Кристаллические формы vi и vii кальциевой соли аторвастатина



Кристаллические формы vi и vii кальциевой соли аторвастатина
Кристаллические формы vi и vii кальциевой соли аторвастатина
Кристаллические формы vi и vii кальциевой соли аторвастатина

Владельцы патента RU 2304139:

Д-р Редди'с Лабораторис Лтд (IN)

Изобретение относится к новой кристаллической форме полу кальциевой соли аторвастатина [R-(R*,R*)]-2(4-фторфенил)-(β,δ-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1Н-пиррол-1-гептановой кислоты, которая характеризуется следующей рентгеновской порошковой дифрактограммой (значения параметра d в Å): 22,52, 19,44, 11,84, 11,23, 9,58 и 4,69, и к способу ее получения, который включает:

a) нагревание смеси трет-бутилового сложного эфира [R-(R*,R*)]-2-(4-фторфенил)-β,δ-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1Н-пиррол-1-гептановой кислоты, ацетонитрила, воды и гидроксида натрия в чешуйках до температуры примерно 25-60°С,

b) выдерживание реакционной смеси со стадии (а) при 25-60°С в течение примерно 3-9 часов,

c) прибавление к указанной выше реакционной смеси водного раствора полу гидрата ацетата кальция,

d) дальнейшее перемешивание реакционной смеси при 30-50°С в течение примерно 1-2 часов,

e) фильтрование реакционного раствора, полученного на стадии (d),

f) отгонку растворителя из реакционного раствора со стадии (е) с получением остатка,

g) суспендирование остатка со стадии (f) в смеси воды и алифатического нитрильного растворителя, выбранного из ацетонитрила и пропионитрила,

h) нагревание реакционной смеси, полученной на стадии (g), до кипения с обратным холодильником в течение 10-18 часов, и

i) выделение кристаллической формы кальциевой соли аторвастатина, полученной на стадии (h). 3 н. и 4 з.п. ф-лы, 2 ил., 3 табл.

 

Изобретение относится к новым кристаллическим формам кальциевой соли аторвастатина и к способам их получения и выделения.

Конкретнее, данное изобретение относится к новым формам VI и VII кальциевой соли R-(R*,R*)]-2-(4-фторфенил)-β,δ-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1Н-пиррол-1-гептановой кислоты и их гидратам и к способам их получения.

Известный уровень техники

Химически аторвастатин представляет собой R-(R*R*)]-2-(4-фторфенил)-β,δ-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4[(фениламино)карбонил]-1Н-пиррол-1-гептановую кислоту. Аторвастатин продается в виде тригидрата полукальциевой соли под названием LIPITOR фирмой Warner Lambert Co. и может быть описан формулой 1.

Аторвастатин является членом класса лекарственных препаратов, называемых статинами. Такие лекарственные препараты являются в настоящее время наиболее терапевтически эффективными из имеющихся средств снижения концентрации частиц липопротеинов низкой плотности (ЛНП) в кровотоке пациентов с риском сердечно-сосудистого заболевания. Высокий уровень ЛНП в кровотоке связывали с образованием коронарных поражений, которые препятствуют току крови и могут приводить к разрывам и способствовать тромбозу (Goodman Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 879, 9th ed. 1996). Было показано, что снижение уровней ЛНП в плазме понижает риск клинических явлений у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и пациентов без сердечно-сосудистых заболеваний, но с гиперхолестеринемией (Scandinavian Simvastatin Survival Study Group, 1994; Lipid Research Clinics Program, 1984a, 1984b).

Патент США №5969156, выданный Warner-Lambert Company, раскрывает кристаллическую форму I аторвастатина гидрата, кристаллическую форму II аторвастатина и ее гидраты и кристаллическую форму IV аторвастатина и ее гидраты, пригодные для использования в качестве ингибиторов фермента 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А-редуктазы (ГМГ-СоА-редуктаза), и потому являющиеся пригодными для использования в качестве гиполипидемических и гипохолестеринемических агентов.

Патент США №6121461, также выданный Warner-Lambert Company, раскрывает кристаллическую форму III аторвастатина гидрата, который также является пригодным для использования в качестве гиполипидемического и гипохолестеринемического агента.

WO 01/36384 А1, выданный Teva Pharmaceutical Industries Ltd., раскрывает форму V кальциевой соли аторвастатина и ее гидраты, способ ее получения и содержащую ее фармацевтическую композицию.

Способ получения гидратированного и безводного аморфного аторвастатина раскрыт в патенте США №6087511, также выданном Warner-Lambert Company.

WO 01/28999 А1, выданный Egis Gyogyszergyarrt, раскрывает способ получения аморфной кальциевой соли аторвастатина.

Следует отметить, что патент США №5969156 описывает аторвастатин, полученный способом по известному уровню техники (а именно, патенты США №№5003080, 5097045, 5103024, 5124482, 5149837, 5155251, 5216174, 5245047, 5248793, 5280126, 5397792 и 5342952), как аморфный аторвастатин, имеющий неудовлетворительные характеристики фильтрации и сушки для крупномасштабного производства и нуждающийся в защите от действия света, тепла, кислорода и влаги (колонка 1, строки 62-65).

Аторвастатин получают в виде его кальциевой соли, которая является предпочтительной, поскольку позволяет удобно приготавливать композиции аторвастатина для перорального приема. Поэтому существует потребность в получении кальциевой соли аторвастатина в чистой и кристаллической форме с целью обеспечения соответствия композиций существующим фармакологическим требованиям и техническим условиям.

Кроме того, способ получения кристаллической формы кальциевой соли аторвастатина должен быть пригодным для крупномасштабного производства. Помимо этого, желательно, чтобы продукт находился в форме, которая легко фильтруется и легко высушивается. Наконец, с экономической точки зрения желательно, чтобы продукт сохранял стабильность в течение продолжительного периода времени без необходимости соблюдения специальных условий хранения.

Основной аспект данного изобретения заключается в получении новых кристаллических форм кальциевой соли аторвастатина и их гидратов и создании способа их получения.

Другой аспект данного изобретения заключается в том, что новые кристаллические формы кальциевой соли аторвастатина и их гидраты получают с высокой чистотой. Как правило, чистота кристаллических форм VI и VII кальциевой соли аторвастатина и их гидратов по данному изобретению, определяемая методом ВЭЖХ, составляет предпочтительно более 99,0%, лучше, более 99,5%. Большинство процессов приготовления фармацевтических композиций удобнее осуществлять при использовании легко сыпучих твердых материалов, имеющих высокую точку плавления. Новые кристаллические формы кальциевой соли аторвастатина по данному изобретению представляют собой твердые вещества с высокой точкой плавления, хорошо пригодные для составления композиций. Остаточные растворители, ассоциированные с новыми формами - формой VI и формой VII - также находятся в пределах допустимых значений, что также обеспечивает пригодность новых кристаллических форм для составления композиций.

Суть изобретения

В соответствии с вышеизложенным, данное изобретение касается новых кристаллических форм кальциевой соли аторвастатина и ее гидратов. Эти кристаллические формы кальциевой соли аторвастатина для удобства обозначаются как форма VI и форма VII.

Кроме этого, данное изобретение предлагает способ получения новых кристаллических формы VI и формы VII кальциевой соли аторвастатина и их гидратов, который является промышленно осуществимым процессом, хорошо пригодным для организации крупномасштабного производства.

Краткое описание прилагаемых чертежей

Фиг.1 представляет собой характеристическую рентгеновскую порошковую дифрактограмму новой кристаллической формы VI кальциевой соли аторвастатина. Вертикальная ось: интенсивность (отсчетов в секунду), горизонтальная ось: угол 2θ (градусов). Значимыми полученными значениями параметра d (Å) являются: 22,52, 19,44, 11,84, 11,23, 9,58 и 4,69.

Фиг.2 представляет собой характеристическую рентгеновскую порошковую дифрактограмму новой кристаллической формы VII кальциевой соли аторвастатина. Вертикальная ось: интенсивность (отсчетов в секунду); горизонтальная ось: угол 2θ (градусов). Значимыми полученными значениями параметра d (Å) являются: 19,36, 11,80, 9,60, 4,75, 4,69 и 4,39.

Подробное описание изобретения

Данное изобретение касается новых кристаллических форм кальциевой соли аторвастатина и ее гидратов. Конкретнее, гидраты содержат от 1 до 4 молей воды. Кристаллические форма VI и форма VII по данному изобретению могут быть охарактеризованы с помощью их рентгеновских порошковых дифрактограмм. Рентгеновские дифрактограммы форм VI и VII кальциевой соли аторвастатина и их гидратов снимали на порошковом дифрактометре Rigaku D/Max 2200 с Cu-источником излучения. Кристаллическая форма VI имела по существу рентгеновскую дифракционную картину, приведенную в Таблице 1. Рентгеновская дифрактограмма описана с помощью показателей 2θ, параметра d и относительных интенсивностей >15%.

Таблица 1
2θПараметр dИнтенсивность, I/Io, %
3,9222,5240
4,5419,4417
7,4611,84100
7,8611,2321
9,229,5819
18,94,6955

В Таблице 2 приведены значения 2θ, параметра d и относительных интенсивностей >15% для кристаллической формы VII кальциевой соли аторвастатина.

Таблица 2
2θПараметр dИнтенсивность, I/Io, %
4,5619,3621
7,4811,80100
9,209,6021
18,644,7515
18,884,6924
20,204,3917

Данное изобретение касается также способов получения новых кристаллических форм кальциевой соли аторвастатина и их гидратов.

В соответствии с этим, данное изобретение предлагает способ получения кристаллической формы VI кальциевой соли аторвастатина, включающий;

a) нагревание смеси сложного трет-бутилового эфира [R-(R*,R*)]-2-(4-фторфенил)-β,δ-дигидрокси)-5-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)-карбонил]-1Н-пиррол-1-гептановой кислоты (тут и далее для удобства "сложный эфир" или "активный ингредиент"), ацетонитрила и гидроксида натрия в чешуйках до температуры примерно 25-60°С;

b) выдерживание реакционной смеси по стадии (а) при 25-60°С в течение примерно 3-9 часов, предпочтительно, 6 часов;

c) прибавление к указанной выше реакционной смеси водного раствора полугидрата ацетата кальция;

d) дальнейшее перемешивание реакционной смеси при 30-50°С в течение периода времени примерно от 30 минут до 2 часов, предпочтительно, 45 минут;

e) фильтрацию реакционного раствора, полученного на стадии (d), через слой материала hyflow;

f) отгонку растворителя из реакционного раствора со стадии (е) до получения остатка;

g) суспендирование остатка со стадии (f) в смеси алифатического нитрильного растворителя, выбранного из ацетонитрила и пропионитрила, и воды, взятых в соотношении 1:0,1-2, таким образом, чтобы объем смеси растворитель-вода в 18-40 раз превышал вес сложного эфира на стадии (а) (отношение активного ингредиента к смеси растворителя и воды равно 1:18-40 (мас./об.));

h) нагревание с обратным холодильником реакционной смеси, полученной на стадии (g), в течение 10-18 часов, предпочтительно, 12-14 часов; и

i) выделение кристаллической формы VI кальциевой соли аторвастатина, полученной на стадии (h), путем фильтрации или другими обычными способами, известными специалистам.

На стадии (а) процесса вместо сложного трет-бутилового эфира может быть использован сложный эфир, содержащий алкильную группу с 1-10 атомами углерода, аллильную или бензильную группу, а вместо ацетонитрила может быть использован другой нитрил, такой как пропионитрил. Количество растворителя на стадии (а) в 16 раз превышает количество активного ингредиента (мас./об.) (г/мл).

На стадии (а) молярное отношение активного ингредиента к основанию составляет 1:1-1,5, предпочтительно, 1:1,15.

На стадии (а) вместо гидроксида натрия могут быть использованы другие гидроксиды щелочных металлов. Гидроксиды щелочных металлов, включая гидроксид натрия, могут быть в любой форме, и их форма не ограничена чешуйками.

Вместо полугидрата ацетата кальция могут быть использованы следующие органические и неорганические соли кальция:

Органические соли, такие как карбоксилаты и сульфонаты. Карбоксилаты могут быть выбраны из ацетата, пропионата, бутирата, тартрата; арилкарбоксилатов, таких как беноат и фталат, а также высших карбоксилатов, таких как стеарат или додеканоат. Сюда включены также сукцинат и аскорбат.

Сульфонаты могут быть выбраны из (низший алкил)- и арилсульфонатов, таких как метансульфонаты кальция, бензолсульфонаты кальция и пара-толуолсульфонаты кальция.

Неорганические соли кальция могут быть выбраны из хлорида, фторида, бромида, йодида кальция, бората и тетрафторбората кальция, карбоната кальция, моно-, ди- и трикальцийфосфата, сульфата кальция и гидроксида кальция, а также их гидратов.

Молярное отношение активного ингредиента к полуводному ацетату кальция или кальциевой соли составляет 1:0,5-0,7, предпочтительно, 1:0,6.

Данное изобретение предусматривает также способ получения кристаллической формы VII кальциевой соли аторвастатина, который включает:

a) суспендирование остатка (полученного на стадиях (a)-(f) получения кристаллической формы VI) в смеси воды и органического растворителя, такого как амидный растворитель, например, диметилформамид, или алифатического нитрильного растворителя, выбранного из ацетонитрила или пропионитрила, при отношении органического растворителя к воде 1:0,1-5 (об./об.), таким образом, чтобы объем смеси растворитель-вода от 5- до менее чем 10-кратно превышал вес исходного сложного эфира, используемого для получения кристаллической формы VI (об./мас.) (мл/г);

b) нагревание с обратным холодильником реакционной смеси, полученной на стадии (а), в течение от 10 минут до 1 часа, предпочтительно, 30 минут;

c) после этого прибавление второй смеси органический растворитель: вода (1:0,01-1) (об./об.) таким образом, чтобы объем растворителя-воды в 5-10 раз превышал вес исходного сложного эфира, и нагревание реакционной смеси с обратным холодильником в течение:от.10 минут до 1 часа, предпочтительно, 30 минут;

d) наконец, прибавление третьей смеси органический растворитель: вода. (1:0,01-1) (об./об.) таким образом, чтобы объем смеси растворитель-вода в 5-10 раз превышал вес исходного сложного эфира, и нагревание реакционной смеси с обратным холодильником в течение от 1 часа до 3 часов, предпочтительно, 1 часа;

e) охлаждение реакционной смеси со стадии (d) до 0-10°С, предпочтительно, до температуры ниже 5°С; и

f) выделение кристаллической формы VII кальциевой соли аторвастатина, полученной на стадии (е), путем фильтрации или другими обычными способами, известными специалистам.

Органические растворители, используемые на стадиях (с) и (d) для получения кристаллической формы VII кальциевой соли аторвастатина, включают амидные растворители, такие как диметилформамид, или алифатический нитрильный растворитель, выбранный из ацетонитрила и пропионитрила. На стадиях (с) и (d) используется тот же самый растворитель, что и на стадии (а).

Таким образом, данное изобретение предлагает новые кристаллические формы кальциевой соли аторвастатина и их гидраты и способ их получения, пригодный для крупномасштабного производства.

Новые кристаллические формы кальциевой соли аторвастатина по данному изобретению легко фильтруются и легко высушиваются.

Кроме того, чистота новых кристаллических форм VI и VII кальциевой соли аторвастатина и их гидратов по данному изобретению, определяемая методом ВЭЖХ, составляет более 99,0%, предпочтительно, более 99,5%.

Кристаллические формы кальциевой соли аторвастатина по данному изобретению являются твердыми веществами с высокой точкой плавления и содержанием остаточного растворителя в допустимых пределах и очень хорошо пригодны для приготовления композиций. Кристаллическая форма VI кальциевой соли аторвастатина гидрата может содержать от 1 до 4 молей воды, предпочтительно, 3 моля воды. Кристаллическая форма VII кальциевой соли аторвастатина гидрата может содержать от 1 до 5 молей воды, предпочтительно, 3 моля воды.

Примеры

Данное изобретение проиллюстрировано следующими примерами, не ограничивающими по существу объема изобретения.

Пример 1. Получение кристаллической формы VI кальциевой соли аторвастатина

Смесь сложного трет-бутилового эфира [R-(R*,R*)]-2-(4-фторфенил)-β,δ-дигидрокси-5-[(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1Н-пиррол-1-гептановой кислоты (25,0 г), ацетонитрила (400 мл), воды (62 мл) и гидроксида натрия в чешуйках (1,88 г) нагревают до примерно 25-55°С и выдерживают при этой температуре в течение примерно 4 с половиной часов. После этого к реакционной смеси прибавляют водный раствор полугидрата ацетата кальция (4,0 г в 41,6 мл воды) и перемешивают при 30-50°С в течение примерно 1 часа. Затем полученный раствор фильтруют через слой материала hyflow и промывают ацетонитрилом (125 мл). После этого растворитель полностью отгоняют, получая остаток.

К полученному таким образом остатку прибавляют смесь ацетонитрил:вода (1:1) (500 мл) и реакционную смесь выдерживают при нагревании с обратным холодильником в течение примерно 13 часов. После этого выделившееся твердое вещество фильтруют при 70°С и промывают смесью ацетонитрил: вода (1:1) (50 мл). Полученное твердое вещество затем высушивают при 60-70°С, получая требуемую кристаллическую форму VI кальциевой соли аторвастатина. Чистота, определенная методом ВЭЖХ: 99,71%.

Пример 2. Получение кристаллической формы VII кальциевой соли аторвастатина

Смесь трет-бутилового сложного эфира [R-(R*,R*)]-2-(4-фторфенил)-β,δ-дигидрокси-5-[(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1Н-пиррол-1-гептановой кислоты (25,0 г), ацетонитрила (400 мл) и гидроксида натрия в чешуйках (1,88 г) нагревают до примерно 30-45°С и выдерживают при этой температуре в течение примерно 6 часов. Затем к реакционной смеси прибавляют водный раствор полугидрата ацетата кальция (4,0 г в 41,6 мл воды) и перемешивают при 30-50°С в течение примерно 50 минут. После этого полученный раствор фильтруют через слой материала hyflow и промывают ацетонитрилом (125 мл). Растворитель затем полностью отгоняют, получая остаток. К полученному таким образом остатку прибавляют смесь ацетонитрил:вода (1:1; 150 мл) и реакционную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в течение примерно 15-20 минут. После завершения этой стадии к полученной суспензии прибавляют вторую смесь ацетонитрил:вода (1:1; 150 мл) и реакционную смесь снова выдерживают при нагревании с обратным холодильником в течение примерно 30 минут. Наконец, к полученной суспензии прибавляют третью порцию смеси ацетонитрил:вода (1:1; 150 мл) и реакционную смесь выдерживают при нагревании с обратным холодильником в течение примерно 1 часа. После этого реакционную смесь охлаждают до 0-10°С, фильтруют и высушивают при 50-60°С, получая требуемую кристаллическую форму VII кальциевой соли аторвастатина. Чистота, определяемая методом ВЭЖХ: 99,81%.

Пример 3

Смесь трет-бутилового сложного эфира [R-(R*,R*)]-2-(4-фторфенил)-(3,5-дигидрокси-5-[(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1Н-пиррол-1-гептановой кислоты (10,0 г), ацетонитрила (80 мл) и гидроксида натрия в чешуйках (0,75 г) в воде (25,0 мл) нагревают до примерно 35-45°С и выдерживают при этой температуре в течение примерно 1-2 часов.

После этого к реакционной смеси медленно прибавляют водный раствор полугидрата ацетата кальция (1,6 г в 16,0 мл воды) при 35-45°С в течение примерно 30-60 минут. Еще через 15-20 минут температуру поднимают до 50-60°С и полученный раствор фильтруют через слой материала hyflow и промывают ацетонитрилом (10,0 мл). Растворитель после этого полностью отгоняют, получая остаток. К полученному таким образом остатку прибавляют ацетонитрил (60 мл) и температуру поднимают до 50-60°С и полученный раствор снова фильтруют через слой материала hyflow и промывают ацетонитрилом (10,0 мл). К фильтрату прибавляют воду (120,0 мл) и реакционную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в течение примерно 60-90 минут.

Затем реакционную смесь охлаждают до 0-10°С, фильтруют и высушивают при 50-60°С в течение 10-12 часов, получая требуемую кристаллическую форму VII кальциевой соли аторвастатина.

Выход: 7-9 г.

Чистота, определяемая методом ВЭЖХ: 99,7%.

Соотношение стабильности формы I и формы VI показано в таблице 3.

Таблица 3
Сравнение стабильности кристаллических кальциевых солей аторвастатина - Формы I и VI
Форма IФорма VI
Исследование стабильности проводилось при 40±2°С и 75 вес.% относительной влажностиИсследование стабильности проводилось при 40±2°С и 75 вес.% относительной влажности
ВремяСодержание жидкости (% вес.)Всего загрязнений (% вес.)Результат ВЭЖХ (% вес.)ВремяСодержание жидкости (% вес.)Всего загрязн ений (% вес.)Результат ВЭЖХ (% вес.)
Вначале4.60.4699.2Вначале1.30.1899.2
1 месяц4.70.5799.61 месяц1.30.1599.2
2 месяца4.70.5899.62 месяца1.30.1699.3
3 месяца4.80.5299.63 месяца1.40.1699.3
6 месяцев4.70.5599.36 месяцев1.40.2499.2
Исследование стабильности проводилось при 25±2°С и 60±5 вес.% относительной влажностиИсследование стабильности проводилось при 25±2°С и 60±5 вес.% относительной влажности
ВремяСодержание жидкости (% вес.)Всего загрязнений (% вес.)Результат ВЭЖХ (% вес.)ВремяСодержание жидкости (% вес.)Всего загрязнений (% вес.)Результат ВЭЖХ (% вес.)
Вначале4.90.799.9Вначале1.30.1899.2
1 месяц-----1 месяц1.40.1699.2
2 месяца-----2 месяца1.40.1599.25
3 месяца4.90.799.93 месяца1.40.1599.25
6 месяцев5.00.699.76 месяцев1.40.3699.4

1. Кристаллическая полукальциевая соль[R-(R*,R*)]-2-(4-фторфенил)-β,δ-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1Н-пиррол-1-гептановой кислоты (кальциевая соль аторвастатина), которая характеризуется следующей рентгеновской порошковой дифрактограммой (значения параметра d в Å): 22,52, 19,44, 11,84, 11,23, 9,58 и 4,69.

2. Способ получения кальциевой соли аторвастатина по п.1, включающий:

a) нагревание смеси трет-бутилового сложного эфира [R-(R*,R*)]-2-(4-фторфенил)-β,δ-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1Н-пиррол-1-гептановой кислоты, ацетонитрила, воды и гидроксида натрия в чешуйках до температуры примерно 25-60°С,

b) выдерживание реакционной смеси со стадии (а) при 25-60°С в течение примерно 3-9 ч,

c) прибавление к указанной выше реакционной смеси водного раствора полугидрата ацетата кальция,

d) дальнейшее перемешивание реакционной смеси при 30-50°С в течение примерно 1-2 ч,

e) фильтрование реакционного раствора, полученного на стадии (d),

f) отгонку растворителя из реакционного раствора со стадии (е) с получением остатка,

g) суспендирование остатка со стадии (f) в смеси воды и алифатического нитрильного растворителя, выбранного из ацетонитрила и пропионитрила,

h) нагревание реакционной смеси, полученной на стадии (g), до кипения с обратным холодильником в течение 10-18 ч, и

i) выделение кристаллической кальциевой соли аторвастатина, полученной на стадии (h).

3. Способ по п.2, в котором на стадии (g) отношение нитрильного растворителя к воде составляет 1:0,1-2.

4. Способ по п.3, в котором на стадии (g) объем смеси растворителя и воды в 18-40 раз больше веса сложного эфира, добавленного на стадии (а).

5. Способ по п.3, в котором на стадии (а) молярное отношение трет-бутилового сложного эфира [R-(R*,R*)]-2-(4-фторфенил)-β,δ-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1Н-пиррол-1-гептановой кислоты к гидроксиду натрия составляет 1:1-1,5.

6. Способ получения кальциевой соли аторвастатина по п.1, включающий:

a) нагревание смеси [R-(R*,R*)]-2-(4-фторфенил)-β,δ-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)-карбонил]-1Н-пиррол-1-гептановой кислоты, сложного эфира C1-С10-алкильного, аллильного или бензилового, ацетонитрила или пропионитрила, воды и гидроксида щелочного металла до температуры примерно 25-60°С,

b) выдерживание реакционной смеси по стадии (а) при 25-60°С в течение периода времени примерно от 3 до 9 ч,

c) прибавление к реакционной смеси по стадии (b) водного раствора соли кальция,

d) дальнейшее перемешивание реакционной смеси при 30-50°С в течение примерно 1-2 ч,

e) фильтрование реакционного раствора, полученного на стадии (d),

f) отгонку растворителя из реакционного раствора по стадии (е) с получением остатка,

g) суспендирование остатка по стадии (f) в смеси алифатического нитрильного растворителя, выбранного из ацетонитрила или пропионитрила, и воды,

h) нагревание до кипения с обратным холодильником смеси по стадии (g) в течение 10-18 ч, и

i) выделение кристаллической кальциевой соли аторвастатина.

7. Способ по п.6, в котором выдерживание по стадии (b) реакционной смеси по стадии (а) при 25-60°С производят в течение 6 ч.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым амидам пирролкарбоновой кислоты или амидам пирролтиокарбоновой кислоты формулы (I) где Х представляет О; S;R 1 представляет CF3 или CF 2H;R2 представляет C 1-C3алкил или C1 -C3алкокси-C1-C 3-алкил;R3 представляет Н, F;Q представляет R4 представляет C 6-C14бициклоалкил, C 6-C14бициклоалкенил, C 6-C14бициклоалкадиенил, группу формулы где R7, R8 и R9 независимо друг от друга представляют C1-C3алкил или C 1-C3галогеналкил; или группу формулы где R10 и R 11 представляют Н, и n=1; иR5 и R6 представляет Н;Соединения I могут быть использованы для защиты растений от заражения фитопатогенными грибками.

Изобретение относится к способу синтеза полукальциевой соли [R-(R*,R*)]-2-(4-фторфенил)-,-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1H-пиррол-1-гептановой кислоты, аторвастатина, формулы XII который заключается во взаимодействии предварительно полученного соединения формулы Ха с соединением формулы IV в смеси растворителей, которые выбирают из группы, содержащей ксилол, циклогексан, метил-трет-бутиловый эфир, диизопропиловый эфир, ацетонитрил, в присутствии катализатора, выбранного из группы, содержащей пивалиновую кислоту, трифторметилсульфоновую кислоту, метансульфоновую кислоту или п-толуолсульфоновую кислоту, с образованием промежуточного соединения формулы XIa с последующим проведением гидролиза соединения формулы XIa, после чего получают кальциевую соль с образованием соединения формулы XII.

Изобретение относится к новым трифторметилпирролкарбоксамидам формулы I где:R1 обозначает Н, С1-С 4алкил,R2 обозначает С1 -С4алкил, С1-С4галоалкил, С 1-С4алкокси-С1-С4алкил, циано или C1-С6алкилкарбонил, и А обозначает группу или гдеR3 обозначает C1-С 6алкил, C1-С6галоалкил, С3 -С6алкенил, С3-С7циклоалкил, С1-С4алкил-С3-С7циклоалкил, С4-С7циклоалкенил, С1-С 4алкил-С4-С7циклоалкенил, фенил, нафтил или фенокси, или замещенный фенил или замещенную феноксигруппу, где заместители представляют собой 1-3 группы, независимо друг от друга выбранных из ряда, включающего галоген, С1 -С4алкил, С1-С4алкокси, циано, С1-С4алкилкарбонил, С1-С 4галоалкил, С1-С4галоалкокси, метилендиокси, дифторметилендиокси или фенил;R4 обозначает водород, галоген или С1-С4алкил; и R5, R6 и R7 каждый означает C1-С6алкил.

Изобретение относится к новым производным пирролпиримидинона формулы (1) и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами селективного ингибитора специфической фосфодиэстеразы циклического гуанозин-3',5'-монофосфата (специфического ФДЭ цГМФ(ФДЭ V), которые могут найти применение при лечении импотенции, половой дисфункции женщин, стойкой, нестойкой и вариантной (Prinzmetal) стенокардии и др.

Изобретение относится к улучшенному способу получения аморфного аторвастатина кальция растворением сырого аторвастатина кальция при нагревании в низшем спирте, содержащем 2-4 углеродных атома, или в смеси таких спиртов и выделением выпавшего после охлаждения аморфного аторвастатина кальция.

Изобретение относится к новому способу получения аторвастатина, известного под химическим названием геми-кальциевая соль [R-(R*,R*)]-2-(4-фторфенил)-,-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фенилами-но)карбонил]-1Н-пиррол-1-гептановой кислоты, в аморфной форме.

Изобретение относится к новому способу получения фениламида 5-(4-фторфенил)-1-[2-((2R,4R)-4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил]-2-изопропил-4-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты, который заключается в превращении метилцианоацетата в целевой продукт в восемь или менее стадий.

Изобретение относится к области медицины. .

Изобретение относится к способу получения аморфного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы с заданным размером частиц, включающему: (а) растворение ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы в растворителе, содержащем гидроксильную группу; (b) удаление растворителя посредством сублимационной сушки

Изобретение относится к соединениям общей формулы I: в которой R1 представляет собой С1-С4-алкил с разветвленной или прямой цепью; пиримидинил; R 2 представляет собой Н; R3 представляет собой С1-С4-алкил с разветвленной или прямой цепью; R4 представляет собой С1-С4-алкил с разветвленной или прямой цепью; С2-С 4-алкенил; R5 представляет собой SO2NR10R 11; R8 представляет собой С 1-С4-алкил с разветвленной или прямой цепью; каждый из R10 и R 11 независимо представляет собой Н или С 1-С12-алкил с разветвленной или прямой цепью; или R10 и R11 , вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролиноновую группу, пиперидил, морфолинил, 4-N(R 13)-пиперазинил, которые необязательно замещены С 1-С4-алкилом с разветвленной или прямой цепью, NR14R15 ; фенильную группу, необязательно замещенную ОН, или фенильную группу, связанную вместе с другой замещенной фенильной группой с помощью карбонильной группы; R13 представляет собой С1-С4-алкил с разветвленной или прямой цепью; С2-С 6-алкил с разветвленной или прямой цепью, замещенный гидроксилом; С2-С6-алкил с разветвленной или прямой цепью, замещенный фенилом; С2 -С6-углеводород с разветвленной или прямой цепью, замещенный CO2R8 ; каждый из R14 и R15 независимо представляет собой Н; С1-С 4-алкил с разветвленной или прямой цепью; или его фармацевтически приемлемая соль

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения аторвастатина в некристаллической форме, который включает: а) приготовление раствора, содержащего промежуточное соединение следующей формулы (I) в негидроксильном растворителе: где А обозначает общую защитную группу или отдельные защитные группы для дигидроксигруппы, а В обозначает защитную группу для карбоксильной группы;б) снятие защиты с дигидроксигруппы; в) снятие защиты с карбоксильной группы;при этом порядок стадий б) и в) может быть обратным;г) концентрирование раствора, примерно, до половины или менее первоначального объема; д) прибавление объема воды, избыточного в сравнении с объемом концентрированного раствора;е) прибавление растворителя, который плохо смешивается или не смешивается с водой и в котором аторвастатин кальций нерастворим или практически нерастворим, причем объем этого растворителя примерно равен объему или больше объема воды, прибавленной на стадии д);ж) необязательная операция смешения и разделение на две фазы;з) нейтрализация водной фазы;и) превращение аторвастатина в форме дигидроксикарбоновой кислоты в фармацевтически приемлемую форму соли; ик) образование осадка аторвастатина кальция, полученного превращением в указанную фармацевтически приемлемую форму соли

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) где;Х означает С, N;R 1 означает Н или (низш.)алкил,R2 означает (низш.)алкил, -(CH2) n-R2a;R2a означает С3-С8циклоалкил, необязательно и независимо моно-, ди-, три- или тетразамещенный следующими группами: ОН, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, 5- или 6-членное одновалентное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; причем упомянутое гетероциклическое кольцо необязательно и независимо является моно-, ди- или тризамещенным следующими группами: ОН, (низш.)алкил, (низш.)алкокси; 5- или 6-членное одновалентное гетероароматическое кольцо, содержащее от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; причем упомянутое гетероароматическое кольцо необязательно и независимо является моно-, ди- или тризамещенным следующими группами: ОН, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, С 3-С6циклоалкил;R 3 означает С3-С6 циклоалкил, необязательно и независимо моно-, ди-, три- или тетразамещенный группами: ОН, (низш.)алкил, (низш.)алкокси; фенил, который необязательно и независимо является моно-, ди- или тризамещенным группами: ОН, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, галоген, (низш.)алкиламино, галогенированный (низш.)алкил, галогенированный (низш.)алкокси, нитро;R4 означает 5- или 6-членное одновалентное гетероароматическое кольцо, содержащее от одного до двух гетероатомов азота, причем упомянутое гетероароматическое кольцо необязательно и независимо является моно-, ди-или тризамещенным следующими группами: ОН, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, галоген; нафтил, который необязательно и независимо является моно-, ди- или тризамещенным группами: ОН, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, галоген, (низш.)алкиламино, галогенированный (низш.)алкил, галогенированный (низш.)алкокси, нитро; или фенил, который необязательно и независимо является моно-, ди- или тризамещенным группами: ОН, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, галоген, нитро, галогенированный (низш.)алкил, галогенированный (низш.)алкокси, циано, (низш.)алкилсульфонил, -NR7R8; или два соседних заместителя в упомянутом фенильном остатке вместе означают -О-(СН 2)р-О-, -(CH2 )2-C(О)NH-;R5 и R6 каждый независимо означает Н, (низш.)алкил; R7 и R8 каждый независимо означает водород, (низш.)алкил, или R 7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное насыщенное или ароматическое гетероциклическое кольцо, которое необязательно содержит в качестве дополнительного гетероатома азот; причем упомянутое насыщенное или ароматическое гетероциклическое кольцо необязательно замещено следующими группами: ОН, (низш.)алкил, (низш.)алкокси; m равно 1 или 2,n равно 0 или 1,р равно 1, 2 или 3;или их фармацевтически приемлемые соли

Изобретение относится к новым полиморфным модификациям полукальциевой соли аторвастатина, которым присвоены наименования Форма VI, Форма VIII, Форма IX, Форма X, Форма XI и Форма XII, и к способам их получения, а также способам получения полукальциевой соли аторвастатина полиморфных модификаций Форма I, Форма II, Форма IV и Форма V, а также аморфной полукальциевой соли аторвастатина

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I), в которой X1 представляет фенил, 9-членный бициклический гетероарил, содержащий S или О в качестве гетероатомов, или 5-членный гетероарил, содержащий S или О в качестве гетероатомов, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена или C1-6алкила, который необязательно замещен одним или более галогенами; и Х 2 представляет фенил, который необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, или 5-членный гетероарил, содержащий S или О в качестве гетероатомов; и Ar представляет фенилен, который необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена; или C 1-6алкила, фенила, С1-6алкокси, каждый из которых необязательно замещен одним или более галогенами; и Y1 представляет О или S; и Y 2 представляет О; и Z представляет -(СН 2)n-, где n равно 1, 2 или 3; и R 1 представляет водород или С1-6алкокси; и R2 представляет водород, C 1-6алкил; или к их фармацевтически приемлемым солям или любым таутомерным формам, стереоизомерам, смесям стереоизомеров, включая рацемические смеси

Изобретение относится к новому применению соединений 2-арилуксусной кислоты и амидов формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей, где А включает атом X и представляет собой фенил или 5-6-членное гетероароматическое кольцо, необязательно содержащее гетероатом, выранный из N; цифрами 1 и 2 отмечены соответствующие положения на кольце А; атом X выбран из N (азота) и С (углерода); R означает замещающую группу на кольце А, выбранную из: - группы в 3 (мета) положении, выбранной из группы, включающей прямой или разветвленный С1-С5-алкил, С 2-С5-ацил; - группы в 4 (пара) положении, выбранной из группы, включающей С1-С5-алкил, С 1-С5-алкансульфониламино, замещенный галогенами; Ну представляет небольшую гидрофобную группу со значением коэффициента стерической затрудненности в интервале между 0,5 и 0,9 (где представляет стерическую константу Чартона (Charton steric constant) для заместителей), включающую метил, этил, хлор, бром, группа Y выбрана из О (кислорода) и NH; когда Y означает О (кислород), R означает Н (водород); когда Y означает NH, R выбран из групп: -Н, - остатка формулы SO2Rd, где Rd означает С1-С6-алкил, при получении лекарственного средства, являющегося ингибитором индуцированного IL-8 PMN хемотаксиса (CXCR1) или индуцированного GRO- PMN хемотаксиса (CXCR2)

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I) где R1 и R2 независимо выбраны из водорода, галогена, нитро, алкила, алкиларила и XYR 5; Х и Y независимо выбраны из О и (CR6R 7)n; R3 обозначает водород, алкил или М; М обозначает ион, выбранный из алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия, цинка или их смеси; Z обозначает CR 4; R4 выбран из водорода, галогена, алкила, алкиларила и XYR5; R5 выбран из арила, замещенного арила, гетероарила и замещенного гетероарила; R 6 и R7 независимо выбраны из водорода и алкила; n обозначает целое число от 1 до 6; по меньшей мере один из R 1 и R2 обозначает XYR5; и по меньшей мере один из Х и Y обозначает(CR6 R7)n, а также к способу повышения концентрации D-серина и/или снижения концентрации токсичных продуктов окисления D-серина под действием DAAO у млекопитающего, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, к способу лечения шизофрении, лечения или профилактики потери памяти и/или познавательной способности, к способу улучшения способности к обучению, способу лечения невропатической боли, а кроме того, к фармацевтической композиции, обладающей DAAO ингибирующей активностью, на основе этих соединений
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2001-07-30 2013-03-20T22:22:43
Наверх