Способ прогнозирования синдрома "пустых" фолликулов

Изобретение относится к области медицины, а именно к гинекологии и репродуктологии, и может быть использовано в программах ЭКО и ПЭ. Сущность способа: у больной в 1-3 дни менструального цикла до начала стимуляции суперовуляции по программе ЭКО определяют в крови уровень лютеинизирующего гормона, уровень фолликулостимулирующего гормона, уровень эстрадиола, уровень прогестерона, уровень тестостерона и с помощью полученных данных производят расчет прогностического критерия ПК=ехр(К)/(1+ехр(К)), где Ехр(х) - экспоненциальная функция, К - промежуточная переменная, вычисляемая по формуле К=0,423+0,02×ЛГ-0,189×фСГ-0,421×Е2+0,3×Р1-0,987×Ts, где ЛГ - уровень лютеинизирующего гормона в крови, МЕ/л; ФСГ - уровень фолликулостимулирующего гормона в крови, МЕ/л; Е2 - уровень эстрадиола в крови, нмоль/л; Р1 - уровень прогестерона в крови, нмоль/л; Ts - уровень тестостерона в крови, нг/мл. Развитие синдрома "пустых" фолликулов прогнозируют при рассчитанном значении ПК меньше 0,5. Использование способа позволяет повысить точность прогноза СПФ при отсутствии травматичности и простоте исполнения. 1 табл.

 

Изобретение относится к области медицины, а именно к гинекологии и репродуктологии, и может быть использовано в программах ЭКО и ПЭ.

Развитие эмбриологии в последнюю четверть века положило начало успешному лечению бесплодия с помощью метода экстракорпорального оплодотворения (Аншина М.Б., 2002). В то же время, достигнутый, определенный порог эффективности использования метода экстракорпорального оплодотворения (35-40%) не удовлетворяет потребности эмбриологов в достижении дальнейшего снижения частоты бесплодия в браке (Кулаков В.И. и др., 2001). Учитывая тот факт, что основой успешного выполнения программ ЭКО является получение большого числа полноценных преовуляторных ооцитов, для реализации этих программ используют различные схемы медикаментозной стимуляции суперовуляции. Обоснованность назначения индукторов овуляции связана с тем, что вероятность созревания одновременно нескольких фолликулов в спонтанных овуляторных циклах составляет не более 5-10%, тогда как в стимулированных циклах развитие двух и более фолликулов достигается в 35-60% случаев.

Однако, несмотря на достаточную изученность процессов фолликуло- и оогенеза, труднообъяснимыми или необъяснимыми до настоящего времени являются феномены «бедного» или неадекватного ответа яичников, крайним проявлением которого является синдром «пустых» фолликулов (Яманова М.В. и др., 2004; Краснопольская К.В. и др., 2004; Zech N. и др., 1998; Кустаров В.Н. и др., 1999). Отличительная особенность его состоит в абсолютном отсутствии возможности получения ооцитов при пункции «сонографически полноценных» фолликулов в программах ЭКО. Характерной особенностью этого синдрома является также то, что ни при гормональном обследовании, ни при ультразвуковом мониторинге фолликулов в циклах стимуляции суперовуляции прогнозировать его развитие не представлялось возможным (Coulam Carolyn В. и др., 1986; Galache Vega P. и др., 1989; Ubaldi Filippo и др., 1997).

Ввиду отсутствия убедительных данных о механизмах формирования этого патологического состояния автором, впервые описавшим данный синдром, был предложен термин - синдром «пустых» фолликулов (СПФ). Частота встречаемости этого синдрома, по данным иностранной литературы, составляет 2-7%. В то же время анализ собственных данных Центра репродукции человека при Ростовском институте акушерства и педиатрии позволил выявить синдром «пустых» фолликулов у 6,1% пациенток программ ЭКО (Сагамонова К.Ю. и др., 2002).

Репродуктологи выражают значительный интерес в отношении этиологии синдрома, его диагностики и способов коррекции, но в то же время имеется мало сведений о методах его прогнозирования и дальнейшей тактике ведения пациенток с СПФ (Ashkenazi J. и др., 1987; Awoniyi Awonuga и др., 1998).

Известен способ сонографической диагностики СПФ, предложенный в 1989 г. Thomas W. Hilgers et al. По данным полученных ими ультразвуковых параметров частота возникновения СПФ была 50%. Отсутствовали различия в процессах развития фолликулов и времени овуляции.

Возникновение пустых фолликулов регистрировалось с одинаковой частотой в случаях с полным и частичным фолликулярным разрывом, а также при синдроме неовулирующих фолликулов (Thomas W. Hilgers et al., Fertil. Steril. - 1992; Robert S. Howe et al., Fertil. Steril. - 1993). Синдром «пустых» фолликулов устанавливался ими по наличию или отсутствию кумулюс - ооцитного комплекса. По их мнению, у него характерная ультразвуковая картина - гиперэхотическая каемка в форме луны с внутренним сонолюсцентным (просвечивающимся ультразвуком) участком. Но в 1993 г. Robert S. Howe выразил сомнение по поводу достоверности полученных данных, объясняя это тем, что не все случаи, рассмотренные сонографически, являлись синдромом «пустых» фолликулов, поскольку исследование не предусматривало дальнейшей аспирации ооцитов из наблюдаемых фолликулов. Необходимо признать, что и до настоящего времени диагностировать СПФ до проведения пункции фолликулов не представляется возможным.

Ndukwe G. et al. (Fertil. Steril. - 1996. - Vol.66. - P.845-847) был предложен тест для прогнозирования СПФ перед попыткой катетеризировать ооцит. Авторы показали, что нет значительной разницы между гормональными и сонографическими параметрами, используемыми при мониторинге фолликулов при индукции суперовуляции, между курсами лечения, завершившимися синдромом «пустых» фолликулов, и курсами, во время которых ооциты удалось аспирировать при пункции фолликулов. Был сделан вывод о том, что данное состояние является больше спорадическим, чем повторяющимся явлением.

Был предложен способ прогнозирования этого синдрома путем измерения уровня b-чХГ (хорионический гонадотропин человеческий) в крови спустя 36 часов после приема чХГ. В своих исследованиях они показали, что предельный уровень b-чХГ 10 IU/l - спустя 36 часов после приема овуляторной дозы чХГ, дает 100%-ную возможность прогнозирования СПФ. Однако это утверждение было оспорено Anwoniyi et al. (1998), описавшими циклы ЭКО, в которых не удалось аспирировать ооциты даже несмотря на нормальную биоактивность b-чХГ в крови пациенток через 36 часов после приема чХГ.

Таким образом, в отношении попыток прогнозирования СПФ мнения ученых крайне разноречивы. Очевидно, что отсутствуют достоверные прогностические маркеры, позволяющие с определенной уверенностью сделать вывод о наличии СПФ на этапе клинического обследования больной.

Все вышеизложенное явилось основанием для поиска прогностических и диагностических критериев развития данного синдрома и разработки дифференцированной тактики ведения пациенток с целью выявления возможности продолжения дальнейших лечебных циклов ЭКО и ПЭ.

Задача заявляемого изобретения - разработка достоверного и доступного для широкого применения способа прогнозирования синдрома «пустых» фолликулов.

Поставленная задача решается тем, что больной в 1-3 дни менструального цикла до начала стимуляции суперовуляции по программе ЭКО производят определение гормонального состава крови: уровень лютеинизирующего гормона, уровень фолликулостимулирующего гормона, уровень эстрадиола, уровень прогестерона, уровень тестостерона и с помощью полученных данных производят расчет прогностического критерия ПК=ехр (К)/(1+ехр(К)),

где Ехр(х) - экспоненциальная функция,

К - промежуточная переменная, вычисляемая по формуле: К=0,423+0,02×ЛГ-0,189×ФСГ-0,421×Е2+0,3×Р1-0,987×Ts,

где ЛГ - уровень лютеинизирующего гормона в крови, МЕ/л;

ФСГ - уровень фолликулостимулирующего гормона в крови, МЕ/л;

Е2 - уровень эстрадиола в крови, нмоль/л;

Р1 - уровень прогестерона в крови, нмоль/л;

Ts - уровень тестостерона в крови, нг/мл

и в случае, если рассчитанное значение ПК меньше 0,5, прогнозируют развитие синдрома «пустых» фолликулов.

Промежуточная переменная К вводится для упрощения записи основной формулы расчета прогностического критерия ПК.

Данная формула позволяет по уровню определенных гонадотропных и стероидных гормонов (ЛГ, ФСГ, эстрадиол, прогестерон, тестостерон) в сыворотке крови из общего числа пациенток программ ВРТ (вспомогательных репродуктивных технологий) выделить группу риска по развитию синдрома «пустых» фолликулов.

Для разработки диагностических правил выделения групп пациенток с высокой вероятностью СПФ использовался метод «логит-регрессии» (обоснованностью использования которого явилось не Гауссовское распределение исходных данных используемых в работе), реализованный в п.п.п.STATISTICA 6 (Реброва Д.Ю., 2003). Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы (об отсутствии различий и влияний) принимали равным 0,05, а при оценке вида распределения - 0,01.

Анализ точности прогностической формулы	ПК
ТОЧНОСТЬ (ИП+ИО)/(ИП+ИО+ЛП+ЛО)	ЛП/(ЛП+ИО)	71,28%
ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ ИП/(ИП+ЛО)	ЛО/(ИП+ЛО)	80,85%
СПЕЦИФИЧНОСТЬ ИО/(ИО+ЛП)	ИП/(ИП+ЛП)	61,70%
ЛОЖНОПОЛОЖИТЕЛЬНАЯ ДОЛЯ ДИАГНОЗОВ	ИО/(ЛО+ИО)	38,30%
ЛОЖНООТРИЦАТЕЛЬНАЯ ДОЛЯ ДИАГНОЗОВ		19,15%
ТОЧНОСТЬ ПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ		67,86%
ТОЧНОСТЬ ОТРИЦАТЕЛЬНЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ		76,32%

где ИП - число истинно положительных случаев в выборке;

ИО - число истинно отрицательных случаев;

ЛП - число ложноположительных случаев;

ЛО - число ложноотрицательных случаев.

Выбор исследуемой группы стероидных и гонадотропных гормонов обусловлен математической обработкой полученного достоверно различимого их содержания в крови у пациенток с полноценными фолликулами и пациенток с СПФ. Как известно, они играют чрезвычайно важную роль в процессах фолликуло- и оогенеза и в целом во всей репродуктивной системе. Их концентрации в крови изменяются в зависимости от стадии фолликулярного развития, начиная с момента выхода фолликула из покоящегося состояния и до выброса зрелой яйцеклетки в овуляцию, с последующим развитием желтого тела. Содержание этих гормонов в крови определялось при помощи иммунофлюоресцентного метода исследования, с применением специфических тест-систем. При расчете формулы ПК и получении значения менее 0,5 можно с вероятностью 71% прогнозировать развитие данного синдрома. Сопоставительный анализ результатов иммунофлюоресцентных методов исследований с их дальнейшей математической обработкой при помощи формул расчета К и ПК, подкрепленных данными визуальной оценки полученного аспирата из доминантных преовуляторных фолликулов, свидетельствуют о большей информативности вышеописанной методики с целью выявления пациенток с синдромом «пустых» фолликулов и разработки дальнейшей тактики ведения их в программах ВРТ в зависимости от полученных данных. Диагностическое правило: если полученное значение показателя ПК меньше 0,5, то у данной конкретной пациентки в ближайшем цикле ВРТ высока вероятность развития синдрома «пустых» фолликулов. При значении показателя ПК более 0,5 развитие СПФ маловероятно.

Нашими исследованиями было показано, что синдром «пустых» фолликулов - самостоятельное дисгормональное заболевание, проявляющееся нарушением центральной и местной яичниковой регуляций.

Статистический анализ полученного комплекса данных проводился при помощи пакета «Анализ данных» и набора математических и статистических функций (Excel 2003), а также с использованием стандартных пакетов прикладного статистического анализа Statistica 6.0 и MegaStat.

Работоспособность заявляемого способа подтверждается следующими клиническими примерами.

Пример 1.

Больная Р-ва, история болезни №6959/556 поступила в Центр репродукции человека с целью проведения ей программы ЭКО и ПЭ. Больная предъявляет жалобы на бесплодие II в течение 10 лет. Из анамнеза известно, что больная в 1989 г. перенесла правостороннюю тубэктомию и субтотальную резекцию левого яичника по поводу трубной беременности справа, в 1992 г. резекцию правого яичника по поводу его кистозного изменения.

На этапе обследования, с целью оценки исходного гормонального состояния репродуктивной системы, больной в 1-3 дни менструального цикла до начала стимуляции суперовуляции по программе ЭКО проводят определение концентрации уровня гормонов в крови - стероидные гормоны: эстрадиол (Е2), прогестерон (Р1), тестостерон (Ts), и белковые гормоны: лютеинизирующий гормон (ЛГ), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ). Концентрацию гормонов в сыворотке крови определяют иммунофлюоресцентным методом с использованием иммуноферментных тест-систем Delfia (Wallac Oy, Turku, Finland). В результате проведенного исследования у данной больной были получены следующие исходные уровни гормонов крови: ЛГ - 20,9 МЕ/л; ФСГ - 3,21 МЕ/л; Е2 - 0,23 нмоль/л; Р1 - 0,99 нмоль/л; Ts - 1,54 нг/мл.

С целью выявления пациенток группы риска по развитию синдрома «пустых» фолликулов полученные данные обработаны при помощи вышеупомянутой формулы и вычислена промежуточная переменная К: К=0,423+0,02×20,9-0,189×3,21-0,421×0,23+0,3×0,99-0,987×1,54=(-1,082765), а затем прогностический критерий ПК=ехр(-1,082765)/(1+ехр(-1,082765))=0,25298.

Согласно рассчитанному значению ПК=0,25298 (который менее 0,5), данная пациентка была отнесена в группу по развитию синдрома «пустых» фолликулов для уточнения диагноза, а также с целью получения когорты ооцитов ей была назначена стимуляция овуляции по следующей схеме.

Стимуляцию овуляции проводили с 2 дня менструального цикла с использованием индукторов суперовуляции по протоколу кломифенцитрат по 100 мг в день в течение 5 дней (суммарная доза составила 500 мг) и человеческий менопаузальный гонадотропин (Хумегон 75ЕД+75ЕД) по 2-4 ампулы в день (доза вводимого препарата определяется индивидуально в зависимости от реакции пациентки, контролируемой ежедневным, начиная с 5-6 дня стимуляции, ультразвуковым и гормональными исследованиями), суммарная доза - 8 ампул. При У3-исследовании определяли динамику роста лидирующего фолликула или когорты фолликулов и толщину эндометрия в соответствии с протоколом.

У данной больной было зарегистрировано на момент проведения пункции 2 лидирующих фолликула в правом яичнике. Толщина эндометрия составила 8,5 мм.

По достижении зрелости фолликулами (на основании данных ультразвукового и гормонального мониторинга) пациентке назначена овуляторная доза ХГ («Прегнил») в количестве 5000-10000 ЕД. Момент назначения ХГ определяется в зависимости от срока достижения лидирующим фолликулом диаметра не менее 18 мм.

Аспирацию ооцитов и фолликулярной жидкости производили через 36 часов после введения овуляторной дозы ХГ раздельно из правого и левого яичника. С целью получения ооцитов из фолликулов яичников и фолликулярной жидкости производили трансвагинальную пункцию с помощью влагалищного датчика с частотой 5 Mz ультразвукового аппарата Aloka SSD-500.

При пункции фолликулов не было получено ни одного ооцита.

Пример 2.

Больная К-ва, история болезни №1535/149 поступила в Центр репродукции человека с целью проведения ей программы ЭКО и ПЭ. Больная предъявляет жалобы на бесплодие II в течение 7 лет. Из анамнеза известно, что больная в 1997 г. перенесла правостороннюю тубэктомию по поводу трубной беременности справа, в 1999 г. левостороннюю тубэктомию по поводу трубной беременности слева.

На этапе обследования перед программой ЭКО выявлен уреаплазмоз, гарднереллез, проведено противовоспалительное лечение (с эффектом).

В 1-3 дни менструального цикла до начала стимуляции суперовуляции по программе ЭКО проведен забор крови на исследование гормонов (ФСГ, ЛГ, эстрадиол, прогестерон, тестостерон) с целью выявления или исключения критериев, свидетельствующих о возможности развития синдрома «пустых» фолликулов. Выявленны уровни гормонов: ЛГ - 7,0 МЕ/л; ФСГ - 15,2МЕ/л; Е2 - 1,3 нмоль/л; Р1 - 0,56 нмоль/л; Ts - 0,2 нг/мл, рассчитан промежуточный критерий К=0,423+0,02×7,0-0,189×15,2-0,421×1,3+0,3×0,56-0,987×0,2=(-2,885221) и прогностический критерий ПК=ехр(-2,885221)/(1+ехр(-2,885221))=0,05289.

Как видно из полученного результата вычислений, у данной пациентки величина прогностического критерия ПК менее 0,5, что свидетельствовует о высокой вероятности развития СПФ.

Стимуляция суперовуляции проводилась Хумегоном 75ЕД+75ЕД - 10 ампул с 3 по 7 день МЦ, клостилбегитом 100 мг в сутки с 3 по 7 день МЦ (суммарная доза - 500 мг). При достижении зрелости фолликулами на 11 день МЦ был назначен Прегнил в дозе 10000 ЕД.

У3-исследование, проведенное на момент пункции фолликулов, позволило зарегистрировать 9 лидирующих фолликулов. Толщина эндометрия 7,1 мм. Больной была произведена пункция фолликулов и аспирация их содержимого, исследование которого не выявило ни одного ооцита, на основании чего был подтвержден в данном цикле стимуляции синдром «пустых» фолликулов.

Пример 3.

Больная П-о, история болезни №8653/712 поступила в Центр репродукции человека с целью проведения ей программы ЭКО и ПЭ. Больная предъявляет жалобы на бесплодие II в течение 2 лет. Из анамнеза известно, что больная в 1999 г. перенесла левостороннюю тубэктомию по поводу трубной беременности слева, в 2001 г. пластика правой трубы матки по поводу трубной беременности справа.

На этапе обследования перед программой ЭКО сопутствующей патологии не выявлено.

Забор крови на исследование гормонов (ФСГ, ЛГ, эстрадиол, прогестерон, тестостерон) проводился на 1-ый день менструального цикла для решения вопроса, является ли эта пациентка угрожаемой по развитию синдрома «пустых» фолликулов. Выявленные уровни гормонов: ЛГ - 9,3 МЕ/л; ФСГ - 8 МЕ/л; Е2 - 0,45 нмоль/л; Р1 - 0,78 нмоль/л; Ts - 0,98 нг/мл. Рассчитан промежуточный критерий К=0,423+0,02×9,3-0,189×8-0,421×0,45+0,3×0,78-0,987×0,98=(-1,824658), затем прогностический критерий ПК=ехр(-1,824658)/(1+ехр(-1,824658))=0,13888.

Вычисленный прогностический критерий ПК менее 0,5 свидетельствовует о том, что у данной пациентки высока вероятность развития СПФ.

Стимуляция суперовуляции проводилась Пурегоном - 15 ампул с 2 по 7 день МЦ (суммарная доза 750 ME), Диферелином - 11 ампул с 2 по 11 день МЦ (суммарная доза 1,1 мг). При достижении зрелости фолликулами на 12 день МЦ был назначен Прегнил в дозе 5000 ЕД.

У3-исследование, проведенное на момент пункции фолликулов, позволило зарегистрировать 3 лидирующих фолликула в левом яичнике и 1 - в правом. Толщина эндометрия 11,4 мм.

Пункция фолликулов и аспирация их содержимого клинически подтвердили существование у представленной больной, в данной программе, СПФ, так как исследование пунктата не выявило ни одного ооцита.

Пример 4.

Больная С-к, история болезни №8114/815 поступила в Центр репродукции человека с целью проведения ей программы ЭКО и ПЭ. Больная предъявляет жалобы на бесплодие I в течение 15 лет. Из анамнеза известно, что больной в 1995 г. была произведена клиновидная резекция обоих яичников.

На этапе обследования перед программой ЭКО выявлен хламидиоз, проведено противовоспалительное лечение (с эффектом).

В первый день менструального цикла произведен забор гормонов крови, при помощи иммуноферментного анализа с использованием специфических тест-систем были получены их следующие концентрации: ЛГ - 9,4 МЕ/л; ФСГ - 2,2 МЕ/л; Е2 - 0,08 нмоль/л; Р1-4 нмоль/л; Ts - 0,56 нг/мл.

Произведен рассчет промежуточного критерия по формуле: К=0,423+0,02×9,4-0,189×2,2-0,421×0,08+0,3×4-0,987×0,56=(0,8092483), затем прогностический критерий ПК=ехр(0,8092483)/(1+ехр(0,8092483))=0,68372.

Вычисленный прогностический критерий ПК более 0,5 свидетельствует о том, что у данной пациентки вероятность развития СПФ мало вероятна.

Стимуляция суперовуляции проводилась Пурегоном - 20 ампул с 2 по 8 день МЦ (суммарная доза 1000 ME), Диферелином - 11 ампул с 2 по 10 день МЦ (суммарная доза 0,7 мг). При достижении зрелости фолликулами на 14 день МЦ был назначен Прегнил в дозе 10000 ЕД.

У3-исследование, проведенное на момент пункции фолликулов, позволило зарегистрировать 2 лидирующих фолликула в левом яичнике и 3 - в правом. Толщина эндометрия 10,4 мм.

Пункция фолликулов и аспирация их содержимого клинически подтвердили адекватный яичниковый ответ на стимуляцию суперовуляции у представленной больной, в данной программе, так как исследование пунктата выявило 3 полноценных ооцита.

Таким образом, нашими исследованиями установлено отсутствие влияния различных протоколов и схем стимуляции суперовуляции на развитие синдрома «пустых» фолликулов. Разработаны диагностически значимые критерии отбора пациентов в группу риска по развитию СПФ.

Для решения поставленных задач нами было обследовано 158 супружеских пар, обратившихся в Центр репродукции человека при Ростовском НИИ акушерства и педиатрии за период с 1996 г. по 2004 гг., с целью проведения программ, включенных в перечень вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Возраст женщин из 158 супружеских пар, включенных в настоящее исследование, в обеих группах колебался от 21 до 46 лет. Средний возраст женщин 1 группы составил 32,12±4,59, 2 группы - 31,18±3,69.

Все пациентки, включенные в обследование, были разделены на 2 клинические группы. Первую группу (контрольную) составили 82 женщины, проведенные по стандартной методике в программах ВРТ, с полноценной ответной реакцией яичников на стимуляцию суперовуляции. Во вторую (основную) группу были включены 76 больных с диагностированным синдромом «пустых» фолликулов в момент пункции фолликулов и аспирации их содержимого при проведении лечебных циклов программ ВРТ, с использованием стандартных протоколов ведения.

Нами был проведен сравнительный анализ содержания гонадотропных и стероидных гормонов в крови пациенток программ ВРТ с синдромом «пустых» фолликулов и с полноценной ответной реакцией яичников на стимуляцию суперовуляции (таблица 1).

Результаты исследования гормонов в крови обследованных женщин основной группы свидетельствуют об отсутствии достоверных различий в уровне ЛГ, пролактина, прогестерона, эстрадиола по сравнению с аналогичными показателями у пациенток группы сравнения, что подтверждается и литературными данными (Вихляева Е.М., 1997).

Несмотря на выявленные достоверные различия в уровне гормонов ФСГ и Ts, важным является тот факт, что как в случае с ФСГ и Ts, так и в случае с остальными исследуемыми гормонами концентрации их в крови не превышали нормативных значений. Это обстоятельство позволяет рассматривать синдром «пустых» фолликулов, как состояние, отличное от синдрома истощения яичников и синдрома резистентных яичников. Факт отсутствия ооцитов у больных с синдромом «пустых» фолликулов при сохранении физиологических уровней ЛГ и ФСГ в крови, адекватном яичниковом стероидогенезе и нормальном развитии пула доминантных фолликулов позволяет думать об идиопатическом нарушении функционирования яичников.

Таблица 1.
Базальный уровень гормонов в крови пациенток клинических групп
Гормоны	Контрольная группа n=82	Основная группа n=76	Вероятность ошибки (р)
Содержание гормонов (медиана и интерквартильный размах)
Лютеинизирующий гормон (ЛГ), мМЕ/л	7,1 (4,8-13,2)	8,5 (5,6-12,1)	0,123537
Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), мМЕ/л	4,5 (3,2-7,5)	6,3 (4,0-9,0)	0,003826
Пролактин, мМЕ/л	314,0 (234,0-456,5)	278,0 (234,5-386,0)	0,310987
Прогестерон, нмоль/л	3,4 (1,0-6,4)	1,2 (0,4-3,6)	0,449125
Эстрадиол, нмоль/л	0,3 (0,1-0,7)	0,4 (0,3-0,6)	0,326789
Тестостерон, нг/мл	0,3 (0,2-0,4)	0,5 (0,4-1,0)	0,000039

Таким образом, для практического здравоохранения обоснована важность определения у пациенток в периферической крови (в 1-3 дни менструального цикла до начала стимуляции суперовуляции по программе ЭКО) содержания ФСГ, ЛГ, прогестерона, тестостерона и эстрадиола, несмотря на то, что этот уровень может колебаться в пределах нормы с целью выявления группы высокого риска по развитию СПФ.

Заявляемый способ является более эффективным по сравнению с известными и обладает рядом преимуществ:

- обеспечивает высокую точность прогноза;

- нетравматичен и прост в исполнении;

- не имеет осложнений и противопоказаний;

- может широко использоваться в центрах репродукции человека в программах ЭКО и ПЭ.

Способ апробирован на достаточном по объему клиническом материале и может быть рекомендован к использованию в гинекологических стационарах и клиниках, использующих ВРТ.

Способ прогнозирования синдрома "пустых" фолликулов путем исследования крови, отличающийся тем, что у больной в 1-3 дни менструального цикла до начала стимуляции суперовуляции по программе ЭКО определяют в крови уровень лютеинизирующего гормона, уровень фолликулостимулирующего гормона, уровень эстрадиола, уровень прогестерона, уровень тестостерона и с помощью полученных данных производят расчет прогностического критерия ПК=ехр(К)/(1+ехр(К)),

где Ехр(х) - экспоненциальная функция,

К - промежуточная переменная, вычисляемая по формуле

К=0,423+0,02×ЛГ-0,189×ФСГ-0,421×Е2+0,3×Р1-0,987×Ts,

где ЛГ - уровень лютеинизирующего гормона в крови, МЕ/л;

ФСГ - уровень фолликулостимулирующего гормона в крови, МЕ/л;

Е2 - уровень эстрадиола в крови, нмоль/л;

Р1 - уровень прогестерона в крови, нмоль/л;

Ts - уровень тестостерона в крови, нг/мл,

и в случае, если рассчитанное значение ПК меньше 0,5, прогнозируют развитие синдрома "пустых" фолликулов.