Производные пиперидина, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе

Изобретение относится к новым производным пиперидина общей формулы (I)

или их фармацевтически приемлемым солям или сольватам, где m представляет собой 0, 1, 2 или 3; каждый R¹ представляет галоген или C₁-С₆алкилкарбонил; Z¹ представляет собой связь или группу (CH₂)_q, где q представляет собой 1 или 2; Z² представляет собой связь или группу СН₂, при условии, что оба Z¹ и Z² одновременно не представляют собой связь; Q представляет собой атом кислорода или серы либо группу СН₂ или NH; R² представляет собой группу

;

n=0; каждый R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ представляет собой водород; R⁸ представляет водород или C₁-С₆алкильную группу; R¹⁵ представляет собой -C(O)NR¹⁷R¹⁸ или -NHC(O)R²⁰; t представляет собой 0, 1, 2 или 3; каждый R¹⁶ представляет галоген, циано, гидроксил, С₃-С₆циклоалкил, C₁-С₆алкокси, фенил или C₁-С₆алкил; каждый R¹⁷ и R¹⁸ представляет водород или C₁-С₆алкил; R²⁰ представляет С₁-С₆алкил, С₃-С₆циклоалкил, фенил или 5-6-членную гетероциклическую систему, которая может быть замещена C₁-С₆алкилом. Соединения формулы (I), их соли и сольваты обладают модулирующей активностью в отношении рецептора хемокина MIP-1α и могут найти применение в медицине. 6 н. и 13 з.п. ф-лы.

 

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, способам их получения, содержащим их фармацевтическим композициям и их применению в терапии.

Хемокины играют важную роль в иммунных и воспалительных ответах при различных заболеваниях и расстройствах, включающих в себя астму и аллергические заболевания, а также аутоиммунные патологии, такие как ревматоидный артрит и атеросклероз. Эти небольшие секретируемые молекулы представляют собой увеличивающееся надсемейство белков массой 8-14 кДа, характеризуемых консервативным фрагментом из четырех цистеинов. Надсемейство хемокинов можно разделить на две основные группы, обладающие характерными структурными фрагментами: семейства Cys-X-Cys (С-Х-С) и Cys-Cys (C-C). Их различают на основании единственной аминокислотной вставки между МН-проксимальной парой цистеиновых остатков и идентичности последовательностей.

Хемокины С-Х-С включают в себя несколько сильных хемоаттрактантов и активаторов нейтрофилов, таких как интерлейкин-8 (ИЛ-8) и нейтрофилактивирующий пептид 2 (NAP-2).

Хемокины C-C включают в себя сильные хемоаттрактанты моноцитов и лимфоцитов, но не нейтрофилов, такие как моноцитарные хемотаксические белки человека 1-3 (МСР-1, МСР-2 и МСР-3), RANTES (регулируемый активацией фактор, экспрессируемый и секретируемый нормальными Т-клетками), эотаксин и макрофагальные воспалительные белки 1α и 1β (MIP-1α и MIP-1β).

Исследования продемонстрировали, что действия хемокинов опосредованы подсемействами рецепторов, сопряженных с G-белком, среди которых имеются рецепторы, обозначенные CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3 и CXCR4. Эти рецепторы представляют собой хорошие мишени для разработки лекарств, поскольку агенты, которые модулируют эти рецепторы, могут быть полезны в лечении расстройств и заболеваний, таких как расстройства и заболевания, упомянутые выше.

Поэтому в соответствии с настоящим изобретением предложено соединение общей формулы

где m представляет собой 0, 1, 2 или 3;

каждый R¹ независимо представляет собой галоген, циано, нитро, карбоксил, гидроксил, С₃-С₆циклоалкил, С₁-С₆алкокси, С₁-С₆алкоксикарбонил, С₁-С₆галогеноалкил, С₁-С₆галогеноалкокси, -NR⁹R¹⁰, С₃-С₆циклоалкиламино, С₁-С₆алкилтио, С₁-С₆алкилкарбонил, С₁-С₆алкилкарбониламино, сульфонамидо (-SO₂NH₂), С₁-С₆алкилсульфонил, -C(O)NR¹¹R¹², -NR¹³C(O)-(NH)_pR¹⁴, фенил или С₁-С₆алкил, возможно замещенный карбоксилом или С₁-С₆алкоксикарбонилом;

р представляет собой 0 или 1;

Z¹ представляет собой связь или группу (CH₂)_q, где q представляет собой 1 или 2;

Z² представляет собой связь или группу СН₂, при условии, что оба Z¹ и Z² одновременно не представляют собой связь;

Q представляет собой атом кислорода или серы либо группу СН₂ или NH;

R² представляет собой группу

;

n представляет собой 0, 1 или 2;

каждый R³ независимо представляет собой С₁-С₆алкильную, С₁-С₆алкоксикарбонильную, -СН₂OH или карбоксильную группу;

каждый R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ независимо представляет собой атом водорода или С₁-С₆алкильную группу либо R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ вместе представляют собой С₁-С₄алкиленовую цепь, связывающую два атома углерода, к которым они присоединены, с образованием 4-7-членного насыщенного карбоцикла, либо каждый R⁵, R⁶ и R⁷ представляет собой атом водорода и R⁴ и R⁸ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-6-членный насыщенный карбоцикл;

R⁸ представляет собой атом водорода, С₁-С₆алкильную группу или он связан с R⁴, как определено выше;

каждый R⁹ и R¹⁰ независимо представляет собой атом водорода или С₁-С₆алкильную группу либо R⁹ и R¹⁰ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный насыщенный гетероцикл;

каждый R¹¹ и R¹² независимо представляет собой атом водорода или С₁-С₆алкильную группу, возможно замещенную С₁-С₆алкоксикарбонилом;

R¹³ представляет собой атом водорода или С₁-С₆алкильную группу;

R¹⁴ представляет собой атом водорода или С₁-С₆алкильную группу, возможно замещенную карбоксилом, С₁-С₆алкокси или С₁-С₆алкоксикарбонилом;

R¹⁵ представляет собой карбоксил, С₁-С₆алкокси, С₁-С₆алкилкарбонил, С₁-С₆алкоксикарбонил, С₁-С₆алкоксикарбонилС₁-С₆алкил или группу -NR¹⁷R¹⁸, -NHSO₂CH₃, -C(O)NR¹⁷R¹⁸, -NHC(O)NR¹⁷R¹⁸, -OC(O)NR¹⁷R¹⁸, -OCH₂C(O)NR¹⁷R¹⁸, -NHC(O)OR¹⁹ или -NHC(O)R²⁰;

t представляет собой 0, 1, 2 или 3;

каждый R¹⁶ независимо представляет собой галоген, циано, нитро, карбоксил, гидроксил, С₃-С₆циклоалкил, С₁-С₆алкокси, С₁-С₆алкоксикарбонил, С₁-С₆галогеноалкил, С₁-С₆галогеноалкокси, -NR²¹R²², С₃-С₆циклоалкиламино, С₁-С₆алкилтио, С₁-С₆алкилкарбонил, С₁-С₆алкилкарбониламино, сульфонамидо (-SO₂NH₂), С₁-С₆алкилсульфонил, -C(O)NR²³R²⁴, -NR²⁵C(O)(NH)_vR²⁶, фенил или С₁-С₆алкил, возможно замещенный карбоксилом или С₁-С₆алкоксикарбонилом;

каждый R¹⁷ и R¹⁸ независимо представляет собой атом водорода или С₁-С₆алкильную группу, возможно замещенную карбоксилом или С₁-С₆алкоксикарбонилом, либо R¹⁷ и R¹⁸ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный насыщенный гетероцикл;

R¹⁹ представляет собой атом водорода или С₁-С₆алкильную группу, возможно замещенную карбоксилом или С₁-С₆алкоксикарбонилом;

R²⁰ представляет собой группу С₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₁-С₆циклоалкил, адамантил, С₅-С₆циклоалкенил, фенил либо насыщенную или ненасыщенную 5-10-членную гетероциклическую кольцевую систему, включающую в себя по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, каждая из которых может быть возможно замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из нитро, гидроксила, оксо, галогена, карбоксила, С₁-С₆алкила, С₁-С₆алкокси, С₁-С₆алкилтио, С₁-С₆алкилкарбонила, С₁-С₆алкоксикарбонила, фенила и -NHC(O)-R²⁷;

каждый R²¹ и R²² независимо представляет собой атом водорода или С₁-С₆алкильную группу, либо R²¹ и R²² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный насыщенный гетероцикл;

каждый R²³ и R²⁴ независимо представляет собой атом водорода или С₁-С₆алкильную группу, возможно замещенную С₁-С₆алкоксикарбонилом;

v представляет собой 0 или 1;

R²⁵ представляет собой атом водорода или С₁-С₆алкильную группу;

R²⁶ представляет собой атом водорода или С₁-С₆алкильную группу, возможно замещенную карбоксилом, С₁-С₆алкокси или С₁-С₆алкоксикарбонилом, и

R²⁷ представляет собой С₁-С₆алкил, амино (-NH₂) или фенильную группу;

либо его фармацевтически приемлемые соль или сольват.

Применительно к настоящему описанию алкильная замещающая группа или алкильная группировка в замещающей группе может быть линейной или разветвленной. Когда R⁹ и R¹⁰ (или R¹⁷ и R¹⁸, или R²¹ и R²²) представляют собой насыщенный гетероцикл, понятно, что единственный присутствующий гетероатом представляет собой атом азота, к которому присоединены R⁹ и R¹⁰ (или R¹⁷ и R¹⁸, или R²¹ и R²²). В определении R²⁰ следует отметить, что насыщенная или ненасыщенная 5-10-членная гетероциклическая кольцевая система может быть алифатической или ароматической.

Целое число m предпочтительно представляет собой 1 или 2.

Каждый R¹ независимо представляет собой галоген (например, хлор, фтор, бром или иод), циано, нитро, карбоксил, гидроксил, С₃-С₆циклоалкил (циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил), С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄алкокси (например, метокси, этокси, н-пропокси или н-бутокси), С₁-С₆, предпочтительно С₁-С₄алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил или этоксикарбонил), С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄галогеноалкил (например, трифторметил), С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄галогеноалкокси (например, трифторметокси), -NR⁹R¹⁰, С₃-С₆циклоалкиламино (например, циклопропиламино, циклобутиламино, циклопентиламино или циклогексиламино), С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄алкилтио (например, метилтио или этилтио), С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄алкилкарбонил (например, метилкарбонил, этилкарбонил, н-пропилкарбонил, изопропилкарбонил, н-бутилкарбонил, н-пентилкарбонил или н-гексилкарбонил), С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄алкилкарбониламино (например, метилкарбониламино или этилкарбониламино), сульфонамидо, С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄алкилсульфонил (например, метилсульфонил, этилсульфонил, н-пропилсульфонил, изопропилсульфонил, н-бутилсульфонил, н-пентилсульфонил или н-гексилсульфонил), -C(O)NR¹¹R¹², -NR¹³C(O)-(NH)_pR¹⁴, фенил или С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), возможно замещенный карбоксилом или С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄алкоксикарбонилом (например, метоксикарбонилом или этоксикарбонилом).

Наиболее предпочтительно каждый R¹ независимо представляет собой галоген (в частности, хлор или фтор), циано, нитро, С₁-С₆алкокси (в частности, метокси), С₁-С₆алкилкарбонил (в частности, метилкарбонил) или С₁-С₆алкилкарбониламино (в частности, метилкарбониламино). Каждый R¹, в частности, представляет собой атом галогена.

Q предпочтительно представляет собой атом кислорода.

Каждый R³ независимо представляет собой С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил или этоксикарбонил), -CH₂OH или карбоксильную группу. Предпочтительно R³ представляет собой метил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, -СН₂0Н или карбоксильную группу.

Каждый R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ независимо представляет собой атом водорода или С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), либо R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ вместе представляют собой С₁-С₄алкиленовую цепь, связывающую два атома углерода, к которым они присоединены, с образованием 4-7-членного насыщенного карбоцикла (например, циклогексила или предпочтительно циклопентила), либо каждый R⁵, R⁶ и R⁷ представляет собой атом водорода и R⁴ и R⁸ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-6-членный насыщенный карбоцикл (предпочтительно циклопентил).

R⁸ представляет собой атом водорода, С₁-С₆, предпочтительно С₁-С₄алкильную группу (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), или он связан с R⁴, как определено выше.

Каждый R⁹ и R¹⁰ независимо представляет собой атом водорода или С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄алкильную группу (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), либо R⁹ и R¹⁰ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный насыщенный гетероцикл (предпочтительно пирролидинил или пиперидинил).

Каждый R¹¹ и R¹² независимо представляет собой атом водорода или С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄алкильную группу (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), возможно замещенную С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄алкоксикарбонильной замещающей группой.

R¹³ представляет собой атом водорода или С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄алкильную группу (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил).

R¹⁴ представляет собой атом водорода или С₁-С₆, предпочтительно С₁-С₄алкильную группу (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), возможно замещенную карбоксилом, С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄алкокси или С₁-С₆-, предпочтительно, С₁-С₄алкоксикарбонилом.

R¹⁵ представляет собой карбоксил, С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄алкокси (например, метокси, этокси, н-пропокси или н-бутокси), С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄алкилкарбонил (например, метилкарбонил, этилкарбонил, н-пропилкарбонил, изопропилкарбонил, н-бутилкарбонил, н-пентилкарбонил или н-гексилкарбонил), С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил или этоксикарбонил), С₁-С₆алкоксикарбонилС₁-С₆алкил, предпочтительно С₁-С₄алкоксикарбонил С₁-С₄алкил (например, метоксикарбонилметил или метоксикарбонилэтил), или группу -NR¹⁷R¹⁸, -NHSO₂CH₃, -C(O)NR¹⁷R¹⁸, -NHC(O)NR¹⁷R¹⁸, -OC(O)NR¹⁷R¹⁸, -OCH₂C(O)NR¹⁷R¹⁸, -NHC(O)OR¹⁹ или -NHC(O)R²⁰.

Предпочтительно R¹⁵ представляет собой С₁-С₄алкокси (в частности, метокси), С₁-С₄алкилкарбонил (в частности, метилкарбонил или этилкарбонил), С₁-С₄алкоксикарбонилС₁-С₄алкил (в частности, метоксикарбонилметил или метоксикарбонилэтил), -C(O)NR¹⁷R¹⁸, -NHSO₂СН₃, -NHC(O)NR¹⁷R¹⁸ или, в особенности, -NHC(O)R²⁰.

Каждый R¹⁶ независимо представляет собой галоген (например, хлор, фтор, бром или иод), циано, нитро, карбоксил, гидроксил, С₃-С₆циклоалкил (циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил), С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄алкокси (например, метокси, этокси, н-пропокси или н-бутокси), С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил или этоксикарбонил), С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄галогеноалкил (например, трифторметил), С₁-С₆-, предпочтительно, С₁-С₄галогеноалкокси (например, трифторметокси), -NR²¹R²², С₃-С₆циклоалкиламино (например, циклопропиламино, циклобутиламино, циклопентиламино или циклогексиламино), С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄алкилтио (например, метилтио или этилтио), С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄алкилкарбонил (например, метилкарбонил, этилкарбонил, н-пропилкарбонил, изопропилкарбонил, н-бутилкарбонил, н-пентилкарбонил или н-гексилкарбонил), С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄алкилкарбониламино (например, метилкарбониламино или этилкарбониламино), сульфонамидо, С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄алкилсульфонил (например, метилсульфонил,этилсульфонил, н-пропилсульфонил, изопропилсульфонил, н-бутилсульфонил, н-пентилсульфонил или н-гексилсульфонил), -C(О)NR²³R²⁴, -NR²⁵C(О)-(NH)vR²⁶, фенил или С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), возможно замещенный карбоксилом или С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄алкоксикарбонилом (например, метоксикарбонилом или этоксикарбонилом).

Предпочтительно, каждый R¹⁶ независимо представляет собой галоген (в частности, хлор или фтор), циано, С₁-С₄алкокси (в частности, метокси), С₁-С₄алкоксикарбонил (в частности, метоксикарбонил), С₁-С₄галогеноалкил (в частности, трифторметил), С₁-С₄алкилкарбонил (в частности, метилкарбонил), фенил или С₁-С₄алкил (например, метил или трет-бутил).

Каждый R¹⁷ и R¹⁸ независимо представляет собой атом водорода или С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄алкильную группу (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), возможно замещенную карбоксилом или, более предпочтительно, С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄алкоксикарбонилом, в особенности метоксикарбонилом, либо R¹⁷ и R¹⁸ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный насыщенный гетероцикл (предпочтительно пирролидинил или пиперидинил).

R¹⁹ представляет собой атом водорода или С₁-С₆-, предпочтительно, С₁-С₄алкильную группу (например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), возможно замещенную карбоксилом или, более предпочтительно, С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄алкоксикарбонилом, в особенности метоксикарбонилом,

R²⁰ представляет собой С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₆алкильную группу (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), С₂-С₆-, предпочтительно С₂-С₄алкенил, С₃-С₆циклоалкил (циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил), адамантил, С₅-С₆циклоалкенил, фенил либо насыщенную или ненасыщенную 5-10-членную гетероциклическую кольцевую систему, включающую в себя по меньшей мере один гетероатом (например, один, два, три или четыре гетероатома), выбранный из азота, кислорода и серы, каждая из которых может быть возможно замещена одним или более чем одним (например, одним, двумя, тремя или четырьмя) заместителем, независимо выбранным из нитро, гидроксила, оксо, галогена (например, фтора, хлора, брома или иода), карбоксила, С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄алкила (например, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, трет-бутила, н-пентила или н-гексила), С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄алкокси (например, метокси, этокси, н-пропокси или н-бутокси), С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄алкилтио (например, метилтио или этилтио), С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄алкилкарбонила (например, метилкарбонила, этилкарбонила, н-пропилкарбонила, изопропилкарбонила, н-бутилкарбонила, н-пентилкарбонила или н-гексилкарбонила), С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄алкоксикарбонила (например, метоксикарбонила или этоксикарбонила), фенила и -NHC(O)-R²⁷.

Насыщенная или ненасыщенная 5-10-членная гетероциклическая кольцевая система может быть моноциклической или полициклической (например, бициклической) и может включать в себя до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Примеры кольцевых систем, которые могут использоваться, включают в себя пирролидинил, пиперидинил, пиразолил, тиазолидинил, тиенил, изоксазолил, тиадиазолил, пирролил, фуранил, тиазолил, индолил, хинолинил, бензимидазолил, триазолил, тетразолил или пиридинил.

Каждый R²¹ и R²² независимо представляет собой атом водорода или С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄алкильную группу (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), либо R²¹ и R²² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный насыщенный гетероцикл (предпочтительно пирролидинил или пиперидинил).

Каждый R²³ и R²⁴ независимо представляет собой атом водорода или С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄алкильную группу (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), возможно замещенную С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄алкоксикарбонильной замещающей группой.

R²⁵ представляет собой атом водорода или С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄алкильную группу (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил).

R²⁶ представляет собой атом водорода или С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄алкильную группу (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), возможно замещенную карбоксилом, С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄алкокси или С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄алкоксикарбонилом.

R²⁷ представляет собой С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄алкильную группу (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), амино или фенильную группу.

Предпочтительные соединения по данному изобретению включают в себя следующие:

N-[2-(3-{[1-(3,4-дихлорбензил)пиперидинил]амино}гидроксипропокси)фенил]ацетамид,

N-[5-хлор-2-(3-{[1-(3,4-дихлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)фенил]ацетамид,

N-[2-(3-{[1-(3,4-дихлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-5-метилфенил]ацетамид,

N-[4-(3-{[1-(3,4-дихлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)[1,1'-дифенил]-3-ил]ацетамид,

N-[3-ацетил-2-(3-{[1-(3,4-дихлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-5-метилфенил]ацетамид,

N-[2-(3-{[1-(3,4-дихлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-4-фторфенил]ацетамид,

N-[2-(3-{[1-(3,4-дихлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-5-фторфенил]ацетамид,

N-[2-(3-{[1-(3,4-дихлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-5-цианофенил]ацетамид,

N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)фенил]ацетамид,

N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-гидроксипропокси)фенил]изобутирамид,

N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)фенил]-2,2-диметилпропионамид,

N-[5-хлор-2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)фенил]ацетамид,

N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-5-метилфенил]ацетамид,

N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-4-метилфенил]ацетамид,

N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-4-фторфенил]ацетамид,

N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-5-цианофенил]ацетамид,

би(трифторацетат) N-(2-{[(2S)-3-({-[(4-хлорфенил)метил]-4-пиперидинил}амино)-2-гидроксипропил]окси}фенил)ацетамида,

N-(2-{(2R)-3-[1-(4-хлорбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидрокси-2-метилпропокси}-фенил)ацетамид,

N-(2-{[3-({1-[(4-хлорфенил)метил]-4-пиперидинил}амино)-2-гидрокси-2-метилпропил]окси}фенил)ацетамид,

N-(2-{(2S)-3-[1-(4-хлорбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидрокси-2-метилпропокси}-фенил)ацетамид,

N-{2-[((2S)-3-{[1-(4-фторбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропил)окси]фенил}ацетамид,

N-{2-[((2S)-3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропил)окси]-4-фторфенил}ацетамид,

N-{4-фтор-2-[((2S)-3-{[1-(4-фторбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропил)окси]фенил}ацетамид,

N-{2-[((2S)-3-{[(3S)-1-(4-хлорбензил)пирролидинил]амино}-2-гидроксипропил)окси]-4-фторфенил}ацетамид,

N-{2-[((2S)-3-{[(3R)-1-(4-хлорбензил)пирролидинил]амино}-2-гидроксипропил)окси]-4-фторфенил}ацетамид,

N-[2-(3-{[1-(4-фторбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидрокси-2-метилпропокси)фенил]ацетамид,

N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидрокси-2-метилпропокси)-4-фторфенил]ацетамид,

N-[4-фтор-2-(3-{[1-(4-фторбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидрокси-2-метилпропокси)фенил]ацетамид,

N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-4-метилфенил]ацетамид,

N-[2-(3-{[1-(4-фторбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-4-метилфенил]ацетамид,

N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)фенил]бензамид,

N-[2-(3-{[1-(4-фторбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)фенил]бензамид,

N-[2-(3-{[(3S)-1-(4-хлорбензил)пирролидинил]амино}-2-гидроксипропокси)фенил]бензамид,

N-[2-(3-{[(3R)-1-(4-хлорбензил)пирролидинил]амино}-2-гидроксипропокси)фенил]бензамид,

N-[2-(3-{[1-(4-бромбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)фенил]бензамид,

N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидрокси-2-метилпропокси)фенил]бензамид,

N-[2-(3-{[1-(4-фторбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидрокси-2-метилпропокси)фенил]бензамид,

N-[2-(3-{[(3R)-1-(4-хлорбензил)пирролидинил]амино}-2-гидрокси-2-метилпропокси)фенил]бензамид,

N-[2-(3-{[1-(4-бромбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидрокси-2-метилпропокси)фенил]бензамид,

N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-4-метоксифенил]ацетамид,

N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-6-фторфенил]ацетамид,

N-[2-фтор-6-(3-{[1-(4-фторбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)фенил]ацетамид,

2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидрокси-2-метилпропокси)-N-метилбензамид,

N-(2-{3-[1-(3,4-дихлорбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}фенил)бензамид,

N-(2-{3-[1-(3-хлор-4-фторбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}фенил)бензамид,

N-(2-{3-[1-(3,4-дифторбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}фенил)бензамид,

N-(2-{3-[1-(3,4-дихлорбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}-6-метилфенил)ацетамид,

N-(2-{3-[1-(4-фторбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}-6-метилфенил)ацетамид,

N-(2-{3-[1-(4-бромбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидрокси-2-метилпропокси}фенил)ацетамид,

N-(2-{3-[1-(3,4-дихлорбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидрокси-2-метилпропокси}фенил)ацетамид,

N-(2-{3-[1-(3-хлор-4-фторбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидрокси-2-метилпропокси}фенил)ацетамид,

N-(2-{3-[1-(3,4-дифторбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидрокси-2-метилпропокси}фенил)ацетамид,

2-{3-[1-(4-бромбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}-N-метилбензамид,

2-{3-[1-(3,4-дихлорбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}-N-метилбензамид,

2-{3-[1-(4-хлорбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}-N-метилбензамид,

2-{3-[1-(4-фторбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}-N-метилбензамид,

(2-{3-[1-(4-бромбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}фенил)амид 3,5-диметил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[1-(3-хлорбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}фенил)амид 3,5-диметил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[1-(3-фторбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}фенил)амид 3,5-диметил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты,

N-(2-{3-[1-(4-бромбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,

N-(2-{3-[1-(3-хлор-4-фторбензил)-пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}-фенил)-ацетамид,

N-(2-{3-[1-(3,4-дифторбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид и

N-(2-{3-[1-(4-фторбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид.

Согласно настоящему изобретению также предложен способ получения соединения формулы (I), как оно определено выше, при котором

(а) соединение общей формулы

где m, n, Z¹, Z², R¹ и R³ являются такими, как определено в формуле (I),

подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

где Q, R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ являются такими, как определено в формуле (I), или

(б) соединение общей формулы

где m, n, Z¹, Z², R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ являются такими, как определено в формуле (I),

подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

где L¹ представляет собой атом водорода или уходящую группу (например Li, когда Q представляет собой СН₂), a Q и R² являются такими, как определено в формуле (I), или

(в) соединение общей формулы

где m, n, Z¹, Z², R¹ и R³ являются такими, как определено в формуле (I),

подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

где Q, R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ являются такими, как определено в формуле (I),

и, возможно, после (а), (б) или (в) превращают соединение формулы (I) в еще одно соединение формулы (I) и/или образуют фармацевтически приемлемые соль или сольват соединения формулы (I).

Способ по данному изобретению может быть легко осуществлен в растворителе, например органическом растворителе, таком как спирт (например, метанол или этанол), углеводород (например, толуол) или ацетонитрил, при температуре, например, 15°С или выше, такой как температура, находящаяся в диапазоне от 20 до 120°С.

Соединения формул (II), (III), (IV), (V), (VI) и (VII) или имеются в продаже, хорошо известны из литературы, или могут быть легко получены с использованием известных способов.

Соединения формулы (I) могут быть превращены в дополнительные соединения формулы (I) с использованием стандартных способов. Например, соединение формулы (I), где R¹⁵ представляет собой -NHC(O)CH₃, может быть превращено в еще одно соединение формулы (I), где R¹⁵ представляет собой -NH₂, путем реакции гидролиза в присутствии соляной кислоты.

Специалисту в данной области техники понятно, что в способе по настоящему изобретению в исходных реактивах или промежуточных соединениях может потребоваться защита защитными группами некоторых функциональных групп, таких как гидроксильная или аминогруппы. Таким образом, получение соединений формулы (I) может включать в себя на подходящей стадии удаление одной или более чем одной защитной группы.

Введение и удаление защиты с функциональных групп описано в "Protective Groups in Organic Chemistry", edited by J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973), и "Protective Groups in Organic Synthesis", 2^nd edition, T.W.Greene and P.G.M.Wuts, Wiley-lnterscience (1991).

Соединения формулы (I) выше могут быть превращены в их фармацевтически приемлемые соль или сольват, предпочтительно соль присоединения кислоты, такую как гидрохлорид, гидробромид, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, тартрат, цитрат, оксалат, метансульфонат или пара-толуолсульфонат.

Соединения формулы (I) способны существовать в стереоизомерных формах. Понятно, что данное изобретение охватывает применение всех геометрических и оптических изомеров соединений формулы (I) и их смесей, включая рацематы. Применение таутомеров и их смесей также составляет аспект настоящего изобретения. Предпочтительные оптические изомеры представляют собой (S)-энантиометры.

Соединения формулы (I) обладают активностью в качестве фармацевтических препаратов, в частности в качестве модуляторов активности хемокиновых рецепторов (в частности, рецептора хемокина MIP-1α), и могут применяться в лечении аутоиммунных, воспалительных, пролиферативных, гиперпролиферативных заболеваний и иммунологически опосредованных заболеваний, включающих в себя отторжение трансплантированных органов или тканей и синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).

Примеры этих состояний следующие:

(1) (респираторный тракт) заболевания дыхательных путей, включающие в себя хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), такое как необратимое ХОЗЛ; астму, такую как бронхиальная, аллергическая, наследственная, приобретенная и пылевая астма, в частности хроническая или застарелая астма (например, поздняя астма и гиперчувствительность дыхательных путей); бронхит; острый, аллергический, атрофический ринит и хронический ринит, включающий в себя хронический ринит с образованием казеозных масс, гипертрофический ринит, гнойный ринит, сухой ринит и медикаментозный ринит; пленчатый ринит, включающий в себя крупозный, фибринозный и псевдомембранозный ринит, и скрофулезный ринит; сезонный ринит, включающий в себя нервный ринит (сенную лихорадку) и вазомоторный ринит; саркоидоз, экзогенный аллергический альвеолит и родственные заболевания, пневмосклероз и идиопатическую интерстициальную пневмонию;

(2) (кости и суставы) ревматоидный артрит, серонегативные спондилоартропатии (включая анкилозирующий спондилит, псориатический артрит и болезнь Рейтера), болезнь Бехчета, синдром Шегрена и системный склероз;

(3) (кожа) псориаз, атопический дерматит, контактный дерматит и другие экзематозные дерматиты, себорейная экзема, плоский лишай, пузырчатка, буллезная пузырчатка, врожденный буллезный эпидермолиз, крапивница, ангиодерматиты, васкулиты, эритемы, кожные эозинофилии, увеит, гнездная алопеция и весенний конъюнктивит;

(4) (желудочно-кишечный тракт) глютенчувствительная целиакия, проктит, эозинофильный гастроэнтерит, мастоцитоз, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, пищевые аллергии, которые имеют проявления, не связанные с кишечником, например мигрень, ринит и экзема;

(5) (другие ткани и системное заболевание) рассеянный склероз, атеросклероз, синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), красная волчанка, системная красная волчанка, тиреоидит Хашимото, тяжелая псевдопаралитическая миастения, диабет типа I, нефротический синдром, эозинофильный фасцит, синдром Джоба, лепроматозная лепра, синдром Сезари и идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура;

(6) (отторжение аллотрансплантата) острое и хроническое, например, после трансплантации почки, сердца, печени, легкого, костного мозга, кожи и роговицы; хроническая гомологичная болезнь;

(7) виды рака, в частности немелкоклеточный рак легкого (NSCLC) и сквамозная саркома;

(8) заболевания, при которых ангиогенез связан с повышенными уровнями хемокинов (например, NSCLC), и

(9) муковисцидоз, удар, реперфузионное повреждение в сердце, головном мозге, периферических конечностях и сепсис.

Таким образом, согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (I) либо его фармацевтически приемлемые соль или сольват, как они определены выше, для применения в терапии.

В еще одном аспекте согласно настоящему изобретению предложено применение соединения формулы (I) либо его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, как они определены выше, в изготовлении лекарства для применения в терапии.

Применительно к настоящему описанию термин "терапия" также включает в себя "профилактику", если не указано иначе. Термины "терапевтический" и "терапевтически" следует интерпретировать соответствующим образом.

Согласно данному изобретению также предложен способ лечения воспалительного заболевания у пациента, страдающего от указанного заболевания или имеющего риск заболеть им, при котором этому пациенту вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) либо его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, как они определены выше.

Согласно данному изобретению также предложен способ лечения заболевания дыхательных путей у пациента, страдающего от указанного заболевания или имеющего риск заболеть им, при котором этому пациенту вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) либо его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, как они определены выше.

Для вышеупомянутых терапевтических применений вводимая дозировка будет, безусловно, изменяться в зависимости от используемого соединения, способа ведения, желаемого лечения и указанного расстройства. Суточная дозировка соединения формулы (I) может находиться в диапазоне от 0,001 до 30 мг/кг.

Соединения формулы (I) и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты могут использоваться сами по себе, но, как правило, вводятся в форме фармацевтической композиции, где соединение формулы (I)/соль/сольват (активный ингредиент) находится в сочетании с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем. В зависимости от способа введения фармацевтическая композиция предпочтительно включает в себя от 0,05 до 99 мас.% (процент по массе), более предпочтительно от 0,05 до 80 мас.%, еще более предпочтительно от 0,10 до 70 мас.% и еще более предпочтительно от 0,10 до 50 мас.% активного ингредиента, причем все проценты по массе рассчитаны исходя из массы всей композиции.

Согласно настоящему изобретению также предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) либо его фармацевтически приемлемые соль или сольват, как они определены выше, в сочетании с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.

Согласно данному изобретению также предложен способ приготовления фармацевтической композиции по данному изобретению, при котором соединение формулы (I) либо его фармацевтически приемлемые соль или сольват, как они определены выше, смешивают с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.

Фармацевтические композиции можно вводить местно (например, в легкие и/или дыхательные пути или на кожу) в форме растворов, суспензий, гептафторалкановых аэрозолей и сухих порошковых препаратов или системно, например путем перорального введения в форме таблеток, капсул, сиропов, порошков или гранул, или путем парентерального введения в форме растворов или суспензий, или путем подкожного введения, или путем ректального введения в форме суппозиториев, или трансдермально.

Данное изобретение далее поясняется путем ссылки на следующие иллюстративные примеры, в которых спектры ¹Н ЯМР (протонного магнитного резонанса) регистрировали с использованием Varian Unity Inova 400. Центральный пик растворителя хлороформа-d (δ_н 7,27 млн^-1) использовали в качестве внутреннего стандарта. Масс-спектры низкого разрешения и точное определение массы регистрировали на системе жидкостный хроматограф-масс-спектрометр (ЖХ-МС) Hewlett-Packard 1100, оборудованной ионизационными камерами химической ионизации, при атмосферном давлении (APCI)/ионизацией электрораспылением (ESI). Все растворители и имеющиеся в продаже реактивы имели лабораторную чистоту, и их использовали по мере получения. Номенклатура, использованная для соединений, была образована с использованием ACD/IUPAC Name Pro.

Примеры 1-16

Исходное вещество: 1-(3,4-дихлорбензил)-4-пиперидиниламин

1) трет-Бутил-4-пиперидинилкарбамат

К раствору 1-бензил-4-пиперидинамина (13,10 г, 68,84 ммоль) в дихлорметане (100 мл) и триэтиламине (2 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (11,6 г, 53,16 ммоль) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К раствору добавляли воду и органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный в результате остаток растворяли в этаноле. К раствору добавляли 20% гидроксид палладия (500 мг) и смесь гидрировали (аппарат Парра) при давлении водорода 50 ф/кв. дюйм изб. (349,82 кПа) в течение 48 часов. Смесь фильтровали через подушку из целита. Твердое вещество промывали двумя частями горячего этанола и концентрировали в вакууме с получением 8,85 г продукта.

Химическая ионизация при атмосферном давлении-масс-спектрометрия (ХИАД-МС): m/z 201 [МН+].

¹Н-ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 2,97-3,39 (1Н, m), 3 (2Н, m), 2,55-2,62 (2Н, m), 1,8-1,84 (2Н, dd), 1,42 (9Н, s), 1,27-1,37 (2Н, m).

2) 1 -(3,4-Дихлорбензил)-4-пиперидиниламин

К раствору трет-бутил-4-пиперидинилкарбамата (400 мг, 2,0 ммоль) в диметилформамиде (ДМФА) (25 мл) и триэтиламине (2 мл) добавляли 1,2-дихлор-4-(хлорметил)бензол (390 мг, 1,99 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и затем концентрировали в вакууме. К раствору твердого вещества в дихлорметане (30 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (6 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Раствор разбавляли дихлорметаном и промывали двумя частями воды. Объединенные промывные воды обрабатывали 2 М NaOH до рН 10 и экстрагировали диэтиловым эфиром. Диэтиловый эфир сушили (Na₂SO₄), фильтровали и выпаривали с получением желтого остатка (300 мг, 1,16 ммоль).

ХИАД-МС: m/z 259 [МН+].

¹Н-ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 7,41 (1Н, d), 7,36 (1Н, шир. d), 7,13 (1Н, dd), 3,42 (2Н, s), 2,97-3,01 (1Н, m), 3 (2Н, m), 2,55-2,62 (2Н, m), 1,41-1,55 (2Н, dd), 1,31-1,54 (2Н, m).

Пример 1

N-[2-(3-{[1-(3,4-Дихлорбензилпиперидинил]аминогидроксипропокси)фенил]ацетамид

Смесь N-ацетил-2-(2,3-эпоксипропокси)анилина (120 мг, 0,58 ммоль) и вышеупомянутого исходного вещества (150 мг, 0,58 ммоль) в этаноле (10 мл 99,5%) кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, получившийся в результате остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол 15:1) с получением 108 мг указанного в заголовке соединения в виде смолы. Добавление 1,0 М эфирного раствора HCl позволило получить продукт в виде белого твердого вещества.

ХИАД-МС: m/z 466 [МН+].

¹H-ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8,0 (1Н, dd), 7,5 (1Н, d), 7,45 (1Н, d), 7,23 (1Н, dd), 6,89-7,08 (4Н, m), 4,15 (1Н, m), 3,9-4,1 (2Н, m), 3,40 (2Н, S), 2,97-3,11 (1Н, m), 3 (2Н, m), 2,55-2,68 (2Н, m), 1,39-1,55 (2Н, dd), 1,31-1,44 (2Н, m), 2,17 (3Н, s).

Следующие соединения были синтезированы с использованием способов, аналогичных способу, описанному в примере 1.

Пример 2

N-[5-Хлор-2-(3-([1-(3,4-дихлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)фенил]ацетамид

ХИАД-МС: m/z 500 [МН+].

Пример 3

N-[2-(3-{[1-(3,4-Дихлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-5-метилфенил]ацетамид

ХИАД-МС: m/z 480 [МН+].

Пример 4

N-[4-(3-{[1-(3,4-Дихлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)[1,1'-дифенил]-3-ил]ацетамид

ХИАД-МС: m/z 542 [МН+].

Пример 5

N-[3-Ацетил-2-(3-{[1-(3,4-дихлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-5-метилфенил]ацетамид

ХИАД-МС: m/z 522 [МН+].

Пример 6

N-[2-(3-{[1-(3,4-Дихлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-4-фторфенил]ацетамид

ХИАД-МС: m/z 484[MH+].

Пример 7

N-[2-(3-{[1-(3,4-Дихлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-5-фторфенил]ацетамид

ХИАД-МС: m/z 484 [МН+].

Пример 8

N-[2-(3-{[1-(3,4-Дихлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-

гидроксипропокси)-5-цианофенил]ацетамид

ХИАД-МС: m/z 491 [МН+].

Пример 9

N-[2-(3-{[1-(4-Хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)фенил]ацетамид

ХИАД-МС: m/z 432 [МН+].

Пример 10

N-[2-(3-{[1-(4-Хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}гидроксипропокси)фенил]изобутирамид

ХИАД-МС: m/z 460 [МН+].

Пример 11

N-[2-(3-{[1-(4-Хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)фенил]-2,2-диметилпропионамид

ХИАД-МС: m/z 474 [МН+].

Пример 12

N-[5-Хлор-2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)фенил]ацетамид

ХИАД-МС: m/z 466 [МН+].

Пример 13

N-[2-(3-{[1-(4-Хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-5-метилфенил]ацетамид

ХИАД-МС: m/z 446 [МН+].

Пример 14

N-[2-(3-{[1-(4-Хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-4-метилфенил]ацетамид

ХИАД-МС: m/z 446 [МН+].

Пример 15

N-[2-(3-{[1-(4-Хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-4-фторфенил]ацетамид

ХИАД-МС: m/z 450 [МН+].

Пример 16

N-[2-(3-{[1-(4-Хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-5-цианофенил]ацетамид

ХИАД-МС: m/z 457 [МН+].

Исходные вещества для примеров 17-63

Эпоксид А

N-{2-[(2S)Оксиранилметокси]фенил}ацетамид

(2S)-2-[(2-Нитрофенокси)метил]оксиран (1,17 г, 6 ммоль) растворяли в этилацетате (50 мл). Добавляли платину на угле (0,50 г) и смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 3 ч при комнатной температуре и атмосферном давлении. Катализатор фильтровали и промывали на фильтре этилацетатом (10 мл). К раствору добавляли уксусный ангидрид (1,23 г, 1,13 мл, 12 ммоль) и этилди(изопропил)амин (1,55 г, 2,05 мл, 12 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем промывали 1 М NaOH (2×50 мл) и рассолом (2×50 мл) и сушили с Na₂SO₄. Выпаривание растворителя и флэш-хроматография на силикагеле со смесью н-гептан/этилацетат (от 25 до 75%) позволили получить указанное в заголовке соединение (0,74 г, 3,57 ммоль, 60%) в виде бесцветных кристаллов.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₂): δ 8,36 (m, 1H), 7,89 (шир. s, 1H), 6,8-7,0 (m, 3Н), 4,35 (dd, 1H, J=2,5 J=11,3), 3,95 (dd, 1H, J=5,9, J=11,3), 3,39 (m, 1H), 2,95 (t, 1H, J=4,8), 2,78 (dd, 1H, J=2,7, J=4,8), 2,22 (s, 3H).

ХИАД-МС: m/z 208 [MH+].

Эпоксид Б

1) [(2R)-2-Метилоксиранил]метил-4-метилбензолсульфонат

(S)-2-Метилглицидол (0,10 г, 1,13 ммоль), диметиламинопиридин (0,5 мг, 3,8 мкмоль) в триэтиламине (2 мл) охлаждали на ледяной бане и частями в течение 10 мин добавляли тозилхлорид (0,217 г, 1,14 ммоль). Колбу герметично закрывали и держали в течение ночи при -10°С. Реакционную смесь упаривали и остаток перемешивали с безводным диэтиловым эфиром (3,5 мл). Твердое вещество отфильтровывали и промывали диэтиловым эфиром (3×1 мл). Фильтрат сушили и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали на диоксиде кремния (гептан/EtOAc 1:2) с получением 145 мг (53%) указаного в подзаголовке соединения.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,80 (2Н, d, J=8,4 Гц), 7,36 (2Н, d, J=8,1 Гц), 4,04 (1H, d, J=10,7 Гц), 3,95 (1H, d, J=10,7 Гц), 2,70 (1H, d, J=4,7 Гц), 2,64 (1H, d, J=4,6 Гц), 2,46 (3H, s), 1,36 (3H, s).

2) N-(2-{[(2R)-2-Метилоксиранил]метокси}фенил)ацетамид

К 2-Ацетамидофенолу (90,5 мг, 0,598 ммоль) и карбонату цезия (234 мг, 0,718 ммоль) добавляли [(2R)-2-метилоксиранил]метил-4-метилбензолсульфонат (145 мг, 0,598 ммоль), растворенный в диметилформамиде (ДМФА) (1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение четырех часов и затем распределяли между этилацетатом и водой. После экстракции объединенные органические фазы сушили и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на диоксиде кремния (гептан/EtOAc 3:1 - 2:1) с получением 63 мг (48%) указанного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,38-8,31 (1H, m), 8,02 (1H, шир. s), 7,04-6,97 (2Н, m), 6,93-6,86 (1H, m), 4,11 (1H, d, J=10,9 Гц), 4,01 (1H, d, J=10,9 Гц), 2,95 (1H, d, J=4,7 Гц), 2,78 (1H, d, J=4,7 Гц), 2,21 (3H, s), 1,48 (3Н, s).

Эпоксид В

1) [(2S)-2-Метилоксиранил]метил-3-нитробензолсульфонат

К высушенной в печи трехгорлой колбе на 1000 мл добавляли измельченные в порошок активированные молекулярные сита (8,0 г, 4 Å) и СН₂Cl₂ (440 мл, высушенный над молекулярными ситами). Добавляли D-(-)-диизопропилтартрат (3,0 мл, 14,2 ммоль) и 2-метил-2-пропан-1-ол (20 мл, 240 ммоль) и смесь охлаждали до -20°С. Добавляли тетраизопропоксид титана (3,5 мл, 11,9 ммоль) с несколькими миллилитрами СН₂Cl₂ и смесь перемешивали при -20°С в течение 30 минут. По каплям в течение 1,5 часов добавляли гидропероксид кумола (75 мл, прибл. 430 ммоль), поддерживая температуру при -20°С. Смесь перемешивали при этой температуре в течение ночи. По каплям в течение 5 часов добавляли триметилфосфит (40 мл, 340 ммоль), поддерживая температуру при -20°С. Добавляли триэтиламин (50 мл, 360 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (ДМАП) (3,48 г, 28,5 ммоль) с последующим добавлением раствора 3-нитробензолсульфонилхлорида (47 г, 212 ммоль) в CH₂Cl₂ (400 мл). Температуру увеличивали до -10°С и смесь перемешивали при этой температуре в течение ночи. После того как внешнее охлаждение убирали, реакционную смесь фильтровали через celite^®. Органическую фазу промывали 10% винной кислотой (500 мл), насыщенным NaHCO₃ (300 мл) и рассолом (300 мл). Органическую фазу сушили (MgSO₄) и выпаривали с получением прибл. 150 г желтого масла. Неочищенное вещество подвергали хроматографии (1 кг диоксида кремния, гептан/EtOAc, постепенно увеличивая полярность от 100:0 до 50:50) с получением 48,8 г (84%) указанного в подзаголовке соединения в виде желтого масла. Соединение было достаточно чистым для того, чтобы использовать его далее без какой-либо дополнительной очистки.

¹H -ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,79-8,75 (1Н, m); 8,52 (1Н, add, J=1,1; 2,3; 8,3 Гц); 8,25 (1Н, ddd, J=1,1; 1,8; 7,8 Гц); 7,81 (1Н, t, J=8,5 Гц); 4,28 (1Н, d, J=11,3 Гц); 4,05 (1Н, d, J=11,3 Гц); 2,73 (1H,d, J=4,4 Гц); 2,67 (1Н, d, J=4,4 Гц); 1,56 (3Н, s).

2) N-(2-{[(25)-2-Метилоксиранил]метокси}фенил)ацетамид

В колбу добавляли соединение, полученное на стадии а) (24,57 г, 90 ммоль), 2-ацетамидофенол (13,59 г, 90 ммоль), Cs₂СО₃ (35,1 г, 108 ммоль, измельченный в порошок безводный) и ДМФА (90 мл). Колбу герметично закрывали и смесь перемешивали с помощью магнитной мешалки при комнатной температуре в течение 2 часов. Образовывался крупный осадок и исходные вещества были превращены в течение 2 часов. Смесь распределяли между EtOAc/водой (400+400 мл). Органическую фазу собирали и водную фазу промывали EtOAc (2×200 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (200 мл), 1 М NaOH (2×200 мл) и рассолом (150 мл). Органический раствор сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме после фильтрования. Неочищенное вещество очищали на диоксиде кремния (гептан/EtOAc от 5:1 до 1:1, постепенно увеличивая полярность), элюируя 18,5 г (92%) указанного в подзаголовке соединения. Оптическая чистота составляла 97,4% в соответствии с хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ) (Chiralpak™, изогексан/изопропанол 95:5).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,39-8,32 (1Н, m); 8,00 (1Н, шир. s); 7,05-6,97 (2Н, m); 6,95-6,88 (1Н, m); 4,12 (1Н, d, AB, J=11,0 Гц); 4,02 (1Н, d, AB, J=11,0 Гц); 2,96 (1Н, d, J=4,6 Гц); 2,79 (1Н, d, J 4,8 Гц); 2,22 (3Н, s); 1,49 (3Н, s).

Эпоксид Г

N-{4-Фтор-2-[(2S-оксиранилметокси]фенил}ацетамид

Соединения получали из (2S)-2-[(5-фтор-2-нитрофенокси)метил]оксирана в соответствии со способом, описанным для эпоксида: А.

ХИАД-МС: m/z 226 [МН+].

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,30 (dd, 1H, J=5,2, J=9,0), 7,71 (шир. s, 1Н), 8,6-8,8 (m, 2H), 4,36 (dd, 1H, J=2,3, J=11,3), 3,90 (dd, 1H, J=6,3, J=11,3), 3,40 (m, 1H), 2,97 (t, 1H, J=4,4), 2,78 (dd, 1H, J=2,7, J=4,8), 2,21 (s, 3H).

Эпоксид Д

N-{2-[(2-Метил-2-оксиранил)метокси]фенил}бензамид

Смесь N-(2-гидроксифенил)бензамида (159 мг, 0,75 ммоль), 2-(хлорметил)-2-метилоксирана (1,60 г, 15 ммоль) и хлорида бензилтриэтиламмония (27 мг, 0,12 ммоль) перемешивали при 70-75°С в течение 6 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли воду (2 мл) и смесь энергично перемешивали. Ее экстрагировали дихлорметаном (2×5 мл) и объединенные органические экстракты промывали водн. NaOH (2 М, 5 мл) и водой (10 мл). Сушка с помощью Na₂SO₄, выпаривание растворителя и флэш-хроматография на силикагеле смесью н-гептан/этилацетат (этилацетат от 25 до 50%) позволили получить указанное в заголовке соединение в виде желтоватого твердого вещества (131 мг, 0,46 ммоль, 62%).

ХИАД-МС: m/z 284 [МН+].

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,68 (шир. s, 1Н), 8,54 (m, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,4-7,6 (m, 3H), 7,07 (m, 2H), 6,92 (m, 1H), 4,19 (d, 1H, J=10,7), 4,06 (d, 1H, J=10,7), 2,92 (d, 1H, J=4,6), 2,78 (d, 1H, J=4,6).

Эпоксид Е

N-Метил-2-[(2-метил-2-оксиранил)метокси]бензамид

Соединение получали из 2-гидрокси-N-метилбензамида (полученного в соответствии с Cohen et al, J. Am. Chem. Soc., 1998, 20, 6277-6286) в соответствии со способом, описанным для N-{2-[(2-метил-2-оксиранил)метокси]фенил}бензамида.

ХИАД-МС: m/z 284 [МН+].

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,68 (шир. 3, 1H), 8,54 (m, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,4-7,6 (m, 3H), 7,07 (m, 2H), 6,92 (m, 1H), 4,19 (d, 1H, J=10,7), 4,06 (d, 1H, J=10,7), 2,92 (d, 1H, J=4,6), 2,78 (d, 1H, J=4,6), 1,51 (s, 3H).

Эпоксид Ж

N-[4-Метил-2-(2-оксиранилметокси)фенил]ацетамид

Смесь N-(2-гидрокси-4-метилфенил)ацетамида (10 г, 60 ммоль), 2-(бромметил)оксирана (9,86 г, 72 ммоль, 6,0 мл) и карбоната калия (16,8 г, 120 ммоль) в ДМФА (100 мл) нагревали при 55°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водн. HCI (1,5%), водн. насыщ. NaHCO₃ и рассолом. Выпаривание растворителя и флэш-хроматография на силикагеле со смесью н-гептан/этил ацетат (этилацетат от 35 до 70%) позволили получить указанное в заголовке соединение (5,65 г, 25 ммоль, 43%).

ХИАД-МС: m/z 222 [МН+].

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,20 (d, 1H, J=8,2), 7,78 (шир. s, 1H), 6,79 (d, 1H, J=8,2), 6,70 (s, 1H), 4,32 (dd, 1H, J=2,5, J=11,4), 3,93 (dd, 1H, J=5,9, J=11,4), 3,38 (m, 1H), 2,94 (t, 1H, J=4,8), 2,77 (dd, 1H, J=2,7, J=4,8), 2,29 (s, 3H), 2,19 (s, 3H).

Эпоксид З

N-[4-Метокси-2-(2-оксиранилметокси)фенил]ацетамид

Получали из N-(2-гидрокси-4-метоксифенил)ацетамида в соответствии со способом, описанным для N-[4-метил-2-(2-оксиранилметокси)фенил]ацетамида, используя карбонат цезия вместо карбоната калия.

ХИАД-МС: m/z 238 [МН+].

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,20 (d, 1H, J=8,8), 7,62 (шир.3, 1Н), 6,4-6,6 (m, 2H), 6,70 (s, 1 Н), 4,32 (dd, 1 H, J=2,5, J=11,3), 3,91 (dd, 1 H, J=6,1, J=11,3), 3,77 (s, 3Н), 3,37 (m, 1H), 2,94 (t, 1H, J=4,8), 2,76 (dd, 1H, J=2,7, J=4,8), 2,18 (s, 3H).

Эпоксид И

1) 2-Амино-3-фторфенол

К перемешиваемому раствору 2,6-дифторнитробензола (1100 мг, 6,9 ммоль) в безводном метаноле (20 мл) добавляли раствор натрия (180 мг, 7,8 ммоль) в безводном метаноле (8 мл). Раствор перемешивали в течение ночи. После концентрирования добавляли воду и раствор экстрагировали диэтиловым эфиром, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали до желтого остатка (870 мг, 5,08 ммоль). К раствору желтого остатка в дихлорметане (10 мл) добавляли трибромид бора (1 М в дихлорметане, 10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляли воду и раствор перемешивали в течение еще 60 мин. Органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенную органическую фазу сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением коричневатого остатка. Остаток растворяли в диэтиловом эфире и промывали 2 М гидроксидом натрия и водой. Промывные воды после промывания водой и гидроксидом натрия объединяли и нейтрализовали 6 M HCl, и экстрагировали диэтиловым эфиром, сушили над MgSO₄ и выпаривали с получением желтого остатка, который очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле со смесью EtOAc : гептан 1:3 в качестве элюента с получением продукта (720 мг, 4,6 ммоль), который непосредственно суспендировали с палладием на угле (140 мг) в смеси вода-этанол (30 мл). В течение 5 мин добавляли борогидрид натрия (530 мг) и суспензию перемешивали при комнатной температуре (1 ч). Катализатор удаляли путем фильтрации через подушку из Целита. Фильтрат подкисляли 6 М соляной кислотой для разрушения любого остаточного борогидрида, нейтрализовали 2 М гидроксидом натрия и затем экстрагировали диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты сушили над MgSO₄ и выпаривали.

ХИАД-МС: m/z 128,2 [МН+].

2) N-[2-Фтор-6-(2-оксиранилметокси)фенил]ацетамид

К перемешиваемому раствору 2-амино-3-фторфенола (300 мг, 2,36 ммоль) в смеси вода-метанол (10 мл) добавляли уксусный ангидрид до полного потребления 2-амино-3-фторфенола. Раствор концентрировали до остатка N-(2-фтор-6-гидроксифенил)ацетамида. К смеси N-(2-фтор-6-гидроксифенил)ацетамида (399 мг, 2,36 ммоль) и карбоната калия (652 мг, 4,72 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли эпибромгидрин (388 мг, 2,8 ммоль) и смесь перемешивали при 70°С в течение 3 часов. Добавляли воду и этилацетат, органическую фазу отделяли, сушили и концентрировали. Получившийся в результате остаток очищали путем обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии (ОФ-ВЭЖХ) (10-40% СН₃CN) с получением желаемого продукта в виде твердого вещества (242 мг, 1,08 ммоль).

ХИАД-МС: m/z 226 [МН+].

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,15 (m, 1H), 6,87 (шир. s, 1H), 6,6-6,8 (m, 2H), 4,30 (dd, 1H, J=2,3, J=11,3), 3,93 (dd, 1H, J=5,7, J=11,3), 3,34 (m, 1H), 2,91 (t, 1H, J=4,4), 2,75 (dd, 1H, J=2,8, J=4,8), 2,20 (шир. s, 3Н).

Эпоксид К

N-(2-Оксиранилметоксифенил)бензамид

К перемешиваемому раствору N-(2-гидроксифенил)бензамида (0,81 г, 3,80 ммоль) и карбоната цезия (1,61 г, 4,94 ммоль) в ацетонитриле добавляли эпибромгидрин (0,63 мл, 7,60 ммоль). Через 4 часа реакционную смесь распределяли между дихлорметаном и водой. После выпаривания органического растворителя остаток кристаллизовался из петролейного эфира и диэтилового эфира с выходом (0,741 г, 73%).

ХИАД-МС: m/z 227 [МН+].

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,65 (шир. s, 1H), 8,55 (шир. s, 1H), 7,94 (d, 2H), 7,53 (m, 3Н), 7,08 (шир. s, 2H), 6,96 (шир. s, 1H), 4,42 (d, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,41 (шир. s, 1H), 2,96 (s, 1H), 2,80 (s, 1H).

Эпоксид Л

N-Метил-2-оксиранилметоксибензамид

К раствору 2-гидрокси-N-метилбензамида (0,5 г, 3,31 ммоль, полученного в соответствии с Cohen, Seth M et al, J. Am. Chem. Soc., 1998, 120 (25), 6277-6286) и карбоната цезия (2,16 г, 6,62 ммоль) в ацетонитриле добавляли эпибромгидрин (0,274 мл, 3,31 ммоль). Смесь нагревали при 50°С в течение 2 часов и затем после охлаждения до комнатной температуры распределяли между водой (50 мл) и дихлорметаном (100 мл). Дихлорметан сушили и выпаривали. Хроматография (EtOAc) позволила получить 0,43 г (64%) продукта в виде твердого вещества.

ХИАД-МС: m/z 208 [МН+].

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,20 (dd, 1H), 7,85 (шир. s, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 6,95 (dd, 1H), 4,46 (dd, 1H), 4,11 (dd, 1H), 3,41 (m, 1H), 3,02 (d, 3H), 2,97 (t,1H), 2,84 (dd,1H).

Эпоксид M

N-(2-Метил-6-оксиранилметоксифенил)ацетамид

Смесь 3-метил-2-ацетамидофенола (0,165 г, 1 ммоль) и эпихлоргидрина (1,84 г, 20 ммоль) перемешивали при 70°С с получением прозрачного раствора. Затем добавляли хлорид триэтилбензиламмония (0,15 г, 1 ммоль) и перемешивание продолжали при 125°С в течение 15 минут. После охлаждения до комнатной температуры добавляли 1 М раствор NaOH и раствор экстрагировали дихлорметаном. Органический экстракт промывали водой и сушили. После выпаривания дихлорметана получившееся в результате коричневатое масло очищали путем хроматографии на диоксиде кремния с 50-70% EtOAc в гептане с получением продукта в виде бесцветного масла (0,12 г, 0,54 ммоль).

ХИАД-МС: m/z 208 [МН+].

Эпоксид Н

(2-Оксиранилметоксифенил)ацетамид 3,5-диметил-1-Н-пиррол-2-карбоновой кислоты

Это соединение получали из (2-фенил)ацетамида 3,5-диметил-1-Н-пиррол-2-карбоновой кислоты (300 мг, 1,3 ммоль) по аналогии с описанным для эпоксида М.

ХИАД-МС: m/z 287 [МН+].

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,46 (m, 1Н), 8,31 (m, 1H), 6,99 (m, 2H), 6,87 (m, 1H), 5,85 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 2,91 (m, 2H), 2,71 (m, 1H), 2,47 (m, 3H), 2,25 (m, 3Н).

(1) (2-Фенил)ацетамид 3,5-диметил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты

2-Аминофенол (545 мг, 5 ммоль), 3,5-диметил-1H-пиррол-2-карбоновую кислоту (2) (695 мг, 5 ммоль) и гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HATU) (1900 мг, 5 ммоль) перемешивали в ДМФА (20 мл). Добавляли диизопропилэтиламин до рН 8. Смесь перемешивали в течение ночи и затем концентрировали. Остаток очищали на C₁₈ (ацетонитрил/вода от 10/90 до 40/60, используя 0,5% трифторуксусную кислоту) с получением указанного в заголовке соединения (550 мг, 48%).

ХИАД-МС: m/z 231 [МН+].

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,22 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,11 (m, 2H), 7,03 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 5,88 (s, 1H), 2,44 (s, 1H), 2,24 (s, 1H).

(2) 3,5-Диметил-1Н-пиррол-2-карбоновая кислота

К раствору этил-3,5-диметил-2-пирролкарбоксилата (Aldrich) (504 мг, 3 ммоль) в смеси тетрагидрофуран (ТГФ)/Н₂O/МеОН (5:1:1, 30 мл) добавляли NaOH (480 мг, 12 ммоль) в Н₂О (12 мл). Смесь перемешивали при 75°С в течение ночи. Гомогенную смесь промывали диэтиловым эфиром. К водному слою добавляли насыщенный водный раствор KHSO₄ до рН приблизительно 3. Раствор затем экстрагировали дихлорметаном. Экстракты сушили над MgSO₄ и выпаривали. Остаток очищали на диоксиде кремния (этилацетат/метанол 90/10) с получением указанного в заголовке соединения (375 мг, 90%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,75 (s, 1H), 5,83 (s, 1H), 2,25 (s, 1H), 2,38 (s, 1H).

Амин О

1-(4-Хлорбензил)пиперидинамин

1-Хлор-4-(хлорметил)бензол (1,61 г, 10 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору трет-бутил-4-пиперидинилкарбамата (2,02 г, 10,1 ммоль) и триэтиламина (10 мл) в безводном ДМФА (100 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в дихлорметане (150 мл) и добавляли трифторуксусную кислоту (30 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч раствор разбавляли дихлорметаном (150 мл) и экстрагировали водой (2×150 мл). рН объединенных водных экстрактов доводили до 10 путем добавления 2 М NaOH. Раствор экстрагировали диэтиловым эфиром (3×100 мл). Сушка с сульфатом натрия и выпаривание растворителя позволили получить указанное в заголовке соединение в виде желтоватого масла (1,91 г, 8,5 ммоль, 85%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,2-7,3 (m, 4Н), 3,41 (s, 2H), 2,76 (m, 2H), 2,63 (m, 1 Н), 1,98 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,3-1,6 (m, 4H). ХИАД-МС: m/z 225 [МН+].

Амин П

(3S)-1-(4-Хлорбензил)-3-пирролидинамин

Соединение получали в соответствии со способом, описанным для амина О, из трет-бутил-(3S)пирролидинилкарбамата.

ХИАД-МС: m/z 211 [МН+].

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,2-7,3 (m, 4H), 5,55 (d, 2H), 3,49 (m, 1H), 2,66 (m, 2H), 2,41 (m, 1H), 2,29 (dd, 1H), 2,18 (m, 1H), 1,68 (шир. s, 2H), 1,48 (m, 1H).

Амин Р

(3R)-1-(4-Хлорбензил)-3-пирролидинамин

Получали в соответствии со способом, описанным для амина О, из трет-бутил-(3R)пирролидинилкарбамата.

ХИАД-МС: m/z 211 [МН+].

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,2-7,3 (m, 4H), 5,55 (d, 2H), 3,49 (m, 1H), 2,66 (m, 2H), 2,41 (m, 1H), 2,29 (dd, 1H), 2,18 (m, 1H), 1,68 (шир. s, 2H), 1,48 (m, 1H).

Амин С

3-(4-Хлорфенокси)пиперидин

трет-Бутил-З-гидрокси-1-пиперидинкарбоксилат (1,85 г, 9,18 ммоль, полученный в соответствии с Costa et al., J. Med. Chem.; 1992, 35, 4334-4343) (1,85 г, 9,18 ммоль) и трифенилфосфин (2,41 г, 9,18 ммоль) растворяли в ТГФ (25 мл) в атмосфере азота. Раствор охлаждали до 0°С и добавляли раствор 4-хлорфенола (1,18 г, 9,18 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) с последующим добавлением диэтилазодикарбоксилата (1,60 г, 9,18 ммоль, 1,45 мл). Через 15 минут реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, остаток перемешивали со смесью диэтиловый эфир/н-гептан (1:2, 50 мл). Отфильтровывали твердый оксид трифенилфосфина, раствор промывали водн. NaOH (1 М, 3×75 мл). Выпаривание растворителя и флэш-хроматография на силикагеле со смесью этилацетат/н-гептан (этилацетат от 5 до 25%) позволили получить указанное в заголовке соединение, защищенное бутилоксикарбонилом (БОК), которое растворяли в дихлорметане (20 мл). Добавляли трифторуксусную кислоту (10 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Раствор концентрировали в вакууме и продукт очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле (МеОН/CHCl₃/NH₃, 100:100:1) с получением бесцветного масла (0,23 г, 12%).

ХИАД-МС: m/z 212 [МН+].

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,19 (m, 2Н), 6,84 (m, 2Н), 4,25 (m, 1Н), 3,17 (m, 1Н), 2,7-2,9 (m, 4Н), 1,97 (m, 1Н), 1,7-1,9 (m, 2Н), 1,53 (m, 1Н).

Амин Т

1-(4-Бромбензил)-4-пиперидиниламин

К раствору 4-бромбензилбромида (1,0 г, 4,1 ммоль) в дихлорметане (20 мл) и диизопропилэтиламина (1 мл) добавляли трет-бутил-4-пиперидинилкарбамат (1,0 г, 5,0 ммоль). Раствор затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали и к получившемуся в результате белому твердому веществу добавляли 25 мл 50% трифторуксусной кислоты (ТФУ) в дихлорметане. Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем выпаривали досуха. Получившееся в результате твердое вещество растворяли в воде и экстрагировали толуолом. После удаления толуола водную фазу подщелачивали 1 М NaOH с получением рН 13. Водную фазу затем 3 раза экстрагировали дихлорметаном и объединенные экстракты сушили и затем выпаривали с получением чистого продукта в виде слегка желтого масла (0,96 г, 3,6 ммоль).

ХИАД-МС: m/z 269 [МН+].

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,42 (d, 2Н), 7,18 (d, 2H), 3,43 (s, 2H), 2,78 (m, 3Н), 2,43 (шир. s, 2H), 2,10 (t, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,44 (m, 2H).

Следующие амины (У, Ф, X) синтезировали с использованием способов, аналогичных способу, описанному для амина Т.

Амин У

1-(3,4-Дифторбензил)-4-пиперидиниламин

ХИАД-МС: m/z 227 [МН+].

Амин Ф

1-(3-Хлор-4-фторбензил)-4-пиперидиниламин

ХИАД-МС: m/z 243 [МН+].

Амин Х

1-(4-Фторбензил)-4-пиперидиниламин

ХИАД-МС: m/z 209 [МН+].

Пример 17

Би(трифторацетат) N-(2-{[(2S)-3-({-[(4-хлорфенил)метил]-4-пиперидинил}амино)-2-гидроксипропил]окси}фенил)ацетамида

Раствор 1-(4-хлорбензил)пиперидинамина (0,80 г, 3,57 ммоль) и N-{2-[(2S)оксиранилметокси]фенил}ацетамида (0,74 г, 3,57 ммоль) в этаноле (50 мл, 99,5%) кипятили с обратным холодильником в течение 4 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ (колонка Kromasil C18; элюент: [ацетонитрил+0,1% смесь ТФУ/вода + 0,1% ТФУ]) с получением бесцветного твердого вещества (1,158 г, 1,75 ммоль, 49%).

ХИАД-МС: m/z 432 [МН+].

Пример 18

N-(2-{(2R)-3-[1-(4-Хлорбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидрокси-2-метилпропокси}фенил)ацетамид

1-(4-Хлорбензил)-4-пиперидинамин (62 мг, 0,276 ммоль) и N-(2-{[{2R)-2-метилоксиранил]метокси]фенил)ацетамид (61 мг, 0,276 ммоль) в этаноле (1,5 мл) перемешивали в герметично закрытой пробирке при 80°С в течение 4 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением после сушки вымораживанием 130 мг (70%) указанного в заголовке соединения в виде дитрифторацетата. Оптическая чистота была определена как 86% (энантиомерный избыток) путем хиральной ВЭЖХ на колонке Chiralpak AD.

ХИАД-МС: m/z 446,1 [МН+].

Пример 19

N-(2-{[3-({1-[(4-Хлорфенил)метил]-4-пиперидинил}амино)-2-гидрокси-2-метилпропил]окси}фенил)ацетамид

Получали по аналогии со способом, описанным в примере 18, из рацемического эпоксида.

ХИАД-МС: m/z 446,1 [МН+].

Пример 20

N-(2-{(2S)-3-[1-(4-Хлорбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидрокси-2-метилпропокси}фенил)ацетамид

Получали в соответствии со способом, описанным в примере 18, из N-(2-(((2S)-2-метилоксиранил)метокси)фенил)ацетамида, был получен выход более 98%.

ХИАД-МС: m/z 446,1 [МН+].

Общий способ (примеры 21-43)

К раствору амина в EtOH (0,1 М, 0,2 мл) добавляли раствор эпоксида в диметилсульфоксиде (ДМСО) (0,1 М, 0,2 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 24 ч.

Пример 21

N-{2-[((2S)-3-([1-(4-Фторбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропил)окси]фенил}ацетамид

ХИАД-МС: m/z 416 [МН+].

Пример 22

N-{2-[((2S)-3-([1-(4-Хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропил)окси]-4-фторфенил}ацетамид

ХИАД-МС: m/z 450 [МН+].

Пример 23

N-{4-Фтор-2-[((2S)-3-{[1-(4-фторбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропил)окси]фенил}ацетамид

ХИАД-МС: m/z 434 [МН+].

Пример 24

N-{2-[((2S)-3-{[(3S)-1-(4-Хлорбензил)пирролидинил]амино}-2-гидроксипропил)окси]-4-фторфенил}ацетамид

ХИАД-МС: m/z 436 [MH+].

Пример 25

N-{2-[((2S)-3-{[(3R)-1-(4-Хлорбензил)пирролидинил]амино}-2-гидроксипропил)окси]-4-фторфенил}ацетамид

ХИАД-МС: m/z 436 [MH+].

Пример 26

N-[2-(3-{[1-(4-Фторбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидрокси-2-метилпропокси)фенил]ацетамид

ХИАД-МС: m/z 430 [МН+].

Пример 27

N-[2-(3-{[1-(4-Хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидрокси-2-метилпропокси)-4-фторфенил]ацетамид

ХИАД-МС: m/z 464 [МН+].

Пример 28

N-[4-Фтор-2-(3-{[1-(4-фторбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидрокси-2-метилпропокси)фенил]ацетамид

ХИАД-МС: m/z 448 [МН+].

Пример 29

N-[2-(3-{[1-(4-Хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-4-метилфенил]ацетамид

ХИАД-МС: m/z 446 [МН+].

Пример 30

N-[2-(3-{[1-(4-Фторбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-4-метилфенил]ацетамид

ХИАД-МС: m/z 430 [МН+].

Пример 31

N-[2-(3-{[1-(4-Хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)фенил]бензамид

ХИАД-МС: m/z 494 [МН+].

Пример 32

N-[2-(3-{[1-(4-Фторбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)фенил]бензамид

ХИАД-МС: m/z 478 [МН+].

Пример 33

N-[2-(3-{[(3S)-1-(4-Хлорбензил)пирролидинил]амино}-2-гидроксипропокси)фенил]бензамид

ХИАД-МС: m/z 480 [МН+].

Пример 34

N-[2-(3-{[(3R)-1-(4-Хлорбензил)пирролидинил]амино}-2-гидроксипропокси)фенил]бензамид

ХИАД-МС: m/z 480 [МН+].

Пример 35

N-[2-(3-{[1-(4-Бромбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)фенил]бензамид

ХИАД-МС: m/z 540 [МН+].

Пример 36

N-[2-(3-{[1-(4-Хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидрокси-2-метилпропокси)фенил]бензамид

ХИАД-МС: m/z 508 [МН+].

Пример 37

N-[2-(3-{[1-(4-Фторбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидрокси-2-

метилпропокси)фенил]бензамид

ХИАД-МС: m/z 492 [МН+].

Пример 38

N-[2-(3-{[(3R)-1-(4-Хлорбензил)пирролидинил]амино}-2-гидрокси-2-метилпропокси)фенил]бензамид

ХИАД-МС: m/z 494 [МН+].

Пример 39

N-[2-(3-{[1-(4-Бромбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидрокси-2-метилпропокси)фенил]бензамид

ХИАД-МС: m/z 554 [МН+].

Пример 40

N-[2-(3-{[1-(4-Хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-4-метоксифенил]ацетамид

ХИАД-МС: m/z 462 [МН+].

Пример 41

N-[2-(3-{[1-(4-Хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-6-фторфенил]ацетамид

ХИАД-МС: m/z 450 [МН+].

Пример 42

N-[2-Фтор-6-(3-{[1-(4-фторбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)фенил]ацетамид

ХИАД-МС: m/z 434 [МН+].

Пример 43

2-(3-{[1-(4-Хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидрокси-2-метилпропокси)-N-метилбензамид

ХИАД-МС: m/z 446 [МН+].

Пример 44

N-(2-{3-[1-(3,4-Дихлорбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}фенил)бензамид

К раствору N-(2-оксиранилметоксифенил)бензамида (0,2 мл, 0,1 М в ДМСО) добавляли (0,2 мл, 0,1 М в EtOH) 1-(3,4-дихлорбензил)пиперидин-4-иламин. Получившуюся в результате смесь нагревали при 75-80°С в течение 24 часов. Этанол удаляли и продукт очищали путем препаративной жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии (ЖХ/МС).

ХИАД-МС: m/z 529 [МН+].

Следующие примеры 45-63 были синтезированы с использованием способов, аналогичных способу, описанному в примере 44.

Пример 45

N-(2-{3-[1-(3-Хлор-4-фторбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}фенил)бензамид

ХИАД-МС: m/z 513 [MH+].

Пример 46

N-(2-{3-[1-(3,4-Дифторбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}фенил)бензамид

ХИАД-МС: m/z 496 [МН+].

Пример 47

N-(2-{3-[1-(3,4-Дихлорбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}-6-метилфенил)ацетамид

ХИАД-МС: m/z 481 [МН+].

Пример 48

N-(2-{3-[1-(4-Фторбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}-6-метилфенил)ацетамид

ХИАД-МС: m/z 430 [МН+].

Пример 49

N-(2-{3-[1-(4-Бромбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидрокси-2-метилпропокси}фенил)ацетамид

ХИАД-МС: m/z 490 [МН+].

Пример 50

N-(2-{3-[1-(3,4-Дихлорбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидрокси-2-метилпропокси}фенил)ацетамид

ХИАД-МС: m/z 481 [МН+].

Пример 51

N-(2-{3-[1-(3-Хлор-4-фторбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидрокси-2-метилпропокси}фенил)ацетамид

ХИАД-МС: m/z 464 [МН+].

Пример 52

N-(2-{3-[1-(3,4-Дифторбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидрокси-2-метилпропокси}фенил)ацетамид

ХИАД-МС: m/z 448 [МН+].

Пример 53

2-{3-[1-(4-Бромбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси)-N-метилбензамид

ХИАД-МС: m/z 476 [МН+].

Пример 54

2-{3-[1-(3,4-Дихлорбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}-N-метилбензамид

ХИАД-МС: m/z 467 [МН+].

Пример 55

2-{3-[1-(4-Хлорбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}-N-метилбензамид

ХИАД-МС: m/z 432 [МН+].

Пример 56

2-{3-[1-(4-Фторбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}-N-метилбензамид

ХИАД-МС: m/z 416 [МН+].

Пример 57

(2-{3-[1-(4-Бромбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}фенил)амид 3,5-диметил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты

ХИАД-МС: m/z 456 [MH+].

Пример 58

(2-{3-[1-{3-Хлорбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}фенил)амид 3,5-диметил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты

ХИАД-МС: m/z 512 [МН+].

Пример 59

(2-{3-[1-(3-Фторбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}фенил)амид 3,5-диметил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты

ХИАД-МС: m/z 495 [МН+].

Пример 60

N-(2-{3-[1-(4-Бромбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид

ХИАД-МС: m/z 476 [МН+].

Пример 61

N-(2-{3-[1-(3-Хлор-4-фторбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид

ХИАД-МС: m/z 450 [МН+].

Пример 62

N-(2-{3-[1-(3,4-Дифторбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид

ХИАД-МС: m/z 434 [МН+].

Пример 63

N-(2-{3-[1-(4-Фторбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид

ХИАД-МС: m/z 416 [МН+].

Пример 64

4-({(2S)-3-[2-(Ацетиламино)-5-гидроксифенокси]-2-гидрокси-2-метилпропил}аммонио)-1-(4-хлорбензил)пиперидиния ди(2,2,2-трифторацетат)

1) N-(4-Метокси-2-{[(2S)-2-метилоксиранил]метокси}фенил)ацетамид

Суспензию N-(2-гидрокси-4-метоксифенил)ацетамида (1,04 г, 5,74 ммоль), (2S)-2-[(3-нитрофенокси)метил]оксирана (2,04 г, 7,46 ммоль) и карбоната цезия (2,80 г, 8,61 ммоль) в сухом диметилформамиде (12,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов и затем распределяли между этилацетатом и водой. После экстракции объединенные органические фазы сушили и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью (1:1) гептан:этилацетат, с получением указанного в подзаголовке соединения (1,19 г, выход 82,6%).

ХИАД-МС: m/z 252 (MH⁺).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8,18 (d, 1H, J=8,8 Гц), 7,72 (bs, 1H), 6,52 (dd, 1H, J=2,6 и 8,8 Гц), 6,50 (dd, 1H, J=2,6 и 6,0 Гц), 4,10 (d, 1H, J=11,0 Гц), 3,96 (d, 1H, J=11,0 Гц), 3,78 (s, 3H), 2,92 (d, 1H, J=4,6 Гц), 2,78 (d, 1H, J=4,6 Гц), 2,19 (s, 3H), 1,48 (s, 3H).

2) 4-({(2S)-3-[2-(Ацетиламино)-5-метоксифенокси]-2-гидрокси-2-метилпропил}аммонио)-1-(4-хлорбензил)пиперидиний ди(2,2,2-трифторацетат)

Смесь N-(4-метокси-2-{[(2S)-2-метилоксиранил]метокси}фенил)ацетамида (182 мг, 0,72 ммоль) и 1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинамина (163 мг, 0,72 ммоль) в этаноле (7,5 мл) перемешивали при 80°С в течение 8 часов, затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и очищали посредством ВЭЖХ с обращенной фазой с получением после лиофилизации указанного в подзаголовке соединения в виде соли дитрифорацетата (377 мг, выход 74,4%).

ХИАД-МС: m/z 476 (МН⁺) для свободного основания.

¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ 7,49 (m, 4H), 7,26 (d, 1H, J=8,6 Гц), 6,63 (d, 1H, J=2,4 Гц), 6,57 (dd, 1H, J=2,4 и 8,6 Гц), 4,3 (s, 2H), 3,95 (q, 2H, J=9,6 Гц), 3,79 (s, 3Н), 3,59 (d, 2H, J=12,8 Гц), 3,44 (m, 1H), 3,10 (m, 3Н), 2,40 (d, 2H, J=13,4 Гц), 2,12 (s, 3Н), 2,04 (m, 2H), 1,40 (s, 3Н).

3) 4-({(2S)-3-[2-(Ацетиламино)-5-гидроксифенокси]-2-гидрокси-2-метилпропил}аммонио)-1-(4-хлорбензил)пиперидиния ди(2,2,2-трифторацетат)

4-({(2S)-3-[2-(Ацетиламино)-5-метоксифенокси]-2-гидрокси-2-метилпропил}аммонио)-1-(4-хлорбензил)пиперидиния ди(2,2,2-трифторацетат) (185 мг, 0,26 ммоль) распределяли между этилацетатом и 1 М водным гидроксидом натрия. Водную фазу экстрагировали этилацетатом и объединенную органическую фазу сушили и концентрировали. Холодный (0°С) перемешиваемый раствор остаточного свободного основания в сухом дихлорметане (15 мл) обрабатывали 1 М трибромидом бора в дихлорметане (1,58 ммоль). Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Добавляли метанол для получения прозрачного раствора и смесь концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством ВЭЖХ с получением после сушки вымораживанием указанного в заголовке соединения (86 мг, 48%).

ХИАД-МС: m/z 462 (МН⁺) для свободного основания.

¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ 7,49 (m, 4H), 7,09 (d, 1H, J=8,4 Гц), 6,51 (d, 1H, J=2,4 Гц), 6,41 (dd, 1H, J=2,4 и 8,4 Гц), 4,30 (s, 2H), 3,90 (q, 2H, J=9,6 и 13,4 Гц), 3,37-3,64 (m, 4H), 3,10 (m, 3Н), 2,39 (bd, 2H, J=13,1 Гц), 2,11 (s, 3Н), 2,03 (m, 2H), 1,39 (s, 3H).

Анализ хемотаксиса ТНР-1

Введение

В данном анализе измеряли хемотаксический ответ, вызванный хемокином MIP-1α в клеточной линии моноцитов человека ТНР-1. Соединения из примеров оценивали по их способности подавлять хемотаксический ответ на стандартную концентрацию хемокина MIP-1α.

Способы

Культура клеток ТНР-1

Клетки быстро размораживали при 37°С из замороженных аликвот и ресуспендировали в 25 см³ колбе, содержащей 5 мл среды RPMI-1640, дополненной Glutamax и 10% инактивированной нагреванием фетальной телячьей сывороткой без антибиотиков (RPMI+10% ИНФТС). На 3 день среду удаляли и заменяли свежей средой.

Клетки ТНР-1 обычно выращивают в среде RPMI-1640, дополненной 10% инактивированной нагреванием фетальной телячьей сывороткой и glutamax, но без антибиотиков. Оптимальный рост клеток требует того, чтобы их переносили на другую среду каждые 3 дня и чтобы минимальная плотность субкультуры составляла 4×10⁵ клеток/мл.

Анализ хемотаксиса

Клетки удаляли из колбы и промывали путем центрифугирования в RPMI+10% ИНФТС+glutamax. Клетки затем ресуспендировали при 2×10⁷ клеток/мл в свежей среде (RPMI+10% ИНФТС+glutamax), к которой добавляли кальцеин-АМ (5 мкл исходного раствора на 1 мл с получением конечной концентрации 5×10^-6 М). После осторожного перемешивания клетки инкубировали при 37°С в CO₂ инкубаторе в течение 30 минут. Клетки разбавляли до 50 мл средой и дважды промывали путем центрифугирования при 400х g. Меченые клетки затем ресуспендировали при концентрации клеток 1×10⁷ клеток/мл и инкубировали с равным объемом антагониста MIP-1α (конечная концентрация от 10^-10 М до 1^-6 М) в течение 30 минут при 37°С в инкубаторе с увлажненным CO₂.

Хемотаксис осуществляли, используя 96-луночные планшеты для хемотаксиса Neuroprobe, используя 8 мкм фильтры (кат. №101-8). Тридцать микролитров хемоаттрактанта, дополненного различными концентрациями антагонистов или носителем, добавляли в нижние лунки планшета в трех параллелях. Фильтр затем осторожно помещали сверху и затем на поверхность фильтра добавляли 25 мкл клеток, предварительно инкубированных с соответствующей концентрацией антагониста или носителя. Планшет затем инкубировали в течение 2 часов при 37°С в инкубаторе с увлажненным CO₂.

Клетки, оставшиеся на поверхности, затем удаляли путем адсорбции и весь планшет центрифугировали при 2000 об/мин в течение 10 минут. Фильтр затем удаляли и клетки, которые мигрировали в нижние лунки, количественно определяли путем флуоресценции ассоциированного с клетками кальцеина-АМ. Миграцию клеток затем выражали в единицах флуоресценции после вычитания контроля (реактив) и величины стандартизировали до % миграции путем сравнения величин флуоресценции с величинами для известного числа меченых клеток. Действие антагонистов подсчитывали как % ингибирования, когда число мигрировавших клеток сравнивали с носителем.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что соединения по изобретению обладают высоким сродством к рецепторам CCR1 человека, активность которых они способны модулировать.

Пример фармацевтической композиции по изобретению

Типичная фармацевтическая композиция по изобретению представляет собой раствор активного ингредиента (соединение по изобретению, например соединение, раскрытое в примере 1) в концентрации 5 мг/мл в 0,9%-ном растворе хлорида натрия.

Для приготовления такой композиции 1 мл 0,9%-ного раствора хлорида натрия добавляют к 5 мг соединения формулы (I) и полученную смесь солюбилизируют при перемешивании.

(57) 1. Соединение общей формулы

где m представляет собой 0, 1, 2 или 3;

каждый R¹ независимо представляет собой галоген или C₁-С₆алкилкарбонил;

Z¹ представляет собой связь или группу (CH₂)_q, где q представляет собой 1 или 2;

Z² представляет собой связь или группу СН₂ при условии, что оба Z¹ и Z² одновременно не представляют собой связь;

Q представляет собой атом кислорода или серы либо группу СН₂ или NH;

R² представляет собой группу

n=0;

каждый R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ независимо представляет собой атом водорода;

R⁸ представляет собой атом водорода или C₁-С₆алкильную группу;

R¹⁵ представляет собой -C(O)NR¹⁷R¹⁸ или -NHC(O)R²⁰;

t представляет собой 0, 1, 2 или 3;

каждый R¹⁶ независимо представляет собой галоген, циано, гидроксил, С₃-С₆циклоалкил, C₁-С₆алкокси, фенил или C₁-С₆алкил;

каждый R¹⁷ и R¹⁸ независимо представляет собой атом водорода или C₁-С₆алкильную группу;

R²⁰ представляет собой группу C₁-С₆алкил, С₃-С₆циклоалкил, фенил либо 5-6-членную азотсодержащую гетероциклическую систему, которая может быть замещена C₁-С₆алкилом;

либо его фармацевтически приемлемые соль или сольват.

2. Соединение по п.1, при условии, что оно не представляет собой N-[2-(3-{[1-(3,4-дихлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-4-метил-фенил] ацетамид.

3. Соединение по п.1, где m представляет собой 1 или 2.

4. Соединение по п.3, где каждый R¹ представляет собой атом галогена.

5. Соединение по п.4, где R¹ представляет собой хлор.

6. Соединение по любому из пп.1-5, где Q представляет собой атом кислорода.

7. Соединение по любому из пп.1-6, где Z¹ и Z² оба представляют собой группу СН₂.

8. Соединение по любому из пп.1-7, где R⁸ представляет собой метил.

9. Соединение по любому из пп.1-8, где R¹⁵ представляет собой группу -NHC(O)R²⁰.

10. Соединение по п.9, где в R²⁰ 5-6-членная азотсодержащая гетероциклическая система представляет собой пирролил.

11. Соединение по п.9, где R²⁰ представляет собой метил.

12. Соединение по любому из пп.1-11, где каждый R¹⁶ независимо представляет собой галоген, циано, гидроксил, С₁-С₄алкокси, фенил или С₁-С₄алкил.

13. Соединение формулы (I) либо его фармацевтически приемлемые соль или сольват по п.1, выбранные из:

N-[2-(3-{[1-(3,4-дихлорбензилпиперидинил]аминогидроксипропокси)фенил]ацетамида,

N-[5-хлор-2-(3-{[1-(3,4-дихлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)фенил]ацетамида,

N-[2-(3-{[1-(3,4-дихлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-5-метилфенил]ацетамида,

N-[4-(3-{[1-(3,4-дихлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)[1,1'-дифенил]-3-ил]ацетамида,

N-[3-ацетил-2-(3-{[1-(3,4-дихлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-5-метилфенил]ацетамида,

N-[2-(3-{[1-(3,4-дихлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-4-фторфенил]ацетамида,

N-[2-(3-{[1-(3,4-дихлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-5-фторфенил]ацетамида,

N-[2-(3-{[1-(3,4-дихлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-5-цианофенил]ацетамида,

N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)фенил]ацетамида,

N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-гидроксипропокси)-фенил]изобутирамида,

N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)фенил]-2,2-диметилпропионамида,

N-[5-хлор-2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)фенил]ацетамида,

N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-5-метилфенил]ацетамида,

N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-4-метилфенил]ацетамида,

N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-4-фторфенил]ацетамида,

N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-5-цианофенил]ацетамида,

би(трифторацетата)N-(2-{[(2S)-3-({-[(4-хлорфенил)метил]-4-пиперидинил}амино)-2-гидроксипропил]окси}фенил)ацетамида,

N-(2-{(2S)-3-[1-(4-хлорбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидрокси-2-метилпропокси}-фенил)-ацетамида,

N-(2-{[3-({1-[(4-хлорфенил)метил]-4-пиперидинил}амино)-2-гидрокси-2-метилпропил]окси}фенил)ацетамида,

N-(2-{(2S)-3-[1-(4-хлорбензил)-пиперидин-4-иламино]-2-гидрокси-2-метилпропокси}-фенил)-ацетамида,

N-{2-[((2S)-3-{[1-(4-фторбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропил)окси]фенил}ацетамида,

N-{2-[((2S)-3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропил)окси]-4-фторфенил}ацетамида,

N-{4-фтор-2-[((2S)-3-{[1-(4-фторбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропил)окси]фенил}ацетамида,

N-{2-[((2S)-3-{[(3S)-1-(4-хлорбензил)пирролидинил]амино}-2-гидроксипропил)окси]-4-фторфенил}ацетамида,

N-{2-[((2S)-3-{[(3R)-1-(4-хлорбензил)пирролидинил]амино}-2-гидроксипропил)окси]-4-фторфенил}ацетамида,

N-[2-(3-{[1-(4-фторбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидрокси-2-метилпропокси)фенил]ацетамида,

N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидрокси-2-метилпропокси)-4-фторфенил]ацетамида,

N-[4-фтор-2-(3-{[1-(4-фторбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидрокси-2-метилпропокси)фенил]ацетамида,

N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-4-метилфенил]ацетамида,

N-[2-(3-{[1-(4-фторбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-4-метилфенил]ацетамида,

N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)фенил]бензамида,

N-[2-(3-{[1-(4-фторбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)фенил]бензамида,

N-[2-(3-{[(3S)-1-(4-хлорбензил)пирролидинил]амино}-2-гидроксипропокси)фенил]бензамида,

N-[2-(3-{[(3R)-1-(4-хлорбензил)пирролидинил]амино}-2-гидроксипропокси)фенил]бензамида,

N-[2-(3-{[1-(4-бромбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)фенил]бензамида,

N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидрокси-2-метилпропокси)фенил]бензамида,

N-[2-(3-{[1-(4-фторбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидрокси-2-метилпропокси)фенил]бензамида,

N-[2-(3-{[(3R)-1-(4-хлорбензил)пирролидинил]амино}-2-гидрокси-2-метилпропокси)фенил]бензамида,

N-[2-(3-{[1-(4-бромбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидрокси-2-метилпропокси)фенил]бензамида,

N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-4-метоксифенил]ацетамида,

N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-6-фторфенил]ацетамида,

N-[2-фтор-6-(3-{[1-(4-фторбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)фенил]ацетамида,

2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидрокси-2-метилпропокси)-N-метилбензамида,

N-(2-{3-[1-(3,4-дихлорбензил)-пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}-фенил)бензамида,

N-(2-{3-[1-(3-хлор-4-фторбензил)-пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси} фенил)-бензамида,

N-(2-{3-[1-(3,4-дифторбензил)-пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}-фенил)бензамида,

N-(2-{3-[1-(3,4-дихлорбензил)-пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}-6-метилфенил)-ацетамида,

N-(2-{3-[1-(4-фторбензил)-пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}-6-метилфенил)-ацетамида,

N-(2-{3-[1-(4-бромбензил)-пиперидин-4-иламино]-2-гидрокси-2-метилпропокси}фенил)-ацетамида,

N-(2-{3-[1-(3,4-дихлорбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидрокси-2-метилпропокси}-фенил)-ацетамида,

N-(2-{3-[1-(3-хлор-4-фторбензил)-пиперидин-4-иламино]-2-гидрокси-2-метилпропокси}-фенил)-ацетамида,

N-(2-{3-[1-(3,4-дифторбензил)-пиперидин-4-иламино]-2-гидрокси-2-метилпропокси}-фенил)-ацетамида,

2-{3-[1-(4-бромбензил)-пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}-N-метилбензамида,

2-{3-[1-(3,4-дихлорбензил)-пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}-N-метилбензамида,

2-{3-[1-(4-хлорбензил)-пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}-N-метилбензамида,

2-{3-[1-(4-фторбензил)-пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}-N-метилбензамида,

(2-{3-[1-(4-бромбензил)-пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}-фенил)-амида 3,5-диметил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[1-(3-хлорбензил)-пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}-фенил)-амида 3,5-диметил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[1-(3-фторбензил)-пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}-фенил)-амида 3,5-диметил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты,

N-(2-{3-[1-(4-бромбензил)-пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}-фенил)-ацетамида,

N-(2-{3-[1-(3-хлор-4-фторбензил)-пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}-фенил)-ацетамида,

N-(2-{3-[1-(3,4-дифторбензил)-пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}-фенил)-ацетамида и

N-(2-{3-[1-(4-фторбензил)-пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}-фенил)-ацетамида.

14. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, при котором соединение общей формулы

где m, n, Z¹, Z², R¹ и R³ являются такими, как определено в формуле (I) в п.1, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

где Q, R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ являются такими, как определено в формуле (I) в п.1,

и возможно затем превращают соединение формулы (I) в еще одно соединение формулы (I) и/или образуют фармацевтически приемлемые соль или сольват соединения формулы (I).

15. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, при котором соединение общей формулы

где m, n, Z¹, Z², R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ являются такими, как определено в формуле (I) в п.1, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

где L¹ представляет собой атом водорода или уходящую группу, а Q и R² являются такими, как определено в формуле (I) в п.1,

и возможно затем превращают соединение формулы (I) в еще одно соединение формулы (I) и/или образуют фармацевтически приемлемые соль или сольват соединения формулы (I).

16. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, при котором соединение общей формулы

где m, n, Z¹, Z², R¹ и R³ являются такими, как определено в формуле (I) в п.1, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

где Q, R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ являются такими, как определено в формуле (I) в п.1,

и возможно затем превращают соединение формулы (I) в еще одно соединение формулы (I) и/или образуют фармацевтически приемлемые соль или сольват соединения формулы (I).

17. Фармацевтическая композиция, обладающая модулирующей активностью в отношении рецептора хемокина MIP-1α и содержащая соединение формулы (I) либо его фармацевтически приемлемые соль или сольват по любому из пп.1-13 в сочетании с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.

18. Способ приготовления фармацевтической композиции по п.17, при котором соединение формулы (I) либо его фармацевтически приемлемые соль или сольват по любому из пп.1-13 смешивают с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.

19. Соединение формулы (I) либо его фармацевтически приемлемые соль или сольват по любому из пп.1-13, обладающее модулирующей активностью в отношении рецептора хемокина MIP-1α.

Приоритет по пунктам:

20.06.2000 пп.1, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13 (первые 16 соединений), 14, 15, 17, 18 и 19 - по дате подачи первичной заявки Швеции №0002331-7;

05.12.2000 пп.2, 7, 13 (все остальные соединения, кроме соединений 1-16, заявленные в этом пункте) и 16 по дате подачи заявки Швеции №0004480-0.