HEPES, рН 7,2
15 мМ MgCl2
0,15 мг/мл BSA (бычий сывороточный альбумин)
2 мМ DTT
2-10 нМ PLK1-киназный домен
Реакционную смесь А (по 20 мкл) добавляют в лунки. Реакционную смесь В (по 20 мкл) добавляют в лунки. Инкубируют 1,5 ч при комнатной температуре. Ферментативную реакцию останавливают добавлением 175 мкл смеси гранул SPA/EDTA (29 мМ EDTA, 2,5 мг/мл покрытых стрептавидином SPA-гранул в стандартном PBS (забуференный фосфатом физиологический раствор) Дульбекко (без Mg2+ и Са2+), 60 мкМ АТР). Планшеты центрифугируют в закрытом состоянии (после 1 ч инкубации при комнатной температуре) при 1000×g в течение 7 мин или оставляют стоять для оседания в течение ночи, затем планшеты считывают в Packard TopCount в течение 30 секунд на лунку.
С. Результаты
Полученные данные приведены ниже в Таблице 1. В Таблице 1: +=plC50<5; ++=plC50 5-7;+++=plC50>7.
II. Анализ ингибирования роста с использованием метиленового синего
Нормальные фибробласты крайней плоти человека (HFF) и клеточные линии опухоли толстой кишки человека (НСТ 116, RKO), легкого (Н460), предстательной железы (РС3) и молочной железы (MCF7) культивировали в DMEM (модифицированной по Дульбекко среде Игла) (Life Technologies) с высоким содержанием глюкозы, содержащей 10%-ную фетальную телячьей сыворотки (FBS), при 37°С во влажном инкубаторе в атмосфере 10% CO2, 90% воздуха. Клетки собирали, используя трипсин/EDTA, подсчитывали с использованием гемоцитометра и высевали в 96-луночный планшет для культуры тканей (Falcon 3075) в 100 мкл соответствующей среды при следующих значениях плотности: HFF 5000 клеток на лунку, НСТ116 3000 клеток на лунку, RKO 2500 клеток на лунку, Н460 2000 клеток на лунку, РС3 8000 клеток на лунку, MCF7 4000 клеток на лунку. На следующий день соединения разводили в DMEM, содержащей 100 мкг/мл гентамицина, в двойной конечной требуемой концентрации, из 10 мМ концентрированных растворов в ДМСО. По 100 мкл на лунку этих разведении добавляли к 100 мкл среды на клеточных планшетах. В контрольные лунки добавляли среду, содержащую 0,6% ДМСО. Соединения, разведенные в DMEM, добавляли ко всем клеточным линиям. Конечная концентрация ДМСО во всех лунках составляла 0,3%. Клетки инкубировали при 37°С в 10% CO2 в течение 3 суток. Среду удаляли отсасыванием. Клеточную биомассу оценивали путем окрашивания клеток метиленовым синим (Sigma M9140, 0,5% в смеси этанол/вода 50:50), по 90 мкл на лунку, и инкубирования при комнатной температуре в течение по меньшей мере 30 минут. Краситель удаляли, планшеты промывали слабой струей воды и сушили на воздухе. Для высвобождения красителя из клеток добавляли 100 мкл раствора для солюбилизации (1% N-лауроил-саркозин, натриевая соль, Sigma L5125, в PBS), и планшеты осторожно встряхивали в течение приблизительно 30 минут. Оптическую плотность при 620 нМ измеряли на микропланшет-ридере. Процент ингибирования клеточного роста рассчитывали относительно контрольных лунок, обработанных носителем. Концентрацию соединения, которая ингибирует 50% клеточного роста (IC50), интерполировали с использованием нелинейной регрессии (Levenberg-Marquardt) и уравнения у=Vmax *(1-(х/(К+х)))+Y2, где К равняется IC50. Полученные данные приведены ниже в Таблице 1. В Таблицей: +=10->30 мкМ; ++=1-10 мкМ; +++=<1 мкМ.
| Таблица 1 | |||
| Пример | Среднее значение pIC50 ингибирования фермента PLK | МеВ клеточная линия | IC50 (мкМ) |
| 4 | +++ | ||
| 13 | +++ | ||
| 14 | +++ | ||
| 15 | +++ | ||
| 34 | +++ | Н460 | + |
| НСТ116 | + | ||
| HFF | + | ||
| MCF7 | + | ||
| РС3 | + | ||
| RKO | + | ||
| 35 | +++ | Н460 | + |
| НСТ116 | + | ||
| HFF | + | ||
| MCF7 | + | ||
| РС3 | + | ||
| RKO | + | ||
| 39 | ++ | Н460 | + |
| НСТ116 | + | ||
| HFF | + | ||
| MCF7 | + | ||
| РС3 | + | ||
| RKO | + | ||
| 61 | +++ | Н460 | ++ |
| НСТ116 | ++ | ||
| HFF | + | ||
| MCF7 | ++ | ||
| РС3 | + | ||
| RKO | ++ |
| Пример | Среднее значение pIC50 ингибирования фермента PLK | МеВ клеточная линия | IC50 (мкМ) |
| 62 | +++ | Н460 | +++ |
| НСТ116 | +++ | ||
| HFF | ++ | ||
| MCF7 | +++ | ||
| РС3 | + | ||
| RKO | +++ | ||
| 63 | +++ | Н460 | +++ |
| НСТ116 | +++ | ||
| HFF | ++ | ||
| MCF7 | +++ | ||
| РС3 | ++ | ||
| RKO | +++ | ||
| 64 | +++ | Н460 | +++ |
| НСТ116 | ++ | ||
| HFF | + | ||
| MCF7 | ++ | ||
| РС3 | + | ||
| RKO | ++ | ||
| 65 | +++ | Н460 | +++ |
| НСТ116 | +++ | ||
| HFF | + | ||
| MCF7 | +++ | ||
| РС3 | + | ||
| RKO | +++ | ||
| 66 | +++ | Н460 | + |
| НСТ116 | + | ||
| HFF | + | ||
| MCF7 | + | ||
| РС3 | + | ||
| RKO | + |
| Пример | Среднее значение pIC50 ингибирования фермента PLK | МеВ клеточная линия | IC50 (мКМ) |
| 67 | +++ | Н460 | + |
| НСТ116 | + | ||
| HFF | + | ||
| MCF7 | + | ||
| РС3 | + | ||
| RKO | + | ||
| 68 | +++ | Н460 | + |
| НСТ116 | + | ||
| HFF | + | ||
| MCF7 | + | ||
| РС3 | + | ||
| RKO | + | ||
| 69 | +++ | Н460 | + |
| НСТ116 | + | ||
| HFF | + | ||
| MCF7 | + | ||
| РС3 | + | ||
| RKO | + | ||
| 70 | +++ | Н460 | + |
| НСТ116 | + | ||
| HFF | + | ||
| MCF7 | + | ||
| РС3 | + | ||
| RKO | + | ||
| 71 | +++ | Н460 | + |
| НСТ116 | + | ||
| HFF | + | ||
| MCF7 | + | ||
| РС3 | + | ||
| RKO | + |
| Пример | Среднее значение pIC50 ингибирования фермента PLK | МеВ клеточная линия | IC50 (мкМ) |
| 72 | +++ | Н460 | + |
| НСТ116 | + | ||
| HFF | + | ||
| MCF7 | + | ||
| РС3 | + | ||
| RKO | + | ||
| 74 | +++ | Н460 | ++ |
| НСТ116 | + | ||
| HFF | + | ||
| MCF7 | + | ||
| РС3 | + | ||
| RKO | + | ||
| 75 | +++ | Н460 | + |
| НСТ116 | ++ | ||
| HFF | + | ||
| MCF7 | + | ||
| РС3 | + | ||
| RKO | + | ||
| 76 | +++ | Н460 | + |
| НСТ116 | + | ||
| HFF | + | ||
| MCF7 | + | ||
| РС3 | + | ||
| RKO | + | ||
| 77 | +++ | Н460 | + |
| НСТ116 | + | ||
| HFF | + | ||
| MCF7 | + | ||
| РС3 | + | ||
| RKO | + |
| Пример | Среднее значение pIC50 ингибирования фермента PLK | МеВ клеточная линия | IC50 (мкМ) |
| 78 | +++ | Н460 | + |
| НСТ116 | + | ||
| HFF | + | ||
| MCF7 | + | ||
| РС3 | + | ||
| RKO | + | ||
| 79 | +++ | Н460 | + |
| НСТ116 | + | ||
| HFF | + | ||
| MCF7 | + | ||
| РС3 | + | ||
| RKO | + | ||
| 80 | +++ | Н460 | + |
| НСТ116 | + | ||
| HFF | + | ||
| MCF7 | + | ||
| РС3 | + | ||
| RKO | + | ||
| 83 | ++ | ||
| 84 | +++ | ||
| 85 | ++ | Н460 | + |
| НСТ116 | + | ||
| HFF | + | ||
| MCF7 | + | ||
| РС3 | + | ||
| RKO | + | ||
| 86 | +++ | ||
| 87 | +++ | Н460 | ++ |
| НСТ116 | ++ | ||
| HFF | + |
| Пример | Среднее значение pIC50 ингибирования фермента PLK | МеВ клеточная линия | IC50 (мкМ) |
| MCF7 | ++ | ||
| РС3 | + | ||
| RKO | ++ | ||
| 88 | ++ | Н460 | + |
| НСТ116 | + | ||
| HFF | + | ||
| MCF7 | ++ | ||
| РС3 | + | ||
| RKO | + | ||
| 89 | +++ | Н460 | ++ |
| НСТ116 | ++ | ||
| HFF | + | ||
| MCF7 | ++ | ||
| РС3 | + | ||
| RKO | ++ | ||
| 90 | +++ | Н460 | ++ |
| НСТ116 | ++ | ||
| HFF | + | ||
| MCF7 | ++ | ||
| РС3 | + | ||
| RKO | ++ | ||
| 91 | +++ | А549 | +++ |
| Н460 | +++ | ||
| НСТ116 | +++ | ||
| HFF | + | ||
| MCF7 | +++ | ||
| РС3 | ++ | ||
| RKO | +++ | ||
| 92 | +++ | Н460 | +++ |
| НСТ116 | +++ |
| Пример | Среднее значение pIC50 ингибирования фермента PLK | МеВ клеточная линия | IC50 (мкМ) |
| HFF | ++ | ||
| MCF7 | +++ | ||
| РС3 | ++ | ||
| RKO | +++ | ||
| 93 | ++ | Н460 | + |
| НСТ116 | + | ||
| HFF | + | ||
| MCF7 | + | ||
| РС3 | + | ||
| RKO | + | ||
| 94 | +++ | Н460 | ++ |
| НСТ116 | ++ | ||
| HFF | ++ | ||
| MCF7 | ++ | ||
| РС3 | ++ | ||
| RKO | ++ | ||
| 95 | +++ | Н460 | ++ |
| НСТ116 | ++ | ||
| HFF | + | ||
| MCF7 | ++ | ||
| РС3 | + | ||
| RKO | ++ | ||
| 96 | +++ | Н460 | ++ |
| НСТ116 | ++ | ||
| HFF | + | ||
| MCF7 | ++ | ||
| РС3 | + | ||
| RKO | ++ | ||
| 97 | +++ | Н460 | ++ |
| НСТ116 | ++ |
| Пример | Среднее значение pIC50 ингибирования фермента PLK | МеВ клеточная линия | IC50 (мкМ) |
| HFF | ++ | ||
| MCF7 | ++ | ||
| РС3 | ++ | ||
| RKO | ++ | ||
| 98 | +++ | Н460 | ++ |
| НСТ116 | ++ | ||
| HFF | + | ||
| MCF7 | ++ | ||
| РС3 | ++ | ||
| RKO | ++ | ||
| 99 | +++ | Н460 | ++ |
| НСТ116 | ++ | ||
| HFF | + | ||
| MCF7 | ++ | ||
| РС3 | + | ||
| RKO | ++ | ||
| 100 | +++ | Н460 | + |
| НСТ116 | + | ||
| HFF | + | ||
| MCF7 | + | ||
| РС3 | + | ||
| RKO | + | ||
| 101 | +++ | А549 | ++ |
| Н460 | ++ | ||
| НСТ116 | ++ | ||
| HFF | + | ||
| MCF7 | ++ | ||
| РС3 | ++ | ||
| RKO | +++ |
| Пример | Среднее значение pIC50 ингибирования фермента PLK | MeB клеточная линия | IC50 (мкМ) |
| 102 | +++ | А549 | ++ |
| Н460 | ++ | ||
| НСТ116 | ++ | ||
| HFF | + | ||
| MCF7 | ++ | ||
| РС3 | + | ||
| RKO | +++ | ||
| 103 | +++ | Н460 | ++ |
| НСТ116 | ++ | ||
| HFF | + | ||
| MCF7 | ++ | ||
| РС3 | + | ||
| RKO | ++ | ||
| 104 | +++ | Н460 | ++ |
| НСТ116 | ++ | ||
| HFF | + | ||
| MCF7 | ++ | ||
| РС3 | + | ||
| RKO | ++ | ||
| 105 | +++ | Н460 | ++ |
| НСТ116 | ++ | ||
| HFF | + | ||
| MCF7 | ++ | ||
| РС3 | + | ||
| RKO | ++ | ||
| 106 | +++ | Н460 | ++ |
| НСТ116 | ++ | ||
| HFF | + | ||
| MCF7 | ++ | ||
| РС3 | + |
| Пример | Среднее значение pIC50 ингибирования фермента PLK | МеВ клеточная линия | IC50 (мкМ) |
| RKO | ++ | ||
| 107 | +++ | А549 | +++ |
| Н460 | +++ | ||
| НСТ116 | ++ | ||
| HFF | ++ | ||
| MCF7 | ++ | ||
| РС3 | ++ | ||
| RKO | +++ | ||
| 108 | +++ | А549 | +++ |
| Н460 | +++ | ||
| НСТ116 | +++ | ||
| HFF | + | ||
| MCF7 | +++ | ||
| РС3 | + | ||
| RKO | +++ | ||
| 109 | ++ | Н460 | + |
| НСТ116 | + | ||
| HFF | + | ||
| MCF7 | + | ||
| РС3 | + | ||
| RKO | + | ||
| 110 | +++ | Н460 | ++ |
| НСТ116 | +++ | ||
| HFF | + | ||
| MCF7 | ++ | ||
| РС3 | ++ | ||
| RKO | +++ | ||
| 111 | +++ | Н460 | ++ |
| НСТ116 | ++ | ||
| HFF | + |
| Пример | Среднее значение pIC50 ингибирования фермента PLK | МеВ клеточная линия | IC50 (мкМ) |
| MCF7 | ++ | ||
| РС3 | ++ | ||
| RKO | ++ | ||
| 112 | ++ | Н460 | ++ |
| НСТ116 | + | ||
| HFF | + | ||
| MCF7 | + | ||
| РС3 | + | ||
| RKO | ++ | ||
| 113 | ++ | Н460 | + |
| НСТ116 | + | ||
| HFF | + | ||
| MCF7 | + | ||
| РС3 | + | ||
| RKO | + | ||
| 114 | ++ | Н460 | + |
| НСТ116 | + | ||
| HFF | + | ||
| MCF7 | + | ||
| РС3 | + | ||
| RKO | + | ||
| 115 | +++ | Н460 | ++ |
| НСТ116 | ++ | ||
| HFF | + | ||
| MCF7 | ++ | ||
| РС3 | + | ||
| RKO | ++ | ||
| 116 | +++ | Н460 | +++ |
| НСТ116 | ++ | ||
| HFF | ++ |
| Пример | Среднее значение pIC50 ингибирования фермента PLK | МеВ клеточная линия | IC50 (мкМ) |
| MCF7 | +++ | ||
| РС3 | + | ||
| RKO | +++ | ||
| 117 | +++ | Н460 | +++ |
| НСТ116 | +++ | ||
| HFF | + | ||
| MCF7 | +++ | ||
| РС3 | ++ | ||
| RKO | +++ | ||
| 118 | +++ | Н460 | +++ |
| НСТ116 | ++ | ||
| HFF | ++ | ||
| MCF7 | +++ | ||
| РС3 | + | ||
| RKO | +++ | ||
| 119 | +++ | Н460 | ++ |
| НСТ116 | ++ | ||
| HFF | + | ||
| MCF7 | ++ | ||
| РС3 | + | ||
| RKO | ++ | ||
| 120 | +++ | А549 | ++ |
| Н460 | ++ | ||
| НСТ116 | ++ | ||
| HFF | + | ||
| MCF7 | ++ | ||
| РС3 | + | ||
| RKO | +++ | ||
| 121 | +++ | А549 | ++ |
| Н460 | ++ |
| Пример | Среднее значение pIC50 ингибирования фермента PLK | МеВ клеточная линия | IC50 (мкМ) |
| НСТ116 | ++ | ||
| HFF | + | ||
| MCF7 | ++ | ||
| РС3 | + | ||
| RKO | ++ | ||
| 122 | +++ | Н460 | ++ |
| НСТ116 | ++ | ||
| HFF | + | ||
| MCF7 | ++ | ||
| РС3 | + | ||
| RKO | ++ | ||
| 123 | +++ | Н460 | ++ |
| НСТ116 | ++ | ||
| HFF | ++ | ||
| MCF7 | ++ | ||
| РС3 | + | ||
| RKO | ++ | ||
| 124 | +++ | Н460 | + |
| НСТ116 | + | ||
| HFF | + | ||
| MCF7 | + | ||
| РС3 | + | ||
| RKO | + | ||
| 125 | +++ | Н460 | ++ |
| НСТ116 | ++ | ||
| HFF | + | ||
| MCF7 | ++ | ||
| РС3 | + | ||
| RKO | ++ |
| Пример | Среднее значение pIC50 ингибирования фермента PLK | МеВ клеточная линия | IC50 (мкМ) |
| 126 | +++ | А549 | +++ |
| Н460 | +++ | ||
| НСТ116 | +++ | ||
| HFF | +++ | ||
| MCF7 | ++ | ||
| РС3 | ++ | ||
| RKO | +++ | ||
| 127 | +++ | А549 | +++ |
| Н460 | +++ | ||
| НСТ116 | +++ | ||
| HFF | ++ | ||
| MCF7 | +++ | ||
| РС3 | ++ | ||
| RKO | +++ | ||
| 128 | ++ | Н460 | ++ |
| НСТ116 | + | ||
| HFF | + | ||
| MCF7 | ++ | ||
| РС3 | + | ||
| RKO | ++ | ||
| 129 | ++ | Н460 | + |
| НСТ116 | + | ||
| HFF | + | ||
| MCF7 | + | ||
| РС3 | + | ||
| RKO | + | ||
| 130 | ++ | Н460 | + |
| НСТ116 | ++ | ||
| HFF | + | ||
| MCF7 | ++ |
| Пример | Среднее значение pIC50 ингибирования фермента PLK | МеВ клеточная линия | IC50 (мкМ) |
| РС3 | + | ||
| RKO | ++ | ||
| 131 | ++ | Н460 | ++ |
| НСТ116 | ++ | ||
| HFF | + | ||
| MCF7 | ++ | ||
| РС3 | + | ||
| RKO | ++ | ||
| 132 | +++ | Н460 | + |
| НСТ116 | + | ||
| HFF | + | ||
| MCF7 | + | ||
| РС3 | + | ||
| RKO | + | ||
| 133 | ++ | Н460 | + |
| НСТ116 | ++ | ||
| HFF | + | ||
| MCF7 | + | ||
| РС3 | + | ||
| RKO | ++ | ||
| 134 | +++ | А549 | ++ |
| Н460 | ++ | ||
| НСТ116 | ++ | ||
| HFF | + | ||
| MCF7 | ++ | ||
| РС3 | + | ||
| RKO | ++ |
| Пример | Среднее значение pIC50 ингибирования фермента PLK | MeB клеточная линия | IC50 (мкМ) |
| 135 | +++ | Н460 | +++ |
| НСТ116 | +++ | ||
| HFF | ++ | ||
| MCF7 | +++ | ||
| РС3 | ++ | ||
| RKO | +++ | ||
| 136 | +++ | Н460 | +++ |
| НСТ116 | +++ | ||
| HFF | ++ | ||
| MCF7 | +++ | ||
| РС3 | ++ | ||
| RKO | +++ | ||
| 137 | +++ | Н460 | ++ |
| НСТ116 | +++ | ||
| HFF | + | ||
| MCF7 | ++ | ||
| РС3 | ++ | ||
| RKO | ++ | ||
| 138 | +++ | Н460 | +++ |
| НСТ116 | ++ | ||
| HFF | ++ | ||
| MCF7 | ++ | ||
| РС3 | + | ||
| RKO | +++ | ||
| 139 | +++ | Н460 | ++ |
| НСТ116 | ++ | ||
| HFF | + | ||
| MCF7 | ++ | ||
| РС3 | ++ | ||
| RKO | +++ |
| Пример | Среднее значение pIC50 ингибирования фермента PLK | МеВ клеточная линия | IC50 (мкМ) |
| 140 | +++ | Н460 | ++ |
| НСТ116 | ++ | ||
| HFF | + | ||
| MCF7 | ++ | ||
| РС3 | ++ | ||
| RKO | +++ | ||
| 141 | +++ | ||
| 142 | +++ | Н460 | ++ |
| НСТ116 | ++ | ||
| HFF | + | ||
| MCF7 | ++ | ||
| РС3 | + | ||
| RKO | ++ | ||
| 143 | +++ | А549 | ++ |
| Н460 | ++ | ||
| НСТ116 | +++ | ||
| HFF | ++ | ||
| MCF7 | +++ | ||
| РС3 | ++ | ||
| RKO | +++ | ||
| 144 | ++ | ||
| 145 | +++ | Н460 | + |
| НСТ116 | + | ||
| HFF | + | ||
| MCF7 | + | ||
| РС3 | + | ||
| RKO | + | ||
| 146 | ++ | ||
| 147 | +++ | Н460 | + |
| НСТ116 | + |
| Пример | Среднее значение pIC50 ингибирования фермента PLK | МеВ клеточная линия | IC50 (мкМ) |
| HFF | + | ||
| MCF7 | + | ||
| РС3 | + | ||
| RKO | + | ||
| 148 | ++ | Н460 | ++ |
| НСТ116 | ++ | ||
| HFF | + | ||
| MCF7 | ++ | ||
| РС3 | + | ||
| RKO | ++ | ||
| 149 | +++ | Н460 | ++ |
| НСТ116 | ++ | ||
| HFF | + | ||
| MCF7 | + | ||
| РС3 | + | ||
| RKO | + | ||
| 150 | ++ | Н460 | + |
| НСТ116 | + | ||
| HFF | + | ||
| MCF7 | + | ||
| РС3 | + | ||
| RKO | + | ||
| 151 | +++ | Н460 | + |
| НСТ116 | + | ||
| HFF | + | ||
| MCF7 | + | ||
| РС3 | + | ||
| RKO | + |
| Пример | Среднее значение pIC50 ингибирования фермента PLK | МеВ клеточная линия | IC50 (мкМ) |
| 152 | ++ | Н460 | + |
| НСТ116 | + | ||
| HFF | + | ||
| MCF7 | + | ||
| РС3 | + | ||
| RKO | + | ||
| 153 | +++ | Н460 | + |
| НСТ116 | + | ||
| HFF | + | ||
| MCF7 | + | ||
| РС3 | + | ||
| RKO | + | ||
| 154 | +++ | А549 | +++ |
| Н460 | +++ | ||
| НСТ116 | ++ | ||
| HFF | + | ||
| MCF7 | +++ | ||
| РС3 | + | ||
| RKO | +++ | ||
| 155 | +++ | Н460 | + |
| НСТ116 | + | ||
| HFF | + | ||
| MCF7 | + | ||
| РС3 | + | ||
| RKO | + | ||
| 156 | +++ | Н460 | + |
| НСТ116 | + | ||
| HFF | + | ||
| MCF7 | + | ||
| РС3 | + |
| Пример | Среднее значение pIC50 ингибирования фермента PLK | МеВ клеточная линия | IC50 (мкМ) |
| RKO | + | ||
| 157 | +++ | Н460 | +++ |
| НСТ116 | +++ | ||
| HFF | + | ||
| MCF7 | +++ | ||
| РС3 | +++ | ||
| RKO | +++ |
Пример фармацевтической композиции
Фармацевтический препарат соединения примера 143, применяемый в качестве исходного раствора с целью последующего разведения для инфузии 5%-ной декстрозой в воде (D5W), содержащей уксусную кислоту (10 мМ), содержит соединение в концентрации 4 мг/мл в 0,1М ацетате (рН 5,0).
Приготовление исходного раствора соединения (4 мг/мл): в 20 мл виалу отвешивают 40 мг соединения, добавляют 10 мл 0,1М ацетатного буферного раствора и обрабатывают ультразвуком в течение 25 минут.
Приготовление фармацевтического препарата, разведенного для инфузии (0,1 мг/мл раствора соединения из 4 мг/мл раствора): в 100 мл мерную колбу количественно переносят 2,5 мл исходного раствора и разводят до объема смесью 10 мМ уксусная кислота / 90% D5W.
1. Производные тиофена общей формулы (I)
где R1 выбран из группы, состоящей из Н, -C(O)R7, -CO2R7, -C(O)NR7R8, -C(O)N(R7)OR8, -C(O)N(R7)-R2-OR8, -C(O)N(R7)-Ph, -C(O)N(R7)-R2-Ph, -C(O)N(R7)S(O)2R8, -R2-OR7, -R2-O-C(O)R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C(S)N(R7)-Ph, -C(S)N(R7)-R2-Ph, -R2-SR7, -CN, -OR7 и Het;
Ph представляет собой фенил;
Het представляет собой тетразолил;
Q1 представляет собой группу формулы -(R2)a-(Y1)b-(R2)c-R3, где
a, b и с одинаковые или разные и каждый независимо означает 0 или 1 и по меньшей мере один из а или b означает 1;
n означает 0, 1, 2, 3 или 4;
Q2 представляет собой группу формулы -(R2)aa-(Y2)bb(R2)cc-R4
или две соседние группы Q2 представляют собой -OR7 и вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют 5-7-членный гетероцикл, имеющий 1 или 2 гетероатома, выбранные из О;
аа, bb и cc одинаковые или разные и каждый независимо означает 0 или 1;
Y1 и Y2 одинаковые или разные и каждый независимо выбран из группы, состоящей из -О-, -S(O)f-, -N(R7)-, -C(O)-, -C(O)N(R7)-, -OS(O)2-, -N(R7)S(O)2- и -N(R7)C(O)-;
R2 одинаковые или разные и каждый независимо выбран из группы, состоящей из алкилена, алкенилена и алкинилена;
R3 и R4 одинаковые или разные и каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогено, алкила, алкенила, алкинила, C(O)R7, -C(O)NR7R8, -CO2R7, -C(S)R7, -OR7, -S(O)fR7, -NR7R8, -N(R7)S(O)2R8, -CN и группы формулы (II)
где кольцо А выбрано из группы, состоящей из С5-10циклоалкила, арила, 5-10-членного гетероцикла, имеющего 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S, и 5-10-членного гетероарила, имеющего 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S; R2 представляет собой алкилен;
каждый d означает 0 или 1;
е означает 0, 1, 2, 3 или 4;
R6 одинаковые или разные и каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогено, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, Ph, -CH(ОН)-R2ОН, -C(O)R7, -C(O)NR7R8, -C(S)R7 =O,
-OR7, -S(O)fR7, -S(O)2Ph, -NR7R8, -NO2 и -CN;
причем когда в определении Q1b означает 1 и с означает 0, тогда R3 не представляет собой галогено, -C(O)R7, -C(O)NR7R8, -CO2R7, -C(S)R7, -OR7, -S(O)fR7, -NR7R8, -N(R7)S(O)2R8 или -CN;
причем когда в определении Q2 bb означает 1 и cc означает 0, тогда R4 не представляет собой галогено, -C(O)R7, -C(O)NR7R8, -CO2R7, -C(S)R7, -OR7, -S(O)fR7, -NR7R8, -N(R7)S(O)2R8 или -CN;
R5 выбран из группы, состоящей из Н, алкила и -NR7R8;
f означает 0, 1 или 2; и
каждый R7 и каждый R8 одинаковые или разные и каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, алкила;
причем когда R1 представляет собой -CO2СН3 и n означает 0, Q1 не представляет собой -ОН,
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
2. Соединение по п.1, где R1 выбран из группы, состоящей из -C(O)R7, -CO2R7 и -C(O)NR7R8.
3. Соединение по п.1, где R1 выбран из группы, состоящей из -CO2R7 и -C(O)NR7R8.
4. Соединение по любому из пп.1-3, где b означает 1.
5. Соединение по п.1, где в определении Q1 b означает 1 и Y1 выбран из -О-, -N(R7)-, -OS(O)2-, -N(R7)SO2- и -N(R7)C(O)-.
6. Соединение по п.1, где с означает 1.
7. Соединение по п.1, где R3 выбран из группы, состоящей из Н, алкила, алкенила, алкинила и группы формулы (II)
8. Соединение по п.1, где R3 представляет собой группу формулы (II) и кольцо А выбрано из арила, 5-10-членного гетероцикла, имеющего 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S, и 5-10-членного гетероарила, имеющего 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S.
9. Соединение по п.1, где R3 представляет собой группу формулы (II) и кольцо А выбрано из группы, состоящей из циклоалкила, тетрагидропирана, морфолина, пиперидина, фенила, тиофена, фурана, пиридила и
10. Соединение по п.1, где Q1 выбран из группы, состоящей из следующего:
и 
11. Соединение по п.1, где R3 представляет собой группу формулы (II) и е означает 0, 1, 2 или 3.
12. Соединение по п.1, где R3 представляет собой группу формулы (II) и d означает 0.
13. Соединение по п.1, где R3 представляет собой группу формулы (II) и R6 одинаковые или разные и каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогено, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, -OR7, -S(O)fR7, -NR7R8, -NO2 и -CN.
14. Соединение по п.1, где n означает 0, 1 или 2.
15. Соединение по п.1, где в определении Q2 bb означает 1 и Y2 представляет собой -О-, -S(O)f, -N(R7)-, -C(O)-, -C(O)N(R7)-, -N(R7)S(O)2- и -N(R7)C(O)-.
16. Соединение по п.1, где cc означает 1.
17. Соединение по п.1, где R4 одинаковые или разные и каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогено, алкила, алкенила, -OR7, -S(O)fR7, -NR7R8, -N(R7)S(O)2R8 и группы формулы (II)
.
18. Соединение по п.1, где R5 представляет собой Н, алкил или -NR7R8.
19. Соединение, выбранное из группы, состоящей из
5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-{[2-(трифторметил)-бензил]окси}тиофен-2-карбоксамида;
5-(5-(метилокси)-6-{[2-(4-метил-1-пиперазинил)этил]окси}-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-({[2-(трифторметил)фенил]метил}окси)-2-тиофенкарбоксамида;
3-[1-(2-хлорфенил)этокси]-5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)тиофен-2-карбоксамида;
5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[1-(2-метилфенил)этокси]тиофен-2-карбоксамида;
5-(5-амино-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[1-(2-хлорфенил)этокси]тиофен-2-карбоксамида;
5-{6-[(4-пиперидинилметил)окси]-1Н-бензимидазол-1-ил}-3-({[2-(трифторметил)фенил]-метил}окси)-2-тиофенкарбоксамида;
5-(6-(метилокси)-5-{[3-(2-оксо-1-пирролидинил)пропил]окси}-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-({[2-(трифторметил)фенил]метил}окси)-2-тиофенкарбоксамида;
5-[6-{[3-(диметиламино)пропил]окси}-5-(метилокси)-1Н-бензимидазол-1-ил]-3-({[2-(трифторметил)фенил]метил}окси)-2-тиофенкарбоксамида;
5-(5-(метилокси)-6-{[2-(4-морфолинил)этил]окси}-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-({[2-(трифторметил)фенил]метил}окси)-2-тиофенкарбоксамида;
5-[6-(2-морфолин-4-илэтокси)-1Н-бензимидазол-1-ил]-3-{[2-(трифторметил)бензил]окси}тиофен-2-карбоксамида;
5-[6-(2-пирролидин-1-илэтокси)-1Н-бензимидазол-1-ил]-3-{[2-(трифторметил)бензил]окси}тиофен-2-карбоксамида;
5-[5-фтор-6-(2-морфолин-4-илэтокси)-1Н-бензимидазол-1-ил]-3-{[2-(трифторметил)бензил]окси}тиофен-2-карбоксамида;
5-[6-(метилсульфонил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-3-{[2-(трифторметил)бензил]окси}тиофен-2-карбоксамида;
3-[(3-бромпиридин-4-ил)метокси]-5-(5,6-диметокси-1H-бензимидазол-1-ил)тиофен-2-карбоксамида;
5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-{[2-(трифторметокси)бензил]окси}тиофен-2-карбоксамида;
3-{[2-(дифторметокси)бензил]окси}-5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)тиофен-2-карбоксамида;
3-[(2-хлорпиридин-3-ил)метокси]-5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)тиофен-2-карбоксамида;
5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-фторпиридин-3-ил)метокси]тиофен-2-карбоксамида;
3-[(2-аминопиридин-4-ил)метокси]-5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)тиофен-2-карбоксамида;
3-[(6-хлор-1,3-бенздиоксол-5-ил)метокси]-5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)тиофен-2-карбоксамида;
5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-нитробензил)окси]тиофен-2-карбоксамида;
3-[(3-аминобензил)окси]-5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)тиофен-2-карбоксамида;
5-(6-бром-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-{[2-(трифторметил)бензил]-окси}тиофен-2-карбоксамида;
3-[(2,6-дихлорбензил)окси]-5-(5,6-диметокси-1H-бензимидазол-1-ил)тиофен-2-карбоксамида;
3-[(2-бромбензил)окси]-5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)тиофен-2-карбоксамида;
5-(5,6-диметокси-1H-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-формилбензил)окси]тиофен-2-карбоксамида;
5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-{[2-(трифторметил)бензил]окси}тиофен-2-карбоксамида;
5-(1Н-бензимидазол-1-ил)-3-[(2-нитробензил)окси]тиофен-2-карбоксамида;
5-(6-метокси-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-{[2-(трифторметил)бензил]окси}тиофен-2-карбоксамида;
2-(аминокарбонил)-5-(5,6-диметокси-1Н-бензимидазол-1-ил)тиен-3-ил-2-метилбензолсульфоната;
и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов.
20. Фармацевтическая композиция, ингибирующая PLK (Polo-подобные киназы), содержащая соединение по любому из пп.1-19.
21. Фармацевтическая композиция по п.20, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
22. Фармацевтическая композиция по п.20, дополнительно содержащая химиотерапевтический агент.
23. Способ получения соединения по любому из пп.1-19, включающий взаимодействие соединения формулы (III)
с соединением формулы (IV)
где R10 выбран из группы, состоящей из алкила и подходящих защитных групп карбоновой кислоты, Q2 и R5 имеют значения, указанные в п.1.
24. Способ по п.23, дополнительно включающий стадию превращения соединения формулы (I) в его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
25. Способ по любому из пп.23 и 24, дополнительно включающий стадию превращения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в другое соединение формулы (1) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
26. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-19, предназначенная для использования в лечении чувствительного новообразования у животного.
27. Соединение формулы (Ib)
где R1 выбран из группы, состоящей из Н, -C(O)R7, -CO2R7, __-C(O)NR7R8, -C(O)N(R7)OR8, -C(O)N(R7)-R2-OR8, -C(O)N(R7)-Ph, -C(O)N(R7)-R2-Ph, -C(O)N(R7)S(O)2R8, -R2OR7, -R2-O-C(O)R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C(S)N(R7)-Ph, -C(S)N(R7)-R2-Ph, -R2-SR7, -CN, -OR7 и Het;
Ph представляет собой фенил;
Het представляет собой тетразолил;
n означает 0, 1, 2, 3 или 4;
Q2 представляет собой группу формулы -(R2)aa-(Y2)bb-(R2)cc-R4
или две соседние группы Q2 представляют собой -OR7 и вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют 5-7-членный гетероцикл, имеющий 1 или 2 гетероатома, выбранные О;
аа, bb и сс одинаковые или разные и каждый независимо означает 0 или 1;
Y2 одинаковые или разные и каждый независимо выбран из группы, состоящей из -О-, -S(O)f-, -N(R7)-, -C(O)-, -C(O)N(R7)-, -OS(O)2-, -N(R7)S(O)2- и -N(R7)C(O)-;
R2 представляет собой алкилен;
R4 одинаковые или разные и каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогено, алкила, алкенила, алкинила, C(O)R7, -C(O)NR7R8, -CO2R7, -C(S)R7, -OR7, -S(O)fR7, -NR7R8, -N(R7)S(O)2R8, -CN и группы формулы (II)
где кольцо А выбрано из группы, состоящей из С5-10циклоалкила, арила, 5-10-членного гетероцикла, имеющего 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S;
R2 представляет собой алкилен;
каждый d означает 0 или 1;
е означает 0, 1, 2, 3 или 4;
R6 одинаковые или разные и каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогено, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, Ph, -CH(ОН)-R2-ОН, -C(O)R7, -C(O)NR7R8, -C(S)R7,
=O, -OR7, -S(O)fR7, -S(O)2Ph, -NR7R8, -NO2 и -CN;
причем когда в определении Q2 bb означает 1 и cc означает 0, тогда R4 не представляет собой галогено, -C(O)R7, -C(O)NR7R8, -CO2R7, -C(S)R7, OR7, -S(O)fR7, -NR7R8, -N(R7)S(O)2R8 или -CN;
R5 выбран из группы, состоящей из Н, алкила и -NR7R8;
f означает 0, 1 или 2 и
каждый R7 и каждый R8 одинаковые или разные и каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, алкила; и
R9 одинаковые или разные и каждый выбран из Н и алкила,
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
28. R-изомер соединения по п.27.
