Соединения и фармацевтическая композиция, обладающие свойствами высвобождения гормона роста, способ стимуляции выделения гормона роста из гипофиза млекопитающего

Изобретение относится к новым соединениям формулы I

или к фармацевтически приемлемым солям этих соединений и к содержащим их композициям, обладающим активностью в отношении высвобождения гормона роста. При этом R¹ представляет водород или С_1-6-алкил; R² представляет водород или С_1-6-алкил; L представляет

где R⁴ представляет водород или C_1-6-алкил; р равно 0 или 1; r равно 1; q, s, t и u независимо друг от друга равны 0, 1, 2, 3 или 4; сумма q+r+s+t+u составляет 0, 1, 2, 3 или 4; R⁹, R¹⁰, R¹¹ и R¹² независимо друг от друга представляют водород или C_1-6-алкил; и Q представляет >N-R¹³, где R¹³ представляет водород или C_1-6-алкил; или L представляет

где r равно 0 или 1; q, s, t, u независимо друг от друга равны 0, 1, 2, 3 или 4; сумма q+r+s+t+u составляет 0, 1, 2, 3 или 4; R⁹, R¹⁰, R¹¹ и R¹² независимо друг от друга представляют водород или С_1-6-алкил; Q представляет >N-R¹³ или

где о равно 0, 1 или 2; Т представляет - N(R¹⁵)R¹⁶ или гидроксил; R¹³, R¹⁵ и R¹⁶ независимо друг от друга представляют водород или С_1-6-алкил; и R¹⁴ представляет водород; G представляет

где R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰ и R²¹ независимо друг от друга представляют водород или арил; J представляет

где R²², R²³, R²⁴, R²⁵ и R²⁶ независимо друг от друга представляют водород или галоген; а равно 0, 1 или 2; b равно 0, 1 или 2; с равно 0, 1 или 2; d равно 0 или 1; е равно 0, 1, 2 или 3; f равно 0 или 1; R⁵ представляет водород; R⁶ и R⁷ независимо друг от друга представляют водород или C_1-6-алкил; или R⁶ и R⁷ необязательно могут образовывать -(CH₂)_i-U-(CH₂)_j-, где i и j независимо друг от друга равны 1, 2 или 3, а U представляет валентную связь; R⁸ представляет водород или С_1-6-алкил; М представляет арилен или -CR²⁷=CR²⁸-; R²⁷ и R²⁸ независимо друг от друга представляют водород или С_1-6-алкил. Фармацевтическая композиция включает в качестве активного ингредиента соединения формулы I или его фармацевтически приемлемую соль вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Также изобретение относится к способу стимуляции выделения гормона роста из гипофиза млекопитающего, который включает введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли. Технический результат - получение новых соединений и содержащих их композиций, которые могут быть использованы при лечении медицинских заболеваний, являющихся результатом дефицита гормона роста. 3 н. и 10 з.п. ф-лы.

 

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, содержащим их композициям и их применению при лечении медицинских заболеваний, являющихся результатом дефицита гормона роста.

Предпосылки создания изобретения

Гормон роста представляет собой фермент, стимулирующий рост всех тканей, способных к росту. Кроме того, известно, что гормон роста оказывает ряд воздействий на метаболические процессы, например осуществляет стимуляцию синтеза белков и мобилизацию свободных жирных кислот и вызывает переключение энергетического метаболизма с углеводов на метаболизм жирных кислот. Дефицит гормона роста может приводить к ряду серьезных медицинских заболеваний, например к низкорослости.

Гормон роста выделяется из гипофиза. Выделение осуществляется под жестким контролем ряда гормонов и нейротрансмиттеров либо непосредственно, либо косвенно. Выделение гормона роста может стимулироваться гормоном высвобождения гормона роста (GHRH) и ингибироваться соматостатином. В обоих случаях эти гормоны выделяются из гипоталамуса, но их действие первично опосредуется через специфические рецепторы, расположенные в гипофизе. Также описаны другие соединения, которые стимулируют выделение гормона роста из гипофиза. Например, аргинин, L-3,4-дигидроксифенилаланин (L-Dopa), глюкагон, вазопрессин, РАСАР (гипофизный пептид, активирующий аденилилциклазу), агонисты мускариновых рецепторов и синтетический гексапептид, (GHRP) (пептид высвобождения гормона роста) высвобождают эндогенный гормон роста либо за счет непосредственного действия на гипофиз, либо путем воздействия на выделение GHRH и/или соматостатина из гипоталамуса.

При заболеваниях или болезненных состояниях, при которых желательны повышенные уровни содержания гормона роста, белковая природа гормона роста делает неэффективными все способы введения, помимо парентерального. Кроме того, другие непосредственно действующие природные стимуляторы секреции, например GHRH и РАСАР, представляют собой более длинные полипептиды, по причине чего парентеральное введение является предпочтительным.

Ранее предлагалось применение некоторых соединений для увеличения уровней содержания гормона роста у млекопитающих, как, например, в ЕР 18072, ЕР 83864, WO 8302272, WO 8907110, WO 8901711, WO 8910933, WO 8809780, WO 9118016, WO 9201711, WO 9304081, W09413696, WO 9517423, WO 9514666, WO 9615148, WO 9622997, WO 9635713, WO 9700894, WO 9722620, WO 9723508, WO 9740023 и WO 9810653.

Композиция соединений, высвобождающих гормон роста, важна как для их способности высвобождать гормон роста, так и в отношении их биодоступности. Следовательно, задача настоящего изобретения заключается в создании новых соединений, обладающих свойствами высвобождения гормона роста. Кроме того, задача изобретения заключается в создании новых соединений, высвобождающих гормон роста (стимуляторы секреции гормона роста), которые являются специфическими и/или селективными и не оказывают или по существу не оказывают побочного действия, такого как, например, выделение LH (лютеинизирующий гормон), FSH (фолликулостимулирующий гормон), TSH (тиреостимулирующий гормон), АСТН (адренокортикотропный гормон), вазопрессина, окситоксина, кортизола и/или пролактина. Задача изобретения также состоит в создании соединений, обладающих хорошей пероральной биодоступностью.

Краткое изложение сущности изобретения

Согласно настоящему изобретению предлагаются новые соединения, которые непосредственно действуют на клетки гипофиза в обычных экспериментальных условиях in vitro, высвобождая из них гормон роста.

Данные соединения, высвобождающие гормон роста, могут использоваться in vitro в качестве уникальных исследовательских инструментов для понимания, помимо прочего, каким образом секреция гормона роста регулируется на уровне гипофиза.

Кроме того, высвобождающие гормон роста соединения по настоящему изобретению также можно вводить in vivo для увеличения выделения эндогенного гормона роста.

Описание изобретения

Соответственно, настоящее изобретение относится к соединению общей формулы I

формула I

где

R¹ представляет водород или C_1-6-алкил;

R² представляет водород- или C_1-6-алкил;

L представляет

или

где R⁴ представляет водород или C_1-6-алкил;

р равно 0 или 1;

q, s, t, u независимо друг от друга равны 0, 1, 2, 3 или 4;

r равно 0 или 1;

сумма q+r+s+t+u составляет 0, 1, 2, 3 или 4;

R⁹, R¹⁰, R¹¹ и R¹² независимо друг от друга представляют водород или C_1-6-алкил;

Q представляет >N-R¹³ или

где о равно 0, 1 или 2;

Т представляет -N(R¹⁵) (R¹⁶) или гидроксил;

R¹³, R¹⁵ и R¹⁶ независимо друг от друга представляют водород или C_1-6-алкил;

R¹⁴ представляет водород, арил или гетероарил;

G представляет -О- (СН₂)_k-R¹⁷,

где R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰ и R²¹ независимо друг от друга представляют водород, галоген, арил, гетероарил, C_1-6-алкил или C_1-6-алкокси;

k равно 0, 1 или 2;

J представляет -О-(CH₂)_I-R²²

где R²², R²³, R²⁴, R²⁵ и R²⁶ независимо друг от друга представляют водород, галоген, арил, гетероарил, С_1-6-алкил или C_1-6-алкокси;

1 равно 0, 1 или 2;

а равно 0, 1 или 2;

b равно 0,1 или 2 ;

с равно 0, 1 или 2;

d равно 0 или 1;

е равно 0, 1, 2 или 3;

f равно 0 или 1;

R⁵ представляет водород или C_1-6-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими гидроксилом, арилом или гетероарилом;

R⁶ и R⁷ независимо друг от друга представляют водород или C_1-6-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими галогеном, амино, гидроксилом, арилом или гетероарилом;

R⁸ представляет водород или C_1-6-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими галогеном, амино, гидроксилом, арилом или гетероарилом;

R⁶ и R⁷, или R⁶ и R⁸, или R⁷ и R⁸ необязательно могут образовывать -(CH₂)_i-U-(CH₂)_j-, где i и j независимо друг от друга равны 1, 2 или 3, a U представляет -О-, -S- или валентную связь;

М представляет арилен, гетероарилен, -О-, -S- или -CR²⁷=CR²⁸-;

R²⁷ и R²⁸ независимо друг от друга представляют водород или C_1-6-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими арилом или гетероарилом;

или его фармацевтически приемлемой соли.

Кроме того, соединения формулы I могут включать любые их оптические изомеры, в виде выделенных чистых или частично очищенных оптических изомеров или их рацемических смесей. Если присутствует один или несколько хиральных атомов углерода, такой хиральный центр или центры могут быть в R- и/или S-конфигурации или в виде смеси R и S.

Кроме того, соединения формулы I могут иметь одну или несколько углерод-углеродных двойных связей с возможностью геометрической изомерии, и предполагается, что возможные стереоизомеры (Е или Z изомеры) включены в объем данного изобретения, если не указан определенный геометрический изомер.

В одном варианте воплощения соединений формулы I R¹ представляет C_1-6 алкил, такой как C_1-4-алкил, в частности метил. В другом варианте воплощения R¹ представляет водород.

В следующем варианте воплощения соединений формулы I R² представляет C_1-6 алкил, такой как C_1-4-алкил, в частности метил.

Еще в одном варианте воплощения соединения формулы I L представляет

где R⁴ представляет водород или C_1-6-алкил;

р равно 0 или 1;

q, s, t, u независимо друг от друга равны 0, 1, 2, 3 или 4;

r равно 0 или 1;

сумма q+r+s+t+u составляет 0, 1, 2, 3 или 4;

R⁹, R¹⁰, R¹¹ и R¹² независимо друг от друга представляют водород или C_1-6-алкил;

Q представляет >N-R¹³ или

где о равно 0, 1 или 2;

Т представляет -N(R¹⁵) (R¹⁶) или гидроксил;

R¹³, R¹⁵ и R¹⁶ независимо друг от друга представляют водород или C_1-6-алкил;

R¹⁴ представляет водород, арил или гетероарил. В одном варианте воплощения R⁴ представляет водород. Во втором варианте воплощения R⁴ представляет C_1-6-алкил, такой как C_1-4-алкил, в частности метил. В третьем варианте воплощения р равно 0. В следующем варианте воплощения q равно 0. Еще в одном варианте воплощения q равно 1. В следующем воплощении s равно 0. Еще в одном варианте воплощения s равно 1. В следующем воплощении t равно 0. Еще в одном варианте воплощения t равно 1. В следующем варианте воплощения u равно 0. В следующем варианте воплощения u равно 1. Еще в одном варианте воплощения u равно 1. В следующем варианте воплощения г равно 0. Еще в одном варианте воплощения r равно 1. В следующем варианте воплощения R⁹ представляет водород. Еще в одном варианте воплощения R⁹ представляет C_1-6-алкил, такой как C_1-4-алкил, в частности метил. В следующем варианте воплощения R¹⁰ представляет водород. Еще в одном варианте воплощения R¹⁰ представляет C_1-6-алкил, такой как C_1-4-алкил, в частности метил. В следующем варианте воплощения R¹¹ представляет водород. Еще в одном варианте воплощения R¹¹ представляет C_1-6-алкил, такой как C_1-4-алкил, в частности метил. В следующем варианте воплощения R¹² представляет водород. Еще в одном варианте воплощения R¹² представляет C_1-6-алкил, такой как C_1-4-алкил, в частности метил. В следующем варианте воплощения Q представляет >N-R¹³. Еще в одном варианте воплощения R¹³ представляет водород. В следующем варианте воплощения R¹³ представляет С_1-6-алкил, такой как C_1-4-алкил, в частности метил. Еще в одном варианте воплощения Q представляет

Еще в одном варианте воплощения R¹⁴ представляет гетероарил, в частности тиазолил. В следующем варианте воплощения R¹⁴ представляет водород. Еще в одном варианте воплощения о равно 0. В следующем варианте воплощения о равно 1. Еще в одном варианте воплощения Т представляет гидроксил. В другом варианте воплощения Т представляет -N(R¹⁵) (R¹⁶). Еще в одном варианте воплощения R¹⁵ представляет C_1-6-алкил, такой как C_1-4-алкил, в частности метил. В другом варианте воплощения R¹⁶ представляет C_1-6-алкил, такой как C_1-4-алкил, в частности метил.

В другом варианте воплощения соединения формулы I L представляет

где q, s, t, u независимо друг от друга равны 0, 1, 2, 3 или 4;

r равно 0 или 1;

сумма q+r+s+t+u составляет 0, 1,2, 3 или 4;

R⁹, R¹⁰, R¹¹ и R¹² независимо друг от друга представляют водород или C_1-6-алкил;

Q представляет >N-R¹³ или

где о равно 0,1 или 2;

Т представляет -N(R¹⁵) (R¹⁶) или гидроксил;

R¹³, R¹⁵ и R¹⁶ независимо друг от друга представляют водород или C_1-6-алкил;

R¹⁴ представляет водород, арил или гетероарил. В одном варианте воплощения q равно 0. Во втором варианте воплощения q равно 1. В третьем варианте воплощении s равно 0. В следующем варианте воплощения s равно 1. Еще в одном варианте воплощения t равно 0. В следующем варианте воплощения t равно 1. Еще в одном варианте воплощения u равно 0. В следующем варианте воплощения u равно 1. Еще в одном варианте воплощения r равно 0. В следующем варианте воплощения r равно 1. Еще в одном варианте воплощения R⁹ представляет водород. Еще в одном варианте воплощения R⁹ представляет C_1-6-алкил, такой как C_1-4-алкил, в частности метил. В следующем варианте воплощения R¹⁰ представляет водород. Еще в одном варианте воплощения R¹⁰ представляет C_1-6-алкил, такой как C_1-4-алкил, в частности метил. В следующем варианте воплощения R¹¹ представляет водород. Еще в одном варианте воплощения R¹¹ представляет C_1-6-алкил, такой как C_1-4-алкил, в частности метил. В следующем варианте воплощения R¹² представляет водород. Еще в одном варианте воплощения R¹² представляет C_1-6-алкил, такой как C_1-4-алкил, в частности метил. В следующем варианте воплощения Q представляет >N-R¹³. Еще в одном варианте воплощения R¹³ представляет водород. Еще в одном варианте воплощения R¹³ представляет C_1-6-алкил, такой как C_1-4-алкил, в частности метил. В другом варианте воплощения Q представляет

Еще в одном варианте воплощения R¹⁴ представляет гетероарил, в частности тиазолил. В следующем варианте воплощения R¹⁴ представляет водород. Еще в одном варианте воплощения о равно 0. В следующем варианте воплощения о равно 1. Еще в одном варианте воплощения Т представляет гидроксил. В другом варианте воплощения Т представляет -N(R¹⁵) (R¹⁶). Еще в одном варианте воплощения R¹⁵ представляет C_1-6-алкил, такой как C_1-4-алкил, в частности метил. В другом варианте воплощения R¹⁶ представляет C_1-6-алкил, такой как C_1-4-алкил, в частности метил.

В соединении вышеуказанной формулы I L предпочтительно представляет 4-гидрокси-4-(2-тиенил)пиперидино, (3-гидрокси-циклогексил)амино, 4-(N,N-диметиламино)пиперидино, N-метил-N-(1-метилпиперидин-4-ил)амино), 4-((N,N-диметиламино)метил) -пиперидино, 4-метилпиперазино, (2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино, 4-гидроксипиперидино, (3S)-3-(N,N-диметил-амино)метил-пиперидино, (23)-2-(N.N-диметиламино)метил)-пирролидино.

В другом варианте воплощения соединения формулы I G представляет

где R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰ и R²¹ независимо друг от друга представляют водород, галоген, арил, гетероарил, C_1-6-алкил или C_1-6-алкокси. В одном варианте воплощения R¹⁷ представляет водород. Во втором варианте воплощения R¹⁸ представляет водород. В третьем варианте воплощения R¹⁹ представляет водород. В следующем варианте воплощения R¹⁹ представляет арил, в частности фенил. Еще в одном варианте воплощения R²⁰ представляет водород. В следующем варианте воплощения R²¹ представляет водород. В соединениях вышеуказанной формулы I G предпочтительно представляет 2-нафтил или бифенил-4-ил.

В другом варианте воплощения соединения формулы I J представляет

где R²², R²³, R²⁴, R²⁵ и R²⁶ независимо друг от друга представляют водород, галоген, арил, гетероарил, C_1-6-алкил или C_1-6-алкокси. В одном варианте воплощения R²² представляет водород. Во втором варианте воплощения R²³ представляет водород. В третьем варианте воплощения R²⁴ представляет водород. В следующем варианте воплощения R²⁴ представляет галоген, в частности фтор. Еще в одном варианте воплощения R²⁵ представляет водород. В следующем варианте воплощения R²⁶ представляет водород. В соединении вышеуказанной формулы I J предпочтительно представляет фенил, 4-фторфенил или 2-тиенил.

Еще в одном варианте воплощения соединения формулы I a равно 1.

В следующем варианте воплощения соединения формулы I b равно 1.

Еще в одном варианте воплощения соединения формулы I с равно 0.

В следующем варианте воплощения соединения формулы I d равно 0.

Еще в одном варианте воплощения соединения формулы I M представляет арилен или -CR²⁷=CR²⁸-, где R²⁷ и R²⁸ независимо друг от друга представляют водород или C_1-6-алкил, необязательно замещенный арилом или гетероарилом. В одном варианте воплощения М представляет арилен, в частности фенилен. В другом варианте воплощения М представляет -CR²⁷=CR²⁸-, где R²⁷ и R²⁸ независимо друг от друга представляют водород или C_1-6-алкил. В другом варианте воплощения R²⁷ представляет водород. Еще в одном варианте воплощения R²⁷ представляет C_1-6-алкил, в частности метил. В другом варианте воплощения R²⁸ представляет водород. В следующем варианте воплощения М представляет Е-изомер -CR²⁷=CR²⁸-. В соединении вышеуказанной формулы I М предпочтительно представляет этилен, 1,3-фенилен или 1,2-пропенилен.

В следующем варианте воплощения соединения формулы I e равно 0.

Еще в одном варианте воплощения соединения формулы I e равно 1.

В другом варианте воплощения соединения формулы I f равно 0.

Еще в одном варианте воплощения соединения формулы I f равно 1.

В другом варианте воплощения соединения формулы I R⁶ и R⁷ независимо друг от друга представляют водород или C_1-6-алкил. В одном варианте воплощения R⁶ представляет водород. Во втором варианте воплощения R⁶ представляет C_1-6-алкил, в частности метил. В третьем варианте воплощения R⁷ представляет водород. В следующем варианте воплощения R⁷ представляет C_1-6-алкил, в частности метил.

Еще в одном варианте воплощения соединения формулы I R⁶ и R⁷, или R⁶ и R⁸, или R⁷ и R⁸ необязательно могут образовывать -(СН₂)_i-U-(CH₂)_j-, где i и j независимо друг от друга равны 1, 2 или 3, a U представляет -О-, -S- или валентную связь.

В следующем варианте воплощения соединения формулы I R⁶ и R⁷ образуют -(CH₂)_i-U-(СН₂)_j-, где i и j независимо друг от друга равны 1, 2 или 3, a U представляет -О-, -S- или валентную связь. В одном варианте осуществления сумма i+j равна 3. Во втором варианте осуществления U представляет валентную связь. В конкретном варианте осуществления (CR⁶R⁷) представляет циклобутил.

Еще в одном варианте осуществления соединения формулы I R⁶ и R⁷ образуют -(CH₂)_i-U-(CH₂)_j-, где i и j независимо друг от друга равны 1 или 2, а U представляет -О-, -S- или валентную связь. В одном варианте осуществления сумма i+j равна 3. Во втором варианте осуществления U представляет валентную связь. В конкретном варианте осуществления (CR⁶R⁷) представляет циклобутил.

В следующем варианте воплощения соединения формулы I R⁸ представляет водород. Во втором варианте воплощения R⁸ представляет C_1-6-алкил, в частности метил.

В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению общей формулы I

где

R¹ представляет водород или C_1-6-алкил;

R² представляет C_1-6-алкил;

L представляет

или

где R⁴ представляет водород или C_1-6-алкил;

р равно 0 или 1;

q, s, t, u независимо друг от друга равны 0, 1, 2, 3 или 4;

r равно 0 или 1;

сумма q+r+s+t+u составляет 0, 1, 2, 3 или 4;

R⁹, R¹⁰, R¹¹ и R¹² независимо друг от друга представляют водород или C_1-6-алкил;

Q представляет >N-R¹³ или

где о равно 0, 1 или 2;

Т представляет -N(R¹⁵) (R¹⁶) или гидроксил;

R¹³, R¹⁵ и R¹⁶ независимо друг от друга представляют водород или C_1-6-алкил;

R¹⁴ представляет водород, арил или гетероарил;

G представляет

где R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰ и R²¹ независимо друг от друга представляют водород, галоген, арил, гетероарил, C_1-6-алкил или C_1-6-алкокси;

J представляет

где R²², R²³, R²⁴, R²⁵ и R²⁶ независимо друг от друга представляют водород, галоген, арил, гетероарил, C_1-6-алкил или C_1-6-алкокси;

а равно 0, 1 или 2;

b равно 0, 1 или 2;

с равно 0, 1 или 2;

d равно 0 или 1;

е равно 0, 1, 2 или 3;

f равно 0 или 1;

R⁵ представляет водород или C_1-6-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими гидроксилом, арилом или гетероарилом;

R⁶ и R⁷ независимо друг от друга представляют водород или C_1-6-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими галогеном, амино, гидроксилом, арилом или гетероарилом;

R⁸ представляет водород или C_1-6-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими галогеном, амино, гидроксилом, арилом или гетероарилом;

R⁶ и R⁷, или R⁶ и R⁸, или R⁷ и R⁸ необязательно могут образовывать -(CH₂)_i-U-(CH₂)_j, где i и j независимо друг от друга равны 1, 2 или 3, a U представляет -О-, -S- или валентную связь;

М представляет арилен или -CR²⁷=R²⁸-;

R²⁷ и R²⁸ независимо друг от друга представляют водород или C_1-6-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими арилом или гетероарилом;

или его фармацевтически приемлемой соли.

Предпочтительными соединениями формулы I по данному изобретению являются:

N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-(4-((диметиламино)метил) пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)этил)-N-метиламид (2Е)-5-амино-5-метилгекс-2-еновой кислоты

N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-((3S)-3-(диметиламинометил)-пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)-этил)-N-метиламид (2Е)-5-амино-5-метилгекс-2-еновой кислоты

N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-((3S)-3-((диметиламинометил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)этил)-N-метиламид (2Е)-4-(1-аминоциклобутил)бут-2-еновой кислоты

N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-((2S)-2-((диметиламино)метил)-пирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)-этил)-N-метиламид (2Е)-5-амино-5-метилгекс-2-еновой кислоты

N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-((2S)-2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)этил)-N-метил-3-((метиламино)метил)бензамид

N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)этил)-N-метил-амид (2Е)-5-амино-5-метилгекс-2-еновой кислоты

N-метил-N-[(1R)-1-(N-метил-N-{(1R)-1-[N-метил-N-(1-метил-пиперидин-4-ил)карбамоил]-2-фенилэтил}карбамоил)-2-(2-нафтил)этил]амид (2Е)-5-амино-5-метилгекс-2-еновой кислоты

3-аминометил-N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)этил)-N-метилбензамид

N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)этил)-N-метиламид (2Е)-5-амино-5-метилгекс-2-еновой кислоты

N-метил-N-((1R)-1-{N-метил-N-[(1R)-2-фенил-1-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)карбамоил)этил]карбамоил}-2-(2-нафтил)этил)амид (2Е)-5-амино-5-метилгекс-2-еновой кислоты

3-аминометил-N-метил-N-((1R)1-{N-метил-N-[(1R)-2-фенил-1-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)карбамоил)этил]карбамоил}-2-(2-нафтил)этил)бензамид

N-метил-N-((1R)-1-{N-метил-N-[(1R)-2-фенил-1-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)карбамоил)этил]карбамоил}-2-(2-нафтил)этил)амид (2Е)-5-амино-3,5-диметилгекс-2-еновой кислоты

N-((1R)1-{N-[(1R)1-бензил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)этил)-N-метиламид (2Е)-4-(1-аминоциклобутил)бут-2-еновой кислоты

N-((1R)1-{N-[(1R)1-бензил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)этил)-N-метиламид (2Е)-5-амино-3,5-диметилгекс-2-еновой кислоты

N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(бифенил-4-ил)этил-N-метиламид (2Е)-4-(1-аминоциклобутил)бут-2-еновой кислоты

N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-Н-метилкарбамоил}-2-(бифенил-4-ил)этил)-N-метиламид (2Е)-5-амино-5-метилгекс-2-еновой кислоты

N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(бифенил-4-ил)этил)-N-метиламид (2Е)-5-амино-3,5-диметилгекс-2-еновой кислоты

N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)этил)-N-метиламид (2Е)-5-амино-5-метилгекс-2-еновой кислоты

N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)этил)-N-метиламид (2Е)-5-амино-3,5-диметилгекс-2-еновой кислоты

N-((IR)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)этил)-N-метиламид (2Е)-4-(1-аминоциклобутил)бут-2-еновой кислоты

N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(4-фторбензил)-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)этил)-N-метиламид (2Е)-5-амино-5-метилгекс-2-еновой кислоты

N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(4-фторбензил)-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)этил)-N-метиламид (2Е)-5-амино-3,5-диметилгекс-2-еновой кислоты

N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-(4-гидрокси-4-(2-тиенил)-пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)этил)-N-метиламид (2Е)-5-амино-5-метилгекс-2-еновой кислоты

N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(3-гидроксициклогексилкарбамоил)-2-фенилэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)этил)-N-метиламид (2Е)-5-амино-5-метилгекс-2-еновой кислоты

N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-Н-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)этил)-N-метиламид (2Е)4-(1-аминоциклобутил)бут-2-еновой кислоты

N-((1R)-1-{N-[(2R)-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксо-1-((2-тиенил)метил)этил]-N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)этил)-N-метиламид (2Е)-5-амино-5-метилгекс-2-еновой кислоты

N-((1R)-1-{N-[(2R)-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксо-1-((2-тиенил)метил)этил]-N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)этил)-N-метиламид (2Е)-5-амино-3,5-диметилгекс-2-еновой кислоты

N-((1R)-2-(бифенил-4-ил)-1-{N-[(2R)-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксо-1-((2-тиенил)метил)этил]-N-метилкарбамоил}этил)-N-метиламид (2Е)-5-амино-5-метилгекс-2-еновой кислоты

N-((1R)-2-(бифенил-4-ил)-1-{N-[(1R)-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксо-1-((2-тиенил)метил)этил]-N-метилкарбамоил}этил)-N-метиламид (2Е)-5-амино-3,5-диметилгекс-2-еновой кислоты

N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(бифенил-4-ил)этил)-N-метиламид (2Е)-5-метил-5-(метиламино)гекс-2-еновой кислоты

((1R)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(бифенил-4-ил)этил)амид (2Е)-4-(1-аминоциклобутил)бут-2-еновой кислоты

и их фармацевтически приемлемые соли.

Общие способы

Способы, проиллюстрированные ниже на схемах I-III, никоим образом не ограничивают настоящее изобретение в каком-либо аспекте, и их следует рассматривать только как руководство к тому, как могут быть получены настоящие соединения

Схема 1

могут быть синтезированы из ВОС-защищенной аминокислоты (см. схема 1). Кислоту превращают в сложный эфир посредством взаимодействия в присутствии или в отсутствие такого реагента, как, например, 1-гидроксибензотриазол, 1-гидрокси-7-азабензотриазол или 3-гидрокси-1,2,3-бензотриазол-4(3Н)-он, и такого реагента, как, например, гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида или диизопропилкарбодиимид, и катализатора, такого как N,N-диметиламинопиридин. Сложный эфир может быть восстановлен с помощью подходящего реагента, такого как диизобутилалюминийгидрид в подходящем растворителе, как, например, толуол, дихлорметан, эфир или тетрагидрофуран, с получением ВОС-защищенного альдегида или спирта. Если получают спирт, то спирт может быть окислен до соответствующего альдегида с использованием подходящего способа, как, например, с использованием диметилсульфоксида/оксалилхлорида/триэтиламина или диметилсульфоксида/сульфотриоксида/пиридина, дихромата пиридиния или хлорхромата пиридиния. Восстановительное аминирование с использованием подходящего амина N(R¹⁵) (R¹⁶) и подходящего реагента, такого как цианоборгидрид натрия или триацетоксиборгидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как, например, спирт, может приводить к Вос-защищенному амину. Если по крайней мере один из R¹⁵ или R¹⁶ представляет водород, то аминогруппа перед проведением следующих стадий может быть защищена способом, известным специалистам в данной области и описанным в литературе, например Т.W.Green, P.G.M.Wuts, Protective groups in organic synthesis (Защитные группы в органическом синтезе), 2^nd edition, Wiley, New York. Удаление ВОС-защитной группы может быть осуществлено способом, известным специалистам в данной области и описанным в Т.W.Green, P.G.M.Wuts, Protective groups in organic synthesis, 2^nd edition, Wiley, New York, как, например, хлористым водородом в этилацетате или трифторуксусной кислотой в дихлорметане.

Схема II

Соединения, представленные формулой I, могут быть синтезированы путем конденсации амина типа

и подходящим образом защищенной кислоты в присутствии или в отсутствие конденсирующего реагента, такого как, например, 1-гидроксибензотриазол, 1-гидрокси-7-азабензотриазол или 3-гидрокси-1,2,3-бензотриазол-4(3Н)-он, и такого реагента, как например, гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида или диизопропилкарбодиимид, в подходящем растворителе, таком как N,N-диметилформамид или дихлорметан (см. схему II). В продукте может быть удалена защитная группа у атома азота кислоты с использованием способа, известного специалистам в данной области и описанного в литературе, например в Т.W.Green, P.G.M.Wuts, Protective groups in organic synthesis, 2^nd edition, Wiley, New York. Продукт конденсируют с подходящим образом защищенной кислотой в присутствии или в отсутствие конденсирующего реагента, такого как, например, 1-гидроксибензотриазол, 1-гидрокси-7-азабензотриазол или 3-гидрокси-1,2,3-бензотриазол-4(3Н)-он, и такого реагента, как, например, гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида или диизопропилкарбодиимид, в подходящем растворителе, таком как N,N-диметилформамид или дихлорметан. В продукте может быть удалена защитная группа у атома азота кислоты с использованием способа, известного специалистам в данной области и описанного в литературе, например в Т.W.Green, P.G.M.Wuts, Protective groups in organic synthesis, 2^nd edition, Wiley, New York. Продукт конденсируют с подходящим образом защищенной кислотой в присутствии или в отсутствие конденсирующего реагента, такого как, например, 1-гидроксибензотриазол, 1-гидрокси-7-азабензотриазол или 3-гидрокси-1,2,3-бензотриазол-4(3Н)-он, и такого реагента, как, например, гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N' -этилкарбодиимида или диизопропилкарбодиимид, в подходящем растворителе, таком как N,N-диметилформамид или дихлорметан. Все защитные группы могут быть удалены способом, известным специалистам в данной области и описанным в литературе, например в Т.W.Green, P.G.M.Wuts, Protective groups in organic synthesis, 2^nd edition, Wiley, New York.

Схема III

Соединения, представленные формулой I, могут быть синтезированы путем конденсации амина типа

и подходящим образом защищенной кислотой в присутствии или в отсутствие конденсирующего реагента, такого как, например, 1-гидроксибензотриазол, 1-гидрокси-7-азабензотриазол или 3-гидрокси-1,2,3-бензотриазол-4(3Н)-он, и такого реагента, как, например, гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида или диизопропилкарбодиимид, в подходящем растворителе, таком как N,N-диметилформамид или дихлорметан (см. схему III). В продукте может быть удалена защитная группа у атома азота кислоты с использованием способа, известного специалистам в данной области и описанного в литературе, например в Т.W.Green, P.G.M.Wuts, Protective groups in organic synthesis, 2^nd edition, Wiley, New York. Продукт конденсируют с подходящим образом защищенной кислотой в присутствии или в отсутствие конденсирующего реагента, такого как, например, 1-гидроксибензотриазол, 1-гидрокси-7-азабензотриазол или 3-гидрокси-1,2,3-бензотриазол-4(3Н)-он, и такого реагента, как, например, гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида или диизопропилкарбодиимид, в подходящем растворителе, таком как N,N-диметилформамид или дихлорметан.

В продукте может быть удалена защитная группа у атома азота кислоты с использованием способа, известного специалистам в данной области и описанного в литературе, например в Т.W.Green, P.G.M.Wuts, Protective groups in organic synthesis, 2^nd edition, Wiley, New York. Продукт конденсируют с подходящим образом защищенной кислотой в присутствии или в отсутствие конденсирующего реагента, такого как, например, 1-гидроксибензотриазол, 1-гидрокси-7-азабензотриазол или 3-гидрокси-1,2,3-бензотриазол-4(3Н)-он, и такого реагента, как, например, гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N' -этилкарбодиимида или диизопропилкарбодиимид, в подходящем растворителе, таком как N,N-диметилформамид или дихлорметан. Все защитные группы могут быть удалены способом, известным специалистам в данной области и описанным в литературе, например в Т.W.Green, P.G.M.Wuts, Protective groups in organic synthesis, 2^nd edition, Wiley, New York.

Соединения формулы I обладают повышенной устойчивостью к протеолитическому разложению ферментами, поскольку они не являются природными веществами, в частности, потому что природные амидные связи заменены на неприродные миметики амидной связи. Предполагается, что повышенная устойчивость к протеолитическому разложению соединений по изобретению по сравнению с известными гормон-высвобождающими пептидами улучшит их биодоступность по сравнению с пептидами, предложенными ранее в литературе.

В вышеуказанных структурных формулах и везде в настоящем описании следующие термины имеют указанные значения.

Предполагается, что указанные выше C_1-6-алкил, C_1-6-алкилен, C_1-4-алкил или C_1-4-алкилен группы включают такие алкильные или алкиленовые группы указанной длины, имеющие либо линейную, либо разветвленную, либо циклическую конфигурацию. Примерами линейного алкила являются метил, этил, пропил, бутил, пентил и гексил и их соответствующие двухвалентные фрагменты, такие как этилен. Примерами разветвленного алкила являются изопропил, втор-бутил, трет-бутил, изопентил и изогексил и их соответствующие двухвалентные фрагменты, такие как изопропилен. Примерами циклического алкила являются С_3-6-циклоалкилы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил и их соответствующие двухвалентные фрагменты, такие как циклопропилен.

Предполагается, что указанные выше C_1-6-алкоксигруппы включают алкоксигруппы указанной длины, имеющие либо линейную, либо разветвленную, либо циклическую конфигурацию. Примерами линейной алкоксигруппы являются метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентилокси и гексилокси. Примерами разветвленной алкоксигруппы являются изопропокси, втор-бутокси, трет-бутокси, изопентилокси и изогексилокси. Примерами циклической алкоксигруппы является С_3-6-циклоалкокси, такой как циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси и циклогексилокси.

В настоящем контексте предполагается, что термин «арил» включает моновалентные карбоциклические ароматические кольцевые фрагменты, являющиеся либо моноциклическими, либо бициклическими, либо полициклическими, например выбранные из группы, состоящей из фенила и нафтила, необязательно замещенных одним или несколькими C_1-6-алкилом, C_1-6-алкокси, галогеном, амино или арилом.

В настоящем контексте предполагается, что термин «арилен» включает двухвалентные карбоциклические ароматические кольцевые фрагменты, являющиеся либо моноциклическими, либо бициклическими, либо полициклическими, например, выбранные из группы, состоящей из фенилена и нафтилена, необязательно замещенных одним или несколькими C_1-6-алкилом, C_1-6-алкокси, галогеном, амино или арилом.

В настоящем контексте предполагается, что термин «гетероарил» включает моновалентные гетероциклические ароматические кольцевые фрагменты, являющиеся либо моноциклическими, либо бициклическими, либо полициклическими, например, выбранные из группы, включающей пиридил, 1-Н-тетразол-5-ил, тиазолил, имидазолил, индолил, пиримидинил, тиадиазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиенил, хинолинил, пиразинил или изотиазолил, необязательно замещенный одним или несколькими C_1-6-алкилом, C_1-6-алкокси, галогеном, амино или арилом.

В настоящем контексте предполагается, что термин «гетероарилен» включает двухвалентные гетероциклические ароматические кольцевые фрагменты, являющиеся либо моноциклическими, либо бициклическими, либо полициклическими, например, выбранные из группы, включающей пиридиндиил, 1-Н-тетразолдиил, тиазолдиил, имидазолдиил, индолдиил, пиримидиндиил, тиадиазолдиил, пиразолдиил, оксазолдиил, изоксазолдиил, оксадиазолдиил, тиофендиил, хинолиндиил, пиразиндиил или изотиазолдиил, необязательно замещенные одним или несколькими C_1-6-алкилом, C_1-6-алкокси, галогеном, амино или арилом.

В настоящем контексте предполагается, что термин «гетероциклическая система» включает как ароматические, так и неароматические кольцевые фрагменты, которые могут быть моноциклическими, бициклическими или полициклическими и содержат в своей кольцевой структуре по меньшей мере один, например один, два или три, атом(а) азота и необязательно один или несколько, как, например, один или два других гетероатома, например атомы серы или кислорода. Гетероциклическую систему предпочтительно выбирают из пиразола, пиридазина, триазина, индазола, фталазина, циннолина, пиразолидина, пиразолина, азиридина, дитиазина, пиррола, имидазола, пиразола, изоиндола, индола, индазола, пурина, пирролидина, пирролина, имидазолидина, имидазолина, пиразолидина, пираэолина, пиперидина, пиперазина, индолина, изоиндолина или морфолина, необязательно замещенных одним или несколькими C_1-6-алкилом, C_1-6-алкокси, галогеном, амино, окси или арилом.

Термин «галоген», как подразумевается, включает хлор (Cl), фтор (F), бром (Br) и йод (I).

В контексте настоящей заявки предполагается, что термин «стимулятор секреции гормона роста» включает любое соединение, обладающее способностью непосредственно или косвенно индуцировать (т.е. стимулировать или увеличивать) выделение гормона роста железой гипофиза. Термин «стимулятор секреции гормона роста» включает высвобождающие гормон роста пептиды, высвобождающие гормон роста пептидомиметики и высвобождающие гормон роста соединения непептидной природы.

Соединения по настоящему изобретению необязательно могут быть в форме фармацевтически приемлемой соли, такой как фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединений формулы I, которые включают полученные взаимодействием соединения формулы I с неорганической или органической кислотой, такой как хлористоводородная, бромистоводородная, серная, уксусная, фосфорная, молочная, яблочная, малеиновая, миндальная, фталевая, глутаровая, глюконовая, метансульфоновая, салициловая, янтарная, винная, толуолсульфоновая, трифторуксусная, сульфаминовая или фумаровая кислота, и/или водой.

Соединения формулы I могут вводиться в форме фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли или, где возможно, в виде соли щелочного металла или щелочноземельного металла или низшей алкиламмониевой соли. Предполагается, что такие солевые формы обладают приблизительно тем же порядком активности, что и формы свободных оснований.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента соединение общей формулы I или его фармацевтически приемлемую соль вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.

Фармацевтические композиции, содержащие соединение по настоящему изобретению, могут быть получены обычными способами, например, как описано в Remington's Pharmaceutical Sciences, 1985 или в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19^th Edition (1995). Композиции могут быть представлены в обычных препаративных формах, например в виде капсул, таблеток, аэрозолей, растворов, суспензий или форм для местного применения.

Используемый фармацевтический носитель или разбавитель может представлять собой обычный твердый или жидкий носитель. Примерами твердых носителей являются лактоза, белая земля, сахароза, циклодекстрин, тальк, желатин, агар, пектин, гуммиарабик, стеарат магния, стеариновая кислота или низшие алкиловые простые эфиры целлюлозы. Примерами жидких носителей являются сироп, арахисовое масло, оливковое масло, фосфолипиды, жирные кислоты, амины жирных кислот, полиоксиэтилен или вода.

Аналогично носитель или разбавитель могут включать любые материалы замедленного высвобождения, известные в данной области, такие как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, по отдельности или в смеси с воском.

Если твердый носитель используется для перорального введения, препарат может быть таблетирован, помещен в твердую желатиновую капсулу в виде порошка или в виде гранул, или он может быть в форме лепешки или пастилки. Количество твердого носителя может широко варьироваться, но обычно оно составляет от примерно 25 мг до примерно 1 г. При использовании жидкого носителя препарат может быть в форме сиропа, эмульсии, мягкой желатиновой капсулы или стерильной жидкости для инъекций, как, например, водная или неводная жидкая суспензия или раствор.

Типичная таблетка, которая может быть получена обычными способами таблетирования, может содержать:

Ядро:

Активное соединение (в виде свободного соединения 10 мг или его соли)

Коллоидный диоксид кремния (Aerosil) 1,5 мг

Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel) 70 мг

Модифицированная целлюлозная камедь (Ac-Di-Sol) 7,5 мг

Стеарат магния

Покрытие:

Гидроксипропилметилцеллюлоза приблизительно 9 мг *Mywacett 9-40 Т приблизительно 0,9 мг

* ацилированный моноглицерид, используемый в качестве пластификатора для пленочного покрытия.

Для назального введения препарат может содержать соединение формулы I, растворенное или суспендированное в жидком носителе, в частности в водном носителе, для аэрозольного применения. Носитель может содержать добавки, такие как солюбилизирующие агенты, например пропиленгликоль, поверхностно-активные вещества, усилители поглощения, такие как лецитин (фосфатидилхолин) или циклодекстрин, или консерванты, такие как парабены.

Было показано, что соединения общей формулы I обладают способностью высвобождать эндогенный гормон роста in vivo. Следовательно, соединения могут использоваться при лечении болезненных состояний, при которых необходимы повышенные уровни содержания гормона роста в плазме крови, как, например, у людей с недостаточностью гормона роста, или у пожилых пациентов, или домашнего скота.

Таким образом, в конкретном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для стимуляции выделения гормона роста из гипофиза, при этом композиция содержит в качестве активного ингредиента соединение общей формулы I или его фармацевтически приемлемую соль вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.

В следующем аспекте настоящее изобретение относится к способу стимуляции выделения гормона роста из гипофиза, причем указанный способ включает введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.

Еще в одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения задержки роста, связанной с астмой, причем указанный способ включает введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества стимулятора секреции гормона роста или его фармацевтически приемлемой соли. В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения задержки роста, связанной с астмой, причем указанный способ включает введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.

Еще в одном из аспектов настоящее изобретение относится к способу лечения задержки роста, связанной с юношеским ревматическим артритом или системным фиброзом, причем этот способ включает введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества стимулятора секреции гормона роста или его фармацевтически приемлемой соли. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения задержки роста, связанной с юношеским ревматическим артритом, причем указанный способ включает введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества стимулятора секреции гормона роста или его фармацевтически приемлемой соли. Во втором варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения задержки роста, связанной с системным фиброзом, причем указанный способ включает введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества стимулятора секреции гормона роста или его фармацевтически приемлемой соли. В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения задержки роста, связанной с юношеским ревматическим артритом, причем указанный способ включает введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. В другом конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения задержки роста, связанной с системным фиброзом, причем указанный способ включает введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.

Еще в одном дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для стимуляции выделения гормона роста из гипофиза.

Специалистам в данной области хорошо известно, что используемые в настоящее время и потенциальные применения гормона роста у людей разнообразны и многочисленны. Таким образом, соединения формулы I могут вводиться в целях стимуляции выделения гормона роста из гипофиза и будут затем оказывать такое же действие или иметь такое же применение, что и сам гормон роста. Соединения формулы I могут использоваться для стимуляции выделения гормона роста у пожилых людей, профилактики катаболических побочных действий глюкокортикоидов, профилактики и лечения остеопороза, лечения хронического синдрома усталости (ХСУ), лечения острого синдрома усталости и потери мышечной ткани после избирательного хирургического вмешательства, стимуляции иммунной системы, ускорения заживления ран, ускорения заживления переломов костей, ускорения заживления осложненных переломов, например при костеобразовании с вытяжением, лечения истощения, являющегося вторичным результатом переломов, лечения задержки роста, лечения задержки роста в результате почечной декомпенсации или недостаточности, лечения кардиомиопатии, лечения истощения в связи с хроническим заболеванием печени, лечения тромбоцитопении, лечения задержки роста в связи с болезнью Крона, лечения синдрома короткого кишечника, лечения истощения в связи с хроническими обструктивными легочными заболеваниями (ХОЛЗ), лечения осложнений, связанных с трансплантацией, лечения физиологического низкого роста, включая детей с дефицитом гормона роста и низкого роста, связанного с хроническим заболеванием, лечения ожирения и задержки роста, связанной с ожирением, лечения анорексии, лечения задержки роста, связанной с синдромом Прадера-Вилли и синдромом Турнера; для увеличения скорости роста у пациента с синдромом частичной нечувствительности к гормону роста, ускорения выздоровления и сокращения периода госпитализации ожеговых пациентов; лечения задержки внутриутробного развития плода, дисплазии скелета, гиперкортицизма (гиперфункции коры надпочечников) и синдрома Кушинга; индуцирования пульсирующего высвобождения гормона роста; замещения гормона роста у стрессовых пациентов, лечения остеохондродисплазии, синдрома Нунан, шизофрении, депрессии, болезни Альцгеймера, замедленного заживления ран и психосоциальной недостаточности, лечения катаболизма, связанного с легочной дисфункцией и зависимостью от вентиляции легких; лечения сердечной недостаточности или сопутствующей дисфункции сосудистой системы, лечения нарушения функции сердца, лечения или профилактики инфаркта миокарда, снижения давления крови, защиты от дисфункции желудочка или предотвращения случаев реперфузии; лечения взрослых пациентов при хроническом диализе; затухания катаболических ответов после обширного оперативного вмешательства, снижения кахексии и потери белка вследствие хронических заболеваний, таких как рак или СПИД; лечения гиперинсулинемии, включая незидеобластоз, адьювантного лечения для индуцирования овуляции; стимуляции развития вилочковой железы и профилактики возрастного отклонения функционирования вилочковой железы, лечения иммуносуппрессивных пациентов; лечения саркопении, лечения истощения, связанного со СПИДом; улучшения силы мышц, подвижности, поддержания толщины кожи, лечения метаболического гомеостаза и почечного гомеостаза у слабых людей пожилого возраста, стимуляции остеобластов, костной реконструкции и роста хрящей; регуляции приема пищи; стимуляции иммунной системы у домашних животных и лечения возрастных заболеваний у домашних животных, промотирования роста скота и стимуляции роста шерсти у овец, увеличения продуцирования молока у скота, лечения метаболического синдрома (синдром X), лечения инсулинорезистентности, включая ИНСД (инсулино-независимый сахарный диабет), у млекопитающих, например человека, лечения инсулинорезистентности сердца, улучшения качества сна и коррекции взаимосвязанного трофического влияния бессоницы при физиологическом старении вследствие большого увеличения REM (быстрых движений глаз) во время сна и уменьшения REM в латентном состоянии, лечения гипотермии, лечения слабости, связанной со старением, лечения застойной сердечной недостаточности, лечения тазобедренных переломов, лечения иммунодефицита у людей с подавлением соотношения Т4/Т8 клеток, лечения мышечной атрофии, лечения мышечно-скелетных нарушений у пожилых людей, усиления активности протеинкиназы В (РКВ), улучшения общей легочной функции и лечения нарушений сна.

В рамках контекста настоящей заявки подразумевается, что термин «лечение» также включает профилактическое лечение.

В следующем аспекте настоящее изобретение относится к применению стимулятора секреции гормона роста или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения задержки роста, связанной с астмой. В одном конкретном варианте осуществления изобретение относится к применению соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для лечения замедления роста, связанного с астмой. Во втором конкретном варианте осуществления изобретение относится к применению выделяющих гормон роста пептидов, выделяющих гормон роста пептидомиметиков или выделяющих гормон роста соединений непептидной структуры или их фармацевтически приемлемой соли для лечения замедления роста, связанного с астмой.

Еще в одном аспекте настоящее изобретение относится к применению стимулятора секреции гормона роста или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения задержки роста, связанной с юношеским ревматическим артритом или системным фиброзом. В одном варианте осуществления изобретение относится к применению стимулятора секреции гормона роста или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения задержки роста, связанной с юношеским ревматическим артритом. Во втором варианте осуществления изобретение относится к применению стимулятора секреции гормона роста или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения задержки роста, связанной с системным фиброзом. В одном конкретном варианте осуществления изобретение относится к применению соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для лечения замедления роста, связанного с юношеским ревматическим артритом. В другом конкретном варианте осуществления изобретение относится к применению соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для лечения замедления роста, связанного с системным фиброзом. В следующем конкретном варианте осуществления изобретение относится к применению выделяющих гормон роста пептидов, выделяющих гормон роста пептидомиметиков или выделяющих гормон роста соединений непептидной структуры или их фармацевтически приемлемой соли для лечения замедления роста, связанного с юношеским ревматическим артритом. Еще в одном конкретном варианте осуществления изобретение относится к применению выделяющих гормон роста пептидов, выделяющих гормон роста пептидомиметиков или выделяющих гормон роста соединений непептидной структуры или их фармацевтически приемлемой соли для лечения замедления роста, связанного с системным фиброзом.

Для вышеуказанных показаний дозировка может изменяться в зависимости от используемого стимулятора секреции гормона роста, способа введения и от требуемого лечения. Однако обычно пациентам и животным для достижения эффективного выделения эндогенного гормона роста вводят ежедневно уровни дозировки между 0,0001 и 100 мг/кг веса тела. Более того, соединения формулы I не оказывают или по существу не оказывают побочного действия при введении в вышеуказанных уровнях дозировки, каковые побочные действия представляют, например, высвобождение LH, FSH, TSH, АСТН, вазопрессина, окситоцина, кортизола и/или пролактина. Обычно препаративные лекарственные формы, подходящие для перорального, назального, легочного или чрескожного введения, содержат от примерно 0,0001 мг до примерно 100 мг, предпочтительно от примерно 0,001 мг до примерно 50 мг соединений формулы I в смеси с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.

При введении пациентам, например людям, в качестве лекарственного средства дозировка для соединений согласно данному изобретению в подходящем случае составляет 0,01- 500 мг/день, например от примерно 5 до примерно 50 мг, как, например, примерно 10 мг на препаративную лекарственную форму.

Необязательно фармацевтическая композиция по изобретению может включать соединение формулы I в сочетании с одним или несколькими соединениями, проявляющими различные виды активности, например с антибиотиком или другим фармакологически активным веществом.

Путь введения может представлять собой любой путь, с помощью которого активное соединение будет эффективно переноситься к подходящему или требуемому месту действия, как, например, пероральный, назальный, легочный, чрескожный или парентеральный, при этом пероральный путь является предпочтительным.

Помимо фармацевтического применения соединений формулы I, они могут использоваться в качестве инструментов in vitro для исследования регуляции выделения гормона роста.

Соединения формулы I также могут использоваться в качестве инструментов in vivo для оценки способности гипофиза к выделению гормона роста. Например, образцы сыворотки крови, взятые до и после введения таких соединений людям, могут анализироваться на гормон роста. Сравнение гормона роста в каждом образце сыворотки крови дает возможность непосредственно определять способность гипофиза пациентов выделять гормон роста.

Соединения формулы I могут вводиться промышленно разводимым животным для увеличения скорости и степени их роста и для увеличения производства молока и шерсти.

Дальнейшее применение соединений формулы I, являющихся стимуляторами секреции гормона роста, заключается в их сочетании с другими стимуляторами секреции, такими как GHRP (2 или 6), -GHRH и его аналоги, гормон роста и его аналоги или соматомедины, включая IGF-1 и IGF-2.

Фармакологические методы

Эффективность и активность высвобождения гормона роста для соединений формулы I может быть оценена in vitro на первичных культурах гипофиза крысы, и такая оценка может быть осуществлена, как описано далее.

Выделение клеток гипофиза крысы представляет собой модификацию способа, описанного в работе О.Sartor et al., Endocrinology, 116, 1985, pp. 952-957. Самцов белых крыс Sprague-Dawley (250 +/- 25 грамм) получали от Mollegaard, Lille Skensved, Дания. Крыс размещали по группам в клетки (четыре животных/клетка) и помещали в помещения с 12-часовым световым циклом. Температура в помещении менялась в пределах 19-24°С и влажность составляла 30-60%.

Крыс обезглавливали и гипофиз иссекали. Нейропромежуточные доли удаляли и оставшуюся ткань сразу же помещали в охлаждаемый льдом буфер для выделения (среда Гея (Gibco 041-04030) с добавлением 0,25% D-глюкозы, 2 % заменимых аминокислот (Gibco 043-01140) и 1% бычьего сывороточного альбумина (БСА) (Sigma А-4503)). Ткань нарезали на небольшие кусочки и переносили в буфер для выделения с добавлением 3,8 мг/мл трипсина (Worthington #3707 TRL-3) и 330 мг/мл ДНКазы (Sigma D-4527). Данную смесь инкубировали при 70 оборотах/мин в течение 35 мин при 37°С в 95/5% атмосфере О₂/СО₂. Ткань затем трижды промывали в вышеуказанном буфере. С использованием стандартной пастерки ткань затем отсасывали с образованием отдельных клеток. После диспергирования клетки фильтровали через найлоновый фильтр (160 мм) для удаления не распавшейся на клетки ткани. Суспензию клеток промывали 3 раза буфером для выделения с добавлением ингибитора трипсина (0,75 мг/мл, Worthington ft 2829) и наконец ресуспендировали в культуральной среде; модифицированная по Дульбекко среда Игла (Gibco 041-01965) с добавлением 25 мМ HEPES (Sigma Н-3375), 4 мМ глутамина (Gibco 043-05030Н), 0,075% бикарбоната натрия (Sigma S-8875), 0,1% заменимых аминокислот, 2,5% фатальной телячьей сыворотки (FCS, Gibco 011-06290), 3% лошадиной сыворотки (Gibco 034-06050), 10% свежей крысиной сыворотки, 1 нМ Т₃ (Sigma Т-2752) и 40 мг/л дексаметазона (Sigma D-4902) рН 7,3, до плотности 2×10⁵ клеток/мл. Клетки высевали в микротитровочные планшеты (Nunc, Дания), 200 мл/лунку и культивировали в течение 3 дней при 37°С и 8% СО₂.

Испытание соединений

После культивирования клетки промывали дважды стимулирующим буфером (Hanks Balanced Salt Solution (Gibco 041-04020), дополненным 1% БСА (Sigma F-44503), 0,25% D-глюкозы (Sigma G-5250) и 25 мМ HEPES (Sigma Н-3375, рН 7,3) и предварительно инкубировали в течение 1 часа при 37°С. Буфер заменяли на 90 мл стимулирующего буфера (37°С). Добавляли десять мл раствора исследуемого соединения и планшеты инкубировали в течение 15 минут при 37°С и 5% CO₂. Среду декантировали и анализировали на содержание гормона роста (ГР) в тест-системе rGH SPA.

Все соединения исследовали в дозах в диапазоне от 10 пМ до 100 мМ. С использованием уравнения Хилла строили отношение доза-ответная реакция (Fig Р, Biosoft). Эффективность (максимальное высвобождение ГР, Е_макс) выражали в % от Е_макс для GHRP-6. Активность (EC₅₀) определяли как концентрацию, индуцирующую половину максимальной стимуляции выделения ГР.

Пример №	EC50 (нМ)	Емакс (% от Емакс ДЛЯ GHRP-6)
1	21	65
2	25	95
3	18	105
4	31	75
5	22	85
6	12	100
7	2,5	110
S	310	75
S	135	120
10	2,5	100
11	2	75
12	3,3	90
13	46	85
14	39	65
15	2,5	100
16	4,5	95
17	5	75
18	3	85
19	9,5	45
20	2	75
21	18	100
22	60	70
23	4,1	100
24	17	95
25	11	60
26	4	105
27	8	85
28	2,5	95
29	9	80

Из представленных данных ясно видно, что все соединения вызывают значительное выделение ГР.

Соединения формулы I могут быть оценены на их метаболическую стабильность с использованием описанного ниже способа.

Соединения растворяли при концентрации 1 мг/мл в воде, 25 мл этого раствора добавляли к 175 мл соответствующего ферментативного раствора (что давало соотношение фермент:субстрат (в/в), составляющее приблизительно 1:5). Раствор оставляли при 37°С на ночь. По 10 мл различных разложившихся растворов анализировали относительно соответствующего ноль-образца с использованием электрораспыляющей масс-спектрометрии с вводом потока (ESMS) с мониторингом выбранного иона, представляющего молекулярный ион. Если сигнал уменьшался более чем на 20% в сравнении с ноль-образцом, остаток раствора анализировали с использованием ВЭЖХ и масс-спектрометрии для точной идентификации степени и места(мест) разрушения.

Несколько стандартных пептидов (АСТН 4-10, Ангиотензин 1-14 и Глюкагон) также были включены в тесты на стабильность для контроля способности различных растворов разрушать пептид.

Стандартные пептиды (ангиотензин 1-14, АСТН 4-10 и глюкагон) получали от Sigma, МО, США.

Все ферменты (трипсин, химотрипсин, эластазаминопептидаза М и карбоксипептидаза Y и В) были получены от Boehringer Mannheim GmbH (Mannheim, Germany).

Поджелудочная ферментная смесь: трипсин, химотрипсин и эластаза в 100 мМ бикарбонате аммония, pH 8,0 (все концентрации составляли 0,025 мг/мл).

Карбоксипептидазная смесь: карбоксипептидаза Y и В в 50 мМ ацетате аммония, рН 4,5 (все концентрации составляли 0,025 мг/мл).

Раствор аминопептидаэы М: аминопептидаза М (0,025 мг/мл) в 100 мМ бикарбонате аммония, рН 8,0.

Масс-спектрометрический анализ осуществляли с использованием двух различных масс-спектрометров. Sciex API III триплетный квадрупольный ЖХ-МС прибор (Sciex instruments, Thornhill, Ontario), оборудованный электрораспыляющим ионным источником и времяпролетным плазма-десорбционным прибором Bio-Ion 20(Bio-Ion Nordic AB, Uppsala, Sweden).

Количественное определение соединений (до и после разложения) проводили с помощью прибора API III с использованием контроля одиночного иона для рассматриваемого молекулярного иона с потоком введения аналита. Жидкий поток (МеОН:воды 1:1) 100 мл/мин регулировали с использованием устройства ABI 140В ВЭЖХ (Perkin-Elmer Applied Biosystems Divisions, Foster City, CA). Параметры прибора устанавливали на стандартные условия работы и осуществляли SIM мониторинг (мониторинг вторичных ионов) для наиболее интенсивного молекулярного иона (в большинстве случаев он соответствовал дважды заряженному молекулярному иону).

Идентификация продуктов разложения, кроме того, включала применение плазмадесорбционной масс-спектрометрии (PDMS) с нанесением образца на покрытые нитроцеллюлозой мишени и стандартными приборными установками. Точность масс, определенных таким образом, обычно превышает 0,1%.

Разделение и выделение продуктов разложения осуществляли с использованием HY-TACH С-18 ВЭЖХ колонки 4,6 мм × 105 мм с обращенной фазой (Hewlett-Packard Company, Palo Alto, CA) при стандартном разделяющем градиенте ацетонитрил:ТФУК. Использованная ВЭЖХ система представляла собой НР1090М (Hewlett-Packard Company, Palo Alto, CA).

Пептидное производное	Молекулярный вес/ SIM ион (а.е.м.)	Карбоксипептидазная смесь	Поджелудочный фермент, смесь
Стандарты
АСТН 4-10	1124,5/562,8	+	-
Глюкагон	3483/871,8	-	-
Инсулин (В23-29)	859,1/430,6
Ангиотензин 1-14	1760,1/881,0
GHRP-2	817,4/409,6	-	-
GHRP-6	872,6/437,4	-	-

+ Стабильный (менее чем на 20% уменьшение SIM сигнала через 24 часа в разлагающем растворе).

- Нестабильный (более чем 20% уменьшения SIM сигнала через 24 часа в разлагающем растворе).

Тест на токсичность соединений по изобретению

Соединение согласно примеру 15 настоящего изобретения испытывали на собаках породы «бигль» (гончая) в группе из 3 самцов. Соединения вводили перорально в дозах 10, 30, 65 и 100 мг/кг веса в день. Продолжительность обработки составляла 2 дня для доз 10, 30 и 65 мг/кг в день и 1 день для дозы 100 мг/кг в день. Клинические симптомы регистрировали несколько раз в день, массу тела регистрировали через равные промежутки времени и потребление пищи регистрировали ежедневно. Были получены следующие результаты:

при дозе 10 мг/кг в день изменений не наблюдалось;

при дозе 30 мг/кг в день у одного животного наблюдалась рвота в первый день обработки;

при дозе 65 мг/кг в день у одного животного произошла рвота немедленно после обработки, а на второй день у этого же животного наблюдалось заметное слюнотечение через 1 час после обработки;

при дозе 100 мг/кг в день у всех животных происходила рвота немедленно после обработки.

На массу тела и потребление пищи обработка не оказывала влияния.

Кроме того, был проведен фармакокинетический скрининг пяти соединений по настоящему изобретению (соединения по примерам 6, 7, 10, 15 и 18) на собаках породы «бигль». Полученные данные опубликованы в работе Eur.J.Med.Chem. 37(2002), pp.487-501.

На основании данных проведенных испытаний, как непосредственно описанных выше, так и представленных в указанной публикации, можно заключить, что исследованные соединения, которые представляют репрезентативную выборку соединений согласно настоящему изобретению, обладают низкой токсичностью.

Любой новый отличительный признак или сочетание отличительных признаков, описанных здесь, рассматриваюся как существенные для данного изобретения.

Примеры

Способ получения соединений формулы I и содержащих их препаративных форм дополнительно проиллюстрирован в следующих примерах, которые, однако, не являются ограничивающими.

Структуры соединений подтверждены либо элементным анализом (МА), либо ядерным магнитным резонансом (ЯМР), либо масс-спектрометрией (MS). Химические сдвиги ЯМР (d) приведены в миллионных долях (м.д.), и даны только выбранные пики. Т.пл. обозначает температуру плавления, которая приведена в °С. Колоночную хроматографию осуществляли с использованием способа, описанного W.С.Still et al., J.Org.Chem., 1978, 2923-2925 на силикагеле 60. Соединения, использованные в качестве исходных материалов, либо являются известными соединениями, либо соединениями, которые легко могут быть получены известными способами.

ВЭЖХ-анализ

Способ A1.

Анализ с обращенной фазой осуществляли с использованием УФ-детектора при 214, 254, 276 и 301 нм на колонке 218ТР54 4,6 мм × 250 мм × 5 м с диоксидом кремния С18 (The Separations Group, Hesperia), которую элюировали при 1 мл/мин при 42°С. Колонку уравновешивали 5%-ным ацетонитрилом в буфере, состоящем из 0,1М сульфата аммония, который 4М серной кислотой доводили до рН 2,5, после впрыскивания образец элюировали градиентом от 5% до 60% ацетонитрила в том же буфере в течение 50 мин.

Способ В1.

Анализ с обращенной фазой осуществляли с использованием УФ-детектора при 214, 254, 276 и 301 нм на колонке 218ТР54 4,6 мм × 250 мм × 5 м с диоксидом кремния С18 (The Separations Group, Hesperia), которую элюировали при 1 мл/мин при 42°С. Колонку уравновешивали 5% (ацетонитрил + 0,1% ТФУК) в водном растворе ТФУК в воде (0,1%).

После впрыскивания образец элюировали градиентом от 5% до 60% (ацетонитрил+0,1% ТФУК) в том же водном буфере в течение 50 мин.

Сокращения:

ТСХ: тонкослойная хроматография

ДМСО: диметилсульфоксид

мин: минуты

ч: часы

Boc: трет-бутилоксикарбонил

ДМФ: диметилформамид

ТГФ: тетрагидрофуран

EDAC: гидрохлорид N-этил-N'-диметиламинопропилкарбодиимида

HOAt: 1-гидрокси-7-азабензотриазол

ДИЭА: диизопропилэтиламин

ТФУК: трифторуксусная кислота

Компоновочные блоки:

N-Метилированные аминокислоты, использованные в следующих примерах, получали, как описано в Can. J. Chem. 1977, 55, 906.

трет-Бутиловый эфир З-гидрокси-1,1-диметилпропилкарбаминовой кислоты:

К раствору 3-трет-бутоксикарбониламино-3-метилбутановой кислоты (2,50 г, 11,5 ммоль) и триэтиламина (1,92 мл, 13,8 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли по каплям этил-хлорформиат (1,10 мл, 11,5 ммоль) при 0°С. Раствор перемешивали в течение 40 минут при 0°С. Образовавшийся осадок отфильтровывали и промывали тетрагидрофураном (20 мл). Жидкость сразу же охлаждали до 0°С. Добавляли по каплям 2М раствор боргидрида лития в тетрагидрофуране (14,4 мл, 28,8 ммоль). Раствор перемешивали при 0°С в течение 2 часов, а затем нагревали до комнатной температуры в течение 4 часов. Раствор охлаждали до 0°С. Осторожно добавляли метанол (5 мл). Добавляли 1 н. соляную кислоту (100 мл). Раствор экстрагировали этилацетатом (2×100 мл, 3×50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (100 мл) и сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли в вакууме. Сырой продукт хроматографировали на диоксиде кремния (110 г) с использованием смеси этилацетат/гептан 1:2, получая 1,84 г трет-бутилового эфира 3-гидрокси-1,1-диметилпропилкарбаминовой кислоты.

¹H-ЯМР (CDCl₃): d 1,33 (с, 6Н); 1,44 (с, 9Н) ; 1,88 (т, 2Н); 1,94 (ушир, 1Н); 3,75 (кв, 2Н); 4,98 (ушир, 1Н).

3-(трет-Бутоксикарбониламино)-3-метилбутаналь:

К раствору оксалилхлорида (1,1 мл, 12,9 ммоль) при -78° С в дихлорметане (15 мл) добавляли ДМСО (1,22 мл, 17,2 ммоль). Смесь перемешивали в течение 15 мин при -78°С. В течение 15 мин добавляли по каплям раствор трет-бутилового эфира 3-гидрокси-1,1-диметилпропилкарбаминовой кислоты (1,75 г, 8,6 ммоль) в дихлорметане (10 мл). Раствор перемешивали при -78°С в течение еще 15 мин. Добавляли триэтиламин (6,0 мл, 43 ммоль). Раствор перемешивали при -78°С в течение 5 мин и затем нагревали до комнатной температуры. Раствор разбавляли дихлорметаном (100 мл) и экстрагировали 1 н. соляной кислотой (100 мл). Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (100 мл) и сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли в вакууме. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (140 г) с использованием смеси этилацетат/гептан (1:3), получая 1,10 г 3-(трет-бутоксикарбониламино)-3-метилбутаналя.

Мгц-¹Н-ЯМР (CDCl₃): d 1,39 (с, 6Н) ; 1,45 (с, 9Н) ; 2,85 (д, 2Н); 4,73 (ушир., 1Н); 9,80 (т, 1Н).

Этил-(2Е)-5-(трет-бутоксикарбониламино)-5-метилгекс-2-еноат:

Триэтилфосфонацетат (1,96 мл, 9,8 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (30 мл). Добавляли трет-бутоксид калия (1,10 г, 9,8 ммоль). Раствор перемешивали в течение 40 мин при комнатной температуре. Добавляли раствор 3-(трет-бутоксикарбониламино)-3-метилбутаналя (1,10 г, 5,5 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 75 мин. Раствор разбавляли этилацетатом (100 мл) и 1 н. соляной кислотой (100 мл). Фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (60 мл) и сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли в вакууме. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (90 г) с использованием смеси этилацетат/гептан (1:4), получая 1,27 г этил-(2Е)-5-(трет-бутоксикарбониламино)-5-метилгекс-2-еноата.

¹Н-ЯМР (CDCl₃): d 1,30 (с, 6 Н); 1,30 (т, 3Н) ; 1,46 (с, 9Н); 2,62 (д, 2Н); 4,27 (кв, 2Н); 4,42 (ушир., 1Н); 5,88 (д, 1Н); 6,94 (тд, 1Н).

(2Е)-5-(трет-Бутоксикарбониламино)-5-метилгекс-2-еновая кислота:

Этил (2Е)-5-(трет-бутоксикарбониламино)-5-метилгекс-2-еноат (1,233 г, 4,54 ммоль) растворяли в диоксане (20 мл). Гидроксид лития (0,120 г, 5,00 ммоль) добавляли в виде твердого вещества. Добавляли воду (10 мл) до получения прозрачного раствора. Раствор перемешивали 16 ч при комнатной температуре. Раствор разбавляли водой (70 мл) и экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром (2×100 мл). Водную фазу подкисляли 1 н. раствором гидросульфата натрия (рН 1) и экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром (3×70 мл). Органические фазы объединяли и сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли в вакууме, получая 1,05 г (2Е)-5-(трет-бутоксикарбониламино)-5-метилгекс-2-еновой кислоты. Сырой продукт использовали в последующем синтезе.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): d 1,15 (с, 6Н) ; 1,35 (с, 9Н); 2,53 (д, 2Н); 5,75 (д, 1Н); 6,57 (ушир, 1Н) ; 6.75 (тд, 1Н); 12,15 (с,1Н).

1-Аза-спиро[3.3]гептан-2-он:

Метиленциклобутан (40,0 г, 0,587 моль) растворяли в диэтиловом эфире (250 мл). При - 40° С добавляли по каплям хлорсульфонилизоцианат (26 мл, 0,294 моль). Реакционную смесь нагревали до 10°С. При этом наблюдали экзотермическую реакцию и образование осадка. Реакционную смесь охлаждали до -20°С. Смесь перемешивали в течение 16 ч в процессе ее нагревания до комнатной температуры. Добавляли по каплям насыщенный водный раствор сульфита натрия (100 мл). Реакционную смесь интенсивно перемешивали в течение 1 ч. Добавляли по каплям другую порцию насыщенного водного раствора сульфита натрия (100 мл). Добавляли твердый гидрокарбонат натрия до рН 7. Добавляли дихлорметан (500 мл). Фазы отделяли. Органический слой сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли в вакууме, получая 23,59 г 1-аза-спиро[3.3]гептан-2-она.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,75 (м, 2Н); 2,26 (м, 2Н) ; 2,39 (м, 2Н); 2,96 (с, 2Н); 6,55 (ушир, 1Н).

трет-Бутиловый эфир 2-оксо-1-азаспиро[3.3]гептан-1-карбоновой кислоты:

Раствор ди-трет-бутилдикарбоната (55,7 г, 0,211 моль) в дихлорметане (100 мл) добавляли по каплям к раствору 1-аза-спиро[3.3]гептан-2-она, триэтиламина (36 мл, 0,255 моль) и 4-диметиламинопиридина (2,6 г, 0,021 моль) в дихлорметане (100 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Смесь промывали 10%-ным водным раствором хлорида аммония (100 мл), водой (100 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (100 мл).

Органический слой сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли в вакууме, получая 48,24 г сырого трет-бутилового эфира 2-оксо-1-азаспиро[3.3]гептан-1-карбоновой кислоты, который использовали на следующей стадии без очистки.

¹H-ЯМР (CDCl₃): d 1,55 (с, 9Н); 1,78 (м, 1Н) ; 1,92 (м, 1Н); 2,18 (м, 2Н); 2,90 (м, 2Н); 3.04 (с, 1Н).

(1-(трет-Бутоксикарбониламино)циклобутил)уксусная кислота:

К раствору трет-бутилового эфира 2-оксо-1-азаспиро[3.3]гептан-1-карбоновой кислоты (48 г, 0,227 ммоль) в тетрагидрофуране (200 мл) добавляли 1 н. водный раствор гидроксида лития (227 мл, 227 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Добавляли диэтиловый эфир (200 мл) и воду (200 мл). Смесь перемешивали в течение 16 ч. Отделяли органический слой. Водную фазу экстрагировали диэтиловым эфиром (200 мл). Водную фазу подкисляли 10%-ным водным раствором гидросульфата натрия до рН 3. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме, получая 38,84 г (1-(трет-бутоксикарбониламино)циклобутил)-уксусной кислоты.

¹H-ЯМР (CDCl₃): d 1,45 (с, 9Н); 1,85 (м, 1Н) ; 1,95 (м, 1Н); 2,25 (м, 4Н); 2,87 (м, 2Н) ; 5,15 и 6,20 (оба ушир, вместе 1Н).

(2Е)-4-(1-(трет-бутоксикарбониламино)циклобутил)бут-меновая кислота:

(2Е)-4-(1-(трет-бутоксикарбониламино)циклобутил)бут-2-еновую кислоту синтезировали, исходя из (1-(трет-бутоксикарбониламино)циклобутил)уксусной кислоты аналогично синтезу (2Е)-5-(трет-бутоксикарбониламино)-5-метилгекс-2-еновой кислоты, исходя из 3-трет-бутоксикарбонил-амино-3-метилбутановой кислоты.

¹Н-ЯМР (CDCl₃): d 1,43 (с, 9Н); 1,84 (м, 1Н) ; 1,95 (м, 1Н) ; 2,10 (м, 2Н); 2,20 (м, 2Н) ; 2,70 (м, 2Н) ; 4,75 (ушир, 0,5Н); 5,90 (м, 1Н); 6,35 (ушир, 0,5 Н); 6,95 (м, 1Н).

Этиловый эфир (2Е)-5-трет-бутоксикарбониламино-3,5-диметилгекс-2-еновой кислоты

Диацетонамингидрооксалат (30,0 г; 146 ммоль) суспендировали в тетрагидрофуране (400 мл). Добавляли водный раствор гидроксида натрия (1 н.; 146 мл). Растворяли в тетрагидрофуране (100 мл) ди-трет-бутил-дикарбонат (38,3 г; 175 ммоль) и добавляли по каплям к реакционной смеси. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Добавляли гидроксид натрия (1 н., 146 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Добавляли воду (200 мл) и этилацетат (200 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (4×200 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния (200 г) с использованием смеси этилацетат/гептан (1:3) в качестве элюента, получая 28,4 г трет-бутилового эфира (1,1-диметил-3-оксобутил)карбаминовой кислоты.

Триэтилфосфонацетат (4,7 г; 20,9 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (36 мл). Добавляли трет-бутоксид калия (2,3 г; 20,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 40 мин при комнатной температуре. трет-Бутиловый эфир (1,1-диметил-3-оксобутил)карбаминовой кислоты (2,5 г; 11,6 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (15 мл) и добавляли по каплям к реакционной смеси, которую нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 12 ч. Добавляли этилацетат (100 мл) и соляную кислоту (1 н., 100 мл) и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические фазы промывали водным раствором гидрокарбоната натрия (насыщенный; 100 мл), сушили (сульфат магния) и упаривали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния (120 г) с использованием смеси этилацетат/гептан (1:2) в качестве элюента, получая 2,0 г этилового эфира (2Е)-5-трет-бутоксикарбониламино-3,5-диметилгекс-2-еновой кислоты.

¹H-ЯМР (CDCl₃) d 1,25 (т, 3Н); 1,30 (с, 6Н); 1,44 (с, 9Н) ; 2,21 (с, 3Н); 2,58 (с, 2Н); 4,14 (кв, 2Н); 4,48 (с, 1Н); 5,65 (с, 1Н).

(2Е)-5-трет-Бутоксикарбониламино-3,5-диметилгекс-2-еновая кислота

Этиловый эфир (2Е)-5-трет-бутоксикарбониламино-3,5-диметилгекс-2-еновой кислоты (1,95 г; 6,83 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (25 мл) и воде (15 мл). Добавляли гидроксид лития (0,18 г; 7,52 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Добавляли воду (150 мл) и трет-бутил-метиловый эфир (150 мл). Водную фазу разбавляли 10%-ным водным раствором гидросульфата натрия до рН 2,5 и экстрагировали трет-бутил-метиловым эфиром (3×100 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Остаток перекристаллизовывали из гептана (20 мл), получая 0,6 г (2Е)-5-трет-бутоксикарбониламино-3,5-диметилгекс-2-еновой кислоты.

¹H-ЯМР (CDCl₃) d 1,29 (с, 6Н); 1,44 (с, 9Н); 2,23 (с, 3Н) ; 2,62 (с, 2Н); 4,45 (с, 1Н); 5,66 (с, 1Н).

(2Е)-5-(N-(трет-Бутоксикарбонил)-N-метиламино)-5-метилгекс-2-еновая кислота.

(2Е)-5-(трет-Бутилоксикарбониламино)-5-метилгекс-2-еновую кислоту (5,00 г ; 20,6 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (70 мл). Добавляли метилиодид (10,3 мл; 164 ммоль) и раствор охлаждали до 0°С. Порциями добавляли гидрид натрия (60% в масле) (2,07 г; 61,6 ммоль) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение четырех дней. Добавляли по каплям этилацетат (70 мл) и воду (60 мл) и растворитель удаляли в вакууме. Сырой продукт растворяли в воде (40 мл) и эфире (40 мл). Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (30 мл). Водные фазы смешивали и добавляли 5%-ную водную лимонную кислоту до рН 3. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (4×50 мл). Органическую фазу промывали водой (2×40 мл), водным раствором тиосульфата натрия (5%; 40 мл), водой (40 мл), сушили над MgSO₄ и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате (45 мл) и промывали водным раствором гидросульфата натрия (10%; 3×30 мл), сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме, получая 4,00 г (2Е)-5-(N-(трет-бутокси-карбонил)-N-метиламино)-5-метилгекс-2-еновой кислоты.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,38 (с, 6Н), 1,45 (с, 9Н ); 2,80 (д, 2Н); 2,85 (с, 3Н); 5,88 (д, 1Н); 7,01 (кв,1Н).

Пример 1

N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-Бензил-2-(4-((диметиламино)метил)-пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)-этил)-N-метиламид (2Е)-5-амино-5-метилгекс-2-еновой кислоты

трет-Бутиловый эфир 4-(диметилкарбамоил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

1-(трет-Бутоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (8,0 г, 35 ммоль) растворяли в дихлорметане (70 мл) и N, N-диметилформамиде (35 мл). Добавляли 1-гидрокси-7-азабензотриазол (4,75 г, 35 ммоль). Раствор охлаждали до 0°С. Добавляли гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида (6,69 г, 35 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин при 0°С. Добавляли 5,6 М раствор диметиламина в этаноле (37 мл, 209 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 дней по мере ее нагревания до комнатной температуры. Смесь разбавляли этилацетатом (400 мл) и промывали 10%-ным водным раствором гидросульфата натрия (400 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2×200 мл).

Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (300 мл) и сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли в вакууме. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния (300 г) с использованием смеси дихлорметан/метанол 20:1 в качестве элюента, получая 4,56 г трет-бутилового эфира 4-(диметил-карбамоил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,47 (с, 9Н) ; 1,70 (м, 4Н) ; 2,60 - 2,90 (м, 3Н); 2,96 (с, 3Н); 3,08 (с, 3Н); 4,17 (м, 2Н).

трет-Бутиловый эфир 4-((диметиламино)метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

Раствор трет-бутилового эфира 4-((диметиламино)метил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты (4,56 г, 18 ммоль) в тетрагидрофуране (80 мл) добавляли по каплям при 0°С к суспензии боргидрида натрия (1,61 г, 43 ммоль) в тетрагидрофуране (80 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин при 0°С. Добавляли по каплям при 0°С раствор иода (4,51 г, 18 ммоль) в тетрагидрофуране (80 мл). Реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь охлаждали до 4°С. Добавляли по каплям метанол (200 мл). Растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в 20%-ном водном растворе гидроксида натрия (200 мл) и трет-бутил-метиловом эфире (150 мл). Фазы отделяли. Водную фазу экстрагировали трет-бутил-метиловым эфиром (3×100 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли в вакууме. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния (100 г) с использованием смеси дихлорметан/метанол/25%-ный водный аммиак (100:10:1) в качестве элюента, получая 4,07 г трет-бутилового эфира 4-((диметиламино)метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,22 (м, 2Н); 1,44 (с, 9Н) ; 1,85 (д, 2Н); 2,09 (м, 1Н); 2,61 (с, 6Н); 2,65 (м, 2Н); 2,78 (т, 2Н) ; 4,05 (д, 2Н).

N,N-Диметил-N-((пиперидин-4-ил)метил)амин

К раствору трет-бутилового эфира 4-((диметиламино)-метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (2,0 г, 14 ммоль) в этилацетате (50 мл) добавляли 3М раствор хлористого водорода в этилацетате (120 мл, 360 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Растворитель удаляли в вакууме, получая 2,3 г сырой дигидрохлоридной соли N,N-диметил-N-((пиперидин-4-ил)метил)-амина, которую использовали без очистки на следующей стадии.

¹H-ЯМР (CDCl₃, выбранные значения): 5 1,48 (м, 2Н); 1,92 (с, 6Н); 3,22 (д, 2Н).

трет-Бутиловый эфир N-[(1R)-1-бензил-2-(4-((диметиламино)-метил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбаминовой кислоты

К раствору (2R)-2-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метил-амино)-3-фенилпропионовой кислоты (1,69 г, 6,04 ммоль) и 1-гидрокси-7-азабензотриазола (0,822 г, 6,04 ммоль) в дихлорметане (25 мл) и N,N-диметилформамиде (12 мл) добавляли при 0°С гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида (1,158 г, 6,04 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин при 0°С. Добавляли последовательно раствор сырой дигидрохлоридной соли N.N-диметил-N-((пиперидин-4-ил)метил)амина (1,3 г, 6,04 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) и дихлорметане (5 мл) и этилдиизопропиламин (6,2 мл, 36,25 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч по мере ее нагревания до комнатной температуры. Смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (100 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли в вакууме. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния (100 г) с использованием смеси дихлорметан/метанол/25%-ный водный аммиак (200:10:1) в качестве элюента, получая 1,22 г трет-бутилового эфира N-[(1R)-1-бензил-2-(4-((диметиламино)метил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбаминовой кислоты.

¹H-ЯМР (CDCl₃, выбранные значения): δ 1,28, 1,11, 1,37 и 1,38 (все с, вместе 9Н); 4,00 (м, 1Н); 4,57 (м, 1Н); 4,97 и 5,28 (оба т, вместе 1Н); 7,10-7,40 (м, 5Н).

Масс-спектр: 404 [М+1]⁺

(2R)-1-(4-((Диметиламино)метил)пиперидин-1-ил)-2-(метиламино)-3-фенилпропан-1-он

К раствору трет-бутилового эфира N-[(1R)-1-бензил-2-(4-((диметиламино)метил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбаминовой кислоты (1,22 г, 3,02 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли при 0°С трифторуксусную кислоту (20 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С. Растворители удаляли в вакууме. Остаток растворяли в дихлорметане (70 мл) и растворитель удаляли в вакууме. Последнюю процедуру повторяли дважды. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния (100 г) с использованием смеси дихлорметан/метанол/25%-ный водный аммиак (100:10:1), получая 659 мг (2R)-1-(4-((диметиламино)метил)пиперидин-1-ил)-2-(метиламино)-3-фенил-пропан-1-он.

¹H-ЯМР (CDCl₃, выбранные значения): δ 0,91 и 1,47 (м и д, вместе 1Н); 1,27 (м, 1Н); 4,62 (т, 1Н).

трет-Бутиловый эфир N-((1R)-1-{N-{(1R)-1-Бензил-2-(4-((диметиламино)метил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил}-N-метилкар-бамоил}-2-(2-нафтил)этил)-N-метилкарбаминовой кислоты

К раствору (2R)-2-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метил-амино)-3-(2-нафтил)-пропионовой кислоты (715 мг, 2,17 ммоль) и 1-гидрокси-7-азабензотриазола (296 мг, 2,17 ммоль) в дихлорметане (20 мл) и N, N-диметил формамиде (10 мл) при 0°С добавляли гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида (416 мг, 2,17 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин при 0°С. Добавляли последовательно раствор (2R)-1-(4-((диметиламино)метил)пиперидин-1-ил)-2-(метиламино)-3-фенилпропан-1-он (659 мг, 2,17 ммоль) в дихлорметане (10 мл) и N,N-диметилформамиде (5 мл) и этилдиизопропиламин (0,56 мл, 3,26 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч по мере ее нагревания до комнатной температуры. Смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (100 мл). Водный раствор экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли в вакууме. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния (80 г) с использованием смеси этилацетат/гептан/триэтиламин (1:1:0,08) в качестве элюента, получая 1,05 г трет-бутилового эфира N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-(4-((диметиламино)метил)-пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)-этил)-N-метилкарбаминовой кислоты.

¹H-ЯМР (CDCl₃, выбранные значения): δ 1,24 и 1,42 (оба с, вместе 9Н); 5,04, 5,28, 5,44, 5,54, 5,73 (м, дд, дд, дд, и м, вместе 3Н).

(2R)-N-[(1R)-1-Бензил-2-(4-((диметиламино)метил)-пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метил-2-(метиламино)-3-(2-нафтил)пропионамид

При 0°С к раствору трет-бутилового эфира N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-(4-((диметиламино)метил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)-этил)-N-метилкарбаминовой кислоты (1,05 г, 1,71 ммоль) в дихлорметане (18 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (18 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 50 мин при 0°С. Растворители удаляли в вакууме. Остаток растворяли в дихлорметане (50 мл) и растворитель удаляли в вакууме. Последнюю процедуру повторяли дважды. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния (80 г) с использованием смеси дихлорметан/метанол/25%-ный водный аммиак в качестве элюента, получая 846 мг (2R)-N-[(1R)-1-бензил-2-(4-((диметиламино)-метил) пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метил-2-(метиламино)-3-(2-нафтил)пропионамида.

¹Н-ЯМР (CDCl₃, выбранные значения): δ 0,60 (м, 1Н) ; 4,38 (т, 1Н); 5,72 и 5,79 (оба т, вместе 1Н).

трет-Бутиловый эфир {(3Е)-4-[N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-Бензил-2-(4-((диметиламино)метил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)этил)-N-метилкарбамоил]-1,1-диметилбут-3-енил}карбаминовой кислоты

При 0°С гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида (112 мг, 0,58 ммоль) добавляли к раствору (2Е)-5-(трет-бутоксикарбониламино)-5-метилгекс-2-еновой кислоты (142 мг, 0,58 ммоль) и 1-гидрокси-7-азабензотриазола (79 мг, 0,58 ммоль) в дихлорметане (10 мл) и N,N-диметилформамиде (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин при 0°С. Последовательно добавляли раствор (2R)-N-[(1R)-1-бензил-2-(4-((диметиламино)метил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метил-2-(метиламино)-3-(2-нафтил)пропион-амида (300 мг, 0,58 ммоль) в дихлорметане (5 мл) и N,N-диметилформамиде (5 мл) и этилдиизопропиламин (0,10 мл, 0,58 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 дней по мере ее нагревания до комнатной температуры. Смесь разбавляли этилацетатом (70 мл) и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (70 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли в вакууме. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния (70 г) с использованием смеси дихлорметан/метанол/25%-ный водный аммиак (200:10:1) в качестве элюента, получая 313 мг трет-бутилового эфира {(3Е)-4-[N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-(4-((диметиламино)метил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)этил)-N-метилкарбамоил]-1,1-диметилбут-3-енил}карбаминовой кислоты.

¹H-ЯМР (CDCl₃, выбранные значения): δ 1,28 и 1,30 (оба с, вместе 6Н); 1,42 (с, 9Н); 2,23, 2,27, 2,38, 2,43, 2,51, 2,52, 2,81 и 2,82 (все с, вместе 12Н); 5,56, 5,76 и 5,90 (м, м и дд, вместе 2Н); 6,17 и 6,19 (оба дд, вместе 1Н) ; 6,94 (м, 1Н).

При 0°С к раствору трет-бутилового эфира {(3E)-4-[N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-(4-((диметиламино)метил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)этил)-N-метилкарбамоил]-1,1-диметилбут-3-енил}карбаминовой кислоты (212 мг, 0,29 ммоль) в дихлорметане (6 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (6 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин при 0°С. Смесь разбавляли дихлорметаном (30 мл). Добавляли по каплям насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (30 мл). Добавляли твердый гидрокарбонат натрия до получения рН 7. Фазы отделяли. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (3×50 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли в вакууме. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния (20 г) с использованием смеси дихлорметан/метанол/25%-ный водный аммиак (100:10:1) в качестве элюента, получая 5 мг указанного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃, выбранные значения): δ 1,20 (с, 6Н) ; 2,28, 2,32, 2,41, 2,49, 2,56, 2,57, 2,82 и 2,83 (все с, вместе 12Н); 5,58, 5,78 и 5,92 (м, м и дд, вместе 2Н); 6,16 и 6,19 (оба д, вместе 1Н); 7,00 (м, 1Н).

ВЭЖХ: 39,23 мин (А1). 41,55 мин (В1).

Масс-спектр: 640,4 [М+1]⁺.

Для биологического исследования указанное в заголовке соединение путем лиофилизации с 0,5М уксусной кислотой (40 мл) превращали в его ацетатную соль.

Пример 2

N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-((3S)-3-(диметиламинометил)-пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)этил)-N-метиламид (2Е)-5-амино-5-метилгекс-2-еновой кислоты

1-трет-Бутиловый 3-этиловый сложный эфир(3R)-пиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты

(R)-Этил-нипекотат-тартрат (10,0 г, 32,5 ммоль) суспендировали в тетрагидрофуране (90 мл). Добавляли 1 н. раствор гидроксида натрия в воде (98 мл, 98 ммоль). Добавляли раствор ди-трет-бутилдикарбоната (7,10 г, 32,5 ммоль) в тетрагидрофуране (90 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Добавляли этилацетат (400 мл). Реакционную смесь промывали 10%-ным водным раствором гидросульфата натрия (400 мл). Водный раствор экстрагировали этилацетатом (2×200 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (200 мл) и сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли в вакууме. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния (90 г) с использованием смеси этилацетат/гептан 1:4 в качестве элюента, получая 4,13 г 1-трет-бутилового 3-этилового сложного эфира (3R)-пиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты.

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,27 (т, 3Н); 1,48 (с, 9Н) ; 1,54 (м, 1Н); 1,62 (м, 1Н); 1,73 (м, 2Н); 2,05 (м, 1Н); 2,45 (м, 1Н) ; 2/81 (м, 1Н); 2,98 (ушир, 1Н); 3,93 (м, 1Н); 4,14 (кв, 1Н).

трет-Бутиловый эфир (3R)-3-формилпиперидин-1-карбоновой кислоты

К раствору 1-трет-бутилового 3-этилового эфира (3R)-пиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты(4,13 г, 16,1 ммоль) в диэтиловом эфире (30 мл) при -78°С добавляли 1,2 М раствор диизобутилалюминийгидрида в толуоле (30,8 мл, 36,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 ч при -78°С. Добавляли по каплям воду (9,6 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Осадок удаляли с помощью фильтрования через слой целита. Целит промывали трет-бутил-метиловым эфиром (3×100 мл). Жидкости объединяли и сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли в вакууме, получая 1,94 г сырого трет-бутилового эфира (3R)-3-формилпиперидин-1-карбоновой кислоты, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,45 (с, 9Н); 1,67 (м, 2Н) ; 1,95 (м, 1Н); 2,43 (м, 1Н); 3,10 (м, 1Н); 3,32 (дд, 1Н); 3,52 (д, 1Н): 3,66 (м, 1Н); 3,95 (м, 1Н); 9,69 (с, 1Н).

трет-Бутиловый эфир (3S)-3-(диметиламинометил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

Готовили раствор сырого трет-бутилового эфира (3R)-3-формилпиперидин-1-карбоновой кислоты (1,94 г, 9,1 ммоль) в дихлорметане (80 мл). Последовательно добавляли 5,6 М раствор диметиламина в этаноле (3,2 мл, 18,2 ммоль) и молекулярные сита. К данной смеси добавляли триацетоксиборгидрид натрия (5,78 г, 27,3 ммоль). Добавляли уксусную кислоту (1,04 мл, 18,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Добавляли 1 н. водный раствор гидроксида натрия (70 мл) и трет-бутил-метиловый эфир (70 мл). Фазы разделяли. Водный раствор экстрагировали трет-бутил-метиловым эфиром (3×70 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли в вакууме. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния (40 г) с использованием смеси дихлорметан/метанол/25%-ный водный аммиак (100:10:1) в качестве элюента, получая 866 мг трет-бутилового эфира (3S)-3-(диметиламинометил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.

¹H-ЯМР (CDCl₃):δ 1,10 (м, 1Н); 1,45 (с, 9Н), 1,45 (м, 1Н); 1,64 (м, 2Н); 1,85 (м, 1Н); 2,10 (м, 2Н); 2,20 (с, 6Н); 2,50 (ушир, 1Н); 2,79 (м, 1Н); 3,95 (м, 2 Н).

N,N-Диметил-N-(((3R)-пиперидин-3-ил) метил) амин

трет-Бутиловый эфир (3S)-3-(диметиламинометил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (1,25 г, 5,15 ммоль) растворяли в этилацетате (30 мл). Добавляли 2,7 М раствор хлористого водорода в этилацетате (75 мл, 203 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин при комнатной температуре. Растворитель удаляли в вакууме, получая 976 мг неочищенной дигидрохлоридной соли N,N-диметил-N-(((3R)-пиперидин-3-ил)метил)амина, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 1,42 (м, 1Н); 1,86 (м, 1Н); 2,00 (м, 2Н); 2,38 (м, 1Н); 2,85 (т, 1Н); 2,95 (с, 6Н); 2,98 (м, 1Н); 3,16 (м, 2Н); 3,42 (м, 1Н); 3,53 (м, 1Н).

трет-Бутиловый эфир N-[(1R)-1-Бензил-2-((3S)-3-(диметиламинометил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбаминовой кислоты

При 0°С к раствору (2R)-2-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метиламино)-3-фенилпропионовой кислоты (1,27 т, 4,54 ммоль) и 1-гидрокси-7-азабензотриазола (617 мг, 4,54 ммоль) в дихлорметане (20 мл) и N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида (870 мг, 4,54 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин при 0°С. Добавляли последовательно раствор неочищенный дигидрохлоридной соли N,N-диметил-N-(((3R)-пиперидин-3-ил)метил)амина (976 мг, 4,54 ммоль) в дихлорметане (20 мл) и N,N-диметилформамиде (10 мл) и этилдиизопропиламин (3,9 мл, 22,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 дней по мере ее нагревания до комнатной температуры. Добавляли этилацетат (300 мл). Раствор промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (300 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2×200 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли в вакууме. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния (90 г) с использованием смеси дихлорметан/метанол/25%-ный водный аммиак (100:10:1) в качестве элюента, получая 1,69 г трет-бутилового эфира N-[(1R)-1-бензил-2-((3S)-3-(диметиламинометил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбаминовой кислоты.

¹H-ЯМР (CDCl₃, выбранные значения): δ 1,20, 1,24, 1,31 и 1,32 (все с, вместе 9Н); 2,12, 2,13 и 2,18 (все с, вместе 6Н) ; 2,81 (м, 3Н); 4,97 и 5,30 (оба м, вместе 1Н); 7,05 -7,35(м, 5Н).

(2R)-1-((3S)-3-((Диметиламино)метил)пиперидин-1-ил)-2-метиламино-3-фенилпропан-1-он

При 0°С к раствору трет-бутилового эфира N-[(1R)-1-бензил-2-((3S)-3-(диметиламинометил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбаминовой кислоты (1,69 г, 4,2 ммоль) в дихлорметане (25 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (25 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в дихлорметане (100 мл) и растворитель удаляли в вакууме. Последнюю процедуру повторяли дважды. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния (90 г) с использованием смеси дихлорметан/метанол/25%-ный водный аммиак (100:10:1) в качестве элюента, получая 1,15 г (2R)-1-((3S)-3-((диметиламино)метил)пиперидин-1-ил)-2-метиламино-3-фенилпропан-1-она.

¹H-ЯМР (CDCl₃, выбранные значения): δ 0,38, 1,11, 1,37 и 1,65 (все м, вместе 4Н) ; 2,11, 2,19, 2,25 и 2,31 (все с, вместе 9Н); 4,37 и 4,53 (оба м, вместе 1Н); 7,10-7,35 (м, 5 Н).

трет-Бутиловый эфир N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-((3S)-3-((диметиламино)метил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метил-карбамоил}-2-(2-нафтил)этил)-N-метилкарбаминовой кислоты

При 0°С к раствору (2R)-2-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метиламино)-3-(2-нафтил)-пропионовой кислоты (651 мг, 1,98 ммоль) и 1-гидрокси-7-азабензотриазола (269 мг, 1,98 ммоль) в дихлорметане (10 мл) и N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида (379 мг, 1,98 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин при 0°С. Последовательно добавляли раствор (2R)-1-((3S)-3-((диметиламино)метил)пиперидин-1-ил)-2-метиламино-3-фенил-пропан-1-она (600 мг, 1,98 ммоль) в дихлорметане (10 мл) и этилдиизопропиламин (0,51 мл, 2,97 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 дней по мере ее нагревания до комнатной температуры. Добавляли этилацетат (100 мл). Раствор промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (100 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли в вакууме. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния (90 г) с использованием смеси дихлорметан/метанол/25%-ный водный аммиак (100:10:1) в качестве элюента, получая 1,18 г трет-бутилового эфира N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-((3S)-3-((диметиламино)-метил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метил-карбамоил}-2-(2-нафтил)этил)-N-метилкарбаминовой кислоты.

¹H-ЯМР (CDCl₃, выбранные значения): δ 0,45 и 0,71 (оба м, вместе 1Н); 1,03, 1,05, 1,15, 1,20, 1,28, 1,36 и 1,42 (все с, вместе 9Н) ; 2,12, 2,15, 2,21, 2,26, 2,29, 2,85 (все с, вместе 6Н) ; 5,05, 5,44, 5,58, 5,71, 5,85 и 6,00 (все с, вместе 2Н); 7,10-7,80 (м, 12Н).

(2R)-N-[(1R)-1-Бензил-2-((3S)-3-((диметиламино)метил)-пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метил-2-(метиламино)-3-(2-нафтил)пропионамид

При 0°С трифторуксусную кислоту (20 мл) добавляли к раствору трет-бутилового эфира N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-((3S)-3-((диметиламино)метил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)этил)-N-метилкарбаминовой кислоты (1,18 г, 1,92 ммоль) в дихлорметане (20 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 50 мин при 0°С. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в дихлорметане (80 мл) и растворитель удаляли в вакууме. Последнюю процедуру повторяли дважды. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния (40 г) с использованием смеси дихлорметан/метанол/25%-ный водный аммиак (100:10:1) в качестве элюента, получая 788 мг (2R)-N-[(1R)-1-бензил-2-((3S)-3-((диметиламино)метил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метил-2-(метиламино)-3-(2-нафтил)-пропионамида.

¹Н-ЯМР (CDCl₃, выбранные значения): δ 2,01 и 2,25 (оба с, вместе 9Н); 3,72 (м, 2Н); 3,95 и 4,27 (оба м, вместе 1Н); 5,77, 5,86 и 6,03 (т, м и дд, вместе 1Н); 7,10 и 7,85 (м, 12Н).

трет-Бутиловый эфир {(3Е)-4-[N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-((3S)-3-((диметиламино)метил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)этил)-N-метилкарбамоил]-1,1-диметилбут-3-енил}карбаминовой кислоты

При 0°С к раствору (2Е)-5-(трет-бутоксикарбониламино)-5-метилгекс-2-еновой кислоты (136 мг, 0,55 ммоль) и 1-гидрокси-7-азабензотриазола (74 мг, 0,55 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида (105 мг, 0,55 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин при 0°С. Добавляли последовательно раствор (2R)-N-[(1R)-1-бензил-2-((3S)-3-((диметиламино)метил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метил-2-(метиламино)-3-(2-нафтил)пропионамида (281 мг, 0,55 ммоль) в дихлорметане (5 мл) и N,N-диметилформамиде (5 мл) и этилдиизопропиламин (0,094 мл, 0,55 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч по мере ее нагревания до комнатной температуры. Смесь разбавляли этилацетатом (70 мл) и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (70 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли в вакууме. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния (40 г) с использованием смеси дихлорметан/метанол/25%-ный водный аммиак (100:10:1) в качестве элюента, получая 398 мг трет-бутилового эфира {(3Е)-4-[N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-((3S)-3-((диметиламино) метил) пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)этил)-N-метилкарбамоил]-1,1-диметилбут-3-енил}-карбаминовой кислоты.

¹H-ЯМР (CDCl₃, выбранные значения): δ 1,44 (с, 9Н) ; 5,8, 5,75 и 5,86 (все м, 2Н); 6,09 и 6,17 (оба д, вместе 1Н); 6,84 (м, 1Н); 7,10-7,80 (м, 12Н).

При 0°С к раствору трет-бутилового эфира {(3E)-4-{N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-((3S)-3-((диметиламино)метил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)этил)-N-метилкарбамоил]-1,1-диметилбут-3-енил}карбаминовой кислоты (398 мг, 0,54 ммоль) в дихлорметане (7 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (7 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 40 мин при 0°С. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в дихлорметане (20 мл) и растворитель удаляли в вакууме. Последнюю процедуру повторяли дважды. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния (40 г) с использованием смеси дихлорметан/метанол/25%-ный водный аммиак (100:10:1) в качестве элюента, получая 150 мг указанного в заголовке соединения.

¹Н-ЯМР (CDCl₃, выбранные значения): δ 1,08, 1,12, 1,14 и 1,15 (все с, вместе 6Н) ; 5,46, 5,59, 5,75 и 5,94 (все м, вместе 2Н); 6,15 (м, 1Н); 6,93 (м, 1Н).

ВЭЖХ 27,55 мин (А1) 30,23 мин (В1)

ЖХ-масс-спектр: 640,4 [М+1]⁺ при 8,54 мин.

Для биологических испытаний указанное в заголовке соединение превращали в ацетатную соль путем лиофилизации из 0,5М уксусной кислоты (40 мл).

Пример 3

N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-((3S)-3-((диметиламино-метил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)этил)-N-метиламид (2Е)-4-(1-аминоциклобутил)бут-2-еновой кислоты

трет-Бутиловый эфир (1-{(2Е)-3-[N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-((3S)-3-((диметиламино)метил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)этил)-N-метил-карбамоил]аллил}циклобутил)карбаминовой кислоты

При 0°С гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида (85 мг, 0,44 ммоль) добавляли к раствору

(2Е)-5-(трет-бутоксикарбониламино)-5-метилгекс-2-еновой кислоты (113 мг, 0,44 ммоль) и 1-гидрокси-7-азабензотриазола

(60 мг, 0,44 ммоль) в дихлорметане (5 мл) и N,N-диметилформамиде (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин при 0°С. Последовательно добавляли раствор

(2R)-N-[(1R)-1-бензил-2-((3S)-3-((диметиламино)метил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метил-2-(метиламино)-3-(2-нафтил) пропионамида (228 мг, 0,44 ммоль) в дихлорметане (10 мл) и этилдиизопропиламин (0,07 мл, 0,44 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч по мере ее нагревания до комнатной температуры. Смесь разбавляли этилацетатом (70 мл) и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (70 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли в вакууме. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния (40 г) с использованием смеси дихлорметан/метанол/25%-ный водный аммиак (100:10:1) в качестве элюента, получая 314 мг трет-бутилового эфира (1-{(2E)-3-[N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-((3S)-3-((диметил-амино)метил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)этил)-N-метилкарбамоил]аллил}циклобутил)-карбаминовой кислоты.

¹H-ЯМР (CDCl₃, выбранные значения): δ 1,40 (м, 9Н) ; 4,22 и 4,67 (оба м, вместе 2Н); 5,60, 5,75, 5,85 и 5,90 (дд, дд, м и м, вместе 2Н); 6,10 и 6,19 (оба д, вместе 1Н); 6,73 и 6,87 (оба м, вместе 1Н); 7,22, 7,42 и 7,76 (все м, вместе 12Н).

При 0°С к раствору трет-бутилового эфира (1-{(2Е)-3-[N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-((3S)-3-((диметиламино)метил)-пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)-этил)-N-метилкарбамоил]аллил}циклобутил)карбаминовой кислоты (314 мг, 0,42 ммоль) в дихлорметане (7 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (7 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин при 0°С. Растворитель удаляли в вакууме без нагревания. Остаток растворяли в дихлорметане (20 мл) и растворитель удаляли в вакууме. Последнюю процедуру повторяли дважды. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния (40 г) с использованием смеси дихлорметан/метанол/аммиак (100:10:1) в качестве элюента, получая 180 мг указанного в заголовке соединения.

¹Н-ЯМР (CDCl₃, выбранные значения): δ 0,40 и 0,74 (оба м, вместе 2Н); 3,73 и 4,22 (оба м, вместе 2Н); 5,57, 5,77 и 5,91 (все м, вместе 2Н); 6,15 и 6,24 (оба д, вместе 1Н); 6,85 и 6,96 (оба м, вместе 1Н); 7,22, 7,92 и 7,74 (все м, вместе 12Н).

ВЭЖХ: 28,03 мин (A1). 29,92 мин (В1).

Масс-спектр: 652,4 [М+1]⁺.

Для биологических испытаний указанное в заголовке соединение превращали в диацетатную соль путем лиофилизации из 0,5М уксусной кислоты (40 мл).

Пример 4

N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-((2S)-2-((диметиламино)-метил)пирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)этил)-N-метиламид (2Е)-5-амино-5-метилгекс-2-еновой кислоты

1-трет-Бутиловый 2-этиловый эфир (2S)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты

N-трет-бутоксикарбонилпролин (24,38 г, 113 ммоль) растворяли в дихлорметане (60 мл). Добавляли этанол (7,9 мл, 135 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (1,52 г, 12,5 ммоль). Раствор охлаждали до 0°С. Добавляли гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида (23,88 г, 125 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч по мере ее нагревания до комнатной температуры. Добавляли этилацетат (400 мл). Смесь промывали 10%-ным водным раствором гидросульфата натрия (300 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (3×200 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (300 мл) и сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли в вакууме. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния (400 г), с использованием смеси этилацетат/гептан (1:4) в качестве элюента, получая 17,11 г 1-трет-бутилового 2-этилового эфира (2S)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты. ¹H-ЯМР (CDCl₃):δ 1,28 (м, 3Н); 1,43 и 1,46 (оба с, вместе 9Н); 2,95 (м, 3Н); 2,22 (м, 1Н); 3,50 (м, 2Н); 4,18 и 4,30 (м и дд, вместе 3Н).

N-трет-Бутилоксикарбонил-(S)-пролиналь

К раствору 1-трет-бутилового 2-этилового эфира (2S)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (4,02 г, 16,5 ммоль) в диэтиловом эфире (15 мл) при -78°С добавляли по каплям 1,2 М раствор диизобутилалюминийгидрида (31,7 мл, 38 ммоль) в толуоле. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при -78°С. Добавляли по каплям воду (9,9 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры.

Смесь фильтровали через слой целита. Целит промывали трет-бутил-метиловым эфиром (3×100 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли в вакууме, получая 2,34 г сырого N-трет-бутилокси-карбонил-(S)-пролиналя, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,42 и 1,47 (оба с, вместе 9Н) ; 1,70 -2,20 (м, 4Н); 3,20 - 4,30 (м, 3Н); 9,45 и 9,55 (оба с, вместе 1Н).

трет-Бутиловый эфир (2S)-2-((диметиламино)метил) -пирролидин-1-карбоновой кислоты

Сырой N-трет-бутилоксикарбонил-(S)-пролиналь (2,34 г, 11,7 ммоль) растворяли в дихлорметане (90 мл). Добавляли 5,6 М раствор диметиламина в этаноле (4,19 мл, 23,5 ммоль).

Добавляли молекулярные сита 0,4 нм (10,0 г). Последовательно добавляли триацетоксиборгидрид натрия (7,47 г, 35,2 ммоль) и ледяную уксусную кислоту (1,34 мл, 23,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 дней. Смесь фильтровали через слой целита. Целит промывали метанолом (150 мл). Добавляли 1 н. водный раствор гидроксида натрия (150 мл) и трет-бутил-метиловый эфир (150 мл). Фазы отделяли. Водную фазу экстрагировали трет-бутил-метиловым эфиром (3×100 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли в вакууме. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния (90 г) с использованием смеси дихлорметан/метанол/25%-ный водный аммиак (100:10:1) в качестве элюента, получая 1,29 г трет-бутилового эфира (2S)-2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-карбоновой кислоты.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,48 (с, 9Н); 1,90 (м, 4Н) ; 2,15 и 2,23 (АВ, 2Н); 2,26 (с, 6Н); 3,31 (ушир, 2Н); 3,85 (ушир, 1Н).

N-Диметил-N-(((2S)-пирролидин-2-ил)метил)амин

К раствору трет-бутилового эфира (2S)-2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (1,29 г, 5,65 ммоль) в этилацетате (30 мл) добавляли 2,7 М раствор хлористого водорода в этилацетате (75 мл, 202 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Растворитель удаляли в вакууме, получая 1,36 г сырой дигидрохлоридной соли N-диметил-N-(((2S)-пирролидин-2-ил)метил)амина, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,90 (м, 2Н); 2,17 (м, 1Н) ; 2,40 (м, 1Н); 2,90 (м, 2Н); 3,14 (с, 6Н); 3,55 (м, 2Н); 4,35 (м, 1Н).

трет-Бутиловый эфир N-[(1R)-1-бензил-2-((2S)-2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метил-карбаминовой кислоты

При 0°С гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида (1,30 г, 6,76 ммоль) добавляли к раствору (2R)-2-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метиламино)-3-фенил-пропионовой кислоты (1,89 г, 6,76 ммоль) и 1-гидрокси-7-азабензотриазола (0,92 г, 6,76 ммоль) в дихлорметане (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин при 0°С. Последовательно добавляли раствор неочищенной дигидрохлоридной соли N-диметил-N-(((2S)-пирролидин-2-ил)метил)амина (1,36 г, 6,76 ммоль) в дихлорметане (10 мл) и N,N-диметилформамиде (10 мл) и этилдиизопропиламин (5,75 мл, 33,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч по мере ее нагревания до комнатной температуры. Смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (100 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (3×80 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли в вакууме. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния (90 г) с использованием смеси дихлорметан/метанол/25%-ный водный аммиак (100:10:1) в качестве элюента, получая 2,26 г трет-бутилового эфира N-[(1R)-1-бензил-2-((2S)-2-((диметиламино)-метил)пирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбаминовой кислоты.

¹Н-ЯМР (CDCl₃, выбранные значения):δ 1,20, 1,33 и 1,37 (все с, вместе 9Н); 2,22 и 2,28 (оба с, вместе 6Н) ; 2,82 и 2,84 (оба с, вместе 3Н); 4,25 (м, 1Н); 4,80, 5,11 и 5,30 (дд, т и м, вместе 1Н) ; 7,10 -7,30 (м, 5Н).

С₂₂Н₃₅N₃О₃ [389,5] вычислено: С 67,83; Н 9,06; N 10,79; найдено: С 67,39; Н 9,13; N 10,73

(2R)-1-((2S)-2-((Диметиламино)метил)пирролидин-1-ил)-2-метиламино-3-фенилпропан-1-он

При 0°С к раствору трет-бутилового эфира N-[(1R)-1-бензил-2-((2S)-2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбаминовой кислоты (2,26 г, 5,80 ммоль) в дихлорметане (8 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (8 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин при 0°С.

Растворитель удаляли в вакууме. Добавляли дихлорметан (70 мл) и растворитель удаляли в вакууме. Последнюю процедуру повторяли дважды. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния (90 г) с использованием смеси дихлорметан/метанол/25%-ный водный аммиак (100:10:1) в качестве элюента, получая 1,24 г (2R)-1-((2S)-2-((диметиламино)метил) пирролидин-1-ил)-2-метиламино-3-фенилпропан-1-она.

¹H-ЯМР (CDCl₃, выбранные значения): δ 2,33 (с, 3Н); 2,43 (с, 6Н); 3,25 (м, 3Н); 4,17 (м, 1Н); 7,25 (м, 5Н).

трет-Бутиловый эфир N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-((2S)-2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метил-карбамоил}-2-(2-нафтил)этил)-N-метилкарбаминовой кислоты

При 0°С гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида (530 мг, 2,76 ммоль) добавляли к раствору (2R)-2-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метиламино)-3-(2-нафтил)-пропионовой кислоты (911 мг, 2,76 ммоль) и 1-гидрокси-7-азабензотриазола (376 мг, 2,76 ммоль) в дихлорметане (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин при 0°С.

Последовательно добавляли раствор (2R)-1-((2S)-2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-ил)-2-метиламино-3-фенил-пропан-1-она (800 мг, 2,76 ммоль) в дихлорметане (5 мл) и N,N-диметилформамиде (5 мл) и этилдиизопропиламин (0,71 мл, 4,15 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 дней по мере ее нагревания до комнатной температуры. Смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (100 мл). Водный раствор экстрагировали этилацетатом (3×70 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли в вакууме. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния (90 г) с использованием смеси дихлорметан/метанол/25%-ный водный аммиак (200:10:1) в качестве элюента, получая 1,37 г трет-бутилового эфира N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-((2S)-2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метил-карбамоил}-2-(2-нафтил)этил)-N-метилкарбаминовой кислоты.

¹H-ЯМР (CDCl₃, выбранные значения): δ 0,64 (м, 1Н); 1,10, 1,29, 1,36 и 1,47 (все с, вместе 9Н) ; 4,99, 5,09, 5,45 и 5,53 (т, т, м и т, вместе 2Н); 7,10-7,90 (м, 12Н).

(2R)-N-[(1R)-1-Бензил-2-((2S)-2-((диметиламино)метил)-пирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метил-2-(метиламино)-3-(2-нафтил)пропионамид

При 0°С к раствору трет-бутилового эфира N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-((2S)-2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)этил)-N-метил-карбаминовой кислоты (1,37 г, 2,28 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 75 мин при 0°С. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в дихлорметане (70 мл) и растворитель удаляли в вакууме. Последнюю процедуру повторяли дважды. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния (90 г) с использованием смеси дихлорметан/ метанол/25%-ный водный аммиак (100:10:1) в качестве элюента, получая 692 мг (2R)-N-[(1R)-1-бензил-2-((2S)-2-((диметил-амино)метил)пирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метил-2-(метил-амино)-3-(2-нафтил)пропионамида.

¹H-ЯМР (CDCl₃, выбранные значения): δ 1,85 и 2,01 (оба с, вместе 3Н); 2,20 и 2,31 (оба с, вместе 6Н); 3,65 и 3,80 (оба т, 1Н); 4,04 и 4,45 (оба м, вместе 1Н); 5,60 и 5,91 (т и дд, вместе 1Н); 7,10-7,90 (м, 12 Н).

трет-Бутиловый эфир {(3Е)-4-[N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-((23)-2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)этил)-N-метилкарбамоил]-1,1-диметилбут-3-енил}карбаминовой кислоты

При 0°С гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N' этилкарбодиимида (132 мг, 0,69 ммоль) добавляли к раствору (2Е)-5-(трет-бутоксикарбониламино)-5-метилгекс-2-еновой кислоты (168 мг, 0,69 ммоль) и 1-гидрокси-7-азабензотриазола (94 мг, 0,69 ммоль) в дихлорметане (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин при 0°С. Последовательно добавляли раствор (2R)-N-[(1R)-1-бензил-2-((2S)-2-((диметиламино) метил) пирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метил-2-(метиламино)-3-(2-нафтил)пропионамида (345 мг, 0,69 ммоль) в дихлорметане (10 мл) и N,N-диметилформамиде (5 мл) и этилдиизопропиламин. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч по мере ее нагревания до комнатной температуры. Смесь разбавляли этилацетатом (70 мл) и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (70 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли в вакууме.

Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния (40 г) с использованием смеси дихлорметан/метанол/25%-ный водный аммиак (100:10:1) в качестве элюента, получая 491 мг трет-бутилового эфира {(3Е)-4-[N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-((2S)-2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)этил)-N-метилкарбамоил]-1,1-диметилбут-3-енил}карбаминовой кислоты.

¹H-ЯМР (CDCl₃, выбранные значения): δ 1,30 и 1,32 (оба с, вместе 6Н); 1,45 (с, 9Н) ; 1,60 (м, 2Н) ; 4,00 (м, 1Н) ; 4,48 (м, 1Н); 5,48 (дд, 1Н); 5,92 (дд, 1Н) ; 6,11 и 6,20 (оба д, вместе 1Н); 6,82 и 6,92 (оба м, вместе 1Н); 7,10-7,90 (м, 12Н).

При 0°С к раствору трет-бутилового эфира {(3E)-4-[N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-((2S)-2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)этил)-N-метилкарбамоил]-1,1-диметилбут-3-енил}карбаминовой кислоты (491 мг, 0,68 ммоль) в дихлорметане (7 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (7 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 60 мин при 0°С. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в дихлорметане (100 мл) и растворитель удаляли в вакууме. Последнюю процедуру повторяли дважды. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния (40 г) с использованием смеси дихлорметан/метанол/25%-ный аммиак (100:10:1) в качестве элюента, получая 285 мг указанного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃, выбранные значения): δ 0,55 (м, 1Н); 1,11, 1,12 и 1,17 (все с, вместе 6Н); 2,25 (с, 6Н); 2,45 (с, 3Н); 2,85 (с, 3Н); 4,02 (м, 1Н); 5,48 (дд, 1Н); 5,80 и 5,93 (м и дд, вместе 1Н); 6,10 и 6,18 (оба д, вместе 1Н) ; 6,87 и 7,00 (оба м, вместе 1Н); 7,10-7,90(м,12Н).

ВЭЖХ 27,97 мин (А1). 27,80 мин (В1).

Масс-спектр: 626,4 [М+1]⁺

Для биологических испытаний указанное в заголовке соединение лиофилизацией из 0,5М уксусной кислоты (40 мл) преобразовывали в диацетатную соль.

Пример 5

N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-Бензил-2-((2S)-2-((диметиламино)-метил)пирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)этил)-N-метил-3-(метиламино)метил)бензамид

трет-Бутиловый эфир N-{3-[N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-((2S)-2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)этил)-N-метилкарбамоил]бензил}-N-метил-карбаминовой кислоты

При 0°С гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида (132 мг, 0,69 ммоль) добавляли к раствору 3-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метиламино)бензойной кислоты (183 мг, 0,69 ммоль) и 1-гидрокси-7-азабензотриазола (94 мг, 0,69 ммоль) в дихлорметане (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин при 0°С. Последовательно добавляли раствор (2R)-N-[(1R)-1-бензил-2-((2S)-2-((диметиламино)метил)-пирро-лидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метил-2-(метиламино)-3-(2-нафтил)-пропионамида (345 мг, 0,69 ммоль) в дихлорметане (10 мл) и N,N-диметилформамиде (5 мл) и этилдиизопропиламин (0,118 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч по мере ее нагревания до комнатной температуры. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (70 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли в вакууме. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния (40 г) с использованием смеси дихлорметан/метанол/25%-ный водный аммиак (100:10:1) в качестве элюента, получая 524 мг трет-бутилового эфира N-{3-[N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-((2S)-2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)этил)-N-метилкарбамоил]бензил}-N-метилкарбаминовой кислоты.

¹H-ЯМР (CDCl₃, выбранные значения): δ 0,72 (м, 1Н); 1,45 (ушир, 9Н); 3,18 (ушир, 6Н); 4,05 (м, 1Н); 4,32 и 4,40 (оба ушир, вместе 2Н); 5,60 (дд, 1Н); 5,95 (м, 1Н); 6,80-6,90(м, 16Н).

При 0°С к раствору трет-бутилового эфира N-{3-[N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-((2S)-2-((диметиламино) метил) пирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)этил)-N-метилкарбамоил]бензил}-N-метилкарбаминовой кислоты (523 мг, 0,70 ммоль) в дихлорметане (7 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (7 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 25 мин при 0°С. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в дихлорметане (90 мл) и растворитель удаляли в вакууме. Последнюю процедуру повторяли дважды. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния (40 г) с использованием смеси дихлорметан/метанол/25%-ный водный аммиак (100:10:1) в качестве элюента, получая 436 мг указанного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃, выбранные значения):δ 0,87 (м, 1Н); 1,22 (м, 1Н); 1,45 (м, 1Н); 1,67 (м, 1Н); 4,09 (м, 1Н); 5,53 и 5,90 (дд и м, вместе 2Н); 6,80-7,90 (м, 16Н).

ВЭЖХ 28,43 мин (А1)

30,63 мин (В1).

Масс-спектр: 648,4 [М+1]⁺

Для биологических испытаний соединение путем лиофилизации из 0,5 М уксусной кислоты (40 мл) преобразовывали в его диацетатную соль.

Пример 6

N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)этил)-N-метиламид (2Е)-5-амино-5-метилгекс-2-еновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали, как в примере 1, с использованием гидрохлоридной соли 4-(диметиламино)-пиперидина, (2R)-2-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метиламино)-3-фенилпропионовой кислоты, (2R)-2-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метиламино-3-(2-нафтил))пропионовой кислоты и (2Е)-5-(бутоксикарбониламино)-5-метилгекс-2-еновой кислоты.

¹H-ЯМР (CDCl₃; выбранные значения): δ 1,40 (с, 6Н); 2,00 (с, 6Н); 4,42-4,85 (2Н); 5,45-5,90 (м, 2Н); 6,28 (дд, 1Н) ; 6,85(м, 1Н); 7,10-7,85(м, 12Н)

Масс-спектр(ES): m/z 626,2 (M+H)⁺

Пример 7

N-метил-N-[(1R)-1-(N-метил-N-{(1R)-1-[N-метил-N-(1-метилпиперидин-4-ил)карбамоил]-2-фенилэтил}карбамоил)-2-(2-нафтил)этил]амид (2Е)-5-амино-5-метилгекс-2-еновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали, как в примере 1, с использованием 1-метил-4-(метиламино)пиперидина, (2R)-2-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метиламино)-3-фенилпропионовой кислоты, (2R)-2-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метиламино-3-(2-нафтил))пропионовой кислоты и (2Е)-5-(бутоксикарбонил-амино)-5-метилгекс-2-еновой кислоты.

¹H-ЯМР (CDCl₃; выбранные значения): δ 5,50-6,08 (м, 2Н); 6,20-6,70 (м, 2Н); 7,10-7,85 (м, 12Н)

Пример 8

3-Аминометил-N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)этил)-N-метилбензамид

Указанное в заголовке соединение получали, как в примере 1, с использованием N-метилпиперазина, (2R)-2-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метиламино)-3-фенилпропионовой кислоты, (2R)-2-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метиламино-3-(2-нафтил))-пропионовой кислоты и 3-((трет-бутоксикарбониламино)-метил)бензойной кислоты.

¹H-ЯМР (CDCl₃; выбранные значения): δ 3,30 (м, 1Н); 3,50 (дд, 1Н); 3,75 (м, 1Н); 3,95 (с, 2Н); 5,78 (т, 1Н); 3,88 (м, 1Н); 7,00-7,80 (16Н).

ВЭЖХ: 24,55 мин (А1).

26,52 мин (В1).

Масс-спектр (ES): m/z=606,4 [М+Н]⁺.

Пример 9

N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)этил)-N-метиламид (2Е)-5-амино-5-метилгекс-2-еновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали, как в примере 1, с использованием N-метилпиперазина, (2R)-2-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метиламино)-3-фенилпропионовой кислоты, (2R)-2-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метиламино-3-(2-нафтил))-пропионовой кислоты и (2Е)-5-(бутоксикарбониламино)-5-метилгекс-2-еновой кислоты.

¹H-ЯМР (CDCl₃; выбранные значения): δ 1,24 (с, 6Н) ; 1,65 (с, 3Н); 2,35 (с, 3Н); 2,80 (с, 3Н) ; 5,68 (дд, 1Н); 5,78 (дд, 1Н); 6,18 (дд, 1Н); 6,95(м, 1Н); 7,15-7,80 (м, 12Н).

ВЭЖХ: 25,03 мин (А1). 27,50 мин (В1).

Масс-спектр(ES): m/z=598,4 [M+H]⁺.

Пример 10

N-метил-N-((1R)-1-{N-метил-N-[(1R)-2-фенил-1-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)карбамоил)этил]карбамоил}-2-(2-нафтил)этил)амид (2Е)-5-амино-5-метилгекс-2-еновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали, как в примере 1, с использованием 4-амино-2,2,6,6-тетраметил-пиперидина, (2R)-2-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метиламино)-3-фенилпропионовой кислоты, (2R)-2-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метиламино-3-(2-нафтил))пропионовой кислоты и (2Е)-5-(бутокси-карбониламино)-5-метилгекс-2-еновой кислоты.

¹H-ЯМР (CDCl₃; выбранные значения): δ 1,25 (с, 6Н) ; 1,40 (два с, 6Н); 1,52 (два с, 6Н); 2,92 (с, 3Н); 3,02 (два с, 3Н); 5,10 (дд, 1Н); 5,50 (дд, 1Н) ; 6,15 (д, 1Н) ; 6,75 (м, 1Н); 7,00-8,00 (м, 12Н).

ВЭЖХ: 29,27 мин (А1)

31,67 мин (В1).

Масс-спектр (ES): m/z=654,8 [М+Н]⁺.

Пример 11

3-Аминометил-N-метил-N-((1R)-1-{N-метил-N-[(1R)-2-фенил-1-{(2,2, 6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)карбамоил)этил]карбамоил}-2-(2-нафтил)этил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали, как в примере 1, с использованием 4-амино-2,2,6,6-тетраметилпиперидина, (2R)-2-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метиламино)-3-фенилпропионовой кислоты, (2R)-2-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метиламино-3-(2-нафтил))пропионовой кислоты и 3-((трет-бутоксикарбонил-амино)метил)бензойной кислоты.

¹H-ЯМР (CDCl₃; выбранные значения): δ 3,60-3,85 (м, 2Н); 3,90-4,30 (м, 1Н); 5,25-5,95 (м, 2Н); 6,70-7,90 (м, 16Н).

ВЭЖХ: 29,27 мин (А1)

31,55 мин (В1).

Масс-спектр (ES): m/z=662,4 [М+Н]⁺.

Пример 12

N-метил-N-((1R)-1-{N-метил-N-[(1R)-2-фенил-1-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)карбамоил)этил]карбамоил}-2-(2-нафтил)этил)амид (2Е)-5-амино-3,5-диметилгекс-2-еновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали, как в примере 1, с использованием 4-амино-2,2,6,6-тетраметилпиперидина, (2R)-2-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метиламино)-3-фенилпропионовой кислоты, (2R)-2-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метиламино-3-(2-нафтил))пропионовой кислоты и (2Е)-5-(бутоксикарбониламино)-3,5-метилгекс-2-еновой кислоты.

¹H-ЯМР (CDCl₃; выбранные значения): δ 3,92-4,30 (м, 1Н) ;

5,05-5,88 (м, 3Н); 7,00-7,80 (м, 12Н).

ВЭЖХ: 29,80 мин (A1)

32,43 мин (В1).

Масс-спектр (ES): m/z=668,4 [М+Н]⁺.

Пример 13

N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)этил)-N-метиламид (2Е)-4-(1-аминоциклобутил)бут-2-еновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали, как в примере 1, с использованием N-метилпиперазина, (2R)-2-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метиламино)-3-фенилпропионовой кислоты, (2R)-2-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метиламино-3-(2-нафтил))-пропионовой кислоты и (2Е)-4-(1-(бутоксикарбониламино)-циклобутил)бут-2-еновой кислоты.

¹Н-ЯМР (CDCl₃; выбранные пики): δ 1,62 (с, 3Н) ; 2,35 (с, 3Н); 2,80 (с, 3Н); 5,70 (дд, 1Н) ; 5,80 (дд, 1Н); 6,22 (д, 1Н); 6,98 (м, 1Н); 7,15-7,80 (м, 12Н).

ВЭЖХ: 25,88 мин (A1)

28,65 мин (В1).

Масс-спектр (ES): m/z=610,4 [М+Н]⁺.

Пример 14

N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)этил)-N-метиламид (2Е)-5-амино-3,5-диметилгекс-2-еновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали, как в примере 1, с использованием N-метилпиперазина, (2R)-2-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метиламино)-3-фенилпропионовой кислоты, (2R)-2-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метиламино-3-(2-нафтил))-пропионовой кислоты и (2Е)-5-(бутоксикарбониламино)-3,5-метил-гекс-2-еновой кислоты.

¹Н-ЯМР (CDCl₃; выбранные значения): δ 1,18 (с, 6Н) ; 1,68 (с, 3Н); 1,95 (с, 3Н); 2,30 (с, 3Н); 2,85 (с, 3Н); 3,40 (дд, 1Н); 3,54-3,75 (м, 2Н); 5,68-5,85 (м, ЗН) ; 7,15-7,80 (м, 12Н).

ВЭЖХ: 25,70 мин (А1)

28,27 мин (В1).

Масс-спектр (ES): m/z=612/4 [M+H]⁺.

Пример 15

N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил) 2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(бифенил-4-ил)этил)-N-метиламид (2Е)-4-(1-аминоциклобутил)бут-2-еновой кислоты

Данное соединение получали, как в примере 1, но с использованием 4-гидроксипиперидина, (2R)-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метиламино)-3-фенилпропионовой кислоты, (2R)-2-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метиламино)-3-(бифенил-4-ил)пропионовой кислоты и (2Е)-4-(1-(трет-бутоксикарбонил-амино)циклобутил)бут-2-еновой кислоты в качестве исходных веществ.

ES-масс-спектр: 637,4 (М+Н)⁺

ВЭЖХ: r_t=33,58 мин. (А1)

ВЭЖХ: r_t=34,95 мин. (В1)

Пример 16

N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил) 2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(бифенил-4-ил)этил)-N-метиламид (2Е)-5-амино-5-метилгекс-2-еновой кислоты

Данное соединение получали, как в примере 1, но с использованием 4-гидроксипиперидина, (2R)-2-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метиламино)-3-фенилпропионовой кислоты, (2R)-2-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метиламино)-3-(бифенил-4-ил)пропионовой кислоты и (2Е)-5-трет-бутоксикарбониламино-5-метилгекс-2-еновой кислоты в качестве исходных веществ.

ES-масс-спектр: 625,4 (М+Н)⁺

ВЭЖХ: r_t=32,65 мин. (А1)

ВЭЖХ: r_t=34,02 мин. (В1)

Пример 17

N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-(4-гидрокси-пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(бифенил-4-ил)этил)-N-метиламид (2Е)-5-амино-3,5-диметилгекс-2-еновой кислоты

Данное соединение получали, как в примере 1, но с использованием 4-гидроксипиперидина, (2R)-2-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метиламино)-3-фенилпропионовой кислоты, (2R)-2-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метиламино)-3-(бифенил-4-ил)пропионовой кислоты и (2Е)-5-трет-бутоксикарбониламино-3,5-диметилгекс-2-еновой кислоты в качестве исходных веществ.

ES-масс-спектр: 639,4 (М+Н)⁺

ВЭЖХ: r_t=33,29 мин. (А1)

ВЭЖХ: r_t=36,40 мин. (В1)

Пример 18

N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил) 2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)этил)-N-метиламид (2Е)-5-амино-5-метилгекс-2-еновой кислоты

Данное соединение получали, как в примере 1, но с использованием 4-гидроксипиперидина, (2R)-2-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метиламино) -3-фенилпропионовой кислоты и (2R)-2-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метиламино)-3-(2-нафтил)пропионовой кислоты и (2Е)-5-трет-бутоксикарбониламино-5-метилгекс-2-еновой кислоты в качестве исходных веществ.

ES-масс-спектр: 599,4 (М+Н)⁺

ВЭЖХ: r_t=29,88 мин. (А1)

Пример 19

N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)этил)-N-метиламид (2Е)-5-амино-3,5-диметилгекс-2-еновой кислоты

Данное соединение получали, как в примере 1, но с использованием 4-гидроксипиперидина, (2R)-2-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метиламино)-3-фенилпропионовой кислоты, (2R)-2-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метиламино)-3-(2-нафтил)-пропионовой кислоты и (2Е)-5-трет-бутоксикарбониламино-3,5-диметилгекс-2-еновой кислоты в качестве исходных веществ.

ES-масс-спектр: 613,4 (М+Н)⁺

ВЭЖХ: r_t=30,58 мин. (А1)

Пример 20

N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-(4-гидрокси-пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)этил)-N-метиламид (2Е)-4-(1-аминоциклобутил)бут-2-еновой кислоты

Данное соединение получали, как в примере 1, но с использованием 4-гидроксипиперидина, (2R)-2-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метиламино)-3-фенилпропионовой кислоты, (2R)-2-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метиламино)-3-(2-нафтил)пропионовой кислоты и (2Е)-4-(1-(трет-бутоксикарбониламино)циклобутил)-бут-2-еновой кислоты.

ES-масс-спектр: 611,4 (М+Н)⁺

ВЭЖХ: r_t=30,82 мин. (А1)

Пример 21

N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(4-фторбензил)-2-(4-гидрокси-пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)-этил)-N-метиламид (2Е)-5-амино-5-метилгекс-2-еновой кислоты

Данное соединение получали, как в примере 1, но с использованием 4-гидроксипиперидина, (2R)-2-(N-трет-бутокси-карбонил-N-метиламино)-3-(4-фторфенил)пропионовой кислоты, (2R)-2-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метиламино)-3-(2-нафтил)-пропионовой кислоты и (2Е)-5-трет-бутоксикарбониламино-5-метилгекс-2-еновой кислоты в качестве исходных веществ.

ES-масс-спектр: 617,4 (М+Н)⁺

ВЭЖХ: r_t=30,27 мин. (А1)

ВЭЖХ: r_t=31,60 мин. (В1)

Пример 22

N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(4-фторбензил)-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)этил)-N-метиламид (2Е)-5-амино-3,5-диметилгекс-2-еновой кислоты

Данное соединение получали, как в примере 1, но с использованием 4-гидроксипиперидина, (2R)-2-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метиламино)-3-(4-фторфенил)пропионовой кислоты, (2R)-2-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метиламино)-3-(2-нафтил)пропионовой кислоты и (2Е)-5-трет-бутоксикарбонил-амино-3,5-диметилгекс-2-еновой кислоты в качестве исходных веществ.

ЕЗ-масс-спектр: 631,4 (M+H)⁺

ВЭЖХ: r_t=30,98 мин. (А1)

ВЭЖХ: r_t=32,38 мин. (В1)

Пример 23

N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)этил)-N-метиламид (2Е)4-(1-аминоциклобутил)бут-2-еновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали, как в примере 1, с использованием 4-N,N-диметилпиперазина, (2R)-2-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метиламино)-3-фенилпропионовой кислоты, (2R)-2-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метиламино-3-(2-нафтил))-пропионовой кислоты и (2Е)-4-(1-(бутоксикарбониламино)-циклобутил)бут-2-еновой кислоты.

¹H-ЯМР(CDCl₃; выбранные пики) δ 1,90 (с, 3Н); 2,38 (с, 3Н); 2,45 и 2,47 (два с, 3Н), 2,78 и 2,80 (два с, 3Н); 6,32 (дд, 1Н); 6,90 (м, 1Н); 7,15-7,84 (м, 12Н).

ВЭЖХ: 26,72 мин (А1).

Масс-спектр (ES): m/z=638,4 [М+Н]⁺.

Пример 24

N-((1R)-1-{N-[(2R)-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксо-1-((2-тиенил)метил)этил]-N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)этил)-N-метиламид (2Е)-5-амино-5-метилгекс-2-еновой кислоты

Данное соединение получали, как в примере 1, но с использованием 4-гидроксипиперидина, (2R)-2-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метиламино)-3-(2-тиенил)пропионовой кислоты, (2R)-2-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метиламино)-3-(2-нафтил)пропионовой кислоты и (2Е)-5-трет-бутокси-карбониламино-5-метилгекс-2-еновой кислоты в качестве исходных веществ.

ES-масс-спектр: 605,4 (M+H)⁺

ВЭЖХ: r_t=29,07 мин. (A1)

Пример 25

N-((1R)-1-{N-[(2R)-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксо-1-((2-тиенил)метил)этил]-N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)этил)-N-метиламид (2Е)-5-амино-3,5-диметилгекс-2-еновой кислоты

Данное соединение получали, как в примере 1, но с использованием 4-гидроксипиперидина, (2R)-2-(N-трет-бутокси-карбонил-N-метиламино)-3-(2-тиенил)пропионовой кислоты, (2R)-2-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метиламино)-3-(2-нафтил)пропионовой кислоты и (2Е)-5-трет-бутокси-карбониламино-3,5-диметилгекс-2-еновой кислоты в качестве исходных веществ.

ES-масс-спектр: 619,4 (М+Н)⁺

ВЭЖХ: r_t=29,76 мин. (А1)

Пример 26

N-((1R)-2-(бифенил-4-ил)-1-{N-[(2R)-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксо-1-((2-тиенил)метил)этил]-N-метилкарбамоил}этил)-N-метиламид (2Е)-5-амино-5-метилгекс-2-еновой кислоты

Данное соединение получали, как в примере 1, но с использованием 4-гидроксипиперидина, (2R)-2-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метиламино)-3-(2-тиенил)пропионовой кислоты, (2R)-2-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метиламино)-3-(бифенил-4-ил) пропионовой кислоты и (2Е)-5-трет-бутоксикарбониламино-5-метилгекс-2-еновой кислоты в качестве исходных веществ.

ES-масс-спектр: 631,2 (М+Н)⁺

ВЭЖХ: r_t=32,20 мин. (А1)

Пример 27

N-((1R)-2-(бифенил-4-ил)-1-{N-[(1R)-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксо-1-((2-тиенил)метил)этил]-N-метилкарбамоил}этил)-N-метиламид (2Е)-5-амино-3,5-диметилгекс-2-еновой кислоты

Данное соединение получали, как в примере 1, но с использованием 4-гидроксипиперидина, (2R)-2-(N-трет-бутокси-карбонил-N-метиламино)-3-(2-тиенил)пропионовой кислоты, (2R)-2-(N-трет-бутокси-карбонил-N-метиламино)-3-(бифенил-4-ил)-пропионовой кислоты и (2Е)-5-трет-бутоксикарбониламино-3,5-диметилгекс-2-еновой кислоты в качестве исходных веществ.

ES-масс-спектр: 465,4 (M+H)⁺.

ВЭЖХ:r_t=32/89 мин. (А1)

Пример 28

N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(бифенил-4-ил)этил)-N-метиламид (2Е)-5-метил-5-(метиламино)гекс-2-еновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали, как в примере 1, но с использованием 4-гидроксипиперидина, (2R)-2-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метиламино)-3-фенилпропионовой кислоты, (2R)-2-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метиламино)-3-(бифенил-4-ил)пропионовой кислоты и (2Е)-5-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метиламино)-5-метилгекс-2-еновой кислоты в качестве исходных веществ.

Масс-спектр: m/z: 639,4 (М+Н)⁺

ВЭЖХ; Способ Al: R_t=32,94 мин

Пример 29

((1R)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(бифенил-4-ил)этил)амид (2Е)-4-(1-аминоциклобутил)бут-2-еновой кислоты

ВЭЖХ: Rt=31,55 мин.(А1)

Rt=33,11 мин.(В1) LC-масс-спектр: 623,6 [М+1]⁺.

1. Соединение общей формулы I

формула I

где R¹ представляет водород или C_1-6-алкил;

R² представляет водород или C_1-6-алкил;

L представляет

где R⁴ представляет водород или С_1-6-алкил;

р равно 0 или 1;

r равно 1;

q, s, t и u независимо друг от друга равны 0, 1, 2, 3 или 4;

сумма q+r+s+t+u составляет 0, 1, 2, 3 или 4;

R⁹, R¹⁰, R¹¹ и R¹² независимо друг от друга представляют водород или C_1-6-алкил; и

Q представляет >N-R¹³, где R¹³ представляет водород или C_1-6-алкил; или L представляет

где r равно 0 или 1;

q, s, t, u независимо друг от друга равны 0, 1, 2, 3 или 4;

сумма q+r+s+t+u составляет 0, 1, 2, 3 или 4;

R⁹, R¹⁰, R¹¹ и R¹² независимо друг от друга представляют водород или C_1-6-алкил;

Q представляет >N-R¹³ или

где о равно 0, 1 или 2;

Т представляет -N(R¹⁵)(R¹⁶) или гидроксил;

R¹³, R¹⁵ и R¹⁶ независимо друг от друга представляют водород или C_1-6-алкил; и

R¹⁴ представляет водород;

G представляет

где R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰ и R²¹ независимо друг от друга представляют водород или арил;

J представляет

где R²², R²³, R²⁴,R²⁵ и R²⁶ независимо друг от друга представляют водород, или галоген;

а равно 0, 1 или 2;

b равно 0, 1 или 2;

с равно 0, 1 или 2;

d равно 0 или 1;

е равно 0, 1, 2 или 3;

f равно 0 или 1;

R⁵ представляет водород;

R⁶ и R⁷ независимо друг от друга представляют водород или C_1-6-алкил; или

R⁶ и R⁷ необязательно могут образовывать -(СН₂)_i-U-(СН₂)_j-, где i и j независимо друг от друга равны 1, 2 или 3, a U представляет валентную связь.

R⁸ представляет водород или C_1-6-алкил;

М представляет арилен или -CR²⁷=CR²⁸-;

R²⁷ и R²⁸ независимо друг от друга представляют водород или С_1-6-алкил;

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, где R¹ представляет C_1-6-алкил.

3. Соединение по п.1 или 2, где R² представляет C_1-6-алкил.

4. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где L представляет

где R⁴ означает водород или C_1-6-алкил;

р равно 0 или 1;

r равно 1;

q, s, t и u независимо друг от друга равны 0, 1, 2, 3 или 4;

сумма q+r+s+t+u составляет 0, 1, 2, 3 или 4;

R⁹, R¹⁰, R¹¹ и R¹² независимо друг от друга представляют водород или C_1-6-алкил;

Q представляет >N-R¹³, где R¹³ является водородом.

5. Соединение по любому из пп.1-3, где L представляет

где r равно 0 или 1;

q, s, t и u независимо друг от друга равны 0, 1, 2, 3 или 4;

сумма q+r+s+t+u составляет 0, 1,2,3 или 4;

R⁹, R¹⁰, R¹¹ и R¹² независимо друг от друга представляют водород или C_1-6-алкил;

Q представляет >N-R¹³ или

где о равно 0, 1 или 2;

Т представляет -N(R¹⁵)(R¹⁶) или гидроксил;

R¹³, R¹⁵ и R¹⁶ независимо друг от друга представляют водород или С_1-6-алкил;

R¹⁴ представляет водород.

6. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R⁶ и R⁷ независимо друг от друга представляют водород или C_1-6-алкил.

7. Соединение по любому из пп.1-6, где R⁶ и R⁷ образуют -(CH₂)_i-U-(CH₂)_j-, где i и j независимо друг от друга равны 1, 2 или 3, a U представляет валентную связь.

8. Соединение по любому из предшествующих пунктов, выбранное из:

N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-(4-((диметиламино)метил)-пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)этил)-N-метиламида (2Е)-5-амино-5-метилгекс-2-еновой кислоты

N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-((3S)-3-(диметиламинометил)-пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)-этил)-N-метиламид (2Е)-5-амино-5-метилгекс-2-еновой кислоты

N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-((3S)-3-((диметиламинометил)-пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)-этил)-N-метиламида (2Е)-4-(1-аминоциклобутил)бут-2-еновой кислоты

N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-((2S)-2-((диметиламино)метил)-пирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)этил)-N-метиламида (2Е)-5-амино-5-метилгекс-2-еновой кислоты

N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-((2S)-2-{(диметиламино)метил) пирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)этил)-N-метил-3-((метиламино)метил)бензамида

N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)этил)-N-метиламида (2Е)-5-амино-5-метилгекс-2-еновой кислоты

N-метил-N-[(1R)-1-(N-метил-N-{(1R)-1-[N-метил-N-(1-метилпиперидин-4-ил)карбамоил]-2-фенилэтил}карбамоил)-2-(2-нафтил)этил]амида (2Е)-5-амино-5-метилгекс-2-еновой кислоты

3-аминометил-N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)этил)-N-метилбензамида

N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)этил)-N-метиламида (2Е)-5-амино-5-метилгекс-2-еновой кислоты

N-метил-N-((1R)-1-{N-метил-N-[(1R)-2-фенил-1-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)карбамоил)этил]карбамоил}-2-(2-нафтил)этил)амида (2Е)-5-амино-5-метилгекс-2-еновой кислоты

3-аминометил-N-метил-N-((1R)-1-{Н-метил-N-[(1R)-2-фенил-1-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)карбамоил)этил]карбамоил}2-(2-нафтил)этил)бензамида

N-метил-N-((1R)-1-{N-метил-N-[(1R)-2-фенил-1-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)карбамоил)этил]карбамоил}-2-(2-нафтил)этил)амида (2Е)-5-амино-3,5-диметилгекс-2-еновой кислоты

N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)этил)-N-метиламида (2Е)-4-(1-аминоциклобутил)бут-2-еновой кислоты

N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)этил)-N-метиламида (2Е)-5-амино-3,5-диметилгекс-2-еновой кислоты

N-((1R)-1-{N-((1R)-1-бензил-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(бифенил-4-ил)этил-N-метиламида (2Е)-4-(1-аминоциклобутил)бут-2-еновой кислоты

N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(бифенил-4-ил)этил)-N-метиламида (2Е)-5-амино-5-метилгекс-2-еновой кислоты

N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(бифенил-4-ил)этил)-N-метиламида (2Е)-5-амино-3,5-диметилгекс-2-еновой кислоты,

N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)этил)-N-метиламида (2Е)-5-амино-5-метилгекс-2-еновой кислоты

N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)этил)-N-метиламида (2Е)-5-амино-3,5-диметилгекс-2-еновой кислоты

N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)этил)-N-метиламида (2Е)-4-(1-аминоциклобутил)бут-2-еновой кислоты

N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(4-фторбензил)-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)этил)-N-метиламида (2Е)-5-амино-5-метилгекс-2-еновой кислоты

N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(4-фторбензил)-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)этил)-N-метиламида (2Е)-5-амино-3,5-диметилгекс-2-еновой кислоты

N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-(4-гидрокси-4-(2-тиенил)-пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)-этил)-N-метиламида (2Е)-5-амино-5-метилгекс-2-еновой кислоты

N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(3-гидроксициклогексилкарбамоил)-2-фенилэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)этил)-]-N-метиламида (2Е)-5-амино-5-метилгекс-2-еновой кислоты

N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)этил)-N-метиламида (2Е)4-(1-аминоциклобутил)бут-2-еновой кислоты

N-((1R)-1-{N-[(2R)-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксо-1-((2-тиенил)метил)этил]-N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)этил)-N-метиламида (2Е)-5-амино-5-метилгекс-2-еновой кислоты

N-((1R)-1-{N-[(2R)-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксо-1-((2-тиенил)метил)этил}-N-метилкарбамоил}-2-(2-нафтил)этил)-N-метиламида (2Е)-5-амино-3,5-диметилгекс-2-еновой кислоты

N-((1R)-2-(бифенил-4-ил)-1-{N-[(2R)-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксо-1-((2-тиенил)метил)этил]-N-метилкарбамоил}этил)-N-метиламида (2Е)-5-амино-5-метилгекс-2-еновой кислоты

N-((1R)-2-(бифенил-4-ил)-1-{N-((1R)-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксо-1-((2-тиенил)метил)этил]-N-метилкарбамоил}этил)-N-метиламида (2Е)-5-амино-3,5-диметилгекс-2-еновой кислоты

N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(бифенил-4-ил)этил)-N-метиламида (2Е)-5-метил-5-(метиламино)гекс-2-еновой кислоты

((1R)-1-{N-[(1R)-1-бензил-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-метилкарбамоил}-2-(бифенил-4-ил)этил)амида (2Е) (1-аминоциклобутил)бут-2-еновой кислоты

и их фармацевтически приемлемых солей.

9. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-8 для получения лекарственного средства для лечения задержки роста, связанной с астмой.

10. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью в отношении высвобождения гормона роста, содержащая активный ингредиент и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента она содержит соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-8.

11. Способ стимуляции выделения гормона роста из гипофиза млекопитающего, где указанный способ включает введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-8 или композиции по п.10.

12. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-8 для получения лекарственного средства для стимуляции выделения гормона роста из гипофиза млекопитающего.

13. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-8 для получения лекарственного средства для лечения состояния, выбранного из: острого синдрома усталости и потери мышечной ткани после избирательного хирургического вмешательства; катаболизма, связанного с легочной дисфункцией и зависимостью от вентиляции легких; реакции после обширного оперативного вмешательства, состоящей в катаболизме белков; снижения кахексии и потери белка вследствие хронических заболеваний, таких как рак или СПИД; истощения, связанного со СПИДом; истощения в связи с хроническим заболеванием печени; и слабости, связанной со старением.