1-оксо-3-(1н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолины, способы их получения, комбинаторная библиотека и фокусированная библиотека

Изобретение относится к новым 1-оксо-3-(1H-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинам и их цис- и транс-изомерам, обладающим свойствами ингибиторов протеинкиназы, способам их получения, а также комбинаторной и фокусированной библиотекам для выявления соединений-лидеров. 1-Оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолины соответствуют общим формулам 1 и 2:

где: R1, R2 и R4 независимо друг от друга представляют собой заместитель циклической системы, выбранный из водорода, алкила; R3 представляет собой заместитель аминогруппы, выбранный из алкила, циклоалкила или алкила, возможно замещенного арилом, гетероарилом, гетероциклилом, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламиногруппой, R5 и R6 независимо друг от друга представляют собой заместитель аминогруппы, выбранный из водорода, арила, гетероарила, гетероциклила, циклоалкила, циклоалкенила, алкила или алкила, возможно замещенного арилом, гетероарилом, гетероциклилом, циклоалкилом, циклоалкенилом, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, арилалкиламино, или R5 и R6 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют возможно замещенный азагетероцикл. Способ получения соединений 1 заключается во взаимодействии соответствующих индол-3-илметиленаминов и гомофталевых ангидридов в среде органического растворителя. Способ получения соединений формулы 2 заключается в обработке соединений 1 тионилхлоридом или 1,1′-карбонилдиимидазолом, с получением соответствующих производных, и взаимодействии последних с аминами с соответствующими аминами в среде органического растворителя. 6 н. и 2 з. п. ф-лы, 3 табл.

 

Данное изобретение относится к синтезу новых химических веществ, поиску новых физиологически активных веществ, соединений-лидеров и лекарственных кандидатов, к созданию новых комбинаторных и фокусированных библиотек, способам их получения и применения.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к новым 1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинам, комбинаторной и фокусированной библиотекам на их основе, а также способам их получения и применения.

Существует большое количество физиологически активных соединений-лидеров и лекарств, молекулы которых включают 1-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолиновый фрагмент. Достаточно сослаться на базу «EnsembleR» фирмы Prous Science (www.prous.com), содержащую описание более 130000 биологически активных соединений, среди которых более 150 веществ, представляют собой различные замещенные 1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолины, обладающие широким спектром активности, главным образом связанной с пептидомиметическими свойствами этой гетероциклической системы. Особенно ярко эти свойства проявляются у 1-оксо-3-арил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамидов, в ряду которых найдены потенциальные противоопухолевые агенты, способные вызывать апоптоз как посредством активации каспаз (соединение A [Pararajasingham, К., Gangloff, A.R., Litvak, J., Sperandio, D. (Celera Genomics) 3,4-Dihydroisoquinolin-1-one derivatives as inducers of apoptosis. WO 2004004727 January 15, 2004]), так и блокируя взаимодействие проапоптических полипептидов tBid и Bcl-xL (соединение В [Kataoka, К., Shimizu, H., Nishitoba, Т., Takahashi, M. Compounds having Bcl-2 inhibitory activity and screening method of the compounds. JP 2003313168 November 6, 2003]). Среди соединений этого класса найдены также эффективные антагонисты пептидэргического нейротензинового GPCR-рецептора NT-2, являющиеся потенциальными анальгетиками (соединение С [Meier, H., Wirtz, S.-N., Griebenow, N., Kalthof, В., Spreyer, P. (Bayer AG) Tetrahydroisochinolines, their production and the use there of as analgesics. US 2005049240 March 3, 2005]), и антагонисты HDM2, обладающие антиканцерогенными свойствами [L.Weber, РСТ/ЕР2006/002471, Publ. WO2006/097323 September 21, 2006].

Следует отметить, что до настоящего времени были известны лишь несколько представителей азагетероциклов, включающих фрагмент 1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина, а именно: 2-(4-хлорбензил)-3-(1Н-индол-3-ил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-карбоновая кислота [L.Weber, PCT/EP2006/002471, Publ. WO2006/097323 September 21, 2006], метиловый эфир 1,2,3,4-тетрагидро-3-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-1-оксо-2-(метил или бензил)-4-изохинолинкарбоновой кислоты [Терентьев П.В. и др. ХГС, 1980, (10), 1395-1397. Koleva M. Et. Al. Godishnic na Sofiiskiya Universitet "Sv. Kliment Okhridsky", Khimicheski Fakultet, 1998, 90, 211-219; Stanoeva E. et al. Yzvestiya po Khimiya, 1981, 14(1), 63-67; Khaimova M. et al. ComptesRendos des seances de l′Academie des Sciences, Series C. Sciencnes Chimiques, 1977, 285(10), 353-356], метиловый эфир 1,2,3,4-тетрагидро-3-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-1-оксо-2-этил-4-изохинолинкарбоновой кислоты [Khaimova M. et al. ComptesRendos des seances de l′Academie des Sciences, Series C. Sciencnes Chimiques, 1977, 285(10), 353-356], метиловый эфир 1,2,3,4-тетрагидро-3-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-1-оксо-2-(пропил или фенил)-4-изохинолинкарбоновой кислоты [Терентьев П.В. и др. ХГС, 1980, (10), 1395-1397], 1,2,3,4-тетрагидро-3-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-1-оксо-2-(метил, этил, пропил или бензил)-4-изохинолинкарбоновая кислота [Khaimova M. et al. ComptesRendos des seances de l′Academie des Sciences, Series C. Sciencnes Chimiques, 1977, 285(10), 353-356].

Учитывая высокий потенциал физиологической активности замещенных 1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолинов, актуальным является разработка новых 1-оксо-3-(1H-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолинов, комбинаторных и фокусированных библиотек, включающих эти соединения, способов их получения и применения.

В результате проведенных исследований, направленных на поиск новых физиологически активных веществ, соединений-лидеров, изобретатели получили неизвестные азагетероциклы, включающие фрагмент 1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолинов, которым свойственна физиологическая активность, комбинаторную библиотеку, включающую эти соединения, разработали способы их получения и применения.

Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения.

«Азагетероцикл» означает ароматическую или неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, содержащую в цикле, по крайней мере, один атом азота, значение которой определено в данном разделе. Азагетероцикл может иметь один или более «заместителей циклической» системы.

«Алифатический» радикал означает радикал, полученный удалением атома водорода из не ароматической С-Н связи. Алифатический радикал может дополнительно содержать заместители - алифатические или ароматические радикалы, определенные в данном разделе. Представители алифатических радикалов включают алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероцикленил, аралкенил, аралкилоксиалкил, аралкилоксикарбонилалкил, аралкил, аралкинил, аралкилоксиалкенил, гетероаралкенил, гетероаралкил, гетероаралкилоксиалкенил, гетероаралкилоксиалкил, гетероаралкенил, аннелированные арилциклоалкил, аннелированные гетероарилциклоалкил, аннелированные арилциклоалкенил, аннелированные гетероарилциклоалкенил, аннелированные арилгетероциклил. анелированные гетероарилгетеоциклил, анелированные арилгетероцикленил, аннелированные гетероарилгетероцикленил.

«Алкенил» означает алифатическую линейную или разветвленную углеводородную группу, содержащую от 2 до 7 атомов углерода и включающую углерод-углеродную двойную связь.

Разветвленная означает, что к линейной алкенильной цепи присоединены один или несколько низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил. Алкильная группа может иметь один или несколько заместителей, например, таких как галоген, алкенилокси, циклоалкил, циано;

гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероаралкилокси, гетероциклил, гетероциклилалкилокси, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или G1G2N-, G1G2NC(=O)-, G1G2NSO2-, где G1 и G2 независимо друг от друга представляют собой атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или G1 и G2 вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через G1 и G2 4-7-членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил.

Предпочтительными алкенильными группами являются:

этенил, пропенил, н-бутенил, изо-бутенил, 3-метилбут-2-енил, н-пентенил и циклогексилбутенил.

«Алкенилокси» означает алкенил-О-группу, в которой алкенил определен в данном разделе. Предпочтительными алкенилоксигруппами являются аллилокси и 3-бутенилокси.

«Алкенилоксиалкил» означает алкенил-О-алкилгруппу, в которой алкил и алкенил определены в данном разделе.

«Алкил» означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1-12 атомами углерода в цепи. Разветвленная означает, что алкильная цепь имеет один или несколько «низших алкильных» заместителей. Алкил может иметь один или несколько одинаковых или различных заместителей («алкильных заместителей»), включая галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбнил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонилгетероаралкилокси, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или G1G2N-, G1G2NC(=O)-, G1G2NC(=S)-, G1G2NSO2-, где G1 и G2 независимо друг от друга представляют собой атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или G1 и G2 вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через G1 и G2 4-7-членный гетероциклил или гетеоцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил, метоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными «алкильными заместителями» являются циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или G1G2N-, G1G2NC(=O)-, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил.

«Алкилоксиалкил» означает алкил-О-алкилгруппу, в которой алкильные группы независимы друг от друга и определены в данном разделе. Предпочтительными алкилоксиалкильными группами являются метоксиэтил, этоксиметил, н-бутоксиметил, метоксипропил и изо-пропилоксиэтил.

«Алкилтио» означает алкил-S группу, в которой алкильная группа определена в данном разделе.

«Алкокси» означает алкил-О-группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительным алкилоксигруппами являются метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси и н-бутокси.

«Алкоксикарбонил» означает алкил-О-С(=О)-группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительными алкоксикарбонильными группами являются метоксикарбонил, этоксикарбонил и трет-бутилоксикарбонил.

«Алкоксикарбонилалкил» означает алкил-О-С(=О)-алкилгруппу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительными алкоксикарбонилалкильными группами являются метокси-карбонилметил и этокси-карбонилметил и метокси-карбонилэтил и этокси-карбонилэтил.

«Аминогруппа», означает G1G2N-группу, замещенную или незамещенную «заместителем аминогруппы» G1 и G2, значение которых определено в данном разделе, например, амино (H2N-), метиламино, диэтиламино, пирролидин, морфолин, бензиламино или фенетиламино.

«Аминокислота» означает натуральную аминокислоту или ненатуральную аминокислоту, значение последней определено в данном разделе. Предпочтительными аминокислотами являются аминокислоты, содержащие α- или β-аминогруппу. Примером натуральных аминокислот являются α-аминокислоты и могут служить аланин, валин, лейцин, изолейцин, пролин, фенилаланин, триптофан, метионин, глицин, серии, треонин и цистеин.

«Аннелированный цикл» (конденсированный цикл) означает би- или полициклическую систему, в которой аннелированный цикл и цикл или полицикл, с которым он «аннелирован», имеют как минимум два общих атома.

«Аннелированный арилгетероциклоалкенил» означает аннелированные арил и гетероциклоалкенил, значение которых определено в данном разделе. Аннелированный арилгетероциклоалкенил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед «гетероциклоалкенил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Аннелированный арилгетероциклоалкенил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероцикленильной части могут быть окисленными до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями аннелированных арилгетероциклоалкенилов являются индолинил, 1Н-2-оксохинолинил, 2Н-1-оксоизохинолинил, 1,2-дигидрохинолинил и т.п.

«Аннелированный арилгетероциклоалкил» означает аннелированные арил и гетероциклоалкил, значение которых определено в данном разделе. Аннелированный арилгетероциклоалкил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед «гетероциклоалкил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Аннелированный арилгетероциклоалкил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклильной части могут быть окисленными до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями аннелированных арилгетероциклоалкилов являются индолил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 1,3-бензодиокол и т.п.

«Аннелированный арилциклоалкенил» означает аннелированные арил и циклоалкенил, значение которых определено в данном разделе. Аннелированный арилциклоалкенил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Аннелированный арилциклоалкенил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями аннелированных арилциклоалкенилов являются 1,2-дигидронафталин, инден и т.п.

«Аннелированный арилциклоалкил» означает аннелированные арил и циклоалкил, значение которых определено в данном разделе. Аннелированный арилциклоалкил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Аннелированный арилциклоалкил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями аннелированных арилциклоалкенилов являются инданин, 1,2,3,4-тетрагидронафталин, 5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил и т.п.

«Аннелированные гетероарилалциклоалкенил» означает аннелированные гетероарил и циклоалкенил, значения которых определены в данном разделе. Аннелированный гетероарилциклоалкенил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед «гетероарил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Аннелированный гетероарилциклоалкенил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атом азота, находящийся в гетероарильной части, может быть окисленным до N-оксида. Представителями аннелированных гетероарилциклоалкенилов являются 5,6-дигидрохинолинил, 5,6-дигидроизохинолинил, 4,5-дигидро-1Н-бенимидазолил и т.п.

«Аннелированные гетероарилциклоалкил» означает аннелированные гетероарил и циклоалкил, значения которых определены в данном разделе. Аннелированный гетероарилциклоалкил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед «гетероарил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Аннелированный гетероарилциклоалкил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атом азота, находящийся в гетероарильной части, может быть окисленным до N-оксида. Представителями аннелированных гетероарилциклоалкенилов являются 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолинил, 4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бенимидазолил и т.п.

«Аннелированные гетероарилгетероцикленил» означает аннелированные гетероарил и гетероцикленил, значения которых определены в данном разделе. Аннелированный гетероарилгетероцикленил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед «гетероарил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Аннелированный гетероарилгетероцикленил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атом азота, находящийся в гетероарильной части может быть окисленным до N-оксида. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероцикленильной части могут быть окисленными до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями аннелированных гетероарилциклоалкенилов являются 1,2-дигидро[2,7]нафтиридинил, 7,8-дигидро[1,7]нафтиридинил, 6,7-дигидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридил и т.п.

«Аннелированные гетероарилгетероциклил» означает аннелированные гетероарил и гетероциклил, значения которых определены в данном разделе. Аннелированный гетероарилгетероциклил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед «гетероарил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Аннелированный гетероарилгетероциклил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атом азота, находящийся в гетероарильной части, может быть окисленным до N-оксида. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклильной части, могут быть окисленными до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями аннелированных гетероарилциклоалкенилов являются 2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-b]хинолин-2-ил, 2,3-дигидро-1Н-нирроло[3,4-b]индол-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидро[1,5]нафтиридинил и т.п.

«Аралкенил» означает арил-алкенилгруппу, в которой значения арил и алкенил определены в данном разделе. Например, 2-фенетенил является аралкенилгруппой.

«Аралкил» означает алкильную группу, замещенную одним или несколькими арильными группами, в которой значения арил и алкил определены в данном разделе. Примерами аралкильных групп являются бензил, 2,2-дифенилэтил или фенетил.

«Аралкиламино» означает арил-алкил-NH-группу, в которой значения арил и алкил определены в данном разделе.

«Аралкилсульфинил» означает аралкил-SO-группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе.

«Аралкилсульфонил» означает аралкил-SO2-группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе.

«Аралкилтио» означает аралкил-S-группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе.

«Аралкокси» означает аралкил-О-группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе. Например, бензилокси или 1- или 2-нафтиленметокси являются аралкильными группами.

«Аралкоксиалкил» означает аралкил-О-алкил-группу, в которой значения аралкил и алкил определены в данном разделе. Примером аралкил-О-алкильной группы является бензилоксиэтил.

«Аралкоксикарбонил» означает аралкил-О-С(=О)-группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе. Примером аралкоксикарбонильной группы является бензилоксикарбонил.

«Аралкоксикарбонилалкил» означает аралкил-О-С(=О)-алкилгруппу, в которой значения аралкил и алкил определены в данном разделе. Примером аралкоксикарбонилалкильной группы является бензилоксикарбонилметил или бензилоксикарбонилэтил.

«Арил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 6 до 14 атомов углерода, преимуществено от 6 до 10 атомов углерода. Арил может содержать один или более «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями арильных групп являются фенил или нафтил, замещенный фенил или замещенный нафтил. Арил может быть аннелирован с неароматической циклической системой или гетероциклом.

«Арилкарбамоил» означает арил-NHC(-О)-группу, в которой значение арил определено в данном разделе.

«Арилокси» означает арил-О-группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Представителями арилоксигрупп являются фенокси и 2-нафтилокси.

«Арилоксикарбонил» означает арил-О-С(=О)-группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Представителями арилоксикарбонильных групп являются феноксикарбонил и 2-нафтоксикарбонил.

«Арилсульфинил» означает арил-SO-группу, в которой значение арил определено в данном разделе.

«Арилсульфонил» означает арил-SO2-группу, в которой значение арил определено в данном разделе.

«Арилтио» означает арил-S-группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Представителями арилтиогрупп являются фенилтио и 2-нафтилтио.

«Ароиламино» означает ароил-NH-группу, в которой значение ароил определено в данном разделе.

«Ароил» означает арил-С(=О)-группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Примерами ароильных групп являются бензоил, 1- и 2-нафтоил.

«Ароматический» радикал означает радикал, полученный удалением атома водорода из ароматической С-Н связи. «Ароматический» радикал включает арильные и гетероарильные циклы, определенные в данном разделе. Арильные и гетероарильные циклы могут дополнительно содержать заместители - алифатические или ароматические радикалы, определенные в данном разделе. Представители ароматических радикалов включают арил, аннелированный циклоалкениларил, аннелированный циклоалкиларил, аннелированный гетероциклиларил, аннелированный гетероциклениларил, гетероарил, аннелированный циклоалкилгетероарил, аннелированный циклоалкенилгетероарил, аннелированный гетероцикленилгетероарил и аннелированный гетероциклилгетероарил.

«Ароматический цикл» означает планарную циклическую систему, в которой все атомы цикла участвуют в образовании единой системы сопряжения, включающей, согласно правилу Хюккеля, (4n+2) π-электронов (n - целое неотрицательное число). Примерами ароматических циклов являются бензол, нафталин, антрацен и т.п. В случае «гетероароматических циклов» в системе сопряжения участвуют π-электроны и р-электроны гетероатомов, их суммарное число также равняется (4n+2). Примерами таких циклов являются пиридин, тиофен, пиррол, фуран, тиазол и т.п. Ароматический цикл может иметь один или более «заместителей циклической» системы и может быть аннелирован с неароматическим циклом, гетероароматической или гетероциклической системой.

«Ацил» означает Н-С(=О)- или алкил-С(=О)-, циклоалкил-С(=О)-, гетероциклил-С(=О)-, гетероциклилалкил-С(=О)-, арил-С(=О)-, арилалкил-С(=O)- или гетероарил-С(=О)-, гетероарилалкил-С(О)-группу, в которых алкил-, циклоалкил-, гетероциклил-, гетероциклилалкил, арил-, арилалкил, гетероарил-, гетероарилалкил определены в данном разделе.

«Ациламино» означает ацил-NH-группу, в которой значение ацил определено в данном разделе.

«Бифункциональный реагент» означает химическое соединение, имеющее два реакционных центра, участвующих одновременно или последовательно в реакциях. Примером бифункциональных реагентов могут служить реагенты, содержащие карбоксильную группу и альдегидную или кетонную группу, например 2-формилбензойная кислота, 2-(2-оксо-этилкарбамоил)-бензойная кислота, 2-(3-формил-тиофен-2-ил)-бензойная кислота или 2-(2-формилфенил)-тиофен-3-карбоновая кислота.

«1,2-Винильный радикал» означает -СН=СН-группу, которая содержит один или несколько одинаковых или различных «заместителя алкильных», значения которых даны в данном разделе.

«Галоген» означает фтор, хлор, бром и иод. Предпочтительными галогенами являются фтор, хлор и бром.

«Гетероаннелированный цикл» означает, что цикл, который прикрепляется (аннелируется или конденсируется) к другому циклу или полициклу, содержит как минимум один гетероатом.

«Гетероаралкенил» означает гетероарил-алкенилгруппу, в которой гетероарил и алкенил определены в данном разделе. Предпочтительно гетероарилалкенил включает низшую алкенильную группу. Представителями гетероарилалкенилов являются 4-пиридилвинил, тиенилэтенил, имидазолилэтенил, пиразинилэтенил и т.п.

«Гетероаралкил» означает гетероарил-алкилгруппу, в которой гетероарил и алкил определены в данном разделе. Представителями гетероаралкилов являются пиридилметил, тиенилметил, фурилметил, имидазолилметил, пиразинилметил и т.п.

«Гетероаралкилокси» означает гетероарилалкил-О-группу, в которой гетероарилалкил определен в данном разделе. Представителями гетероаралкилоксигрупп являются 4-пиридилметилокси, 2-тиенилметилокси и т.п.

«Гетероароил» означает гетероарил-С(=О)-группу, в которой гетероарил определен в данном разделе. Представителями гетероароилов являются никотиноил, тиеноил, пиразолоил и т.п.

«Гетероарил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 5 до 14 атомов углерода, предпочтительно от 5 до 10, в которой один или больше атомов углерода замещены гетероатомом или гетероатомами, такими как азот, сера или кислород. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед «гетероциклоалкил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Атом азота, находящийся в гетероариле, может быть окисленным до N-оксида. Гетероарил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями гетероарилов являются пирролил, фуранил, тиенил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, изооксазолил, изотиазолил, тетразолил, охазолил, тиазолил, пиразолил, фуразанил, триазолил, 1,2,4-тиадиазолил, пиридазинил, хиноксалинил, фталазинил, имидазо[1,2-а]пиридинил, имидазо[2,1-b]тиазолил, бензофуразанил, индолил, азаиндолил, бензимидазолил, бензотиазенил, хинолинил, имидазолил, тиенопиридил, хиназолинил, тиенопиримидинил, пирролопиридин, имидазопиридил, изохинолинил, бензоазаиндолил, 1,2,4-триазинил, тиенопирролил, фуропирролил и др.

«Гетероарилсульфонилкарбамоил» означает гетероарил-SO2-NH-C(=O)-группу, в которой гетероарил определен в данном разделе.

«Гетероцикл» означает ароматическую или неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, содержащую в цикле, по крайней мере, один гетероатом, значение которых определены в данном разделе. Предпочтительными гетероатомами являются азот, кислород и сера. Азагетероцикл может иметь один или более «заместителей циклической» системы.

«Гетероцикленил» означает неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 3 до 13 атомов углерода, преимущественно от 5 до 13 атомов углерода, в которой один или несколько атомов углерода заменены на гетероатом, такой как азот, кислород, сера, и которая содержит, по крайней мере, одну углерод-углеродную двойную связь или углерод-азотную двойную связь. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед гетероцикленилом означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Гетероцикленил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклениле, могут быть окисленными до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями гетероцикленилов являются 1,2,3,4-тетрагидропиридин, 1,2-дигидропиридин, 1,4-дигидропиридин, 2-пирролинил, 3-пирролинил, 2-имидазолил, 2-пиразолинил, дигидрофуранил, дигидротиофенил и т.п.

«Гетероциклил» означает неароматическую насыщенную моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 3 до 10 атомов углерода, преимущественно от 5 до 6 атомов углерода, в которой один или несколько атомов углерода заменены на гетероатом, такой как азот, кислород, сера. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед гетероциклилом означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Гетероциклил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклиле, могут быть окисленными до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями гетероциклилов являются пиперидин, пирролидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, тиазолидин, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен и др.

«Гетероциклилокси» означает гетероциклил-О-группу, в которой гетероциклил определен в данном разделе.

«Гидрат» означает сольват, в котором вода является молекулой или молекулами растворителя.

«Гидроксиалкил» означает НО-алкил-группу, в которой алкил определен в данном разделе.

«Заместитель» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду (фрагменту), например «заместитель алкильный», «заместитель аминогруппы», «заместитель карбоксильный», «заместитель карбамоильный», «заместитель циклической системы», значения которых определены в данном разделе.

«Заместитель алкильный» означает заместитель, присоединенный к алкилу, алкенилу, значение которых определены в данном разделе. Заместитель алкильный представляет собой водород, алкил, галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонилгетероаралкилокси, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или G1G2N-, G1G2NC(=O)-, G1G2NSO2-, где G1 и G2 независимо друг от друга представляют собой атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или G1 и G2 вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через G1 и G2 4-7-членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил, метоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными «алкильными заместителями» являются циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или G1G2N-, G1G2NC(=O)-, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил. Значение «заместителей алкильных» определено в данном разделе.

«Заместитель аминогруппы» означает заместитель, присоединенный к аминогруппе. Заместитель аминогруппы представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ацил, ароил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, гетероариламинокарбонил, гетероциклиламинокарбонил, алкиламинотиокарбонил, ариламинотиокарбонил, гетероариламинотиокарбонил, гетероциклиламинотиокарбонил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил.

«Заместитель карбамоильный» означает заместитель, присоединенный к карбамоильной группе, значение которой определено в данном разделе. Заместитель карбамоильный представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил или G1G2N-, G1G2NC(=О)-алкил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил. Предпочтительными «заместителями карбомаильными» являются алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил или G1G2N-, G1G2NC(=О)-алкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил. Значение «заместителей карбамоильных» определено в данном разделе.

«Заместитель карбоксильный» означает заместитель, присоединенный к кислороду карбоксильной группы, значение которой определено в данном разделе. Заместитель карбоксильный представляет собой алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил или G1G2N-, G1G2NC(=О)-алкил аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил. Предпочтительными «заместителями карбоксильными» являются алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил или G1G2N-алкил, G1G2NC(=О)-алкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил.

«Заместитель нуклеофильный» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду в результате реакции с нуклеофильным реагентом, например, выбранным из группы первичных или вторичных аминов, спиртов, фенолов, меркаптанов и тиофенолов.

«Заместитель циклической системы» означает заместитель, присоединенный к ароматической или неароматической циклической системе, включая водород, алкилалкенил, алкинил, арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил, гидрокси, гидроксиалкил, алкокси, арилокси, ацил, ароил, глоген, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, алкилсульфинил, арилсульфинил, гетероарилсульфинил, алкилтио, арилтио, гетероарилтио, аралкилтио, гетероаралкилтио, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероцикленил, амидино, G1G2N-, G1G2N-алкил-, G1G2NC(=O)- или G1G2NSO2-, где G1 и G2 представляют собой независимо друг от друга водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил или необязательно замещенный гетероаралкил, или заместитель G1G2N-, в котором один из G1 и G2 может быть ацил или ароил, а значение другого из G1 и G2 определено выше, или «заместителями циклической системы» являются G1G2NC(=O)- или G1G2NSO2-, в котором G1 и G2 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют через G1 и G2 4-7-членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными «заместителями циклической системы» являются алкоксикарбонил, алкокси, галоген, арил, аралкокси, алкил, гидрокси, арилокси, нитро, циано, алкилсульфонил, гетероарил или G1G2N-. Если циклическая система является насыщенной или частично насыщенной, то «заместитель циклической системы» может иметь значение метилен (СН2=), оксо (O=) или тиоксо (S=).

«Заместитель электрофильный» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду в результате реакции с электрофильным реагентом, например, выбранным из группы органических кислот или их производных (ангидридов, имидазолидов, галогенангидридов), эфиров органических сульфокислот или органических сульфохлоридов, органических галогенформиатов, органических изоцианатов и органических изотиоцианатов.

«Защитная группа» (PG) означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду или полупродукту синтеза для временной защиты аминогруппы в мультифункциональных соединениях, включая, но не ограничивая: амидный заместитель такой как формил, необязательно замещенный ацетил (например, трихлорацетил, трифторацетил, 3-фенилпропионил и др.), необязательно замещенный бензоил и др.; карбаматный заместитель, такой как необязательно замещенный C1-C7 алкилоксикарбонил, например метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил, 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc) и др.; необязательно замещенный С1-С7 алкильный заместитель, например трет-бутил, бензил, 2,4-диметоксибензил, 9-фенилфлуоренил и др.; сульфонильный заместитель, например бензолсульфонил, п-толуолсульфонил и др.

«Защищенный первичный или вторичный амин» означает группу формулы G1G2N-, в котором один из G1 и G2 представляет собой защитную группу PG, а значение другого из G1 и G2 представляет собой водород, алкенил, алкил, аралкил, арил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероаралкил, гетероарил, аннелированный гетероарил циклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, гетероцикленил или гетероциклил.

«Инертный заместитель» (или «не мешающий», "Non-interfering substituent") означает низко- или нереакционноспособный радикал включая, но не ограничивая С17 алкил, С27 алкенил, С27 алкинил, С17 алкокси, С712 аралкил, замещенный инертными заместителями аралкил, С712 гетероциклилалкил, замещенный инертными заместителями гетероциклилалкил, С712 алкарил, С310 циклоалкил, С310 циклоалкенил, фенил, замещенный фенил, толуил, ксиленил, бифенил, С2- С12 алкоксиалкил, С210 алкилсульфинил, С210 алкилсульфонил, (CH2)m-O-(C1-C7 алкил), -(CH2)m-N(C17 алкил)n, арил, замещенный галогенами, инертными заместителями арил, замещенный инертными заместителями алкокси, фторалкил, арилоксиалкил, гетероциклил, замещенный инертными заместителями гетероциклил и нитроалкил; где m и n имеют значение от 1 до 7. Предпочтительными «инертными заместителями» являются С17 алкил, C27 алкенил, С27 алкинил, C1-C7 алкокси, С7-C12 аралкил, С712 алкарил, С310 циклоалкил, С310 циклоалкенил, замещенный инертными заместителями С17 алкил, фенил, замещенный инертными заместителями фенил, (СН2)m-О-(С17 алкил), -(CH2)m-N(C17 алкил)n, арил, замещенный инертными заместителями арил, гетероциклил и замещенный инертными заместителями гетероциклил.

«Карбамоил» означает G1G2NC(=O)-группу. Карбамоил может иметь один или несколько одинаковых или различных «заместителей карбамоильных» G1 и G2, включая алкенил, алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, значение которых определено в данном разделе.

«Карбамоилазагетероцикл» означает азагетероцикл, содержащий в качестве «заместителя циклической системы», по крайней мере, одну карбамоильную группу. Значение «азагетероцикл», «заместитель циклической системы» и «карбамоильная группа» определены в данном разделе.

«Карбокси» означает НОС(=О)- (карбоксильную) группу.

«Карбоксиалкил» означает НОС(=О)-алкилгруппу, в которой значение алкил определено в данном разделе.

«Карбоцикл» означает моно- или полициклическую систему, состоящую только из атомов углерода. Карбоциклы могут быть как ароматическими, так и алициклическими. Алициклические полициклы могут иметь один и более общих атомов. В случае одного общего атома образуются спиро-карбоциклы (например, спиро[2.2]пентан), в случае двух - разнообразные конденсированые системы (например, декалин), в случае трех - мостиковые системы (например, бицикло[3.3.1]нонан), в случае большего числа - различные полиэдрические системы (например, адамантан). Алициклы могут быть «насыщенными», например, как циклогексан, или «частично насыщенными», например, как тетралин.

«Комбинаторная библиотека» означает коллекцию соединений, полученных параллельным синтезом, предназначенную для поиска соединения-хита или -лидера, а также для оптимизации физиологической активности хита или лидера, причем каждое соединение библиотеки соответствует общему скэффолду и библиотека является коллекцией родственных гомологов или аналогов.

«Метиленовый радикал» означает -СН2-группу, которая содержит один или два одинаковых или различных «заместителя алкильных», значение которых определены в данном разделе.

«Неароматический цикл» (насыщенный цикл или частично насыщенный цикл) означает неароматическую циклическую или полициклическую систему, формально образованную в результате полной или частичной гидрогенизации непредельных С=С или C=N связей. Неароматический цикл может иметь один или более «заместителей циклической» системы и может быть аннелирован с ароматическими, гетероароматическими или гетероциклическими системами. Примерами неароматических циклов являются циклогексан или пиперидин, примерами частично насыщеннго цикла - циклогексен или пиперидеин.

«Ненатуральная аминокислота» означает аминокислоту не нуклеиновой природы (codon). Примерами ненатуральных аминокислот могут служить D-изомеры натуральных α-аминокислот, аминомасляная кислота, 2-аминомасляная кислота, γ-аминомасляная кислота, N-α-алкилированные аминокислоты, 2,2-диалкил-α-аминокислоты, 1-амино-циклоалкилкарбоновые кислоты, β-аланин, 2-алкил-β-аланины, 2-циклоалкил-β-аланины, 2-арил-β-аланины, 2-гетероарил-β-аланины, 2-гетероциклил-β-аланины и (1-амино-циклоалкил)-уксусные кислоты, в которых значения алкил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил определены в данном разделе.

«Необязательно ароматический цикл» означает цикл, который может быть как ароматическим циклом, так и неароматическим циклом, значение которых определены в данном разделе.

«Необязательно замещенный радикал» означает радикал без заместителей или содержащий один или несколько заместителей.

«Необязательно аннелированный (конденсированный) цикл» означает конденсированный, неконденсированной цикл, значения которых определены в данном разделе.

«Низший алкил» означает линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода.

«Параллельный синтез» означает метод проведения химического синтеза комбинаторной библиотеки индивидуальных соединений.

«1,3-Пропиленовый радикал» озачает -СН2-СН2-СН2-группу, которая содержит один или несколько одинаковых или различных «заместителя алкильных», значение которых определено в данном разделе.

«Соединение-лидер» («лидер») означает соединение с выдающейся (максимальной) физиологической активностью, связанной с конкретной биомишенью, относящейся к определенной (или нескольким) патологии или болезни.

«Соединение-хит» («хит») означает соединение, проявившее в процессе первичного скрининга искомую физиологическую активность.

«Сульфамоильная группа» означает G1G2NSO2-группу, замещенную или незамещенную «заместителем аминогруппы» G1 и G2, значения которых определены в данном разделе.

«Сульфонил» означает G3-SO2-группу, в которой G3 представляет собой алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, значение которых определено в данном разделе.

«Темплейт» означает общую структурную формулу группы соединений или соединений, входящих в «комбинаторную библиотеку».

«Тиокарбамоил» означает G1G2NC(=S)-группу. Карбамоил может иметь один или несколько одинаковых или различных «заместителей тиокарбамоильных» G1 и G2, включая алкенил, алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, значение которых определено в данном разделе.

«Циклоалкил» означает не ароматическую моно- или полициклическую систему, включающую от 3 до 10 атомов углерода. Циклоалкил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями циклоалкильных групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, декалин, норборнил, адамант-1-ил и т.п. Циклоалкил может быть аннелирован с ароматическим циклом или гетероциклом. Предпочтительными «заместителями циклической системы» являются алкил, аралкокси, гидрокси или G1G2N, значение которых определено в данном разделе.

«Циклоалкилкарбонил» означает циклоалкил-С(=О)-группу, в которой значение циклоалкил определено в данном разделе. Представителями циклоалкилкарбонильных групп являются циклопропилкарбонил или циклогексилкарбонил.

«Циклоалкокси» означает циклоалкил-О-группу, в которой значение циклоалкил определено в данном разделе.

«Фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя соединение формулы I и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как, парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, алгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активное начало, одно или в комбинации с другим активным началом, может быть введено животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения.

«Фармацевтически приемлемая соль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные. Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, трис(гидроксиметил)аминометан и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как, холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин.

«Фокусированная библиотека» означает комбинаторную библиотеку, или совокупность нескольких комбинаторных библиотек, или совокупность библиотек и веществ, специальным образом организованную с целью увеличения вероятности нахождения хитов и лидеров или с целью повышения эффективности их оптимизации. Дизайн фокусированных библиотек, как правило, связан с направленным поиском эффекторов (ингибиторов, активаторов, агонистов, антагонистов и т.п.) определенных биомишеней (ферментов, рецепторов, ионных каналов и т.п.).

«Фрагмент» (скэффолд) означает структурную формулу части молекулы, характерную для группы соединений, или молекулярный каркас, характерный для группы соединений или соединений, входящих в «комбинаторную библиотеку.

«1,2-Этиленовый радикал» означает -СН2-СН2-группу, которая содержит один или несколько одинаковых или различных «заместителя алкильных», значение которых определено в данном разделе.

Целью настоящего изобретения являются новые азагетероциклы, включающие фрагмент 1-оксо-3-(1H-индол-3ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина, способ их получения и применения.

Поставленная цель достигается 1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-карбоновыми кислотами общей формулы 1:

где: R1, R2 и R4 независимо друг от друга представляют собой заместитель циклической системы, выбранный из группы водорода, алкила; R3 представляет собой заместитель аминогруппы, выбранный из алкила, циклоалкила или алкила, возможно замещенного арилом, гетероарилом, гетероциклилом, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламиногруппой, за исключением 3-(1Н-индол-3-ил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-2-(4-хлорбензил)-изохинолин-4-карбоновой кислоты, 1,2,3,4-тетрагидро-3-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-1-оксо-2-(метил, этил, пропил или бензил)-4-изохинолинкарбоновой кислоты.

Согласно изобретению более предпочтительными 1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-карбоновыми кислотами являются цис-1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-карбоновые кислоты общей формулы 1.1 или транс-1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-карбоновые кислоты общей формулы 1.2:

где: R1, R2, R3 и R4 имеют вышеуказанное значение.

Поставленная цель достигается также 4-карбамоил-1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолинами общей формулы 2:

где: R1, R2, R3 и R4 имеют вышеуказанное значение;

R5 и R6 независимо друг от друга представляют собой заместитель аминогруппы, выбранный из водорода, арила, гетероарила, гетероциклила, циклоалкила, циклоалкенила, алкила или алкила возможно замещенного арилом, гетероарилом, гетероциклилом, циклоалкилом, циклоалкенилом, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, арилалкиламино, или R5 и R6 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют возможно замещенный азагетероцикл.

Согласно изобретению более предпочтительными 4-карбамоил-1-оксо-3-(1H-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолинами являются цис-4-карбамоил-1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолины общей формулы 2.1 и транс-4-карбамоил-1-оксо-3-(1H-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолины общей формулы 2.2:

где: R1, R2, R3,R4, R5 и R6 имеют вышеуказанное значение.

Согласно изобретению 1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-карбоновые кислоты общей формулы 1, 1.1 или 1.2 получают взаимодействием индол-3-илметиленаминов общей формулы 3 и гомофталевых ангидридов общей формулы 4 в среде органического растворителя по схеме 1.

где: R1, R2, R3 и R4 имеют вышеуказанное значение.

Согласно изобретению 4-карбамоил-1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолины общей формулы 2, 2.1 или 2.2 получают из 1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-карбоновых кислот общей формулы 1, 1.1 или 1.2, превращением последних в соответствующие производные общей формулы 5(а,b,с), например, под действием хлористого тионила в хлорангидриды или под действием карбодиимидазола в имидазолиды, и последующим взаимодействием этих производных 5(а,b,с) с аминами общей формулы 6 в среде органического растворителя.

где: R1, R2, R3, R4, R5 и R6 имеют вышеуказанное значение;

R8 представляет собой С1 или 1-имидазолил.

Объектом данного изобретения является также комбинаторная библиотека для поиска физиологически активных соединений-лидеров, состоящая из 4-карбамоил-1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолинов общей формулы 2.

Объектом данного изобретения является также фокусированная библиотека для поиска физиологически активных соединений-лидеров, содержащая, по крайней мере, один 4-карбамоил-1-оксо-3-(1H-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин общей формулы 2.

Ниже изобретение описывается с помощью примеров получения конкретных соединений и комбинаторной библиотеки и испытаний их биологической активности. Структуры полученных соединений подтверждались данными хроматографического и спектрального анализов. Представленные примеры, иллюстрируют, но не ограничивают данное изобретение.

Пример 1. Общий способ получения 1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-карбоновых кислот общей формулы 1, 1.1, 1.2 и их комбинаторной библиотеки.

К раствору 0,49 моль индол-3-илметиленамина 3 в 1 л ацетонитрила прибавляют при перемешивании 0,49 моль гомофталевого ангидрида 4 при температуре не выше 50°С. Полученный раствор перемешивают 1 час, охлаждают до 10-15°С, осадок отфильтровывают и сушат в вакууме. Получают с выходом 55-75% 1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-карбоновую кислоту общей формулы 1, представляющую собой смесь цис-изомера 1.1 и транс-изомера 1.2, которую разделяют на отдельные изомеры перекристаллизацией или превращают в транс-изомер кипячением в уксусной кислоте, в том числе: 1-оксо-2-(бензо[1,3]диоксол-5-ил)-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-карбоновая кислота 1 (1), LCMS m/z 441 (М+1), 1Н NMR (DMSO d6 + CCl4, δ): 13.27-12.21 br.s. (1Н); [10.98 s., (A), 10.90 br.s., (В)], (1Н); [8.10 d (J=7.3 Hz), (A), 8.00 br.s., (В)], (1Н); 7.70-6.60 m (11H); 5.99 s (2H); [5.50 s (В), 5.33 d (J=5.8 Hz), (A)], (1H); [5.30 d (J=15.4 Hz) (B), 5.21 d (J=15.4 Hz), (A)], (1H); [4.60 d (J=5.8 Hz), (A), 4.15 s (В)], (1Н); [3.80 d (J=15.4 Hz), (B), 3.72 d (J=15.4 Hz), (A)], (1H) {A:В˜80:20}; цис-1-оксо-2-метил-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-карбоновая кислота 1.1(1), выход 56%, т.пл. 221-223°С, LCMS m/z 321(М+1), 1Н NMR (DMSO d6 + CCl4, δ): 13.03-11.86 br.s. (1H); [10.70 s (A*)(* Здесь и далее (А) отмечен сигнал цис-изомера.), 10.60 s (В**)(** Здесь и далее (В) отмечен сигнал транс-изомера)], (1Н); [8.07 d (J=7.3 Hz), (А), 7.99 br.s., (В)] (1Н); 7.67 d (J=7.3 Hz), (1H), 7.56-7.32 m (3Н); [7.28 d (J=7.3 Hz) (A), 7.14 br.s.(B)] (1H); 7.02 t (J=7.3 Hz) (1H); 6.96 t (J=7.3 Hz), (1H); 6.62 s (1H); [5.52 s (B), 5.42 d (J=5.5 Hz) (A)], (1H), [4.58d (J=5,5 Hz) (A), 4.04 s (В)], (1Н); [3.15 s (B), 3.01 s (А)], (3Н) {А:В˜93:7}; цис-1-оксо-6,7-диметокси-2-метил-3-(1-метилиндол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-карбоновая кислота 1.1(2), LCMS m/z 395(M+1), 1H NMR (DMSO d6 + CCl4, δ): 12.84-12.10 br.s. (1H); 7.60-7.47 m (2H); 7.25 d (J=7.8 Hz), (1H); 7.20 s (1H); 7,10 t (J=7.8 Hz), (1H); 7.02 t (J=7.8 Hz), (1H); 6.58 s (1H); [5.46 s (B), 5,37 d (J=5.5 Hz), (A)], (1H); 4.49 d (J=5.5 Hz), (A), (1H); 3.91 s (3H); 3,83 s (3H); 3.67 s (3H); 2.96 s (3Н). {А:В˜97:3}; цис-1-оксо-2-(4-диметиламинобензил)-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-карбоновая кислота 1.1(3), LCMS m/z 440 (M+1), 1H NMR (DMSO d6 + CCl4, δ): 12.67-12.05 br.s. (1H); 10.67 s (1H); 8.16 d (J=7.3 Hz), (1H); 7.68 d (J=7.3 Hz), (1H); 7.54-740 m (2H); 7.37 d (J=7.3 Hz) (1H); 7.28 d (J=7.3 Hz), (1H); 7.13 d (J=7.8 Hz), (2H); 7.02 t (J=7.3 Hz), (1H); 6,96 t (J=7.3 Hz), (1H); 6.67 d (J=7.8 Hz), (2H); 6.56 s (1H); 5.43 d (J=14.7 Hz), (1H); 5.43 d (J=14.7 Hz), (1H); 5.32 d (J=5.7 Hz), (1H); 4.40 d (J=5.7 Hz), (1H); 3.49 d (J=14.7 Hz), (1H); 2.97 s (6H). {A:В˜100:0}; цис-1-оксо-2-циклопентил-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-карбоновая кислота 1.1(4), LCMS m/z 375(M+1), 1H NMR (DMSO d6 + CCl4, δ): 12.84 br.s. (1H); 10.79 s. (1H); 8.07 d (J=7.2 Hz), (1H); 7.63 d (J=7.2 Hz), (1H); 7.56-7.40 m (3H); 7.28 d (J=7.9 Hz), (1H); 7.04 t (J=7.2 Hz), (1H); 6.98 t (J=7.2 Hz), (1H); 6,44 d (J=2.4 Hz), (1H); 5.49 d (J=5,1 Hz), (1H); 4.71 сикстет (J=8.3 Hz)m (1H); 4.67 d (J=5.1 Hz), (1H); 1.90-1.25 m (8H). {A:В=100:0}; цис-1-оксо-2-циклопропил-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-карбоновая кислота 1.1(5), LCMS m/z 347 (M+1), 1H NMR (DMSO d6 + CCl4, δ): 12.76 br.s. (1H); 10.85 s (1H); 8.04 d (J=7.5 Hz), (1H); 7.70 d (J=7.5 Hz), (1H); 7.62-7.50 m., (2Н); 7.46 t (J=7.5 Hz), (1H); 7.30 d (J=7.9 Hz), (1H); 7.05 t (J=7.3 Hz), (1H); 6.98 t (J=7.3 Hz), (1H); 6.45 d (J=2.3 Hz), (1H); [5.55 s (B), 5.45 d (J=5.5 Hz) (A)], (1H); [4.72 d (J=5.5 Hz) (A), 4.21 s (B)], (1H); 2.49 m (1H); 0.98-0.56 m (4H). {A:В˜95:5}; цис-1-оксо-2-(2-метоксибензил)-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-карбоновая кислота 1.1(6), LCMS m/z 427(M+1), 1H NMR (DMSO d6 + CCl4, δ): 12.74 br.s. (1H); 10.94 s (1H); [8.08 d (J=7.3 Hz), (А), 8.04 br.s.(B)], (1Н); 7.69 d (J=7.3 Hz), (1H); 7.56 t (J=7.3 Hz), (1H); 7.49 t (J=7.3 Hz), (1H); 7.38-7.16 m (4H); 7.12-6.82 m (4H); [6.66 s (B), 6.61 d (J=2.4 Hz), (A)], (1H); [5.57 s (B), 5.46 d (J=5.7 Hz), (A)], (1H); [5.11 d (J=15.8 Hz) (B), 5.02 d (J=15.8 Hz)], (1H); [4.68 d (J=5.7 Hz), (A), 4.16 s (В)], (1H); [4.07 d (J=15.8 Hz). (B), 3.98 d (J=15.8 Hz), (A)], (1H); [3.75 s (A), 3.70 s (В)], (3Н). {A:В ˜ 95:5}; цис-1-оксо-2-(3-этоксипропил)-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-карбоновая кислота 1.1(6), LCMS m/z 393(M+1), 1H NMR (DMSO d6 + CCl4, δ): 12.73 br.s. (1H); 10.90 s., (1H); 8.03 d (J=7.5 Hz), (1H); 7.68 d (J=7.5 Hz), (1H); 7.60-7.38 m (3H); 7.30 d (J=7.7 Hz), (1H); 7.23 t (J=7.5 Hz), (1H); 7.04 t (J=7.7 Hz), (1H); 6.95 t (J=7.5 Hz), (1H); 6.55 d (J=2.4 Hz), (1H); 5.48 d (J=5.7 Hz), (1H); 4.72 d (J=5.7 Hz), (1H); 3.87 m (1H); 3.51-3.30 m (3H); 2.98 m (1H); 1.89 b- 1.63 m (2H); 1.10 t (J=7.1 Hz), (3Н). {А:В=100:0}; цис-1-оксо-2-(3-этоксифенетил)-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-карбоновая кислота 1.1(7), LCMS m/z 441(M+1), 1H NMR (DMSO d6 + CCl4, δ): 12.55 br.s. (1H); 10.89 s., (1H); 8.05 d (J=7.3 Hz), (1H); 7.63 d (J=7.3 Hz), (1H); 7.54 t (J=7.3mHz), (1H); 7.47 t (J=7.3 Hz), (1H); 7.41 d (J=7.7 Hz), (1H); 7.31 d (J=7.9 Hz), (1H); 7.16 t (J=7.7 Hz), (1H); 7.05 t (J=7.7 Hz), (1H); 6.95 t (J=7.7 Hz), (1H); 6.79-6.59 m (4H); 5.34 d (J=5.7 Hz), (1H); 4.46 d (J=5.7 Hz), (1H); 4.11-3.97 m (1H); 3.68 s (3H); 3.21-3.07 m (1H); 2.92-2.62 m (2H). {A:В=100:0}; транс-1-оксо-2-(3-пиридилметил)-3-(1-метилиндол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-карбоновая кислота 1.2(1), LCMS m/z 412(М+1), 1Н NMR (DMSO d6 + CCl4, δ): 13.44-12.48 br.s. (1H); 8.50 s (1H); 8.46 d (J=4.7 Hz), (1H); 8.03 m (1H); 7.69 d (J=7.9 Hz), (1H); 7.50-7.25 m (5H); 7.25-7.11 m (2H); 7.06 t (J=7.3 Hz), (1H); 6.59 s (1H); 5.58 s (1H); 5.32 d (J=15.1 Hz), (1H); 4.22 s (1H); 4.07 d (J=15.1 Hz); 3.61 s (3H). {A:В ˜ 0:100}; транс-1-оксо-2-(2-диэтиламиноэтил)-3-(1-метилиндол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-карбоновая кислота 1.2(2), LCMS m/z 406(M+1), 1H NMR (DMSO d6 + CCl4, δ): 14.20-11.00 br.s. (1H); 10.86 s (1H); 7.89 d (J=7.3 Hz), (1H); 7.44 d (J=7.3 Hz), (1H); 7.39-7.21 m (3H); 7.18 d (J=7.3 Hz); 7.07 t (J=7.9 Hz), (1H); 6.98 t (J=7.9 Hz), (1H); 6.66 d (J=2.1 Hz), (1H); 5.52 s (1H); 4.59-4.43 m (1H); 3.81 s (1H); 3.33 m (2H); 3.16-2.97 m (5H); 1.16 t (J=7.3 Hz), (6H). {A:В=0:100}; транс-1-оксо-2-{3-(метил-бутил-амино)пропил}-3-(1-метилиндол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-карбоновая кислота 1.2(3), LCMS m/z 434(М+1), 1Н NMR (DMSO d6 + CCl4, δ): 10.80 s (1H); 7.91 d (J=7.3 Hz), (1H); 7.50 d (J=7.3 Hz), (1H); 7.40-7.22 m (3H); 7.18-6.92 m (3H); 6.58 s (1H); 5.64 s (1H); 4.18-4.02 m (1H); 3.98 s (1H); 2.95-2.80 m (1H); 2.78-2.54 m (4H); 2.39 s (3H); 1.90 m (2H); 1.46 квинтет (J=7.2 Hz), (2H); 1.25 сикстет J=7.2 Hz), (2H); 0.84 t (J=7.2 Hz), (3H). {А:В=0:100} и другие кислоты общей формулы 1, некоторые 1(1-19) из которых представлены в таблице 1 в виде комбинаторной библиотеки 1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-карбоновых кислот общей формулы 1, 1.1 и 1.2.

Таблица 1.
Комбинаторная библиотека 1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-карбоновых кислот общей формулы 1.
№ соед.1ФормулаБрутто-формулаМол. вес., Мвыч.Масс спектр, mz (M+1)
1C26H20N2O5440.460441
2C19H16N2O3320.351321
3C20H18N2O3334.378335
4C22H22N2O5394.431395
5C21H20N2O4364.405365
6C23H22N2O3374.443375
7C26H22N2O4426.476427
8C24H27N3O3405.501406
9C21H18N2O3346.389347
10C26H22N2O4426.476427
11C26H22N2O4426.476427
12C23H24N2O4392.459393
13C26H29N3O3431.539432
14C26H31N3O3433.555434
15C27H25N3O3439.519440
16C27H24N2O4440.503441
17C25H22N2O4414.465415
18C25H21N3O3411.464412
19C22H22N2O4378.432379

Пример 2. Общий способ получения 4-карбамоил-1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолинов общей формулы 2, 2.1, 2.2 и их комбинаторной библиотеки.

К раствору 300 ммоль кислоты 1, 1.1 или 1.2 в 200 мл ДМСО прибавляют небольшими порциями 48,6 г (305 ммоль) 1,1′-карбонилдиимидазола. Полученную смесь перемешивают 1 ч при 70°С, охлаждают до комнатной температуры и прибавляют 500 мл ДМСО. Полученный раствор помещают по 5 мл в реакторы комбинаторного синтезатора. В каждую пробирку прибавляют по 310 ммоль соответствующего амина 6, растворенного в 3 мл ДМСО. Реакционные массы перемешивают 2-3 ч при 70-80°С, затем охлаждают до 20°С и разбавляют 15 мл воды. Осадки отфильтровывают, промывают 10% водным аммиаком (3×10 мл) и водой (3×10 мл) и перекристаллизовывают из смеси бензола с гексаном или из ацетонитрила. Получают с выходом 70-80% 4-карбамоил-1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолинов общей формулы 2, 2.1, 2.2, в том числе: цис-2-метил-4-{4-(4-хлорфенил)-пиперазин-карбонил}-1-оксо-3-(1-метил-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин, 2.1(1), LCMS m/z 514 (М+1), 1Н NMR (DMSO d6 + CCl4, δ): 8,06 m., (1Н); 7.64 d (J=7.8 Hz) (1Н); 7.39 m (2Н); 7.27-7.02 m (5Н); 7.00 m (1Н); 6.98 s (1Н); 6.67 d (J=8.7 Hz), (2Н); 5.21 d (J=7.8 Hz), (1Н); 4.91 d (J=7.8 Hz), (1H); 3.98-1.72 br.s., (8H); 3.67 s (3H); 2.95 s (3H). {A:В=100:0}; цис-2-метил-4-{4-(2-пиридил)-пиперазин-карбонил}-1-оксо-3-(1-метил-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин 2.1(2), LCMS m/z 480 (М+1), 1Н NMR (DMSO d6 + CCl4, 5): 8.12-7.97 m (2H); 7.48 d (J=8.2 Hz), (1Н); 7.40 m (3H); 7.19 m (2H); 7.09 t (J=7.8 Hz), (1H); 6.99 t (J=7.8 Hz), (1H); 6.88 s (1H); 6.54 m (2H); 5.32 d (J=5.5 Hz), (1H); 4.88 d (J=5.5 Hz), (1H); 3.71 s (3H); 3.74-2.78 br.s. (8H); 2.95 s (3H). {A:В=100:0}; цис-2-метил-4-{4-(3-хлорфенил)-пиперазин-карбонил} 1-оксо-3-(1-метил-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин 2.1(3), LCMS m/z 514 (М+1), 1Н NMR (DMSO d6 + CCl4, δ): 8.06 d (J=7.3 Hz), (1H); 7.68-7.33 m (3H); 7.27-6.86 m (6H); 6.79-6.57 m (3H); [5.33 d (J=5.5 Hz), (I изомер), 5.21 d (J=7.8 Hz), (II изомер)], (1Н); [4.92 d (J=7.8 Hz), (II изомер), 4.88 d (J=5.5. Hz), (I изомер)], (1H); 4.01-2.18 br.s. (8H); [3.70 s (I изомер), 3.67 s (II изомер)], (3Н); [2.94 s (I изомер), 2.82 s (II изомер)], (3Н). {I:II=70:30}, {A:В=100:0}; цис-2-метил-4-{тетрагидро-2-фурилметил-карбонил}-1-оксо-3-(1-метил-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин 2.1(4), LCMS m/z 418(M+1), 1H NMR (DMSO d6 + CCl4, δ): 8.05 m (1H); 7.61 m (1H); 7.39 m (2H); [7.24-6.97 m & 6.65 m], (5H); [6.63 s (I изомнр), 6.55 s (II изомер)], (1Н); [5.48 s.(II изомер), 5.39 d (J=2.7 Hz), (I изомер)], (1Н); [4.07 d (J=2.7 Hz), (I изомер), 4.01 s (II изомер)], (1H); 3.86-3.71 m (1H); [3.67 s (I изомер), 3.65 s (II изомер)], (3Н); 3.61-3.50 m (2H); 3.33-3.15 m (2H); [3.10 s (II изомер), 3.06 s (I изомер)], (3Н); 1.87-1.66 m (3Н); 1.44-1.28 m (1H). {I:II=40:60}, {A:В=100:0}; цис-2-метил-4-{4-этилоксикарбонил-пиперазин-карбонил}-1-оксо-3-(1-метил-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин 2.1(5), LCMS m/z 475 (М+1), 1Н NMR (DMSO d6 + CCl4, δ): 8.04 d (J=7.3 Hz), (1H); 7.51-7.33 m (3Н); 7.28 d (J=7.8 Hz); 7.18 d (J=6.9 Hz); 7.12 t (J=7.3 Hz); 6.99 t (J=7.3 Hz); 6.89 s (1H); 5.29 d (J=4.6 Hz), (1H); 4.86 d (J=4.6 Hz), (1H); 4.02 qw (J=7.3 Hz), (2H); 3.75 s (3H); 3.45-2.52 br.s., (8H); 2.92 s (3H); 1.21 t (J=7.0 Hz), (3Н). {А:В=100:0}; транс-2-метил-4-(2,4-диметоксианилино-карбонил)-1-оксо-3-(1-метил-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин 2.2(1), LCMS m/z 470(М+1), 1Н NMR (DMSO d6 + CCl4, δ): 8.35 s (1H); 8.07 d (J=6.9 Hz), (1H); 7.90 d (J=8.2 Hz), (1H); 7.60 d (J=7.8 Hz), (1H); 7.51-7.39 m (2H); 7.35 d (J=6.9 Hz), (1H); 7.28 d (J=8.2 Hz), (1H); 7.14 t (J=7.8 Hz), (1H); 7.05 t (J=7.8 Hz), (1H); 6.67 s (1H); 6.46 d (J=2.3 Hz), (1H); 6.40 dd (J=2.3, 8.7 Hz), (1H); 5.54 d (J=1.4 Hz), (1H); 4.31 d (J=1.4 Hz), (1H); 3.74 s (3H); 3.71 s (3H); 3.66 s (3H); 3.10 s (3Н). {А:В ˜ 0:100}; транс-2-метил-4-(4-метил-2-пиридиламино-карбонил)-1-оксо-3-(1-метил-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин 2.2(2), LCMS m/z 425(M+1), 1H NMR (DMSO d6 + CCl4, δ): 10.45 s (1H); 8.08 d (J=5.0 Hz), (1H); 8.02 br.s. (1H); 7.97 s (1H); 7.62 d (J=7.3 Hz); 7.37 br.s.(1H); 7.25 d (J=7.3 Hz); 7.13 t (J=7.3 Hz); 7.04 t (J=7.3 Hz); 6.82 d (J=5.0 Hz), (1H); 6.70 s (1H); 5.31 s (1H); 4.50 s (1H); 3.67 s (3H); 3.10 s (3H); 2.33 s (3Н). {А:В=0:100}; транс-2-метил-4-(4-фторанилино-карбонил)-1-оксо-3-(1-метил-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин 2.2(3), LCMS m/z 428(M+1), 1H NMR (DMSO d6 + CCl4, δ): 10.05 s (1H); 8.02 m (1H); 7.68-7.53 m (3H); 7.44-7.21 m (4H); 7.14 t (J=7.5 Hz), (1H); 7.05 t (J=7.5 Hz), (1H); 6.97 t (J=8.7 Hz), (2H); 6.71 s (1H); 5.30 d (J=2.3 Hz), (1H); 4.25 d (J=2.3 Hz), (1H); 3.76 s (3H); 3.09 s (3Н). {А:В=0:100}; транс-2-метил-4-(3-метоксианилино-карбонил)-1-оксо-3-(1-метил-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин 2.2(4), LCMS m/z 440(M+1), 1H NMR (DMSO d6 + CCl4, δ): 10.15 s (1H); 8.00 m (1H); 7.60 d (J=7.8 Hz), (1H); 7.45-7.23 m (5H); 7.19-6.98 m (4H); 6.75 s (1H); 6.57 d (J=7.8 Hz), (1H); 5.31 d (J=1.8 Hz), (1H); 4.29 d (J=1.8 Hz), (1H); 3.73 s (3H); 3.66 s (3H); 3.13 s (3Н). {А:В=0:100}; транс-2-метил-4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-иламино-карбонил)-1-оксо-3-(1-метил-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин 2.2(5), LCMS m/z 468(M+1), 1H NMR (DMSO d6 + CCl4, δ): 9.69 s (1H); 8.03 m (1H); 7.63 d (J=7.8 Hz), (1Н); 7.41-7.32 m (2Н); 7.29 m (1H); 7,24 d (J=7.8 Hz), (1Н); 7.18 d (J=2.3 Hz), (1H); 7.13 t (J=7.8 Hz)m (1H); 7.05 t (J=7.8 Hz), (1H); 6.95 dd (J=2.3 Hz), (1H); 4.23 d (J=2.3 Hz), (1H); 4.19 m (4H); 3.68 s (3H); 3.09 s (3H). {A:В=0:100}; транс-2-метил-4-(2-бутиламино-карбонил)-1-оксо-3-(1-метил-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин 2.2(6), LCMS m/z 490(М+1), 1Н NMR (DMSO d6 + CCl4, δ): 8.03 m (1H); 7.59 d (J=7.3 Hz), (1Н); 7.37 m (2H); 7.26-6.79 m (5H); [6.69 s (I изомер), 6.64 s (II изомер)], (1Н); [5.31 d (J=2.3 Hz), (I изомер), 5.28 d (J=3.7 Hz), (II изомер)], (1Н); [3.99 d (J=2.3 Hz), (1изомер), 4.03 d (J=3.7 Hz), (II изомер)], (1H); 3.71 m (1H); [3,67 s (I изомер), 3.66 s (II изомер)], (3H); [3.07 s (I изомер), 3.05 s (II изомер)], (3H); 1.45-1.22 m (2H); [1.03 d (J=6.9 Hz), (I изомер), 1.01 d (J=6.9 Hz), (II изомер)], (3Н); [0.77 t (J=7.3 Hz), (I изомер), 0.74 t (J=7.3 Hz), (II изомер)], (3Н). {I:II=50:50}, {A:В=0:100}.

Таблица 2.
Транс-4-карбамоил-1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолины общей формулы 2.2.
№ соед. 2.2ФормулаБрутто-формулаМол. вес., Мвыч.Масс спектр, mz (M+1)
1C27H31N3O2429.567430
2C32H36N4O2508.669509
3C29H36N4O2472.636473
4C27H29N3O2427.551428
5C25H27N3O2401.513402
6C23H23N3O2373.459374
7C35H41N5O3579.749580
8C31H33N3O3S527.691528
9C26H24N4O2424.507425
10C28H31N3O2441.578442
11C27H25N3O3439.519440
12C26H22FN3O2427.483428
13C26H22ClN3O2443.937444
14C27H22F3N3O2477.490478
15C27H24BrN3O2502.415503
16C25H22N4O2410.480411
17C26H29N3O2415.540416
18C26H21ClFN3O2461.928462
19C32H27N3O3501.590502
20C27H24ClN3O3473.964474
21C28H27N3O4469.545470
22C26H21F2N3O2445.473446
23C28H27N3O4469.545470
24C27H24ClN3O3473.964474
25C26H22FN3O2427.483428
26C26H21ClFN3O2461.928462
27C27H25N3O3439.519440
28C29H29N3O5499.572500
29C28H26ClN3O4503.990504
30C27H22F3N3O2477.490478
31C28H25N3O4467.529468
32C24H27N3O2389.502390
33C24H25N3O2387.486388
34C26H29N3O2415.540416
35C31H32N4O3508.626509
36C25H28N4O2416.528417
37C30H29FN4O2496.590497
38C28H27N3O3453.546454
39C30H29ClN4O2513.044514
40C30H29N5O4523.597524
41C27H32N4O3460.581461
42C25H27N3O3417.512418
43C27H24FN3O2441.510442
44C23H25N3O3391.474392
45C25H23N3O3413.480414
46C23H25N3O2375.475376
47C24H28N4O2404.516405
48C24H27N3O2389.502390
49C24H27N3O3405.501406
50C27H34N4O2446.598447
51C27H31N3O2429.567430
52C27H32N4O2444.582445
53C26H32N4O2432.571433
54C26H30N4O3446.554447
55C30H31N3O4497.599498
56C26H24N4O2424.507425
57C26H24N4O2424.507425
58C27H30N4O4474.565475
59C28H27N3O3453.546454
60C28H27N3O4469.545470
61C26H31N3O2417.556418
62C31H32N4O2492.626493
63C29H29N5O2479.587480
64C27H24N4O5484.516485
65C27H23N3O4453.502454
66C25H29N3O2403.529404
67C27H29N3O4459.550460
68C27H31N3O2429.567430
69C30H29FN4O2496.590497
70C32H32N4O4536.636537
71C28H27N3O3453.546454
72C26H30N4O2430.555431
73C31H32N4O3508.626509
74C28H27N3O3453.546454
75C24H27N3O2389.502390
76C29H27N3O4481.556482
77C24H25N3O3403.485404
78C28H27N3O2437.546438
79C29H29N3O2451.573452
80C28H26ClN3O3487.991488
81C28H35N5O2473.623474
82C29H36N4O2472.636473
83C30H38N4O2486.663487
84C29H37N5O2487.651488
85C28H36N4O2460.625461
86C27H32N4O2444.582445
87C31H34N4O2494.642495
88C27H24BrN3O2502.415503
89C32H35N3O4525.653526
90C27H33N3O4463.582464
91C25H23N3O2S429.545430
92C26H25N3O3427.507428
93C25H29N3O2403.529404
94C28H25N3O4467.529468
95C25H29N3O3419.528420
96C28H27N3O3453.546454
97C31H31ClN4O2527.071528
98C29H28N4O4496.571497
99C32H32N4O3520.637521
100C32H34N4O2506.653507
101C30H29ClN4O2513.044514
102C29H29N3O3467.573468
103C27H30N4O3458.565459
104C28H32N4O4488.592489
105C29H27N3O4481.556482
106C27H24ClN3O2457.964458
107C27H24N4O4468.517469
108C23H23N3O2373.459374
109C34H30N4O2526.644527
110C32H34N4O2506.653507
111C27H22N4O2434.502435
112C30H29N3O2463.585464
113C33H36FN5O2553.686554
114C28H27N3O2437.546438
115C34H38N4O2534.708535
116C26H24N4O2424.507425
117C30H31N3O2465.600466
118C27H25N3O2S455.583456
119C29H29N3O2451.573452
120C33H36FN5O2553.686554
121C28H27N3O2437.546438
122C32H34N4O2506.653507
123C29H38N4O2474.652475
124C28H26BrN3O3532.442533
125C32H33N3O2491.639492
126C30H29N3O4495.583496
127C31H32N4O2492.626493
128C27H34N4O2446.598447
129C32H34ClN5O2556.113557
130C25H27N3O2401.513402
131C27H23ClFN3O2475.955476
132C29H29N3O4483.572484
133C32H34FN5O2539.658540
134C33H37N5O2535.695536
135C26H24N4O2424.507425
136C25H21ClN4O2444.925445
137C25H22N4O2410.480411
138C33H36N4O4552.679553
139C30H39N5O2501.678502
140C31H33N5O2507.641508
141C30H32N4O2480.615481
142C27H25N3O2423.519424
143C29H29N3O2451.573452
144C29H29N3O4483.572484
145C28H27N3O2437.546438
146C28H27N3O3453.546454
147C29H29N3O3467.573468
148C25H22N4O2410.480411
149C27H22N4O3S482.565483
150C28H22N4O2446.513447
151C26H23N3O3425.492426
152C25H20FN3O2413.455414
153C25H20ClN3O2429.910430
154C26H20F3N3O2463.463464
155C26H22BrN3O2488.388489
156C24H20N4O2396.453397
157C26H22FN3O2427.483428
158C25H19ClFN3O2447.900448
159C31H25N3O3487.563488
160C26H22ClN3O3459.937460
161C27H25N3O4455.518456
162C25H19F2N3O2431.446432
163C27H25N3O4455.518456
164C25H20FN3O2413.455414
165C25H19ClFN3O2447.900448
166C26H23N3O3425.492426
167C28H27N3O5485.544486
168C27H24ClN3O4489.963490
169C26H20F3N3O2463.463464
170C26H22BrN3O2488.388489
171C27H23N3O4453.502454
172C23H25N3O2375.475376
173C27H25N3O3439.519440
174C26H30N4O3446.554447
175C27H31N3O2429.567430
176C24H25N3O3403.485404
177C26H22FN3O2427.483428
178C22H23N3O3377.447378
179C24H21N3O3399.453400
180C22H23N3O2361.448362
181C23H26N4O2390.489391
182C23H25N3O2375.475376
183C23H25N3O3391.474392
184C26H29N3O2415.540416
185C25H30N4O2418.543419
186C25H28N4O3432.527433
187C25H22N4O2410.480411
188C25H22N4O2410.480411
189C27H25N3O3439.519440
190C27H25N3O4455.518456
191C26H21N3O4439.475440
192C27H25N3O3439.519440
193C27H25N3O3439.519440
194C28H25N3O4467.529468
195C27H29N3O4459.550460
196C26H29N3O2415.540416
197C27H25N3O2423.519424
198C25H27N3O2401.513402
199C30H30N4O3494.599495
200C24H26N4O2402.500403
201C29H27FN4O2482.563483
202C25H27N3O2401.513402
203C25H27N3O2401.513402
204C29H27ClN4O2499.017500
205C29H27N5O4509.570510
206C29H28N4O2464.572465
207C25H27N3O2401.513402
208C31H31N3O2477.612478
209C26H28N4O4460.537461
210C25H29N3O2403.529404
211C30H30N4O2478.599479
212C28H27N5O2465.560466
213C24H27N3O2389.502390
214C26H27N3O4445.523446
215C26H29N3O2415.540416
216C29H27FN4O2482.563483
217C31H30N4O4522.609523
218C25H28N4O2416.528417
219C30H30N4O3494.599495
220C23H25N3O2375.475376
221C23H23N3O3389.458390
222C24H25N3O2387.486388
223C27H25N3O2423.519424
224C28H27N3O2437.546438
225C31H34N4O2494.642495
226C28H34N4O2458.609459
227C28H34N4O2458.609459
228C29H36N4O2472.636473
229C27H34N4O2446.598447
230C28H35N5O2473.623474
231C27H34N4O2446.598447
232C26H30N4O2430.555431
233C30H32N4O2480.615481
234C31H33N3O4511.626512
235C25H29N3O3419.528420
236C26H31N3O4449.555450
237C24H21N3O2S415.518416
238C25H23N3O3413.480414
239C24H27N3O2389.502390
240C27H23N3O4453.502454
241C27H24ClN3O2457.964458
242C24H27N3O3405.501406
243C27H25N3O3439.519440
244C30H27F3N4O2532.570533
245C30H29ClN4O2513.044514
246C28H26N4O4482.544483
247C29H34N4O2470.620471
248C31H30N4O3506.610507
249C31H32N4O2492.626493
250C31H32N4O2492.626493
251C29H27ClN4O2499.017500
252C28H27N3O3453.546454
253C26H28N4O3444.538445
254C27H30N4O4474.565475
255C26H22ClN3O2443.937444
256C22H21N3O2359.432360
257C33H28N4O2512.617513
258C26H20N4O2420.475421
259C29H27N3O2449.557450
260C32H34FN5O2539.658540
261C27H25N3O2423.519424
262C33H36N4O2520.680521
263C26H23N3O2S441.556442
264C28H27N3O2437.546438
265C32H34FN5O2539.658540
266C27H25N3O2423.519424
267C31H32N4O2492.626493
268C28H36N4O2460.625461
269C27H24BrN3O3518.415519
270C31H31N3O2477.612478
271C29H27N3O4481.556482
272C34H38N4O2534.708535
273C30H30N4O2478.599479
274C26H32N4O2432.571433
275C31H32ClN5O2542.086543
276C24H25N3O2387.486388
277C26H21ClFN3O2461.928462
278C28H27N3O4469.545470
279C31H32FN5O2525.631526
280C32H35N5O2521.668522
281C25H22N4O2410.480411
282C29H37N5O2487.651488
283C29H30N4O2466.588467
284C26H23N3O2409.492410
285C28H27N3O2437.546438
286C28H27N3O4469.545470
287C27H25N3O3439.519440
288C28H27N3O3453.546454
289C27H26N4O3454.533455
290C29H26N4O4S526.619527
291C29H33N3O3471.605472
292C30H26N4O3490.567491
293C28H27N3O4469.545470
294C27H24FN3O3457.509458
295C27H24ClN3O3473.964474
296C28H24F3N3O3507.517508
297C28H26BrN3O3532.442533
298C26H24N4O3440.506441
299C27H31N3O3445.566446
300C28H26FN3O3471.536472
301C27H23ClFN3O3491.954492
302C33H29N3O4531.617532
303C28H26ClN3O4503.990504
304C29H29N3O5499.572500
305C29H29N3O5499.572500
306C28H26ClN3O4503.990504
307C27H24FN3O3457.509458
308C27H23ClFN3O3491.954492
309C28H27N3O4469.545470
310C30H31N3O6529.598530
311C29H28ClN3O5534.017535
312C28H24F3N3O3507.517508
313C28H26BrN3O3532.442533
314C29H27N3O5497.556498
315C25H29N3O3419.528420
316C28H33N3O3459.594460
317C29H33N3O5503.603504
318C25H27N3O3417.512418
319C27H31N3O3445.566446
320C32H34N4O4538.652539
321C31H31FN4O3526.616527
322C27H31N3O3445.566446
323C29H29N3O4483.572484
324C31H31ClN4O3543.071544
325C31H31N5O5553.623554
326C31H32N4O3508.626509
327C28H34N4O4490.608491
328C27H31N3O3445.566446
329C33H35N3O3521.665522
330C26H29N3O4447.539448
331C28H26FN3O3471.536472
332C24H27N3O4421.500422
333C26H25N3O4443.507444
334C24H27N3O3405.501406
335C25H30N4O3434.543435
336C25H29N3O3419.528420
337C25H29N3O4435.528436
338C28H36N4O3476.624477
339C28H33N3O3459.594460
340C28H34N4O3474.608475
341C27H34N4O3462.597463
342C27H32N4O4476.580477
343C31H33N3O5527.626528
344C27H26N4O3454.533455
345C27H26N4O3454.533455
346C28H32N4O5504.591505
347C29H29N3O4483.572484
348C27H33N3O3447.582448
349C32H34N4O3522.653523
350C30H31N5O3509.613510
351C28H26N4O6514.543515
352C28H25N3O5483.529484
353C26H31N3O3433.555434
354C28H31N3O5489.576490
355C28H33N3O3459.594460
356C31H31FN4O3526.616527
357C33H34N4O5566.663567
358C29H29N3O4483.572484
359C27H32N4O3460.581461
360C32H34N4O4538.652539
361C29H29N3O4483.572484
362C25H29N3O3419.528420
363C30H29N3O5511.583512
364C25H27N3O4433.512434
365C26H29N3O3431.539432
366C29H29N3O3467.573468
367C30H31N3O3481.600482
368C29H28ClN3O4518.017519
369C33H38N4O3538.696539
370C32H36N4O3524.669525
371C33H38N4O3538.696539
372C29H37N5O3503.650504
373C30H38N4O3502.662503
374C30H38N4O3502.662503
375C31H40N4O3516.689517
376C31H40N4O3516.689517
377C29H38N4O3490.651491
378C30H39N5O3517.677518
379C28H34N4O3474.608475
380C32H36N4O3524.669525
381C33H37N3O5555.680556
382C27H33N3O4463.582464
383C28H35N3O5493.608494
384C26H25N3O3S459.571460
385C27H27N3O4457.534458
386C26H31N3O3433.555434
387C29H27N3O5497.556498
388C29H28ClN3O3502.018503
389C26H31N3O4449.555450
390C29H29N3O4483.572484
391C32H33ClN4O3557.098558
392C30H30N4O5526.597527
393C31H38N4O3514.674515
394C33H36N4O3536.680537
395C31H31ClN4O3543.071544
396C28H27N3O3453.546454
397C28H32N4O4488.592489
398C29H34N4O5518.618519
399C30H29N3O5511.583512
400C28H26ClN3O3487.991488
401C28H26N4O5498.543499
402C24H25N3O3403.485404
403C35H32N4O3556.670557
404C33H36N4O3536.680537
405C28H24N4O3464.528465
406C31H31N3O3493.611494
407C34H38FN5O3583.712584
408C29H29N3O3467.573468
409C35H40N4O3564.734565
410C27H26N4O3454.533455
411C31H33N3O3495.627496
412C28H27N3O3S485.610486
413C30H31N3O3481.600482
414C34H38FN5O3583.712584
415C29H29N3O3467.573468
416C33H36N4O3536.680537
417C30H40N4O3504.678505
418C29H28BrN3O4562.468563
419C33H35N3O3521.665522
420C28H36N4O3476.624477
421C33H36ClN5O3586.140587
422C26H29N3O3431.539432
423C28H25ClFN3O3505.981506
424C30H31N3O5513.599514
425C33H36FN5O3569.685570
426C34H39N5O3565.722566
427C27H26N4O3454.533455
428C26H24N4O3440.506441
429C34H38N4O5582.706583
430C31H41N5O3531.704532
431C32H35N5O3537.667538
432C31H34N4O3510.642511
433C28H27N3O3453.546454
434C30H31N3O3481.600482
435C30H31N3O5513.599514
436C29H29N3O3467.573468
437C29H29N3O4483.572484
438C30H31N3O4497.599498
439C28H28N4O3468.560469
440C30H28N4O4S540.646541
441C29H26N4O3S510.620511
442C30H35N3O3485.632486
443C31H28N4O3504.594505
444C29H29N3O4483.572484
445C28H26FN3O3471.536472
446C28H26ClN3O3487.991488
447C29H26F3N3O3521.544522
448C29H28BrN3O3546.469547
449C27H26N4O3454.533455
450C28H33N3O3459.594460
451C29H28FN3O3485.563486
452C28H25ClFN3O3505.981506
453C34H31N3O4545.644546
454C29H28ClN3O4518.017519
455C30H31N3O5513.599514
456C28H25F2N3O3489.527490
457C30H31N3O5513.599514
458C29H28ClN3O4518.017519
459C28H26FN3O3471.536472
460C28H25ClFN3O3505.981506
461C29H29N3O4483.572484
462C31H33N3O6543.625544
463C30H30ClN3O5548.044549
464C29H26F3N3O3521.544522
465C29H28BrN3O3546.469547
466C30H29N3O5511.583512
467C26H31N3O3433.555434
468C29H35N3O3473.621474
469C30H31N3O3481.600482
470C26H29N3O3431.539432
471C28H33N3O3459.594460
472C33H36N4O4552.679553
473C27H32N4O3460.581461
474C32H33FN4O3540.643541
475C28H33N3O3459.594460
476C28H33N3O3459.594460
477C30H31N3O4497.599498
478C32H33ClN4O3557.098558
479C32H33N5O5567.650568
480C32H34N4O3522.653523
481C29H36N4O4504.635505
482C30H37N3O3487.648488
483C34H37N3O3535.692536
484C27H31N3O4461.566462
485C29H28FN3O3485.563486
486C25H29N3O4435.528436
487C27H27N3O4457.534458
488C25H29N3O3419.528420
489C26H32N4O3448.570449
490C26H31N3O3433.555434
491C26H31N3O4449.555450
492C29H38N4O3490.651491
493C29H35N3O3473.621474
494C29H36N4O3488.635489
495C28H36N4O3476.624477
496C28H34N4O4490.608491
497C32H35N3O5541.653542
498C28H28N4O3468.560469
499C28H28N4O3468.560469
500C29H34N4O5518.618519
501C30H31N3O4497.599498
502C30H31N3O5513.599514
503C33H36N4O3536.680537
504C31H33N5O3523.640524
505C29H27N3O5497.556498
506C27H33N3O3447.582448
507C29H33N3O5503.603504
508C32H33FN4O3540.643541
509C30H31N3O4497.599498
510C28H34N4O3474.608475
511C33H36N4O4552.679553
512C30H31N3O4497.599498
513C26H31N3O3433.555434
514C31H31N3O5525.610526
515C30H31N3O3481.600482
516C31H33N3O3495.627496
517C34H40N4O3552.723553
518C30H39N5O3517.677518
519C31H40N4O3516.689517
520C31H40N4O3516.689517
521C32H42N4O3530.717531
522C30H40N4O3504.678505
523C31H41N5O3531.704532
524C29H36N4O3488.635489
525C33H38N4O3538.696539
526C34H39N3O5569.707570
527C28H35N3O4477.609478
528C29H37N3O5507.635508
529C27H27N3O3S473.599474
530C28H29N3O4471.561472
531C27H33N3O3447.582448
532C30H29N3O5511.583512
533C30H30ClN3O3516.045517
534C27H33N3O4463.582464
535C30H31N3O4497.599498
536C33H33F3N4O3590.651591
537C33H35ClN4O3571.125572
538C31H32N4O5540.624541
539C32H40N4O3528.701529
540C34H38N4O3550.707551
541C34H38N4O3550.707551
542C32H33ClN4O3557.098558
543C32H40N4O3528.701529
544C29H34N4O4502.619503
545C31H31N3O5525.610526
546C29H28ClN3O3502.018503
547C25H27N3O3417.512418
548C36H34N4O3570.697571
549C29H26N4O3478.556479
550C35H40FN5O3597.739598
551C30H31N3O3481.600482
552C36H42N4O3578.761579
553C28H28N4O3468.560469
554C32H35N3O3509.654510
555C29H29N3O3S499.637500
556C31H33N3O3495.627496
557C35H40FN5O3597.739598
558C30H31N3O3481.600482
559C31H42N4O3518.705519
560C30H30BrN3O4576.495577
561C34H37N3O3535.692536
562C32H33N3O5539.637540
563C29H38N4O3490.651491
564C34H38ClN5O3600.167601
565C27H31N3O3445.566446
566C29H27ClFN3O3520.008521
567C31H33N3O5527.626528
568C34H38FN5O3583.712584
569C35H41N5O3579.749580
570C28H28N4O3468.560469
571C27H25ClN4O3488.978489
572C35H40N4O5596.733597
573C32H43N5O3545.731546
574C33H37N5O3551.695552
575C32H36N4O3524.669525
576C29H29N3O3467.573468
577C31H33N3O3495.627496
578C31H33N3O5527.626528
579C30H31N3O3481.600482
580C30H31N3O4497.599498
581C31H33N3O4511.626512

Пример 3. Составили фокусированную библиотеку, включающую 1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолины общей формулы 1 и 2, представленные в таблицах 1 и 2, и испытали ее на способность ингибировать активность протеин-киназы, которая определялась следующим образом. Раствор полипептида (Calbiochem, USA), состоящего из случайной последовательности глутаминовой кислоты и тирозина в количественном соотношении 4:1 соответственно, выдерживался в лунках 96-луночных тарелок с оптически прозрачным дном в течение ночи. За это время полипептид прочно сорбировался на поверхности лунок. Сорбированный полипептид служил субстратом для киназы, которая фосфориллировала тирозин в этом полипептиде.

Добавляли 100 микролитров 1U киназы (Calbiochem, USA, 1U определялась, как концентрация этого фермента, способная присоединить к субстрату пикомоль фосфата за 1 минуту) в лунки с адсорбированным полипептидом без тестируемых соединений (контрольная активность) или в присутствии разных концентраций этих соединений. После 30-минутной инкубации эти растворы удаляли путем вытряхивания из лунок и лунки дважды промывали физиологическим раствором. В лунки заливали 100 микролитров раствора антифосфотирозиновых моноклональных IGg антител с конъюгированной пероксидазой из хрена (Sigma, USA). Количество связавшихся антител определялось по соответствующей активности пероксидазы, которая, в свою очередь, определялась по скорости преобразования пероксидазного субстрата (OPD, о-phenolenediamine dihydrochloride, Sigma) в окрашенный продукт. Концентрация этого продукта, образовавшегося за 30 минут реакции, определялась по оптической плотности при 490 nm, измеренной с помощью параллельного 96-луночного считывателя VICTOR2V (PerkinElmer, USA).

Для расчета процента ингибирования киназной активности, каждая 96-луночная тарелка содержала следующие контрольные лунки: 1) реакционный раствор, содержащий все компоненты, кроме киназы, 2) реакционный раствор вместе с киназой. Оптическая плотность, измеренная в контрольных лунках (1), принималась за нулевую активность (OD0), а оптическая плотность, измеренная в контрольных лунках (2), за 100% (OD100). Оптические плотности, измеренные в присутствии тестируемых соединений (ODi), выражались в процентах от максимальной активности и процент ингибирования киназной активности рассчитывался по следующей формуле:

Величины ингибирования ABL-киназы, полученные при испытании фокусированной библиотеки, колеблятся в интервале (30-100%) и подтверждают биологическую активность соединений общей формулы 2. Некоторые конкретные примеры величин ингибирования ABL-киназы представлены в таблице 3.

Таблица 3.
Величины процента ингибирования ABL-киназы некоторыми 4-карбамоил-1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолинонами 2.
№ соед.Ингибирования
ABL-киназы (%)
2.2(21)76
2.2(49)23
2.2(63)79
2.2(101)75
2.2(110)59
2.2(135)45
2.2(208)63
2.2(356)68
2.2(372)43
2.2(407)56
2.1(2)69
2.1(5)58

1. 1-Оксо-3-(1H-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоновые кислоты общей формулы 1

где R1, R2 и R4 независимо друг от друга представляют собой заместитель циклической системы, выбранный из водорода, алкила; R3 представляет собой заместитель аминогруппы, выбранный из алкила, циклоалкила или алкила, возможно замещенного арилом, гетероарилом, гетероциклилом, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламиногруппой, исключая 2-(4- хлорбензил)-3-(1Н-индол-3-ил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоновую кислоту, 1,2,3,4-тетрагидро-3-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-1-оксо-2-метил-4-изохинолинкарбоновую кислоту, 1,2,3,4-тетрагидро-3-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-1-оксо-2-этил-4-изохинолинкарбоновую кислоту, 1,2,3,4-тетрагидро-3-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-1-оксо-2-пропил-4-изохинолинкарбоновую кислоту и 1,2,3,4-тетрагидро-3-(1-метил-1H-индол-3-ил)-1-оксо-2-бензил-4-изохинолинкарбоновую кислоту.

2. Соединения по п.1, представляющие собой цис-1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоновые кислоты общей формулы 1.1 или транс-1-оксо-3-(1H-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоновые кислоты общей формулы 1.2:

где R1, R2, R3 и R4 имеют вышеуказанное значение.

3. 4-Карбамоил-1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолины общей формулы

где R1, R2, R3 и R4 имеют вышеуказанное значение:

R5 и R6 независимо друг от друга представляют собой заместитель аминогруппы, выбранный из водорода, арила, гетероарила, гетероциклила, циклоалкила, циклоалкенила, алкила или алкила, возможно замещенного арилом, гетероарилом, гетероциклилом, циклоалкилом, циклоалкенилом, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, арилалкиламино, или R5 и R6 вместе с атомом азота, с которым они связаны,образуют возможно замещенный азагетероцикл.

4. Соединения по п.3, представляющие собой цис-4-карбамоил-1-оксо-3-(1H-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолины общей формулы 2.1 или транс-4-карбамоил-1-оксо-3-(1H-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолины общей формулы 2.2:

где R1, R2, R3, R4, R5 и R6 имеют вышеуказанное значение.

5. Способ получения 1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоновых кислот по п.1 или 2 взаимодействием индол-3-илметиленаминов общей формулы 3 и гомофталевых ангидридов общей формулы 4 в среде органического растворителя

где R1, R2, R3, R4 имеют вышеуказанное значение.

6. Способ получения 4-карбамоил-1-оксо-3-(1H-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов по п.3 или 4 превращением 1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоновых кислоты общей формулы 1, 1.1 или 1.2 под действием соответствующих реагентов, в том числе хлористого тионила или 1,1′-карбонилдиимидазола, в соответствующие производные 5(а,b,с) и взаимодействием последних с аминами общей формулы 6 в среде органического растворителя:

где R1, R2, R3, R4, R5 и R6 имеют вышеуказанное значение;

R8 представляют собой С1 или 1-имидазолил.

7. Комбинаторная библиотека для поиска физиологически активных соединений-лидеров, состоящая из 4-карбамоил-1-оксо-3-(1H-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов, общей формулы 2 по п.3.

8. Фокусированная библиотека для поиска физиологически активных соединений- лидеров, содержащая, по крайней мере один 4-карбамоил-1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин общей формулы 2 по п.3.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым полициклическим соединениям формулы (I), в которой радикалы и символы имеют значения, определенные в формуле изобретения. .

Изобретение относится к новым производным вариолина, в том числе к и их фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам, которые обладают противоопухолевой активностью и могут найти применение для лечения или профилактики раковых заболеваний, выбираемых из рака яичника, рака предстательной железы, рака молочной железы и меланомы.

Изобретение относится к новым соединениям циклического амина, представленным общей формулой (1), их фармацевтически приемлемым солям или гидратам, обладающим ингибирующим действием на клеточную адгезию и/или клеточную инфильтрацию, к лекарственному средству и фармацевтической композиции на их основе.

Изобретение относится к новым производным пиримидина общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемым солям или in vivo гидролизуемым сложным эфирам, обладающим свойствами селективного ингибитора циклинзависимых киназ, таких как CDK-2, и ингибирующим пролиферацию клеток.

Изобретение относится к средству против кислотоустойчивых бактерий, содержащему в качестве активного компонента производное пиридонкарбоновой кислоты, его фармацевтически приемлемую соль или его гидрат, которое проявляет высокую антибактериальную активность в отношении Mycobacterium tuberculosis и атипичных кислотоустойчивых бактерий.

Изобретение относится к новым изохинолиновым соединениям общей формулы (I) где R1 представляет атом водорода, атом галогена или алкил; Y отсутствует или представляет алкиленовую цепь, содержащую от 1 до 8 атомов углерода, где произвольный атом углерода может иметь в качестве заместителя гидроксильную группу; R представлен следующей формулой (II): где Х представляет СН или атом азота, при условии, что если Y отсутствует в формуле (I), тогда Х должен представлять СН; W представляет СН или атом азота, при условии, что если Х представляет СН, тогда W должен представлять атом азота; s представляет целое число от 1 до 3; t представляет целое число от 1 до 3; если R3 представляет атом водорода или алкил, тогда R2 представляет водород, алкил, гидроксильную группу, или гидроксиалкил, и R2' представляет гидроксильную группу или гидроксиалкил; и если R3 представляет гидроксиалкил, тогда R 2 и R2' представляют атом водорода, их оптически активным формам, фармацевтически приемлемым солям, водным аддуктам, гидратам и сольватам.

Изобретение относится к новым соединениям формулы II где X, Y представляют собой N, Z представляет собой О; Ar1 представляет собой 2-пиридил; Ar 2 представляет собой фенил; причем по крайней мере один из остатков Ar1 и Ar2 замещен по меньшей мере одним остатком, выбранным из группы, состоящей из -F, -CI, -Br, -I, -SR, -CN, -C(O)R, -CH(OR)R', -CH2(OR), -CF3, C 1-С10-алкила и арила, где R или R' выбраны из группы, включающей в себя Н, -CF3 , C1-С10-алкил и арил, где R или R' могут быть объединены с образованием кольца, и при условии, что соединение не является 3-(2-пиридил)-5-(2-хлорфенил)-1,2,4-оксадиазолом или 3-(2-пиридил)-5-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,4-оксадиазолом; или к новым соединениям, перечисленным в формуле изобретения, а также относится к фармацевтической композиции, обладающей активностью в отношении метаботропных глутаматных рецепторов на их основе, и к способу модулирования метаботропных глутаматных рецепторов.

Изобретение относится к производным пиперидина общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, где кольца А и В представляют необязательно замещенные бензольные кольца, R1 представляет алкил, гидроксильную, тиольную, карбонильную, сульфинильную или сульфонильную незамещенную или замещенную группу и др.

Изобретение относится к новым производным бензимидазола общей формулы где А представляет собой -СН2 - или -С(O)-; Y представляет собой -S- или -NH-; R 1 и R2 представляют собой, независимо, атом водорода, (С1-С8 )алкил, (С5-С9)бициклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными (С1-С6 )алкильными радикалами, или радикал формулы -(СН 2)n-Х, где Х представляет собой амино, (С3-С7)циклоалкил, а также другие значения радикалов, указанные в формуле изобретения; R3 представляет собой -(CH 2)p-W3-(CH 2)p'-Z3 ; W3 представляет собой ковалентную связь, -СН(O)- или -С(O)-; Z3 представляет собой (С1-С6)алкил, арильный радикал, гетероарил, а также другие значения радикалов, указанные в формуле изобретения; V3 представляет собой -О-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -SO2- или ковалентную связь; Y3 представляет собой (С1-С6)алкильный радикал, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными галоген радикалами, амино, ди((С 1-С6)алкил)амино, фенилкарбонилметила, гетероциклоалкила или арильного радикалов; р и р' представляют собой, независимо, целое число от 0 до 4; R4 представляет собой радикал формулы -(CH2 )s-R"4, R" 4 представляет собой гетероциклоалкил, содержащий, по крайней мере, один атом азота и необязательно замещенный (С 1-С6)алкилом или аралкилом, а также другие значения радикалов, указанные в формуле изобретения.

Изобретение относится к гидроксаматным производным формулы I где R1 означает Н или линейный (С1-С6)алкил; R2 выбирают из водорода; (С 1-С10)алкила, необязательно замещенного 1-5 заместителями, выбранными из ОН, амино, оксиалкила; (С 4-С9)циклоалкила; арила; (С 4-С9)гетероцилоалкила, (С 4-С9)гетероциклоалкилалкила, содержащие 2 гетероатома, выбранных из азота и кислорода; (С 4-С9)циклоалкилалкила; арилалкила; гетероарилалкила, содержащего 1-4 атомов азота в качестве гетероатома; -(СН2)nС(O)R 6, -(СН2)nОС(O)R 6, -N(R12)C(O)-W; HONH-С(O)-СН=С(R 1)арилалкила- и (СН2) nR7; R3 и R 4 одинаковые или разные и независимо друг от друга означают водород, (С1-С6)алкил, необязательно замещенные ОН; или C(O)-O-W или -N(R 12)C(O)-W; или R3 и R 4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют С=O, или R2 вместе с атомом азота, с которым он связан, и R3 вместе с углеродом, с которым он связан, могут образовать (C 4-С9)гетероциклоалкил, содержащий 2 атома азота в качестве гетероатома; или смешанное арильное и неарильное полигетероциклическое кольцо; R5 выбирают из водорода; (С1-С 6) алкила; (С4-С9 )циклоалкила; C(O)-W; арила, необязательно замещенного 1-2 заместителями, выбранными из галогена, оксиалкила; гетероарила, содержащего азот в качестве гетероатома; арилалкила, ароматического полицикла; полигетероарила, содержащего 1-2 атома азота в качестве гетероатома, необязательно замещенного 1-2 заместителями, выбранными из оксиалкила, галогена, алкила, арила; смешанного арильного и неарильного полигетероцилкла, содержащего атом азота или кислорода в качестве гетероатома, необязательно замещенного -N-OH, =N-OH; n, n1 , n2, n3 одинаковы или разные и независимо друг от друга выбирают из 0-6; Х и Y одинаковые или разные независимо друг от друга выбирают из водорода, галоида, NO2; или его фармацевтически приемлемая соль.
Наверх