Фармацевтическая композиция десмопрессина в виде твердой дозированной лекарственной формы и способ ее изготовления
Изобретение относится к медицине и описывает фармацевтическую композиции в виде твердой дозированной лекарственной формы, содержащей десмопрессина ацетат в качестве терапевтического ингредиента вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом, разбавителем или носителем или их смесью, где эта фармацевтическая композиция состоит из прессованного гранулята и содержит смазывающее вещество в количестве от 0,05 до менее 0,40 массовых процентов от указанной фармацевтической композиции. Указанное количество смазывающего вещества позволяет одновременно увеличивать как скорость прессования, так и прочность получающихся таблеток. 2 н. и 33 з.п. ф-лы, 2 ил.
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к новой фармацевтической композиции в виде твердой дозированной лекарственной формы, содержащей десмопрессин в качестве терапевтически активного ингредиента, и к способу ее изготовления.
Предшествующий уровень техники
Десмопрессин, известный также как dDAVP, является терапевтически активным ингредиентом (в форме его ацетатной соли) в фармацевтическом продукте Minirin®, который продается, в частности, в виде препарата в форме назального спрея и в виде препарата в форме таблеток. Десмопрессин используют главным образом в лечении первичного ночного энуреза, т.е. ночного недержания мочи у детей, но он одобрен также для лечения никтурии и несахарного диабета. Впервые препарат в форме таблеток поступил в продажу в Швеции в 1987 году.
Кратко, твердую дозированную лекарственную форму, такую как препарат в форме таблетки, обычно изготавливают путем прессования подходящего гранулята в заданную твердую дозированную лекарственную форму, где гранулят состоит из требуемых компонентов в виде смеси твердых частиц. Обычно такими частицами являются терапевтически активный ингредиент, различные зксципиенты, разрыхляющие вещества, смазывающие вещества и связывающие вещества, возможно, вместе с, например, корригентом, консервантом и/или красителем. Коммерчески доступную таблетку Minirin® изготавливают согласно этому общему протоколу, и эта таблетка впервые была раскрыта в патенте США 5047398, содержание которого включено в данное описание изобретения посредством ссылки. Исчерпывающую информацию по изготовлению фармацевтических таблеток смотри в "Tableting" (N.A.Armstrong) в "Pharmaceutics - The science of dosage form design", pp.647-668; Ed. M.E.Aulton, Churchill Livingstone, Edinburgh, London, Melbourne and New York, 1988, полное содержание которого включено в данное описание изобретения посредством ссылки.
Таблетка Minirin®, которая реализуется в настоящее время на рынке и, следовательно, производится в промышленных масштабах, состоит из терапевтически активного ингредиента десмопрессина вместе с картофельным крахмалом и лактозой в качестве эксципиентов и подходящим количеством связывающего вещества и смазывающего вещества соответственно.
При изготовлении таблеток обычно стремятся получить как можно более прочные таблетки (например, чтобы снизить истирание при хранении и транспортировке) и в то же время избежать нежелательного воздействия на такие фармацевтические свойства, как распадаемость и профиль высвобождения лекарственного средства в желудочно-кишечном тракте. Вместе с тем таблетка не должна быть настолько прочной, чтобы ее нельзя было разжевать, не повредив зубы или не приложив иного чрезмерного усилия. Если таблетки изготавливают прессованием гранулята или порошка, необходимо также предпринимать дополнительные меры для оптимизации желательной прочности для того, чтобы минимизировать износ машины и при этом осуществлять операцию прессования с самой высокой возможной скоростью. Кроме того, при осуществлении операций прессования приходится решать проблему, которая заключается в том, что повышенная скорость прессования по своей природе действует в направлении снижения максимально достижимой прочности.
В операции прессования на типичной таблеточной машине таблетки, полученные прессованием гранулята, пуансоном выталкиваются из матрицы, в которой они приготовлены, и возникающее вследствие этого трение между таблеткой и стенками матрицы может быть значительным. Такое трение может приводить к увеличению частоты случаев разрушения таблеток, т.е. фактически к потере таблеток, а также обычно к увеличению износа таблеточной машины. Поэтому в данной области разработаны практические приемы снижения вышеупомянутого трения путем добавления смазывающего вещества в порошок или гранулят, который предназначен для прессования. С этой целью смазывающее вещество (стеарат магния) присутствует в коммерческой таблетке Minirin® в количестве 0,50 массовых процентов от таблетки.
Краткое описание графических материалов
Фиг.1 иллюстрирует достижимую прочность таблеток и скорость прессования таблеток для настоящего изобретения по сравнению с этими показателями для гранулята предшествующего уровня техники.
На Фиг.2 представлена картина распределения частиц по размерам для гранулята, полученного в Примере 1.
Описание изобретения
Задача достижения желательной прочности, включая удобное ее контролирование, в балансе с другими упомянутыми выше учитываемыми факторами успешно решается настоящим изобретением за счет целенаправленного снижения количества смазывающего вещества в твердой дозированной лекарственной форме, содержащей десмопрессин. При практическом осуществлении настоящего изобретения достигается также увеличение прочности в сочетании с увеличением скорости прессования. Более конкретно настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции в виде твердой дозированной лекарственной формы, содержащей десмопрессин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве терапевтически активного ингредиента вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом, разбавителем или носителем или их смесью, где эта фармацевтическая композиция состоит из прессованного гранулята и содержит смазывающее вещество в количестве от 0,05 до менее 0,50 массовых процентов от указанной фармацевтической композиции.
Термин "массовый процент" относится к проценту от массы конечной фармацевтической композиции.
Во многих случаях термины "эксципиент", "разбавитель" и "носитель" могут быть взаимозаменяемыми, и они могут относиться даже к одному и тому же веществу или к смеси сходных таких веществ. Уместное употребление и смысл этих терминов не требуют объяснений и находятся в пределах компетенции специалиста в области приготовления фармацевтических препаратов.
В предпочтительном воплощении указанная фармацевтическая композиция содержит смазывающее вещество в количестве от 0,10 до менее 0,50 массовых процентов от указанной фармацевтической композиции. В еще более предпочтительном воплощении указанная фармацевтическая композиция содержит смазывающее вещество в количестве от 0,15 до 0,45, предпочтительно от 0,20 до 0,40 и более предпочтительно от 0,25 до 0,30 массовых процентов от указанной фармацевтической композиции.
Предпочтительно указанный прессованный гранулят имеет средний размер частиц по меньшей мере 100 мкм, предпочтительно в пределах от 100 мкм до 2 мм, более предпочтительно в пределах от 100 до 600 мкм.
Особенно предпочтительно указанный гранулят имеет распределение частиц по размерам, где по меньшей мере 50%, предпочтительно от 50 до 90% его объема составляют частицы гранулята, имеющие размер по меньшей мере 100 мкм, предпочтительно в пределах от 100 мкм до 2 мм, более предпочтительно в пределах от 100 до 600 мкм. Заслуживает упоминания то, что гранулят, спрессованный в коммерчески доступную в настоящее время таблетку, имеет распределение частиц по размерам, где более 50% его объема составляют частицы гранулята, имеющие размер менее 100 мкм (смотри Фиг.2). Предусмотренное здесь распределение частиц по размерам определено стандартным методом лазерной дифракции с использованием анализатора Mastersizer 2000, поставляемого Malvern Instruments Ltd. Метод лазерной дифракции описан в "Particle Size Measurement", 5th Ed., pp.392-448, vol.1; Т.Alien, Chapman & Hall, London, UK, 1997.
Указанное смазывающее вещество типично выбрано из группы, состоящей из стеариновой кислоты, солей или эфиров стеариновой кислоты, гидрогенизированных растительных масел, оксида магния, полиэтиленгликоля, лаурилсульфата натрия и талька и их смесей. Предпочтительно указанное смазывающее вещество выбрано из стеарата магния, стеарата кальция, стеарата цинка, глицерилпальмитостеарата и стеарилфумарата натрия и их смесей. Стеарат магния представляет собой наиболее предпочтительную альтернативу.
В особенно предпочтительном воплощении по меньшей мере один из указанных эксципиента, разбавителя и носителя представляет собой вещество, выбранное из моносахарида, дисахарида, олигосахарида и полисахарида. Предпочтительно указанное вещество имеет средний размер частиц в пределах от 60 до 1000 мкм. Как подчеркнуто ниже, это воплощение является особенно предпочтительным, и в случае смеси по меньшей мере двух из вышеупомянутых типов сахаридов по меньшей мере один из них соответственно имеет размер частиц в указанных пределах.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению, возможно, может содержать по меньшей мере одну добавку, выбранную из разрыхляющего вещества, связывающего вещества, корригента, консерванта, красителя и их смеси. Другие добавки, если они будут сочтены подходящими, также могут быть включены. Репрезентативные примеры разрыхляющих веществ, связывающих веществ (например Kollidon® 25, BASF), корригентов, консервантов и красителей и подходящих их смесей, а также любых других традиционных добавок, которые могут рассматриваться специалистом в данной области, осуществляющим на практике настоящее изобретение, можно найти в "Handbook of Pharmaceutical Excipients", Ed. A.H.Kibbe, 3rd Ed., American Pharmaceutical Association, USA and Pharmaceutical Press UK, 2000, содержание которого включено в данное описание изобретения посредством ссылки. Применительно к практическому осуществлению настоящего изобретения в качестве примера также можно упомянуть, что типичное количество связывающего вещества составляет порядка менее 6 массовых процентов от фармацевтической композиции.
Используемое в данном описании изобретения выражение "олигосахарид" относится к цепи с любой степенью разветвления из трех-десяти моносахаридных единиц, связанных посредством гликозидных связей. Соответственно используемое в данном описании изобретения выражение "полисахарид" относится к цепи с любой степенью разветвления из по меньшей мере одиннадцати моносахаридных единиц, связанных посредством гликозидных связей. Синтетически модифицированные производные и аналоги существующих в природе сахаридов также могут быть использованы при практическом осуществлении настоящего изобретения.
В реализуемой на рынке таблетке, полученной в процессе производства, используемого до настоящего времени, частицы лактозы (Pharmatose® 150 M, поставляется DMV, Нидерланды), которые входят в состав сформированного гранулята, имеют средний размер примерно 50 мкм, который определяют с использованием сита для просеивания при помощи воздушной струи (поставляется Alpine GmbH, Германия). Этот размер частиц не обеспечивает получение гранулята, который дает возможность осуществлять прессование со скоростью, превышающей примерно 170000 таблеток в час (ч). Фактически в наиболее предпочтительном воплощении настоящего изобретения, включая, следовательно, также вышеупомянутые пределы размера частиц (смотри ниже), достигается скорость прессования вплоть до примерно 250000 таблеток/ч с желательным качеством таблеток и низким остаточным уровнем износа деталей таблеточной машины.
В качестве дополнительных примеров верхнего предела для указанного среднего размера частиц можно указать 900, 800, 700 и 600 мкм. В предпочтительном воплощении указанный средний размер частиц находится в пределах от 70 до 500 мкм. В другом предпочтительном воплощении указанный средний размер частиц находится в пределах от 75 до 350 мкм. В еще одном предпочтительном воплощении указанный средний размер частиц находится в пределах от 100 до 200 мкм. В следующем предпочтительном воплощении указанный средний размер частиц находится в пределах от 120 до 180 мкм. В наиболее предпочтительном воплощении настоящего изобретения указанный средний размер частиц составляет 140 мкм (который измерен с использованием сита для просеивания при помощи воздушной струи). Частицы лактозы, которая продается как Pharmatose® DLC 15, реализуемая на рынке компанией DMV в Нидерландах, имеют этот наиболее предпочтительный средний размер. Другие конкретные воплощения могут включать использование, например, Pharmatose® DLC 11, Pharmatose® DLC 21 и Pharmatose® DLC 40, поставляемых вышеупомянутой DMV, которые имеют средний размер частиц 110, 150 и 165 мкм соответственно. Другими примерами являются Tablettose® 70, 80 и 100, серия, поставляемая компанией Meggle AG, Германия.
Согласно информации коммерческого поставщика распределение по размерам частиц Pharmatose® DLC 15 таково, что по существу все частицы имеют размер менее 500 мкм, поскольку приблизительно 72% частиц имеют размер от 75 до 350 мкм.
При измерении размера частиц с использованием сита для просеивания при помощи воздушной струи воздух перемещается вверх через сито из вращающейся щели так, что материал на сите становится псевдоожиженным. В то же время ко дну сита прилагается разрежение, которое уносит мелкие частицы в коллектор. Ситовые анализы и определение среднего размера частиц выполняют путем удаления частиц с тонкодисперсного конца распределения частиц по размерам, используя отдельные сита последовательно. Подробности по данному вопросу также смотри в "Particle Size Measurement", 5th Ed., p.178, vol.1; Т.Alien, Chapman & Hall, London, UK, 1997. Для специалиста в данной области измерение размера частиц как таковое носит, таким образом, стандартный характер.
Таким образом, указанное вещество предпочтительно представляет собой дисахарид, предпочтительно лактозу и более предпочтительно лактоза-α-моногидрат.
В качестве указанного полисахарида предпочтительным является крахмал, и из числа многих доступных крахмалов наиболее предпочтительным является картофельный крахмал. В качестве примеров картофельных крахмалов можно назвать Pharma M20, Pharma M14 (поставляемые КМС, Дания) и AmylSolVät (поставляемый Lyckeby Stärkelse AB, Швеция).
В предпочтительном воплощении в фармацевтической композиции присутствуют как указанный дисахарид, так и указанный полисахарид. В этом конкретном воплощении массовое соотношение между указанным дисахаридом и указанным полисахаридом типично составляет от 100:1 до 1:100, предпочтительно от 10:1 до 1:10 и более предпочтительно от 2:1 до 1:2.
Общее совокупное количество указанных эксципиента, разбавителя и носителя обычно составляет от 5 до 99, предпочтительно от 50 до 99 массовых процентов от фармацевтической композиции, причем остальное до 100% включительно представляет собой терапевтически активный ингредиент и смазывающее вещество, возможно, вместе с вышеупомянутыми добавками. Предпочтительной добавкой является связывающее вещество.
Фармацевтическая композиция в виде твердой дозированной лекарственной формы по изобретению типично представляет собой пригодную для перорального введения таблетку. В альтернативном не ограничивающем воплощении указанная таблетка может быть выполнена с возможностью введения через ротовую полость, включая буккальное и/или сублингвальное введение.
Композиция типично содержит десмопрессина ацетат в количестве от 20 до 600 мкг на единицу твердой дозированной лекарственной формы. В качестве примера типичная таблетка, содержащая 100 мкг десмопрессина ацетата, представляет собой белую выпуклую овальную (6,7×9,5 мм) таблетку толщиной 3-4 мм и массой 200 мг. В качестве другого примера таблетка, содержащая 200 мкг десмопрессина ацетата, представляет собой белую круглую (диаметром 8 мм) и выпуклую таблетку толщиной 3-4 мм и массой 200 мг.
В предпочтительном воплощении каждая единица твердой дозированной лекарственной формы имеет прочность по меньшей мере 5 кПа (1 кПа=9,81 Н), обычно с практическим верхним пределом 7 кПа. Как показано в экспериментальной части (смотри Фиг.1), согласно настоящему изобретению возможна прочность таблетки, превышающая 6 кПа, и такая прочность не была достижима у таблетки предшествующего уровня техники. Испытание на прочность таблеток Minirin® выполняют путем измерения силы, необходимой для разрушения таблеток раздавливанием, с использованием стандартного прибора для определения механической прочности.
Таким образом, в еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу изготовления фармацевтической композиции в виде твердой дозированной лекарственной формы, содержащей десмопрессин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве терапевтически активного ингредиента, включающему стадии
1) смешивания десмопрессина и эксципиента, разбавителя или носителя или их смеси, возможно, в присутствии увлажняющего агента;
2) формирования гранулята из полученной смеси, возможно, в присутствии увлажняющего агента, подходящего для прессования в указанную твердую лекарственную форму;
3) возможно, осуществления указанного смешивания и/или формирования гранулята в присутствии по меньшей мере одной добавки, выбранной из разрыхляющего вещества, связывающего вещества, корригента, консерванта, красителя и их смеси;
4) возможно, высушивания указанного гранулята;
5) прессования указанного гранулята в указанную твердую лекарственную форму;
при котором вводят смазывающее вещество, так что полученная фармацевтическая композиция содержит смазывающее вещество в количестве от 0,05 до менее 0,50 массовых процентов от указанной фармацевтической композиции. Указанное смазывающее вещество обычно вводят перед операцией прессования на стадии (5) и предпочтительно сразу после формирования гранулята, после высушивания гранулята, где подходит.
Способ по настоящему изобретению как таковой может, как только конкретные компоненты идентифицированы и включены, быть осуществлен на практике путем использования стандартного оборудования для изготовления фармацевтических препаратов. Гранулят, пригодный для прессования в таблетки, типично имеет средний размер гранул по меньшей мере примерно 100 мкм. Дискретные гранулы размером свыше 2 мм обычно не передают на последующую стадию прессования.
Можно привести не ограничивающие примеры следующего оборудования для гранулирования: установки с прямым нагревом в псевдоожиженным слое, поставляемые, например, GEA/Collette NV, Бельгия (серия UltimaPro™), Hüttlin GmbH, Германия (серия HDG), Diosna Dierks & Soenhne GmbH, Германия (серия VAC), Fluid Air Inc., США (серия Magnaflo®) и Vector Corp., США (серия GMX); установки с непрямой теплопередачей в движущемся слое твердых веществ, в том числе лопастные системы, роторные системы и системы для перемешивания, которые поставляются, например, Jaygo Inc., США (серии JRB и Novamix), Paul О. Abbé Inc., США (серии Rota-Cone, Rota-U, Rota Blade, Cylindrical Ribbon/Paddle, Plow и Sigma-blade), Forberg A/S, Норвегия (серия Forberg II), Gemco Inc., США (серии D/3 Double Cone, V-Shape и Slant-Cone), LittlefordDay Inc., США (серии Double Arm, Day Nauta и Daymax), Patterson-Kelly, Harsco Corp., США (серия Р-К Solids Processor®), Diosna, которая указана выше (серии CCS и VAC), Romaco Zanchetta SpA, Италия (серии Roto E, Roto D и Roto P) и L.B.Bohle Mashinen und Verfahren GmbH, Германия (серии Granumator GMA и Vagumator VMA). Вышеупомянутое оборудование обычно обеспечивает также высушивание полученных гранул.
В предпочтительном воплощении данного способа фармацевтическая композиция содержит смазывающее вещество в количестве от 0,10 до менее 0,50 массовых процентов. В еще более предпочтительном воплощении фармацевтическая композиция содержит смазывающее вещество в количестве от 0,15 до 0,45, предпочтительно от 0,20 до 0,40 и более предпочтительно от 0,25 до 0,30 массовых процентов.
Предпочтительно из указанной полученной смеси осуществляют формирование гранулята со средним размером частиц по меньшей мере 100 мкм, предпочтительно в пределах от 100 мкм до 2 мм, более предпочтительно в пределах от 100 до 600 мкм.
Предпочтительно указанное формирование гранулята обеспечивает распределение частиц по размерам, где по меньшей мере 50%, предпочтительно от 50 до 90% объема указанного гранулята составляют частицы гранулята, имеющие размер по меньшей мере 100 мкм, предпочтительно в пределах от 100 мкм до 2 мм, более предпочтительно в пределах от 100 до 600 мкм. Распределение частиц по размерам определяют, как изложено выше.
В данном способе указанное смазывающее вещество типично выбрано из вышеуказанной группы соединений, включая их смеси. Стеарат магния является наиболее предпочтительным смазывающим веществом.
В особенно предпочтительном воплощении способа по изобретению по меньшей мере один из указанных эксципиента, разбавителя и носителя представляет собой вещество, выбранное из моносахарида, дисахарида, олигосахарида и полисахарида. Предпочтительно указанное вещество имеет средний размер частиц в пределах от 60 до 1000 мкм.
Как указано выше, дополнительными примерами верхнего предела для указанного среднего размера частиц являются 900, 800, 700 и 600 мкм. Предпочтительно указанный средний размер частиц находится в пределах от 70 до 500 мкм. В другом предпочтительном воплощении указанный средний размер частиц находится в пределах от 75 до 350 мкм. В еще одном предпочтительном воплощении средний размер частиц находится в пределах от 100 до 200 мкм. В следующем предпочтительном воплощении указанный средний размер частиц находится в пределах от 120 до 180 мкм. В наиболее предпочтительном воплощении настоящего изобретения указанный средний размер частиц составляет 140 мкм. Частицы лактозы, продаваемой как Pharmatose® DCL 15, которая реализуется на рынке компанией DMV в Нидерландах, имеют этот наиболее предпочтительный размер. Другие возможные воплощения способа по настоящему изобретению могут включать вышеуказанные варианты Pharmatose® DCL и Tablettose® (смотри выше).
Соответственно указанное вещество предпочтительно представляет собой дисахарид, предпочтительно лактозу и более предпочтительно лактоза-α-моногидрат. Указанный моносахарид может также представлять собой D-маннит, D-сорбит или ксилит или их смесь.
Указанный полисахарид предпочтительно представляет собой крахмал и более предпочтительно картофельный крахмал. Предпочтительными конкретными картофельными крахмалами являются крахмалы, указанные выше.
В способе по настоящему изобретению изготавливаемая твердая дозированная лекарственная форма типично представляет собой пригодную для перорального введения таблетку. Если желательно, она может быть также в форме и/или композиции, выполненной с возможностью введения через слизистую оболочку полости рта. Предпочтительными примерами такого введения являются буккальное и/или сублингвальное введение. Примерами оборудования для прессования таблеток, подходящего для практического осуществления настоящего изобретения, являются роторные прессы, поставляемые Elizabeth-Hata International, США (серия НТ), Courtoy NV, Бельгия (серия R090F, R100M, R190FT, R290FT, R292F и R233), Vector Corp., США (серия 2000, 200 и Magna), Fette GmbH, Германия (серия Hightech, Medium, Special и WIP), Manesty, Великобритания (серия Xpress, Diamond и Value) и Kilian&Co., Германия (серия S, Т, E, RX и KTS).
В предпочтительном воплощении способа по настоящему изобретению указанные стадии смешивания и формирования гранулята осуществляют в одном интегрированном аппарате, который выполнен с возможностью осуществления такого "one-pot", т.е. совмещенного, процесса. Примером такого интегрированного аппарата, который альтернативно называют "one-pot" (в одном аппарате) оборудованием, является серия FT, поставляемая Forberg A/S, Норвегия.
В случае использования указанного увлажняющего агента, его предпочтительно выбирают из воды и смеси воды и спирта, предпочтительно этанола. Обычно используют смесь вода/этанол 1:3, хотя также возможны и многие другие композиции.
Предпочтительно на стадии смешивания присутствуют как дисахарид, так и полисахарид. Массовое соотношение между указанными дисахаридом и указанным полисахаридом составляет в типичном случае от 100:1 до 1:100, предпочтительно от 10:1 до 1:10 и более предпочтительно от 2:1 до 1:2.
Способ предпочтительно осуществляют таким образом, что общее совокупное количество указанных эксципиента, разбавителя и носителя составляет от 5 до 99, предпочтительно от 50 до 99 массовых процентов от фармацевтической композиции.
В наиболее предпочтительном воплощении используют десмопрессина ацетат и смешивают его с эксципиентом, разбавителем и/или носителем в количестве, которое в конечном счете обеспечивает от 20 до 600 мкг десмопрессина ацетата на единицу твердой дозированной лекарственной формы (примеры таблетки смотри выше и в экспериментальной части).
Гранулят, образующий каждую единицу твердой дозированной лекарственной формы предпочтительно прессуют до прочности по меньшей мере 5 кПа. Экспериментальная часть иллюстрирует, что прочность таблетки, превышающая 6 кПа, возможна с использованием настоящего изобретения. Как указано вше, такая прочность не была достижима при прессовании гранулята предшествующего уровня техники.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции в виде твердой дозированной лекарственной формы, которая может быть получена новым способом, как он определен выше, как в общем, так и как описано в конкретных воплощениях.
Для того чтобы подтвердить и проиллюстрировать настоящее изобретение более подробно, приведен следующий пример. Он не должен истолковываться как ограничение того, как данное изобретение может быть осуществлено на практике.
Пример 1. Приготовление dDAVP в форме таблеток
Десмопрессина ацетат (100 или 200 г; поставляется PolyPeptide Laboratoris AB, Швеция), поливинилпирролидон (PVP) в качестве связывающего вещества (1,9 кг; Kollidon® 25, поставляемый BASF GmbH, Германия) и грануляционную жидкость (смесь вода/этанол 1:3) объединяют в сосуде и смешивают при комнатной температуре до тех пор, пока раствор не станет прозрачным. Картофельный крахмал (73,4 кг, средний размер частиц примерно 40-50 мкм по результатам измерений методом лазерной дифракции; AmySolVät, поставляемый Lyckeby Stärkelse AB, Швеция) взвешивают и просеивают через сито с отверстиями 2 мм. Лактозу (123,7 кг; DCL 15, поставляемую DMV NV, Нидерланды; подробные сведения об этом продукте смотри выше) взвешивают и загружают вместе с крахмалом в "one-pot" смеситель (FT-350; поставляется Forberg A/S, Норвегия) и смешивают в нем. Раствор грануляционной жидкости разбрызгивают на порошковую смесь, после чего влажный гранулят высушивают теплым воздухом (150°С), все время продолжая перемешивание. Высушенный гранулят затем просеивают (сито с отверстиями 2 мм) и переносят в двухконусный смеситель. Затем взвешивают стеарат магния (0,51 кг; поставляется Peter Greven NV, Нидерланды; соответствует 0,25 мас.% от конечной таблетки), просеивают его (сито с отверстиями 1 мм) и переносят в двухконусный смеситель для окончательного смешивания. Затем из полученной смеси прессуют таблетки, используя стандартную роторную машину для прессования таблеток (Kilian S-250).
Измерение достигаемой прочности таблеток из нескольких операций прессования в зависимости от силы прессования при аналогичных скоростях прессования было выполнено для вышеуказанного гранулята и было произведено сравнение с гранулятом, содержащим 0,50 мас.% стеарата магния. Последний гранулят имел распределение частиц по размерам, где более 50% его объема составляют частицы гранулята, имеющие размер менее 10 мкм. Результаты, представленные на Фиг.1, ясно показывают, что гранулят по настоящему изобретению может обеспечить получение более прочной таблетки по сравнению с гранулятом предшествующего уровня техники.
Распределение частиц по размерам для вышеуказанного гранулята детально представлено на Фиг.2; измерение выполнено в анализаторе Mastersizer, как изложено выше.
В конкретном воплощении гранулята, описанном в этом примере, скорость прессования гранулята примерно 250000 таблеток/ч достигается при адекватном качестве таблеток и низком износе машины. Таблетка адекватного качества имеет гладкую поверхность без царапин или обломанных краев, и она не имеет тенденции к ламинированию (так называемому кэппированию).
Данный способ обычно осуществляют так, чтобы обеспечить получение таблетки, содержащей 100 или 200 мкм десмопрессина ацетата с вышеупомянутыми внешним видом, размерами и массой.
1. Фармацевтическая композиция в виде твердой дозированной лекарственной формы, содержащая десмопрессина ацетат в качестве терапевтически активного ингредиента вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом, разбавителем, или носителем, или их смесью, где эта фармацевтическая композиция состоит из прессованного гранулята и содержит смазывающее вещество в количестве от 0,05 до 0,40 мас.% от указанной фармацевтической композиции и десмопрессина ацетат в количестве от 20 до 600 мкг на единицу твердой дозированной лекарственной формы.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, которая содержит смазывающее вещество в количестве от 0,10 до 0,30 мас.% от указанной фармацевтической композиции.
3. Фармацевтическая композиция по п.2, которая содержит смазывающее вещество в количестве от 0,15 до 0,30 мас.% от указанной фармацевтической композиции.
4. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, которая спрессована из гранулята со средним размером частиц по меньшей мере 100 мкм, предпочтительно от 100 мкм до 2 мм, более предпочтительно от 100 до 600 мкм.
5. Фармацевтическая композиция по п.4, где указанный гранулят имеет распределение частиц по размерам, где по меньшей мере 50%, предпочтительно от 50 до 90% от его объема составляют частицы гранулята, имеющие размер по меньшей мере 100 мкм, предпочтительно от 100 мкм до 2 мм, более предпочтительно от 100 до 600 мкм.
6. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, где указанное смазывающее вещество выбрано из группы, состоящей из стеариновой кислоты, солей или эфиров стеариновой кислоты, гидрогенизированных растительных масел, оксида магния, полиэтиленгликоля, лаурилсульфата натрия и талька и их смесей.
7. Фармацевтическая композиция по п.6, где указанное смазывающее вещество выбрано из стеарата магния, стеарата кальция, стеарата цинка, глицерилпальмитостеарата и стеарилфумарата натрия и их смесей.
8. Фармацевтическая композиция по п.1, где по меньшей мере один из указанных эксципиента, разбавителя и носителя представляет собой вещество, выбранное из моносахарида, дисахарида, олигосахарида и полисахарида.
9. Фармацевтическая композиция по п.8, где указанное вещество имеет средний размер частиц в пределах от 60 до 1000 мкм.
10. Фармацевтическая композиция по п.9, где указанный средний размер частиц от 70 до 500 мкм, предпочтительно от 75 до 350 мкм, более предпочтительно от 100 до 200 мкм и еще более предпочтительно от 120 до 180 мкм.
11. Фармацевтическая композиция по п.8, где указанное вещество представляет собой дисахарид, предпочтительно лактозу и более предпочтительно лактоза-α-моногидрат.
12. Фармацевтическая композиция по п.8, где указанный полисахарид представляет собой крахмал, предпочтительно картофельный крахмал.
13. Фармацевтическая композиция по п.8, в которой присутствуют как указанный дисахарид, так и указанный полисахарид.
14. Фармацевтическая композиция по п.13, где массовое соотношение между указанным дисахаридом и указанным полисахаридом составляет от 100:1 до 1:100, предпочтительно от 10:1 до 1:10 и более предпочтительно от 2:1 до 1:2.
15. Фармацевтическая композиция по п.1, где общее совокупное количество указанных эксципиента, разбавителя и носителя составляет от 5 до 99, предпочтительно от 50 до 99 мас.% от фармацевтической композиции.
16. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанная твердая дозированная лекарственная форма представляет собой пригодную для перорального введения таблетку, которая возможно выполнена с возможностью введения через слизистую оболочку полости рта, предпочтительно буккального и/или сублингвального введения.
17. Фармацевтическая композиция по п.1, где каждая единица твердой дозированной лекарственной формы имеет прочность по меньшей мере 49 Н (5 кПа).
18. Способ изготовления фармацевтической композиции в виде твердой дозированной лекарственной формы, содержащей десмопрессина ацетат в качестве терапевтически активного ингредиента, включающий стадии
1) смешивания десмопрессина ацетата и эксципиента, разбавителя или носителя или их смеси, возможно в присутствии увлажняющего агента, в количестве, которое обеспечивает от 20 до 600 мкг десмопрессина ацетата на единицу твердой дозированной лекарственной формы;
2) формирования гранулята из полученной смеси, возможно в присутствии увлажняющего агента, подходящего для прессования в указанную твердую дозированную лекарственную форму;
3) возможно осуществления указанного смешивания и/или формирования гранулята в присутствии по меньшей мере одной добавки, выбранной из разрыхляющего вещества, связывающего вещества, корригента, консерванта, красителя и их смеси;
4) возможно высушивания указанного гранулята;
5) прессования указанного гранулята в указанную твердую дозированную лекарственную форму;
при котором вводят смазывающее вещество, так что полученная фармацевтическая композиция содержит смазывающее вещество в количестве от 0,05 до 0,40 мас.% от указанной фармацевтической композиции.
19. Способ по п.18, где фармацевтическая композиция содержит смазывающее вещество в количестве от 0,10 до 0,30 мас.% от указанной фармацевтической композиции.
20. Способ по п.19, где фармацевтическая композиция содержит смазывающее вещество в количестве от 0,15 до 0,30 мас.% от указанной фармацевтической композиции.
21. Способ по п.18, где из указанной полученной смеси формируют гранулят со средним размером частиц по меньшей мере 100 мкм, предпочтительно от 100 мкм до 2 мм, более предпочтительно от 100 до 600 мкм.
22. Способ по п.21, где указанное формирование гранулята обеспечивает распределение частиц по размерам, где по меньшей мере 50%, предпочтительно от 50 до 90% от объема указанного гранулята составляют частицы гранулята с размером по меньшей мере 100 мкм, предпочтительно от 100 мкм до 2 мм, более предпочтительно от 100 до 600 мкм.
23. Способ по любому из пп.18-20, где указанное смазывающее вещество выбрано из группы, состоящей из стеариновой кислоты, солей или эфиров стеариновой кислоты, гидрогенизированных растительных масел, оксида магния, полиэтиленгликоля, лаурилсульфата натрия и талька и их смесей.
24. Способ по п.23, где указанное смазывающее вещество выбрано из стеарата магния, стеарата кальция, глицерилпальмитостеарата и стеарилфумарата натрия и стеарата цинка и их смесей.
25. Способ по п.18, где по меньшей мере один из указанных эксципиента, разбавителя и носителя представляет собой вещество, выбранное из моносахарида, дисахарида, олигосахарида и полисахарида.
26. Способ по п.25, где указанное вещество имеет средний размер частиц от 60 до 1000 мкм.
27. Способ по п.26, где указанный средний размер частиц находится в пределах от 70 до 500 мкм, предпочтительно от 75 до 350 мкм, более предпочтительно от 100 до 200 мкм и еще более предпочтительно от 120 до 180 мкм.
28. Способ по любому из пп.25-27, где указанное вещество представляет собой дисахарид, предпочтительно лактозу и более предпочтительно лактоза-α-моногидрат.
29. Способ по п.25, где указанный полисахарид представляет собой крахмал, предпочтительно картофельный крахмал.
30. Способ по п.18, где указанная твердая лекарственная форма представляет собой пригодную для перорального введения таблетку, которая возможно выполнена с возможностью введения через слизистую оболочку полости рта, предпочтительно буккального и/или сублингвального введения.
31. Способ по п.18, где указанные стадии смешивания и формирования гранулята осуществляют в одном интегрированном аппарате, который выполнен с возможностью осуществления в нем такого совмещенного процесса.
32. Способ по п.18, где указанный увлажняющий агент выбран из воды и смеси воды и спирта, предпочтительно этанола.
33. Способ по п.18, где на стадии смешивания присутствуют как указанный дисахарид, так и указанный полисахарид.
34. Способ по п.33, где массовое соотношение между указанным дисахаридом и указанным полисахаридом составляет от 100:1 до 1:100, предпочтительно от 10:1 до 1:10 и более предпочтительно от 2:1 до 1:2.
35. Способ по п.18, где общее совокупное количество указанных эксципиента, разбавителя и носителя составляет от 5 до 99, предпочтительно от 50 до 99 мас.% от фармацевтической композиции.
