Фармацевтические композиции, содержащие растворимые в воде пролекарства пропофола, и способы их применения
Изобретение относится к медицине и может быть использовано для создания композиций на основе пролекарств пропофола, а также в способах использования этих композиций при анестезиологическом пособии во время операций, в послеопреационном периоде, а также при некоторых состояниях в терапии. Для этого в качестве пролекарства пропофола используют соединение Формулы I. Фармацевтические композиции в данном изобретении содержат соединение Формулы I в количестве от 10 до 50 мг/кг и второй активный агент, который может быть выбран из группы анестетиков, седатиков, противорвотных и противозудных препаратов. Способы включают введение соединения Формулы I в количестве от 10 мг/кг до 50 мг/кг, а также дополнительно второго активного агента в определенных режимах. Использование изобретения позволяет обеспечить безопасность седативного и гипнотического воздействия на пациентов за счет малой токсичности и хорошей растворимости в воде используемых пролекарств. 12 н. и 22 з.п. ф-лы, 4 ил., 4 табл.
ССЫЛКИ НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
Данная заявка, в соответствии со статьей 35, § 119(е) Свода Законов США, пользуется правами предварительной заявки США №60/370213, поданной 8 апреля 2002, и заявки США №60/370245, поданной 8 апреля 2002, каждая из которых полностью включена сюда в виде ссылки.
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данное изобретение посвящено композициям, содержащим растворимые в воде пролекарства пропофола и способам их применения, в том числе, способам индукции и поддержки длительных периодов седации.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Пропофол (2,6-диизопропилфенол) - низкомолекулярное производное фенола, которое широко используется как снотворный или седативный агент для внутривенного введения, для индукции и поддержки анестезии или седации у людей и животных. Среди его полезных характеристик в качестве анестезирующего препарата следует отметить: возможность внутривенного введения, быстроту возникновения и отхода состояния анестезии, быстроту клиренса, а также вид побочного эффекта, что делает этот препарат предпочтительным среди других впрыскиваемых анестезирующих средств, типа барбитуратов.
Использование впрыскиваемых анестезирующих агентов вообще, и пропофола в частности, с целью индукции и поддержки состояния общей анестезии за последние 15 лет получило широкое распространение в практике анестезии. Было отмечено, что внутривенная анестезия с использованием пропофола отличается рядом преимуществ перед существующими ранее методами, например, более высокой толерантностью к индукции, так как у пациентов нет никакого опасения относительно масок, удушья или подавляющего запаха летучих анестезирующих средств; быстрым и предсказуемым восстановлением; легкостью регулирования глубины анестезии путем регуляции IV дозы пропофола; уменьшением случаев побочных реакций по сравнению с ингаляционными анестезирующими средствами; уменьшением случаев дисфории, тошноты и рвоты, которые характерны для восстановительного после периода анестезии [Н.Л.Падфилд, (Padfield N.L.) Введение, история и развитие. В кн. «Полная внутривенная анестезия» под редакцией Н.Л.Падфилда (Padfield N.L.). Butter-worth Heinemann, Oxford, 2000].
В дополнение к его седативным и анестезирующим эффектам пропофол находит применение также и в других областях биологии и медицины. Например, сообщалось о его применении в качестве противорвотного средства [Макколум Дж. С.С. (McCollum J.S.C.) и другие, Anesthesia, 43 (1988) 239], противоэпилептического средства [Чилверс С.Р. (Chilvers C.R.), Лурье П.С. (Laurie P.S.), Anesthesia, 45 (1990) 995], и противозудного средства [Боргет (Borgeat) и другие, Anesthesiology, 76 (1992) 510]. Противорвотные и противозудные эффекты обычно наблюдаются при применении суб-гипнотических доз, то есть доз, при которых плазменные концентраций пропофола ниже, чем требуемые для седации или анестезии. С другой стороны, противоэпилептическая активность наблюдается в случае более широкого диапазона плазменных концентраций [Боргет (Borgeat) и другие, Anesthesiology, 80 (1994) 642]. В дальнейшем было высказано предположение, что пропофол, из-за его противоокислительных свойств, может быть полезен в биологических системах, при лечении воспалительных заболеваний, особенно, при воспалительных заболеваниях дыхательных путей, и при лечении нейронного повреждения, обусловленного нейродегенеративным заболеванием или травмой. Как полагают, такие заболевания обусловлены различными соединениями, содержащими химически активный кислород, и поэтому эти заболевания поддаются лечению противоокислителями [см., например, Патент США 6254853, выданный Хендлер (Hendler) и другим].
Обычно пропофол для клинического использования формулируется в виде эмульсии масла в воде. Композиция имеет ограниченный срок годности. Оказалось, что она чувствительна к бактериальным и грибковым загрязнениям, которые могут привести к случаям послеоперационных инфекций [Беннет С.Н. и др. (Bennett S.N. et al.), N. Engl. J. Med., 333 (1995) 147]. Бактериальное или грибковое загрязнение не может быть обнаружено визуальным осмотром пузырька, прежде всего из-за плотного белого цвета композиции.
Пропофол не только плохо растворяется в воде, но и причиняет боль на участке инъекции, которую часто облегчают путем использования местного анестезирующего средства [Долин С.Дж. (Dolin S.J.) Лекарства и фармакология. В кн. «Полная внутривенная анестезия». Butterworth Heinemann, Oxford 2000, под редакцией Н.Л. Падфилда (N.L. Padfield)]. Из-за его формулировки в виде липидной эмульсии его внутривенная инъекция также связана с возникновением у пациентов нежелательной гипертриглицеридемии, особенно у пациентов, подвергающихся длительным вливаниям [Фултон Б. (Fulton В), и Соркин Е.М. (Sorkin E.M.), Drugs 50 (1995) 636]. Кроме того, его формулировка в виде липидной эмульсии осложняет процесс одновременного введения других IV лекарств. Любые физические изменения композиции, типа изменения размера липидных капель, могут привести к изменениям фармакологических свойств композиции и вызвать побочные эффекты, типа эмболии легкого.
Кроме того, сообщалось, что использование пропофола для индукции анестезии связано с инцидентами асфиксии, которая по-видимому зависит от дозы, скорости инъекции и предварительного лечения [Ривес Дж.Г., Гласе П.С.А., Любарски Д.А. (Reves, J.G., Glass, P.S.A., Lubarsky D.A.), Небарбитуратные внутривенные анестезирующие средства. В кн. "Анестезия" 5ое издание под редакцией Р.Д.Миллера и др. (R.D.Miller et al.), Churchill Livingstone, Philadelphia. 2000]. Респираторные осложнения, которые вызваны анестезирующими дозами пропофола, включая сокращение дыхательного объема и асфиксию, происходят у 83% пациентов [Бризол и другие (Bryson et. al.). Drugs, 50 (1995) 520]. Индукционные дозы пропофола, как известно, оказывают заметный гипотензивный эффект, который зависит от дозы и плазменных концентраций [Ривес (Reves) и другие, см. выше]. Гипотония, связанная с пиковыми плазменными уровнями после быстрой инъекции болюса пропофола, иногда требует использования управляемых насосов вливания или разделения индукционной дозы болюса на несколько меньших возрастающих доз. Далее, короткая продолжительность бессознательного состояния, вызванного индукционными дозами болюса, делает пропофол пригодным только для кратких медицинских процедур. Исходя из вышеизложенных причин, пропофол для индукции и/или поддержания анестезии, должен обычно вводиться стационарному больному под наблюдением анестезиолога, а при амбулаторном или нерегулярном лечении без анестезиолога, этот препарат часто считают непригодным для использования.
В дополнение к его использованию для индукции и поддержания анестезии, пропофол успешно использовался как седативное средство для усиления местной или региональной анестезии у находящихся в сознании пациентов. Его седативные свойства применялись также в тех диагностических процедурах, которые у находящихся в сознании пациентов вызывали эффект тревоги, например, в колоноскопии или в процедурах радиологических исследований. В качестве седативного средства пропофол использовался также у детей, проходящих диагностические процедуры радиологических исследований или радиотерапию. Последним достижением является управляемая пациентом седация пропофолом. Эта техника, которую предпочитают пациенты, столь же эффективна, как и седация, управляемая анастезиологом.
В результате измерения степени седации и/или времени, необходимого для достижения у пациентов одинаковых уровней седации, было показано, что по сравнению с широко используемым седативным средством, мидазоламом, или другими такими агентами, пропофол обеспечивал подобные или лучшие седативные эффекты [см. Фултон Б. (Fulton В.) и Соркин Е.М. (Sorkin E.M.), Drugs 50 (1995) 636]. Связанное с пропофолом более быстрое восстановление и подобная или меньшая амнезия делают этот препарат привлекательной альтернативой других седативных средств, особенно для пациентов, требующих только кратковременной седации. Однако из-за потенциальной гиперлипидемии, связанной с применением широко распространенной композиции пропофола, а также в виду развития толерантности к ее седативным эффектам, полноценность пропофола для пациентов, требующих более длительной седации, установлена менее точно. Исходя из вышеизложенных причин существует клиническая потребность в водных устойчивых композициях безопасных седативных или гипнотических агентов, предназначенных для инъекции или вливания.
Разработка водорастворимых стабильных пролекарств пропофола, описанных в Патенте США 6204257, выданном Стелла (Stella) и другим, сделала возможным обратиться к этим авторам для решения нерешенных прежде задач с просьбой исследовать фармацевтические преимущества водного пролекарства пропофола при индукции и поддержания седации и анестезии у пациентов. Пролекарства данного изобретения отличаются от пропофола тем, что 1-гидрокси-группа пропофола замещена фосфонооксиметил-эфирной группой:
В то время как данное изобретение не связано соответственно ни с какой теорией, полагают, что пролекарство подвергается гидролизу щелочными фосфатазами поверхности клеток эндотелия и в результате высвобождается пропофол.
Стелла (Stella) сообщает, что пролекарство имеет хорошую стабильность на уровнях рН, подходящих для приготовления фармацевтических композиций, и быстро падает in vivo в физиологических условиях.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В одном аспекте, данное изобретение предлагает способ индукции или поддержания состояния общей анестезии у нуждающегося в этом субъекта. Способ включает введение, по крайней мере, одного болюса для инъекции, содержащего соединение Формулы I:
Формула I
или лекарственно приемлемую соль этого соединения, где каждый Z независимо отобран из группы, состоящей из водорода, иона щелочного металла и амина. Соединение вводят в количестве приблизительно 10-50 мг на килограмм веса тела.
Согласно другому аспекту изобретения способ обеспечивает индукцию или поддержание состояния общей анестезии. Способ включает введение эффективного количества соединения Формулы I или лекарственно приемлемой соли этого соединения и введение второго анестезирующего или седативного агента.
В соответствии с другим осуществлением данного изобретения оно предлагает способ, обеспечивающий индукцию и поддержку общей анестезии у субъекта. Способ включает введение соединения Формулы I или лекарственно приемлемой соли этого соединения в виде первого количества, достаточного для отключения сознания, и введение соединения Формулы I или лекарственно приемлемой соли этого соединения в виде второго количества, достаточного для поддержания бессознательного состояния.
Данное изобретение включает также способ, обеспечивающий общую анестезию у субъекта. Способ включает введение нуждающемуся в этом субъекту болюса с соединением Формулы I или с лекарственно приемлемой солью этого соединения в виде парентеральной инъекции в количестве приблизительно 2-15 мг/кг.
В другом осуществлении способ для достижения состояния седации у нуждающегося в этом субъекта включает парентеральное вливание соединения Формулы I или лекарственно приемлемой соли этого соединения в количестве приблизительно 5-25 мг/мин.
Согласно другому аспекту данного изобретения способ, обеспечивающий состояние седации, включает введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества соединения Формулы I или лекарственно приемлемой соли этого соединения и введение второго анестезирующего или седативного агента.
Согласно еще одному аспекту данного изобретения способ лечения по крайней мере одного заболевания, отобранного из группы: эпилептическое состояние, тошнота или рвота, зуд, патологические дыхательные заболевания, связанные с окислительным повреждением ткани и патологические заболевания с компонентом воспаления, включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения Формулы I или лекарственно приемлемой соли этого соединения.
В другом аспекте данное изобретение описывает фармацевтическую композицию, включающую анестезирующее количество соединения Формулы I или лекарственно приемлемой соли этого соединения, а также второй анестезирующий или седативный агент и лекарственно приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.
Данное изобретение описывает также фармацевтическую композицию, включающую эффективное противорвотное количество соединения Формулы I или лекарственно приемлемой соли этого соединения, а также второй анестезирующий или седативный агент и лекарственно приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.
Еще в одном аспекте данное изобретение описывает фармацевтическую композицию, включающую эффективное противозудное количество соединения Формулы I или лекарственно приемлемой соли этого соединения, а также второй противозудный агент и лекарственно приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Фигура 1 показывает средние измеренные плазменные концентрации пропофола, полученные на основе запрограммированных вливаний пропофола (левая панель) и на основе вливаний двунатриевой соли о-фосфонооксиметил-пропофола ("пролекарства"; правая панель) у людей. Это исследование проводилось на девяти мужчинах-добровольцах, чтобы продемонстрировать пригодность вливания водного раствора двунатриевой соли о-фосфонооксиметил-пропофола для индукции и поддержания состояния общей анестезии.
Фигура 2 показывает средние результаты по значениям масштабных коэффициентов BIS (биспектральный индекс) и OAA/S (оценка наблюдателями настороженности и масштаба седации), а также средние измеренные плазменные концентрации пропофола, полученные на основе запрограммированных вливаний двунатриевой соли о-фосфонооксиметил-пропофола у людей. Это исследование проводилось на двенадцати здоровых добровольцах, чтобы продемонстрировать пригодность вливания водного раствора двунатриевой соли о-фосфонооксиметил-пропофола для индукции и поддержания состояния общей седации.
Фигура 3 показывает средние изменения в долях BIS у добровольцев, принимавших 20 мг/кг дозу двунатриевой соли о-фосфонооксиметил-пропофола в виде болюса по сравнению с добровольцами, принимающими пропофол путем быстрого вливания. Количество пропофола при этом было рассчитано так, чтобы оно давало пик, эквивалентный доли BIS (эквивалент DIPRTVAN, 2,8 мг/кг). Диаграмма показывает, что пролекарство можно вводить с целью индукции седации и анестезии, которая наступает столь же быстро, как и анестезия, вызванная пропофолом, но последний эффект является более длительным и характеризуется более постепенным смягчением.
Фигура 4 показывает средние изменения в долях BIS у добровольцев, принимавших 5-30 мг/кг дозу двунатриевой соли о-фосфонооксиметил-пропофола в виде инъекции болюса. Экспериментальные методики этого исследования описаны в примере 3.
ДЕТАЛЬНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Было установлено, что плазменная концентрация пропофола, полученная на основе вливаний пролекарства пропофола, оказалась значительно более эффективной при подавлении активности EEG (электроэнцефалограмма) и развитии гипнотического эффекта у людей, чем плазменная концентрация пропофола, полученная на основе вливаний непосредственно пропофола (фиг.3). Превосходные и неожиданные свойства пролекарства, как вливаемого агента, далее демонстрировались его способностью быстро индуцировать и поддерживать у людей состояние сознательной седации, которое можно легко регулировать путем изменения скорости вливания.
Согласно одному осуществлению данного изобретения общее анестезирующее состояние у субъекта индуцируется или поддерживается путем парентерального вливания пролекарства пропофола в количестве, достаточном для развития и/или поддержания бессознательного состояния. Пролекарство является соединением Формулы I:
Формула I
или лекарственно приемлемой солью этого соединения, где каждый Z независимо отобран из группы, состоящей из водорода, иона щелочного металла и амина. Каждый Z, предпочтительно, ион щелочного металла, в частности ион натрия.
Соединение Формулы I может быть введено отдельно или совместно с одним или более дополнительными активными агентами типа, например, снотворного, болеутоляющего, противовоспалительного, амнестического, миорелаксантного и седативного агентов. Неограничивающие примеры таких дополнительных агентов включают мидазолам, фентанил, меперидин и пропофол. Такие активные дополнительные агенты могут быть включены в фармацевтическую композицию, содержащую соединение Формулы I, или могут быть введены в виде отдельной фармацевтической композиции. Композиция может включить соединение Формулы I и один или более дополнительных анестезирующих или седативных агентов, примеры которых без ограничения включают мидазолам, фентанил, меперидин и пропофол.
Когда с целью достижения состояния общей анестезии, путем парентерального вливания, субъекту вводят соединение Формулы I, то подходящие дозировки, типично, составляют приблизительно 10-35 мг/мин, более типично приблизительно 15-30 мг/мин и еще более типично приблизительно 15-20 мг/мин.
В другом осуществлении данного изобретения сознательное седативное состояние у субъекта индуцируется или поддерживается в течение продленного периода времени. Седативное состояние может быть индуцировано или поддержано путем введения эффективного количества соединения Формулы I или лекарственно приемлемой соли этого соединения. В практике этого осуществления специалистом может использоваться любой подходящий путь введения препарата. В этом аспекте изобретение включает, например, оральное и парентеральное введение и, предпочтительно, парентеральное введение. Подходящими путями для парентерального введения являются, например, подкожный, внутримышечный и, предпочтительно, внутривенный путь. Способы введения, рассмотренные этим аспектом изобретения, включают одноразовые введения соединения Формулы I в виде болюса или непрерывные вливания, которые могут продолжаться в течение длительных периодов. В зависимости от обстоятельств продолжительность времени вливания может зависеть от медицинской цели, для достижения которой осуществляются вливания и от индивидуальных потребностей субъекта. Уровни соответствующих доз, индуцирующих или поддерживающих у субъекта состояние сознательной седации при одноразовой или повторной инъекций болюса составляют приблизительно 2-20 мг/кг, предпочтительно, приблизительно 2-15 мг/кг и более предпочтительно, приблизительно 5-10 мг/кг. Индукция сознательной седации, вызванная инъекцией болюса соединения Формулы I, может потребовать более высокие дозы, чем поддержка существующего состояния сознательной седации. Таким образом, например, состояние сознательной седации можно индуцировать у пациента путем инъекции доз болюса приблизительно 7,5-10 мг/кг и после этого поддержать такое состояние дополнительными инъекциями доз болюса приблизительно 2-4 мг/кг. Если состояние седации должно быть индуцировано или поддержано парентеральным вливанием, то соответствующие скорости вливания соединения Формулы I типично составляют приблизительно 5-25 мг/мин, более типично, приблизительно 7-20 мг/мин и еще более типично, приблизительно 7-15 мг/мин. Как и в случае инъекций болюса, скорости вливания для индукции сознательной седации могут быть выше, чем скорости для поддержания сознательной седации. Таким образом, например, у пациента сознательная седация может быть вызвана вливанием приблизительно 7-25 мг/мин и, после этого, поддержана дополнительными инъекциями приблизительно 5-15 мг/мин.
Продленные периоды сознательной седации желательны, например, в процедурах, которые способны возбудить у субъекта эффект тревоги, например, в процессе визуализации, когда субъекты в течение длительных периодов ограничены узкой трубкой NMR (ядерный магнитный резонанс); при колоноскопии; при хирургических процедурах, проходящих в условиях спинно-мозговой анестезии; хирургии глаза и т.п.
Соединения Формулы I обладают превосходными свойствами как неплавкие агенты, и их введение пациенту путем вливания может быть осуществлено специалистом несколькими путями. Например, соединение может быть введено через внутривенное вливание «капельным» путем. Альтернативно, могут использоваться и электроуправляемые насосы для вливания. В зависимости от медицинской цели, для которой осуществляются вливания, а также исходя из индивидуальных потребностей субъекта, время от времени скорость вливания может регулироваться. Например, в течение медицинской процедуры субъекту, который нуждается в седации, при необходимости может потребоваться увеличение или уменьшение скорости вливания с целью регулирования глубины седации. Например, нуждающийся в анестезии субъект может первоначально принимать соединение Формулы I в дозе болюса или путем вливания с высокой скоростью, чтобы быстрее достигнуть бессознательного состояния, а далее, с использованием низкой скорости вливания, поддержать бессознательное состояние в течение всей медицинской процедуры; глубину анестезии можно снова регулировать, увеличивая или уменьшая скорость вливания. Например, чтобы увеличить глубину анестезии у субъекта, находящегося в бессознательном состоянии, скорость вливания может быть увеличена в течение короткого периода времени приблизительно до 500 мг/мин.
Для данной процедуры можно предопределить изменения в скорости вливания, используя программируемые насосы вливания переменной скорости. Таким образом, для индивидуальных субъектов и конкретной медицинской процедуры, можно достигнуть предопределенные или фактические плазменные или эффективные местные концентрации соединения Формулы I или соответствующие ему концентрации пропофола. Насосы с переменной скоростью вливания могут также использоваться для управляемого пациентом введения соединения Формулы I. Например, такое управляемое пациентом введение лекарства может быть использовано в случае пациентов, нуждающихся в сознательной седации для регулирования тошноты и рвоты, а также для регулирования заболевания, связанного с локальным или общим стойким зудом.
Специалистам понятно, что соединения Формулы I, будучи пригодными для индукции и поддержания анестезии и седации, как это описано выше, пригодны также и для лечения других заболеваний, которые поддаются лечению пропофолом. Поэтому другой аспект данного изобретения предусматривает способ подавления у субъекта тошноты или рвоты, для чего субъекту вводят соединение Формулы I в количестве, достаточном для их подавления. Этот аспект изобретения имеет конкретные применения в назначениях, где состояние субъекта, страдающего от тошноты или рвоты, связано с химиотерапией рака или когда субъект страдает от послеоперационной тошноты и рвоты. В пределах данного аспекта изобретения способ введения соединения может быть одноразовым введением болюса или вливанием с постоянной или переменной скоростью, как описано выше. Соединения могут быть введены оральным или парентеральным путем, при этом предпочтительно парентеральное и, особенно, внутривенное введение. В пределах этого аспекта изобретения, соединения Формулы I предпочтительно вводят в субгипнотических дозах, то есть плазменные концентрации пропофола, достигнутые после введения соединения Формулы I, не вызывают потерю сознания, и если субъект не нуждается в седации, то предпочтительно не вызывать у него этого состояния. Если тошноту или рвоту приходиться лечить путем парентерального вливания соединения Формулы I, то подходящие скорости вливания обычно лежат в пределах приблизительно 1-20 мг/мин, а более типично, приблизительно 2-15 мг/мин.
Другой аспект данного изобретения описывает способ лечения зуда, связанного с соответствующим заболеванием субъекта; согласно этому способу, субъекту вводят соединение Формулы I в количестве, достаточном, чтобы предотвратить, облегчить или подавить локальный или общий зуд. В пределах этого аспекта изобретения способ введения соединения может быть однократным введением болюса или вливанием с постоянной или переменной скоростью, как это описано выше. Соединения могут быть введены оральным или парентеральным путем, при этом предпочтительно парентеральное и особенно, внутривенное введение. В пределах этого аспекта изобретения соединения Формулы I предпочтительно вводят в субгипнотических дозах, то есть плазменные концентрации пропофола, достигнутые после введения соединения Формулы I, не вызывают потерю сознания, и если субъект не нуждается в седации, то предпочтительно не вызывать у него этого состояния. Если тошноту или рвоту приходиться лечить путем парентерального вливания соединения Формулы I, то подходящие скорости вливания обычно лежат в пределах приблизительно 1-20 мг/мин, а более типично, приблизительно 2-15 мг/мин.
Соединение Формулы I или лечебно приемлемую соль этого соединения можно вводить с целью лечения субъектам, страдающим эпилептической болезнью. Субъекту, который нуждается в таком лечении, вводят дозу соединения Формулы I в количестве, достаточном, чтобы предотвратить, подавить или облегчить эпилептическое состояние. Данное осуществление изобретения находит конкретное применение в лечении status epilepticus. Подходящие дозировки для лечения пациентов, страдающих от эпилептического заболевания, располагаются от субгипнотических доз, определенных выше, до высоких гипнотических доз в зависимости от потребностей индивидуального пациента. Индивидуальные подходящие дозы могут быть определены специалистами в свете приведенных здесь указаний. Например, подходящая доза для пациента в бессознательном состоянии, страдающего status epilepticus, может быть определена и отрегулирована путем мониторинга активности мозговой деятельности по электроэнцефалограмме, по аналогии с методами, используемыми в Примере 1 (см. ниже). Например, если эпилептическое состояние нужно лечить одноразовыми или повторными инъекциями болюса соединения Формулы I, то соответствующие дозы обычно составляют приблизительно 0,1-40 мг/кг, чаще, приблизительно 1-30 мг/кг, и еще чаще приблизительно 5-20 мг/кг веса тела. Например, если эпилептическое состояние нужно лечить путем парентерального вливания соединения Формулы I, то соответствующие скорости вливания типично составляют приблизительно 1-30 мг/мин, а более/типично приблизительно 2-20 мг/мин.
В другом аспекте, данное изобретение описывает способ подавления процесса окисления биологического материала, где материал вступает в контакт с эффективным количеством соединения Формулы I.
Данное изобретение описывает также способ лечения патологического состояния у пациента, имеющего в организме воспалительный компонент. Способ предусматривает введение пациенту лекарственно эффективного количества соединения Формулы I. Это осуществление изобретения находит специфическое применение в лечении патологического состояния нервной системы, имеющей воспалительный компонент.
В другом аспекте данное изобретение описывает способ лечения патологического состояния дыхательной системы у пациента. Способ предусматривает введение пациенту лекарственно эффективного количества соединения Формулы I, как это описано выше. Это осуществление изобретения находит специфическое применение при патологических состояниях дыхательной системы, связанных с окислительным повреждением ткани.
В другом аспекте данное изобретение описывает метод лечения, где, как указано выше, соединение Формулы I совместно с цитостатическим химиотерапевтическим агентом вводят субъекту, который страдает от рака.
Дозировки, описанные выше, приведены в качестве примеров и не должны быть рассмотрены как ограничение изобретения. Как будет очевидно специалистам, существует много факторов, которые изменяют действие препарата и будут приняты во внимание при определении дозировки, включая возраст, пол, диету и физические кондиции субъекта.
Способы химического синтеза пролекарства пропофола Формулы I из пропофола описаны в патенте США 6204257, выданном Стелла (Stella) и другим, содержание которого включено сюда в виде ссылки. Пролекарство пропофола Формулы I растворимо в воде и может быть сформулировано в виде водных растворов или в виде других подходящих фармацевтических композиций. Композиция может содержать эффективное количество соединения Формулы I в комбинации с одним или более лекарственно приемлемыми носителями, наполнителями, разбавителями и/или вспомогательными средствами. Для подготовки композиции может использоваться любая лечебно приемлемая водная среда, типа стерильной воды, физиологического раствора или смеси воды и органического растворителя, типа пропиленгликоля, этанола и т.п. Концентрация пролекарства в композиции наиболее часто составляет приблизительно 0,5-20% (вес/объем), а чаще, приблизительно 1-10%.
Композиция также может содержать антиокислитель, чтобы предотвратить или уменьшать окислительную деградацию пролекарства в плохо растворимые в воде составы. В таком случае, концентрация антиокислителя наиболее часто составляет приблизительно 0,1-1% (вес/объем). Могут использоваться различные антиокислители, включая, без ограничения, монотиоглицерол, глутатион, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту, метабисульфит натрия и комплексоны металлов, типа EDTA (этилендиаминтетраацетат).
Если композиция сформулирована для парентерального введения, предпочтительно приготовить такой раствор, что его тонус, т.е. его осмотическое давление, по существу было бы таким же, что и у нормальной физиологической жидкости, чтобы предотвратить наблюдаемое после введения опухание или быстрое поглощение композиции, развивающееся из-за различных ионных концентраций между композицией и физиологическими жидкостями. Если необходимо, добавляют модификатор тонуса в подходящем количестве, которое может быть установлено специалистами не иначе, как путем обычного экспериментирования. Когда используется модификатор тонуса, его количество наиболее часто составляет приблизительно 0,1-1% (вес/объем). Подходящие модификаторы тонуса включают, без ограничения, хлорид натрия, глицерин, борную кислоту, хлорид кальция, декстрозу и хлорид калия.
рН композиции предпочтительно поддерживают таким образом, чтобы обеспечить долгосрочную стабильность композиции при комнатной температуре. В большинстве случаев подходящее значение рН лежит в пределах приблизительно 7-10, и предпочтительно составляет, по крайней мере, приблизительно 8,5. Раствор может быть буферирован с использованием любого стандартного буфера, эффективного в диапазоне рН 7-10, например, карбоната, фосфата, бората или глицина. Одним из предпочтительных буферов является трометамин (2-амино-2-гидроксиметил-1,3-пропандиол), обычно именуемый ТРИС-ом. Количество буфера, необходимого для этой цели, наиболее часто составляет приблизительно 10-25 миллимоль.
В композиции могут присутствовать также и другие компоненты. Например, в случае пузырька, содержащего много доз композиции, в состав может быть включен консервант типа бензилового спирта. Композиция также может содержать сорастворитель, типа полиэтиленгликоля (PEG 200, PEG 400), пропиленгликоля и/или этанола. Концентрации сорастворителей могут меняться в широком диапазоне, наиболее часто от 0 приблизительно до 20%.
Композиции могут быть помещены, например, в стеклянный пузырек, в предварительно заполненный шприц или в ампулу. Композиции могут быть введены со стандартными IV разбавителями жидкостей, такими как D5W, нормальный солевой раствор или лактозированный раствор Рингера.
Были определены одноразовые дозы болюса растворимого в воде пролекарства Формулы I, которые вызывали потерю сознания фактически с той же самой скоростью, что и равносильное быстрое вливание пропофола. Было установлено, что одноразовые дозы болюса соединения Формулы I не связаны с болью в области инъекции и приводят к относительно более длинным периодам бессознательного состояния. Кроме того, было установлено, что введение соединения Формулы I связано с менее частыми проявлениями одышки и других побочных эффектов, традиционно связанных с пропофолом. Эти факторы вносят вклад в возможность вводить соответствующие концентрации соединения Формулы I в виде одноразовых доз болюса, которые являются эффективными для индукции анестезии.
Концентрация пролекарства в композиции изменяется в зависимости от специфики лечения и обычно лежит в пределах, приблизительно, 5-20% (вес/объем), а чаще, приблизительно, 1-10%. Предпочтительным способом для одноразового введения дозы болюса является внутривенная инъекция.
Общая анестезия может быть вызвана у субъекта путем введения ему одноразовой дозы болюса соединения Формулы I в количестве достаточном, чтобы вызывать потерю сознания. Аналогично этому, общая анестезия может быть поддержана у субъекта путем введения ему одноразовой дозы или повторных доз соединения Формулы I. Подходящие эффективные дозы для инъекции болюса обычно лежат в диапазоне приблизительно 10-50 мг/кг. Более низкий уровень подходящего диапазона доз для общей анестезии обычно будет несколько выше, чем дозы, требуемые для сознательной седации. Таким образом, хотя много факторов затрагивают ответные реакции индивидуального пациента на действие препарата, однако, как будет оценено специалистами, дозы, используемые для индукции или поддерживания общей анестезии предпочтительно выше, чем 10 мг/кг. Типичные предпочтительные диапазоны доз >10-40 мг/кг и чаще составляют приблизительно 15-30 мг/кг веса тела. Индукция общей анестезии путем инъекции болюса может требовать более высокой дозы, чем поддержание анестезии путем последующих инъекций болюса. Таким образом, можно использовать, например, дозы болюса приблизительно 15-30 мг/кг, чтобы вызывать потерю сознания у пациента и, после этого, инъекциями болюса дозой приблизительно 10-20 мг/кг можно поддержать общее состояние анестезии. Действие препарата может быть изменено многими факторами, которые должны быть приняты во внимание при определении дозировки включая возраст, пол, диету и физические кондиции пациента. Специалисты без лишнего экспериментирования смогут установить соответствующие режимы лечения с использованием пролекарства пропофола. Дозировка и режим введения пролекарства особенно не ограничены. Таким образом композиция может вводиться любим подходящим путем, предпочтительно парентерально. Подходящие пути для парентерального введения соединения Формулы I включают без ограничения подкожный, внутримышечный и предпочтительно внутривенный пути.
Для достижения различных продолжительностей бессознательного состояния или сознательной седации доза соединения Формулы I для введения одноразовой инъекции болюса может быть отрегулирована в соответствии с требованиями медицинской процедуры или медицинскими потребностями индивидуального пациента. Например, если требуется продолжительность бессознательного состояния приблизительно 25 минут, то субъект может получить одноразовую внутривенную дозу болюса, приблизительно 20 мг/кг соединения Формулы I. Если, например, требуется продолжительность бессознательного состояния в диапазоне приблизительно 45 минут, то внутривенная доза болюса может быть увеличена приблизительно до 25 мг/кг. С другой стороны, инъекция приблизительно 10 мг/кг может использоваться, чтобы вызвать состояние сознательной седации, продолжительностью приблизительно в 15-25 минут. Изменяя введенную дозу болюса соединения Формулы I, специалист может изменить продолжительность бессознательного состояния и/или сознательной седации у данного субъекта исходя из нужд медицинской процедуры, для которой требуется такая анестезия. Могут быть предложены дальнейшие вариации, касающиеся порядка введения дополнительных лекарств. Так, например, если пациент должен быть анестезирован дозой 5-10 мг/кг болюса соединения Формулы I, то глубина и продолжительность седации могут быть изменены путем совместного введения опиатов-анальгетиков типа меперидина или фентанила. Подходящая доза фентанила для совместного введения равна приблизительно 0,1-3 микрограмма/кг веса тела, предпочтительно, приблизительно 0,5-2 и более предпочтительно, приблизительно 1,5 микрограммов/кг.
Одноразовая доза болюса соединения Формулы I эффективна для лечения тошноты или рвоты, особенно послеоперационной тошноты и рвоты (PONV) и тошноты и рвоты, связанной с химиотерапией рака. Для достижения противорвотного эффекта пролекарство вводят предпочтительно в виде субгипнотических доз, то есть после введения пролекарства плазменные концентрации пропофола не вызывают потерю сознания, и, если субъект не нуждается в седации, то препарат предпочтительно не вызывает состояние седации. Образцовые дозы для инъекции болюса соединения Формулы I для лечения зуда лежат в пределах приблизительно от 0,1-15 мг/кг, предпочтительно, приблизительно 1-10 мг/кг, и более предпочтительно, приблизительно от 1-5 мг/кг. Композиции для лечения зуда могут быть введены в любой подходящей форме и предпочтительно, парентерально. Подходящие пути для парентерального введения включают, без ограничения, подкожный, внутримышечный и предпочтительно внутривенный пути.
Одноразовая доза болюса соединения Формулы I эффективна также для лечения зуда. Фармацевтические композиции для лечения зуда включают эффективное количество соединения Формулы I, достаточное, чтобы предотвратить или подавлять зуд и лекарственно приемлемый разбавитель, носитель или наполнитель. Композиции могут быть введены любым подходящим путем, предпочтительно внутривенно. Пролекарство предпочтительно вводят в субгипнотических дозах, то есть, когда плазменные концентрации пропофола, достигнутые после введения пролекарства, не вызывают потерю сознания, и, если субъект не нуждается в седации, то предпочтительно не вызывают у него состояния седации. Дозы для инъекции болюса соединения Формулы I, используемые в качестве примера для лечения зуда, лежат приблизительно в пределах 0.1-15 мг/кг, предпочтительно приблизительно 1-10 мг/кг и более предпочтительно приблизительно 1-5 мг/кг. Композиции для лечения зуда могут быть введены любым подходящим путем, предпочтительно парентерально. Подходящие типичные способы для парентерального введения включают, без ограничения, подкожные, внутримышечные и, предпочтительно, внутривенные инъекции.
Фармацевтические композиции данного изобретения также эффективны в качестве противорвотных средств. Подходящие образцовые противорвотные композиции содержат эффективное количество соединения Формулы I, второй противорвотный агент и лекарственно приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель. Вторые противорвотные агенты, пригодные для приготовления фармацевтических композиций данного изобретения, известны специалистам и включают, без ограничения, антихолинергические агенты, антигистаминергические агенты, бутирофеноны, фенотиазины, каннабиноиды, бензамиды, глюкокортикоиды, бензодиазепины и серотонинергические антагонисты. Специфические противорвотные агенты включают, например, атропин, гиосцин, дифенгидрамин, прохлорперазин, хлорпромазин, галоперидол, дроперидол, тетрагидроканнабинол, метоклопрамид, триметобензамид, дексаметазон, лоразепам и одансетрон.
Кроме того, фармацевтические композиции данного изобретения эффективны в качестве противозудных средств. Подходящие образцовые противозудные композиции содержат эффективное количество соединения Формулы I, второй противозудный агент и лекарственно приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель. Вторые противозудные агенты, пригодные для приготовления фармацевтических композиций данного изобретения, известны специалистам и включают, например, антигистамины и кортикостероиды.
В композициях этого изобретения могут содержаться также и другие активные компоненты или же эти компоненты могут вводиться совместно с композицией данного изобретения. Дополнительные активные компоненты включают, без ограничения, гипнотические, аналгезирующие, противовоспалительные, амнестические, миорелаксантные и седативные средства. Примеры включают, без ограничения, тиопентон, метогекситон, диазепам, мидазолам, кетамин, этомидат, пропофол, дроперидол, морфий, петидин, фентанил, меперидин, альфентанил, суфентанил и ремифентанил. Подходящие количества этих активных компонентов могут быть установлены специалистами при помощи обычного экспериментирования.
Композиции могут быть помещены, например, в стеклянный пузырек, в предварительно заполненный шприц или в ампулу. Композиции могут быть введены со стандартными IV разбавителями жидкостей, такими как D5W, нормальный солевой раствор или лактозированный раствор Рингера.
ПРИМЕРЫ
Приведенные примеры призваны обеспечить лучшее понимание данного изобретения. Эти примеры должны быть расценены как иллюстративные, но не лимитирующие. Был приготовлен 2%-ный водный раствор О-фосфонооксиметил-пропофола, состав которого приведен ниже, в Таблице 1.
| Таблица 1 | |
| Компонент | Концентрация |
| О-фосфонооксиметил-пропофол | 2% (20 мг/мл) |
| Хлорид натрия | 0,4% |
| Монотиоглицерол | 0,5% |
| TRIS, USP (Трометамин) | 20 ммоль |
| рН | 9±0,5 |
ПРИМЕР 1
Этот пример сравнивает влияние целевых регулируемых вливаний (TCI) пропофола и двунатриевой соли о-фосфонооксиметил-пропофола (AQUAVAN ™) на электрическую мозговую деятельность и сознание у здоровых мужчин-добровольцев. Стерильный раствор был приготовлен в пузырьке на 20 мл, с 20 мг/мл AQUAVAN ™ и 0.4 весовых% NaCl. При необходимости, рН раствора был отрегулирован в пределах 8,6±0,4 с помощью HCl или NaOH.
Девять мужчин-добровольцев (возраст 19-35 лет, вес тела 70-86 кг) получали пропофол в виде целевого регулируемого вливания (TCI) с тремя различными целевыми концентрациями в течение более чем 60 мин. После 14-дневного периода рассасывания тем же самым добровольцам делали вливание TCI AQUAVAN ™ идентичных целевых концентраций пропофола (перекрестное исследование). Схема вливания предусматривала линейное увеличение концентрации пропофола до 5 микрограммов/мл в течение первых 20 минут, а в течение следующих 20 минут целевая концентрация равнялась 3 микрограммам/мл и целевая плазменная концентрация пропофола в течение следующих 20 минут составляла 1.5 микрограммов/мл. На 60-ой минуте вливание было прекращено.
EEG была зарегистрирована путем использования системы САТЕЕМ®, и анализ данных базировался на параметре Qj-Cz. Все субъекты, каждые 1,5 минут, проверялись на Потерю и Восстановление Сознания (LOC и ROC) и на Потерю и Восстановление Корнеального Рефлекса (LOCR и ROCR). После начала вливания в предопределенные интервалы до 240 минут были взяты образцы артериальной крови. Плазменные концентрации AQUAVAN ™ и пропофола были измерены с помощью анализов, основанных на данных LC/MS/MS и HPLC-FL (см. Фигуру 1).
С увеличением плазменных концентраций пропофола обе группы показали уменьшение Медианной Частоты Сети (MPF) в EEG и сдвиг от доминируемой альфа-полосы EEG к доминируемой дельта-полосе EEG. Хотя сопоставимые плазменные концентрации пропофола были достигнуты в обеих группах, однако наблюдалось большее уменьшение MPF в случае плазмы с пропофолом от AQUAVAN ™, чем в случае плазмы с пропофолом от самого пропофола, и после прекращения процесса вливания этот эффект еще продолжался.
Эффективность вливаний AQUAVAN ™ иллюстрируют также клинические параметры: у субъектов, подвергавшихся вливаниям AQUAVAN ™, состояние анестезии наступало приблизительно в то же самое время после начала вливаний, что и у субъектов, подвергавшихся вливаниям пропофола. Кроме того, как показывает приведенная ниже Таблица 2, эффекты AQUAVAN ™ были более продолжительными, чем эффекты пропофола:
| Таблица 2 | ||
| Время (мин), для: | AQUAVAN ™ | Пропофол |
| LOC | 9±2 | 13±2 |
| LOCR | 16±5 | 19±6 |
| ROCR | 46±15 | 32±10 |
| ROC | 73±13 | 47±10 |
ПРИМЕР 2
Этот пример демонстрирует эффекты целевых управляемых вливаний (TCI) AQUAVAN ™ на уровнях настороженности и седации у здоровых добровольцев. Стерильный раствор AQUAVAN ™ был приготовлен согласно описанному выше в Примере 1.
Были исследованы шесть женщин-добровольцев (28±3 лет, вес тела 57±4 кг) и шесть мужчин-добровольцев (32±6 лет, вес тела 78 ± 9 кг). За 2-часовый период было осуществлено TCI вливание AQUAVAN ™ для достижения адекватной седации. Первоначально отобранная целевая концентрация пропофола от AQUAVAN ™ была 1,8 мкг/мл. Седация была оценена как адекватная, если согласно модифицированной Оценке Наблюдателями Настороженности и Масштаба Седации (OAA/S) значение масштабного коэффициента OAA/S было 2-3. После 60 минут, если значение масштабного коэффициента OAA/S было 4 или 5, то целевая концентрация была увеличена до 2,4 или 3 мкг/мл; если же значение масштабного коэффициента OAA/S было от 0 до 1, то целевая концентрация была соответственно уменьшена до 1.4 мкг/мл. С помощью монитора Aspect ® A-1000 и двух фронтальных параметров, были зарегистрированы значения BIS. Были измерены ECG, кровяное давление, сердечный ритм, SaO2 и GPI, а также плазменные концентрации пропофола. Все значения даются в виде: среднее ± стандартное отклонение.
Количество AQUAVAN ™, введенного в течение более чем 2 часов, было 2534±506 мг. Значение масштабного коэффициента OAA/S после 60 минут было 3,7±1,1. На 60-ой минуте целевая концентрация должна была увеличиться до 2,4 мкг/мл у 7 добровольцев и до 3,0 мкг/мл у 2 добровольцев. Фигура 2 показывает средние результаты для BIS и значения масштабного коэффициента OAA/S, а также измеренные плазменные концентрации пропофола. На 4,2±2,5 минуте после замены цели TCI значение масштабного коэффициента OAA/S в целевом диапазоне было 2-3. На 18±3 минуте после прекращения вливания у добровольцев восстанавливалось значение масштабного коэффициента OAA/S, равное 5. Значения BIS уменьшались параллельно с уменьшением значений масштабного коэффициента OAA/S от 96±2, перед вливанием, до 74±13 в течение первого часа и до 64±14 в течение второго часа вливания. Измеренные плазменные концентрации пропофола были 1,2±0,39 и 1,9±0,66 мкг/мл в течение первого и второго часа вливания соответственно. Систолическое ВР уменьшалось с 134±14 до 106±10 мм Hg, или на 21%. Сердечный ритм возрастал с 64±14 до 72±8 или на 13%.
Эти результаты демонстрируют, что путем вливания AQUA VAN ™ в течение 2 часов может быть достигнут адекватный уровень седации со значением масштабного коэффициента OAA/S 2-3. При вливании TCI вслед за увеличением целевой концентрации крови быстро следует увеличение уровней седации.
ПРИМЕР 3
Этот пример сравнивает фармакодинамику пропофола, когда препарат вводят одноразово в виде дозы болюса пролекарства двунатриевой соли о-фосфонооксиметил-пропофола (AQUA VAN ™) в соответствии с данным изобретением, с фармакодинамикой пропофола, когда препарат вводят в виде самого пропофола. Стерильный раствор, «исследуемая композиция», был приготовлен в пузырьке на 20 мл, с 20 мг/мл AQUAVAN ™ и 0.4 вес.% NaCl. В случае необходимости рН раствора с помощью HCl или NaOH регулировался в пределах 8.6±0.4.
Двадцать четыре здоровых субъекта (все соответствующие ASA 1 (Американская ассоциация стандартов), 25±5 лет, 70±8 кг) в случайном порядке были разделены на 4 группы по 3 мужчины и 3 женщины в каждой. Каждой из этих четырех групп давали одноразовую дозу исследуемой композиции, описанной выше в Таблице 1 (5, 10, 20 и 25 мг/кг AQUAVAN ™ соответственно). Анестезирующий эффект измерялся непрерывно, используя монитор BIS-XP (Aspect Medical Systems, Natick, MA). Был зарегистрирован наиболее низкий уровень BIS (BIS пик). Неделю спустя тем же самым индивидуумам был дан пропофол путем быстрого вливания со скоростью 300 мл/ч с целью достижения подобного BIS пика. Сердечный ритм (HR), насыщенность О2, систолическое (SBP) и диастолическое (DBP) кровяное давление были проверены путем бесконтактного мониторинга. Частота и продолжительность апноэ, потеря (LOC) и возвращение (ROC) сознания и продолжительности бессознательного состояния (DOU) были измерены по шкале OAA/S. Были зарегистрированы неблагоприятные случаи. Статистический анализ был выполнен с использованием теста Вилкоксона (Wilcoxon Signed Ranks Test), U-теста Манна-Уитни (Mann-Whitney-U test), критерия хи-квадрат (Chi-Square test) и Пирсоновской корреляции (Pearson correlation).
В группах, принимавших дозы AQUA VAN ™ 5 и 10 мг/кг, LOC не было достигнуто. В группах, принимавших дозы AQUAUAN ™ 20 и 25 мг/кг, все субъекты достигали LOC. Между AQUAVAN ™ и пропофолом не было никакого существенного различия в длительности времени, необходимого для достижения LOC. По сравнению с пропофолом в случае AQUAVAN ™ ROC происходило значительно позже, и DOU было значительно более длительным (Таблица 3). В то время как начало и снижение BIS были аналогичны, в случае AQUAVAN ™ BIS пик появлялся позже, чем в случае пропофола (AQUAVAN ™: 630±225s; пропофол: 358±315s, p 0.05). О боли при инъекции сообщалось только в случае пропофола, которая наблюдалась у 10 из 24 субъектов. После введения лекарства начальное увеличение сердечного ритма (HR > 90 ударов в минуту) наблюдалось у 17 из 24 субъектов в случае AQUAVAN ™, и у 4 из 24 субъектов в случае пропофола (р<0.05), наблюдались также и увеличения SBP и DBP. В случае AQUAVAN ™-ом, ранние повышения кровяного давления были менее выражены и характеризовались с менее ясным началом приступа. После начального увеличения одинаковое уменьшение в SBP и DBP без клинически релевантной гипотонии наблюдалось в случае обоих лекарств. Однако в случае AQUAVAN ™ уменьшение пика произошло ранее, чем в случае пропофола. Зависимое от дозы апноэ было более явно выражено в случае пропофола (10 из 24 субъектов), чем в случае AQUAVAN ™ (7 из 24 субъектов). Для обоих лекарств BIS и OAA/S были исключительно коррелятивны, AQUAVAN ™ (r=0.8937) и пропофол (r=0.7960).
Оказалось, что при введении болюса AQUAVAN ™, LOG фактически достигается за то же время, что и при быстром вливании эквивалентного пропофола, но для достижения пика требуется более длительное время, а анестезирующее влияние отходит медленнее. Гемодинамика была одинакова для обеих групп за исключением первоначальной тахикардии в случае введения AQUAVAN ™, которая после инъекции ощущалась в виде кратковременного покалывания. Боли при инъекции и апноэ были более явно выражены при введении пропофола, чем при введении AQUAVAN ™.
| Таблица 3 | ||||
| Группа | n | Время (секунды), для: | AQUAVAN ™ | Пропофол |
| Группа 1 (5 мг/кг) | 6 | - | - | |
| Группа 2 (10 мг/кг) | 6 | - | - | |
| Группа 3 (20 мг/кг) | 6 | LOC ROC DOU | 157±69 1664±920 1507±914 | 184±63 600±105* 416±94* |
| Группа 4 (25 мг/кг) | 6 | LOC ROC DOU | 162±40 2865±245 2703±267 | 208±84 956±294* 748±245* |
*=р<0.05 разница между AQUAVAN ™ и пропофолом; средняя ± стандартное отклонение. Потеря сознания (LOC) не происходила дозами болюса 5 мг/кг (Группа 1) и 10 мг/кг (Группа 2).
Помимо индукции бессознательного состояния и продолжительности общей анестезии (см. выше) из ответных реакций на введение AQUAVAN ™ было изучено также и отношение к седации. Для этой цели двум дополнительньм группам (n=6 каждая) вводили дозы 15 и 30 мг/кг AQUAVAN ™, как описано выше. У субъектов во всех шести группах самые низкие индексы OAA/S были достигнуты после введения AQUAVAN ™. Кроме того, была зарегистрирована седация определенной продолжительности, причем индекс OAA/S равный 5 указывал, что седации нет, индексы в пределах от 4-2 указывали на возрастающую глубину седации, а индекс 1 указывал на потерю сознания (LOC). (Но, при этом, можно было учитывать ненаправленную ответную реакцию на болезненные осязательные воздействия.) Результаты этого анализа суммированы ниже, в Таблице 4. В диапазонах доз 5-10 мг/кг наблюдалась сознательная седация, но не потеря сознания. Дозы болюса 15 мг/кг и выше индуцировали бессознательное состояние, продолжительность которого менялась в зависимости от используемой дозы. Сознательное седативное состояние обычно предшествовало и следовало за периодом бессознательного состояния у субъектов, достигших LOC. Приведенная в Таблице 4 «Средняя продолжительность седации/ LOC» относится к полному временному интервалу от начала седации, через LOC и до восстановления настороженности (отсутствия седации).
| Таблица 4 | |||
| Группа | Низший индекс OAA/S | Средняя продолжительность седации/ LOC (мин) | Пределы Продолжительности (мин) |
| Группа 1:5 мг/кг | 3/6-5 (седации нет) | 4,2 | 0-16 |
| 3/6-4 | |||
| Группа 2:10 мг/кг | 1/6-5 | 14 | 0-24 |
| 5/6-4 | |||
| Группа 5:15 мг/кг | 6/6-1 (LOC) | 22,6 | 18-34 |
| Группа 3:20 мг/кг | 6/6-1 | 39,5 | 22-45 |
| Группа 4:25 мг/кг | 6/6-1 | 57,8 | 42-78 |
| Группа 6:30 мг/кг | 6/6-1 | 54,3 | 43-96 |
В то время как конкретные осуществления данного изобретения были описаны и иллюстрированы, следует иметь в виду, что изобретение не ограничено ими, так как специалистами могут быть предложены различные модификации. Данная заявка рассматривает любые модификации в пределах духа и возможностей данного изобретения.
Список аббревиатур.
ASA - American Standards Association - Американская ассоциация стандартов
BIS - Bispectral Index - Биспектральный Индекс - BIS monitoring provides direct information about the effects of anesthetics and sedatives on the brain.
DBP - Diastolic Blood Pressure - Артериальное диастолическое давление
DOU - Duration of Unconsciousness - Продолжительность бессознательного состояния
EDTA - Ethylene Diamine TetraAcetate - Этилендиаминтетраацетат
EEG - ElectroEncephaloGram - Электроэнцефалограмма
GPI - Glycosyl Phosphatidyl Inositol - Гликозил-фосфатидил-инозитол
HPLC - High-Pressure Liquid Chromatography - Жидкостная хроматография высокого давления
HR - Heart rate - Сердечный ритм
LC/MS/MS - Liquid Chromatography (LC) coupled with Mass Spectrometry (MS) - Жидкостная хроматография / масс-спектрометрия
LOCR - Loss Of Corneal Reflex - Потеря корнеального рефлекса
LOC - Loss of Consciousness - Потеря сознания
MPF - Median Power Frequency - Медианная частота сети
NMR - Nuclear Magnetic Resonance - Ядерный магнитный резонанс, ЯМР
OAA/S - Observers Assessment of Alertness and Sedation Scale - Оценка наблюдателями настороженности и масштаба седации
PEG - Полиэтиленгликоль
ROC - Recovery of Consciousness - Восстановление сознания
ROCR - Recovery of Corneal Reflex - Восстановление корнеального рефлекса
SaO2 - Oxygen Saturation - Насыщенность кислородом
SBP - Systolic Blood Pressure - Артериальное систолическое давление
TCI - Target Controlled Infusion - Целевое регулируемое вливание
TMS - tromethamine - (2-amino-2-hydroxymethyl-1,3-propanediol)- (2-амино-2-гидроксиметил-1,3-пропандиол)
USP - United States Patent - патент США
1. Способ индукции или поддержания общей анестезии, включающий введение субъекту, нуждающегося в этом, по крайней мере одной инъекции болюса соединения Формулы I
Формула I
или лекарственно приемлемой соли этого соединения, где каждый Z независимо отобран из группы, состоящей из водорода, иона щелочного металла, и амина; где соединение вводят в количестве большем, чем 10 мг на килограмм веса тела, но не превышающем 50 мг на килограмм веса тела.
2. Способ согласно п.1, отличающийся тем, что соединение вводят в количестве 15-30 мг на килограмм веса тела, чтобы вызвать потерю сознания.
3. Способ согласно п.1, отличающийся тем, что соединение вводят в количестве, не превышающем 20 мг на килограмм веса тела, чтобы поддерживать бессознательное состояние.
4. Способ индукции или поддержания общей анестезии, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения Формулы I
Формула I
или лекарственно приемлемой соли этого соединения, где каждый Z независимо отобран из группы, состоящей из водорода, иона щелочного металла и амина, где соединение вводят в количестве большем, чем 10 мг на килограмм веса тела, но не превышающем 50 мг на килограмм веса тела, и введение второго анестезирующего или седативного агента.
5. Способ согласно п.4, отличающийся тем, что второй анестезирующий или седативный агент отобран из группы, состоящей из мидазолама, фентанила, меперидина, пропофола и их комбинаций.
6. Способ согласно п.5, отличающийся тем, что второй анестезирующий или седативный агент является аналгезирующим средством и отобран из группы, состоящей из меперидина, фентанила и их комбинаций.
7. Способ согласно п.4, отличающийся тем, что соединение Формулы I вводят путем парентерального вливания.
8. Способ согласно п.4, отличающийся тем, что соединение Формулы I вводят путем одной или более инъекций болюса.
9. Способ индукции или поддержания общей анестезии у субъекта, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения Формулы I
Формула I
или лекарственно приемлемой соли этого соединения, где каждый Z независимо отобран из группы, состоящей из водорода, иона щелочного металла и амина в виде первого количества, достаточного, чтобы вызвать потерю сознания, и однократное или многократное введение субъекту соединения Формулы I или лекарственно приемлемой соли этого соединения в виде второго количества, достаточного, чтобы поддерживать бессознательное состояние, при этом первое количество вводят инъекцией болюса в дозе 15-30 мг на килограмм веса тела, чтобы вызвать потерю сознания, а второе количество вводят инъекцией болюса в дозе 10-20 мг на килограмм веса тела, чтобы поддерживать бессознательное состояние.
10. Способ индукции или поддержания общей анестезии у субъекта, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения Формулы I
Формула I
или лекарственно приемлемой соли этого соединения, где каждый Z независимо отобран из группы, состоящей из водорода, иона щелочного металла и амина в виде первого количества, достаточного, чтобы вызвать потерю сознания, и однократное или многократное введение субъекту соединения Формулы I или лекарственно приемлемой соли этого соединения в виде второго количества, достаточного, чтобы поддерживать бессознательное состояние, при этом первое количество вводят путем парентерального вливания со скоростью от 10 до 35 мг/мин, чтобы вызвать бессознательное состояние, а второе количество вводят путем парентерального вливания со скоростью от 10 до 35 мг/мин, чтобы поддерживать бессознательное состояние.
11. Способ индукции состояния седации с охранением сознания у субъекта, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения Формулы I
Формула I
или лекарственно приемлемой соли этого соединения, где каждый Z независимо отобран из группы, состоящей из водорода, иона щелочного металла и амина, где соединение вводят, по крайней мере, в виде одноразовой инъекции болюса, в количестве 2-15 мг/кг.
12. Способ согласно п.11, отличающийся тем, что соединение вводят в количестве 5-10 мг/кг.
13. Способ индукции и поддержания состояния седации с сохранением сознания у субъекта, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения Формулы I
Формула I
или лекарственно приемлемой соли этого соединения, где каждый Z независимо отобран из группы, состоящей из водорода, иона щелочного металла и амина в количестве, достаточном для индукции состояния седации с сохранением сознания, и однократное или многократное введение указанному субъекту соединения Формулы I или лекарственно приемлемой соли этого соединения, в виде второго количества, достаточного для поддерживания состояния седации с сохранением сознания.
14. Способ согласно п.13, отличающийся тем, что первое количество вводят инъекцией болюса в дозе 5-15 мг на килограмм веса тела, а второе количество вводят инъекцией болюса в дозе 2-10 мг на килограмм веса тела.
15. Способ согласно п.13, отличающийся тем, что первое количество вводят путем парентерального вливания, со скоростью 5-25 мг/мин, а второе количество вводят путем парентерального вливания, со скоростью 5-15 мг/мин.
16. Способ индукции седации с сохранением сознания у субъекта, включающий введение путем парентерального вливания субъекту, нуждающемуся в этом, соединения Формулы I
Формула I
или лекарственно приемлемой соли этого соединения, где каждый Z независимо отобран из группы, состоящей из водорода, иона щелочного металла и амина, где соединение вводят в количестве 5-25 мг/мин.
17. Способ согласно п.16, отличающийся тем, что соединение вводят в количестве 7-20 мг/мин.
18. Способ согласно п.17, отличающийся тем, что соединение вводят в количестве 7-15 мг/мин.
19. Способ индукции седации с сохранением сознания у субъекта, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения Формулы I
Формула I
или лекарственно приемлемой соли этого соединения, где каждый Z независимо отобран из группы, состоящей из водорода, иона щелочного металла и амина, и введение второго агента, отобранного из анестетических, аналгезирующих и седативных средств.
20. Способ согласно п.19, отличающийся тем, что второй агент отобран из группы, состоящей из мидазолама, аналгезирующих средств, пропофола и их комбинаций.
21. Способ согласно п.20, отличающийся тем, что второй агент является аналгезирующим средством и отобран из группы, состоящей из меперидина, фентанила и их комбинаций.
22. Способ согласно п.19, отличающийся тем, что соединение Формулы I вводят путем парентерального вливания.
23. Способ согласно п.19, отличающийся тем, что соединение Формулы I вводят путем одной или более инъекций болюса.
24. Способ лечения, по крайней мере, одного заболевания, отобранного из группы: эпилептическое состояние, тошнота или рвота, зуд, патологические дыхательные заболевания, связанные с окислительным повреждением ткани и патологические заболевания с компонентом воспаления; указанный способ включает введение субъекту, нуждающегося в этом соединения Формулы I
Формула I
или лекарственно приемлемой соли этого соединения, где каждый Z независимо отобран из группы, состоящей из водорода, иона щелочного металла и амина в количестве от 0,1 до 40 мг на килограмм веса тела субъекта.
25. Способ согласно п.24, отличающийся тем, что соединение вводят путем парентерального вливания.
26. Способ согласно п.24, отличающийся, что соединение вводят путем одной или более инъекций болюса.
27. Фармацевтическая композиция для индукции и поддержания анестезии, включающая эффективное количество анестезирующего соединения Формулы I
Формула I
или лекарственно приемлемую соль этого соединения, где каждый Z независимо отобран из группы, состоящей из водорода, иона щелочного металла и амина в количестве большем, чем 10 вплоть до 50 мг на кг веса тела, второй анестетический или седативный агент и лекарственно приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.
28. Композиция согласно п.27, отличающаяся тем, что второй анестезирующий или седативный агент отобран из группы, состоящей из мидазолама, фентанила, меперидина, пропофола и их комбинаций.
29. Композиция согласно п.28, отличающаяся тем, что второй анестезирующий или седативный агент является аналгезирующим средством и отобран из группы, состоящей из меперидина, фентанила и их комбинаций.
30. Фармацевтическая композиция, оказывающая противорвотное действие и включающая соединение Формулы I
Формула I
или лекарственно приемлемой соли этого соединения, где каждый Z независимо отобран из группы, состоящей из водорода, иона щелочного металла и амина, второй противорвотный агент и лекарственно приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.
31. Фармацевтическая композиция согласно п.30, отличающаяся тем, что второй противорвотный агент отобран из группы: антихолинергические агенты, антигистаминергические агенты, бутирофеноны, фенотиазины, каннабиноиды, бензамиды, глюкокортикоиды, бензодиазепины, серотонинергические антагонисты и их комбинации.
32. Фармацевтическая композиция согласно п.31, отличающаяся тем, что второй противорвотный агент отобран из группы: атропин, гиосцин, дифенгидрамин, прохлорперазин, хлорпромазин, галоперидол, дроперидол, тетрагидроканнабинол, метоклопрамид, триметобензамид, дексаметазон, лоразепам, ондансетрон и их комбинации.
33. Фармацевтическая композиция, оказывающая противозудное действие и включающая соединение Формулы I
Формула I
или лекарственно приемлемой соли этого соединения, где каждый Z независимо отобран из группы, состоящей из водорода, иона щелочного металла и амина, второй противозудный агент и лекарственно приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.
34. Фармацевтическая композиция согласно п.33, отличающаяся тем, что второй противозудный агент отобран из группы: антигистамины, кортикостероиды и их комбинации.
