Полусинтетический способ получения n-дебензоилпаклитаксела

Изобретение относится к способу получения N-дебензоилпаклитаксела (I) посредством реакции этерификации 7-защищенного баккатина III с реакционноспособными производными карбоновой кислоты общей формулы (II) и одностадийного удаления защитных эфирных групп в кислых условиях. В формуле (II) R1 является арилом или гетероарилом. Соединение формулы (I) может быть пригодно для получения паклитаксела и его аналогов. Технический результат - упрощение процесса. 4 н. и 11 з.п. ф-лы.

 

Описание изобретения

Настоящее изобретение относится к способам получения N-дебензоилпаклитаксела(I)

который является предшественником, пригодным для получения известных соединений, обладающих противоопухолевой активностью.

В соответствии с настоящим изобретением, производное формулы (I) получают конденсацией оксазолидина общей формулы (II) или его реакционноспособного производного,

в котором R1 является арильной или гетероарильной группой, с производным баккатина общей формулы (III)

в котором R2 является гидроксизащитной группой, которая удаляется кислотно-катализируемым сольволизом, с образованием соединения общей формулы (IV)

в котором R1 и R2 определены выше, указанное соединение подвергают воздействию среды с регулируемой кислотностью с одностадийным получением соединения формулы (I) - полезного промежуточного соединения для получения известных противоопухолевых соединений.

Преимущество настоящего изобретения по сравнению с синтетическими способами известного уровня техники заключается в том, что:

- оксазолидин общей формулы (II) неожиданно обогащен одним из эпимеров по С2;

- все азот- и кислородзащитные группы одновременно удаляют простым сольволизом;

- в условиях проведения реакции минимально образование изомеров и продуктов разложения.

R1 предпочтительно представляет фенил или фенил, замещенный одной и более С13 алкоксигруппой, галогеном, С13алкильной, галоген-С12алкильной группами.

R2 может быть любой гидроксизащитной группой, которая может быть удалена кислотно-катализируемым сольволизом. Примерами подходящих защитных групп являются ацетали (особенно метоксипропил), алкоксикарбонилы (такой как трет-бутоксикарбонил), производные сульфенила (такие как 2-нитробензолсульфенил). Особенно предпочтительной защитной группой является 2-нитробензолсульфенильная группа.

В соответствии с настоящим изобретением, производное баккатина общей формулы (III) этерифицируют кислотой, солью или реакционноспособным производным общей формулы (II) в присутствии конденсирующего агента, например карбодиимида, такого как циклогексилкарбодиимид или 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид, и активирующего агента, такого как 4-диметиламинопиридин или N-метилимидазол, в органических растворителях, выбранных из простых эфиров (в частности, тетрагидрофуран), углеводородов (таких как толуол или гексан), галогенированных углеводородов (особенно дихлорметан), или их смеси при температуре в интервале от 0 до 90°С. Особенно удобно проводить реакцию в толуоле и дихлорметане при температуре около 70°С.

Среди производных кислоты формулы (II) особенно предпочтительно использовать аммонийную соль формулы (V),

где R1 определен выше, и R3, R4 и R5, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют С16алкильную группу, в особенности этил, арильную или арилалкильную группу, предпочтительно бензил. Использование аммонийной соли обеспечивает менее жесткие условия проведения реакции и более высокую стабильность продуктов.

В принципе, любое активированное производное (III) карбоновой кислоты, такие как смешанные ангидриды, ацилгалогениды, пентафторфениловый эфир, сложные тиоэфиры, могут быть использованы в способе по изобретению в соответствие с известными методиками.

Кислород- и азотзащитные группы удаляют одностадийным кислотно-катализируемым сольволизом, предпочтительно обработкой метанолом и п-толуолсульфокислотой, при температуре в интервале от -20°С до 50°С.

Кислота формулы (II) может быть получена гидролизом эфира формулы (VI)

с получением соли формулы (VII)

где М представляет металл, имеющий заряд «у» от 1 до 2 и n является целым, всегда равным «у».

Гидролиз обычно проводят в щелочной среде неорганическими основаниями, такими как гидроксиды металлов или карбонаты металлов, в водно-спиртовой среде при температуре в интервале от 0°С до 40°С.

Триэтиламмониевые соли формулы (VIII)

могут быть получены обработкой солей формулы VII метанольным раствором хлорида триэтиламмония в широком диапазоне температур.

Сложный эфир (VI), в котором R1 представляет 2,4-диметоксифенил, может быть получен взаимодействием диметилацеталя 2,4-диметоксибензальдегида (X) с N-(2-нитробензолсульфенил)-3-фенилизосерином формулы (IX).

в инертном органическом растворителе или в смесях инертных органических растворителей в присутствии мягких кислотных катализаторов, таких как п-толуолсульфонат пиридиния при температуре в интервале от 0°С до температуры кипения смеси. Пригодными растворителями являются углеводороды.

Соединение формулы IX может быть получено взаимодействием гидрохлорида метилового эфира 3-фенилизосерина с 2-нитробензолсульфенилхлоридом в двухфазной смеси, состоящей из несмешивающегося с водой инертного органического растворителя (предпочтительно этилацетат или дихлорметан) и водного основного буфера (такого как насыщенный раствор натрия бикарбоната), при температуре в интервале от 4°С до 50°С.

7-(2-Нитробензолсульфенил)-баккатин III может быть легко получен реакцией баккатина III с 2-нитробензолсульфенил хлоридом в инертных растворителях, в частности в простых эфирах или галогенированных углеводородах, в присутствии органического или неорганического основания при температуре в интервале от -10°С до 40°С.

Соединения:

7-(2-нитробензолсульфенил)-баккатин III;

13-[N-(2-нитробензолсульфенил)-N,О-(2,4-диметоксибензилиден)-3-фенилизосериноил]-7-(2-нитробензолсульфенил)-баккатин III;

2-(2,4-диметоксифенил)-3-(2-нитробензолсульфенил)-4-фенил-5-оксазолиденкарбоновая кислота и ее соли и С1-С3 алкиловые эфиры, в особенности натриевая и триэтиламмонийная соли и метиловый эфир;

N-(2-нитробензолсульфенил)-3-фенилизосерин,

являются новыми, полезными промежуточными соединениями и представляют другой объект изобретения.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение более подробно.

ПРИМЕРЫ

Пример I: N-(2-нитробензолсульфенил)-3-фенилизосерин

5 г метилового эфира фенилизосерина, растворенного в 100 мл этилацетата, перемешивали со 130 мл насыщенного раствора NaHCO3 в 500-мл круглодонной колбе. Двухфазную систему выдерживали при интенсивном перемешивании и прибавляли к ней 2-нитробензолсульфенилхлорид в течение 30 минут. Смесь оставляли при перемешивании в течение 30 минут, затем отделяли органическую фазу, сушили над сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Оставшееся желтое масло очищали хромотографией (диоксид кремния, гексан-этилацетат, градиент от 25 до 50% этилацетата), что дало ожидаемый продукт с выходом 74%.

Пример II:Метиловый эфир2-(2,4-диметоксифенил)-3-(2-нитробензолсульфенил)-4-фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты

К горячему раствору 6,6 г N-(2-нитробензолсульфенил)-3-фенилизосерина в 100 мл безводного бензола прибавляли 0,5 г п-толуолсульфоната пиридиния и 5,3 г диметилацеталя 2,4-диметоксибензальдегида. Раствор нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов, затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры. После этого прибавляли 10 мл насыщенного раствора NaHCO3 и разделяли фазы. Водную фазу экстрагировали этилацетатом, объединенные органические фазы сушили над Na2SO4 и упаривали при пониженном давлении. Оставшееся желтое масло очищали хроматографией (диоксид кремния, гексан-этилацетат, 5:1 с 2% триэтиламина), что дало ожидаемый продукт с выходом 74%.

Пример III: 2-(2,4-диметоксифенил)-3-(2-нитробензолсульфенил)-4-фенил-5-оксазолидинкарбоксилат натрия

22 мл 2% гидроксида натрия прибавляли к раствору 5 г метилового эфира 2-(2,4-диметоксифенил)-3-(2-нитробензолсульфенил)-4-фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты в 150 мл метанола. Смесь нагревали с обратным холодильником 1 час. Растворитель отгоняли и осадок сушили при 40°С под вакуумом в течение ночи.

Пример IV: 2-(2,4-диметоксифенил)-3-(2-нитробензолсульфенил)-4-фенил-5-оксазолидинкарбоксилат триэтиламмония

К раствору 13 ммоль соли, описанной выше, в 20 мл безводного метанола прибавляли 1,83 г хлорида триэтиламмония. Смесь выдерживали при перемешивании 3 часа, затем разбавляли 150 мл толуола. Образовавшуюся суспензию отфильтровывали на вакуум-фильтре и маточный раствор выпаривали, получая ожидаемый продукт с почти количественным выходом. Продукт использовали без дальнейшей очистки.

Пример V: 7-(2-нитробензолсульфенил)-баккатин III

8,8 г баккатина III и 3,13 г 2-нитробензолсульфенилхлорида растворяли в 100 мл безводного метиленхлорида в 500-мл круглодонной колбе. После охлаждения раствора до 0°С к нему по каплям прибавляли 5 мл пиридина с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру ниже 5°С. Смесь затем выдерживали при перемешивании при 0°С в течение 30 минут, затем разбавляли 50 мл метиленхлорида и промывали 5% NaHCO3 и затем рассолом. После сушки сульфатом магния органическую фазу выпаривали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали хроматографией (диоксид кремния, гексан-этилацетат, 6:4), что дало 5,4 г ожидаемого продукта.

Пример VI: 13-[N-(2-нитробензолсульфенил)-N,О-(2,4-диметоксибензилиден)-3-фенилизосериноил]-7-(2-нитробензолсульфенил)-баккатин III

К смеси 2,9 г 7-(2-нитробензолсульфенил)-баккатина III, 2,9 г 2-(2,4-диметоксифенил)-3-(2-нитробензолсульфенил)-4-фенил-5-оксазолидинкарбоксилата триэтиаммония в 15 мл метиленхлорида и 30 мл безводного толуола прибавляли 1,5 г дициклогексилкарбодиимида и 0,24 г 4-диметиламинопиридина. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов, затем оставляли на ночь при перемешивании при комнатной температуре. Органическую фазу фильтровали на вакуум-фильтре, затем промывали 30 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, затем рассолом и выпаривали при пониженном давлении. Осадок очищали хроматографией (диоксид кремния, гексан-этилацетат, 7:3), что дало ожидаемый продукт с выходом 75%.

Пример VII: N-дебензоилпаклитаксел

4,4 г 13-[N-(2-нитробензолсульфенил)-N,О-(2,4-диметоксибензилиден)-3-фенилизосериноил]-7-(2-нитробензолсульфенил)-баккатина III и 1,4 г п-толуолсульфокислоты растворяли в 15 мл безводного метанола при 0°С. Раствор оставляли при перемешивании при 0°С в течение 3-8 часов. Протекание реакции контролировали тонкослойной хроматографией (ТСХ). Затем прибавляли 15 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, растворитель выпаривали и осадок растворяли в этилацетате. Органический слой промывали водой и сушили над Na2SO4. Выпаривание растворителя и очистка на колонке (метиленхлорид-метанол 95:5) дали требуемый продукт с выходом 80%.

1. Способ получения N-дебензоилпаклитаксела (I)

который включает

(а) конденсацию кислоты общей формулы (II) или соли или ее активированного производного

в котором R1 представляет арильную или гетероарильную группу, с производным баккатина общей формулы (III)

в котором R2 представляет гидроксизащитную группу, удаляемую кислотно-катализируемым сольволизом, с образованием соединения формулы (IV)

в котором R1 и R2 определены выше;

b) удаление группы R2 и раскрытие оксазолидинового цикла в соединении формулы (IV) посредством кислотно-катализируемого сольволиза.

2. Способ по п.1, где R1 представляет 2,4-диметоксифенил и R2 представляет 2-нитробензолсульфенил.

3. Способ по п.1, в котором стадию а) выполняют в присутствии конденсирующего агента и активирующего агента в органическом растворителе, выбранном из простых эфиров, углеводородов, галогенированных углеводородов или их смесей при температурах в интервале от 0 до 90°С.

4. Способ по п.2, в котором стадию а) выполняют в присутствии конденсирующего агента и активирующего агента в органическом растворителе, выбранном из простых эфиров, углеводородов, галогенированных углеводородов или их смесей при температурах в интервале от 0 до 90°С.

5. Способ по пп.3, 4, в котором растворитель представляет собой смесь толуола и дихлорметана и температура реакции равна приблизительно 70°С.

6. Способ по любому из пп.1-4, в котором соединение (III) взаимодействует с аммонийной солью формулы (V)

где R1 определен выше и R3, R4 и R5 являются С1-С6 алкилом, арильной или арилалкильной группами.

7. Способ по п.5, в котором соединение (111) взаимодействует с аммонийной солью формулы (V)

где R1 определен выше и R3, R4 и R5 являются С1-С6 алкилом, арильной или арилалкильной группами.

8. Способ по пп.1-4, 7, в которой кислород- и азотзащитные группы одностадийно удаляют обработкой метанолом и п-толуолсульфокислотой при температуре в интервале от -20 до 50°С.

9. Способ по п.5, в которой кислород- и азотзащитные группы одностадийно удаляют обработкой метанолом и п-толуолсульфокслотой при температуре в интервале от -20 до 50°С.

10. Способ по любому из п.6, в которой кислород- и азотзащитные группы одностадийно удаляют обработкой метанолом и п-толуолсульфокислотой при температуре в интервале от -20 до 50°С.

11. Способ получения соединения формулы (II), включающий:

а) получение метилового эфира N-(2-нитробензолсульфенил)-3-фенилизосерина формулы (IX)

b) обработку соединения IX диметилацеталем альдегида с образованием соединения формулы (VI)

в котором R1 определен выше;

с) гидролиз сложного эфира формулы (VI) с образованием соли формулы (VII)

где R1 определен в п.1, М представляет металл с положительным зарядом у в пределах от 1 до 2, n представляет целое число, которое всегда равно у;

d) подкисление соли формулы (VII) с получением соединения формулы (II).

12. Способ по п.11, в котором гидролиз проводят в щелочной среде с помощью гидроксидов металлов или карбонатов металлов в водно-спиртовой среде при температуре в интервале от 0 до 40°С.

13. Способ по п.11, в котором стадию b) выполняют путем нагревания соединения (IX) с диметилацеталем 2,4-диметоксибензальдегида в инертном органическом растворителе или смесях инертных органических растворителей, в присутствии мягких кислотных катализаторов, при температуре в интервале от 0°С до температуры кипения смеси.

14. Способ получения соединения формулы (V), в котором R3, R4 и R5 представляют этил, обработкой соединения формулы (VII) как определено в п.11, в котором М предпочтительно представляет натрий, метанольным раствором хлорида триэтиламмония.

15. Соединение, выбранное из 7-(2-нитробензолсульфенил)-баккатина III; 13-[N-(2-нитробензолсульфенил)-N,O-(2,4-диметоксибензилиден)-3-фенилизосериноил]-7-(2-нитробензолсульфенил)-баккатина III; 2-(2,4-диметоксифенил)-3-(2-нитробензолсульфенил)-4-фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты и ее солей и С1-С3 алкиловых эфиров, в особенности натриевой и триэтиламмонийной соли и метилового эфира; N-(2-нитробензолсульфенил)-3-фенилизосерина.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к гидроксаматным производным формулы I где R1 означает Н или линейный (С1-С6)алкил; R2 выбирают из водорода; (С 1-С10)алкила, необязательно замещенного 1-5 заместителями, выбранными из ОН, амино, оксиалкила; (С 4-С9)циклоалкила; арила; (С 4-С9)гетероцилоалкила, (С 4-С9)гетероциклоалкилалкила, содержащие 2 гетероатома, выбранных из азота и кислорода; (С 4-С9)циклоалкилалкила; арилалкила; гетероарилалкила, содержащего 1-4 атомов азота в качестве гетероатома; -(СН2)nС(O)R 6, -(СН2)nОС(O)R 6, -N(R12)C(O)-W; HONH-С(O)-СН=С(R 1)арилалкила- и (СН2) nR7; R3 и R 4 одинаковые или разные и независимо друг от друга означают водород, (С1-С6)алкил, необязательно замещенные ОН; или C(O)-O-W или -N(R 12)C(O)-W; или R3 и R 4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют С=O, или R2 вместе с атомом азота, с которым он связан, и R3 вместе с углеродом, с которым он связан, могут образовать (C 4-С9)гетероциклоалкил, содержащий 2 атома азота в качестве гетероатома; или смешанное арильное и неарильное полигетероциклическое кольцо; R5 выбирают из водорода; (С1-С 6) алкила; (С4-С9 )циклоалкила; C(O)-W; арила, необязательно замещенного 1-2 заместителями, выбранными из галогена, оксиалкила; гетероарила, содержащего азот в качестве гетероатома; арилалкила, ароматического полицикла; полигетероарила, содержащего 1-2 атома азота в качестве гетероатома, необязательно замещенного 1-2 заместителями, выбранными из оксиалкила, галогена, алкила, арила; смешанного арильного и неарильного полигетероцилкла, содержащего атом азота или кислорода в качестве гетероатома, необязательно замещенного -N-OH, =N-OH; n, n1 , n2, n3 одинаковы или разные и независимо друг от друга выбирают из 0-6; Х и Y одинаковые или разные независимо друг от друга выбирают из водорода, галоида, NO2; или его фармацевтически приемлемая соль.

Изобретение относится к новым азотсодержащим гетероциклическим соединениям, обладающим биологической активностью, более конкретно к замещенным бензоилпиразолам и гербицидному средству на их основе.

Изобретение относится к новым гетероциклическим соединениям общей формулы (I) где R1 представляет атом водорода или С1-6алкил; R 2 представляет атом водорода, -CO-R3 , где R3 представляет С 2-6алкил, необязательно замещенный галогеном, -CO-C(R 4)=C(R4)-R5 , где R4 представляет атом водорода или С1-4алкил; R5 представляет С1-8алкил, С2-8алкенил и др.; Y представляет где R7 представляет атом водорода или С1-4алкил; R8 представляет С5-8алкил, С 4-8циклоалкил и др.; Х представляет атом кислорода или атом серы и др.; а также к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к новым оксазолидинонам общей формулы (I), их фармацевтически приемлемым солям, гидратам и гидратам солей, селективно ингибирующим фактор Ха и имеющим антитромботическое действие, к способу их получения (варианты), к применению известных замещенных оксазолидинонов общей формулы (А) в качестве средства, селективно ингибирующего фактор Ха и имеющего антитромботическое действие, и лекарственному средству на основе, по крайней мере, одного соединения общей формулы (I) или, по крайней мере, одного соединения общей формулы (А) , Значения заместителей R1, R2, R3, R 4, R5, R6, R7, R8, R 9 и R10 указаны в формуле изобретения.

Изобретение относится к производным N-гетероарил-4-(галоидалкил)никотинамида, представленному общей формулой (I): [где R представляет C1-C 6 алкильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими атомами галогена; R1 представляет атом водорода, C1-С6 алкильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из представленной ниже группы заместителей A, C1-C6 алкенильную группу или ацильную группу; Х представляет группу, представленную формулой C-R2, или атом азота; R 2 и R3 каждый независимо представляет атом водорода, атом галогена, C1-С 6 алкильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из представленной ниже группы заместителей А, С3-С 7 циклоалкильную группу, С2-С 6 алкенильную группу, С3-С 7 циклоалкенильную группу, формильную группу, группу, представленную формулой CH=NOR4 (где R 4 представляет атом водорода или C1 -С6 алкильную группу), цианогруппу, фенильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из представленной ниже группы заместителей В, 5- или 6-членную гетероциклическую группу (гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, которые одинаковы и выбраны из атома азота), C 1-C6 алкоксигруппу, C 1-С6 алкилтиогруппу или феноксигруппу; группа заместителей А представляет группу, состоящую из атома галогена, C1-С6 алкоксигруппы, C1-С6 алкилтиогруппы, цианогруппы и фенильной группы; и группа заместителей В представляет группу, состоящую из атома галогена, C1 -С6 алкильной группы, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из указанной выше группы заместителей A, C1-С 6 алкоксигруппы, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из указанной выше группы заместителей А]; или его соль.

Изобретение относится к новым производным бензимидазола общей формулы где А представляет собой -СН2 - или -С(O)-; Y представляет собой -S- или -NH-; R 1 и R2 представляют собой, независимо, атом водорода, (С1-С8 )алкил, (С5-С9)бициклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными (С1-С6 )алкильными радикалами, или радикал формулы -(СН 2)n-Х, где Х представляет собой амино, (С3-С7)циклоалкил, а также другие значения радикалов, указанные в формуле изобретения; R3 представляет собой -(CH 2)p-W3-(CH 2)p'-Z3 ; W3 представляет собой ковалентную связь, -СН(O)- или -С(O)-; Z3 представляет собой (С1-С6)алкил, арильный радикал, гетероарил, а также другие значения радикалов, указанные в формуле изобретения; V3 представляет собой -О-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -SO2- или ковалентную связь; Y3 представляет собой (С1-С6)алкильный радикал, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными галоген радикалами, амино, ди((С 1-С6)алкил)амино, фенилкарбонилметила, гетероциклоалкила или арильного радикалов; р и р' представляют собой, независимо, целое число от 0 до 4; R4 представляет собой радикал формулы -(CH2 )s-R"4, R" 4 представляет собой гетероциклоалкил, содержащий, по крайней мере, один атом азота и необязательно замещенный (С 1-С6)алкилом или аралкилом, а также другие значения радикалов, указанные в формуле изобретения.

Изобретение относится к новым замещенным индолам или их фармацевтически приемлемым солям формулы: где R1 означает Н, галоген, CN, нитро, SO2R4, ОН, OR4, SO2 NR5R6, CONR5R6, СООН, COOCH3, NR5R6, фенил, нафтил или C1-6алкил, причем последняя группа возможно замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена, OR8 и NR5R6, S(O) xR7, где x равно 2;R2 означает С1-7алкил; R3 означает фенил, нафтил или гетероарил, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из Н, галогена, CN, ОН, SO2R4, OR4, SO2 NR5R6, CONR5R6, NR 5R6, фенила, нафтила, C1-6алкила, причем последняя группа возможно замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из атомов галогена, OR8 и NR5R6, S(O)x R7, где x равно 2; R4 означает C1-6 алкил; R5 и R6 независимо означают Н, C 1-6алкил, или R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один атом, выбранный из NR16; R7 означает C1-С 6алкил; R8 означает Н, C1-С6 алкил; R16 означает Н, COYC1-C4 алкил, где Y означает О; и где алкильная группа либо алкильная группировка в группе заместителя может быть нормальной, разветвленной или циклической, и где гетероарил означает 5-6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее от одного до трех гетероатомов, выбранных из N, О, S, или означает 6,6-конденсированную бициклическую ароматическую кольцевую систему, содержащую один атом азота.

Изобретение относится к способу получения 14 -гидроксибаккатин III-1,14-карбоната, применимого для получения новых таксановых производных, обладающих противоопухолевой активностью.

Изобретение относится к новым С-21-метилированным производным паклитаксела формулы (I), в которых: где R представляет трифторметил, фенил, 2-фурил, 2-тиенил;R1 представляет трет-бутоксикарбонил или бензоил; R2 представляет гидрокси; R3 является водородом или вместе с R2 образует остаток циклического карбоната формулы при условии, что, когда R3 является водородом, R не является фенилом, а также фармацевтической композиции на их основе и применению для получения лекарственных средств с противоопухолевой активностью.

Изобретение относится к новому способу получения 14 -гидроксибаккатина III-1,14-карбоната, который включает: а. .

Изобретение относится к новой кристаллической форме (1S,2S,3R,4S,5R,8R,9S,10R,13S)-4-ацетокси-2-бензоилокси-9,10-[(1S)-2-(диметиламино)этилидендиокси]-5,20-эпокси-1 -гидрокситакс-11 -ен-13-ил(2R,3S)-3-(трет-бутоксикарбониламино)-3-(3-фтор-2-пиридил)-2-гидроксипропионата, которая демонстрирует картину дифракции рентгеновских лучей в порошке с характеристическими пиками при углах дифракции (2 ), равных 6,2°, 10,3°, 10,7°, 11,4° и 12,0°, и способу ее получения, который включает этап проведения кристаллизации с использованием органического растворителя, выбранного из группы, состоящей из растворителя типа кетона, растворителя типа нитрила и их смеси или смеси указанного органического растворителя и воды.

Изобретение относится к способу отделения паклитаксела от цефаломаннина, предусматривающему получение исходного материала, содержащего паклитаксел и цефаломаннин, растворение исходного материала в растворителе, имеющем следующую формулу: где R1 означает водород или метил и R2 означает алкильную или арилалкильную группу, содержащую от четырех до семи атомов углерода, с образованием смеси, подвергание этой смеси колонной хроматографии в силикагелевой колонке с получением элюированной фракции паклитаксела, элюированной фракции цефаломаннина и остатка и раздельную сушку фракций паклитаксела и цефаломаннина с получением отдельных кристаллических форм паклитаксела и цефаломаннина соответственно.

Изобретение относится к новому способу получения паклитаксела, где в качестве исходного используют 10-деацетилбаккатин 111, у которого на первой стадии проводят защиту гидроксилов в положении 7 и 10 одновременно.

Изобретение относится к способу получения производных таксана, а именно 13-(N-Вос- -изобутилизосеринил)-14 -гидроксибаккатин III 1,14-карбоната формулы (I) из 10-деацетилбаккатина III в девять стадий.

Изобретение относится к соединению, названному перцихиннином, которое может быть получено путем культивирования базидиомицета Stereum complicatum, ST 001837 (DSM 13303), и к его фармацевтически приемлемым солям и производным.

Изобретение относится к новым соединениям - С7 сложноэфирзамещенньм таксанам общей структурной формулы: где R2 представляет собой бензоилокси; R 7 представляет собой R7aCOO-;R10 представляет собой гидрокси; Х3 представляет собой С1-8алкил, С2-8алкенил, С2-8 алкинил или 5- или 6-членную гетероарильную группу, содержащую гетероатом, выбранный из О, N и S; X5 представляет собой -СОХ10, где Х10 представляет собой С1-8алкил, С2-8алкенил, фенил или 5- или 6-членную гетероарильную группу, содержащую гетероатом, выбранный из О, N и S; или представляет собой -СООХ10, где Х 10 представляет собой С1-8алкил или С 2-8алкенил; R7a представляет собой С1-20 алкил или С2-20алкенил; Ас представляет собой ацетил.

Изобретение относится к новым производным витамина D общей формулы I где Y1 - OH, С1-12 алканоилоксигруппа или необязательно замещенная бензоилоксигруппа, Y2 - H, C1-12 алканоил или необязательно замещенная бензоильная группа, R1 и R2 вместе - экзоциклическая метиленовая группа, R3 и R4 независимо - Н, С1-4 алкил, Q - С1-3 алкилен, возможно замещенный в - или -положении ОН группой, которая, в свою очередь, может быть этерифицирована, R5 и R6 одновременно C1-4 алкил или R5 и R6 вместе с атомом углерода С-25 образуют циклопропильную группу, Z - 5-6-членный ароматический карбо- или гетероцикл, такой как фенил, оксазол, тиазол, фуран, тиофен, пиррол, изоксазол, пиразол, триазол, пиридин, пиримидин, возможно, замещенный С1-12 алкилон.
Наверх