Препарат для лечения неинфекционных воспалительных болезней кишечника
Изобретение относится к медицине и может быть использовано для лечения неинфекционных воспалительных болезней кишечника. Препарат содержит 5-аминосалициловую кислоту (5-АСК) или вещество, распадающееся в организме с образованием 5-АСК и лиофильно высушенную микробную массу живых бифидобактерий или лактобактерий или их смесь, где бактерии могут быть иммобилизованы на сорбенте. Компоненты препарата сгруппированы в две капсулы, при этом одна капсула содержит микробную массу живых бактерий, а другая - месалазин или сульфасалазин. Данное изобретение обеспечивает повышеную эффективность лечения неинфекционных воспалительных болезней кишечника и сокращение сроков лечения препаратом, 2 н. и 7 з.п. ф-лы.
Изобретение относится к медицине и может быть использовано для лечения неинфекционных воспалительных болезней кишечника.
Неинфекционные воспалительные болезни кишечника, к которым относятся язвенный колит и болезнь Крона, были и остаются одной из наиболее серьезных проблем современной гастроэнтерологии. Заболеваемость язвенным колитом и болезнью Крона во всем мире возрастает с каждым годом, причем преимущественно среди трудоспособного контингента населения, что делает их социально значимыми заболеваниями.
Сходство этих поражений пищеварительного тракта заключается в том, что в их основе лежит хроническое разрушение слизистой оболочки; течение заболеваний носит фазный характер с периодами обострения и стадиями ремиссии. До настоящего времени истинная этиопатогенетическая причина возникновения обоих воспалительных процессов и их перехода в хроническую форму не выяснена. В то же время эти болезни существенно различаются по макроскопической, гистологической картине, а также по месту локализации в пищеварительном тракте.
При язвенном колите воспаление захватывает исключительно слизистую оболочку толстой кишки, последовательно распространяясь от ее дистальной к проксимальной части, в тяжелых случаях охватывая весь толстый кишечник, включая прямую кишку.
При болезни Крона воспалительный процесс может поражать любые отделы, начиная от рта и кончая задним проходом. Наиболее часто при этом заболевании отмечается комбинированное поражение нижних отделов тонкого кишечника и толстой кишки, с сегментированной локализацией поражений, когда рядом с пораженным участком обнаруживаются места с неизмененной слизистой.
Для лечения неинфекционных воспалительных болезней кишечника используют препараты 5-аминосалициловой кислоты - сульфасалазин и месалазин.
Известен препарат сульфасалазин (Энциклопедия лекарств. Регистр лекарственных средств России РЛС, Москва, ООО РЛС-2005, 2004, 12-й выпуск, с.826-827), обладающий противобактериальным и противовоспалительным действием. В соединительной ткани кишки распадается на 5-аминосалициловую кислоту (5-АСК), обуславливающую противовоспалительные свойства сульфасалазина, и сульфапиридин - конкурентный антагонист парааминобензойной кислоты, прекращающий синтез фолатов в клетках микроорганизмов и обуславливающий антибактериальную активность. Недостатками препарата при лечении язвенного колита и болезни Крона являются сильная зависимость от состояния нормофлоры кишечника, которая участвует в биотрансформации сульфасалазина и высвобождении активного компонента - 5-АСК, при этом второй компонент препарата сульфапиридин угнетает бактерии, фактически тормозит и останавливает специфическую активность препарата. Возможно, в связи с этим резко усиливаются аллергические проявления, дискинетические расстройства и нарушается функция печени.
Известен препарат салофальк - таблетки, покрытые оболочкой, растворимой в кишечнике, содержащие месалазин - 5-аминосалициловую кислоту (Энциклопедия лекарств. Регистр лекарственных средств России РЛС, Москва, ООО РЛС-2005, 2004, 12-й выпуск, с.780-781). Препарат является противовоспалительным средством, ингибирует синтез метаболитов арахидоновой кислоты, активность нейтрофильной липооксигеназы, тормозит миграцию, дегрануляцию и фагоцитоз нейтрофилов, секрецию иммуноглобулинов лимфоцитами, связывает и разрушает свободные радикалы кислорода. Показан для лечения язвенного колита и болезни Крона. К недостатком препарата можно отнести наряду с резко выраженными аллергическими проявлениями, расстройства функции кишечника, нервной, сердечно-сосудистой и мочевыделительной систем, заявленных в качестве побочных действий. Отсюда рекомендации применения препарата только под контролем врача и регулярных анализов крови и мочи.
Известна фармацевтическая композиция для орального введения, содержащая в качестве активного ингредиента 5-аминосалициловую кислоту (5-АСК), адаптированная для модифицированного высвобождения из оболочки с целью получения клинически важного локализованного эффективного профиля 5-АСК посредством высвобождения соответствующего количества 5-АСК в тонкой кишке и в толстой кишке (патент РФ №2181043 С2, МПК7 А61К 9/22, А61К 9/16, А61К 1/606, А61Р 1/00, опубликован 10.04.2002). К недостаткам можно отнести следующие. Для проявления фармакологической активности 5-АСК требуется достаточно активное состояние нормофлоры, которая наряду с общим детоксицирующим действием принимает участие в реакции ацетилирования 5-АСК и его выведении из кишечника. Однако общее состояние нормофлоры при язвенном колите и болезни Крона и особенно ее анаэробного звена (бифидо- и лактобактерии) сильно угнетено еще до начала специфического лечения и требует обязательной коррекции, особенно в периоды обострения заболеваний.
Задачей изобретения является создание препарата для лечения воспалительных заболеваний кишечника, не имеющего указанных недостатков, а также содержащего бактерии, являющиеся характерными для нормальной микрофлоры желудочно-кишечного тракта.
Технический результат изобретения заключается в повышении эффективности лечения неинфекционных воспалительных болезней кишечника, сокращении сроков лечения.
Технический результат достигается за счет того, что препарат для лечения воспалительных заболеваний кишечника, содержащий 5-аминосалициловую кислоту или вещество, распадающееся в организме с образованием 5-аминосалициловой кислоты, дополнительно содержит лиофильно высушенную микробную массу живых бифидобактерий или лактобактерий или их смесь, при следующем соотношении компонентов, г:
| 5-аминосалициловая кислота | |
| или вещество, распадающееся | |
| в организме с образованием | |
| 5-аминосалициловой кислоты | 0,05-1,00 |
| лиофильно высушенную микробную | |
| массу живых бактерий | 105-1010 КОЕ |
Препарат содержит бифидобактерии или бифидобактерии, иммобилизованные на сорбенте.
Препарат содержит лактобактерии или лактобактерии, иммобилизованные на сорбенте.
Препарат содержит смесь бифидобактерий и лактобактерий или смесь бифидобактерий и лактобактерий, иммобилизованных на сорбенте.
В качестве 5-аминосалициловой кислоты или вещества, распадающегося в организме с образованием 5-аминосалициловой кислоты, препарат содержит месалазин или сульфасалазин соответственно.
Месалазин или сульфасалазин содержатся в виде порошка или гранул.
Компоненты препарата сгруппированы в две капсулы, составляющие вместе одноразовую дозу, при этом одна капсула содержит микробную массу живых бактерий, а другая - месалазин или сульфасалазин.
Или компоненты сгруппированы в две капсулы, при этом одна капсула содержит микробную массу живых бактерий, и размещена в другой капсуле, содержащей месалазин или сульфасалазин.
Сущность изобретения состоит в следующем.
Существует множество теорий и предположений о причинах возникновения неинфекционных воспалительных болезней кишечника, в частности, нарушение регуляции внутрикишечной иммунной системы; аутоиммунные процессы; генетическая предрасположенность к воздействию микробных токсинов или к неадекватному иммунному ответу и т.д.
Данные последних лет, а также проведенные нами исследования, свидетельствуют о наличии у больных язвенным колитом и болезнью Крона глубоких микроэкологических нарушений в пищеварительном тракте, что позволяет предполагать, что в основе этих заболеваний кишечника лежит дисбаланс в экологической системе «хозяин - его микрофлора». Подтверждением этому могут также явиться наблюдения о значительном улучшении состояния больных при назначении им специально подобранных пробиотиков, нормализующих состав микрофлоры кишечника.
Микроэкологический анализ содержимого нижнего отдела тонкого кишечника при хронических воспалительных поражениях пищеварительного тракта обнаруживает увеличение в нем пропорции потенциально патогенных аэробных энтеробактерий, бактероидов и других анаэробных грамотрицательных бактерий, грамположительных аэробных и анаэробных кокков; схожая картина имеет место и при исследовании содержимого толстой кишки.
Принципиально важным показателем сниженной колонизационной резистентности пищеварительного тракта при хронических воспалениях кишечника является резкое уменьшение в его содержимом бифидофлоры и лактобацилл - естественных антагонистов потенциально патогенных микроорганизмов и увеличение пропорции бактероидов, анаэробных грамположительных коккопалочек и аэробных энтеробактерий. Отношение числа анаэробов к аэробам в пристеночной микрофлоре резко снижается, достигая 25:1.
Количественное содержание в фекалиях бактероидов, бифидобактерий, эубактерий, пептококков, стрептококков и энтеробактерий, а также органических кислот у лиц, страдающих язвенным колитом, значительно отличается у больных и здоровых людей.
Сравнительное изучение содержания лактобацилл, бифидобактерий и бактероидов в фекалиях здоровых людей и лиц, страдающих болезнью Крона в стадии обострения, показало резкое уменьшение количества бифидобактерий у больных. Снижение числа бифидобактерий шло параллельно со значительным падением активности суммарной фекальной β-галактозидазы.
Проведенные исследования показали, что препараты, содержащие 5-АСК или вещество, распадающееся в организме с образованием 5-АСК, проявляет свою противовоспалительную активность после микробной трансформации в толстой кишке. При этом только в результате бактериального расщепления высвободившаяся 5-АСК становится активной.
Кроме этого, в патогенезе неспецифического язвенного колита и болезни Крона важную роль играет нарушение микрофлоры в толстой кишке, доказана роль иммунных нарушений при данных заболеваниях.
Используемые бифидо- и лактобактерии, естественные и обязательные обитатели кишечника, нетоксичны, невирулентны, нетоксигенны для человека и животных, обладают высокой антагонистической активностью к патогенным и условнопатогенным микроорганизмам, препятствуют их адгезии к слизистой оболочке кишечника, способствуют нормализации деятельности желудочно-кишечного тракта и повышению неспецифической резистентности организма, активизируют пристеночное пищеварение, синтезируют аминокислоты, витамины, обладают иммуномодулирующим действием.
По данным клинических испытаний высокие дозы бифидобактерий (в частности, препараты пробифор, бифидумбактерин), а также лактобактерий или их смеси оказывают выраженное действие на процессы репарации в слизистой оболочке толстой кишки, способствуют выраженному угасанию в ней воспаления. Применение указанных бактерий способствует быстрому восстановлению микробиоценоза кишечника, улучшению вследствие этого процессов пристеночного пищеварения и всасывания, улучшает функции иммунной системы.
Совместное применение нормофлоры и 5-АСК позволяет существенно уменьшить общетоксические и аллергические проявления, способствует стабилизации и восстановлению естественной микрофлоры кишечника, что в свою очередь ведет к повышению эффективности 5-АСК за счет синхронной микробной трансформации (ацетилирования) последней.
Содержание 5-АСК или вещества, распадающегося в организме с образованием 5-АСК в пределах 0,05-1,00 г, соответствует терапевтической дозе, обычно назначаемой больным для лечения язвенного колита или болезни Крона.
Содержание лиофильно высушенной микробной массы живых бактерий менее 105 КОЕ не дает лечебного эффекта, так как при нарушенной микроэкологии кишечника не обеспечивает должную колонизационную активность и антагонистическую эффективность.
Содержание лиофильно высушенной микробной массы живых бактерий более 1010 КОЕ нецелесообразно, поскольку приведет к неоправданному ее перерасходу и увеличит стоимость лечения.
Использование бактерий, иммобилизованных на сорбенте, обеспечивает высокую локальную колонизацию слизистых оболочек кишечника, усиливают в них восстановительные процессы. В качестве сорбента могут быть использованы, в частности, мелкодисперсные активированный уголь или диоксид кремния.
В качестве 5-АСК или вещества, распадающегося в организме с образованием 5-АСК, могут использоваться препараты, преимущественно содержащие месалазин или сульфасалазин. Однако успешно могут быть использованы и другие аминосалицилаты, близкие к 5-АСК по химической структуре и аналогичные по механизму действия, в частности, олсалазин, балсалазид и другие.
Месалазин или сульфасалазин в виде порошка целесообразно использовать для приготовления лечебных микроклизм и ректального применения, в виде гранул - для перорального применения.
Для удобства приема, а также обеспечения возможности растворения компонентов препарата в определенных отделах желудочно-кишечного тракта, компоненты можно сгруппировать в две капсулы, составляющие вместе одноразовую дозу, при этом одна капсула содержит микробную массу живых бактерий, а другая - месалазин или сульфасалазин.
Или же компоненты можно сгруппировать в две капсулы, при этом одна капсула содержит микробную массу живых бактерий и размещена в другой капсуле, содержащей месалазин или сульфасалазин.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Примеры 1-6 характеризуют состав заявленного препарата.
| Пример 1 | |
| 5-АСК, порошок, г | 0,05 |
| лиофилизированная масса живых | |
| бифидобактерий, КОЕ | 5×108 |
| Пример 2 | |
| 5-АСК, порошок, г | 0,10 |
| лиофилизированная масса живых | |
| бифидо- и лактобактерий, КОЕ | 108 |
| Пример.3 | |
| 5-АСК, порошок, г | 0,25 |
| лиофилизированная масса живых | |
| сорбированных лактобактерий, КОЕ | 106 |
| Пример 4 | |
| 5-АСК, гранулы, г | 0,50 |
| лиофилизированная масса живых | |
| сорбированных бифидобактерий, КОЕ | 5×107 |
| Пример 5 | |
| сульфасалазин, гранулы, г | 0,75 |
| лиофилизированная масса живых | |
| лактобактерий, КОЕ | 108 |
| Пример 6 | |
| 5-АСК, гранулы, г | 1,00 |
| лиофилизированная масса живых | |
| сорбированных бифидо- и | |
| лактобактерий, КОЕ | 5×109 |
Пример 7. Оценка безвредности препарата в опытах на животных.
На этапе доклинических исследований проведена оценка безвредности предлагаемой рецептуры и отдельных ее компонентов в опытах на белых мышах. Для этой цели избран метод, применяющийся для медицинских иммунобиологических препаратов. Исследование проводят на мышах массой не более 15 г, отличающихся от взрослых мышей повышенной чувствительностью к действию алиментарных факторов. В течение 5 суток наблюдения регистрируют изменения массы тела и любые признаки заболевания. Уменьшение массы тела, появление признаков заболевания или гибель животных свидетельствуют о вредности воздействия для организма мышей.
Оценке по показателю «безвредность» подвергнуты: пробиотический компонент препарата, содержащий бифидо- и лактобактерии в количестве не менее 108 КОЕ и смесь пробиотического компонента с сульфасалазином в дозах 50, 100 и 150 мг/кг массы тела животного. Результаты исследований показали, что взятый отдельно пробиотический компонент безвреден при введении непосредственно в желудок белым мышам; добавка к пробиотику сульфасалазина в дозе 50 и 100 мг/кг не повлияла на безвредность; увеличение дозы сульфасалазина до 150 мг/кг позволила выявить признаки вредности (уменьшение массы тела мышей на 10%).
Таким образом, доза препарата, содержащая 100 мг 5-АСК и не менее 108 КОЕ пробиотика на кг тела животного, превышающая терапевтическую суточную дозу для человека, хорошо переносится животными.
Примеры 8-10 характеризуют эффективность препарата при лечении язвенного колита и болезни Крона.
Пример 8.
Больной С, 28 лет.
Клинический диагноз: Неспецифический язвенный колит, тотальное поражение, высокой активности, рецидивирующая форма.
В анамнезе: длительность заболевания 5 лет. Госпитализации в период обострения в течение 40-60 дней.
При осмотре выявлено обострение неспецифического язвенного колита средней тяжести. Клинически: частота стула 4-6 раз в сутки, примесь крови умеренная, температура субфибрильная, патологии со стороны сердечно-сосудистой системы не выявлено, частота сердечных сокращений до 90 ударов в минуту, СОЭ - 30 мм/ч, лейкоцитоз умеренный, мальабсорбция незначительна, боли в кишечнике в покое и при пальпации.
При эндоскопии: гиперемия диффузная, отмечается зернистость и отек слизистой, сосудистый рисунок отсутствует, кровоточивость умеренно выражена, множественные эрозии, язвы единичные, наличие фибрина, гноя нет.
По данным микробиологического исследования фекалий - нарушение микробиоценоза: снижение содержания бифидобактерий до 107 КОЕ/г, снижение содержания лактобактерий до 105 КОЕ/г, снижение количества кишечной палочки до 7×106 КОЕ/г, увеличение кокковых форм в общей сумме микроорганизмов до 95% (при норме до 25%).
В комплексном лечении получал препарат, содержащий 4 г/сут 5-АСК и 5×108 КОЕ бифидобактерий на сорбенте, соответствующий примеру 4, в течение 21 дня.
Перед выпиской после проведенной терапии отмечена положительная динамика - ремиссия неспецифического язвенного колита. Клинически: частота стула соответствует норме, стул без патологических примесей, температура тела нормальная, тахикардия отсутствует, болей со стороны кишечника нет. Положительная динамика эндоскопической картины: незначительная эритема слизистой оболочки, рыхлость, смазанность сосудистого рисунка. С-реактивный белок - отрицательный, содержание гемоглобина и СОЭ в пределах нормы.
Выраженная положительная динамика по данным микробиологического исследования фекалий: нормальное содержание бифидобактерий (108 КОЕ/г), нормальное содержание лактобактерий (106 КОЕ/г), повышение по отношению к данным до лечения содержания кишечной палочки (107 КОЕ/г), снижение количества кокковых форм в общей сумме микроорганизмов (50%).
Таким образом, обострение язвенного колита купировано за 21 день. Больной выписан в удовлетворительном состоянии.
Рекомендовано: принимать препарат, содержащий 5-АСК, уменьшив суточную дозу до 1 г, одновременно с сорбированным пробиотиком.
Пример 9.
Больной Л., 58 лет.
Клинический диагноз: неспецифический язвенный колит, дистальная форма (язвенный хронический проктит), среднетяжелое течение.
Из анамнеза: болен в течение 28 лет с периодами обострения и ремиссии, при обострении всегда госпитализировался, среднее пребывание в стационаре до 40 дней. Гемоколит купируется обычно на 2-3 недели лечения.
При осмотре выявлено обострение неспецифического язвенного колита средней тяжести.
Клинически: Частота стула до 6 раз в сутки со слизью и кровью. Прожилки крови в кале. Лихорадка субфибрильная, боли в животе, боли при дефекации, умеренно выраженные изменения на электрокардиограмме, тахикардия до 85 ударов в минуту. Отмечается похудание на 4 кг за последние 6 месяцев. СОЭ 43 мм/час, лейкоцитоз умеренный, мальабсорбция умеренно выражена.
При эндоскопии: гиперемия диффузная, выражены зернистость и отек слизистой, сосудистый рисунок отсутствует, кровоточивость умеренно выражена, эрозии множественные, язвы единичные, фибрин есть, гной - незначительное количество.
По данным микробиологического исследования фекалий - нарушение микробиоценоза: снижение содержания бифидобактерий до 107 КОЕ/г, снижение содержания лактобактерий до 105 КОЕ/г.
В комплексном лечении получал препарат, соответствующий примеру 5, содержащий 5-АСК в количестве 4 г/сутки и лактобактерий в количестве 108КОЕ.
Особенностью схемы лечения данного больного является то, что препарат 5-АСК дается одномоментно с лактобактериями.
Курс лечения 25 дней. Гемоколит купировался на 6-е сутки лечения.
После проведенного курса боли со стороны кишечника отсутствуют, частота стула в пределах нормы, стул без патологических примесей, температура тела нормальная, тахикардии нет.
При эндоскопии: незначительная эритема слизистой оболочки, смазанность сосудистого рисунка. СОЭ снизилась до 18 мм/час. По данным микробиологического исследования фекалий признаков нарушения микробиоценоза кишечника нет: содержание бифидобактерий 107 КОЕ/г, содержание лактобактерий 107 КОЕ/г.
Выписался в удовлетворительном состоянии с рекомендациями продолжить амбулаторное лечение в течение 4 месяцев с приемом 5-АСК-содержащего препарата в дозе 1 г/сут и сорбированных бифидобактерий.
Пример 10.
Больной Р., 30 лет.
Диагноз при поступлении: болезнь Крона.
Поступил в стационар с температурой тела до 37,5° с жалобами на резкую слабость, нарушение мышечного тонуса, боли в мышцах, животе и суставах, с диареей, потерей веса.
В анамнезе: заболеваний пищеварительного тракта не отмечалось, однако есть подозрение на перенесенный иерсиниоз, в связи с чем прошел полное обследование на антитела к разным бактериальным и вирусным возбудителям инфекции, в том числе к иерсиниям, кампилобактерам, к кандидам. Заболевания пищеварительного тракта исключены.
При колоноскопии и гастроскопии выявлены гастрит, дуоденит, очаговый катаральный колит, дисбактериоз.
При обследовании в стационаре: кожа и слизистые бледные, увеличена частота пульса, температура тела повышена, живот вздут, умеренно болезненный в левой подвздошной области, при глубокой пальпации живота сигмовидная кишка спазмирована. Диарея 4-5 раз в день, стул неоформленный с примесью крови, слизи, гноя. Отмечается лейкоцитоз, повышенная СОЭ. При биохимическом исследовании регистрируется сниженная концентрация в сыворотке крови калия, натрия, магния, повышение креатинфосфокиназы, процента насыщения железом, альфа- и гамма-глобулинов, бета-2-микроглобулинов. Низкое содержание в крови альбумина.
При бактериологическом исследовании кала на дисбактериоз выявлено снижение количества кишечной палочки с нормальной функциональной активностью, энтерококков, бифидо- и лактобактерий.
Назначено комплексное лечение с использованием препарата, соответствующего примеру 6, содержащего 5-АСК в количестве 4 г/сут и 108 КОЕ смеси сорбированных бифидо- и лактобактерий по 1 пакету 3 раза в день. Курс лечения 21 день.
После проведенного лечения состояние больного значительно улучшилось. Частота стула - 1 раз в день без патологических примесей, исчезли боли в животе. При бактериологическом исследовании кала на дисбактериоз выявлена выраженная положительная динамика. Увеличилось количество бифидо- и лактобактерий, нормальной кишечной палочки и энтерококков.
Таким образом, заявленный препарат эффективен при лечении неинфекционных воспалительных заболеваний кишечника и позволяет сократить сроки лечения.
Пример 11 характеризует изменение активности живой микробной массы в заявленном препарате.
Для оценки изменения активности микробной массы в препарате в пакетах из многослойного металлополимерного материала, герметизированных термошвом, на хранение сроком на один год при температуре 2-8°С были заложены:
- препарат по примеру 1;
- препарат по примеру 5;
- лиофилизированная масса живых бифидобактерий;
- лиофилизированная масса живых лактобактерий.
Изменения активности живой микробной массы в препарате и отдельно хранимой биомассы сопоставимы, расхождение не превышает 5%.
1. Препарат для лечения неинфекционных воспалительных болезней кишечника, содержащий 5-аминосалициловую кислоту или вещество, распадающееся в организме с образованием 5-аминосалициловой кислоты, и лиофильно высушенную микробную массу живых бифидобактерий или лактобактерий или их смесь при следующем соотношении компонентов, г:
| 5-Аминосалициловая кислота | |
| или вещество, распадающееся | |
| в организме с образованием | |
| 5-аминосалициловой кислоты | 0,05-1,00 |
| Лиофильно высушенная микробная | |
| масса живых бактерий | 105-1010 КОЕ |
2. Препарат по п.1, отличающийся тем, что содержит бифидобактерии или бифидобактерии, иммобилизованные на сорбенте.
3. Препарат по п.1, отличающийся тем, что содержит лактобактерии или лактобактерии, иммобилизованные на сорбенте.
4. Препарат по п.1, отличающийся тем, что содержит смесь бифидобактерий и лактобактерий или смесь бифидобактерий и лактобактерий, иммобилизованных на сорбенте.
5. Препарат по п.1, отличающийся тем, что в качестве 5-аминосалициловой кислоты или вещества, распадающегося в организме с образованием 5-аминосалициловой кислоты, содержит месалазин или сульфасалазин.
6. Препарат по п.5, отличающийся тем, что содержит месалазин или сульфасалазин в виде порошка или гранул.
7. Препарат для лечения неинфекционных воспалительных болезней кишечника, отличающийся тем, что имеет состав по любому из предыдущих пунктов, а компоненты препарата сгруппированы в две капсулы, составляющие вместе одноразовую дозу.
8. Препарат по п.7, отличающийся тем, что одна капсула содержит микробную массу живых бактерий, а другая - месалазин или сульфасалазин.
9. Препарат по п.7, отличающийся тем, что одна капсула содержит микробную массу живых бактерий и размещена в другой капсуле, содержащей месалазин или сульфасалазин.
