Лекарственная форма с антиагрегационным действием и способ ее изготовления

Настоящее изобретение относится к медицине и описывает лекарственную форму, обладающую антиагрегационным действием, и может быть использовано для профилактики ишемического нарушения у больных атеросклерозом. Лекарственная форма состоит из ядра, содержащего, мас.%: клопидогрела гидросульфат 44,0-65,0, сахар молочный 15,0-37,0, крахмал 2,4-9,8, целлюлозу микрокристаллическую 2,2-7,0, гидроксипропилметилцеллюлозу 0,3-0,8, полиэтиленгликоль 1,5-4,0, магния стеарат 0,1-1,0, кислоту стеариновую 0,1-1,0, и оболочки, содержащей, мас.%: гидроксипропилметилцеллюлозу 58,0-72,0, полиэтиленгликоль 13,5-20,5, титана диоксид 13,5-20,5, оксид железа красный 0,5-1,0. Раскрывается также способ изготовления данной лекарственной формы. Добавленная в состав ядра гидроксипропилметилцеллюлоза увеличивает механическую прочность таблетки, вследствие чего оптимизируется процесс нанесения оболочки. Дополнительная технологическая операция по приготовлению смеси крахмала картофельного с полиэтиленгликолем 6000 и частью клопидогрела гидросульфата позволяет более равномерно распределить компоненты, что повышает биодоступность лекарственного средства, вследствие чего увеличивается антиагрегационный эффект препарата без увеличения терапевтической дозы. 2 н. и 4 з.п. ф-лы, 1 табл.

 

Изобретение относится к области фармации, в частности к лекарственным средствам, обладающим антиагрегационным действием, и может быть использовано для профилактики ишемического нарушения у больных атеросклерозом.

Известна лекарственная форма, обладающая антиагрегационным действием, которая содержит клопидогрел и аспирин, а также вспомогательные вещества, такие как желатин, крахмал, лактоза, стеарат магния, тальк, гуммиарабик или т.п., при этом таблетки могут иметь покрытие, например, из сахарозы (см. RU 2184547).

Способ получения известной лекарственной формы предусматривает смешивание активного действующего вещества с указанными вспомогательными веществами и таблетирование, после чего наносят покрытие.

К недостаткам описанной лекарственной формы, а также к способу ее изготовления относится то, что ядро не обладает высокой механической прочностью; при нанесении оболочки возникают проблемы по соответствию внешнего вида продукции предъявляемым требованиям.

Задачей изобретения является получение таблеток с высокой механической прочностью.

Поставленная задача решается лекарственной формой, обладающей антиантиагрегационным действием, состоящей из ядра, содержащего в качестве активного вещества клопидогрела гидросульфат и вспомогательные вещества, включающие сахар молочный, крахмал и стеарат магния, и оболочки, в соответствии с которой ядро дополнительно содержит целлюлозу микрокристаллическую, гидроксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, и кислоту стеариновую, при следующем содержании компонентов, мас.%:

клопидогрела гидросульфат44,0-65,0
сахар молочный15,0-37,0
крахмал2,4-9,8
целлюлоза микрокристаллическая2,2-7,0
гидроксипропилметилцеллюлоза0,3-0,8
полиэтиленгликоль1,5-4,0
магния стеарат0,1-1,0
кислота стеариновая0,1-1,0

а оболочка содержит гидроксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, титана диоксид и оксид железа красный при следующем содержании компонентов, мас.%:

гидроксипропилметилцеллюлоза58,0-72,0
полиэтиленгликоль13,5-20,5
титана диоксид13,5-20,5
оксид железа красный0,5-1,0

В частных воплощениях изобретения поставленная задача решается тем, что лекарственная в качестве крахмала содержит картофельный крахмал.

Поставленная задача также решается способом изготовления данной лекарственной формы, в соответствии с которым смешивают просеянные порошки клопидогрела гидросульфата, сахара молочного, крахмала, полиэтиленгликоля и целлюлозы микрокристаллической, увлажняют полученную смесь водным раствором гидроксипропилметилцеллюлозы, осуществляют влажное гранулирование, сушку, сухое гранулирование, последующее опудривание смесью магния стеарата и кислоты стеариновой и таблетирование, а затем из водной суспензии диоксида титана в водном растворе гидроксипропилметилцеллюлозы, полиэтиленгликоля и оксида железа красного наносят оболочку.

В частных воплощениях изобретения поставленная задача решается тем, что просеянные порошки смешивают в две стадии - на первой стадии смешивают часть порошка клопидогрела гидросульфата с крахмалом и полиэтиленгликолем, а на второй стадии к полученной на первой стадии смеси добавляют оставшийся порошок клопидогрела гидросульфата, сахар молочный и микрокристаллическую целлюлозу.

После первой стадии целесообразно осуществить протирание смеси.

Желательно сушку проводить до остаточной влажности гранул 2,5±0,5%.

Технический результат изобретения заключается в том, что добавленная в состав ядра гидроксипропилметилцеллюлоза увеличивает механическую прочность таблетки, вследствие чего оптимизируется процесс нанесения оболочки. Дополнительная технологическая операция по приготовлению смеси крахмала картофельного с полиэтиленгликолем 6000 и частью клопидогрела гидросульфата позволяет более равномерно распределить компоненты, что повышает биодоступность лекарственного средства, вследствие чего увеличивается антиагрегационный эффект препарата без увеличения терапевтической дозы.

Действующим веществом в предложенной лекарственной форме является клопидогрел. Клопидогрел является производным тиенопиридина:

Его антиагрегантное действие связано с блокадой АДФ-рецепторов. Клопидогрел селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с рецепторами тромбоцитов и активацию комплекса GPIIb/IIIa, угнетая таким образом агрегацию тромбоцитов. Также ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, путем блокады повышения активности тромбоцитов освобожденным аденозиндифосфатом.

Вспомогательные компоненты данной лекарственной формы подобраны таким образом, чтобы лекарственное средство стало доступным для потребителя по цене при одновременном улучшении показателей качества лекарственного средства, таких как распадаемость, растворение (а, следовательно, и биодоступность препарата), также снижено содержание родственных примесей.

Изобретение осуществляется следующим образом.

Предварительно готовят смесь части крахмала картофельного с полиэтиленгликолем 6000 и гранулируют ее через сетку с диаметром отверстий 0,6-1 мм. В смеситель загружают предварительно просеянные порошки клопидогрела гидросульфата, сахара молочного, оставшейся части крахмала картофельного, микрокристаллической целлюлозы и смеси части крахмала картофельного с полиэтиленгликолем 6000, тщательно перемешивают, затем полученную смесь увлажняют 3%-ным раствором гидроксипропилметилцеллюлозы. После этого смесь повторно перемешивают до равномерного распределения влаги и гранулируют через сетку с диаметром отверстий 3 мм.

Возможно также предварительное смешивание части порошка клопидогрела с крахмалом и ПЭГ, последующая их протирка через сито и добавление в полученную смесь остатка клопидогрела, молочного сахара и микрокристаллической целлюлозы.

Затем гранулы высушивают при температуре от 45 до 50°С до остаточной влажности 2,5±0,5%. Проводят сухое гранулирование через сетку с диаметром отверстий 1-1,5 мм. Сухие гранулы опудривают смесью кислоты стеариновой и магния стеарата. Массу таблетируют.

Далее полученные ядра-таблетки покрывают пленочной оболочкой, нанося суспензию титана диоксида в водном растворе гидроксипропилметилцеллюлозы, полиэтиленгликоля 6000 и железа окисью красной.

Пример

В смеситель загружали предварительно просеянные порошки клопидогрела гидросульфата - 32.63 кг, лактозы-200 - 18.23 кг, крахмала картофельного - 3.7 кг, микрокристаллической целлюлозы - 2.7 кг, полиэтиленгликоля 6000 - 1,27 кг. Смесь тщательно перемешивали, затем полученную смесь увлажняли 3%-ным раствором гидроксипропилметилцеллюлозы (11.1 кг). После этого смесь повторно перемешивали до равномерного распределения влаги и гранулировали через сетку с диаметром отверстий 3 мм.

Гранулы высушивали при температуре от 45 до 50°С до остаточной влажности 2,5±0,5%. Проводили сухое гранулирование через сетку с диаметром отверстий 1-1.5 мм. Сухие гранулы опудривали смесью 0.6 кг кислоты стеариновой и 0.6 кг магния стеарата. Массу таблетировали.

Затем полученные ядра-таблетки покрывали пленочной оболочкой, нанося суспензию - 0.327 кг титана диоксида в водном растворе, 1.327 кг гидроксипропилметилцеллюлозы, 0.33 кг полиэтиленгликоля 6000 и 0.013 кг железа окисью красной.

Полученный состав 1 таблеток приведен в таблице 1.

Пример 2

В смеситель загружали предварительно просеянные порошки клопидогрела гидросульфата - 2.44 кг, крахмала картофельного - 0.240 кг и полиэтиленгликоля 6000 - 0.150 кг. Смешивали компоненты и протирали через сетку с диаметром отверстий 0,6 мм. Добавляли к смеси 3,00 кг клопидогрела гидросульфата, 0.3 кг микрокристаллической целлюлозы и лактозы - 3.7 кг. Смесь тщательно перемешивали, затем полученную смесь увлажняли 3%-ным раствором гидроксипропилметилцеллюлозы (1.86 кг). После этого смесь повторно перемешивали до равномерного распределения влаги и гранулировали через сетку с диаметром отверстий 3 мм.

Гранулы высушивали при температуре от 45 до 50°С до остаточной влажности 2,5±0,5%. Проводили сухое гранулирование через сетку с диаметром отверстий 1-1.5 мм. Сухие гранулы опудривали смесью 0.014 кг кислоты стеариновой и 0.1 кг магния стеарата. Массу таблетировали.

Затем полученные ядра-таблетки покрывали пленочной оболочкой, нанося суспензию - 0.327 кг титана диоксида в водном растворе, 1.327 кг гидроксипропилметилцеллюлозы, 0.33 кг полиэтиленгликоля 6000 и 0.013 кг железа окисью красной.

Полученный состав 2 таблеток приведен в таблице 1.

Пример 3

В смеситель загружали предварительно просеянные порошки клопидогрела гидросульфата - 2.44 кг, крахмала картофельного - 0.900 кг и полиэтиленгликоля 6000 - 0.40 кг. Смешивали компоненты и протирали через сетку с диаметром отверстий 0,6 мм. Добавляли к смеси 3,00 кг клопидогрела гидросульфата, 0.704 кг микрокристаллической целлюлозы и лактозы - 3.7 кг. Смесь тщательно перемешивали, затем полученную смесь увлажняли 3% раствором гидроксипропилметилцеллюлозы (1.86 кг). После этого смесь повторно перемешивали до равномерного распределения влаги и гранулировали через сетку с диаметром отверстий 3 мм.

Гранулы высушивали при температуре от 45 до 50°С до остаточной влажности 2,5±0,5%. Проводили сухое гранулирование через сетку с диаметром отверстий 1-1.5 мм. Сухие гранулы опудривали смесью 0.014 кг кислоты стеариновой и 0.1 кг магния стеарата. Массу таблетировали.

Затем полученные ядра-таблетки покрывали пленочной оболочкой, нанося суспензию 0.327 кг титана диоксида в водном растворе 1.327 кг гидроксипропилметилцеллюлозы, 0.33 кг полиэтиленгликоля 6000 и 0.013 кг железа окисью красной.

При производстве препарата в соответствии с приведенным примером были получены таблетки, соответствующие требованиям ФСП:

Для таблеток со средней массой от 0,1715 до 1,1993 г:

- посторонние примеси - две примеси 0.11 -0,13% и 0.22 -0,27% (при допустимом суммарном содержании примесей не более 1.5%);

- растворение - 94.1-96,4% за 30 минут в кислой среде;

- содержание клопидогрела - от 0,0694 до 0,806 г.

В таблице 1 приведен состав полученных таблеток в соответствии с примерами 1-3.

Таблица 1
КомпонентыСодержание, мас.%
12345
Состав таблетки ядра
Клопидогрел гидросульфат (в пересчете на клопидогрел)54.4 (41.7)54.4 (41.7)54.4 (41.7)44,065,0
Крахмал картофельный6.12.49.09,82,4
Целлюлоза микрокристаллическая4.443.07.042,27,0
Гидроксипропилметилцеллюлоза0.560.560.560,80,3
Полиэтиленгликоль 60002.11.54.04.01,5
Магния стеарат1.01.01.01.00,1
Кислота стеариновая1.00.141.01.00,1
Сахар молочный (лактоза)Остальное до 100%
Состав оболочки
Полиэтиленгликоль 600016.716.716.713.520.5
Титана диоксид16.316.316.320.513.5
Оксид железа красный Е-1720.70.70.70.51.0
ГидроксипропилметилцеллюлозаОстальное до 100%

1. Лекарственная форма, обладающая антиагрегационным действием, состоящая из ядра, содержащего в качестве активного вещества клопидогрела гидросульфат и вспомогательные вещества, включающие сахар молочный, крахмал и магния стеарат, и оболочки, отличающаяся тем, что ядро дополнительно содержит целлюлозу микрокристаллическую, гидроксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль и кислоту стеариновую при следующем содержании компонентов, мас.%:

клопидогрела гидросульфат44,0-65,0
сахар молочный15,0-37,0
крахмал2,4-9,8
целлюлоза микрокристаллическая2,2-7,0
гидроксипропилметилцеллюлоза0,3-0,8
полиэтиленгликоль1,5-4,0
магния стеарат0,1-1,0
кислота стеариновая0,1-1,0

а оболочка содержит гидроксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, титана диоксид и оксид железа красный при следующем содержании компонентов, мас.%:

гидроксипропилметилцеллюлоза58,0-72,0
полиэтиленгликоль13,5-20,5
титана диоксид13,5-20,5
оксид железа красный0,5-1,0

2. Лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что в качестве крахмала содержит картофельный крахмал.

3. Способ изготовления лекарственной формы, обладающей антиагрегационным действием по п.1, заключающийся в том, что смешивают порошки клопидогрела гидросульфата, сахара молочного, крахмала, таблетируют и наносят оболочку, отличающийся тем, что при смешивании добавляют порошки полиэтиленгликоля и целлюлозы микрокристаллической, увлажняют полученную смесь водным раствором гидроксипропилметилцеллюлозы, осуществляют влажное гранулирование, сушку, сухое гранулирование, последующее опудривание смесью магния стеарата и кислоты стеариновой, а ядра-таблетки покрывают оболочкой нанося водную суспензию диоксида титана в водном растворе гидроксипропилметилцеллюлозы, полиэтиленгликоля и оксида железа красного.

4. Способ по п.3, отличающийся тем, что порошки смешивают в две стадии - на первой стадии смешивают часть порошка клопидогрела гидросульфата с крахмалом и полиэтиленгликолем, а на второй стадии к полученной на первой стадии смеси добавляют оставшийся порошок клопидогрела гидросульфата, сахар молочный и микрокристаллическую целлюлозу.

5. Способ по п.4, отличающийся тем, что после первой стадии осуществляют протирание смеси.

6. Способ по п.3, отличающийся тем, что сушку проводят до остаточной влажности гранул 2,5±0,5%.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым соединеним формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и/или фармацевтически приемлемым сложным эфирам. .

Изобретение относится к действию полипептида Саратина, который значительно уменьшает адгезию и аккумулирование тромбоцитов после повреждений сосудов, таких как эндартеректомия.

Изобретение относится к новым производным конденсированного фурана формулы (I): где кольцо Х представляет собой бензол, пиридин или им подобные; Y представляет собой необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный пиперидил, пирролидил, замещенный оксо, морфолино, замещенный оксо; А представляет собой простую связь или алкилен; R 3 представляет собой водород или им подобные; и R 4 представляет собой водород или его фармацевтически приемлемую соль, которые являются полезными в виде лекарства, особенно, в виде ингибитора фактора Х активированной коагуляции крови, а также к промежуточным соединениям.

Изобретение относится к области медицины и касается создания антикоагулянтных средств животного происхождения. .

Изобретение относится к медицине, в частности к клинической фармакологии и восстановительной терапии. .

Изобретение относится к новым соединениям, выбранным из Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe); Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH); Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab, или их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к новым оксазолидинонам общей формулы (I), их фармацевтически приемлемым солям, гидратам и гидратам солей, селективно ингибирующим фактор Ха и имеющим антитромботическое действие, к способу их получения (варианты), к применению известных замещенных оксазолидинонов общей формулы (А) в качестве средства, селективно ингибирующего фактор Ха и имеющего антитромботическое действие, и лекарственному средству на основе, по крайней мере, одного соединения общей формулы (I) или, по крайней мере, одного соединения общей формулы (А) , Значения заместителей R1, R2, R3, R 4, R5, R6, R7, R8, R 9 и R10 указаны в формуле изобретения.
Изобретение относится к медицине, а именно к анестезиологии и реаниматологии, хирургии, нейрохирургии, и может быть использовано при коррекции стресс-индуцированных изменений системы гемостаза, связанных с оперативным вмешательством у пациентов с метаболическим синдромом с нарушением толерантности к глюкозе или сахарным диабетом второго типа, сопровождающимся субклиническими формами гипотиреоза.

Изобретение относится к применению 3-Метил-2-пиридиламида малеиновой кислоты формулы в медицине в качестве антикоагулянта прямого действия. .

Изобретение относится к медицине, к ангиологии и хирургии и может быть использовано для лечения заболеваний периферических кровеносных сосудов. .
Изобретение относится к медицине и представляет собой твердую пероральную дозированную композицию пролонгированного действия с пленочной оболочкой для лечения пациентов с признаками аллергического и/или воспалительного состояния, включающую (а) ядро, содержащее эффективное количество псевдоэфедрина или его приемлемой с фармацевтической точки зрения соли, и (b) пленочную оболочку, равномерно покрывающую ядро, отличающуюся тем, что содержит (с) вторую пленочную оболочку, равномерно покрывающую пленочную оболочку (b), и содержащую эффективное количество деслоратадина, причем количество псевдоэфедрина или его приемлемой с фармацевтической точки зрения соли является достаточным для обеспечения максимума средних геометрических значений концентрации псевдоэфедрина в плазме, равного от примерно 345 до примерно 365 нг/мл, за время от примерно 7,60 до примерно 8,40 ч, а количество деслоратадина является достаточным для обеспечения максимума средних геометрических значений концентрации деслоратадина в плазме, равного от примерно 2,10 до примерно 2,45 нг/мл, за время от примерно 4,0 до примерно 4,5 ч после приема разовой дозы указанной композиции.

Изобретение относится к медицине и описывает фармацевтическую композиции в виде твердой дозированной лекарственной формы, содержащей десмопрессина ацетат в качестве терапевтического ингредиента вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом, разбавителем или носителем или их смесью, где эта фармацевтическая композиция состоит из прессованного гранулята и содержит смазывающее вещество в количестве от 0,05 до менее 0,40 массовых процентов от указанной фармацевтической композиции.
Изобретение относится к медицине и описывает способ получения композиции, содержащей активное вещество с антивоспалительным, обезболивающим и жаропонижающим действием, ибупрофен, отличающийся тем, что ибупрофен или его соли покрывают гидроксиметилпропилцеллюлозой, метилцеллюлозой, натрийкарбоксиметилцеллюлозой, гидроксипропилцеллюлозой или желатином в качестве связующего, причем в пересчете на сухой вес композиции доля связующего составляет от 0,1 до 10 мас.% и доля ибупрофена или его солей составляет от 90 до 99,9 мас.%.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается твердой лекарственной формы тербинафина (Lamisil®), обладающей высокой эффективностью, содержащей повышенные дозы тербинафина, что позволяет сократить общее количество препарата, вводимого курсом.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно для создания средств седативного действия растительного происхождения. .
Изобретение относится к области фармации и касается твердой лекарственной формы на основе вальсартана. .
Изобретение относится к медицине и лекарственным средствам, а именно к фармацевтической композиции для лечения гиперхолестеринемии и гиперлипидемии, содержащей микронизированный аторвастатин кальций и вещество, корректирующее рН, в количестве, обеспечивающем, при растворении данной композиции в 900 мл водной среды с рН 3, повышение рН указанной среды до значения, равного или превышающего рКа+1 аторвастатина кальция, а также к способу получения указанной фармацевтической композиции и ее применению для лечения гиперхолестеринемии и гиперлипидемии.
Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается композиции, содержащей рекомбинантный человеческий интерферон- . .
Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и может быть использовано в качестве подготовки больных к операции коронарной ангиопластики и стентированию коронарных артерий.
Наверх