Содержащие флувастатин фармацевтические композиции

Описана фармацевтическая композиция, содержащая флувастатин и гидроксипропилметилцеллюлозу. Композиция выполнена в виде спрессованных гранул со средним размером частиц менее 200 мкм. Композиция сохраняет стабильную окраску в течение продолжительных периодов хранения в условиях, при которых относительная влажность не превышает 75%, при температуре от 25 до 40°С. 3 н. и 20 з.п. ф-лы, 1 табл.

 

Настоящее изобретение относится к содержащим флувастатин или его фармацевтически приемлемую соль композициям, например к препаратам с замедленным высвобождением.

Флувастатин является представителем класса лекарственных средств, которые, как правило, обозначают как ингибиторы HMG-CoA-редуктазы (β-гидрокси-β-метилглутарил-кофермент-А-редуктаза) (иногда их обозначают как «статины»). Статины применяют для снижения в крови уровней холестерина у пациентов, нуждающихся в таком лечении. Местом действия статинов является печень. Обычные содержащие статины формы с быстрым высвобождением, например формы, у которых высвобождение статина происходит в течение примерно 2 ч, обладают умеренными побочными действиями, которые связаны с системным введением статина. Вероятно, статины попадают в систему кровообращения вследствие того, что при поступлении в печень в течение относительно короткого промежутка времени относительно высокой концентрации статина, он выходит из печени и при этом некоторая часть статина не метаболизируются при первом прохождении через печень.

Флувастатин можно применять в форме свободной кислоты, в форме сложного эфира или в форме фармацевтически приемлемой соли. Такие фармацевтически приемлемые соли включают, например, натриевые соли, кальциевые соли и соли сложных эфиров. Предпочтительно применяют натриевую соль флувастатина.

Предполагается, что композиции с замедленным высвобождением можно использовать в качестве средств для предупреждения или ослабления побочных воздействий, связанных с системным действием таких статинов, как ловастатин, симвастатин и правастатин (см. ЕР 0375156).

В данной области известен ряд методов получения композиций с замедленным высвобождением. Один из таких подходов основан на использовании в матриксе определенных эксципиентов, которые изменяют высвобождение действующего вещества, диспергированного в матриксе. В качестве изменяющих высвобождение эксципиентов в композициях с замедленным высвобождением, предназначенных для введения широкого разнообразия действующих веществ, включая ингибиторы HMG-CoA-редуктазы (см., например, патенты US 4369172, 4357469, 4226849 и 4389393) предложены полимеры гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ), которые применяют либо индивидуально, либо в сочетании с другими соединениями. Предполагается, что композиции, содержащие полимеры ГПМЦ, пролонгируют высвобождение лекарственного средства в результате образования желатинового матрикса при попадании в водную среду желудка, что предупреждает или замедляет доступ водной среды желудка в дозируемую форму и тем самым препятствует ее быстрому разрушению. Вероятно, гелеобразный матрикс формируется в результате гидратации полимера ГПМЦ. Однако заявитель не обнаружил никаких данных о том, что гидратация ГПМЦ происходит в процессе хранения фармацевтических композиций, например, пероральных дозируемых форм, содержащих ГПМЦ. Кроме того, независимо от того, происходит или не происходит гидратация при хранении, ни в одном из вышеперечисленных документов нет каких-либо данных о проблемах, связанных с нестабильностью при применении ГПМЦ, и в частности с нестабильностью окраски.

При создании изобретения неожиданно было установлено, что в содержащих полимеры ГПМЦ фармацевтических композициях при хранении в течение длительного периода, например более 2 лет, образовывались гелеобразные области, причем, что является еще более неожиданным, эти области обладали интенсивной окраской. Хотя это изменение окраски приводило к малопривлекательному, неравномерно пестрому внешнему виду дозируемых форм, это не оказывало влияния на безопасность и эффективность дозируемых форм. Тем не менее пестрое окрашивание может вызывать беспокойство у пациентов и приводить к негативному восприятию лекарственного средства пациентами.

Таким образом, существует необходимость в разработке содержащих флувастатин фармацевтических композиций, например с замедленным высвобождением, у которых окраска сохраняется при хранении в течение пролонгированных периодов времени, например при хранении более 2 лет.

В настоящем изобретении предложены фармацевтические композиции, например, пероральные дозируемые формы, содержащие флувастатин, ГПМЦ и необязательно другие фармацевтические эксципиенты, у которых окраска сохраняется при хранении в течение пролонгированных периодов времени, например при хранении более 2 лет.

В контексте настоящего описания понятие «стабильная окраска» применительно к фармацевтическим композициям, например пероральным дозируемым формам, означает, что у такой фармацевтической композиции описанное выше пестрое изменение окраски либо полностью отсутствует, либо находится на уровне, который не обнаруживается при визуальной оценке, т.е. пестрое изменение окраски либо является столь слабым, что оно не заметно, либо его можно замаскировать с помощью одного или нескольких эксципиентов, например красителей.

Присутствие гелеобразных областей можно выявлять даже визуальным осмотром. Однако его можно выявлять также с помощью известных аналитических методов, например микрокалориметрии. С помощью микрокалориметрии можно выявлять любой тепловой поток, например экзотермическое выделение тепла, являющееся результатом взаимодействия эксципиентов, например экзотермическое выделение тепла, связанное с гидратацией ГПМЦ. Характерной особенностью фармацевтических композиций по изобретению является то, что они выделяют заметный тепловой поток, т.е. тепловой поток, мощность которого превышает 5 мкВт, например достигает 59 мкВт, в частности составляет 19-59 мкВт, в течение относительно продолжительного периода времени, например, в течение 48 ч, при испытания в условиях стресса при температуре 40°С и относительной влажности 75%. Испытания в условиях стресса можно осуществлять с помощью изотермического микрокалориметра (фирма CSC Corporation, Прово, штат Юта) при 40°С. Фармацевтическую композицию можно выдерживать при относительной влажности окружающей среды 75%, например, получая минигидростаты с использованием раствора хлорида натрия, которые помещают в виде вставок внутрь полипропиленового флакона объемом 250 мл.

Как указано выше, стабильности окраски можно достигать путем практически полного предупреждения или изменения формирования ГПМЦ-гелей. Одним из путей достижения требуемой стабильности окраски является снижение уровней влажности окружающей среды при хранении фармацевтических композиций. При создании изобретения установлено, что для фармацевтических композиций, например, пероральных дозируемых форм, при их хранении при относительной влажности, не превышающей 75%, более предпочтительно не превышающей 60%, например, составляющей 40-60%, при температуре от 25 до 40°С, характерно заметное снижение тенденции к изменению окраски.

Таким образом, объектом настоящего изобретения является способ предупреждения или существенного снижения образования гелей гидратированной ГПМЦ в фармацевтических композициях, которые содержат флувастатин, ГПМЦ и необязательно другие фармацевтические эксципиенты, предусматривающий стадию хранения фармацевтических композиций при относительной влажности не превышающей 75% и при температуре от 25 до 40°С.

К уменьшению изменения окраски может также приводить тип применяемой упаковки. Хотя можно использовать общепринятую блистерную упаковку, например блистеры типа Triplex TPX, предпочтительно применять флаконы из полиэтилена высокой плотности (ПЭВП). У фармацевтических композиций, например описанных выше пероральных дозируемых форм, упакованных во флаконы из ПЭВП, может практически отсутствовать изменение окраски, связанное с образованием ГПМЦ-гелей. Фармацевтические композиции, например описанные выше пероральные дозируемые формы, упакованные во флаконы из ПЭВП, являются еще одним объектом настоящего изобретения.

Фармацевтические композиции, например пероральные дозируемые формы по изобретению, могут иметь любую общепринятую форму, например, они могут представлять собой порошки, гранулы/грануляты, капсулы или таблетки. Предпочтительные фармацевтические композиции могут иметь форму таблеток.

Фармацевтические композиции, например описанные выше пероральные дозируемые формы, можно получать из гранулированной массы, содержащей флувастатин, ГПМЦ и необязательно другие эксципиенты, которые обычно применяют в фармацевтической композиции, например в пероральных дозируемых формах, например в таблетках. При создании изобретения неожиданно было установлено, что чем меньше средний размер частиц гранулированной массы, тем менее интенсивно происходит неравномерное изменение окраски. По-видимому, повышенная стабильность окраски, наблюдаемая при снижении среднего размера частиц, может зависеть от способности более мелких гранул образовывать более плотную компактную массу при прессовании, что снижает частоту и размер любых пустот в уплотненной массе. Поскольку предполагается, что ГПМЦ-гели формируются в этих пустотах, то при уменьшении их количества и/или размера, снижается тенденция к гелеобразованию.

Предпочтительными фармацевтическими композициями являются таблетки, которые получают из гранул со средним размером частиц менее примерно 200 мкм, например, более 20 мкм, но менее 125 мкм, в частности 100-125 мкм, что установлено с помощью ситового анализа. При этом из существующего уровня техники известно, что существует корреляция между размером гранул и частотой встречаемости и характером изменения окраски. Отсюда специалисту в данной области должно быть очевидно, что в этом предпочтительном диапазоне для различных смесей эксципиентов, например, содержащих различные количества полимера ГПМЦ, частота встречаемости и характер изменения окраски может варьироваться, и в действительности вне указанных выше диапазонов изменение окраски может отсутствовать или не выявляться при визуальном осмотре. При этом специалист в данной области с помощью экспериментов, не выходящих за рамки стандартных экспериментов, может определять приемлемый размер гранул для данной смеси эксципиентов.

Еще одним объектом настоящего изобретения являются описанные выше гранулы и приготовленные из них фармацевтические композиции, например таблетки. В соответствии с этим в настоящем изобретении предложены гранулы, содержащие флувастатин, ГПМЦ и необязательно другие фармацевтические эксципиенты, и фармацевтические композиции, которые состоят из спрессованных гранул, содержащих флувастатин, ГПМЦ и необязательно другие фармацевтические эксципиенты, где гранулы имеют средний размер частиц менее приблизительно 200 мкм, например, менее 125 мкм, более предпочтительно 100-125 мкм.

Следующим объектом изобретения является способ предупреждения или существенного уменьшения образования гелей гидратированной ГПМЦ в фармацевтической композиции, содержащей флувастатин, ГПМЦ и необязательно другие фармацевтические эксципиенты, предусматривающий стадию прессования гранул, содержащих флувастатин и ГПМЦ, где гранулы имеют средний размер частиц менее 200 мк.

При создании изобретения было установлено, что при хранении в условиях, при которых относительная влажность не превышает 75%, более предпочтительно не превышает 60%, например, составляет 40-60%, при температуре от 25 до 40°С, не происходит образование гелей гидратированной ГПМЦ в описанных выше гранулах или оно существенно снижается. В этих условиях гранулы сохраняют практически стабильную окраску. В соответствии с этим в настоящем изобретении предложен способ предупреждения или существенного уменьшения образования гелей гидратированной ГПМЦ в описанных выше гранулах, предусматривающий стадию хранения гранул при относительной влажности, не превышающей 75% и температуре от 25 до 40°С.

Для решения задач, поставленных при создании настоящего изобретения, можно применять как индивидуально, так и в сочетании такие меры, как уменьшение уровней влажности окружающей среды при хранении гранул или фармацевтических композиций, например, пероральных дозируемых форм, и описанные выше малоразмерные гранулы.

Как это следует из приведенных выше определений, гранулы и фармацевтические композиции могут иметь «стабильную окраску» несмотря на то, что они могут содержать значительные количества ГПМЦ-геля, т.е. пестрое изменение окраски может быть отчетливо выражено только в том случае, если отсутствует краситель, маскирующий такое изменение окраски.

Таким образом, еще одним объектом изобретения являются гранулы и фармацевтические композиции, содержащие I) флувастатин, ГПМЦ и необязательно другие эксципиенты, где композиция содержит области ГПМЦ-геля, и II) краситель в количестве, достаточном для маскировки любого пестрого изменения окраски, связанного с присутствием областей ГПМЦ-геля.

Известно, что флувастатин имеет тенденцию к фоторазложению, в результате которого образуется продукт разложения, имеющий интенсивную окраску. Поскольку такое разложение происходит в незначительной степени и не оказывает влияния на эффективность и безопасность дозируемых форм, содержащих флувастатин, предпочтительно применять краситель для маскировки любого изменения окраски, связанного с таким фоторазложением. Однако поскольку флувастатин, как правило, практически однородно диспергирован в гранулах или фармацевтических композициях, любое изменение окраски этого типа должно быть относительно небольшим и однородным. Таким образом, это незначительное дисперсное изменение окраски достаточно просто можно замаскировать с использованием относительно небольших концентраций обычных красителей. Это является важным, поскольку количества красителей, например, оксидов железа, которые можно применять в фармацевтических композициях, строго регламентируются контролирующими органами. Например, в случае пигментов на основе оксида железа количество элементарного железа, которое можно применять внутрь, установлено Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств (FDA) на уровне 5 мг/день.

Однако в отличие от изменения окраски, связанного с фоторазложением флувастатина, изменение окраски, связанное с образованием ГПМЦ-геля, имеет тенденцию к возникновению в ограниченных случайных областях. Таким образом, изменение имеет тенденцию быть более концентрированным и вследствие этого более интенсивным и иметь вид пятен неправильной формы, которые существенно труднее замаскировать. В результате обычные красители, применяемые в относительно небольших количествах, не обеспечивают адекватную маскировку.

При создании изобретения возникла проблема, каким образом замаскировать неприглядный пятнистый внешний вид, используя при этом минимально возможное количество красителя, в частности железосодержащего красителя.

В соответствии с этим следующим объектом изобретения являются гранулы и фармацевтическая композиция, например пероральная дозируемая форма, которые содержат I) флувастатин, ГПМЦ и необязательно другие эксципиенты и II) покрытие, причем покрытие включает краситель, присутствующий в количестве, достаточном для маскировки любого пятнистого изменения окраски, связанного с образованием ГПМЦ-геля.

В приведенном выше абзаце указано, что агент входит в состав покрытия. Однако согласно настоящему изобретению краситель можно применять в смеси с действующим веществом и другими эксципиентами. При таком варианте осуществления изобретения наличие покрытия не является обязательным.

Краситель можно выбирать из любых красителей, известных в данной области, например пигментов, в частности для целей изобретения можно применять любые красители, которые обычно применяют в фармацевтических препаратах, см. например, "Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2-ое изд. (1994), ред. Wade и Weller", стр. 130-134. Приемлемые красители включают диоксид титана, оксид железа (как железа(II), так и железа(III)), предпочтительно Fe₂O₃, необязательно в гидратированной форме. Согласно наиболее предпочтительному варианту осуществления можно использовать комбинацию красителей, например, диоксида титана и оксида железа(II).

Следует учитывать, что максимальное количество красителя, которое можно применять в стандартной дозируемой форме, зависит от максимальных суточных предельных концентраций данного красителя, разрешенных контролирующими органами, и оно может варьироваться ниже этих пределов в зависимости от количества стандартных доз, применяемых в день (например одно- или двукратный прием дозы в день), и от размера конкретной дозируемой формы.

С учетом этого специалист в данной области может без обширных экспериментов определить соответствующее количество красителя, которое является эффективным для маскировки любого пятнистого изменения окраски. Согласно предпочтительному варианту осуществления на долю красителя может приходиться до 73 мас.% в пересчете на общую массу покрытия, более предпочтительно 17-30%, например 22-25%. Указанные проценты относятся к суммарной концентрации применяемых красителей в целом. Это означает, что краситель в целом может представлять собой один краситель, например, оксид железа(II), или комбинацию красителей, например, диоксида титана и оксида железа(II).

Приемлемые материалы для покрытия включают продукты, которые обычно используют в покрытиях таблеток, гранул и т.п. Предпочтительные материалы для покрытий являются гидрофильными и проницаемыми для воды и кишечных соков и/или по меньшей мере в некоторой степени растворимыми в них. Для решения поставленной в изобретении задачи пригодны любые материалы для покрытия, в частности известные в данной области эластичные покрытия.

Описанные выше материалы для покрытия можно использовать в смеси с другими эксципиентами, обычно применяемыми в составах покрытий, например с тальком или диоксидом кремния, например, с синтетической аморфной кремниевой кислотой типа Syloid® (фирма Grace), например с SYLOID 244 FP, или со смачивающими агентами, например с вышеперечисленными полиэтиленгликолями или сорбатами.

Материалы для покрытия могут включать другие эксципиенты, например, пластификаторы, например, триэтилцитрат, например, Citroflex® (фирма Pfizer), триацетин, различные фталаты, например, диэтил- или дибутилфталат, смесь моно- или диглицеридов типа Myvacet® (фирма Eastman), например, MYVACET 9-40, указанные выше полиэтиленгликоли, например, имеющие молекулярную массу примерно от 6000 до 8000, а также блоксополимеры этиленоксида /пропиленоксида типа Pluronic® (фирма BASF) или Syriperonic® (фирма ICI), пылевидные смазки для пресс-форм, например трисиликат магния, крахмал или синтетическая аморфная кремниевая кислота типа SYLOID, например, SYLOID 244 FP.

Масса покрытия, применяемого в гранулах и фармацевтических композициях по изобретению, может варьироваться в принятых в данной области пределах, и как правило, может составлять от примерно 1 до 4 мас.% в пересчете на общую массу композиции, например, примерно 3 мас.%.

Согласно наиболее предпочтительным вариантам осуществления в филмтаблетке массой 20 мг масса покрытия составляет примерно 2-2,5 мг, например, 2,44 мг; в филмтаблетке массой 40 мг масса покрытия составляет примерно 4,5-5,0 мг, например, 4.86 мг; в филмтаблетке массой 80 мг масса 5 покрытия составляет 9,5-10,0 мг, например, 9,75 мг; и в филмтаблетке массой 160 мг масса покрытия составляет примерно 12,0-12,5 мг, например, 12,3 мг.

Гранулы и фармацевтические композиции, например, пероральные дозируемые формы, по изобретению содержат (не ограничиваясь ими) любые поступающие в продажу полимеры гидроксипропилметилцеллюлозы, которые можно применять для обеспечения замедленного выхода действующего вещества, и они включают любые из продуктов, описанных в ЕР 375156, патентах US 4369172, 4357469, 4226849 и 4389393, которые включены в настоящее описание в качестве ссылки.

Предпочтительный полимер ГПМЦ поступает в продажу от фирмы Dow Corning под товарным знаком METHOCEL. Предпочтительно в ГПМЦ степень замещения на гидроксипропил (ГП) должна составлять примерно до 12, т.е. ГПМЦ должна включать примерно до 12% функциональных групп ГП. Более предпочтительно в ГПМЦ количество функциональных групп ГП составляет от 7 до 12%, наиболее предпочтительно 7-9%. ГПМЦ может иметь нормальную вязкость (2,0%-ный раствор ГПМЦ в воде) от примерно 100 до 100000 сП и среднюю молекулярную массу от примерно 20000 до примерно 170000. Наиболее предпочтительной ГПМЦ является METHOCEL K100LV, более предпочтительно METHOCEL K100LVP CR, средняя молекулярная масса которого составляет от примерно 20000 до примерно 30000. Методы получения таких полимеров ГПМЦ хорошо известны в данной области.

Полимеры ГПМЦ можно применять, например, в количествах, достаточных для гарантии замедленного высвобождения флувастатина. Под «замедленным высвобождением» понимают то, что флувастатин выделяется из фармацевтической композиции в течение более длительного периода времени, например, периода времени, превышающего примерно 6 ч. В предпочтительных фармацевтических композициях менее примерно 80 мас.% флувастатина выделяется в первые 8 ч после приема внутрь фармацевтической композиции, а оставшийся флувастатин выделяется позднее. В более предпочтительных композициях, через 0,5 ч после приема внутрь выделяется менее примерно 15 мас.% флувастатина, в течение 2 ч после приема внутрь выделяется примерно 10-50 мас.% и в течение 6 ч выделяется примерно 40-60%.

Предпочтительные гранулы и фармацевтическая композиция, например, пероральные дозируемые формы, по изобретению содержат от примерно 15 до примерно 50 мас.% ГПМЦ в пересчете на общую массу композиции, более предпочтительно примерно 20-40%. ГПМЦ и неионный гидрофильный полимер (описанный ниже) предпочтительно присутствуют в таких количествах, чтобы массовое соотношение ГПМЦ: неионный полимер составляло от примерно 10:1 до примерно 3:1, более предпочтительно от 7:1 до 5:1, наиболее предпочтительно 6:1.

Хотя ГПМЦ представляет собой важный эксципиент, гарантирующий замедленное высвобождение флувастатина из фармацевтической композиции, тем не менее при создании изобретения было обнаружено, что для обычных композиций с замедленным высвобождением, которые содержат в качестве изменяющего скорость эксципиента только ГПМЦ, характерен первоначальный выброс лекарственного средства или преждевременное высвобождение флувастатина. Под «преждевременным высвобождением» понимают то, что в короткий период времени после приема внутрь может выделяться значительное количество флувастатина, в результате чего количество действующего вещества, достигшее места действия, превышает терапевтический уровень. Хотя это может не оказывать никакого действия на эффективность лекарственного средства, в результате могут проявиться токсичные побочные действия, связанные с превышением терапевтической дозы. При создании изобретения неожиданно было установлено, что преждевременного высвобождения можно избежать или уменьшить его, если в гранулы или фармацевтическую композицию, например пероральную дозируемую форму, добавить по меньшей мере один неионный гидрофильный полимер.

Неионные гидрофильные полимеры, применяемые в гранулах и фармацевтических композициях по изобретению, можно выбирать из группы, включающей гидроксиэтилцеллюлозу (ГЭЦ) со средней молекулярной массой от 90000 до 1300000, предпочтительно от примерно 1000000 до примерно 1300000; гироксипропилцеллюлозу (ГПЦ) со средней молекулярной массой от 370000 до 1500000, предпочтительно от 850000 до 1500000, более предпочтительно от 1000000 до 1200000, и поли(этилен)оксида (ПЭО) со средней молекулярной массой примерно от 100000 до 500000, предпочтительно от 150000 до 300000, более предпочтительно 200000.

Примерами полимеров ГЭЦ являются полимеры, поступающие в продажу от филиала Aqualon фирмы Hercules Incorporated под товарным знаком NATROSOL 250H или NATROSOL 250L. Примерами полимеров ГПЦ являются полимеры, также поступающие в продажу от филиала Aqualon фирмы Hercules Incorporation под товарным знаком KLUCEL или KLUCEL HXF, а примерами полимеров ПЭО являются полимеры, поступающие в продажу от фирмы Union Carbide Corporation под товарным знаком POLYOX. Методы получения указанных выше неионных гидрофильных полимеров хорошо известны специалистам в данной области. Неионные гидрофильные полимеры можно применять в гранулах и фармацевтических композициях по изобретению в количествах от примерно 1 до примерно 20 мас.%, предпочтительно примерно от 3 до 12 мас.%, более предпочтительно примерно от 4 до 7 мас.% в пересчете на общую массу гранул или фармацевтической композиции. Неионный гидрофильный полимер присутствует в количестве, достаточном для предупреждения преждевременного высвобождения флувастатина.

Фармацевтические композиции, например пероральные дозируемые формы, по изобретению могут содержать другие эксципииенты, которые облегчают обработку и/или обеспечивают улучшенные свойства фармацевтических композиций, в том числе хорошо известные эксципиенты для таблетирования, такие как связующие агенты (например, желатин, сахара, природные и синтетические смолы, поливинилпироллидон), разрыхлители (например, кросскармелоза, кросповидон, натрийгликолят крахмала), замасливатели (например, стеарат магния, гидрогенизированные растительные масла, карнаубский воск, улучшающие текучесть агенты (например, диоксид кремния), антиадгезивы или способствующие скольжению агенты (например, тальк), а также подслащивающие вещества, наполнители, корригенты и антиоксиданты.

Поскольку флувастатин чувствителен к действию кислых сред, то в состав композиций, как правило, включают подщелачивающее вещество для доведения значения рН по меньшей мере примерно до 9. Можно применять любое подщелачивающее вещество, для которого известна способность стабилизировать композиции, содержащие ингибиторы HMG-CoA-редуктазы. При создании изобретения неожиданно было установлено, что для фармацевтических композиций, включающих обычное подщелачивающее вещество, например, карбонат или бикарбонат калия, и поливинилпироллидон и флувастатин, характерна тенденция к изменению окраски при хранении. Это изменение окраски, проявляющееся в виде темных пятен, отличается от вышеописанного и, вероятно, является результатом действия угольной кислоты, образующейся in situ на действующем веществе или эксципиентах (угольная кислота представляет собой продукт разложения карбоната или бикарбоната калия в присутствии ПВП и при влажности, соответствующей влажности окружающей среды). Так же как и изменение окраски, связанное с ГПМЦ, это изменение окраски не влияет на безопасность и эффективность фармацевтических композиций и также маскируется с помощью тех мер предосторожности, которые описаны выше.

Строение флувастатина и способ его получения описаны в заявках на Европейские патенты ЕР-А-114027 и ЕР-А-547000, которые включены в настоящее описание в качестве ссылки.

Фармацевтические композиции, например, пероральные дозируемые формы, по изобретению можно приготавливать с помощью любых известных в данной области процессов. Способ получения таблеток является еще одним объектом изобретения, и он предусматривает стадию мокрой грануляции действующего вещества и способствующих таблетированию эксципиентов в устройстве с высокими сдвиговыми усилиями.

Гранулы получают с помощью хорошо известного метода, например с использованием методов мокрой грануляции, предназначенных для изготовления «гранул получаемых путем наслаивания» или «разламываемых гранул».

Методы изготовления гранул путем наслаивания предусматривают использование непрерывного процесса и включают, например, одновременное распыление массы для грануляции и раствора для грануляции и сушку, например, в барабанных грануляторах, дисковых грануляторах, в псевдоожиженном слое, сушку распылением или отвердевание распылением, или периодического процесса, например, в псевдоожиженном слое, смесителе периодического действия или в барабане для сушки распылением.

Предпочтительными методами получения разламываемых гранул, которые осуществляют с использованием периодического процесса, при котором массу для грануляции объединяют с раствором для грануляции, получая мокрый конгломерат, после чего этот конгломерат измельчают с помощью хорошо известных методов грануляции, получая гранулы, имеющие требуемый размер частиц, и затем гранулы сушат. Пригодным гранулятором является, например, гранулятор Александера.

Масса для грануляции состоит из измельченного, предпочтительно перетертого действующего вещества, и указанных выше эксципиентов. В зависимости от применяемого метода масса для грануляции может иметь форму премикса или ее можно получать смешением действующего вещества с одним или несколькими эксципиентами или смешением эксципиентов с действующим веществом. Мокрые гранулы предпочтительно сушат, например, как описано выше, посредством сушки распылением или в псевдоожиженном слое.

Прессование с получением ядер таблеток можно осуществлять с использованием обычных таблетирующих машин, например эксцентрических, например, типа ЕК-0 Korsch, и роторных таблетирующих машин. Ядра таблеток могут иметь различную форму, например круглую, овальную, продолговатую, цилиндрическую и т.д., и различные размеры в зависимости от применяемого количества действующего вещества.

Ниже изобретение проиллюстрировано с помощью примеров.

Пример 1

Рассчитывают и отвешивают требуемое количество флувастатина. Отвешивают требуемые количества бикарбоната калия, микрокристаллической целлюлозы, повидона, ГПЦ и ГПМЦ и вносят по отдельности в снабженные меткой контейнеры. Затем в снабженный меткой контейнер вносят OPADY Yellow, YS-1-6347-G, в количестве, превышающем на 20% количество, рассчитанное для данной партии. Микрокристаллическую целлюлозу, повидон, ГПЦ и ГПМЦ переносят в указанном порядке в смеситель типа collette gral и смешивают в течение 5 мин при низкой скорости вращения лопасти и отключенном измельчителе. Образовавшуюся смесь пропускают через сито с размером отверстий 0,033 дюйма с помощью центробежной мельницы с направленными вперед ножами при низкой скорости вращения. Затем пропущенный через сито продукт снова смешивают в смесителе типа collette gral при низкой скорости вращения лопасти и отключенном измельчителе.

Бикарбонат калия растворяют в очищенной воде до получения гомогенного раствора. Затем раствор бикарбоната калия объединяют с пропущенным через сито продуктом и образовавшуюся смесь гранулируют в смесителе типа collette gral при высокой скорости вращения лопасти и низкой скорости вращения измельчителя. После добавления указанного выше раствора грануляцию продолжают в течение 30 с при высокой скорости вращения лопасти и низкой скорости вращения измельчителя, а затем в течение 30 с при высокой скорости вращения лопасти и высокой скорости вращения измельчителя. Затем гранулированную смесь сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем при заданной температуре на входе 50°С до достижения величины LOD 2-3%.

После этого высушенные гранулы пропускают через сито с размером отверстий 1/16 дюйма с помощью центробежной мельницы с направленными вперед ножами при низкой скорости вращения. На основе соотношения действительного выхода после стадии пропускания через сито с размером отверстий 1/16 дюйма и теоретического выхода после указанной стадии рассчитывают и отвешивают требуемое количество стеарата магния. Затем отвешенный стеарат магния пропускают через сито с размером отверстий 60 меш и смешивают с высушенными гранулами в смесителе со свободным перемешиванием и образовавшуюся гранулированную смесь вносят в снабженный меткой барабан с пластиковой внутренней облицовкой. После этого гранулированную смесь спрессовывают в таблетки, таблетки обеспыливают, пропускают через металлическое контрольное устройство и хранят в пластиковом барабане, снабженном меткой.

Для нанесения покрытия на таблетки OPADRY Yellow смешивают с необходимым количеством очищенной воды, получая 10 мас.%-ную суспензию. Таблетки загружают в поддон для нанесения покрытия и нагревают до температуры 40-45°С. Затем добавляют суспензию OPADRY Yellow, распыляя материал покрытия на таблетки до тех пор, пока не будет достигнуто увеличение массы твердого продукта, составляющее 3% на таблетку. Распыление материала покрытия прекращают и таблетки охлаждают, отключая нагрев поддона и встряхивая поддон в течение 5 мин.

Пример 2

Рассчитывают и отвешивают требуемое количество флувастатина. Отвешивают требуемые количества бикарбоната калия, микрокристаллической целлюлозы, повидона, ГПЦ и ГПМЦ и вносят по отдельности в снабженные меткой контейнеры. Затем в снабженный меткой контейнер вносят OPADY Yellow, 00F12953, в количестве, превышающем на 20% количество, рассчитанное для данной партии. Микрокристаллическую целлюлозу, повидон, ГПЦ и ГПМЦ переносят в указанном порядке в смеситель типа collette gral и смешивают в течение 5 мин при низкой скорости вращения лопасти и отключенном измельчителе. Образовавшуюся смесь пропускают через сито с размером отверстий 0,9 мм с помощью мельницы типа Fitz Patrick с направленными вперед ножами при низкой скорости вращения. Затем пропущенный через сито продукт снова смешивают в смесителе типа collette gral при низкой скорости вращения лопасти и отключенном измельчителе.

Бикарбонат калия растворяют в очищенной воде до получения гомогенного раствора. Затем раствор бикарбоната калия объединяют с пропущенным через сито продуктом и образовавшуюся смесь гранулируют в смесителе типа collette gral при высокой скорости вращения лопасти и низкой скорости вращения измельчителя. После добавления указанного выше раствора грануляцию продолжают в течение 30 с при высокой скорости вращения лопасти и низкой скорости вращения измельчителя, а затем в течение 30с при высокой скорости вращения лопасти и высокой скорости вращения измельчителя. Затем гранулированную смесь сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем при заданной температуре на входе 50°С до достижения величины LOD 2,5-3,5%.

После этого высушенные гранулы пропускают через сито с размером отверстий 1,5 мм с помощью мельницы типа Fitz Patrick с направленными вперед ножами при низкой скорости вращения. На основе соотношения действительного выхода после стадии пропускания через сито с размером отверстий 1,5 мм и теоретического выхода после указанной стадии рассчитывают и отвешивают требуемое количество стеарата магния. Затем отвешенный стеарат магния пропускают через сито с размером отверстий с помощью мельницы типа Fitz Patrick с направленными вперед ножами при средней скорости вращения и смешивают с высушенными гранулами в смесителе со свободным перемешиванием и образовавшуюся гранулированную смесь вносят в снабженный меткой барабан с пластиковой внутренней облицовкой. После этого гранулированную смесь спрессовывают в таблетки, таблетки обеспыливают, пропускают через металлическое контрольное устройство и хранят в пластиковом барабане, снабженном меткой.

Для нанесения покрытия на таблетки OPADRY Yellow смешивают с необходимым количеством очищенной воды, получая 15 мас.%-ную суспензию. Таблетки загружают в поддон для нанесения покрытия и нагревают до температуры 40-45°С. Затем добавляют суспензию OPADRY Yellow, распыляя материал покрытия на таблетки до тех пор, пока не будет достигнуто увеличение массы твердого продукта, составляющее 3% на таблетку. Распыление материала покрытия прекращают и таблетки охлаждают, отключая нагрев поддона и встряхивая поддон в течение 5 мин.

Пример 3

84,24 мг натриевой соли флувастатина объединяют с перечисленными ниже эксципиентами согласно методу, описанному в примерах 1 и 2, получая указанную в таблице 1 стандартную дозируемую форму.

Таблица 1
Натриевая соль флувастатина	84,24 мг
Бикарбонат натрия, USP	8,42 мг
Микрокристаллическая целлюлоза, NF, РН 101 (AVICEL)	111,26 мг
Повидон, USP	4,88 мг
ГПЦ, NF (KLUCEL HXF)	16,25 мг
ГПМЦ, USP (METHOCEL К100LVP CR)	97,50 мг
Стеарат магния	2,44 мг
OPADRY Yellow	9,75 мг

OPADRY Yellow (00F12953) состоит из ГПМЦ 29103 сП (72 мас.%); диоксида титана (21,413 мас.%) и оксида железа желтого (2,587 мас.% (24% оксидов TiO₂+FeO₂)).

При использовании состава, указанного в таблице 1, получают фармацевтические композиции, у которых не проявляются признаки пестрого изменения цвета.

У фармацевтических композиций, полученных с использованием OPADRY Yellow (00F22737), состоящего из ГПМЦ 2910 3 сП (80 мас.%); диоксида титана (14,080 мас.%); ПЭГ 8000 (4,0 мас.%) и оксида железа желтого (1,920 мас.% (16% оксидов TiO₂+FeO₂)), проявляется пестрое неравномерное изменение окраски.

1. Фармацевтическая композиция, включающая спрессованные гранулы, содержащие флувастатин или его фармацевтически приемлемую соль и ГПМЦ, в которой указанные гранулы имеют средний размер частиц менее 200 мкм, которая сохраняет стабильную окраску в течение продолжительных периодов хранения.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой фармацевтически приемлемая соль представляет собой натриевую соль.

3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, в которой гранулы имеют средний размер частиц выше 20 и менее 125 мкм.

4. Фармацевтическая композиция по п.3, в которой гранулы имеют средний размер частиц от 100 до 125 мкм.

5. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, дополнительно включающая покрытие, где покрытие содержит от 73 мас.% красителя в пересчете на общую массу покрытия.

6. Фармацевтическая композиция по п.5, где покрытие содержит от 17 до 73 мас.% красителя в пересчете на общую массу покрытия.

7. Фармацевтическая композиция по п.6, где покрытие содержит от 17 до 30 мас.% красителя в пересчете на общую массу покрытия.

8. Фармацевтическая композиция по п.7, где покрытие содержит от 22 до 25 мас.% красителя в пересчете на общую массу покрытия.

9. Фармацевтическая композиция по п.8, где покрытие содержит 24 мас.% красителя в пересчете на общую массу покрытия.

10. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов в виде пероральной дозированной формы.

11. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, упакованная в бутыли из полиэтилена высокой плотности (ПВП).

12. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, где ГПМЦ содержит до 12% функциональных гидроксипропильных групп и имеет среднюю молекулярную массу примерно от 20000 до 170000.

13. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, где ГПМЦ присутствует в количестве от 15 до 50 мас.% в пересчете на общую массу композиции.

14. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, дополнительно содержащая неионный гидрофильный полимер, выбранный из гидроксиэтилцеллюлозы или гидроксипропилцеллюлозы.

15. Фармацевтическая композиция по п.14, где соотношение ГПМЦ и неионного гидрофильного полимера составляет примерно от 10:1 до 3:11.

16. Гранулы, включающие флувастатин и ГПМЦ, где гранулы имеют средний размер частиц менее 200 мкм.

17. Гранулы по п.16, где гранулы имеют средний размер частиц выше 20 и менее 125 мкм.

18. Гранулы по п.17, где гранулы имеют средний размер частиц от 100 до 125 мкм.

19. Гранулы по пп.16-18, где ГПМЦ определена как указано в любом из пп.12-14.

20. Способ предупреждения или заметного снижения образования гелей гидратированной ГПМЦ в фармацевтической композиции, содержащей флувастатин и ГПМЦ, который предусматривает стадию прессования гранул, содержащих флувастатин и ГПМЦ, где гранулы имеют средний размер частиц менее 200 мм.

21. Способ по п.20, где гранулы имеют средний размер частиц выше 20 и менее 125 мкм.

22. Способ по п.21, где гранулы имеют средний размер частиц от 100 до 125 мкм.

23. Способ по п.22, в котором фармацевтическая композиция образуется из прессованных гранул.