Тонкоизмельченное фармацевтическое или нутрицевтическое порошкообразное средство с немедленным высвобождением

Изобретение относится к медицине и относится к тонкоизмельченному фармацевтическому или нутрицевтическому порошкообразному средству с немедленным высвобождением, имеющему размер частиц не более 100 мкм и включающему сочетание (i) от 0,001 до 99% вес., по меньшей мере, одного активного вещества, (ii) от 1 до 60% вес., по меньшей мере, одного смачивающего средства и (iii) от 0,1 до 99% вес., по меньшей мере, одного наполнителя в расчете на общий вес тонкоизмельченного порошкообразного средства, а также способу его изготовления. Данное порошкообразное средство обеспечивает высокое содержание в нем активного вещества, причем высвобождение активного вещества происходит в течение менее 30 сек. 2 н. и 24 з.п. ф-лы, 10 табл., 2 ил.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к фармацевтическому или нутрицевтическому тонкоизмельченному порошкообразному средству с немедленным высвобождением для мукозального (через слизистую) применения, в частности трансбуккального (через слизистую оболочку щеки).

Использование тонкоизмельченного порошкообразного средства согласно изобретению для получения фармацевтической или нутрицевтической композиции обеспечивает быстрое (мгновенное) высвобождение активного вещества при мукозальном, в особенности трансбуккальном введении содержащей его композиции.

Уровень техники

Фармацевтические средства, обеспечивающие быстрое выделение активного начала, давно известны. Они представляют собой таблетки типа "lyoc" или таблетки, быстро распадающиеся во рту, такие как, например, по Zydis® (Scherer)® технологии, или системы пленочного типа, обеспечиваемые в форме "вафли", например пленки, предназначенные для буккального применения, обеспечивающие более или менее быстрое растворение активных субстанций.

Эти две фармацевтические формы имеют несколько недостатков. Таблетки являются достаточно рыхлыми, что требует осторожного с ними обращения и, кроме того, время их распада очень часто составляет более 10 секунд. Пленки трудно применять из-за их очень малой толщины. Помимо этого обе указанные фармацевтические формы имеют главный недостаток, заключающийся в том, что они допускают относительно низкую нагруженность активным веществом, причем для сохранения целостности их структуры требуются разнообразные и различные инертные наполнители.

Поэтому заявитель имел целью разработку фармацевтической формы с устранением недостатков, присущих составам, известным из предшествующего уровня техники.

Раскрытие изобретения

Заявитель добился успеха в разработке порошкообразной формы, использование которой в фармацевтической или нутрицевтической композиции обеспечивает быстрое и немедленное высвобождение активного вещества самого по себе или в комбинации при буквальном введении указанной композиции.

В контексте данного изобретения под выражением «быстрое и немедленное высвобождение» подразумевается высвобождение всего активного вещества (веществ) в течение менее чем 30 секунд, предпочтительно менее чем 15 секунд и еще более предпочтительно - менее чем 10 секунд.

Порошкообразное средство, согласно изобретению, в отличие от таблеток и пленок из уровня техники, не требует чрезмерной осторожности ни при обращении с ним, ни при его применении. Оно также обеспечивает высокое содержание в нем активного вещества. Конкретно, нагруженность активными веществами на единичную дозу может быть значительно выше, чем 20 мг, предусмотренные, в частности, технологией изготовления пленок типа «вафли» или эквивалентной.

Поэтому порошкообразное средство согласно настоящему изобретению имеет много преимуществ по сравнению с уже известными из уровня техники фармацевтическими формами.

Таким образом, настоящее изобретение касается фармацевтического и нутрицевтического тонкоизмельченного порошкообразного средства с немедленным высвобождением, имеющего размер частиц самое большее 100 мкм и включающего сочетание, по меньшей мере, одного активного вещества, по меньшей мере, одного смачивающего средства и, по меньшей мере, одного разбавителя.

Предпочтительно тонкоизмельченное порошкообразное средство с немедленным высвобождением данного изобретения включает, в расчете на общий вес композиции, от 0,001% до 99% вес. активного вещества (веществ), от 1% до 60% вес. смачивающего средства (средств) и от 0,1% до 99% наполнителя (наполнителей). Специалисты в данной области могут подобрать уровни содержания компонентов для тонкоизмельченного порошкообразного средства с немедленным высвобождением согласно известным методикам получения фармацевтических составов так, чтобы это порошкообразное средство имело физические, механические и химические свойства, раскрытые в данном описании, особенно - свойства, относящиеся к размеру частиц, кинетике высвобождения активного вещества (веществ) или остаточной влажности.

Под активным веществом в данном изобретении подразумевается любое вещество с активностью, которую можно измерить, терапевтической, косметической или нутрицевтической направленности в отношении тела человека или животного, которому это активное вещество предназначается или вводится.

Под смачивающим средством согласно изобретению подразумевают средство, которое ускоряет солюбилизацию и/или растворение активного вещества (веществ) и других наполнителей, входящих в состав тонкоизмельченного порошкообразного средства. В частности, смачивающее средство согласно изобретению характеризуется тем, что оно обеспечивает высокий показатель смачиваемости указанного тонкоизмельченного порошкообразного средства, что можно наблюдать (зрительно) путем измерения с помощью гониометра краевого угла (α), который невысок и предпочтительно находится в пределах от 0 до 90°, более предпочтительно от 0 до 60° и самое предпочтительное от 0 до 45°.

Под наполнителем в данном изобретении понимается средство, служащее для дополнения композиции тонкоизмельченного порошкообразного средства, содержащего активное вещество (вещества), пока не будет достигнут заранее заданный общий объем, включающий выбранное количество активного вещества (веществ), причем объем самого активного вещества (веществ), зависящий от природы этих активных веществ, оказывается обычно недостаточным для получения готового тонкоизмельченного порошкообразного средства, заданный объем которого будет содержать подходящее количество указанного активного вещества (веществ).

В соответствии с изобретением было установлено, что тонкоизмельченное порошкообразное средство, обладающее сочетанием охарактеризованных выше свойств и имеющее размер частиц до 100 мкм, благодаря большой активной площади обеспечивает отличную биологическую доступность активного вещества (веществ), которое оно содержит, к заданным сайтам-мишеням или клеточным рецепторам, предполагаемым на слизистой оболочке.

Под термином "размер частицы" тонкоизмельченного порошкообразного средства с немедленным высвобождением согласно изобретению подразумевают средний размер зерен, из которых оно состоит. Средний размер зерен можно измерить любым известным для этого способом. В частности, специалисты в данной области могут провести такое измерение с помощью лазерного гранулометрического устройства фирмы Beekman Coulter® или Malvern®, как описано в примерах.

Заявителем установлено, что распределение размера зерен тонкоизмельченного порошкообразного средства с немедленным высвобождением, согласно изобретению, соответствует узкой кривой Гаусса, когда величина размера частиц соответствует, таким образом, реальным размерам подавляющей части зерен, составляющих это средство.

Тонкоизмельченное порошкообразное средство с немедленным высвобождением, согласно изобретению, имеет обычно остаточную влажность от 0,01% до 15%, предпочтительно от 0,1% до 5% при определении влажности с помощью анализатора влажности типа Sartorius® MA 30, поставляемого Sartorius Company и используемого согласно инструкциям производителя, как показано в примерах. Низкая остаточная влажность тонкоизмельченного порошкообразного средства с немедленным высвобождением по изобретению позволяет избежать или, по крайней мере, сильно снизить образование агрегатов между зернами, составляющими указанное средство. В действительности агрегатирование, по всей видимости, влияет на величину активной площади порошкообразного средства при взаимодействии со слизистой оболочкой при его применении и, как следствие, на степень биодоступности активного вещества (веществ) для сайтов-мишеней или рецепторов слизистой оболочки.

Согласно изобретению установлено также, что в определенных пределах, чем меньше размер частиц тонкоизмельченного порошкообразного средства, тем более повышается биодоступность активного вещества (веществ) в отношении заданных сайтов-мишеней и тем значительнее уменьшается время, требуемое для полного высвобождения активного вещества (веществ) к сайтам-мишеням и рецепторам на слизистой.

Таким образом, тонкоизмельченное порошкообразное средство, согласно изобретению, имеет размер частиц не выше 50 мкм, самое предпочтительное - до 10 мкм.

В примере 1 показано тонкоизмельченное порошкообразное средство с немедленным высвобождением, согласно данному изобретению, с размером частиц менее 3 мкм.

В изобретении также было установлено, что для тонкоизмельченного порошкообразного средства с размером частиц менее 0,01 мкм способность немедленно высвобождать активные вещества меняется, в частности, из-за агломерации зерен порошка друг с другом с образованием комков. Таким образом, в случае тонкоизмельченного порошкообразного средства, имеющего частицы слишком малого размера, биодоступность активного вещества (веществ) в отношении сайтов-мишеней на слизистой оболочке уменьшается из-за удержания активного вещества (веществ) внутри частиц порошка в центре образующихся зерен агломератов. Другими словами, в противоположность тому, что можно ожидать, слишком сильное снижение размера частиц тонкоизмельченного порошкообразного средства (ниже 0,01 мкм) обуславливает уменьшение активной площади указанного порошкообразного средства при контакте со слизистой оболочкой по сравнению с тонкоизмельченным порошкообразным средством с большим размером частиц, например от 1 мкм до 5 мкм.

В соответствии с предпочтительным воплощением тонкоизмельченного порошкообразного средства с немедленным высвобождением по изобретению указанное порошкообразное средство содержит частицы размером от 0,01 мкм до 100 мкм, предпочтительно от 0,1 мкм до 100 мкм, более предпочтительно от 1 мкм до 50 мкм и самое предпочтительное от 1 мкм до 20 мкм.

Тонкоизмельченное порошкообразное средство с немедленным высвобождением согласно изобретению имеет кинетику растворения в водной среде менее 30 секунд и наиболее часто - менее десяти секунд, как в буферных системах с рН от 5 до 9, так и в водном растворе искусственной слюны.

Таким образом, преимуществом заявленного тонкоизмельченного порошкообразного средства с немедленным высвобождением является то, что данное средство обеспечивает высвобождение всего количества активного вещества (веществ) менее чем за 30 секунд, преимущественно менее чем за 15 секунд и самое предпочтительное - менее чем за 10 секунд.

Тонкоизмельченное порошкообразное средство с немедленным высвобождением согласно изобретению особенно подходит для быстрого высвобождения активного вещества или комбинации активных веществ in situ на слизистой, особенно на слизистой оболочке щеки.

В соответствии с предпочтительным вариантом тонкоизмельченного порошкообразного средства с немедленным высвобождением входящее в его состав активное вещество (вещества) само находится в тонкоизмельченном виде.

В соответствии с более предпочтительным вариантом тонкоизмельченного порошкообразного средства по изобретению активные вещества тонко измельчены с остальными ингредиентами. Это еще более повышает способность данного порошкообразного средства быстро и гомогенно высвобождать активное вещество (вещества) благодаря увеличению их площади контакта со слизистой оболочкой. Дополнительно, некоторые системы упаковки порошкообразных средств являются особенно подходящими, например, в виде спрея тонкоизмельченных веществ или в виде пакетов с единичной дозой, или термически сформованных капсул, снабженных отделяющейся оболочкой.

Активные вещества порошкообразного средства в соответствии с изобретением могут быть выбраны из тех, которые обычно используются в следующих фармакотерапевтических направлениях: аллергология, анестезия/реанимация, онкология и гематология, кардиология и ангиология, контрацепция и прерывание беременности, дерматология, эндокринология, гастроэнтерогепатология, гинекология и акушерство, иммунология и средства для трансплантации, инфекционные заболевания и паразитология, нарушения обмена веществ и диабет, нейрология/психиатрия, офтальмология, оториноларингология, болезни легких, ревматология, стоматология, токсикология, урология/нефрология, а также из анальгетических/антипиретических и антиспазматических средств, противовоспалительных средств, контрастных веществ, используемых в радиологии, гемостатиков, средств для обработки крови и их производных.

Преимущественно активные вещества могут быть выбраны из группы, содержащей активные вещества, которые преодолевают барьер слизистой оболочки и достигают системы кровообращения, такие как указанные ниже (не имеющие ограничительного характера): ацетат ципротерона, ацетат норэтистерона, прогестерон, 3-кетодезогестрел, норгестимат, левоноргестрел, дезогестрел, гестоден, природные эстрогены, такие как эстрадиол и его производные, синтетические эстрогены, например этинилэстрадиол, Δ-4-андостендион, тестостерон, дигидротестостерон или андростанолон, DHEA, тринитрин, фентанил, нитроглицерин, никотин (никотин S(-)), скополамин, клонидин, динитрат изосорбида, дипропионат алклометазона, флороглюцин, молзидомин и их сочетания.

Они могут быть также выбраны из активных веществ, которые преодолевают мукозальный барьер и обладают локализованным действием, например ацетазоламид, ациклоквир, адапален, дипропионат алклометазона, амцинонид, амелин, баметан-сульфат + эсцин, валерат бетаметазона, дипропионат бетаметазона, буфексамак, кофеин, кальципотриол моногидрат, цетримоний-бромид, пропионат клобетазола, криланомер, дезонид, декспантенол, диклофенак, дифлукортолон, валерат, дифлупреднат, гидрохлорид дифенидрамина, нитрат эконазола, эритромицин, пивалат флуметазона, ацетонид флуоцинолона, флуоцинодин, флуокортолон, гексаноат флуокортолона, пивалат флуокортолона, гидрокортизон, ацетат гидрокортизона, ибацитабин, ибупрофен, имихимод, кетоконазол, кетопрофен, лидокаин, метронидазол, нитрат миконазола, миноксидил, нифлуминовая кислота, пенцикловир, бензоил-пероксид, пироксам, иодированный повидон, проместриен, пиразинобутазон, рокситромицин, сульфацетамид, триамцинолон, тазаротен, третионоин и изотретиноин, триклокарбан, монофосфат видарабина и их сочетания.

Они могут быть также выбраны из следующих активных веществ: β-3-адренергический агонист, гормон роста, оксибутинин, бупренорфин, перголид, несторон, 7α-метил-19-нортестерон, мекамиламин, салбутамол, кленбутерол, селегилин, буспирон, кетотифен, лидокаин, кеторолак, эптазоцин, инсулин, α-интерферон, простагландины, 5-аминолевулиновая кислота, бензодиазепин алпрозолам, диклофенак, фенопрофен, флубипрофен, кетопрофен, метилфенидат, миконазол, пироксикам, брупренорфин, алпрозолам, дексмедетомидин, празозин (α-адренергический антагонист), алпростадил, тулобутерол (β-адренерический агонист), этинил эстрадиол + норелгестромин, кеторолак, физостигмин, мединдолол (α-адренергический агонист), ротиготин (допаминовый D2 антагонист), тиатолсерин и их сочетания.

Они могут быть также выбраны из следующих активных веществ: эзомепразол, мелагатран (в случае тромбоза), розувастатин, эзетимид, питавастатин (гиперлипидемия), митиглинид (диабет II типа), циломиласт, виозан (астма), арипипазол (психиатрия), омапатрилат (гипертензия), орцель (онкология), ацетат каспофонгина, вориконазол (инфекции), новые СОХ ингибиторы, такие как эторикоксиб (воспаления), валдекоксиб (артриты) и парекоксиб, антагонист вещества Р (депрессия), дарифенацин (урология), элетриптан (мигрень), алозетрон, тегасерод, каправирин (ВИЧ), финастерид (ингибитор 5-альфа редуктазы) и их сочетания (перечень не исчерпывающий).

Порошкообразное средство в соответствии с изобретением может содержать одно или несколько активных веществ в сочетании друг с другом.

Для нутрицевтического применения активное вещество может быть выбрано из перечня исходных сырьевых материалов, официально зарегистрированных как пищевые добавки, таких как, например, из группы, включающей витамины, минеральные соли, пивные дрожжи и т.п.

Смачивающее средство может быть любым, которое обычно так именуется, например, в действующей европейской фармакопее или фармакопее Соединенных Штатов (USP), или любым другим увлажняющим средством фармацевтического или нутрицевтического предназначения. Смачивающее средство, входящее в состав тонкоизмельченного порошкообразного средства настоящего изобретения включает также средства, отнесенные по европейской фармакопее или фармакопее США (USP) к поверхностно-активным веществам. В действительности, согласно конкретному варианту тонкоизмельченного порошкообразного средства с немедленным высвобождением согласно изобретению поверхностно-активные вещества также используются в качестве смачивателей.

Предпочтительно смачиватель выбран из группы, состоящей из полиолов, таких как сорбитол или глицерин, ПЭГ, гексиленгликоль, триацетина, гидрогенизированных растительных масел, например, гидрогенизированного касторового масла, сополимера полиоксиэтиленполиоксипропилен, например Lutrol® F 68, полиоксиэтиленалкильных эфиров, таких как Cremophor® и их смесей (неисчерпывающий перечень).

Предпочтительно разбавитель выбран из группы, состоящей из карбоната или бикарбоната кальция или натрия, сахарозы, маннита, ксилита, сорбита, лактозы, мальтита, глюкозы, целлюлозы или порошкообразной микрокристаллической целлюлозы, крахмала и их производных, двухосновного кальций-фосфата, трехосновного кальций-фосфата, сульфата кальция, декстратов, декстринов, декстрозных наполнителей, фруктозы, каолина, лактита и их смесей (неисчерпывающий перечень).

Более предпочтительно тонкоизмельченное порошкообразное средство в соответствии с изобретением включает также, по меньшей мере, антистатическое средство.

Согласно изобретению фактически было показано, что добавление, по меньшей мере, антистатического средства позволяет значительно повысить способность тонкоизмельченного порошкообразного средства согласно изобретению быстро высвобождать все содержащееся в нем активное вещество (вещества). Добавление, по меньшей мере, антистатического средства позволяет избежать или, по крайней мере, существенно уменьшить образование агрегатов в порошке в связи с малым размером его частиц. Поэтому добавление, по меньшей мере, антистатического средства позволяет получить тонкоизмельченное порошкообразное средство с малым размером частиц, не включающее агрегатов зерен, и частицы которого хорошо отделяются друг от друга, позволяют достичь максимальной площади контакта порошкообразного средства со слизистой при его нанесении на нее и, как результат, максимальной доступности или биодоступности активного вещества (веществ) для соответствующих сайтов-мишеней или рецепторов, находящихся на слизистой оболочке.

Предпочтительно тонкоизмельченное порошкообразное средство с немедленным высвобождением по изобретению включает одно или несколько антистатических средств в количестве от 0,01% до 10% в расчете на общий вес композиции.

Предпочтительно антистатическое средство выбрано из группы, включающей коллоидную двуокись кремния, силикат магния, тальк, силикат кальция и трехосновный кальций-фосфат (неисчерпывающий перечень).

Порошкообразное средство, используемое согласно изобретению, может также содержать связующий агент, выбранный из группы, состоящей из смолы акации, альгиновой кислоты, натрийкарбоксиметилцеллюлозы, микрокристаллической целлюлозы, декстринов, этилцеллюлозы, желатина, глюкозы, гуаровой камеди, гидроксипропилметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, полиэтиленоксида, повидона, прежелатинизированного крахмала и их смесей (неисчерпывающий перечень).

Порошкообразное средство, используемое согласно изобретению, может также включать, если это необходимо, усилитель проникновения, более предпочтительно называемый в настоящем описании как "усилитель абсорбции". Под усилителем абсорбции подразумевают любую молекулу, способствующую обратимой диффузии активного вещества через кожу или слизистую оболочку, или любое солюбилизирующее средство или смачивающее средство, способствующее распределению активного вещества между носителем и роговым слоем эпидермиса или слизистой оболочкой.

В тех случаях, когда усилитель абсорбции является также и смачивающим средством, как это определено выше, указанный усилитель абсорбции добавляют в тонкоизмельченную порошкообразную композицию, которая уже содержит смачиватель.

Усилитель абсорбции может быть выбран из группы, состоящей из эфиров алифатических жирных кислот, например изопропилмиристата; жирных кислот, например олеиновой кислоты; спиртов или полиолов, таких как этанол, пропиленгликоль и полиэтиленгликоль; компонентов эфирных масел и терпеновых производных (таких как эвгенол, гераниол, нерол, эвкалиптол или ментол); поверхностно-активных веществ, преимущественно, неионных, таких как полиоксиэтиленсорбитан (эфир жирной кислоты), полиоксиэтиленалкильный эфир, полиоксиэтиленовое производное касторового масла; увлажнителей, таких как глицерин, мочевина; кератолитических средств, например, альфа-гидрокси кислот (молочная кислота, лимонная кислота и т.д.), 23-лауриловый эфир, апротинин, азон, бензалконий-хлорид, цетилпиридин-хлорид, цетилтриметиламмоний-бромид, циклодекстрины, сульфат декстрана, лауриновая кислота, лизофосфатидилхолин, ментол, метоксисалицилат, метилолеат, олеиновая кислота, фосфатидилхолин, полиоксиэтилен, полисорбат 80, натрий ЭДТА, гликохолат натрия, гликодезоксихолат натрия, лаурилсульфат натрия, салицилат натрия, таурохолат натрия, тауродезоксихолат натрия, сульфоксиды, алкилгликозиды и их смеси (неисчерпывающий перечень). Кроме того, для удобства пациента к композиции могут при необходимости добавляться подсластители и/или ароматизаторы.

Подсластитель может быть выбран из группы, состоящей из аспартама, декстратов, декстрозы, фруктозы, маннита, сахарината натрия или кальция, сорбита, сукралозы, сахарозы и их смесей (неисчерпывающий перечень).

Ароматизатор может быть выбран из группы, состоящей из ароматизирующих добавок синтетического, полусинтетического или природного происхождения. Например, это может быть аромат мяты, перечной мяты, лимона, банана, клубники, малины, мандарина, апельсина, ванили, плодов маракуйи, карамели и их смесей.

Композиция, включающая порошкообразное средство, используемое согласно изобретению, вводится мукозально. Она может наноситься на слизистую щеки, слизистую носа или вагинальную слизистую, а также сублингвально.

В общем, тонкоизмельченное порошкообразное средство с немедленным высвобождением по изобретению может использоваться или вместе, или в составе любого устройства, обеспечивающего ее нанесение на поверхность слизистой оболочки.

Преимущественно эта композиция, включающая порошкообразное средство, используемое согласно изобретению, находится в форме расфасованного в спрей сухого порошка или в виде единичной дозы в пакете с 4 швами, или в виде единичной дозы в пакете с 3 швами, таком как вертикальная тубообразная упаковка, представляющая собой пакет цилиндрической формы с продольным герметичным швом и герметичным швом на каждом конце тубы, или в виде термически формованной капсулы с отделяемой оболочкой, или в любой другой упаковке, пригодной для введения порошков и известной специалистам в данной области. Эти упаковки обеспечивают легкую доставку точной дозы активного вещества.

Все способы, известные специалистам в данной области, могут использоваться для производства порошкообразного средства, используемого согласно изобретению.

Как пример способа изготовления порошкообразного средства можно упомянуть следующий: влажная или сухая грануляция с последующим тонким измельчением.

Альтернативно, в соответствии с другим воплощением, активное вещество тонко измельчают и затем смешивают с наполнителями в форме порошка, полученную смесь гранулируют влажной или сухой грануляцией и затем тонко измельчают.

Преимущественно, чтобы приготовить тонкоизмельченное порошкообразное средство с немедленным высвобождением согласно изобретению (i) активное вещество (вещества), (ii) смачиватель (смачиватели), (iii) наполнитель (наполнители), предпочтительно (iv) антистатическое средство (средства), а также при необходимости (v) другие наполнители, например связывающий агент(ы) и/или усилитель(и) абсорбции смешивают в устройстве типа смеситель-гранулятор-сушилка, пока смесь не станет гомогенной. Тогда увлажняющий раствор или суспензию вводят при перемешивании с тем, чтобы получить влажные гранулы, которые затем высушивают для того, чтобы выпарить растворитель стадии грануляции.

Порошкообразное средство после калибровки тонко измельчают.

Для тонкого измельчения предпочтительно используют обычный воздухораспылительный способ, применяя, например, воздухораспылительное устройство для тонкого измельчения типа ALPINE или JET MILL в соответствии с рекомендациями изготовителя.

Предпочтительные параметры для тонкого измельчения на измельчителе (микронизаторе) GALETTE Alpine 200 AS следующие:

инжектор: 7-8 бар;

насадка: 4-6 бар и

скорость: 25 кг/ч.

В специальном опыте, проведенном заявителем, порошок перед тонким измельчением имел средний размер зерна (размер частицы) около 160 мкм. После тонкого измельчения полученное тонкоизмельченное порошкообразное средство с немедленным высвобождением имело размер частиц 2,3 мкм.

Активное вещество или само по себе, или в составе конечной смеси ингредиентов может быть тонко измельчено.

Далее изобретение иллюстрируется, но не ограничивается следующими примерами и графическими материалами.

Краткое описание чертежей

На фиг.1 показана кривая распределения размера зерен тонкоизмельченного порошкообразного средства с немедленным высвобождением по изобретению, полученного в примере 2, до и после тонкого измельчения.

По оси абсцисс: размер частицы в мкм.

По оси ординат: объем, представленный в процентах.

На фиг.2 показана кривая распределения размера зерен тонкоизмельченного порошкообразного средства с немедленным высвобождением по изобретению, полученного в примере 3, до и после тонкого измельчения.

По оси абсцисс: размер частицы в мкм.

По оси ординат: объем, представленный в процентах.

Осуществление изобретения

Пример 1. Порошкообразные средства, используемые по изобретению

Готовят четыре порошкообразных средства следующего состава (по весу):

Таблица 1
Состав	Количество, %
Флюроглюцин	10
Сорбит	89
Пропиленгликоль	1
Таблица 2
Состав	Количество, %
Тестостерон	10
Сорбит	88
Cremophor RH 40	2
Таблица 3
Состав	Количество, %
Дигидротестостерон	5
Ксилит	90
Глицерин	3
Твин 80	2
Таблица 4
Состав	Количество, %
Молсидомин	10
Ксилит	83
Пропиленгликоль	5
Montanox 80	2

Различные порошкообразные компоненты, кроме антистатического средства, смешивают в смесителе/грануляторе установки смеситель-гранулятор-сушилка вакуумного типа ROTO LAB ZANCHETTA® или аналогичной, пока смесь не будет гомогеннной. Увлажняющий раствор или суспензию, включающую жидкий компонент(ы), вводят затем при перемешивании, чтобы получить увлажненные гранулы.

Эти гранулы затем высушивают в подходящих условиях для того, чтобы испарился грануляционный растворитель. Эти гранулы затем высушивают, подвергают калибровке и затем тонко измельчают с помощью воздухораспылительного устройства для тонкого измельчения (микронизации) типа ALPINE или JETMILL (или им подобного).

Пример 2. Порошкообразное средство с немедленным высвобождением согласно данному изобретению

Готовят порошкообразное средство следующего состава (по весу):

Таблица 5
Состав	Количество, %
Апоморфин	10
Сорбит	89,01
Пропиленгликоль	0,90
Коллоидная двуокись кремния	0,09

Способ изготовления

Различные порошкообразные компоненты, кроме антистатического средства, смешивают в смесителе/грануляторе установки смеситель-гранулятор-сушилка вакуумного типа ROTO LAB ZANCHETTA® или аналогичной, пока смесь не будет гомогенной. Увлажняющий раствор или суспензию, включающую жидкий компоненты), вводят затем при перемешивании, чтобы получить увлажненные гранулы.

Эти гранулы затем высушивают в подходящих условиях для того, чтобы испарился грануляционный растворитель, подвергают калибровке и затем тонко измельчают с помощью воздухораспылительного устройства для тонкого измельчения (микронизации) типа ALPINE или JETMIL (или им подобного).

Параметры тонкого измельчения:

инжектор: 8 бар,

насадка: 6 бар,

скорость: 25 кг/ч.

Для уменьшения агломерации из-за малого размера частиц тонкоизмельченного порошка антистатическое средство (коллоидная двуокись кремния), предварительно отобранное, добавляется при непрерывном перемешивании в Turbula миксер.

Контроль гранул перед тонким измельчением

- Размер частиц: выполняется с помощью лазерного гранулометра Malvern Mastersizer 2000, оборудованного вибратором Sirocco 2000

Параметры: давление = 2 бар; вибрация = 80%

Результат: средний размер частиц = 157,98 мкм

- Текучесть: по тесту европейской фармакопеи 4,2; 2.9.16

Течение

Масса пробы = 100 г, время истечения = ∞

- Кажущийся объем: согласно тексту европейской фармакопеи 4.2; 2.9.15

Масса пробы = 100 г

Кажущийся объем при V0=166 мл

Кажущийся объем при V10=156 мл

Кажущийся объем при V500=148 мл

V10-V500=6 мл

- Измерение уровня относительной влажности: выполнялось с помощью анализатора влажности МА 30 Sartorius

Параметры: масса пробы = 2 г, температура = 75°С,

Время высушивания = автоматически

Результат: относительная влажность = 1,41%.

Контроль готового тонкоизмелъченного порошкообразного средства

- Размер частиц: выполняется с помощью лазерного гранулометра Malvern Mastersizer 2000, оборудованного вибратором Sirocco 2000

Параметры: давление = 3 бар; вибрация = 70%

Результат: средний размер частиц = 2,349 мкм

- Текучесть: по тесту европейской фармакопеи 4,2; 2.9.16

Течение

Масса пробы = 100 г, время истечения = ∞

- Кажущийся объем: согласно тексту европейской фармакопеи 4.2; 2.9.15

Масса пробы = 50 г

Кажущийся объем при V0=178 мл

Кажущийся объем при V10=170 мл

Кажущийся объем при V500=164 мл

V10-V50=8 Мл

- Измерение уровня относительной влажности: выполнялось с помощью анализатора влажности МА 30 Sartorius

Параметры: масса пробы = около 3 г, температура = 75°С,

Время высушивания = автоматически, количество опытов = 3

Результат: относительная влажность = 1,08%.

- Кинетика растворения in vitro

Условия проведения: 1 г тонкоизмельченного порошкообразного средства растворяют при 37°С в 10 г среды с перемешиванием магнитной мешалкой при 500 об/мин.

Таблица 6
Среда	Время (сек)
Фосфатный буфер рН 4,5	4,63
Фосфатный буфер рН 8	8,36
Фосфатный буфер рН 7,4	5,87
Искусственная слюна	2,72 г

Кривая распределения размера зерен порошкообразного средства по примеру 2 перед тонким измельчением показана на фиг.1.

Пример 3. Порошкообразное средство с немедленным высвобождением согласно изобретению

Готовят порошкообразное средство следующего состава (по весу):

Таблица 7
Состав	Количество, %
Тестостерон	10
Декстран	87,91
Глицерин	1,99
Коллоидная двуокись кремния	0,1

Способ изготовления

Различные порошкообразные компоненты, кроме антистатического средства, смешивают в смесителе/грануляторе установки типа смеситель-гранулятор-сушилка в "кипящем слое", оборудованной верхним распылительным соплом или чем-то подобным, пока смесь не станет гомогенной. Затем увлажняющий раствор или суспензию, включающую жидкий компонент(ы), распыляют через распылительное сопло на движущийся продукт для того, чтобы одновременно равномерно распределить раствор и высушить его так, чтобы испарился растворитель грануляции.

Эти гранулы калибруют и затем подвергают тонкому измельчению с помощью воздухораспылительного устройства для тонкого измельчения (микронизации) типа GALETTE или ALPINE 200 AS или JETMIL (или аналогичных).

Параметры идентичны тем, что описаны в примере 1.

Для уменьшения агломерации из-за малого размера частиц тонкоизмельченного порошка антистатическое средство (коллоидную двуокись кремния), предварительно отобранное, добавляют в Turbula миксер при непрерывном перемешивании.

Контроль готового тонкошмельченного порошкообразного средства

- Кинетика растворения in vitro

Условия проведения: 1 г тонкоизмельченных порошкообразных средств растворяют при 37°С в 10 г среды с перемешиванием магнитной мешалкой при 500 об/мин.

Таблица 8
Среда	Время (сек)
Фосфатный буфер рН 4,5	8,9
Фосфатный буфер рН 8	7,23
Фосфатный буфер рН 7,4	7,74
Искусственная слюна	6,78

Кривая распределения размера зерен порошкообразного средства по примеру 3 перед тонким измельчением показана на фиг.2.

Пример 4. Порошкообразное средство с немедленным высвобождением согласно изобретению

Готовят порошкообразное средство следующего состава (по весу):

Таблица 9
Состав	Количество, %
Дигидротестостерон	5
Маннит	90
Пропиленгликоль	3

Способ изготовления:

см. пример 2.

Контроль готового тонкоизмельченного порошкообразного средства

- Кинетика растворения in vitro

Условия проведения: 1 г тонкоизмельченного порошкообразного средства растворяют при 37°С в 10 г среды с перемешиванием магнитной мешалкой при 500 об/мин.

Таблица 10
Среда	Время (сек)
Фосфатный буфер рН 4,5	6,28
Фосфатный буфер рН 8	7,71
Фосфатный буфер рН 7,4	6,14
Искусственная слюна	4,97 г

1. Фармацевтическое или нутрицевтическое тонкоизмельченное порошкообразное средство с немедленным высвобождением, имеющее размер частиц не более 100 мкм и включающее сочетание (i) от 0,001 до 99 вес.%, по меньшей мере, одного активного вещества, (ii) от 1 до 60 вес.%, по меньшей мере, одного смачивающего средства и (iii) от 0,1 до 99 вес.%, по меньшей мере, одного наполнителя в расчете на общий вес тонкоизмельченного порошкообразного средства.

2. Порошкообразное средство по п.1, характеризующееся тем, что оно имеет размер частиц не более 50 мкм.

3. Порошкообразное средство по п.1, характеризующееся тем, что оно имеет размер частиц не более 10 мкм.

4. Порошкообразное средство по п.1, характеризующееся тем, что оно обеспечивает растворение всего активного вещества (веществ) в течение менее 30 с при мукозальном введении.

5. Порошкообразное средство по п.1, характеризующееся тем, что активное вещество находится в тонкоизмельченной форме.

6. Порошкообразное средство по п.1, в котором активное вещество является, по меньшей мере, одним членом, выбранным из группы, включающей ацетат ципротерона, ацетат норэтистерона, прогестерон, 3-кетодезогестрел, норгестимат, левоноргестрел, дезогестрел, гестоден, природный эстроген, синтетический эстроген, DHEA, тринитрин, фентанил, нитроглицерин, никотин (никотин S(-)), скополамин, клонидин, динитрат изосорбида, дипропионат алклометазона, флороглюцин, молзидомин, ацетазоламид, ацикловир, адапален, дипропионат алклометазона, амцинонид, амелин, баметан-сульфат + эсцин, валерат бетаметазона, дипропионат бетаметазона, буфексамак, кофеин, кальципотриол моногидрат, цетримоний-бромид, пропионат клобетазола, криланомер, дезонид, декспантенол, диклофенак, дифлукортолон, валерат, дифлупреднат, гидрохлорид дифенидрамина, нитрат эконазола, эритромицин, пивалат флуметазона, ацетонид флуоцинолона, флуоцинодин, флуокортолон, гексаноат флуокортолона, пивалат флуокортолона, гидрокортизон, ацетат гидрокортизона, ибацитабин, ибупрофен, имихимод, кетоконазол, кетопрофен, лидокаин, метронидазол, нитрат миконазола, миноксидил, нифлуминовая кислота, пенцикловир, бензоил-пероксид, пироксам, иодированный повидон, проместриен, пиразинобутазон, рокситромицин, сульфацетамид, триамцинолон, тазаротен, третионоин и изотретиноин, триклокарбан, монофосфат видарабина, β-3-адренергический агонист, гормон роста, оксибутинин, бупренорфин, перголид, несторон, 7α-метил-19-нортестерон, мекамиламин, салбутамол, кленбутерол, селегилин, буспирон, кетотифен, лидокаин, кеторолак, эптазоцин, инсулин, α-интерферон, простагландины, 5-аминолевулиновая кислота, бензодиазепин алпрозолам, диклофенак, фенопрофен, флубипрофен, кетопрофен, метилфенидат, миконазол, пироксикам, брупренорфин, алпрозолам, дексмедетомидин, празозин (α-адренергический антагонист), алпростадил, тулобутерол (β-адренергический агонист), этинил эстрадиол + норелгестромин, кеторолак, физостигмин, мединдолол (α-адренергический агонист), ротиготин (допаминовый D2 антагонист), тиатолсерин, эзомепразол, мелагатран (в случае тромбоза), розувастатин, эзетимид, питавастатин (гиперлипидемия), митиглинид (диабет II типа), циломиласт, виозан (астма), арипипазол (психиатрия), омапатрилат (гипертензия), орцель (онкология), ацетат каспофонгина, вориконазол (инфекции), новый СОХ ингибитор, валдекоксиб (артриты) и парекоксиб, антагонист вещества Р (депрессия), дарифенацин (урология), элетриптан (мигрень), алозетрон, тегасерод, каправирин (ВИЧ), финастерид (ингибитор 5-альфа редуктазы).

7. Порошкообразное средство по п.1, в котором активное вещество является, по меньшей мере, одним из членов, выбранных из группы, включающей витамины, неорганические соли и пивные дрожжи.

8. Порошкообразное средство по п.1, в котором смачивающее средство является, по меньшей мере, одним членом, выбранным из группы, состоящей из полиолов, гидрогенизированных растительных масел, сополимера полиоксиэтилен-полиоксипропилен и полиоксиэтиленалкильных эфиров.

9. Порошкообразное средство по п.1, в котором наполнитель является, по меньшей мере, одним членом, выбранным из группы, состоящей из карбоната или бикарбоната кальция или натрия, сахарозы, маннита, ксилита, сорбита, лактозы, мальтита, глюкозы, целлюлозы или порошкообразной микрокристаллической целлюлозы, крахмала, производных крахмала, двухосновного кальций-фосфата, трехосновного кальций-фосфата, сульфата кальция, декстрата, декстрина, декстрозного наполнителя, фруктозы, каолина и лактита.

10. Порошкообразное средство по п.1, характеризующееся тем, что оно дополнительно содержит антистатическое средство.

11. Порошкообразное средство по п.10, характеризующееся тем, что антистатическое средство выбрано из группы, включающей коллоидную двуокись кремния, силикат магния, тальк, силикат кальция и трехосновный кальций-фосфат и их смеси.

12. Порошкообразное средство по п.1, которое дополнительно содержит связующий агент, который является, по меньшей мере, одним членом, выбранным из группы, состоящей из смолы акации, альгиновой кислоты, натрийкарбоксиметилцеллюлозы, микрокристаллической целлюлозы, декстрина, этилцеллюлозы, желатина, глюкозы, гуаровой камеди, гидроксипропилметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, полиэтиленоксида, повидона и прежелатинизированного крахмала.

13. Порошкообразное средство по п.1, которое дополнительно содержит усилитель абсорбции, выбранный из группы, состоящей из сложного эфира алифатической жирной кислоты, жирной кислоты, спирта или полиола, компонента эфирного масла и терпенового производного, поверхностно-активного вещества, увлажнителя, кератолитического средства, 23-лаурилового эфира, апротинина, азона, бензалконий-хлорида, цетилпиридиний-хлорида, цетилтриметиламмоний-бромида, циклодекстрина, сульфата декстрана, лауриновой кислоты, лизофосфатидилхолина, ментола, метоксисалицилата, метилолеата, олеиновой кислоты, фосфатидилхолина, полиоксиэтилена, полисорбата 80, натрий ЭДТА, гликохолата натрия, гликодезоксихолата натрия, лаурилсульфата натрия, салицилата натрия, таурохолата натрия, тауродезоксихолата натрия, сульфоксида и алкилгликозида.

14. Порошкообразное средство по п.1, характеризующееся тем, что оно дополнительно содержит подсластитель и/или ароматизатор.

15. Порошкообразное средство по п.14, характеризующееся тем, что подсластитель выбирают из группы, состоящей из аспартама, декстратов, декстрозы, фруктозы, маннита, сахарината натрия или кальция, сорбита, сукралозы, сахарозы и их смесей.

16. Порошкообразное средство по п.14, в котором ароматизатор является, по меньшей мере, одним членом, выбранным из группы, состоящей из ароматизирующей добавки синтетического, полусинтетического или природного происхождения.

17. Порошкообразное средство по п.1, характеризующееся тем, что оно находится в форме, пригодной для нанесения на слизистую щеки, слизистую носа или вагинальную слизистую.

18. Порошкообразное средство по п.1, характеризующееся тем, что оно находится в форме, пригодной для нанесения на слизистую щеки сублингвально.

19. Порошкообразное средство по п.1, характеризующееся тем, что оно находится в распыляемой форме.

20. Порошкообразное средство по п.1, характеризующееся тем, что оно в виде единичной дозы упаковано в пакет.

21. Порошкообразное средство по п.1, характеризующееся тем, что оно упаковано в термически сформированную капсулу, снабженную съемной оболочкой.

22. Порошкообразное средство по п.1, характеризующееся тем, что оно находится в упаковке, пригодной для введения в виде порошка способом, известным специалистам в данной области.

23. Порошкообразное средство по п.6, в котором активное вещество является, по меньшей мере, одним членом, выбранным из группы, состоящей из эстрадиола, природного производного эстрадиола, этинилэстрадиола, Δ-4-андростендиона, тестостерона, дигидротестостерона, андростенолона и эторикоксиба (воспаления).

24. Порошкообразное средство по п.8, в котором смачивающее средство является, по меньшей мере, одним членом, выбранным из группы, состоящей из ПЭГ, гексиленгликоля, триацетина и гидрогенизированного растительного масла.

25. Порошкообразное средство по п.13, в котором усилитель абсорбции является, по меньшей мере, одним членом, выбранным из группы, состоящей из изопропилмиристата, олеиновой кислоты, этанола, пропиленгликоля, полиэтиленгликоля, эвгенола, гераниола, нерола, эвкалиптола, ментола, полиоксиэтиленсорбитана, полиоксиэтиленалкильного эфира, полиоксиэтиленового производного касторового масла, глицерина, мочевины и альфа-гидрокси кислоты.

26. Способ изготовления фармацевтического или нутрицевтического тонкоизмельченного порошкообразного средства с немедленным высвобождением, предусматривающий стадию тонкого измельчения композиции, включающей сочетание (i) от 0,001 до 99 вес.%, по меньшей мере, одного активного вещества, (ii) от 1 до 60 вес.%, по меньшей мере, одного смачивающего средства и (iii) от 0,1 до 99 вес.%, по меньшей мере, одного наполнителя в расчете на общий вес композиции.