Производное 8-азапростагландина, фармацевтическая композиция, агент для профилактики заболеваний

Описываются 8-азапростагландина общей формулы I (все символы представлены в описании), их фармацевтически приемлемые соли или циклодекстриновые клатраты. Соединения I прочно связывают ЕР₂ подтип рецептора PGE, что полезно для профилактики иммунных заболеваний, аллергии, гибели нейронных клеток, менструальных болей, преждевременных родов, ретинальной невропатии, эректильной дисфункции, артрита, легочных повреждений, печеночной или почечной недостаточности, заболеваний кровообращения, системного синдрома воспалительной реакции, язвенного колита и др. 3 н. и 15 з.п. ф-лы, 68 табл.

 

Область техники

Данное изобретение относится к 8-азапростагландинам. Более конкретно, данное изобретение относится к:

(1) производному 8-азапростагландина, представленному формулой (I):

(где все символы имеют значения, описанные ниже), его фармацевтически приемлемой соли или его циклодекстриновому клатрату,

(2) способу его получения и

(3) фармацевтической композиции, содержащей его в качестве активного ингредиента.

Уровень техники

Простагландин Е₂ (аббревиатура PGE₂) известен как метаболит в каскаде арахидоната. Известно, что PGE₂ обладает цитозащитным действием, действием, сокращающим матку, действием, вызывающим боль, промотирующим действием на пищеварительную перистальтику, пробуждающим действием, подавляющим действием на секрецию желудочной кислоты, гипотензивным действием и мочегонным действием и так далее.

Недавние исследования подтвердили существование различных подтипов рецепторов PGE, играющих отличную друг от друга физиологическую роль. В настоящее время известно четыре подтипа рецепторов, которые называют ЕР₁, ЕР₂, ЕР₃ и ЕР₄ (Negishi M., et al., J. Lipid Mediators Cell Signaling, 12, 379-391 (1995)).

Считают, что рецептор подтипа ЕР₂ относится к ингибированию образования TNF-α и усилению образования IL-10. Поэтому соединения, которые могут связываться с рецептором подтипа ЕР₂, могут быть полезны для профилактики и/или лечения иммунных заболеваний (например, аутоиммунных заболеваний, таких как боковой амиотрофический склероз (БАС), рассеянный склероз, синдром Шегрена, ревматоидный артрит и системная красная волчанка и т.д., и отторжение органов после трансплантации), аллергических заболеваний (например, астмы, аллергического ринита, аллергического конъюнктивита, атопического дерматита, пищевой аллергии), гибели нейронных клеток, менструальной боли, преждевременных родов, выкидышей, облысения, ретинальной невропатии, такой как глаукома, эректильной дисфункции, артрита, легочных повреждений, пневмосклероза, легочной эмфиземы, бронхита, хронического обструктивного заболевания легких, печеночного повреждения, острого гепатита, цирроза печени, шока, нефрита (острого нефрита, хронического нефрита), почечной недостаточности, заболеваний кровообращения (например, гипертензии, ишемии миокарда, хронической закупорки артерий, заболеваний, вызванных вибрацией), системного синдрома воспалительной реакции, сепсиса, синдрома гемофагоцитоза, синдрома активации макрофага, болезни Стилла, болезни Кавасаки, ожогов, системной гранулемы, язвенного колита, болезни Крона, гиперцитокинемии при диализе, полиорганной недостаточности и заболеваний костей (например, трещин, повторных переломов, неопределимых трещин, несращения, псевдоартроза, остеомаляции, болезни костей Педжета, анкилозирующего спондилита, метастазов костей, остеоартрита и разрушения костей/хрящей вследствие аналогичных заболеваний) и т.д. Также полагают, что соединения полезны в качестве агента для усиления остеогенеза/излечения после операций на костях (например, трещин, костных трансплантатов, искусственного артрогенеза, корпородеза, операции при множественной миеломе, раке легких, раке груди и т.д., других восстановительных операциях на костях) или замещающего лечения для костных трансплантатов. Также считают, что соединения являются полезными агентами для усиления регенерации пародонта при периодонтальных заболеваниях и т.д.

Описано производное 8-азапростагландина, например, соединение, представленное формулой (А):

(где Q^A выбирают из группы, включающей -COOR^3A, тетразол-5-ил и -CONHR^4A;

А^А является одинарной или цис двойной связью;

В^А является одинарной или транс двойной связью;

U^A является

R^2A выбирают из группы, включающей α-тиенил, фенил, фенокси, монозамещенный фенил и монозамещенный фенокси, где указанные заместители выбирают из группы, включающей хлор, фтор, фенил, метокси, трифторметил и алкил, имеющий от 1 до 3 атомов углерода;

R^3A выбирают из группы, включающей водород, алкил, имеющий от 1 до 5 атомов углерода, фенил и п-бифенил;

R^4A выбирают из группы, включающей -COR^5A и -SO₂R^5A; где указанный R^5A выбирают из группы, включающей фенил и алкил, имеющий от 1 до 5 атомов углерода, его С5 эпимер или соль щелочного, щелочноземельного металла или аммонийная соль соединения, имеющая карбоксилатную или тетразол-5-ильную группу (опубликованная заявка на патент Японии № 53-21159 (US 4177346)).

Кроме того, описано соединение, представленное формулой (A'):

(где W^A выбирают из группы, включающей -COOR^3A, тетразол-5-ил, N-(ацилоксиметил)тетразол-5-ил (имеющий от 2 до 5 атомов углерода в ацилоксигруппе), N-(фталидил)тетразол-5-ил и N-(тетрагидропиран-2-ил)тетразол-5-ил, и другие символы имеют указанные выше значения), его C5 эпимер или соль щелочного, щелочноземельного металла или аммонийная соль соединения, имеющая карбоксилатную или тетразол-5-ильную группу.

Также описан пирролидон, представленный формулой (В):

(где R^1B представляет насыщенный или ненасыщенный алифатический углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, имеющий до 10 атомов углерода, или циклоалифатический углеводородный радикал, имеющий от 3 до 7 атомов углерода, где радикалы могут быть незамещенными или замещенными одним или более из следующих:

а) алкокси-, алкилтио-, алкенилокси- или алкенилтиогруппой с прямой или разветвленной цепью, имеющей вплоть до 5 атомов углерода,

b) феноксигруппой, которая может иметь один или два заместителя, выбранных из необязательно галогенированных алкильных групп, имеющих от 1 до 3 атомов углерода, атомов галогена, необязательно галогенированных феноксигрупп и алкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода,

с) фурилокси-, тиенилокси- или бензилоксигруппой, которая может иметь в кольце один или два заместителя, выбранных из необязательно галогенированных алкильных групп, имеющих от 1 до 3 атомов углерода, атомов галогена и алкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода,

d) трифторметильной или пентафторэтильной группой,

е) циклоалкильной группой, имеющей от 3 до 7 атомов углерода,

f) фенильной, тиенильной или фурильной группой, которая может иметь один или два заместителя, выбранных из необязательно галогенированных алкильных групп, имеющих от 1 до 3 атомов углерода, атомов галогена и алкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода,

R^2B является насыщенным или ненасыщенным алифатическим или циклоалифатическим углеводородным радикалом с прямой или разветвленной цепью, имеющим вплоть до 6 атомов углерода, или аралифатическим углеводородным радикалом, имеющим 7 или 8 атомов углерода, и

n^B равно целому числу два, три или четыре), его соответствующие свободные кислоты или его физиологически приемлемая соль металла или амина (опубликованная заявка на патент Японии № 52-5764 (DT 2528664)).

В описании другой заявки описан пирролидон того же вида (опубликованная заявка на патент Японии № 52-73865 (ВЕ 849346) и опубликованная заявка на патент Японии № 52-133975 (ВЕ 854268)).

Также описано соединение, представленное формулой (C):

(С)

(где Х^1С и Х^2С являются, независимо, СН₂ или СО, Х^3С является атомом азота или СН, R^C является атомом водорода или гидроксилом, R^1C и R^2C являются, независимо, СН₂ или СО, R^3C является СН₂, NH или атомом кислорода, R^4C является NH, CH₂ или СО, R^5C является СН₂ или NH, R^6C является СН₂ или СО, m^C равно 0-4, n^C равно 0-5) и его фармацевтически приемлемая соль (ЕР 572365).

Также описано соединение, представленное формулой (D):

(если R^1D является атомом водорода или этилом, то R^2D является атомом водорода или метилом и R^3D является водородом. Если R^1D является метилом, то R^2D является атомом водорода и R^3D является метилом.) или его фармацевтически приемлемая соль. В описании другой заявки раскрыта 8-азапростановая кислота того же типа (опубликованная заявка на патент Японии № 51-127068, опубликованная заявка на патент Японии № 51-128961 и опубликованная заявка на патент Японии № 52-100467 (GB 1523178)).

Также описаны соединения, представленные формулами (Е), (Е') и (Е"):

(где R^E является сложным эфирным остатком, пунктирная линия означает двойную связь или ее отсутствие и волнистая линия означает α-конфигурацию или β-конфигурацию) (опубликованная заявка на патент Японии № 51-1461).

Также описано производное простагландина, представленное формулой (F):

(где R^1F представляет водород, метил или этил, R^2F, R^3F и R^4F, одинаковые или различные, каждый представляет водород или метил и R^F выбирают из группы, включающей:

(где R^5F представляет водород, метил или этил, R^6F представляет метил, этил или ацетил и R^7F и R^8F каждый представляет водород или алкильную группу с прямой цепью, имеющую от 1 до 3 атомов углерода). При условии, что если R^7F и R^8F представляют водород, R^5F является метилом или метилом, или если R^5F представляет метил и R^2F, R^3F, R^4F, R^7F и R^8F все представляют водород, R^1F представляет этил.) (Опубликованная заявка на патент Японии № 52-142060 (ВЕ 852941)). Также описано производное простагландина того же типа (опубликованная заявка на патент Японии № 51-138671 (ВЕ 839761)).

Далее описано рацемическое соединение, выбранное из группы, представленной формулами (G) и (G'):

(где R^G является атомом водорода, низшей алкильной группой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, если R^G является атомом водорода, соединения могут образовывать фармацевтически приемлемые нетоксичные соли; Z является транс-двойной связью или насыщенной связью; волнистая линия означает α-конфигурацию, β-конфигурацию или их смесь.) (опубликованная заявка на патент Японии № 51-143663 (ВЕ 841165)).

Описание изобретения

Авторы данного изобретения провели исследования с целью обнаружить соединения, которые могут специфично связываться с рецептором подтипа ЕР₂ и которые имеют сильное агонистическое действие. Наконец, было обнаружено соединение формулы (I), которое позволяет достичь данной цели, таким образом было создано данное изобретение. Более того, авторы данного изобретения также обнаружили соединение, которое связывается как с рецепторами подтипов ЕР₂, так и ЕР₄. У соединения, которое связывается с рецепторами обоих подтипов ЕР₂ и ЕР₄, ожидается аддитивный или синергический эффект при лечении заболевания, связанного с рецепторами обоих подтипов.

Данное изобретение относится к

(1) производному 8-азапростагландина, представленному формулой (I):

где Т является (1) атомом кислорода или (2) атомом серы;

Х является (1) -СН₂-, (2) -О- или (3) -S-;

А является А¹ или А²;

А¹ является (1) С2-8 алкиленом с прямой цепью, необязательно замещенным 1-2 С1-4 алкилами, (2) С2-8 алкениленом с прямой цепью, необязательно замещенным 1-2 С1-4 алкилами, или (3) С2-8 алкиниленом с прямой цепью, необязательно замещенным 1-2 С1-4 алкилами;

А² является -G¹-G²-G³-;

G¹ является (1) С1-4 алкиленом с прямой цепью, необязательно замещенным 1-2 С1-4 алкилами, (2) С2-4 алкениленом с прямой цепью, необязательно замещенным 1-2 С1-4 алкилами, или (3) С2-4 алкиниленом с прямой цепью, необязательно замещенным 1-2 С1-4 алкилами;

G² представляет (1) -Y-, (2) -кольцо1-, (3) -Y-кольцо1-, (4) -кольцо1-Y- или (5) -Y-С1-4 алкилен-кольцо1-;

Y является (1) -S-, (2) -SO-, (3) -SO₂-, (4) -О- или (5) -NR¹-;

R¹ является (1) атомом водорода, (2) С1-10 алкилом или (3) С2-10 ацилом;

G³ является (1) связью, (2) С1-4 алкиленом с прямой цепью, необязательно замещенным 1-2 С1-4 алкилами, (3) С2-4 алкениленом с прямой цепью, необязательно замещенным 1-2 С1-4 алкилами, или (4) С2-4 алкиниленом с прямой цепью, необязательно замещенным 1-2 С1-4 алкилами;

D является D¹ или D²;

D¹ является (1) -COOH, (2) -COOR², (3) тетразол-5-илом или (4) -CONR³SO₂R⁴;

R² является (1) С1-10 алкилом, (2) фенилом, (3) С1-10 алкилом, замещенным фенилом или (4) бифенилом;

R³ является (1) атомом водорода или (2) С1-10 алкилом;

R⁴ является (1) С1-10 алкилом или (2) фенилом;

D² представляет (1) -СН₂ОН, (2) -CH₂OR⁵, (3) гидрокси, (4) -OR⁵, (5) формил, (6) -CONR⁶R⁷, (7) -CONR⁶SO₂R⁸, (8) -CO-(NH-остаток аминокислоты-CO)_m-OH, (9) -O-(CO-остаток аминокислоты-NH)_m-H, (10) -COOR⁹, (11) -OCO-R¹⁰, (12) -COO-Z¹-Z²-Z³ или

R⁵ является С1-10 алкилом;

R⁶ и R⁷ являются, каждый независимо, (1) атомом водорода или (2) С1-10 алкилом;

R⁸ является С1-10 алкилом, замещенным фенилом;

R⁹ является (1) С1-10 алкилом, замещенным бифенилом, необязательно замещенным 1-3 заместителями, выбранными из С1-10 алкила, С1-10 алкокси и галогена, или (2) бифенилом, замещенным 1-3 заместителями, выбранными из С1-10 алкила, С1-10 алкокси и атома галогена;

R¹⁰ является (1) фенилом или (2) С1-10 алкилом;

m равно 1 или 2;

Z¹ является (1) С1-15 алкиленом, (2) С2-15 алкениленом или (3) С2-15 алкиниленом;

Z² является (1)-CO-, (2) -OCO-, (3) -COO-, (4) -CONR^Z1-, (5) -NR^Z2CO-, (6) -O-, (7) -S-, (8) -SO₂-, (9) -SO₂-NR^Z2-, (10) -NR^Z2SO₂-, (11) -NR^Z3-, (12) -NR^Z4CONR^Z5-, (13) -NR^Z6COO-, (14) -OCONR^Z7- или (15) -OCOO-;

Z³ представляет (1) атом водорода, (2) С1-15 алкил, (3) С2-15 алкенил, (4) С2-15 алкинил, (5) кольцоZ или (6) С1-10 алкил, замещенный С1-10 алкокси, С1-10 алкилтио, С1-10 алкил-NR^Z8- или кольцомZ;

кольцоZ является (1) С3-15 моно-, би- или трикарбоциклическим арилом, который может быть частично или полностью насыщен, или (2) 3-15-членным моно-, би- или тригетероциклическим арилом, который может быть частично или полностью насыщен и содержит 1-4 гетероатома, выбранных из атомов кислорода, азота и серы;

R^Z1, R^Z2, R^Z3, R^Z4, R^Z5, R^Z6, R^Z7 и R^Z8 являются, каждый независимо, атомом водорода или С1-15 алкилом;

R^Z1 и Z³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 5-7-членное насыщенное моногетероциклическое кольцо, и гетероциклическое кольцо может содержать еще один гетероатом, выбранный из атомов кислорода, азота и серы;

кольцоZ и насыщенное моногетероциклическое кольцо, образованное R^Z1, Z³ и атомом азота, к которому они присоединены, может быть замещено 1-3 группами, выбранными из следующих (1)-(4):

(1) С1-15 алкила, (2) С2-15 алкенила, (3) С2-15 алкинила, (4) С1-10 алкила, замещенного С1-10 алкокси, С1-10 алкилтио или С1-10 алкил-NR^Z9-;

R^Z9 является атомом водорода или С1-10 алкилом;

Е является Е¹ или Е²;

Е¹ является

R¹¹ является (1) С1-10 алкилом, (2) С1-10 алкилтио, (3) С1-10 алкилом, замещенным С3-8 циклоалкилом, (4) С1-10 алкилом, замещенным кольцом2, или (5) С1-10 алкилом, замещенным -W¹-W²-кольцо2;

W¹ является (1) -О-, (2) -S-, (3) -SO-, (4) -SO₂-, (5) -NR^11-1-, (6) карбонилом, (7) -NR^11-1SO₂-, (8) карбониламино или (9) аминокарбонилом;

R^11-1 является (1) атомом водорода, (2) С1-10 алкилом или (3) С2-10 ацилом;

W² является (1) связью или (2) С1-8 алкилом, необязательно замещенным С1-4 алкилом, галогеном или гидрокси;

Е² является (1) U¹-U²-U³ или (2) кольцом4;

U¹ представляет (1) С1-4 алкилен, (2) С2-4 алкенилен, (3) С2-4 алкинилен, (4)-кольцо3-, (5) С1-4 алкилен-кольцо3-, (6) С2-4 алкенилен-кольцо3- или (7) С2-4 алкинилен-кольцо3-;

U² представляет (1) связь, (2) -СН₂-, (3) -СНОН-, (4) -О-, (5) -S-, (6) -SO-, (7) -SO₂-, (8) -NR¹²-, (9) карбонил, (10) -NR¹²SO₂-, (11) карбониламино или (12) аминокарбонил;

R¹² является (1) атомом водорода, (2) С1-10 алкилом или (3) С2-10 ацилом;

U³ представляет (1) С1-8 алкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из С1-10 алкила, галогена, гидрокси, алкокси, алкилтио и NR¹³R¹⁴, (2) С2-8 алкенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из С1-10 алкила, галогена, гидроксила, алкокси, алкилтио и -NR¹³R¹⁴, (3) С2-8 алкинил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из С1-10 алкила, галогена, гидроксила, алкокси, алкилтио и -NR¹³R¹⁴, (4) С1-8 алкил, замещенный кольцом4, или (5) кольцо4;

R¹³ и R¹⁴ являются, каждый независимо, (1) атомом водорода или (2) С1-10 алкилом;

кольцо1, кольцо2, кольцо3 или кольцо4 могут быть замещены 1-5 R;

R представляет (1) С1-10 алкил, (2) С2-10 алкенил, (3) С2-10 алкинил, (4) С1-10 алкокси, (5) С1-10 алкилтио, (6) галоген, (7) гидрокси, (8) нитро, (9) -NR¹⁵R¹⁶, (10) С1-10 алкил, замещенный С1-10 алкокси, (11) С1-10 алкил, замещенный 1-3 атомами галогена, (12) С1-10 алкил, замещенный С1-10 алкокси, замещенным 1-3 атомами галогена, (13) С1-10 алкил, замещенный -NR¹⁵R¹⁶, (14) кольцо5, (15) -О-кольцо5, (16) С1-10 алкил, замещенный кольцом5, (17) С2-10 алкенил, замещенный кольцом5, (18) С2-10 алкинил, замещенный кольцом5, (19) С1-10 алкокси, замещенный кольцом5, (20) С1-10 алкил, замещенный -О-кольцо5, (21) COOR¹⁷, (22) С1-10 алкокси, замещенный 1-4 атомами галогена, (23) формил, (24) С1-10 алкил, замещенный гидрокси, или (25) С2-10 ацил;

R¹⁵, R¹⁶ и R¹⁷ являются, каждый независимо, (1) атомом водорода или (2) С1-10 алкилом;

кольцо5 может быть замещено 1-3 заместителями, выбранными из следующих (1)-(9):

(1) С2-10 алкила, (2) С2-10 алкенила, (3) С2-10 алкинила, (4) С1-10 алкокси, (5) С1-10 алкила, замещенного С1-10 алкокси, (6) атома галогена, (7) гидрокси, (8) С1-10 алкила, замещенного 1-3 атомами галогена, (9) С1-10 алкила, замещенного С1-10 алкокси, замещенным 1-3 атомами галогена;

кольцо1, кольцо2, кольцо3, кольцо4 и кольцо5 являются, каждое независимо,

(1) С3-15 моно-, би- или трикарбоциклическим арилом, который может быть частично или полностью насыщен, или (2) 3-15-членным моно-, би или тригетероциклическим арилом, который может быть частично или полностью насыщен и содержит гетероатомы, выбранные из 1-4 атомов азота, 1-2 атомов кислорода и/или 1-2 атомов серы; и

где

1) если Е является Е², Е² является U¹-U²-U³ и U¹ является С2 алкиленом или С2 алкениленом, U² не является -СНОН-,

2) если U³ является С1-8 алкилом, замещенным, по крайней мере, одним гидрокси, U¹-U² не является С2 алкиленом или С2 алкениленом,

3) если А является А¹ и D является D¹, тогда Е не является Е¹,

4) если Т является атомом кислорода, Х является -СН₂-, D является D¹, D¹ является СООН, А является А¹, А¹ является С2-8 алкиленом с прямой цепью, Е является Е², Е² является U¹-U²-U³, U¹ является С1-4 алкиленом и U³ является С1-8 алкилом, тогда U² не является связью, -СН₂-, -NR¹²- или карбонилом,

5) если Т является атомом кислорода, Х является -СН₂-, D является D¹, D¹ является СООН, А является А², G¹ является С1-4 алкиленом, G² является -О- или -NR¹-, G³ является связью или С1-4 алкиленом, Е является Е², Е² является U¹-U²-U³, U¹ является С1-4 алкиленом и U³ является С1-8 алкилом, U² не является связью, -СН₂-, -NR¹²- или карбонилом,

6) если Т является атомом кислорода, Х является -СН₂-, D является D¹, Е является Е², Е² является U¹-U²-U³, U¹ является С2 алкиленом или С2 алкениленом и U² является -СО-, тогда А не является А¹,

7) 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-3-гидроксиокт-1-енил]-5-оксопирролидин-1-ил}этил)тио]бутановая кислота и 4-{2-[(2R)-2-((Е)-3-гидроксиокт-1-енил)-5-оксопирролидин-1-ил]этил}бензойная кислота исключены,

его фармацевтически приемлемая соль или его циклодекстриновый клатрат,

(2) способ его получения, и

(3) фармацевтическая композиция, содержащая его в качестве активного ингредиента.

В данном изобретении С1-4 алкил включает метил, этил, пропил, бутил и их изомеры.

В данном изобретении С1-8 алкил включает метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил и их изомеры.

В данном изобретении С1-10 алкил включает метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил и их изомеры.

В данном изобретении С1-15 алкил включает метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил, тридецил, тетрадецил, пентадецил и их изомеры.

В данном изобретении С2-8 алкенил включает этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, гептенил, октенил и их изомеры.

В данном изобретении С2-10 алкенил включает этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, гептенил, октенил, ноненил, деценил и их изомеры.

В данном изобретении С2-15 алкенил включает этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, гептенил, октенил, ноненил, деценил, ундеценил, додеценил, тридеценил, терадеценил, пентадеценил и их изомеры.

В данном изобретении С2-8 алкинил включает этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, гептинил, октинил и их изомеры.

В данном изобретении С2-10 алкинил включает этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, гептинил, октинил, нонинил, децинил и их изомеры.

В данном изобретении С2-15 алкинил включает этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, гептинил, октинил, нонинил, децинил, ундецинил, додецинил, тридецинил, терадецинил, пентадецинил и их изомеры.

В данном изобретении С1-4 алкилен с прямой цепью включает метилен, этилен, триметилен и тетраметилен.

В данном изобретении С2-8 алкилен с прямой цепью включает этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен, гептаметилен и октаметилен.

В данном изобретении С1-4 алкилен включает метилен, этилен, триметилен и тетраметилен и их изомеры.

В данном изобретении С1-15 алкилен включает метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен, гептаметилен, октаметилен, нонаметилен, декаметилен, ундекаметилен, додекаметилен, тридекаметилен, тетрадекаметилен, пентадекаметилен и их изомеры.

В данном изобретении С2-4 алкенилен с прямой цепью включает этенилен, пропенилен, бутенилен и их изомеры.

В данном изобретении С2-8 алкенилен с прямой цепью включает С2-8 алкенилен, который имеет 1-2 двойные связи. Он включает этенилен, пропенилен, бутенилен, бутадиенилен, пентенилен, пентадиенилен, гексенилен, гексадиенилен, гептенилен, гептадиенилен, октенилен и октадиенилен.

В данном изобретении С2-4 алкенилен включает этенилен, пропенилен, бутенилен и их изомеры.

В данном изобретении С2-15 алкенилен включает этенилен, пропенилен, бутенилен, пентенилен, гексенилен, гептенилен, октенилен, ноненилен, деценилен, ундеценилен, додеценилен, тридеценилен, тетрадеценилен, пентадеценилен и их изомеры.

В данном изобретении С2-4 алкинилен с прямой цепью включает этинилен, пропинилен и бутинилен.

В данном изобретении С2-8 алкинилен с прямой цепью включает С2-8 алкинилен, который имеет 1-2 тройные связи. Он включает этинилен, пропинилен, бутинилен, бутадиинилен, пентинилен, пентадиинилен, гексинилен, гексадиинилен, гептинилен, гептадиинилен, октинилен и октадиинилен.

В данном изобретении С2-4 алкинилен включает этинилен, пропинилен, бутинилен и их изомеры.

В данном изобретении С2-15 алкинилен включает этинилен, пропинилен, бутинилен, пентинилен, гексинилен, гептинилен, октинилен, нонинилен, децинилен, ундецинилен, додецинилен, тридецинилен, тетрадецинилен, пентадецинилен и их изомеры.

В данном изобретении С1-10 алкокси включает метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентилокси, гексилокси, гептилокси, октилокси, нонилокси, децилокси и их изомеры.

В данном изобретении С1-10 алкилтио включает метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио, пентилтио, гексилтио, гептилтио, октилтио, нонилтио, децилтио и их изомеры.

В данном изобретении С3-8 циклоалкил включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.

В данном изобретении С2-10 ацил включает этаноил, пропаноил, бутаноил, пентаноил, гексаноил, гептаноил, октаноил, нонаноил, деканоил и их изомеры.

В данном изобретении бифенил включает 2-фенилфенил, 3-фенилфенил или 4-фенилфенил.

В данном изобретении атом галогена включает атом фтора, хлора, брома или йода.

В данном изобретении остаток аминокислоты в -СО-(NH-остаток аминокислоты-СО)_m-OH и -О-(СО-остаток аминокислоты-NH)_m-H включает остаток природной аминокислоты или аномальной аминокислоты. Природные аминокислоты или аномальные аминокислоты включают, например, глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, серин, треонин, цистеин, метионин, пролин, аспарагин, глутамин, фенилаланин, тирозин, триптофан, аспарагиновую кислоту, глутаминовую кислоту, лизин, аргинин, гистидин, β-аланин, цистатионин, цистин, гомосерин, изолейцин, лантионин, норлейцин, норвалин, орнитин, саркозин, тиронин и т.д.

В остатки аминокислоты в -СО-(NH-остаток аминокислоты-СО)_m-OH и -О-(СО-остаток аминокислоты-NH)_m-H включены аминокислоты с защитной группой.

В данном изобретении С3-15 моно-, би- или трикарбоциклический арил, который может быть частично или полностью насыщен, представленный как кольцо1, кольцо2, кольцо3, кольцо4, кольцо5 или кольцоZ, включает, например, циклопропан, циклобутан, циклопентан циклогексан, циклогептан, циклооктан, циклононан, циклодекан, циклоундекан, циклододекан, циклотридекан, циклотетрадекан, циклопентадекан, циклопентен, циклогексен, циклогептен, циклооктен, циклопентадиен, циклогексадиен, циклогептадиен, циклооктадиен, бензол, пентален, пергидропентален, азулен, пергидроазулен, инден, пергидроинден, индан, нафталин, дигидронафталин, тетрагидронафталин, пергидронафталин, гептален, пергидрогептален, бифенилен, ас-индацен, с-индацен, аценафтилен, аценафтен, флуорен, фенален, фенантрен, антрацен, спиро[4.4]нонан, спиро[4.5]декан, спиро[5.5]ундекан, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.1]гепт-2-ен, бицикло[3.1.1]гептан, бицикло[3.1.1]гепт-2-ен, бицикло[2.2.2]октан, бицикло[2.2.2]окт-2-ен, адамантан, норадамантан и т.д.

В данном изобретении среди 3-15-членных моно-, би- или тригетероциклических арилов, которые могут быть частично или полностью насыщены и содержат гетероатомы, выбранные из 1-4 атомов азота, 1-2 атомов кислорода и/или 1-2 атомов серы, представленные как кольцо1, кольцо2, кольцо3, кольцо4, кольцо5 или кольцоZ, 3-15-членные моно-, би- или тригетероциклические арилы, содержащие гетероатомы, выбранные из 1-4 атомов азота, 1-2 атомов кислорода и/или 1-2 атомов серы, включают кольцо, такое как пиррол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, азепин, диазепин, фуран, пиран, оксепин, тиофен, тиопиран, тиепин, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, фуразан, оксадиазол, оксазин, оксадиазин, оксазепин, оксадиазепин, тиадиазол, тиазин, тиадиазин, тиазепин, тиадиазепин, индол, изоиндол, индолизин, бензофуран, изобензофуран, бензотиофен, изобензотиофен, дитианафталин, индазол, хинолин, изохинолин, хинолизин, пурин, фталазин, птеридин, нафтиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, бензоксазол, бензотиазол, бензимидазол, хромен, бензоксепин, бензоксазепин, бензоксадиазепин, бензотиепин, бензотиазепин, бензотиадиазепин, бензазепин, бензодиазепин, бензофуразан, бензотиадиазол, бензотриазол, карбазол, бета-карболин, акридин, феназин, дибензофуран, ксантен, дибензотиофен, фенотиазин, феноксазин, феноксатиин, тиантрен, фенантридин, фенантролин, перимидин и т.д.

3-15-Членные моно-, би- или тригетероциклические арилы, которые частично или полностью насыщены и содержат гетероатомы, выбранные из 1-4 атомов азота, 1-2 атомов кислорода и/или 1-2 атомов серы, включают кольцо, такое как азиридин, азетидин, азокан, пирролин, пирролидин, имидазолин, имидазолидин, триазолин, триазолидин, тетразолин, тетразолидин, пиразолин, пиразолидин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, пиперидин, дигидропиразин, тетрагидропиразин, пиперазин, дигидропиримидин, тетрагидропиримидин, пергидропиримидин, дигидропиридазин, тетрагидропиридазин, пергидропиридазин, дигидроазепин, тетрагидроазепин, пергидроазепин, дигидродиазепин, тетрагидродиазепин, пергидродиазепин, оксиран, оксетан, дигидрофуран, тетрагидрофуран, дигидропиран, тетрагидропиран, дигидрооксепин, тетрагидрооксепин, пергидрооксепин, тииран, тиетан, дигидротиофен, тетрагидротиофен, дигидротиопиран, тетрагидротиопиран, дигидротиепин, тетрагидротиепин, пергидротиепин, дигидрооксазол, тетрагидрооксазол (оксазолидин), дигидроизоксазол, тетрагидроизоксазол (изоксазолидин), дигидротиазол, тетрагидротиазол (тиазолидин), дигидроизотиазол, тетрагидроизотиазол (изотиазолидин), дигидрофуразан, тетрагидрофуразан, дигидрооксадиазол, тетрагидрооксадиазол (оксадиазолидин), дигидрооксазин, тетрагидрооксазин, дигидрооксадиазин, тетрагидрооксадиазин, дигидрооксазепин, тетрагидрооксазепин, пергидрооксазепин, дигидрооксадиазепин, тетрагидрооксадиазепин, пергидроксадиазепин, дигидротиадиазол, тетрагидротиадиазол (тиадиазолидин), дигидротиазин, тетрагидротиазин, дигидротиадиазин, тетрагидротиадиазин, дигидротиазепин, тетрагидротиазепин, пергидротиазепин, дигидротиадиазепин, тетрагидротиадиазепин, пергидротиадиазепин, морфолин, тиоморфолин, оксатиан, индолин, изоиндолин, дигидробензофуран, пергидробензофуран, дигидроизобензофуран, пергидроизобензофуран, дигидробензотиофен, пергидробензотиофен, дигидроизобензотиофен, пергидроизобензотиофен, дигидроиндазол, пергидроиндазол, дигидрохинолин, тетрагидрохинолин, пергидрохинолин, дигидроизохинолин, тетрагидроизохинолин, пергидроизохинолин, дигидрофталазин, тетрагидрофталазин, пергидрофталазин, дигидронафтиридин, тетрагидронафтиридин, пергидронафтиридин, дигидрохиноксалин, тетрагидрохиноксалин, пергидрохиноксалин, дигидрохиназолин, тетрагидрохиназолин, пергидрохиназолин, дигидроциннолин, тетрагидроциннолин, пергидроциннолин, бензоксатиан, дигидробензоксазин, дигидробензотиазин, пиразиноморфолин, дигидробензоксазол, пергидробензоксазол, дигидробензотиазол, пергидробензотиазол, дигидробензимидазол, пергидробензимидазол, дигидробензазепин, тетрагидробензазепин, дигидробензодиазепин, тетрагидробензодиазепин, бензодиоксепан, дигидробензоксазепин, тетрагидробензоксазепин, дигидрокарбазол, тетрагидрокарбазол, пергидрокарбазол, дигидроакридин, тетрагидроакридин, пергидроакридин, дигидродибензофуран, дигидродибензотиофен, тетрагидродибензофуран, тетрагидродибензотиофен, пергидродибензофуран, пергидродибензотиофен, диоксолан, диоксан, дитиолан, дитиан, диоксаиндан, бензодиоксан, хроман, бензодитиолан, бензодитиан и т.д.

В данном изобретении С3-10 моно- или бикарбоциклический арил, который может быть частично или полностью насыщен, включает, например, циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан, циклононан, циклодекан, циклопентен, циклогексен, циклогептен, циклооктен, циклопентадиен, циклогексадиен, циклогептадиен, циклооктадиен, бензол, пентален, пергидропентален, азулен, пергидроазулен, инден, пергидроинден, индан, нафталин, дигидронафталин, тетрагидронафталин, пергидронафталин, спиро[4.4]нонан, спиро[4.5]декан, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.1]гепт-2-ен, бицикло[3.1.1]гептан, бицикло[3.1.1]гепт-2-ен, бицикло[2.2.2]октан, бицикло[2.2.2]окт-2-ен, адамантан, норадамантан и т.д.

В данном изобретении среди 3-10-членных моно- или бигетероциклических арилов, которые могут быть частично или полностью насыщены и содержат гетероатомы, выбранные из 1-4 атомов азота, 1-2 атомов кислорода и/или 1-2 атомов серы, 3-10-членные моно- или бигетероциклические арилы, содержащие гетероатомы, выбранные из 1-4 атомов азота, 1-2 атомов кислорода и/или 1-2 атомов серы, включают кольцо, такое как пиррол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, азепин, диазепин, фуран, пиран, оксепин, тиофен, тиопиран, тиепин, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, фуразан, оксадиазол, оксазин, оксадиазин, оксазепин, оксадиазепин, тиадиазол, тиазин, тиадиазин, тиазепин, тиадиазепин, индол, изоиндол, индолизин, бензофуран, изобензофуран, бензотиофен, изобензотиофен, дитианафталин, индазол, хинолин, изохинолин, хинолизин, пурин, фталазин, птеридин, нафтиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, бензоксазол, бензотиазол, бензимидазол, хромен, бензофуразан, бензотиадиазол, бензотриазол и т.д.

3-10-Членные моно- или бигетероциклические арилы, которые частично или полностью насыщены и содержат гетероатомы, выбранные из 1-4 атомов азота, 1-2 атомов кислорода и/или 1-2 атомов серы, включают кольцо, такое как азиридин, азетидин, азокан, пирролин, пирролидин, имидазолин, имидазолидин, триазолин, триазолидин, тетразолин, тетразолидин, пиразолин, пиразолидин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, пиперидин, дигидропиразин, тетрагидропиразин, пиперазин, дигидропиримидин, тетрагидропиримидин, пергидропиримидин, дигидропиридазин, тетрагидропиридазин, пергидропиридазин, дигидроазепин, тетрагидроазепин, пергидроазепин, дигидродиазепин, тетрагидродиазепин, пергидродиазепин, оксиран, оксетан, дигидрофуран, тетрагидрофуран, дигидропиран, тетрагидропиран, дигидрооксепин, тетрагидрооксепин, пергидрооксепин, тииран, тиетан, дигидротиофен, тетрагидротиофен, дигидротиопиран, тетрагидротиопиран, дигидротиепин, тетрагидротиепин, пергидротиепин, дигидрооксазол, тетрагидрооксазол (оксазолидин), дигидроизоксазол, тетрагидроизоксазол (изоксазолидин), дигидротиазол, тетрагидротиазол (тиазолидин), дигидроизотиазол, тетрагидроизотиазол (изотиазолидин), дигидрофуразан, тетрагидрофуразан, дигидрооксадиазол, тетрагидрооксадиазол (оксадиазолидин), дигидрооксазин, тетрагидрооксазин, дигидрооксадиазин, тетрагидрооксадиазин, дигидрооксазепин, тетрагидрооксазепин, пергидрооксазепин, дигидрооксадиазепин, тетрагидрооксадиазепин, пергидрооксадиазепин, дигидротиадиазол, тетрагидротиадиазол (тиадиазолидин), дигидротиазин, тетрагидротиазин, дигидротиадиазин, тетрагидротиадиазин, дигидротиазепин, тетрагидротиазепин, пергидротиазепин, дигидротиадиазепин, тетрагидротиадиазепин, пергидротиадиазепин, морфолин, тиоморфолин, оксатиан, индолин, изоиндолин, дигидробензофуран, пергидробензофуран, дигидроизобензофуран, пергидроизобензофуран, дигидробензотиофен, пергидробензотиофен, дигидроизобензотиофен, пергидроизобензотиофен, дигидроиндазол, пергидроиндазол, дигидрохинолин, тетрагидрохинолин, пергидрохинолин, дигидроизохинолин, тетрагидроизохинолин, пергидроизохинолин, дигидрофталазин, тетрагидрофталазин, пергидрофталазин, дигидронафтиридин, тетрагидронафтиридин, пергидронафтиридин, дигидрохиноксалин, тетрагидрохиноксалин, пергидрохиноксалин, дигидрохиназолин, тетрагидрохиназолин, пергидрохиназолин, дигидроциннолин, тетрагидроциннолин, пергидроциннолин, бензоксатиан, дигидробензоксазин, дигидробензотиазин, пиразиноморфолин, дигидробензоксазол, пергидробензоксазол, дигидробензотиазол, пергидробензотиазол, дигидробензимидазол, пергидробензимидазол, диоксолан, диоксан, дитиолан, дитиан, диоксаиндан, бензодиоксан, хроман, бензодитиолан, бензодитиан и т.д.

В данном изобретении С3-7 монокарбоциклический арил, который может быть частично или полностью насыщен, включает, например, циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклопентен, циклогексен, циклогептен, циклопентадиен, циклогексадиен, циклогептадиен, бензол и т.д.

В данном изобретении среди 3-7-членных моногетероциклических арилов, которые могут быть частично или полностью насыщены и содержат гетероатомы, выбранные из 1-4 атомов азота, 1-2 атомов кислорода и/или 1-2 атомов серы, 3-7-членные моногетероциклические арилы, содержащие гетероатомы, выбранные из 1-4 атомов азота, 1-2 атомов кислорода и/или 1-2 атомов серы, включают кольцо, такое как пиррол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, азепин, диазепин, фуран, пиран, оксепин, тиофен, тиопиран, тиепин, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, фуразан, оксадиазол, оксазин, оксадиазин, оксазепин, оксадиазепин, тиадиазол, тиазин, тиадиазин, тиазепин, тиадиазепин и т.д.

3-7-Членные моногетероциклические арилы, которые частично или полностью насыщены и содержат гетероатомы, выбранные из 1-4 атомов азота, 1-2 атомов кислорода и/или 1-2 атомов серы, включают кольцо, такое как азиридин, азетидин, азокан, пирролин, пирролидин, имидазолин, имидазолидин, триазолин, триазолидин, тетразолин, тетразолидин, пиразолин, пиразолидин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, пиперидин, дигидропиразин, тетрагидропиразин, пиперазин, дигидропиримидин, тетрагидропиримидин, пергидропиримидин, дигидропиридазин, тетрагидропиридазин, пергидропиридазин, дигидроазепин, тетрагидроазепин, пергидроазепин, дигидродиазепин, тетрагидродиазепин, пергидродиазепин, оксиран, оксетан, дигидрофуран, тетрагидрофуран, дигидрооксепин, тетрагидрооксепин, пергидрооксепин, тииран, тиетан, дигидротиофен, тетрагидротиофен, дигидротиопиран, тетрагидротиопиран, дигидротиепин, тетрагидротиепин, пергидротиепин, дигидрооксазол, тетрагидрооксазол (оксазолидин), дигидроизоксазол, тетрагидроизоксазол (изоксазолидин), дигидротиазол, тетрагидротиазол (тиазолидин), дигидроизотиазол, тетрагидроизотиазол (изотиазолидин), дигидрофуразан, тетрагидрофуразан, дигидрооксадиазол, тетрагидрооксадиазол (оксадиазолидин), дигидрооксазин, тетрагидрооксазин, дигидрооксадиазин, тетрагидрооксадиазин, дигидрооксазепин, тетрагидрооксазепин, пергидрооксазепин, дигидрооксадиазепин, тетрагидрооксадиазепин, пергидрооксадиазепин, дигидротиадиазол, тетрагидротиадиазол (тиадиазолидин), дигидротиазин, тетрагидротиазин, дигидротиадиазин, тетрагидротиадиазин, дигидротиазепин, тетрагидротиазепин, пергидротиазепин, дигидротиадиазепин, тетрагидротиадиазепин, пергидротиадиазепин, морфолин, тиоморфолин, оксатиан, диоксолан, диоксан, дитиолан, дитиан и т.д.

В данном изобретении С5-6 монокарбоциклический арил, который может быть частично или полностью насыщен, включает, например, циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклопентен, циклогексен, циклогептен, циклопентадиен, циклогексадиен, циклогептадиен, бензол и т.д.

В данном изобретении среди 5-6-членных моногетероциклических арилов, которые могут быть частично или полностью насыщены и содержат гетероатомы, выбранные из 1-4 атомов азота, 1-2 атомов кислорода и/или 1-2 атомов серы, 5-6-членные моногетероциклические арилы, содержащие гетероатомы, выбранные из 1-4 атомов азота, 1-2 атомов кислорода и/или 1-2 атомов серы, включают кольцо, такое как пиррол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, фуран, пиран, тиофен, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, фуразан, оксадиазол, оксазин, оксадиазин, тиадиазол, тиазин, тиадиазин и т.д.

5-6-Членные моногетероциклические арилы, которые частично или полностью насыщены и содержат гетероатомы, выбранные из 1-4 атомов азота, 1-2 атомов кислорода и/или 1-2 атомов серы, включают кольцо, такое как пирролин, пирролидин, имидазолин, имидазолидин, триазолин, триазолидин, тетразолин, тетразолидин, пиразолин, пиразолидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, оксатиан, диоксолан, диоксан, дитиолан, дитиан и т.д.

В данном изобретении среди 3-15-членных моно-, би- или тригетероциклических арилов, которые могут быть частично или полностью насыщены и содержат, по крайней мере, один атом азота, необязательно 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы, 3-15-членные моно-, би- или тригетероциклические арилы, содержащие, по крайней мере, один атом азота и необязательно 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы, включают, например, пиррол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, индазол, пурин, бензимидазол, бензазепин, бензотриазол, карбазол, бета-карболин, фенотиазин, феноксазин, перимидин и т.д.

3-15-Членные моно-, би- или тригетероциклические арилы, которые частично или полностью насыщены и содержат, по крайней мере, один атом азота, необязательно 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы, включают азиридин, азетидин, азокан, пирролин, пирролидин, имидазолин, имидазолидин, триазолин, триазолидин, тетразолин, тетразолидин, пиразолин, пиразолидин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, пиперидин, дигидропиразин, тетрагидропиразин, пиперазин, дигидропиримидин, тетрагидропиримидин, пергидропиримидин, дигидропиридазин, тетрагидропиридазин, пергидропиридазин, дигидроазепин, тетрагидроазепин, пергидроазепин, дигидродиазепин, тетрагидродиазепин, пергидродиазепин, дигидрооксазол, тетрагидрооксазол (оксазолидин), дигидроизоксазол, тетрагидроизоксазол (изоксазолидин), дигидротиазол, тетрагидротиазол (тиазолидин), дигидроизотиазол, тетрагидроизотиазол (изотиазолидин), дигидрофуразан, тетрагидрофуразан, дигидрооксадиазол, тетрагидрооксадиазол (оксадиазолидин), дигидрооксазин, тетрагидрооксазин, дигидрооксадиазин, тетрагидрооксадиазин, дигидрооксазепин, тетрагидрооксазепин, пергидрооксазепин, дигидрооксадиазепин, тетрагидрооксадиазепин, пергидрооксадиазепин, дигидротиадиазол, тетрагидротиадиазол (тиадиазолидин), дигидротиазин, тетрагидротиазин, дигидротиадиазин, тетрагидротиадиазин, дигидротиазепин, тетрагидротиазепин, пергидротиазепин, дигидротиадиазепин, тетрагидротиадиазепин, пергидротиадиазепин, морфолин, тиоморфолин, индолин, изоиндолин, дигидроиндазол, пергидроиндазол, дигидрохинолин, тетрагидрохинолин, пергидрохинолин, дигидроизохинолин, тетрагидроизохинолин, пергидроизохинолин, дигидрофталазин, тетрагидрофталазин, пергидрофталазин, дигидронафтиридин, тетрагидронафтиридин, пергидронафтиридин, дигидрохиноксалин, тетрагидрохиноксалин, пергидрохиноксалин, дигидрохиназолин, тетрагидрохиназолин, пергидрохиназолин, дигидроциннолин, тетрагидроциннолин, пергидроциннолин, дигидробензоксазин, дигидробензотиазин, пиразиноморфолин, дигидробензоксазол, пергидробензоксазол, дигидробензотиазол, пергидробензотиазол, дигидробензимидазол, пергидробензимидазол, дигидробензазепин, тетрагидробензазепин, дигидробензодиазепин, тетрагидробензодиазепин, дигидробензоксазепин, тетрагидробензоксазепин, дигидрокарбазол, тетрагидрокарбазол, пергидрокарбазол, дигидроакридин, тетрагидроакридин, пергидроакридин и т.д.

В данном изобретении среди 5-7-членных моногетероциклических арилов, которые могут быть частично или полностью насыщены и содержат, по крайней мере, один атом азота, необязательно 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы, 5-7-членные моногетероциклические арилы, содержащие, по крайней мере, один атом азота и необязательно 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы, включают, например, пиррол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол и т.д.

5-7-Членные моногетероциклические арилы, которые частично или полностью насыщены и содержат, по крайней мере, один атом азота, необязательно 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы, включают пирролин, пирролидин, имидазолин, имидазолидин, триазолин, триазолидин, тетразолин, тетразолидин, пиразолин, пиразолидин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, пиперидин, дигидропиразин, тетрагидропиразин, пиперазин, дигидропиримидин, тетрагидропиримидин, пергидропиримидин, дигидропиридазин, тетрагидропиридазин, пергидропиридазин, дигидроазепин, тетрагидроазепин, пергидроазепин, дигидродиазепин, тетрагидродиазепин, пергидродиазепин, дигидрооксазол, тетрагидрооксазол (оксазолидин), дигидроизоксазол, тетрагидроизоксазол (изоксазолидин), дигидротиазол, тетрагидротиазол (тиазолидин), дигидроизотиазол, тетрагидроизотиазол (изотиазолидин), дигидрофуразан, тетрагидрофуразан, дигидрооксадиазол, тетрагидрооксадиазол (оксадиазолидин), дигидрооксазин, тетрагидрооксазин, дигидрооксазепин, тетрагидрооксазепин, пергидрооксазепин, дигидрооксадиазепин, тетрагидрооксадиазепин, пергидрооксадиазепин, дигидротиадиазол, тетрагидротиадиазол (тиадиазолидин), дигидротиазин, тетрагидротиазин, дигидротиадиазин, тетрагидротиадиазин, дигидротиазепин, тетрагидротиазепин, пергидротиазепин, дигидротиадиазепин, тетрагидротиадиазепин, пергидротиадиазепин, морфолин, тиоморфолин и т.д.

Если не указано иначе, все изомеры включены в данное изобретение. Например, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилен, алкенилен, алкинилен включают нормальные и разветвленные группы. Кроме того, в данное изобретение также включены изомеры по двойной связи, кольцу, конденсированному кольцу (Е-, Z- цис-, транс-изомер), изомеры по асимметричным атомам углерода (R-, S-, α-, β-изомер, энантиомер, диастереомер), оптически активные изомеры (D-, L-, d-, l-изомер), полярные соединения, полученные хроматографическим разделением (более полярное соединение, менее полярное соединение), равновесные соединения, ротамеры, их смеси в любых соотношениях и рацемические смеси.

В соответствии с данным изобретением, если не указано иначе, и как очевидно специалистам в данной области техники, символ означает, что это связь на противоположной стороне плоскости (а именно, α-конфигурация), символ означает, что это связь на передней стороне плоскости (а именно, β-конфигурация), символ означает, что это α-конфигурация, β-конфигурация или их смесь, и символ означает, что это смесь α-конфигурации и β-конфигурации.

Соединение, представленное формулой (I), может быть превращено в фармацевтически приемлемую соль известными методами.

Фармацевтически приемлемая соль включает соль щелочного металла, соль щелочноземельного металла, аммонийную соль, соль амина или кислотно-аддитивную соль и т.д.

Соль предпочтительно растворима в воде. Подходящая соль означает, например, соль щелочного металла (калия, натрия, лития и т.д.), соль щелочноземельного металла (кальция, магния и т.д.), аммонийную соль, фармацевтически приемлемую соль органического амина (тетраметиламмония, триэтиламина, метиламина, диметиламина, циклопентиламина, бензиламина, фенетиламина, пиперидина, моноэтаноламина, диэтаноламина, трис(гидроксиметил)аминометана, лизина, аргинина, N-метил-D-глюкамина и т.д.)

Кислотно-аддитивная соль предпочтительно растворима в воде. Подходящая кислотно-аддитивная соль включает, например, соль неорганической кислоты (гидрохлорид, гидробромат, гидройодат, сульфат, фосфат, нитрат и т.д.) или соль органической кислоты (ацетат, лактат, тартрат, бензоат, цитрат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, изетионат, глюкуронат, глюконат и т.д.) и т.д.

Соединение, представленное формулой (I), и его соль могут быть превращены в сольват.

Сольват предпочтительно является нетоксичным и растворимым в воде. Подходящим сольватом является, например, сольват с водой или спиртом (например, этанолом).

Соединения данного изобретения, представленные формулой (I), могут быть превращены в соответствующие циклодекстриновые клатраты методом, описанным в описании JP-В-50-3362, 52-31404 или 61-52146 с использованием α, β, или γ-циклодекстрина или их смеси. Превращение в соответствующие циклодекстриновые клатраты проводят для повышения стабильности и растворимости соединений в воде, и поэтому они могут применяться в лекарственных средствах.

Среди соединений формулы (I) А предпочтительно является А¹ или А², и особенно предпочтительно, А².

Кольцо1 предпочтительно является С3-10 моно- или бикарбоциклическим арилом, который может быть частично или полностью насыщен, или 3-10-членным моно- или бигетероциклическим арилом, который может быть частично или полностью насыщен и содержит гетероатомы, выбранные из 1-4 атомов азота, 1-2 атомов кислорода и/или 1-2 атомов серы, особенно предпочтительным является С3-7 монокарбоциклический арил, который может быть частично или полностью насыщен, или 3-7-членный моногетероциклический арил, который может быть частично или полностью насыщен и содержит гетероатомы, выбранные из 1-4 атомов азота, 1-2 атомов кислорода и/или 1-2 атомов серы.

Наиболее предпочтительно, кольцо1 является С5 или 6 монокарбоциклическим арилом, который может быть частично или полностью насыщен, или 5-6-членным моногетероциклическим арилом, который может быть частично или полностью насыщен и содержит гетероатомы, выбранные из 1-4 атомов азота, 1-2 атомов кислорода и/или 1-2 атомов серы, где наиболее предпочтительными являются фуран, тиофен, оксазол или бензол.

Среди соединений формулы (I) D предпочтительно является D¹ или D², и особенно предпочтительно, D¹.

D¹ предпочтительно является -СООН или -COOR².

D² предпочтительно является -COO-Z¹-Z²-Z³.

Z¹ предпочтительно является С1-15 алкиленом, более предпочтительно, С1-8 алкиленом и особенно предпочтительно, С1-4 алкиленом.

Z² предпочтительно является -CO-, -OCO-, -COO-, -CONRZ¹, -OCONRZ⁷ или -OCOO-, особенно предпочтительно, -OCO-, -OCONRZ⁷ или -OCOO-.

Z³ предпочтительно является С1-15 алкилом или С1-10 алкилом, замещенным С1-10 алкокси, С1-10 алкилтио, С1-10 алкил-NRZ⁸ или кольцомZ, особенно предпочтительно, С4-12 алкилом.

Среди соединений формулы (I) Т предпочтительно является атомом кислорода или атомом серы, особенно предпочтительно, атомом кислорода.

Среди соединений формулы (I) Х предпочтительно является -СН₂-, -О- или -S-, и особенно предпочтительно, -СН₂-.

Среди соединений формулы (I) Е предпочтительно является Е₂.

Среди соединений формулы (I) соединение предпочтительно является соединением, представленным формулой (I-A):

(где все символы имеют значения, указанные выше), формулой (I-B):

(где все символы имеют значения, указанные выше), формулой (I-С):

(где все символы имеют значения, указанные выше), формулой (I-D):

(где все символы имеют значения, указанные выше), формулой (I-Е):

(где все символы имеют значения, указанные выше), формулой (I-F):

(где все символы имеют значения, указанные выше).

Среди соединений формулы (I-А) соединение предпочтительно является соединением, представленным формулой (I-A1):

(где G^2A-1 представляет -Y^a-кольцо1-, Y^a представляет -S-, -SO₂-, -O- или -NR₁- и другие символы имеют значения, описанные выше).

Среди соединений формулы (I-А) соединение предпочтительно является соединением, представленным формулой (I-A1-а):

(где кольцо6 является С5 или 6 монокарбоциклическим арилом, или 5-6-членным моногетероциклическим арилом, который может быть частично или полностью насыщен и содержит гетероатомы, выбранные из 1-4 атомов азота, 1-2 атомов кислорода и/или 1-2 атомов серы, R¹⁰⁰ является атомом водорода или С1-4 алкилом и другие символы имеют значения, описанные выше).

Кольцо6 особенно предпочтительно является фураном, тиофеном, оксазолом, тиазолом или бензолом и, конкретно,

Среди соединений формулы (I-А) соединение наиболее предпочтительно является соединением, представленным формулой (I-A1-а1):

(где U^1a-1 является С1-4 алкилом, С2-4 алкенилом или С2-4 алкинилом, -U^2а-1 является -O-, -S-, -SO-, -SO₂- или -NR¹²- и другие символы имеют значения, описанные выше). Среди них самым предпочтительным является соединение, представленное формулой (I-а1-1):

(где U^3a-1 является С1-8 алкилом или кольцом4 и другие символы имеют значения, описанные выше), или соединение, представленное формулой (I-а1-2):

(где все символы имеют значения, описанные выше).

Также предпочтительно соединение, представленное формулой (I-A1-а2):

(где кольцо7 является 3-15-членным моно-, би- или тригетероциклическим арилом, который может быть частично или полностью насыщен и содержит, по крайней мере, один атом азота и необязательно 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы, n равно целому числу от 1 до 3. Другие символы имеют значения, описанные выше),

соединение, представленное формулой (I-A1-а3):

(где все символы имеют значения, описанные выше), или

соединение, представленное формулой (I-A1-а4):

(где все символы имеют значения, описанные выше).

Среди соединений формулы (I-А-а4) особенно предпочтительным является соединение, представленное формулой:

(где все символы имеют значения, описанные выше).

Особенно предпочтительно, кольцо7 является 5-7-членным моногетероциклическим арилом, который может быть частично или полностью насыщен и содержит, по крайней мере, один атом азота и необязательно 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы.

Среди соединений формулы (I-Е) предпочтительно соединение, представленное формулой (I-Е1):

(где все символы имеют значения, описанные выше), или соединение, представленное формулой (I-Е2):

(где все символы имеют значения, описанные выше).

Также предпочтительно соединение, представленное формулой (I-F):

(где все символы имеют значения, описанные выше),

соединение, представленное формулой (I-G):

(где все символы имеют значения, описанные выше), или

соединение, представленное формулой (I-Н):

(где все символы имеют значения, описанные выше).

Среди соединений, представленных формулой (I), особенно предпочтительны соединения, представленные формулой (Ia-1):

формулой (Ia-2):

формулой (Ia-3):

формулой (Ia-4):

формулой (Ia-5):

формулой (Ia-6):

формулой (Ia-7):

формулой (Ia-8):

формулой (Ia-9):

формулой (Ia-10):

формулой (Ia-11):

формулой (Ia-12):

формулой (Ia-13):

формулой (Ia-14):

(где все символы имеют значения, описанные выше).

Наиболее предпочтительно соединение, представленное формулой (Ia-15):

формулой (Ia-16):

формулой (Ia-17):

формулой (Ia-18):

формулой (Ia-19):

(где все символы имеют значения, описанные выше).

В качестве конкретных примеров представлены соединения, описанные в следующих таблицах 1-68, соединения, описанные в примерах, и их фармацевтически приемлемые соли и циклодекстриновые клатраты.

Способы получения соединения данного изобретения

Соединение, представленное формулой (I), может быть получено следующим способом или способом, описанным в примере.

1. Среди соединений, представленных формулой (I), соединение, в котором Т представляет атом кислорода и Х представляет -СН₂-, т.е. соединение, представленное формулой (IA):

(где все символы имеют значения, описанные выше), может быть получено следующим способом.

Соединение, представленное формулой (IA), может быть получено восстановительным аминированием соединения формулы (II):

(где R¹⁸ является С1-10 алкилом и E' имеет такое же значение, как и Е. При условии, что гидроксил, амино, карбокси или формил в группе, представленной E', может быть защищен, при необходимости) с соединением, представленного формулой (III):

(где A' и D' имеют такие же значения, что и А и D, соответственно. При условии, что гидроксил, амино, карбокси или формил в группах, представленных А' и D', может быть защищен, при необходимости), при необходимости, с последующим удалением защитной группы из полученного продукта.

Восстановительное аминирование хорошо известно. Например, оно может быть проведено в органическим растворителе (например, метаноле, этаноле, дихлорметане, тетрагидрофуране, диметоксиэтане, диэтиловом эфире) в присутствии восстанавливающего агента (например, цианоборгидрида натрия, боргидрида натрия, триацетоксиборгидрида натрия, пиридинборана) при температуре от 0 до 100°C.

Удаление защитной группы может быть проведено следующим способом.

Реакция удаления защитной группы для карбокси, гидрокси, амино или формила хорошо известна и включает, например, следующие:

(1) щелочной гидролиз,

(2) снятие защиты в кислой среде,

(3) снятие защиты гидрогенолизом,

(4) снятие силильной защиты,

(5) снятие защиты металлом,

(6) снятие защиты органическим соединением металла.

Эти методы описаны более подробно ниже.

(1) Снятие защиты щелочным гидролизом может быть проведено, например, в органическом растворителе (например, метаноле, тетрагидрофуране, диоксане) с использованием гидроксида щелочного металла (например, гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида лития), гидроксида щелочноземельного металла (например, гидроксида бария, гидроксида кальция) или карбоната (например, карбоната натрия, карбоната калия), или их водного раствора, или их смеси, при температуре от 0 до 40°C.

(2) Снятие защиты в кислой среде может быть проведено, например, в органическом растворителе (например, дихлорметане, хлороформе, диоксане, этилацетате, анизоле) органической кислотой (например, уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, метансульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой) или неорганической кислотой (например, хлористоводородной кислотой, серной кислотой), или их смесью (бромистый водород/уксусная кислота), при температуре от 0 до 100°C.

(3) Снятие защиты гидрогенолизом может быть проведено, например, в растворителе (например, эфирного типа (например, тетрагидрофуране, диоксане, диметоксиэтане, диэтиловом эфире), спиртового типа (например, метаноле, этаноле), бензольного типа (например, бензоле, толуоле), кетонного типа (например, ацетоне, метилэтилкетоне), нитрильного типа (например, ацетонитриле), амидного типа (например, диметилформамиде), воде, этилацетате, уксусной кислоте или смешанном растворителе из двух или более из указанных), в присутствии катализатора (например, палладия на угле, палладиевой черни, гидроксида палладия, оксида платины, никеля Ренея), в атмосфере водорода при нормальном давлении или повышенном давлении, или в присутствии формиата аммония, при температуре от 0 до 200°C.

(4) Снятие силильной защиты может быть проведено, например, в смешиваемом с водой органическом растворителе (например, тетрагидрофуране, ацетонитриле) с использованием фторида тетрабутиламмония, при температуре от 0 до 40°C.

(5) Снятие защиты металлом может быть проведено, например, в кислом растворителе (уксусной кислоте, буфере с рН 4,2-7,2, или смеси их растворов с органическим растворителем, таким как тетрагидрофуран) в присутствии порошка цинка с применением или без применения ультразвуковых волн, при температуре от 0 до 40°C.

(6) Снятие защиты комплексом металла может быть проведено в органическом растворителе (например, дихлорметане, диметилформамиде, тетрагидрофуране, этилацетате, ацетонитриле, диоксане, этаноле), воде или в их смеси, в присутствии захватывающего реагента (например, гидрида трибутилолова, триэтилсилана, димедона, морфолина, диэтиламина, пирролидина), органической кислоты (например, уксусной кислоты, муравьиной кислоты, 2-этилгексановой кислоты) и/или соли органической кислоты (например, 2-этилгексаноата натрия, 2-этилгексаноата калия), в присутствии или в отсутствие реагента фосфинового типа (например, трифенилфосфина), с использованием комплекса металла (тетракистрифенилфосфинпалладия(0), дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(II), ацетата палладия(II), хлортрис(трифенилфосфин)родия(I)), при температуре от 0 до 40°C.

Кроме указанного выше, снятие защиты также может быть проведено, например, методами, описанными в T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999.

Соединения данного изобретения могут быть легко получены при селективном применении реакции снятия защиты, что понятно специалисту в данной области.

Карбоксилзащитные группы включают, например, метил, этил, аллил, трет-бутил, трихлорэтил, бензил (Bn) и фенацил и т.д.

Гидроксилзащитные группы включают, например, метил, тритил, метоксиметил (MOM), 1-этоксиэтил (EE), метоксиэтоксиметил (MEM), 2-тетрагидропиранил (THP), триметилсилил (TMS), триэтилсилил (TES), трет-бутилдиметилсилил (TBDMS), трет-бутилдифенилсилил (TBDPS), ацетил (Ac), пивалоил, бензоил, бензил (Bn), п-метоксибензил, аллилоксикарбонил (Alloc) и 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил (Troc) и т.д.

Аминозащитные группы включают, например, бензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, аллилоксикарбонил (Alloc), 1-метил-1-(4-бифенил)этоксикарбонил (Bpoc), трифторацетил, 9-флуоренилметоксикарбонил, бензил (Bn), п-метоксибензил, бензилоксиметил (BOM) и 2-(триметилсилил)этоксиметил (SEM) и т.д.

Формилзащитные группы включают, например, ацеталь (например, диметилацеталь) и т.д.

Карбокси-, гидрокси-, амино- или формилзащитные группы могут быть иными, чем перечисленные выше, должны легко и селективно удаляться и конкретно не определены. Например, могут быть использованы группы, описанные в T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd Ed., Wiley, New York, 1999.

2. Соединения, представленные формулой (IA), могут быть получены восстановительным аминированием соединений формулы (IV):

(где все символы имеют значения, описанные выше) с соединениями формулы (V):

(где A^a является А^1а или А^2а, А^1а является 1) С1-17 алкиленом с прямой цепью, необязательно замещенным 1-2 С1-4 алкилами, 2) С2-7 алкениленом с прямой цепью, необязательно замещенным 1-2 С1-4 алкилами или 3) С2-7 алкиниленом с прямой цепью, необязательно замещенным 1-2 С1-4 алкилами, А^2а является -G^1a-G^2a-G³-, G^1a является 1) С1-3 алкиленом, необязательно замещенным 1-2 С1-4 алкилами, 2) С2-3 алкениленом, необязательно замещенным 1-2 С1-4 алкилами или 3) С2-3 алкиниленом, необязательно замещенным 1-2 С1-4 алкилами, G^2a имеет то же значение, что и G². При условии, что гидроксил, амино, карбокси или формил в группе, представленной G^2a, может быть защищен при необходимости. Другие символы имеют значения, описанные выше), при необходимости, с последующим удалением защитной группы из полученного продукта.

Восстановительное аминирование и удаление защитной группы может быть проведено описанным выше способом.

3. Среди соединений, представленных формулой (I), соединение, в котором Т представляет атом кислорода и Х представляет -О-, т.е. соединение, представленное формулой (IB):

(где все символы имеют значения, описанные выше), может быть получено следующим способом.

Соединения, представленные формулой (IB), могут быть получены циклизацией соединений формулы (VI):

(где все символы имеют значения, описанные выше), при необходимости, с последующим удалением защитной группы из полученного продукта.

Циклизация хорошо известна. Например, ее можно проводить в органическом растворителе (например, тетрагидрофуране, дихлорметане, диметоксиэтане, диэтиловом эфире, диметилформамиде) в присутствии основания (например, триэтиламина, пиридина, карбоната калия, бикарбоната натрия) с агентом карбонилирования (например, трифосгеном, 1,1'-карбонилдиимидазолом (CDI), фосгеном) при температуре от 0 до 50°C.

Удаление защитной группы может быть проведено описанным выше способом.

4. Среди соединений, представленных формулой (I), соединение, в котором Т представляет атом кислорода и Х представляет -S-, т.е. соединение, представленное формулой (IC):

(где все символы имеют значения, описанные выше), может быть получено следующим способом.

Соединения, представленные формулой (IC), могут быть получены циклизацией соединений формулы (VII):

(где все символы имеют значения, описанные выше), при необходимости, с последующим удалением защитной группы из полученного продукта.

Циклизация и удаление защитной группы может быть проведена описанным выше способом.

5. Среди соединений, представленных формулой (I), соединение, в котором Т представляет атом серы, т.е. соединение, представленное формулой (ID):

(где все символы имеют значения, описанные выше), может быть получено следующим способом.

Соединения, представленные формулой (ID), могут быть получены тиоамидированием соединений формулы (VIII):

(где все символы имеют значения, описанные выше), при необходимости, с последующим удалением защитной группы из полученного продукта.

Тиоамидирование хорошо известно. Например, оно может быть проведено в органическим растворителе (например, толуоле, диэтиловом эфире, метиленхлориде, хлороформе, диоксане, тетрагидрофуране) в присутствии агента тионирования (например, реагента Лоэссона (2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосфетан-2,4-дисульфида), пентоксида фосфора) при температуре от 0 до 150°C.

Удаление защитной группы можно проводить описанным выше способом.

6. Среди соединений, представленных формулой (I), соединение, в котором D представляет -СН₂ОН, т.е. соединение, представленное формулой (IE):

(где все символы имеют значения, описанные выше), может быть получено следующим способом.

Соединения, представленные формулой (IE), могут быть получены восстановлением соединений формулы (IX):

(где все символы имеют значения, описанные выше), при необходимости, с последующим удалением защитной группы из полученного продукта.

Восстановление хорошо известно. Например, оно может быть проведено в органическом растворителе (например, тетрагидрофуране, диметоксиэтане, диэтиловом эфире, диметилформамиде, диоксане, метаноле, этаноле, изопропаноле) или его водном растворе в присутствии восстанавливающего агента (например, боргидрида натрия, боргидрида лития) при температуре от 0 до 70°C.

Удаление защитной группы можно проводить описанным выше способом.

7. Среди соединений, представленных формулой (I), соединение, в котором D представляет -CONR³SO₂R⁴, -CONR⁶R⁷, -CONR⁶SO₂R⁸ или -CO-(NH-остаток аминокислоты-СО)_m-ОН, т.е. соединение, представленное формулой (IF):

(где D^a представляет -CONR³SO₂R⁴, -CONR⁶R⁷, -CONR⁶SO₂R⁸ или -CO-(NH-остаток аминокислоты-СО)_m-ОН и другие символы имеют значения, описанные выше), может быть получено следующим способом.

Соединения, представленные формулой (IF), могут быть получены амидированием соединений формулы (X):

(где все символы имеют значения, описанные выше), с соединениями формулы (XI-1):

H-NR³SO₂R⁴ (XI-1)

(где все символы имеют значения, описанные выше), соединениями формулы (XI-2):

H-NR⁶R⁷ (XI-2)

(где все символы имеют значения, описанные выше), соединениями формулы (XI-3):

H-NR⁶SO₂R⁸ (XI-3)

(где все символы имеют значения, описанные выше) или соединениями формулы (XI-4):

H-(NH-остаток аминокислоты-СО)_m-ОН (XI-4)

(где все символы имеют значения, описанные выше. При условии, что амино, гидрокси или карбокси в соединениях, представленных формулой (XI-4), могут быть защищены при необходимости), при необходимости, с последующим удалением защитной группы из полученного продукта.

Методы амидирования известны. Например, они включают метод

(1) через ацилгалогенид,

(2) через смешанный ангидрид кислоты,

(3) с использованием конденсирующего агента,

Эти методы описаны подробно ниже.

(1) Метод через ацилгалогенид можно осуществить, например, взаимодействием карбоновой кислоты с ацилгалогенидом (например, оксалилхлоридом или тионилхлоридом) в органическом растворителе (например, хлороформе, дихлорметане, диэтиловом эфире или тетрагидрофуране) или без растворителя при температуре от -20°C до температуры кипения с обратным холодильником. Затем полученное производное ацилгалогенида может быть подвергнуто взаимодействию со спиртом в инертном органическом растворителе (например, хлороформе, дихлорметане, диэтиловом эфире или тетрагидрофуране) в присутствии основания (например, пиридина, триэтиламина, диметиланилина, диметиламинопиридина или диизопропилэтиламина и т.д.) при температуре от 0 до 40°C. В качестве альтернативы, полученное производное ацилгалогенида может быть подвергнуто взаимодействию в органическом растворителе (например, диоксане, тетрагидрофуране) с использованием щелочного водного раствора (например, бикарбоната натрия, гидроксида натрия) при температуре от 0 до 40°C.

(2) Метод через смешанный ангидрид кислоты можно осуществить, например, взаимодействием карбоновой кислоты с ацилгалогенидом (например, пивалоилхлоридом, тозилхлоридом или мезилхлоридом) или производным кислоты (например, этилхлорформиатом или изобутилхлорформиатом) в органическом растворителе (например, хлороформе, дихлорметане, диэтиловом эфире, тетрагидрофуране) или без растворителя, в присутствии основания (например, пиридина, триэтиламина, диметиламина, диметиламинопиридина или диизопропилэтиламина) при температуре от 0 до 40°C. Затем полученное производное смешанного ангидрида кислоты можно подвергнуть взаимодействию с амином в органическом растворителе (например, хлороформе, метиленхлориде, диэтиловом эфире или тетрагидрофуране), при температуре от 0 до 40°C.

(3) Метод с применением конденсирующего агента можно осуществить, например, взаимодействием карбоновой кислоты со спиртом в органическом растворителе (например, хлороформе, дихлорметане, диметилформамиде, диэтиловом эфире или тетрагидрофуране) или без растворителя, в присутствии или в отсутствие основания (например, пиридина, триэтиламина, диметиланилина или диметиламинопиридина), с использованием конденсирующего агента (например, 1,3-дициклогексилкарбодиимида (DCC), 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимида (EDC), 1,1'-карбодиимидазола (CDI), йодида 2-хлор-1-метилпиридиния или циклического ангидрида 1-пропанфосфоновой кислоты (PPA)), в присутствии или в отсутствие 1-гидроксибензотиазола (HOBt), при температуре от 0 до 40°C.

Реакции, описанные в (1), (2) и (3), можно проводить в атмосфере инертного газа (например, аргона, азота) во избежание проникновения воды для получения оптимального результата.

Удаление защитной группы можно проводить описанным выше способом.

8. Среди соединений, представленных формулой (I), соединение, в котором D представляет -O-(СО-остаток аминокислоты-NH)_m-Н или -OCO-R¹⁰, т.е. соединение, представленное формулой (IG):

(где D^b представляет -O-(СО-остаток аминокислоты-NH)_m-Н или -OCO-R¹⁰ и другие символы имеют значения, описанные выше), может быть получено следующим способом.

Соединения, представленные формулой (IG), могут быть получены этерификацией соединений формулы (XII):

(где D^с является -OH или -СН₂ОН и другие символы имеют значения, описанные выше), с соединениями формулы (XIII-1):

HO-(СО-остаток аминокислоты-NH)_m-Н (XIII-1)

(где все символы имеют значения, описанные выше. При условии, что амино, гидрокси или карбокси в соединениях, представленных формулой (XIII-1), могут быть защищены при необходимости), или соединениями формулы (XIII-2):

HO₂C-R¹⁰ (XIII-2)

(где R¹⁰ имеет значения, описанные выше) при необходимости, с последующим удалением защитной группы из полученного продукта.

Методы этерификации известны. Например, они включают метод

(1) через ацилгалогенид,

(2) через смешанный ангидрид кислоты,

(3) с использованием конденсирующего агента,

Эти методы подробно описаны ниже.

(1) Метод через ацилгалогенид можно осуществить, например, взаимодействием карбоновой кислоты с агентом, образующим галогенангидрид кислоты (например, оксалилхлоридом или тионилхлоридом и т.д.) в органическом растворителе (например, хлороформе, дихлорметане, диэтиловом эфире или тетрагидрофуране) или без растворителя при температуре от -20°C до температуры кипения с обратным холодильником. Затем полученное производное ацилгалогенида может быть подвергнуто взаимодействию со спиртом в инертном органическом растворителе (например, хлороформе, дихлорметане, диэтиловом эфире или тетрагидрофуране) в присутствии основания (например, пиридина, триэтиламина, диметиланилина, диметиламинопиридина или диизопропилэтиламина и т.д.) при температуре от 0 до 40°C. В качестве альтернативы, полученное производное ацилгалогенида может быть подвергнуто взаимодействию в органическом растворителе (например, диоксане, тетрагидрофуране) с использованием щелочного водного раствора (например, бикарбоната натрия, гидроксида натрия) при температуре от 0 до 40°C.

(2) Метод через смешанный ангидрид кислоты можно осуществить, например, взаимодействием карбоновой кислоты с ацилгалогенидом (например, пивалоилхлоридом, тозилхлоридом или мезилхлоридом) или производным кислоты (например, этилхлорформиатом или изобутилхлорформиатом) в органическом растворителе (например, хлороформе, дихлорметане, диэтиловом эфире, тетрагидрофуране) или без растворителя, в присутствии основания (например, пиридина, триэтиламина, диметиламина, диметиламинопиридина или диизопропилэтиламина) при температуре от 0 до 40°C. Затем полученное производное смешанного ангидрида кислоты можно подвергнуть взаимодействию со спиртом в органическом растворителе (например, хлороформе, метиленхлориде, диэтиловом эфире или тетрагидрофуране) при температуре от 0 до 40°C.

(3) Метод с использованием конденсирующего агента можно осуществить, например, взаимодействием карбоновой кислоты со спиртом в органическом растворителе (например, хлороформе, дихлорметане, диметилформамиде, диэтиловом эфире или тетрагидрофуране) или без растворителя, в присутствии или в отсутствие основания (например, пиридина, триэтиламина, диметиланилина или диметиламинопиридина), с использованием конденсирующего агента (например, 1,3-дициклогексилкарбодиимида (DCC), 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимида (EDC), 1,1'-карбодиимидазола (CDI), йодида 2-хлор-1-метилпиридиния или циклического ангидрида 1-пропанфосфоновой кислоты (PPA)), в присутствии или в отсутствие 1-гидроксибензотиазола (HOBt), при температуре от 0 до 40°C.

Реакции, описанные в (1), (2) и (3), можно проводить в атмосфере инертного газа (например, аргона, азота) во избежание проникновения воды для получения оптимального результата.

Удаление защитной группы можно проводить описанным выше способом.

9. Среди соединений, представленных формулой (I), соединение, в котором D представляет формил, т.е. соединение, представленное формулой (IH):

(где все символы имеют значения, описанные выше), может быть получено следующим способом.

Соединения, представленные формулой (IH), могут быть получены окислением соединений формулы (XIV):

(где все символы имеют значения, описанные выше), при необходимости, с последующим удалением защитной группы.

Методы окисления известны. Например, они включают метод

(1) окисления по Сверну

(2) окисления с реактивом Десса-Мартина

(3) окисления с реактивом TEMPO.

Эти способы подробно описаны ниже.

(1) Метод окисления по Сверну включает, например, взаимодействие оксалилхлорида с диметилсульфоксидом в органическом растворителе (например, хлороформе, дихлорметане) при температуре -78°C, и затем взаимодействие полученного раствора с соединением спирта, и далее с третичным амином (например, триэтиламином, N,N-диизопропилэтиламином, N-метилморфолином, N-этилпиперидином, диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном) при температуре от -78°C до 20°C.

(2) Метод с реактивом Десса-Мартина включает, например, обработку соединения в органическом растворителе (например, хлороформе, дихлорметане, 1,2-дихлорэтане, тетрагидрофуране, ацетонитриле, трет-бутиловом спирте) в присутствии реактива Десса-Мартина (1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензойодоксол-3-(1Н)-она) в присутствии или в отсутствие основания (например, пиридина) при температуре от 0 до 40°C.

(3) Метод с реактивом TEMPO включает, например, обработку соединения в органическом растворителе (например, хлороформе, дихлорметане, тетрагидрофуране, толуоле, ацетонитриле, этилацетате, воде) или в смешанном растворителе в присутствии реактива ТЕМРО (2,2,6,6-тетраметил-1-пиперидинилокси, свободный радикал) и агента, регенерирующего окислитель (например, водной перекиси водорода, гипохлорита натрия, 3-хлорпербензойной кислоты, йодбензолдиацетата, пероксимоносульфата калия (Oxon, торговая марка)), в присутствии или в отсутствие четвертичной аммонийной соли (например, хлорида тетрабутиламмония, бромида тетрабутиламмония), в присутствии или в отсутствие неорганической соли (например, бромида натрия, бромида калия), в присутствии или в отсутствие неорганического основания (например, гидрокарбоната натрия, ацетата натрия), при температуре от 20 до 60°C.

Окисление не ограничено представленными выше методами, можно применять любой метод окисления, легко и селективно окисляющий спирт до кетона. Например, применимо любое окисление по Джонсу, окисление PCC (хлорхроматом пиридиния), окисление комплексом триоксид серы-пиридин или методами, описанными в Comprehensive Organic Transformations (Richard C. Larock, VCH Publishers, Inc., (1989), стр. 604-614).

10. Среди соединений, представленных формулой (I), соединение, в котором D представляет -COOR², -COOR⁹ или -COO-Z¹-Z²-Z³, т.е. соединение, представленное формулой (IJ):

(где D^d является -COOR², -COOR⁹ или -COO-Z¹-Z²-Z³ и другие символы имеют значения, описанные выше), может быть получено следующим способом.

Соединения, представленные формулой (IJ), могут быть получены этерификацией соединений формулы (X):

(где все символы имеют значения, описанные выше), с соединением формулы (XV-1):

R¹⁹-R² (XV-1)

(где R¹⁹ является гидрокси или атомом галогена и другие символы имеют значения, описанные выше), соединением формулы (XV-2):

R¹⁹-R⁹ (XV-2)

(где все символы имеют значения, описанные выше), или соединением формулы (XV-3):

R¹⁹-Z^1а-Z^2а-Z^3а (XV-3)

(где Z^1a, Z^2a и Z^3а являются Z¹, Z² и Z³, соответственно. При условии, что гидрокси, амино, карбокси или формил в соединениях, представленных Z^1а-Z^2а-Z^3а, могут быть защищены при необходимости), при необходимости, с последующим удалением защитной группы.

Этерификация с соединением формул (XI-1), (XI-2) и (XI-3), в которых R¹⁷ является гидроксилом, может быть проведена описанным выше способом.

Этерификация с соединением формул (XI-1), (XI-2) и (XI-3), в которых R¹⁷ является галогеном, может быть проведена, например, в органическом растворителе (например, диметилформамиде, тетрагидрофуране, диоксане, диэтиловом эфире, диметилацетамиде), в присутствии основания (например, карбоната калия, карбоната цезия, карбоната натрия, гидрокарбоната калия, гидрокарбоната натрия, гидроксида калия, гидроксида натрия), при температуре от 0 до 150°C.

Удаление защитной группы можно проводить описанным выше способом.

Соединения, представленные формулами (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (XI-1), (XI-2), (XI-3), (XI-4), (XIII-1), (XIII-2), (XV-1), (XV-2) и (XV-3) являются известными соединениями или могут быть получены известными способами.

Например, соединения формул (VI) и (VII) могут быть получены способом, приведенным на схеме реакции 1.

Схема реакции 1

На схеме реакции 1 R²⁰ является защитной группой для гидрокси, Ас является ацетильной группой и другие символы имеют значения, описанные выше.

На схеме реакции 1 соединение формулы (XVI), используемое в качестве исходного, является известным соединением или может быть легко получено известными способами.

11. Среди соединений, представленных формулой (I), соединение, в котором Т является атомом кислорода, Е является Е², Е² является U¹-U²-U³, U¹ является метиленом и U² является -NH-, т.е. соединение, представленное формулой (IK):

(где все символы имеют значения, описанные выше), может быть получено следующим способом.

Соединения, представленные формулой (IK), могут быть получены восстановительным аминированием соединений формулы (XIX):

(где все символы имеют значения, описанные выше), с соединениями формулы (XX):

Н₂N-U^3' (XX)

(где U^3' имеет то же значение, что и U³. При условии, что гидрокси, амино, карбокси или формил в соединениях, представленных U^3', могут быть защищены при необходимости. Другие символы имеют значения, описанные выше), при необходимости, с последующим удалением защитной группы.

Восстановительное аминирование и удаление защитной группы может быть проведено описанным выше способом.

12. Среди соединений, представленных формулой (I), соединение, в котором Т представляет атом кислорода, А представляет А², А² представляет G¹-G²-G³, G¹ представляет С1-4 алкилен, G² представляет -Y-, -Y-кольцо1- или -Y-С1-4 алкилен-кольцо1-, Y представляет -S-, Е представляет Е², Е² представляет U¹-U²-U³, U¹ представляет метилен и U² представляет -О-, т.е. соединение, представленное формулой (IL):

(где А^b представляет G^1а-G^2а-G^3а, G^1а представляет С1-4 алкилен с прямой цепью, G^2а представляет -S-, -S-кольцо1- или -S-С1-4 алкилен-кольцом1- и другие символы имеют значения, описанные выше), может быть получено следующим способом.

Соединения, представленные формулой (IL), могут быть получены взаимодействием соединения формулы (XXI):

(где R²¹ является С1-3 алкиленом и другие символы имеют значения, описанные выше) с соединениями формулы (XXII):

R²²-R²³-G³-D^' (XXII)

(где R²² представляет атом галогена, R²³ представляет связь, -кольцо1- или С1-4 алкилен-кольцо1-. При условии, что гидрокси, амино, карбокси или формил в соединениях, представленных R²³, могут быть защищены при необходимости. Другие символы имеют значения, описанные выше), при необходимости, с последующим удалением защитной группы.

Реакция известна. Например, она может быть проведена в органическом растворителе (например, этаноле, метаноле, тетрагидрофуране, дихлорметане, диметилформамиде) с использованием основания (например, гидроксида натрия, гидроксида калия, карбоната натрия, метилата натрия, диэтиламина) при температуре от 0 до 40°C.

Удаление защитной группы можно проводить описанным выше способом.

Соединения, представленные формулами (ХХ) и (XXII), являются известными или могут быть легко получены известными способами.

Соединения, представленные формулами (XIX) и (XXI), могут быть получены способом, приведенным на схемах реакции 2, 3 и 4.

Схема реакции 2

Схема реакции 3

Схема реакции 4

На схемах реакции 2, 3 и 4 R²⁴ представляет атом водорода или

R²⁵ является защитной группой для гидрокси. Et является этилом, Boc является трет-бутоксикарбонилом и другие символы имеют значения, описанные выше.

На схемах реакции 2, 3 и 4 соединение формулы (XXIII) используют в качестве исходного вещества, и соединения формул (ХХХ), (XXXIV) и (XXXVIII) являются известными соединениями или могут быть легко получены известными способами.

В каждой описанной здесь реакции продукт реакции может быть очищен общими методами очистки, такими как дистилляция при обычном или пониженном давлении, высокоэффективная жидкостная хроматография, тонкослойная хроматография или колоночная хроматография с использованием силикагеля или силиката магния, промывание и перекристаллизация. Очистку можно проводить в каждой реакции или после завершения нескольких реакций.

Фармакологическая активность соединений в соответствии с данным изобретением:

Например, фармакологическая активность соединений данного изобретения подтверждается в экспериментах, проведенных в лаборатории с использованием клеток, которые экспрессируют подтипы рецептора простаноида.

(i) Эксперимент по связыванию с рецептором с использованием клеток, которые экспрессируют подтипы рецептора простаноида

Согласно методу, описанному Sugimoto et al. (J. Biol. Chem., 267, 6463-6466 (1992)), клетки СНО, которые экспрессируют подтипы рецептора простаноида (мышиный ЕР₁, ЕР₂, ЕР_3α и ЕР₄, соответственно), получают и используют в качестве аутентичных образцов мембран.

Реакционный раствор (200 мкл), содержащий полученную фракцию мембран (0,5 мг/мл) и ³Н-PGE₂, инкубируют при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакцию останавливают добавлением ледяного буфера (3 мл) и реакционную смесь подвергают вакуум-фильтрации через стеклянный фильтр (GF/B), на котором улавливается связанный ³Н-PGE₂, и радиоактивность связывания измеряют на жидкостном сцинтилляционном счетчике.

Значение Kd получают из графиков Скатчарда [Ann. N. Y. Acad. Sci., 51, 660 (1949)]. Неспецифическое связывание определяют как связывание в присутствии избыточного количества (2,5 мкМ) немеченого PGE₂. Измерение ингибирования связывания ³Н-PGE₂ соединениями данного изобретения проводят с добавлением ³Н-PGE₂ (2,5 нМ) и ряда концентраций соединения данного изобретения. В этой реакции во всех случаях используют следующий буфер.

Буфер: 10 мМ фосфат калия (рН 6.0), 1 мМ ЭДТА, 1 мМ MgCl₂ и 0,1М NaCl.

Константу диссоциации Ki (мкМ) каждого соединения рассчитывают по следующему уравнению.

Ki = IC₅₀/(1+([C]/Kd))

IC₅₀: концентрация соединения данного изобретения, при которой оно ингибирует половину специфического связывания [³Н]PGE₂

C: концентрация [³Н]PGE₂

Kd: константа диссоциации [³Н]PGE₂

Активность связывания (Ki) соединения, полученного в примере 4(1), с мышиным рецептором ЕР₂ составляет 14 нМ.

Токсичность:

Токсичность соединений данного изобретения, представленных формулой (I), является очень низкой, и поэтому соединения могут считаться безопасными для фармацевтического применения.

Промышленная применимость

Применение в фармацевтических композициях

Соединения в соответствии с данным изобретением специфично и прочно связываются с подтипом ЕР₂ рецептора PGE, и считается, что они имеют отношение к ингибированию образования TNFα и улучшению образования IL-10. Поэтому считается, что соединения, которые связываются с рецептором ЕР₂, полезны для профилактики и/или лечения иммунных заболеваний (например, аутоиммунных заболеваний, таких как боковой амиотрофический склероз (БАС), рассеянный склероз, синдром Шегрена, ревматоидный артрит и системная красная волчанка и т.д., и отторжение органов после трансплантации), аллергических заболеваний (например, астмы, аллергического ринита, аллергического конъюнктивита, атопического дерматита, пищевой аллергии), гибели нейронных клеток, менструальной боли, преждевременных родов, выкидышей, облысения, ретинальной невропатии, такой как глаукома, эректильной дисфункции, артрита, легочных повреждений, пневмосклероза, легочной эмфиземы, бронхита, хронического обструктивного заболевания легких, печеночного повреждения, острого гепатита, цирроза печени, шока, нефрита (острого нефрита, хронического нефрита), почечной недостаточности, заболеваний кровообращения (например, гипертензии, ишемии миокарда, хронической закупорки артерий, заболеваний, вызванных вибрацией), системного синдрома воспалительной реакции, сепсиса, синдрома гемофагоцитоза, синдрома активации макрофага, болезни Стилла, болезни Кавасаки, ожогов, системной гранулемы, язвенного колита, болезни Крона, гиперцитокинемии при диализе, полиорганной недостаточности и заболеваний костей (например, трещин, повторных переломов, неопределимых трещин, несращения, псевдоартроза, остеомаляции, болезни костей Педжета, анкилозирующего спондилита, метастазов костей, остеоартрита и разрушения костей/хрящей вследствие аналогичных заболеваний) и т.д. Также полагают, что соединения полезны в качестве агента для усиления остеогенеза/излечения после операций на костях (например, трещин, костных трансплантатов, искусственного артрогенеза, корпородеза, операции при множественной миеломе, раке легких, раке груди и т.д., других восстановительных операциях на костях) или замещающего лечения для костных трансплантатов. Также считают, что соединения являются полезными агентами для усиления регенерации пародонта при периодонтальных заболеваниях и т.д.

Среди соединений, представленных формулой (I), выделяют те, которые связываются как с рецептором ЕР₄, так и с рецептором ЕР₂. Считается, что соединения, которые связываются с рецептором ЕР₄, полезны для профилактики и/или лечения иммунных заболеваний (например, аутоиммунных заболеваний, таких как боковой амиотрофический склероз (БАС), рассеянный склероз, синдром Шегрена, ревматоидный артрит и системная красная волчанка и т.д., и отторжение органов после трансплантации), астмы, гибели нейронных клеток, артрита, легочных повреждений, пневмосклероза, легочной эмфиземы, бронхита, хронического обструктивного заболевания легких, печеночного повреждения, острого гепатита, нефрита (острого нефрита, хронического нефрита), почечной недостаточности, гипертензии, ишемии миокарда, системного синдрома воспалительной реакции, сепсиса, синдрома гемофагоцитоза, синдрома активации макрофага, болезни Стилла, болезни Кавасаки, ожогов, системной гранулемы, язвенного колита, болезни Крона, гиперцитокинемии при диализе, полиорганной недостаточности и шока и т.д. Рецептор ЕР₄ также играет роль в защитном действии слизистой оболочки, и, таким образом, соединение считается полезным для профилактики и/или лечения язв пищеварительного тракта, таких как язва желудка и язва двенадцатиперстной кишки и стоматита. Рецептор ЕР₄ также играет роль в трихогенном действии и росте волос, и поэтому соединение считается полезным для профилактики и/или лечения облысения и алопеции, и т.д. Более того, рецептор ЕР₄ играет роль в созревании цервикального канала, и поэтому соединение считается полезным в качестве агента созревания цервикального канала.

Более того, соединение, связывающееся с рецептором ЕР₄, обладает усиливающим остеогенез действием, таким образом, считается полезным не только для профилактики и/или лечения заболеваний костей, при которых снижается количество костной ткани, например, 1) первичного остеопороза из-за, например, старения, менопаузы, овериэтомии, 2) вторичного остеопороза (например, вызванного глюкокортикоидами остеопороза, гипергироидисмического остеопороза, остеопороза, вызванного недвижимым состоянием, вызванного иммунодепрессантами остеопороза, остеопороза, вызванного почечной недостаточностью, воспалительного остеопороза, остеопороза, вызванного синдромом Кушинга, ревматического остеопороза), 3) заболеваний костей, таких как рак костей, гиперкальциемия, болезнь Бехчета, костная недостаточность (например, альвеолярная костная недостаточность, челюстная недостаточность, младенческая идиопатическая костная недостаточность) и остеонекроза, но также применяется в качестве агента для усиления остеогенеза/лечения после операций на костях (например, переломы, трансплантаты костей, искусственный артрогенез, корпородез, другие операции восстановления костей) или замены для переноса костей.

Более того, ЕР₄ может вызывать физиологический сон и ингибировать агрегацию тромбоцитов, и соединение, связывающееся с рецептором ЕР₄, считается полезным для предотвращения нарушений сна и тромбоза.

Соединение, связывающееся как с рецепторами ЕР₂, так и ЕР₄, может проявлять аддитивный или синергический эффект при заболеваниях, связанных с обоими рецепторами.

Соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить в сочетании с другими фармацевтическими препаратами для достижения следующих целей:

1) для дополнения и/или улучшения профилактического и/или лечебного действия соединения, входящего в композицию;

2) для улучшения кинетики/абсорбции соединения, входящего в композицию, и снижения дозы соединения; и/или

3) для исключения побочного действия соединения, входящего в композицию.

Соединение, представленное формулой (I), и другие фармацевтические композиции можно вводить в виде композиций, содержащих эти компоненты, введенные в одну препаративную форму, или можно вводить в раздельных препаративных формах. Если такие фармацевтические композиции вводят в раздельных препаративных формах, они могут быть введены одновременно или в разное время. В последнем случае соединение, представленное формулой (I), может быть введено перед другими фармацевтическими композициями. Альтернативно, другие фармацевтические композиции могут быть введены перед соединением, представленным формулой (I). Способ введения таких фармацевтических композиций может быть одинаковым или различным.

Заболевания, при которых возникает профилактическое и/или лечебное действие указанных выше объединенных препаративных форм, не ограничены определенным образом, но могут включать те, для которых профилактическое и/или лечебное действие соединения, представленного формулой (I), дополняется и/или улучшается.

Примеры других фармацевтических композиций для дополнения и/или улучшения профилактического и/или лечебного действия соединения, представленного формулой (I), при заболеваниях костей включают, например, ингибитор фосфодиэстераз-4, препарат бифосфоната, препарат витамина D, кальциевый адъювант, препарат эстрогена, препарат кальцитонина, препарат на основе изофлавона, анаболический стероидный препарат, препарат витамина К, ингибитор катепсина К, простагландины, статин, паратиреоидный гормон и факторы роста, и т.д.

Примеры других фармацевтических композиций для дополнения и/или улучшения профилактического и/или лечебного действия соединения, представленного формулой (I), при хронических обструктивных заболеваниях легких и/или астме включают, например, ингибитор фосфодиэстераз-4, стероиды, стимуляторы β-адренорецептора, антагонист рецептора лейкотриена, ингибитор фермента синтеза тромбоксана, антагонист рецептора тромбоксана А₂, ингибитор высвобождения медиатора, антигистамины, производные ксантина, антихолинергические препараты, ингибиторы цитокина, простагландины, препарат форсколина, ингибитор эластазы, ингибитор метапротеазы, отхаркивающее и антибиотик, и т.д.

Примеры других фармацевтических композиций для дополнения и/или улучшения профилактического и/или лечебного действия соединения, представленного формулой (I), при менструальных болях включают, например, анальгетики (нестероидные противовоспалительные препараты (NSAID), ингибитор циклооксигеназы (СОХ) и т.д.), пероральные контрацептивы, препараты гормонов, спазмолитические средства, стимулятор β-адренорецептора, антагонист вазопрессина V1a, ингибитор простагландинсинтетазы, местный анестетик, блокатор кальциевого канала, блокатор калиевого канала, антагонист рецептора лейкотриена, релаксант гладкой мускулатуры, вазодилататор и т.д.

Примеры других фармацевтических композиций для дополнения и/или улучшения профилактического и/или лечебного действия соединения, представленного формулой (I), при артрите или ревматоидном артрите включают, например, ингибитор метапротеазы, иммунодепрессант, нестероидные противовоспалительные препараты (NSAID), стероиды, ингибитор фосфодиэстераз-4 и т.д.

Примеры других фармацевтических композиций для дополнения и/или улучшения профилактического и/или лечебного действия соединения, представленного формулой (I), при эректильной дисфункции включают, например, ингибитор фосфодиэстераз-5 и т.д.

Примеры других фармацевтических композиций для дополнения и/или улучшения профилактического и/или лечебного действия соединения, представленного формулой (I), при шоке включают, например, ингибитор эластазы и т.д.

Примеры других фармацевтических композиций для дополнения и/или улучшения профилактического и/или лечебного действия соединения, представленного формулой (I), при колите включают, например, ингибитор синтазы оксид азота, поли(ADP-рибоза)полимеразу, ингибитор фосфодиэстераз-4, ингибитор эластазы, антагонист интерлейкина 8 и т.д.

Примеры других фармацевтических композиций для дополнения и/или улучшения профилактического и/или лечебного действия соединения, представленного формулой (I), при остром нефрите и хроническом нефрите включают, например, стероиды, ингибитор фосфодиэстераз-4, нестероидные противовоспалительные препараты, антагонист рецептора тромбоксана А₂, антагонист рецептора лейкотриена, антагонист ангиотензина II, ингибитор ангиотензин-превращающего фермента, диуретик и т.д.

Примеры других фармацевтических композиций для дополнения и/или улучшения профилактического и/или лечебного действия соединения, представленного формулой (I), при гипертензии включают, например, блокатор кальциевого канала, антагонист ангиотензина II, ингибитор ангиотензин-превращающего фермента, ингибитор фосфодиэстераз-4, диуретик и т.д.

Примеры ингибитора фосфодиэстераз-4 включают, например, ролипрам, циломиласт (торговое наименование Ariflo), Bay 19-8004, NIK-616, циломиласт (BY-317), ципамфиллин (BGL-61063), атизолам (СР-80633), SCH-351591, YM-976, V-11294А, PD-168787, D-4386 и IC-485 и т.д.

Примеры ингибитора фосфодиэстераз-5 включают, например, силденафил и т.д.

Примеры препарата бифосфоната включают, например, алендронат натрия, хлодронат динатрия, памидронат динатрия, этидронат динатрия, ивандронат, инкадронат динатрия, минодронат, олпадронат, ризедронат натрия, тилдронат и золедронат и т.д.

Примеры препарата кальцитонина включают, например, кальцитонин и элкатонин и т.д.

Примеры простагландинов (далее обозначенных как "PG") включают агонист рецептора PG и антагонист рецептора PG.

Примеры рецептора PG включают рецепторы PG (ЕР₁, ЕР₂, ЕР₃, ЕР₄), рецепторы PGD (DP), рецепторы PGF (FP) и рецепторы PGI (IP) и т.д.

Примеры стероидов для наружного применения включают, например, клобетазол, пропионат, дифлоразона ацетат, флуоцинонид, мометазона фуроат, бетаметазона дипропионат, бетаметазона бутират пропионат, бетаметазона валерат, дифлупреднат, будезонид, дифлукортолона валерат, амцинонид, галцинонид, дексаметазон, дексаметазона пропионат, дексаметазона валерат, дексаметазона ацетат, гидрокортизона ацетат, гидрокортизона бутират, гидрокортизона бутират пропионат, депродона пропионат, преднизолона валерат ацетат, флуоцинолона ацетонид, беклометазона дипропионат, триамцинолона ацетонид, флуметазона пивалат, алклометазона дипропионат, клобетазона бутират, беклометазона пропионат и флудроксикортид и т.д.

Примеры препаратов стероидов для внутреннего применения или инъекций включают, например, кортизона ацетат, гидрокортизон, гидрокортизона фосфат натрия, гидрокортизона сукцинат натрия, флудрокортизона ацетат, преднизолон, преднизолона ацетат, преднизолона сукцинат натрия, преднизолона бутилацетат, преднизолона фосфат натрия, галоперидона ацетат, метилпреднизолон, метилпреднизолона ацетат, метилпреднизолона сукцинат натрия, триамцинолон, триамцинолона ацетат, триамцинолона ацетонид, дексаметазон, дексаметазона ацетат, дексаметазона фосфат натрия, дексаметазона пальмитат, параметазона ацетат и бетаметазон и т.д.

Примеры препаратов стероидов для ингаляций включают беклометазона пропионат, флутиказона пропионат, будезонид, флунизолид, триамцинолон, ST-126Р, циклезонид, дексаметазона пальмитат, мометазона фуроат, прастерона сульфат, дефлазакорт, метилпреднизолона стрептанат и метилпреднизолона сукцинат натрия и т.д.

Примеры стимуляторов β-адренорецептора включают, например, фенотерола гидробромид, сальбутамола сульфат, тербуталина сульфат, формотерола фумарат, сальметерола ксинафоат, изопротеренола сульфат, орципреналина сульфат, клорпреналина сульфат, эпинефрин, триметохинола гидрохлорид, гексопреналина сульфат, прокатерола гидрохлорид, тулобутерола гидрохлорид, тулобутерол, пирбутерола гидрохлорид, кленбутерола гидрохлорид, мабутерола гидрохлорид, ритодрина гидрохлорид, бамбутерол, допексамина гидрохлорид, мелуадрина тартрат, AR-С68397, левосальбутамол, R,R-формотерол, изоксуприн, матапротеренол, KUR-1246, KUL-7211, AR-С89855 и S-1319 и т.д.

Примеры антагониста рецептора лейкотриена включают, например, пранлукаста гидрат, монтелукаст, зафирлукаст, сератродаст, МСС-847, КСА-757, CD-615, YM-158, L-740515, СР-195494, LM-1484, RS-635, А-93178, S-36496, BIIL-284 и ONO-4057 и т.д.

Примеры ингибитора фермента синтеза тромбоксана включают, например, озагрела гидрохлорид и имитродаст натрий и т.д.

Примеры антагониста рецептора А₂ включают, например, сератродаст, раматробан, домитробана дигидрат кальция и КТ-2-962 и т.д.

Примеры ингибитора выделения медиатора включают, например, траниласт, кромогликат натрия, анлексанокс, репиринаст, ибудиласт, тазаноласт и пемироласт калия.

Примеры антигистаминов включают кетотифена фумарат, меквитазин, азелазина гидрохлорид, оксатомид, терфеналин, эмедастина дифумарат, эпинастина гидрохлорид, астемизол, эбастин, цетиризина гидрохлорид, бепотазин, фексофенадин, лоратадин, дезлоратадин, олопатадина гидрохлорид, ТАК-427, ZCR-2060, NIP-530, мометазона фуроат, мизоластин, ВР-294, андоласт, ауранофин и акрибастин и т.д.

Примеры производных ксантина включают, например, аминофиллин, теофиллин, доксофиллин, ципамфиллин и дипрофиллин и т.д.

Примеры антихолинергических препаратов включают, например, ипратропия бромид, окситропия бромид, флутропия бромид, циметропия бромид, темиверин, тиотропия бромид и реватропат (UK-112166) и т.д.

Примеры ингибитора цитокина включают, например, суплатаста тозилат (торговое наименование IPD) и т.д.

Примеры отхаркивающих включают, например, фоникулированный аммиачный спирт, гидрокарбонат натрия, бромгексина гидрохлорид, карбоцистеин, амброксола гидрохлорид, капсулы амброксола гидрохлорида с замедленным выделением, метилцистеина гидрохлорид, ацетилцистеин, этил L-цистеина гидрохлорид и тилоксапол и т.д.

Примеры факторов роста включают, например, фактор роста фибробласта (FGF), фактор роста сосудистого эндотелия (VEGF), фактор роста гепатоцита (HGF) и инсулиноподобный фактор роста и т.д.

Примеры нестероидных противовоспалительных средств включают, например, сасапирин, салицилат натрия, аспирин, композицию диалюмината аспирина, дифлунизал, индометацин, супрофен, уфенамат, диметил изопропилазулен, буфексамак, фелбинак, диклофенак, толметин натрия, клинорил, фенбуфен, напметон, проглуметацин, индометацин, фарнезил, ацеметацин, проглуметацина малеат, амфенак натрия, мофезолак, этодолак, ибупрофен, ибупрофена пиконол, напроксен, флурбипрофена аксетил, кетопрофен, фенопрофен кальция, тиапрофен, оксапрозин, пранопрофен, локсопрофен натрия, альминопрофен, залтопрофен, мефенамовую кислоту, мефенамат алюминия, толфенамовую кислоту, флоктафенин, кетофенилбутазон, оксифенбутазон, пироксикам, теноксикам, ампироксикам, мазь напагелм, эпиризол, тиарамида гидрохлорид, тиноридина гидрохлорид, эморфазон, салпирин, мигренин, саридон, седес G, амипило N, бизолвон, антипиретики пириновой системы, ацетаминофен, фенацетин, диметотиазина мезилат, композиция симетрида, антипиретики системы антипирина, бромфенак, фенамат, сулиндак, набуметон и кеторолак и т.д.

Примеры ингибиторов СОХ включают, например, целекоксиб, рофекоксиб и эторикоксиб и т.д.

Примеры спазмолитических средств включают, например, скополамин и т.д.

Примеры антагониста вазопрессина V1a включают, например, релковаптан и т.д.

Примеры ингибитора простагландинсинтетазы включают, например, салазосульфапиридин, мезалазин, озалазин, 4-аминосалициловую кислоту, JTE-522, ауранофин, карпрофен, дифенпирамид, флуноксапрофен, флурбипрофен, индометацин, кетопрофен, лорноксикам, локсопрофен, мелоксикам, оксапрозин, парсалмид, пипроксен, пироксикам, пироксикам-β-циклодекстрин, пироксикама циннамат, тропина индометацинат, залтопрофен, пранопрофен, touki-syakuyaku-san и syakuyaku-kanzou-tou и т.д.

Примеры местных анестетиков включают, например, кокаина гидрохлорид, прокаина гидрохлорид, лидокаин, дибукаина гидрохлорид, тетракаина гидрохлорид, мепивакаин, этидокаин, бупивакаин и 2-хлорбутилкаина гидрохлорид и т.д.

Примеры блокаторов кальциевых каналов включают, например, нифедипин, бенидипина гидрохлорид, дилтиазема гидрохлорид, верапрамила гидрохлорид, низолдипин, нитрендипин, бепридила гидрохлорид, амлодипина безилат, ломеризина гидрохлорид, израдипин, нимодипин, фелодипин и никардипин и т.д.

Примеры блокаторов калиевых каналов включают, например, дофетилид, Е-4031, алмокалант, сематилид, амбазилид, азимилид, тдизамил, RP5886, соталол, пироксикам и ибутилид и т.д.

Примеры вазодилататоров включают, например, нитроглицерин, изосорбида динитрат и изосорбида мононитрат и т.д.

Примеры диуретиков включают, например, манит, фуросемид, ацетазоламид, диклофенамид, метазоламид, трихлорметазид, мефрузид, спиронолактон и аминофиллин и т.д.

Весовое соотношение соединения, представленного формулой (I), и других фармацевтических композиций не ограничено.

Произвольно две или более фармацевтические композиции могут быть введены в сочетании.

Примеры других фармацевтических композиций для дополнения и/или улучшения профилактического и/или лечебного действия соединения, представленного формулой (I), включают не только те, которые известны на настоящий момент, но и те, которые будут обнаружены на основе указанного выше механизма.

Для применения соединения в соответствии с данным изобретением, представленного формулой (I), или соединения, представленного формулой (I), в сочетании с другими фармацевтическими композициями, эти соединения обычно вводят в весь организм человека или его часть перорально или парентерально.

Вводимые дозы определяют в зависимости от, например, возраста, массы тела, симптомов, желаемого терапевтического эффекта, способа введения и продолжительности лечения. Для взрослого человека доза на пациента составляет от 1 нг до 100 мг при пероральном введении до нескольких раз в день, и от 0,1 нг до 10 мг при парентеральном введении до нескольких раз в день, или при непрерывном введении в вену от 1 до 24 часов в день.

Как отмечено выше, применяемые дозы зависят от различных состояний. Поэтому имеют место случаи, в которых может применяться доза меньше, чем указанные выше интервалы.

Соединение, представленное формулой (I) в соответствии с данным изобретением, или сопутствующее лекарственное средство, объединяющее соединение, представленное формулой (I), с другими лекарственными средствами, можно вводить в виде композиции, например твердой или жидкой композиции для перорального введения или инъекций, композиций для наружного применения, суппозиториев, глазных капель или ингаляторов для парентерального введения.

Твердые композиции для перорального введения включают прессованные таблетки, пилюли, капсулы, диспергируемые порошки и гранулы. Капсулы включают твердые капсулы и мягкие капсулы.

В таких твердых формах одно или более активных соединений могут быть смешаны с носителями (такими как лактоза, манит, глюкоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал), связующими агентами (такими как гидроксипропилцеллюлоза, поливинилпирролидон или алюмометасиликат магния), разрыхлителями (такими как целлюлозагликолят кальция), смазывающими агентами (такими как стеарат магния), стабилизирующими агентами и адъювантами для раствора (такими как глутаминовая кислота или аспарагиновая кислота), и его получают методами, хорошо известными в обычной фармацевтической практике. Твердые формы могут, при желании, иметь оболочку из глазировочных агентов (таких как сахар, желатин, гидроксипропилцеллюлоза или фталат гидроксипропилметилцеллюлозы) или иметь покрытие из одной или более пленок. Также покрытие может включать защитные капсулы или абсорбируемые материалы, такие как желатин.

Жидкие формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые растворы, суспензии и эмульсии, сиропы и эликсиры. В таких формах один или более активных ингредиентов могут быть растворены, суспендированы или эмульгированы в разбавителях, широко используемых в данной области (таких как очищенная вода, этанол или их смесь). Кроме указанных, жидкие формы также могут включать некоторые добавки, такие как смачивающие агенты, суспендирующие агенты, эмульгирующие агенты, подсластители, красители, ароматизаторы, консерванты или связующие агенты.

При парентеральном введении композиции для наружного применения включают, например, мазь, гель, крем, примочки, пластырь, линимент, распыляемый агент, ингалятор, спрей, аэрозоль, глазные капли и капли в нос, и т.д. Они включают один или более активных ингредиентов и их получают известными методами или обычными методами.

Мазь получают известным методом или обычным методом. Например, ее получают растиранием в порошок или плавлением одного или более активных соединений и субстрата. Субстрат для мази выбирают из известных или стандартных. Например, высшие жирные кислоты или сложные эфиры высших жирных кислот (адипиновая кислота, миристиновая кислота, пальмитиновая кислота, стеариновая кислота, олеиновая кислота, сложный эфир адипиновой кислоты, сложный эфир миристиновой кислоты, сложный эфир пальмитиновой кислоты, сложный эфир стеариновой кислоты, сложный эфир олеиновой кислоты и т.д.), воск (желтый пчелиный воск, спермацет, церезин, и т.д.), поверхностно-активные вещества (полиоксиэтиленалкиловый эфир, сложный эфир фосфорной кислоты и т.д.), высшие спирты (цетанол, стеариловый спирт, цетостеариловый спирт и т.д.), силиконовое масло (диметилполисилоксан и т.д.), углеводород (гидрофильный вазелин, медицинский вазелин, очищенный ланолин, легкий жидкий парафин и т.д.), гликоль (этиленгликоль, диэтиленгликоль, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, макроголь и т.д.), растительное масло (касторовое масло, оливковое масло, конопляное масло, терпентиновое масло и т.д.), животное масло (молочное масло, яично-желточное масло, сквалан, сквален и т.д.), вода, усилитель абсорбции, ингибитор, совместимый с кожей, и т.д., применяются в виде отдельного вещества, выбранного из указанных выше или их смеси, содержащей два или более видов, выбранных из указанных выше. Более того, в состав могут быть включены консерванты, стабилизаторы, антиоксиданты, ароматизаторы и т.д.

Гель получают известными или стандартными методами. Например, его получают плавлением одного или более активных соединений и субстрата. Субстрат для геля выбирают из известных или стандартных. Например, низший спирт (этанол, изопропиловый спирт и т.д.), гелеобразующий агент (карбоксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, этилцеллюлоза и т.д.), нейтрализующий агент (триэтаноламин, диизопропаноламин и т.д.), поверхностно-активные вещества (полиэтиленгликоль моностеарат и т.д.), смола, вода, усилитель абсорбции, ингибитор, совместимый с кожей, и т.д. применяются в виде отдельного вещества, выбранного из указанных выше или их смеси, содержащей два или более видов, выбранных из указанных выше. Более того, в состав могут быть включены консерванты, стабилизаторы, антиоксиданты, ароматизаторы и т.д.

Крем получают известными методами или стандартными методами. Например, его получают плавлением или эмульгированием одного или более активных ингредиентов и субстрата. Субстрат для крема выбирают из известного или стандартного. Например, сложный эфир высшей жирной кислоты, низший спирт, углеводород, полиспирт (пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль и т.д.), высший спирт (2-гексилдеканол, цетанол и т.д.), эмульгирующий агент (полиоксиэтиленалкиловый эфир, сложный эфир жирной кислоты и т.д.), вода, усилитель абсорбции, ингибитор, совместимый с кожей, и т.д. применяются в виде отдельного вещества, выбранного из указанных выше или их смеси, содержащей два или более видов, выбранных из указанных выше. Более того, в состав могут быть включены консерванты, стабилизаторы, антиоксиданты, ароматизаторы и т.д.

Примочки получают известным методом или стандартным методом. Например, их получают плавлением одного или более активных соединений и субстрата и затем пластифицированную смесь накладывают на подложку. Субстрат для примочек выбирают из известного или стандартного. Например, загущающий агент (полиакриловая кислота, поливинилпирролидон, аравийская камедь, крахмал, желатин, метилцеллюлоза и т.д.), наполнитель (каолин, оксид цинка, тальк, кальций, магний и т.д.), вода, солюбилизирующий агент, загуститель, ингибитор, совместимый с кожей, и т.д., применяются в виде отдельного вещества, выбранного из указанных выше или их смеси, содержащей два или более видов, выбранных из указанных выше. Более того, в состав могут быть включены консерванты, стабилизаторы, антиоксиданты, ароматизаторы и т.д.

Пластырь получают известным методом или стандартным методом. Например, его получают плавлением одного или более активных соединений и субстрата и затем накладывают на подложку. Субстрат для пластыря выбирают из известного или стандартного. Например, полимерный субстрат, жир, высшую жирную кислоту, загуститель, ингибитор, совместимый с кожей, и т.д., применяются в виде отдельного вещества, выбранного из указанных выше или их смеси, содержащей два или более видов, выбранных из указанных выше. Более того, в состав могут быть включены консерванты, стабилизаторы, антиоксиданты, ароматизаторы и т.д.

Линимент получают известным методом или стандартным методом. Например, одно или более активных соединений могут быть растворены, суспендированы или эмульгированы в воде, спирте (этаноле, полиэтиленгликоле и т.д.), высшей жирной кислоте, глицерине, мыле, эмульгирующем агенте, суспендирующем агенте и т.д. в виде отдельного вещества, выбранного из указанных выше или их смеси, содержащей два или более видов, выбранных из указанных выше. Более того, в состав могут быть включены консерванты, стабилизаторы, антиоксиданты, ароматизаторы и т.д.

Распыляемый агент, ингалятор и спрей в дополнение к разбавителю могут содержать стабилизатор, такой как бисульфит натрия, и изотонический буфер, такой как хлорид натрия, цитрат натрия или лимонная кислота. Способ получения спрея подробно описан, например, в патентах США №№ 2868691 и 3095355.

Инъекции для парентерального введения включают стерильные водные суспензии, эмульсии и твердые формы, которые растворяют или суспендируют в растворителях для инъекций непосредственно перед применением. В инъекциях одно или более активных соединений могут быть растворены, суспендированы или эмульгированы в растворителе(ях). Растворители могут включать дистиллированную воду для инъекций, физиологический раствор соли, растительное масло, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, спирт, например этанол, или их смесь. Инъекции могут включать некоторые добавки, такие как стабилизаторы, адъюванты для растворов (такие как глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота или Polysolvate 80 (зарегистрированная торговая марка)), суспендирующие агенты, эмульгирующие агенты, смягчающие агенты, буферные агенты, консервант. Они могут быть стерилизованы на последней стадии или могут быть получены асептической обработкой. Они также могут производиться в виде стерильных твердых форм, например продуктов, полученных лиофилизацией, которые могут быть растворены в стерильной воде или некоторых других стерильных разбавителях для инъекций непосредственно перед применением.

Глазные капли для парентерального введения могут быть в виде жидкости, суспензии, эмульсии или мази или могут быть растворены в растворителях при применении.

Такие глазные капли получают любым известным способом. Например, одно или более активных веществ растворяют, суспендируют или эмульгируют в растворителе. В качестве растворителя для глазных капель можно применять стерилизованную очищенную воду, физиологический раствор и другие водные или не водные растворы (например, растительное масло), в чистом виде или в сочетании. Глазные капли могут включать изотонический агент (например, хлорид натрия, концентрированный глицерин), буферный агент (например, фосфат натрия, ацетат натрия), поверхностно-активные вещества (например, Polysolvate 80 (торговая марка), полиоксилстеарат 40, полиоксиэтилен-отвержденное касторовое масло), стабилизатор (цитрат натрия, эдетат натрия), консервант (например, хлорид бензалкония, парабен) и т.д. с соответствующей селективностью при необходимости. Глазные капли стерилизуют на конечной стадии или получают асептической обработкой. Альтернативно, асептический твердый агент, например, предварительно полученный продукт, полученный лиофилизацией, может быть восстановлен в асептической форме или может быть растворен в асептической дистиллированной воде для инъекций или другом растворителе перед применением.

Дозированные ингаляции для парентерального введения включают аэрозоли, порошки для ингаляций или жидкости для ингаляций. Жидкости для ингаляций могут быть растворены или суспендированы в воде или другом подходящем растворителе при необходимости.

Такие ингаляции получают известными методами.

Например, жидкость для ингаляций получают выбором подходящих добавок из антисептиков (таких как хлорид бензалкония или п-аминобензойная кислота), красителя, буферного агента (такого как фосфат натрия или ацетат натрия), изотонизирующего агента (такого как хлорид натрия или концентрированный глицерин), загустителя (такого как карбоксивиниловый полимер) или усилителя абсорбции и т.д. при необходимости.

Порошок для ингаляций получают выбором подходящих добавок из смазывающих агентов (таких как стеариновая кислота и ее соль), связующего агента (такого как крахмал, декстрин), разбавителя (такого как лактоза, целлюлоза), красителя, антисептика (такого как хлорид бензалкония или п-аминобензойная кислота), усилителя абсорбции и т.д.

При введении жидкости для ингаляций обычно применяют спрей (распылитель, пульверизатор), при введении порошка для ингаляций обычно применяют аппарат для введения ингаляций для порошковых агентов.

Другие композиции для парентерального введения включают суппозитории для ректального введения и пессарии для вагинального введения, которые содержат одно или более активных веществ и могут быть получены методами, известными как таковые.

Местное применение:

При местном применении в соответствии с данным изобретением соединение данного изобретения можно локально наносить на место заболевания (особенно заболевания костей, при котором снижается количество костной ткани). Форма соединения в соответствии с данным изобретением не ограничена способом ее введения. Соединение в соответствии с данным изобретением может иметь форму инъекций, твердого агента, такого как агент для вложения, гранула и порошок, и мази, вводимых внутримышечно, подкожно или на сустав.

Композиции с замедленным высвобождением не ограничены их формой, так что соединение в соответствии с данным изобретением можно непрерывно вводить в место заболевания (особенно заболевания кости, при котором снижается количество костной ткани). Композиция с замедленным высвобождением может быть в виде инъекций с замедленным высвобождением (например, микрокапсулированная композиция, микросферическая композиция, наносферическая композиция), герметизирующей композиции (например, композиции в виде пленки) или подобных.

Микрокапсулированная композиция, микросферическая композиция и наносферическая композиция в соответствии с данным изобретением представляют собой тонкоизмельченные фармацевтические композиции с полимером, разлагаемым in vivo, содержащие в качестве активных компонентов соединения, представленные формулой (I), необязательно в сочетании с другими фармацевтическими композициями.

Примеры полимеров, разлагаемых in vivo, в соответствии с данным изобретением включают полимеры сложных эфиров алифатической кислоты и их сополимеры, сложные эфиры полиакриловой кислоты, полигидроксимасляные кислоты, полиалкиленоксалаты, сложные полиортоэфиры, поликарбонаты и полиаминокислоты. Эти соединения могут применяться отдельно или в смеси с двумя или более. Примеры полимеров сложного эфира алифатической кислоты и их сополимеров включают полимолочную кислоту, полигликолевую кислоту, полилимонную кислоту, полияблочную кислоту и сополимер молочной кислоты-гликолевой кислоты. Эти соединения могут применяться отдельно или в смеси из двух или более. Кроме этих соединений, сложные эфиры поли-α-цианоакриловой кислоты, поли-β-гидроксимасляные кислоты, политриметиленоксаты, сложные полиортоэфиры, полиортокарбонаты, полиэтиленкарбонаты, поли-γ-бензил-L-глутаминовые кислоты могут применяться отдельно или в смеси двух или более. Среди этих соединений предпочтительными являются полимолочные кислоты, полигликолевые кислоты и сополимеры молочной кислоты-гликолевой кислоты, более предпочтительно, сополимеры молочной кислоты-гликолевой кислоты.

Средняя молекулярная масса таких полимеров, разлагаемых in vivo, используемых в соответствии с данным изобретением, составляет предпочтительно от около 2000 до 800000, более предпочтительно, от около 5000 до 200000. Например, полимолочная кислота предпочтительно имеет среднемассовую молекулярную массу от около 5000 до 100000, более предпочтительно от около 6000 до 50000. Полимолочная кислота может быть синтезирована любым способом, известным как таковой. В сополимере молочной кислоты-гликолевой кислоты соотношение молочной кислоты к гликолевой кислоте составляет предпочтительно от около 100/0 до 50/50 (мас./мас.), особенно от около 90/10 до 50/50. Среднемассовая молекулярная масса сополимера молочной кислоты-гликолевой кислоты предпочтительно составляет от около 5000 до 10000, более предпочтительно от около 10000 до 80000. Сополимер молочной кислоты-гликолевой кислоты может быть синтезирован любыми способами, известными как таковые.

Термин «среднемассовая молекулярная масса» в данном описании означает молекулярную массу в полистирольном эквиваленте, определенную гельпроникающей хроматографией (ГПХ).

Количество указанного выше полимера, разлагаемого in vivo, может быть изменено в зависимости от интенсивности фармакологического действия соединений, представленных формулой (I), и желаемых лекарственных средств, выделяемых в соответствии с целями данного изобретения. Например, полимер, разлагаемый in vivo, может быть использован в количестве от около 0,2 до 10000 раз, предпочтительно от около 1 до 1000 раз, более предпочтительно, от около 1 до 100 раз (мас.) по отношению к физиологически активному соединению.

Примеры способов получения микросферических, микрокапсулированных и наносферических композиций включают метод сушки погружением (например, метод «вода/масло», метод «вода/масло/вода»), метод разделения фаз, метод сушки распылением, метод гранулирования через ультракритическую жидкость и аналогичные методы.

Метод сушки погружением (метод «вода/масло») и метод сушки распылением описаны ниже более подробно.

(1) При методе сушки погружением (методе «вода/масло») сначала получают раствор полимера, разлагаемого in vivo, в органическом растворителе. Органический растворитель, используемый для получения микросферических, микрокапсулированных и наносферических композиций предпочтительно имеет температуру кипения 120°C или менее. Примеры органических растворителей, используемых в данном описании, включают галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ), алифатические эфиры (например, этилацетат), простые эфиры, ароматические углеводороды и кетоны (например, ацетон). Эти соединения могут быть использованы в виде смеси двух или более в соответствующем соотношении. Среди органических растворителей предпочтительными являются дихлорметан и ацетонитрил, особенно дихлорметан. Концентрация полимера, разлагаемого in vivo, в органическом растворе зависит от молекулярной массы полимера, разлагаемого in vivo, вида органического растворителя и т.д., но обычно она составляет от около 0,01 до 80% (об./мас.), предпочтительно от около 0,1 до 70% (об./мас.), более предпочтительно от около 1 до 60% (об./мас.).

Соединение, представленное формулой (I), затем добавляют и растворяют в растворе полимера, разлагаемого in vivo, в органическом растворителе, необязательно в сочетании с другими фармацевтическими композициями. Количество соединения, представленного формулой (I), добавляемого необязательно в сочетании с другими фармацевтическими композициями, зависит от вида добавляемой фармацевтической композиции, действия фармацевтической композиции в остеогенезе, продолжительности действия и т.д., но обычно оно составляет от около 0,001% до 90% (мас./мас.), предпочтительно от около 0,01% до 80% (мас./мас.), более предпочтительно от около 0,3 до 30% (мас./мас.), рассчитанное в единицах концентрации в растворе полимера, разлагаемого in vivo, в органическом растворителе.

Далее полученный таким образом органический раствор добавляют к водной фазе, которую затем обрабатывают в смесителе, эмульгаторе или подобных для получения эмульсии «масло-в-воде». Объемы водной фазы во время проведения этого процесса предопределены от около 1 до 10000 раз, предпочтительно от около 2 до 5000 раз, особенно от около 5 до 2000 раз по отношению к масляной фазе. Эмульгатор может быть добавлен в водную фазу, которая является однородной фазой. В качестве эмульгатора может быть использовано любое вещество, способное образовывать стабильную эмульсию «масло-в-воде. Примеры используемого эмульгатора включают анионные поверхностно-активные вещества, неионные поверхностно-активные вещества, производные полиоксиэтиленкасторового масла, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, карбоксиметилцеллюлозу, лецитин и желатин. Эти соединения могут быть использованы в соответствующих сочетаниях. Концентрация эмульгатора в однородной водной фазе предпочтительно составляет от 0,001% до 20% (мас./мас.), более предпочтительно от около 0,01% до 10% (мас./мас.), особенно от около 0,05% до 5% (мас./мас.).

Выпаривание растворителя, который представляет собой масляную фазу, проводят любым известным методом. Более подробно, выпаривание растворителя можно проводить при обычном давлении или постепенно снижающемся давлении при перемешивании мешалкой, магнитной мешалкой или подобными, или можно проводить при регулируемом давлении с использованием роторного испарителя. Полученные таким образом микросферические композиции затем фракционируют центрифугированием или фильтрованием. Микросферическую композицию промывают раствором поверхностно-активного вещества, спиртом или подобным несколько раз для удаления свободного соединения, представленного формулой (I), необязательно в сочетании с другой фармацевтической композицией, и эмульгатор с ее поверхности снова диспергируют в дистиллированной воде или диспергирующем агенте, содержащем носитель (например, маннит, сорбит, лактозу) и затем сушат вымораживанием. В указанном выше методе «вода/масло» микросферические композиции могут быть получены методом, включающим диспергирование соединения, представленного формулой (I), в растворе полимера, разлагаемого in vivo, в органическом растворителе, необязательно в сочетании с другими фармацевтическими композициями, например, методом «вода/масло/вода».

(2) Для получения микросферической композиции методом сушки распылением органический растворитель или эмульсию, содержащую растворенный в ней полимер, разлагаемый in vivo, и соединение, представленное формулой (I), необязательно в сочетании с другой фармацевтической композицией, распыляют в сушильной камере (распылительной сушилке) через форсунку таким образом, чтобы органический растворитель или вода в распыляемых каплях выпаривалась в крайне короткий период времени с получением микросферической композиции. Примеры используемых форсунок включают две форсунки для жидкостей, форсунку под давлением и роторный диск. Их используют для распыления органического растворителя или водного раствора ингибитора агрегации (например, маннита, лактозы, желатина) одновременно с распылением эмульсии «масло-в-воде», что необходимо для ингибирования агрегации микросфер. Микросферическую композицию, полученную таким образом, затем обрабатывают при пониженном давлении, необязательно при нагревании, для удаления воды и растворителя.

Примеры пленочных композиций включают пленочный материал, полученный растворением указанного выше полимера, разлагаемого in vivo, и соединения, представленного формулой (I), необязательно в сочетании с другой фармацевтической композицией, в органическом растворителе, и затем выпариванием образовавшегося раствора досуха, и желатинизированный материал, полученный растворением указанного выше полимера, разлагаемого in vivo, и соединения, представленного формулой (I), необязательно в сочетании с другой фармацевтической композицией, в органическом растворителе, с последующим добавлением гранулирующего агента (например, целлюлозы, поликарбоната) к раствору.

Микросферы, микрокапсулы и наносферы в соответствии с данным изобретением могут применяться как таковые. Альтернативно, сферические, стержнеобразные, игольчатые, гранулированные, пленкообразные или кремообразные фармацевтические композиции могут быть обработаны в качестве исходных материалов с получением композиций в различных формах.

Далее, эти композиции могут применяться в качестве парентеральных композиций для местного применения (например, инъекций, твердых агентов, таких как погружаемые агенты, гранул и порошков, жидких агентов, таких как суспензии, мази и т.д. для введения внутримышечно, подкожно, в органы или в суставы). Например, для получения инъекций из микросферической композиции, микросферическую композицию суспендируют с разрыхлителем, консервантом, изотоническим агентом, буфером, регулятором рН и т.д. с получением водной суспензии в качестве композиции, готовой для инъекций. Альтернативно, микросферические композиции могут быть диспергированы с растительным маслом необязательно в смеси с фосфолипидом, таким как лецитин, или с триглицеридом алифатической кислоты с цепью средней длины (например, Mygliol-812) с получением суспензии в масле для инъекций, которая может применяться на практике.

Диаметр частиц микросферической композиции может быть произвольным таким образом, чтобы он обеспечивал желаемую диспергируемость и прохождение через шприц при применении композиции в виде суспензии для инъекций. Например, средний диаметр частиц микросферической композиции составляет от около 0,1 до 300 мкм, предпочтительно от около 1 до 150 мкм, более предпочтительно, от около 2 до 100 мкм. Фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением предпочтительно имеют форму суспензии, как указано выше. Фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением также предпочтительно имеют форму частиц. Благодаря этому фармацевтическая композиция причиняет меньше боли пациенту при введении через шприц при применении обычных гиподермических или внутримышечных инъекций. Особенно предпочтительно, чтобы фармацевтическая композиция в соответствии с данным изобретением имела форму инъекций. Примеры способа асептической обработки микросферической композиции включают метод, который обеспечивает асептику на всех стадиях, метод, включающий стерилизацию гамма-лучами, и метод, включающий добавление консерванта. Однако данное изобретение не ограничено этими методами.

Фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением могут применяться для лечения заболеваний костей, при которых количество костной ткани снижается, так как соединение, представленное формулой (I), необязательно в сочетании с другими фармацевтическими композициями, может постепенно высвобождаться в течение от 1 недели до 3 месяцев в зависимости от вида и количества полимера, разлагаемого in vivo. При лечении заболеваний костей, лечение переломов часто требует фиксации поврежденной части тела и покрытия гипсовой повязкой, и введение фармацевтической композиции может быть осуществлено только один раз, а не часто. Следовательно, фармацевтические композиции, вводимые таким образом, должны непрерывно обеспечивать лечение. Таким образом, фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением особенно полезны при таком лечении.

Доза фармацевтической композиции в соответствии с данным изобретением зависит от вида, содержания и формы соединения, представленного формулой (I), необязательно в сочетании с другими фармацевтическими композициями, продолжительности высвобождения фармацевтической композиции, лечимого животного и т.д., но обычно составляет эффективное количество соединения, представленного формулой (I), необязательно в сочетании с другими фармацевтическими композициями. При введении в место перелома в виде микросферической композиции, например, единовременная доза для взрослого пациента (масса 50 кг) составляет от около 0,001 мг до 500 мг, предпочтительно от около 0,01 до 50 мг, в расчете на эффективный компонент. Фармацевтическая композиция в соответствии с данным изобретением может быть введена однократно в течение периода от 1 недели до 3 месяцев в указанном выше количестве.

Оптимальный способ осуществления данного изобретения

Далее представлено более подробное описание данного изобретения в виде ссылочных примеров и примеров, которыми, однако, данное изобретение не ограничено.

Растворители в круглых скобках являются проявляющими или элюирующими растворителями, и соотношения используемых растворителей даны по объему в хроматографических разделениях или ТСХ.

Растворители в круглых скобках для ЯМР являются спектроскопическими растворителями.

ВЭЖХ проводят в условиях измерения F.

THP представляет собой тетрагидропиран-2-ил и Вос представляет собой трет-бутоксикарбонил.

Если соединение включает два диастереомера, термин «более полярное» относится к соединению, имеющему меньшее значение Rf, и термин «менее полярное» относится к соединению, имеющему большее значение Rf.

Названия соединений в примерах 1-10 даны в соответствии с номенклатурой IUPAC или с тривиальной номенклатурой. Названия соединений в примерах 11-22 даны с использованием ACD/Name Pro, версия 6.0 или в соответствии с номенклатурой IUPAC или с тривиальной номенклатурой.

Ссылочный пример 1

S-(2,2-диэтоксиэтил)этантиоат

В атмосфере аргона диэтилацеталь 2-бромацетальдегида (7,29 г) и тиоацетат калия (4,23 г) смешивают в диметилформамиде (20 мл) и смесь перемешивают при температуре 50°C в течение 5 часов. После охлаждения к реакционному раствору добавляют воду, затем его экстрагируют смешанным растворителем этилацетат-гексан. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (7,10 г), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,56 (н-гексан:этилацетат=9:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 4,43 (т, J = 5,4 Гц, 1H), 3,67-3,43 (м, 4H), 3,04 (д, J=5,4 Гц, 2H), 2,28 (с, 3H), 1,14 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Ссылочный пример 2

Этиловый эфир 2-(2,2-диэтоксиэтилтио)тиазол-4-карбоновой кислоты

К раствору соединения, полученного в ссылочном примере 1 (1,76 г), этилового эфира 2-бромтиазол-4-карбоновой кислоты (1,80 г) и трибутилфосфина (0,19 мл) в этаноле (10 мл) добавляют карбонат калия (1,57 г) на ледяной бане и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют воду и раствор экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения. Полученное соединение используют в следующей реакции без очистки.

ТСХ: Rf 0,40 (толуол:этилацетат=9:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,02 (с, 1H), 4,77 (т, J=5,4 Гц, 1H), 4,39 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,79-3,54 (м, 4H), 3,47 (д, J=5,4 Гц, 2H), 1,39 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,22 (т, J=7,2 Гц, 6H).

Ссылочный пример 3

Этиловый эфир 2-(формилметилтио)тиазол-4-карбоновой кислоты

Соединение, полученное в ссылочном примере 2, растворяют в этаноле (15 мл) и добавляют 2N хлористоводородную кислоту (5,7 мл). Смесь перемешивают при температуре 60°C в течение 3 часов. После охлаждения к реакционному раствору добавляют воду и его экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=3:1) с получением указанного в заголовке соединения (714 мг), имеющего следующие физические данные:

ТСХ: Rf 0,20 (н-гексан:этилацетат=4:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 9,72 (т, J=2,1 Гц, 1H), 8,05 (с, 1H), 4,39 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 4,09 (д, J=2,1 Гц, 2H), 1,39 (т, J=6,9 Гц, 3H).

Ссылочный пример 4

(1S)-1-(1-Этилциклобутил)-3-(1-фенил-1Н-тетразол-5-илтио)пропан-1-ол

К раствору (1S)-1-(1-этилциклобутил)пропан-1,3-диола (8,90 г) в толуоле (110 мл) добавляют хлорид тетрабутиламмония (1,56 г) и 2N водный раствор гидроксида натрия (170 мл). При температуре реакционной массы около 25°C к реакционному раствору добавляют тозилхлорид (11,3 г), затем раствор перемешивают при температуре 25°C в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляют 1-фенил-1Н-тетразол-5-тиол (11,0 г), затем раствор перемешивают при температуре 60°C в течение 1 часа. После охлаждения к реакционному раствору добавляют воду и раствор разделяют. Водный слой экстрагируют трет-бутилметиловым эфиром. Смешанный органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (17,9 г), имеющего следующие физические данные:

ТСХ: Rf 0,67 (н-гексан:этилацетат=1:1).

Ссылочный пример 5

(1S)-1-(1-Этилциклобутил)-3-(1-фенил-1Н-тетразол-5-илсульфонил)пропан-1-ол

К раствору соединения, полученного в ссылочном примере 4 (17,9 г), в метаноле (225 мл) добавляют раствор пероксимоносульфата калия (торговое наименование OXONE) (52,0 г) в воде (225 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивают при температуре 60°C в течение 8 часов. После охлаждения к реакционному раствору добавляют воду и раствор экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (19,7 г), имеющего следующие физические данные: ТСХ: Rf 0,78 (н-гексан:этилацетат=1:1).

Ссылочный пример 6

(1S)-1-(1-Этилциклобутил)-3-(1-фенил-1Н-тетразол-5-илсульфонил)-1-(тетрагидропиран-2-илокси)пропан

В атмосфере аргона к раствору соединения, полученного в ссылочном примере 5 (19,7 г), и 2,3-дигидро-2Н-пирана (5,68 г) в метиленхлориде (100 мл) добавляют моногидрат п-толуолсульфокислоты (54 мг) на ледяной бане и смесь перемешивают при температуре от 0°C до 10°C в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляют триэтиламин (1 мл), затем раствор концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=9:1→4:1) с получением указанного в заголовке соединения (15,3 г), имеющего следующие физические данные:

ТСХ: Rf 0,50 и 0,45 (н-гексан:этилацетат=4:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 7,80-7,50 (м, 5H), 4,65 (м, 0,3H), 4,44 (м, 0,7H), 4,05-3,40 (м, 5H), 2,30-1,35 (м, 16H), 1,00-0,85 (м, 3H).

Ссылочный пример 7

Этиловый эфир (4R)-4-формил-4-трет-бутоксикарбониламинобутановой кислоты

В атмосфере аргона к перемешиваемому раствору этилового эфира (4R)-4-трет-бутоксикарбониламино-5-гидроксипентановой кислоты (1,62 г) и диизопропилэтиламина (6,5 мл) в смеси диметилсульфоксид-этилацетат (1:1, 40 мл) добавляют комплекс триоксид серы-пиридин (2,96 г) на ледяной бане и смесь перемешивают на ледяной бане в течение 1 часа. Реакционный раствор выливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают 0,5N хлористоводородной кислотой, водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (1,65 г), имеющего следующие физические данные:

ТСХ: Rf 0,25 (н-гексан:этилацетат=4:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 9,60 (с, 1H), 5,20 (шир., 1H), 4,27 (шир., 1H), 4,14 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 2,60-2,20 (м, 3H), 1,91 (м, 1H), 1,45 (с, 9H), 1,26 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Ссылочный пример 8

Этиловый эфир (4R,5E,8S)-4-трет-бутоксикарбониламино-8-(1-этилциклобутил)-8-(тетрагидропиран-2-илокси)окт-5-еновой кислоты

В атмосфере аргона раствор 0,5М бис(триметилсилил)амида калия в толуоле (18,6 мл) по каплям добавляют к раствору соединения, полученного в ссылочном примере 6 (4,31 г), в безводном 1,2-диметоксиэтане (30 мл) при температуре -78°C и смесь перемешивают в течение 1 часа при той же температуре. К реакционной смеси по каплям добавляют раствор соединения, полученного в ссылочном примере 7, (1,65 г) в 1,2-диметоксиэтане (10 мл), смесь нагревают до температуры 0°C в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=9:1→4:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,20 г), имеющего следующие физические данные:

ТСХ: Rf 0,50 (н-гексан:этилацетат=4:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 5,85-5,55 (м, 1H), 5,45-5,30 (м, 1H), 4,65-4,55 (м, 1H), 4,20-3,85 (м, 5H), 3,65-3,40 (м, 2H), 2,45-1,40 (м, 20H), 1,43 (с, 9H), 1,30-1,20 (м, 3H), 1,00-0,85 (м, 3H).

Ссылочный пример 9

Гидрохлорид этилового эфира (4R,5E,8S)-4-амино-8-(1-этилциклобутил)-8-гидроксиокт-5-еновой кислоты

К раствору соединения, полученного в ссылочном примере 8 (172 мг), в этаноле (2 мл) добавляют 4N раствор хлористого водорода в диоксане (0,5 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 часов. Реакционный раствор концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (120 мг).

ТСХ: Rf 0,20 (хлороформ:метанол=9:1)

Пример 1

(13Е,16α )-17,17-Пропано-16-гидрокси-5-(4-этоксикарбонилтиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,20-пентанор-5-тиа-8-азапрост-13-ен

В атмосфере аргона раствор соединения, полученного в ссылочном примере 9 (120 мг), и соединения, полученного в ссылочном примере 3 (102 мг), в тетрагидрофуране (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. К раствору добавляют триацетоксиборгидрид натрия (116 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют воду и раствор экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат) с получением соединения данного изобретения (93 мг), имеющего следующие физические данные:

ТСХ: Rf 0,29 (этилацетат);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,02 (с, 1H), 5,82 (дт, J=15,3, 6,9 Гц, 1H), 5,39 (дд, J=15,3, 8,7 Гц, 1H), 4,39 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,19 (м, 1H), 3,82 (м, 1H), 3,56-3,35 (м, 4H), 2,50-1,55 (м, 13H), 1,40 (м, 1H), 1,39 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,26 (м, 1H), 0,90 (т, J=7,5 Гц, 3H).

Примеры 1(1)-1(16)

По методике примера 1, используя соединение, полученное в ссылочном примере 3, или соответствующее производное альдегида и соединение, полученное в ссылочном примере 9, или соответствующее производное амина, получают следующие соединения данного изобретения.

Пример 1(1)

Бутиловый эфир (13Е)-20-метил-15-гидрокси-9-оксо-5,17-дитиа-8-азапрост-13-еновой кислоты

более полярное

ТСХ: Rf 0,40 (этилацетат);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 5,73 (дд, J=15,3, 5,1 Гц, 1H), 5,61 (дд, J=15,3, 8,1 Гц, 1H), 4,24 (м, 1H), 4,15 (м, 1H), 4,08 (т, J=7,2 Гц, 2H), 3,68 (м, 1H), 3,11 (м, 1H), 2,80-2,20 (м, 13H), 1,97-1,70 (м, 3H), 1,67-1,32 (м, 8H), 0,94 (т, J=7,5 Гц, 3H), 0,93 (т, J=7,5 Гц, 3H).

Соединение является единственным изомером, хотя конфигурация в положении 15 не определена.

Пример 1(2)

(13Е,15α)-15-Гидрокси-5-(4-этоксикарбонилтиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен

ТСХ: Rf 0,51 (этилацетат);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,02 (с, 1H), 5,78 (дд, J=15,3, 5,7 Гц, 1H), 5,54 (дд, J=15,3, 9,0 Гц, 1H), 4,39 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 4,21 (м, 1H), 4,10 (м, 1H), 3,79 (м, 1H), 3,50-3,38 (м, 3H), 2,50-2,10 (м, 3H), 1,95 (шир.с, 1H), 1,77 (м, 1H), 1,66-1,20 (м, 11H), 0,87 (т, J =6,9 Гц, 3H).

Пример 1(3)

Бутиловый эфир (13Е,15α)-20,20-этано-15-гидрокси-9-оксо-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты

ТСХ: Rf 0,49 (этилацетат);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 5,74 (дд, J=15,9, 6,0 Гц, 1H), 5,52 (дд, J=15,9, 8,4 Гц, 1H), 4,21-4,03 (м, 4H), 3,63 (м, 1H), 3,10 (м, 1H), 2,73-2,20 (м, 9H), 1,98-1,18 (м, 16H), 0,93 (т, J=7,5 Гц, 3H), 0,65 (м, 1H), 0,40 (м, 2H), 0,00 (м, 2H).

Пример 1(4)

Этиловый эфир (13Е,16α)-17,17-пропано-16-гидрокси-9-оксо-20-нор-8-азапрост-13-еновой кислоты

ТСХ: Rf 0,42 (этилацетат);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 5,77 (дт, J=15,3, 7,2 Гц, 1H), 5,38 (дд, J=15,3, 9,0 Гц, 1H), 4,12 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,03 (м, 1H), 3,62-3,44 (м, 2H), 2,88 (м, 1H), 2,50-1,20 (м, 23H), 2,28 (т, J=7,5 Гц, 2H), 1,25 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,93 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 1(5)

Метиловый эфир (13Е,16α)-17,17-пропано-16-гидрокси-9-оксо-2,7-(1,3-интерфенилен)-3,4,5,6,20-пентанор-8-азапрост-13-еновой кислоты

ТСХ: Rf 0,54 (хлороформ:метанол=9:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 7,30-7,22 (м, 1H), 7,20-7,10 (м, 3H), 5,70 (дт, J=15,0, 7,2 Гц, 1H), 5,34 (дд, J=15,0, 9,0 Гц, 1H), 4,91 (д, J=15,0 Гц, 1H), 3,92 (д, J=15,0 Гц, 1H), 3,87 (м, 1H), 3,70 (с, 3H), 3,61 (с, 2H), 3,52 (дд, J=9,9, 2,1 Гц, 1H), 2,55-1,35 (м, 14H), 0,93 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 1(6)

Этиловый эфир (13Е,16α)-17,17-пропано-16-гидрокси-9-оксо-1,5-(1,3-интерфенилен)-2,3,4,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты

ТСХ: Rf 0,38 (этилацетат);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 7,86 (м, 2H), 7,36 (м, 2H), 5,72 (м, 1H), 5,35 (дд, J=15,3, 8,7 Гц, 1H), 4,37 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 4,00 (м, 1H), 3,63-3,45 (м, 2H), 2,98 (м, 1H), 2,65 (м, 2H), 2,50-2,07 (м, 4H), 2,05-1,23 (м, 16H), 0,91 (т, J=7,5 Гц, 3H).

Пример 1(7)

Метиловый эфир (13Е,16α)-17,17-пропано-16-гидрокси-9-оксо-1,5-(2,5-интертиенилен)-2,3,4,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты

ТСХ: Rf 0,32 (этилацетат);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 7,61 (д, J=3,6 Гц, 1H), 6,80 (д, J=3,6 Гц, 1H), 5,75 (м, 1H), 5,36 (дд, J=15,0, 8,7 Гц, 1H), 4,01 (м, 1H), 3,86 (с, 3H), 3,66 (м, 2H), 3,03 (м, 1H), 2,82 (м, 2H), 2,50-2,15 (м, 4H), 2,10-1,37 (м, 13H), 0,90 (т, J=7,5 Гц, 3H).

Пример 1(8)

Метиловый эфир (13Е,16α)-17,17-пропано-16-гидрокси-9-оксо-1,6-(1,4-интерфенилен)-2,3,4,5,20-пентанор-8-азапрост-13-еновой кислоты

ТСХ: Rf 0,27 (этилацетат).

Пример 1(9)

(13Е)-17,17-Пропано-5-(4-этоксикарбонилтиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,19,20-гексанор-5-тиа-8-азапрост-13-ен

ТСХ: Rf 0,29 (н-гексан:этилацетат=1:2);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,02 (с, 1H), 5,68 (дт, J=15,3, 6,6 Гц, 1H), 5,22 (дд, J=15,3, 9,0 Гц, 1H), 4,39 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,13 (м, 1H), 3,83 (м, 1H), 3,49-3,41 (м, 2H), 3,32 (м, 1H), 2,44-2,29 (м, 2H), 2,19 (м, 1H), 2,04-1,48 (м, 8H), 1,43-1,31 (м, 6H), 1,05 (с, 3H).

Пример 1(10)

(16α)-17,17-Пропано-16-гидрокси-5-(4-этоксикарбонилтиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,20-пентанор-5-тиа-8-азапростан

ТСХ: Rf 0,25 (этилацетат);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,01 (с, 1H), 4,38 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,89 (м, 1H), 3,72 (м, 1H), 3,56-3,30 (м, 4H), 2,46-2,09 (м, 3H), 2,02-1,20 (м, 16H), 1,39 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,91 (т, J=7,5 Гц, 3H).

Пример 1(11)

Метиловый эфир (13Е,16α)-17,17-пропано-16-гидрокси-9-оксо-1,5-(1,4-интерфенилен)-2,3,4,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты

ТСХ: Rf 0,29 (этилацетат);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 7,95 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,25 (д, J=8,1 Гц, 2H), 5,69 (дт, J=15,3, 6,9 Гц, 1H), 5,34 (дд, J=15,3, 8,7 Гц, 1H), 3,97 (м, 1H), 3,90 (с, 3H), 3,72-3,45 (м, 2H), 2,97 (м, 1H), 2,66 (т, J=7,8 Гц, 2H), 2,50-1,55 (м, 15H), 1,50-1,35 (м, 2H), 0,91 (т, J=7,5 Гц, 3H).

Пример 1(12)

(13Е,16α)-17,17-Пропано-16-гидрокси-5-(4-этоксикарбонилтиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,20-пентанор-8-азапрост-13-ен

ТСХ: Rf 0,14 (этилацетат);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,04 (с, 1H), 5,78 (дт, J=15,3, 6,6 Гц, 1H), 5,38 (дд, J=15,3, 8,7 Гц, 1H), 4,42 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,06 (м, 1H), 3,65-3,50 (м, 2H), 3,10-3,00 (м, 2H), 2,50-1,55 (м, 17H), 1,43 (м, 1H), 1,40 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,92 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 1(13)

(13Е,16α)-17,17-Пропано-16-гидрокси-5-(4-этоксикарбонилтиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,20-пентанор-5,8-диазапрост-13-ен

ТСХ: Rf 0,49 (этилацетет:метанол=9:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 7,37 (с, 1H), 6,07 (шир., 1H), 5,81 (дт, J=15,3, 6,6 Гц, 1H), 5,41 (дд, J=15,3, 9,0 Гц, 1H), 4,34 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 4,07 (м, 1H), 3,66-3,40 (м, 5H), 2,50-1,60 (м, 14H), 1,44 (м, 1H), 1,36 (т, J=6,9 Гц, 3H), 0,92 (т, J=7,5 Гц, 3H).

Пример 1(14)

(13Е)-5-(4-Этоксикарбонилтиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,20-пентанор-5-тиа-8-азапрост-13-ен

ТСХ: Rf 0,30 (гексан:этилацетат=1:2);

¹Н-ЯМР: δ 8,02 (с, 1H), 5,66 (дт, J=15,3, 6,9 Гц, 1H), 5,21 (дд, J=15,3, 8,7 Гц, 1H), 4,39 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 4,14 (м, 1H), 3,83 (дт, J=13,5, 6,9 Гц, 1H), 3,48-3,40 (м, 2H), 3,30 (дт, J=13,5, 6,9 Гц, 1H), 2,48-2,10 (м, 4H), 2,08-1,93 (м, 2H), 1,71 (м, 1H), 1,39 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,35-1,16 (м, 5H), 0,86 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 1(15)

(13Е)-17,17-Пропано-5-(4-этоксикарбонилтиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,20-пентанор-5-тиа-8-азапрост-13-ен

ТСХ: Rf 0,32 (гексан:этилацетат=1:2);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,02 (с, 1H), 5,69 (дт, J=15,3, 6,6 Гц, 1H), 5,21 (дд, J=15,3, 9,0 Гц, 1H), 4,39 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,12 (м, 1H), 3,84 (дт, J=13,5, 6,9 Гц, 1H), 3,50-3,39 (м, 2H), 3,31 (дт, J=13,5, 6,9 Гц, 1H), 2,48-2,12 (м, 3H), 1,96-1,52 (м, 8H), 1,47-1,32 (м, 8H), 0,74 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 1(16)

(13Е)-14-(3,5-Дихлорфенил)-5-(4-этоксикарбонилтиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-деканор-5-тиа-8-азапрост-13-ен

ТСХ: Rf 0,27 (гексан:этилацетат=1:2);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 7,95 (с, 1H), 7,23 (т, J=1,8 Гц, 1H), 7,18 (д, J=1,8 Гц, 2H), 6,50 (д, J=15,9, 1H), 6,04 (дд, J=15,9, 9,0 Гц, 1H), 4,47-4,34 (м, 3H), 3,89 (м, 1H), 3,56-3,28 (м, 3H), 2,55-2,14 (м, 3H), 1,86 (м, 1H), 1,38 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 2

(13Е,16α)-17,17-Пропано-16-гидрокси-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,20-пентанор-5-тиа-8-азапрост-13-ен

К раствору соединения, полученного в примере 1 (93 мг), в этаноле (2 мл) добавляют 2N водный раствор гидроксида натрия (0,5 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор нейтрализуют хлористоводородной кислотой и затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол:уксусная кислота=90:10:1) с получением соединения данного изобретения (78 мг), имеющего следующие физические данные:

ТСХ: Rf 0,25 (хлороформ:метанол=4:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,08 (шир.с, 1H), 5,84 (м, 1H), 5,40 (м, 1H), 4,10 (м, 1H), 4,00-2,50 (шир., 2H), 3,78 (м, 1H), 3,59 (м, 1H), 3,49 (м, 1H), 3,32 (м, 2H), 2,50-1,58 (м, 12H), 1,44 (м, 1H), 1,26 (м, 1H), 0,92 (т, J=7,5 Гц, 3H).

Примеры 2(1)-2(16)

По методике примера 2, используя соединения, полученные в примерах 1(1)-1(16), вместо соединения, полученного в примере 1, получают следующие соединения данного изобретения.

Пример 2(1)

(13Е)-20-Метил-15-гидрокси-9-оксо-5,17-дитиа-8-азапрост-13-еновая кислота

более полярное

ТСХ: Rf 0,37 (хлороформ:метанол=9:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 5,75 (дд, J=15,6, 4,8 Гц, 1H), 5,63 (дд, J=15,6, 8,1 Гц, 1H), 4,25 (м, 1H), 4,17 (м, 1H), 3,66 (м, 1H), 3,23-2,20 (м, 16H), 1,99-1,70 (м, 3H), 1,58 (м, 2H), 1,40 (м, 2H), 0,93 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Соединение является единственным изомером, хотя конфигурация в положении 15 не определена.

Пример 2(2)

(15α,13Е)-15-Гидрокси-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен

ТСХ: Rf 0,30 (хлороформ:метанол=9:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,10 (с, 1H), 5,80 (дд, J=15,6, 6,0 Гц, 1H), 5,55 (дд, J=15,6, 8,7 Гц, 1H), 4,30-3,77 (м, 5H), 3,60-3,29 (м, 3H), 2,58-2,20 (м, 3H), 1,80 (м, 1H), 1,62-1,21 (м, 8H), 0,88 (т, J=7,5 Гц, 3H).

Пример 2(3)

(15α,13Е)-20,20-Этано-15-гидрокси-9-оксо-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,37 (хлороформ:метанол=9:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 5,73 (дд, J=15,3, 5,7 Гц, 1H), 5,53 (ддд, J=15,3, 8,1, 1,0 Гц, 1H), 4,18 (м, 2H), 3,63 (м, 1H), 3,30-2,78 (м, 2H), 2,75-2,20 (м, 10H), 1,98-1,67 (м, 3H), 1,62-1,10 (м, 8H), 0,62 (м, 1H), 0,40 (м, 2H), -0,02 (м, 2H).

Пример 2(4)

(13Е,16α)-17,17-Пропано-16-гидрокси-9-оксо-20-нор-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,38 (хлороформ:метанол=9:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 5,79 (дт, J=15,3, 6,9 Гц, 1H), 5,38 (дд, J=15,3, 8,7 Гц, 1H), 4,05 (м, 1H), 4,00-3,00 (шир., 2H), 3,58 (дд, J=9,9, 2,4 Гц, 1H), 3,52 (м, 1H), 2,87 (м, 1H), 2,50-1,20 (м, 24H), 0,93 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 2(5)

(13Е,16α)-17,17-Пропано-16-гидрокси-9-оксо-2,7-(1,3-интерфенилен)-3,4,5,6,20-пентанор-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,32 (хлороформ:метанол=9:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 7,25 (м, 1H), 7,20-7,10 (м, 3H), 5,71 (дт, J=15,3, 7,2 Гц, 1H), 5,32 (дд, J=15,3, 9,0 Гц, 1H), 4,96 (д, J=14,4 Гц, 1H), 4,50-3,00 (шир., 2H), 3,86 (д, J=14,4 Гц, 1H), 3,81 (м, 1H), 3,65 (д, J=15,3 Гц, 1H), 3,59 (д, J=15,3 Гц, 1H), 3,56 (дд, J=9,9, 2,1 Гц, 1H), 2,55-1,50 (м, 13H), 1,44 (м, 1H), 0,93 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 2(6)

(13Е,16α)-17,17-Пропано-16-гидрокси-9-оксо-1,5-(1,3-интерфенилен)-2,3,4,20-тетранор-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,48 (хлороформ:метанол=9:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 7,93 (м, 2H), 7,45-7,38 (м, 2H), 5,74 (м, 1H), 5,36 (дд, J=15,3, 9,0 Гц, 1H), 4,01 (м, 1H), 3,63-3,51 (м, 2H), 3,00 (м, 1H), 2,67 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,55-2,12 (м, 4H), 2,08-1,58 (м, 12H), 1,41 (м, 1H), 0,91 (т, J=7,8 Гц, 3H).

Пример 2(7)

(13Е,16a)-17,17-Пропано-16-гидрокси-9-оксо-1,5-(2,5-интертиенилен)-2,3,4,20-тетранор-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,19 (хлороформ:метанол=9:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 7,68 (д, J=3,9 Гц, 1H), 6,83 (д, J=3,9 Гц, 1H), 5,77 (м, 1H), 5,65 (шир.с, 1H), 5,36 (дд, J=15,3, 8,7 Гц, 1H), 4,05 (м, 1H), 3,62-3,50 (м, 2H), 3,03 (м, 1H), 2,86 (т, J= 7,0 Гц, 2H), 2,55-2,18 (м, 4H), 2,11-1,58 (м, 12H), 1,41 (м, 1H), 0,92 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 2(8)

(13Е,16a)-17,17-Пропано-16-гидрокси-9-оксо-1,6-(1,4-интерфенилен)-2,3,4,5,20-пентанор-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,28 (этилацетат:уксусная кислота=100:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,01 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,1 Гц, 2H), 5,67 (ддд, J=15,3, 8,1, 6,6 Гц, 1H), 5,27 (дд, J=15,3, 9,0 Гц, 1H), 3,88-3,72 (м, 2H), 3,57 (дд, J=9,6, 2,7 Гц, 1H), 3,20 (м, 1H), 3,00-2,80 (м, 2H), 2,50-1,58 (м, 13H), 1,45 (м, 1H), 0,93 (т, J=7,5 Гц, 3H).

Пример 2(9)

(13Е)-17,17-Пропано-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,19,20-гексанор-5-тиа-8-азапрост-13-ен

ТСХ: Rf 0,35 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=9:1:0,1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,08 (с, 1H), 5,74 (дт, J=15,0, 6,9 Гц, 1H), 5,27 (дд, J=15,0, 8,4 Гц, 1H), 4,06 (м, 1H), 3,82 (м, 1H), 3,49 (м, 1H), 3,40-3,20 (м, 2H), 2,53-2,15 (м, 3H), 2,09-1,53 (м, 9H), 1,50-1,40 (м, 2H), 1,08 (с, 3H).

Пример 2(10)

(16a)-17,17-Пропано-16-гидрокси-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,20-пентанор-5-тиа-8-азапростан

ТСХ: Rf 0,28 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=90:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,07 (с, 1H), 5,00-4,00 (шир., 2H), 3,88 (м, 1H), 3,75-3,20 (м, 5H), 2,50-1,20 (м, 18H), 0,91 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 2(11)

(13Е,16a)-17,17-Пропано-16-гидрокси-9-оксо-1,5-(1,4-интерфенилен)-2,3,4,20-тетранор-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,24 (этилацетат:уксусная кислота=100:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,00 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,27 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,00-4,00 (шир., 2H), 5,71 (дт, J=15,6, 6,9 Гц, 1H), 5,36 (дд, J=15,6, 8,7 Гц, 1H), 4,00 (м, 1H), 3,58 (м, 1H), 3,53 (дд, J=9,9, 2,4 Гц, 1H), 2,98 (м, 1H), 2,67 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,50-1,55 (м, 15H), 1,43 (м, 1H), 0,91 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 2(12)

(13Е,16a)-17,17-Пропано-16-гидрокси-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,20-пентанор-8-азапрост-13-ен

ТСХ: Rf 0,47 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=80:20:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,13 (с, 1H), 5,81 (дт, J=15,0, 7,2 Гц, 1H), 5,41 (дд, J=15,0, 8,7 Гц, 1H), 5,50-4,00 (шир., 2H), 4,07 (м, 1H), 3,61 (дд, J=9,6, 2,7 Гц, 1H), 3,56 (м, 1H), 3,14 (м, 1H), 3,04 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 2,50-1,60 (м, 15H), 1,45 (м, 1H), 0,92 (т, J=7,5 Гц, 3H).

Пример 2(13)

(13Е,16a)-17,17-Пропано-16-гидрокси-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,20-пентанор-5,8-диазапрост-13-ен

ТСХ: Rf 0,49 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=80:20:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 11,78 (шир., 1H), 7,31 (с, 1H), 6,03 (дт, J=15,0, 7,2 Гц, 1H), 5,29 (дд, J=15,0, 8,7 Гц, 1H), 4,07 (м, 1H), 3,65-3,30 (м, 5H), 2,50-1,55 (м, 15H), 1,42 (м, 1H), 0,90 (т, J=7,5 Гц, 3H).

Пример 2(14)

(13Е)-5-(4-Карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,20-пентанор-5-тиа-8-азапрост-13-ен

ТСХ: Rf 0,37 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=9:1:0,1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,08 (с, 1H), 5,72 (дт, J=15,3, 6,6 Гц, 1H), 5,27 (дд, J=15,3, 9,0 Гц, 1H), 4,05 (м, 1H), 3,80 (м, 1H), 3,51 (м, 1H), 3,40-3,21 (м, 2H), 2,54-2,15 (м, 3H), 2,13-2,00 (м, 2H), 1,75 (м, 1H), 1,45-1,17 (м, 6H), 0,89 (т, J=6,6 Гц, 3H).

Пример 2(15)

(13Е)-17,17-Пропано-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,20-пентанор-5-тиа-8-азапрост-13-ен

ТСХ: Rf 0,37 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=9:1:0,1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,09 (с, 1H), 5,74 (дт, J=15,3, 6,6 Гц, 1H), 5,28 (дд, J=15,3, 8,7 Гц, 1H), 4,06 (м, 1H), 3,82 (м, 1H), 3,49 (м, 1H), 3,41-3,23 (м, 2H), 2,54-2,16 (м, 3H), 2,04-1,89 (м, 2H), 1,88-1,63 (м, 7H), 1,52-1,40 (м, 4H), 0,77 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 2(16)

(13Е)-14-(3,5-Дихлорфенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-деканор-5-тиа-8-азапрост-13-ен

ТСХ: Rf 0,33 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=9:1:0,1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,08 (с, 1H), 7,27 (т, J=1,8 Гц, 1H), 7,24 (д, J=1,8 Гц, 2H), 6,49 (д, J=15,6, 1H), 6,07 (дд, J=15,6, 8,7 Гц, 1H), 4,30 (м, 1H), 3,90 (м, 1H), 3,49 (м, 1H), 3,41-3,30 (м, 2H), 2,62-2,43 (м, 2H), 2,35 (м, 1H), 1,89 (м, 1H).

Ссылочный пример 10

Гидрохлорид этилового эфира 2-(2-аминоэтилтио)тиазол-4-карбоновой кислоты

К раствору этилового эфира 2-бромтиазол-4-карбоновой кислоты (3,00 г) в этаноле (15 мл) добавляют трибутилфосфин (25 мг) и цистеамин (1,2 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Далее цистеамин (1,0 г) добавляют к смеси и ее перемешивают при температуре 50°C в течение 5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор нейтрализуют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Остаток разбавляют этилацетатом (30 мл) и к нему добавляют 4N раствор хлористый водород-этилацетат. Осевшее твердое вещество отфильтровывают с получением указанного в заголовке соединения (2,28 г), имеющего следующие физические данные:

ТСХ: Rf 0,20 (хлороформ:метанол=9:1);

¹Н-ЯМР (CD₃OD): δ 8,33 (с, 1H), 4,37 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,55 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,37 (т, J=6,6 Гц, 2H), 1,38 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Ссылочный пример 11

Этиловый эфир 3-(4-трет-бутилбензоил)пропановой кислоты

К раствору трет-бутилбензола (2,00 г) в 1,2-дихлорэтане (30 мл) добавляют хлорид алюминия (2,2 г) на ледяной бане. К смеси по каплям добавляют этилсукцинилхлорид (2,3 мл), затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 23 часов. Реакционный раствор выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают 1N хлористоводородной кислотой, водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=9:1→5:1) с получением указанного в заголовке соединения (629 мг), имеющего следующие физические данные:

ТСХ: Rf 0,65 (н-гексан:этилацетат=3:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 7,92 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,48 (д, J=8,7 Гц, 2H), 4,16 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,29 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,75 (т, J=6,6 Гц, 2H), 1,34 (с, 9H), 1,26 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 3

Этиловый эфир 2-(2-(2-(4-трет-бутилфенил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)тиазол-4-карбоновой кислоты

В атмосфере аргона к раствору соединения, полученного в ссылочном примере 10 (270 мг), в этаноле (5 мл) добавляют гидрокарбонат натрия (84 мг) и смесь перемешивают в течение 10 минут. Затем к ней добавляют уксусную кислоту (0,12 мл) и соединение, полученное в ссылочном примере 11 (262 мг), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут. К реакционному раствору добавляют цианоборгидрид натрия (125 мг) и раствор перемешивают при температуре 70°C в течение ночи. К реакционному раствору добавляют воду и раствор экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=1:1→2:3) с получением соединения данного изобретения (170 мг), имеющего следующие физические данные:

ТСХ: Rf 0,28 (гексан:этилацетат=1:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 7,99 (с, 1H), 7,34 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,12 (д, J=8,4 Гц, 2H), 4,79 (дд, J=7,8, 5,4 Гц, 1H), 4,40 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,93 (дт, J=14,4, 7,2 Гц, 1H), 3,45-3,28 (м, 2H), 3,01 (дт, J=14,4, 6,9 Гц, 1H), 2,64-2,33 (м, 3H), 1,90 (м, 1H), 1,40 (т, J =7,2 Гц, 3H), 1,30 (с, 9H).

Примеры 3(1)-3(13)

По методике примера 3, используя соответствующее производное вместо соединения, полученного в ссылочном примере 11, получают следующие соединения данного изобретения.

Пример 3(1)

Этиловый эфир 2-(2-(2-(4-н-бутилфенил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)тиазол-4-карбоновой кислоты

ТСХ: Rf 0,64 (хлороформ:метанол=9:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,00 (с, 1H), 7,14 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,10 (д, J=8,4 Гц, 2H), 4,79 (дд, J=7,5, 5,4 Гц, 1H), 4,41 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,93 (дт, J=14,1, 7,2 Гц, 1H), 3,37 (м, 2H), 3,01 (дт, J=14,1, 6,3 Гц, 1H), 2,64-2,35 (м, 5H), 1,90 (м, 1H), 1,55 (м, 2H), 1,40 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,35 (м, 2H), 0,93 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 3(2)

Этиловый эфир 2-(2-(2-(4-(1-гидроксигексил)фенил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)тиазол-4-карбоновой кислоты

ТСХ: Rf 0,80 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=90:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 7,99 (с, 1H), 7,31 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,18 (д, J=8,1 Гц, 2H), 4,82 (м, 1H), 4,65 (м, 1H), 4,40 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,91 (м, 1H), 3,36 (м, 2H), 3,02 (м, 1H), 2,65-2,35 (м, 3H), 2,10-1,55 (м, 6H), 1,40 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,40-1,15 (м, 4H), 0,87 (т, J=6,6 Гц, 3H).

Пример 3(3)

Этиловый эфир 2-(2-(2-(4-пропоксифенил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)тиазол-4-карбоновой кислоты

ТСХ: Rf 0,15 (н-гексан:этилацетат=1:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,00 (с, 1H), 7,11 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,84 (д, J=9,0 Гц, 2H), 4,76 (дд, J=7,8, 5,4 Гц, 1H), 4,40 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,94-3,81 (м, 3H), 3,44-3,28 (м, 2H), 3,01 (дт, J=14,4, 6,9 Гц, 1H), 2,60-2,35 (м, 3H), 1,88 (м, 1H), 1,80 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 1,40 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,03 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 3(4)

Метиловый эфир 2-(2-(2-(1,1'-бифенил-4-ил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)тиазол-4-карбоновой кислоты

ТСХ: Rf 0,23 (гексан:этилацетат=1:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 7,98 (с, 1H), 7,62-7,52 (м, 4H), 7,49-7,32 (м, 3H), 7,31-7,24 (м, 2H), 4,89 (т, J=6,3 Гц, 1H), 4,38 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,98 (дт, J=14,4, 7,2 Гц, 1H), 3,46-3,37 (м, 2H), 3,06 (дт, J =14,4, 6,9 Гц, 1H), 2,64-2,37 (м, 3H), 1,95 (м, 1H), 1,38 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 3(5)

Этиловый эфир 2-(2-(2-(4-н-гексилфенил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)тиазол-4-карбоновой кислоты

ТСХ: Rf 0,34 (этилацетат:н-гексан=1:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,00 (с, 1H), 7,21-7,26 (м, 4H), 4,82-4,75 (м, 1H), 4,41 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 3,98-3,87 (м, 1H), 3,44-3,29 (м, 2H), 3,07-2,95 (м, 1H), 2,63-2,33 (м, 5H), 1,97-1,84 (м, 1H), 1,65-1,51 (м, 2H), 1,46-1,21 (м, 9H), 0,93-0,82 (м, 3H).

Пример 3(6)

Этиловый эфир 2-(2-(2-(4-н-пропилфенил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)тиазол-4-карбоновой кислоты

ТСХ: Rf 0,21 (этилацетат:н-гексан=1:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,00 (с, 1H), 7,15-7,09 (м, 4H), 4,79 (дд, J=7,5, 5,7 Гц, 1H), 4,41 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,93 (дт, J=14,1, 7,2 Гц, 1H), 3,42-3,39 (м, 2H), 3,00 (дт, J=14,1, 6,6 Гц, 1H), 2,60-2,35 (м, 5H), 1,96-1,83 (м, 1H), 1,68-1,55 (м, 2H), 1,40 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,93 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 3(7)

Этиловый эфир 2-(2-(2-фенил-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)тиазол-4-карбоновой кислоты

ТСХ: Rf 0,15 (этилацетат:н-гексан=1:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,00 (с, 1H), 7,36-7,27 (м, 3H), 7,24-7,16 (м, 2H), 4,83 (т, J=6,9 Гц, 1H), 4,40 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 3,95 (дт, J=14,1, 7,2 Гц, 1H), 3,46-3,30 (м, 2H), 3,01 (дт, J=14,1, 6,3 Гц, 1H), 2,64-2,35 (м, 3H), 1,99-1,83 (м, 1H), 1,40 (т, J=6,9 Гц, 3H).

Пример 3(8)

Этиловый эфир 2-(2-(2-(4-этилфенил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)тиазол-4-карбоновой кислоты

ТСХ: Rf 0,17 (этилацетат:н-гексан=1:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,00 (с, 1H), 7,20-7,07 (м, 4H), 4,79 (дд, J=7,5, 5,4 Гц, 1H), 4,40 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,93 (дт, J=14,1, 6,9 Гц, 1H), 3,37 (дт, J=6,6, 1,8 Гц, 2H), 3,01 (дт, J=14,1, 6,3 Гц, 1H), 2,66-2,37 (м, 5H), 1,96-1,84 (м, 1H), 1,40 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,23 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 3(9)

Этиловый эфир 2-(2-(2-(4-н-пентилфенил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)тиазол-4-карбоновой кислоты

ТСХ: Rf 0,31 (этилацетат:н-гексан=1:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,00 (с, 1H), 7,15-7,08 (м, 4H), 4,78 (дд, J=8,1, 5,7 Гц, 1H), 4,41 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,98-3,86 (м, 1H), 3,37 (дт, J=6,6, 2,4 Гц, 2H), 3,06-2,95 (м, 1H), 2,63-2,35 (м, 5H), 1,97-1,86 (м, 1H), 1,40 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,37-1,26 (м, 4H), 0,91-0,85 (м, 3H).

Пример 3(10)

Этиловый эфир 2-(2-(2-(4-метилфенил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)тиазол-4-карбоновой кислоты

ТСХ: Rf 0,33 (этилацетат:н-гексан=1:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,00 (с, 1H), 7,20-7,05 (м, 4H), 4,82-4,75 (м, 1H), 4,40 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 3,98-3,86 (м, 1H), 3,37 (дт, J=6,3, 2,1 Гц, 2H), 3,06-2,96 (м, 1H), 2,62-2,32 (м, 6H), 1,96-1,83 (м, 1H), 1,40 (т, J=6,9 Гц, 3H).

Пример 3(11)

Этиловый эфир 2-(2-(2-(4-н-октилфенил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)тиазол-4-карбоновой кислоты

ТСХ: Rf 0,25 (этилацетат:н-гексан=1:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,00 (с, 1H), 7,20-7,09 (м, 4H), 4,82-4,76 (м, 1H), 4,41 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,98-3,87 (м, 1H), 3,37 (дт, J=6,3, 2,4 Гц, 2H), 3,06-2,96 (м, 1H), 2,63-2,35 (м, 5H), 1,97-1,84 (м, 1H), 1,65-1,52 (м, 2H), 1,40 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,35-1,23 (м, 10H), 0,92-0,85 (м, 3H).

Пример 3(12)

Этиловый эфир 2-(2-(2-(4-н-гептилфенил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)тиазол-4-карбоновой кислоты

ТСХ: Rf 0,32 (этилацетат:н-гексан=1:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,00 (с, 1H), 7,19-7,05 (м, 4H), 4,82-4,76 (м, 1H), 4,40 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,98-3,87 (м, 1H), 3,37 (дт, J=6,6, 2,1 Гц, 2H), 3,06-2,95 (м, 1H), 2,63-2,34 (м, 5H), 1,98-1,85 (м, 1H), 1,66-1,52 (м, 2H), 1,40 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,37-1,21 (м, 8H), 0,95-0,82 (м, 3H).

Пример 3(13)

Этиловый эфир 2-(2-(2-(4-н-гексилфенил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)тиазол-4-карбоновой кислоты

ТСХ: Rf 0,32 (этилацетат:н-гексан=1:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,00 (с, 1H), 7,24 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,13-7,08 (м, 1H), 7,03-6,97 (м, 2H), 4,82-4,76 (м, 1H), 4,40 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,99-3,89 (м, 1H), 3,38 (дт, J=6,6, 1,2 Гц, 2H), 3,07-2,97 (м, 1H), 2,62-2,36 (м, 5H), 1,97-1,85 (м, 1H), 1,63-1,51 (м, 2H), 1,40 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,37-1,22 (м, 6H), 0,92-0,83 (м, 3H).

Примеры 4-4(13)

По методике примера 2, используя соединение, полученное в примере 3-3(13), вместо соединения, полученного в примере 1, получают следующие соединения данного изобретения.

Пример 4

2-(2-(2-(4-трет-Бутилфенил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,29 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=9:1:0,1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,07 (с, 1H), 7,39 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,14 (д, J=8,4 Гц, 2H), 4,68 (дд, J=7,5, 6,0 Гц, 1H), 3,97 (м, 1H), 3,30-3,10 (м, 3H), 2,69-2,39 (м, 3H), 1,95 (м, 1H), 1,32 (с, 9H).

Пример 4(1)

2-(2-(2-(4-н-Бутилфенил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,25 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=200:20:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,07 (с, 1H), 7,19 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,12 (д, J=8,4 Гц, 2H), 4,67 (дд, J=7,8, 6,0 Гц, 1H), 3,94 (м, 1H), 3,30-3,05 (м, 3H), 2,70-2,40 (м, 5H), 1,95 (м, 1H), 1,60 (м, 2H), 1,36 (м, 2H), 0,93 (т, J=7,5 Гц, 3H).

Пример 4(2)

2-(2-(2-(4-(1-Гидроксигексил)фенил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,51 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=90:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,07 (с, 1H), 7,37 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,20 (д, J=8,1 Гц, 2H), 4,77-4,63 (м, 2H), 3,96 (м, 1H), 3,35-3,07 (м, 3H), 2,71-2,40 (м, 3H), 2,02-1,58 (м, 3H), 1,55-1,17 (м, 6H), 0,87 (т, J=6,6 Гц, 3H).

Пример 4(3)

2-(2-(2-(4-Пропоксифенил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,35 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=9:1:0,1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,08 (с, 1H), 7,14 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,89 (д, J=8,7 Гц, 2H), 4,65 (дд, J=7,5, 6,6 Гц, 1H), 3,92 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,89 (м, 1H), 3,32-3,05 (м, 3H), 2,69-2,38 (м, 3H), 1,95 (м, 1H), 1,81 (м, 2H), 1,04 (т, J=7,5 Гц, 3H).

Пример 4(4)

2-(2-(2-(1,1'-Бифенил-4-ил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,31 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=9:1:0,1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,07 (с, 1H), 7,65-7,55 (м, 4H), 7,49-7,41 (м, 2H), 7,40-7,27 (м, 3H), 4,76 (дд, J=7,8, 5,7 Гц, 1H), 4,01 (м, 1H), 3,38-3,11 (м, 3H), 2,76-2,43 (м, 3H), 2,00 (м, 1H).

Пример 4(5)

2-(2-(2-(4-н-Гексилфенил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,26 (метиленхлорид:метанол=5:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,08 (с, 1H), 7,22-7,10 (м, 4H), 4,72-4,65 (м, 1H), 4,00-3,85 (м, 1H), 3,31-3,08 (м, 3H), 2,71-2,40 (м, 5H), 2,02-1,89 (м, 1H), 1,67-1,54 (м, 2H), 1,43-1,24 (м, 6H), 0,95-0,83 (м, 3H).

Пример 4(6)

2-(2-(2-(4-н-Пропилфенил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,24 (метиленхлорид:метанол=5:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,08 (с, 1H), 7,22-7,11 (м, 4H), 4,72-4,65 (м, 1H), 4,00-3,86 (м, 1H), 3,44-3,09 (м, 3H), 2,70-2,40 (м, 5H), 2,01-1,89 (м, 1H), 1,70-1,57 (м, 2H), 0,94 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 4(7)

2-(2-(2-Фенил-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,21 (метиленхлорид:метанол=5:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,08 (с, 1H), 7,42-7,31 (м, 3H), 7,28-7,20 (м, 2H), 4,76-4,70 (м, 1H), 4,02-3,89 (м, 1H), 3,34-3,10 (м, 3H), 2,71-2,42 (м, 3H), 2,02-1,90 (м, 1H).

Пример 4(8)

2-(2-(2-(4-Этилфенил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,17 (метиленхлорид:метанол=5:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,07 (с, 1H), 7,22-7,10 (м, 4H), 4,70-4,64 (м, 1H), 4,01-3,88 (м, 1H), 3,29-3,12 (м, 3H), 2,71-2,41 (м, 5H), 2,01-1,89 (м, 1H), 1,25 (т, J=7,5 Гц, 3H).

Пример 4(9)

2-(2-(2-(4-н-Пентилфенил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,23 (метиленхлорид:метанол=5:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,84 (шир.с, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,22-7,09 (м, 4H), 4,74-4,67 (м, 1H), 3,98-3,87 (м, 1H), 3,35-3,12 (м, 3H), 2,69-2,40 (м, 5H), 2,03-1,88 (м, 1H), 1,66-1,55 (м, 2H), 1,42-1,25 (м, 4H), 0,93-0,85 (м, 3H).

Пример 4(10)

2-(2-(2-(4-Метилфенил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,17 (дихлорэтан:метанол=5:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,07 (с, 1H), 7,22-7,09 (м, 4H), 4,70-4,63 (м, 1H), 3,98-3,85 (м, 1H), 3,30-3,03 (м, 3H), 2,69-2,41 (м, 3H), 2,36 (с, 3H), 2,01-1,88 (м, 1H).

Пример 4(11)

2-(2-(2-(4-н-Октилфенил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,32 (дихлорэтан:метанол=5:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,08 (с, 1H), 7,22-7,09 (м, 4H), 4,70-4,63 (м, 1H), 4,00-3,89 (м, 1H), 3,31-3,08 (м, 3H), 2,67-2,40 (м, 5H), 2,01-1,90 (м, 1H), 1,68-1,54 (м, 2H), 1,39-1,16 (м, 10H), 0,96-0,82 (м, 3H).

Пример 4(12)

2-(2-(2-(4-н-Гептилфенил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,16 (дихлорэтан:метанол=5:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 9,22 (шир.с, 1H), 8,09 (с, 1H), 7,23-7,09 (м, 4H), 4,75-4,68 (м, 1H), 4,01-3,86 (м, 1H), 3,36-3,12 (м, 3H), 2,69-2,39 (м, 5H), 2,02-1,89 (м, 1H), 1,67-1,53 (м, 2H), 1,39-1,20 (м, 8H), 0,92-0,83 (м, 3H).

Пример 4(13)

2-(2-(2-(3-н-Гексилфенил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,32 (дихлорэтан:метанол=5:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,08 (с, 1H), 7,29 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,18-7,13 (м, 1H), 7,06-7,00 (м, 2H), 4,71-4,65 (м, 1H), 4,01-3,90 (м, 1H), 3,30-3,07 (м, 3H), 2,69-2,41 (м, 5H), 2,02-1,89 (м, 1H), 1,64-1,52 (м, 2H), 1,37-1,22 (м, 6H), 0,91-0,82 (м, 3H).

Примеры 5(1)-5(45)

По методике примера 1, используя соединение, полученное в ссылочном примере 3, или соответствующее производное альдегида и соединение, полученное в ссылочном примере 9, или соответствующее производное амина, получают следующие соединения данного изобретения.

Пример 5(1)

(13Е,16α)-17,17-Пропано-16-гидрокси-5-(4-метоксикарбонилоксазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,20-пентанор-8-азапрост-13-ен

ТСХ: Rf 0,07 (этилацетат);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,14 (с, 1H), 5,78 (дт, J=15,0, 7,5 Гц, 1H), 5,37 (дд, J=15,0, 9,0 Гц, 1H), 4,05 (м, 1H), 3,90 (с, 3H), 3,62-3,49 (м, 2H), 3,05 (м, 1H), 2,80 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,49-2,14 (м, 4H), 2,10-1,52 (м, 11H), 1,44 (м, 1H), 0,91 (т, J=7,5 Гц, 3H).

Пример 5(2)

5-(4-Этоксикарбонилтиазол-2-ил)-9-оксо-14,15-(1,4-интерфенилен)-1,2,3,4-тетранор-5-тиа-8-азапростан

ТСХ: Rf 0,19 (этилацетат:н-гексан=1:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 7,99 (с, 1H), 7,10-7,01 (м, 4H), 4,43-4,34 (м, 3H), 3,44-3,28 (м, 3H), 3,08-2,94 (м, 1H), 2,89-2,41 (м, 8H), 1,84-1,48 (м, 4H), 1,41-1,19 (м, 9H), 0,92-0,81 (м, 3H).

Пример 5(3)

(13Е)-5-(4-Этоксикарбонилтиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,18,19,20-гептанор-5-тиа-8-азапрост-13-ен

ТСХ: Rf 0,29 (н-гексан:этилацетат=1:2);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,03 (с, 1H), 5,65 (дт, J=15,3, 6,6 Гц, 1H), 5,22 (дд, J=15,3, 8,7 Гц, 1H), 4,40 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,14 (м, 1H), 3,83 (дт, J=13,5, 6,9 Гц, 1H), 3,50-3,40 (м, 2H), 3,30 (дт, J=13,5, 6,9 Гц, 1H), 2,46-2,10 (м, 3H), 2,02-1,90 (м, 2H), 1,72 (м, 1H), 1,39 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,38-1,28 (м, 2H), 0,85 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 5(4)

(13Е)-5-(4-Этоксикарбонилтиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,19,20-гексанор-5-тиа-8-азапрост-13-ен

ТСХ: Rf 0,30 (гексан:этилацетат=1:2);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,02 (с, 1H), 5,65 (дт, J=15,3, 6,6 Гц, 1H), 5,21 (дд, J=15,3, 8,7 Гц, 1H), 4,40 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,14 (м, 1H), 3,83 (дт, J=13,5, 6,9 Гц, 1H), 3,50-3,39 (м, 2H), 3,29 (дт, J=13,5, 6,9 Гц, 1H), 2,46-2,10 (м, 3H), 2,04-1,93 (м, 2H), 1,72 (м, 1H), 1,39 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,36-1,17 (м, 4H), 0,86 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 5(5)

Этиловый эфир (2Е,13Е,16α)-17,17-пропано-16-гидрокси-3,6-(1,4-интерфенилен)-9-оксо-4,5,20-тринор-8-азапрост-2,13-диеновой кислоты

ТСХ: Rf 0,30 (этилацетат);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 7,65 (д, J=16,0 Гц, 1H), 7,45 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,20 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,40 (д, J=16,0 Гц, 1H), 5,67 (дт, J=15,4, 7,2 Гц, 1H), 5,28 (дд, J=15,4, 8,7 Гц, 1H), 4,25 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,88-3,70 (м, 2H), 3,57 (м, 1H), 3,15 (м, 1H), 2,95-2,70 (м, 2H), 2,50-1,40 (м, 15H), 1,35 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,92 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 5(6)

Метиловый эфир (13Е,16α)-17,17-пропано-16-гидрокси-1,7-(2,5-интертиенилен)-9-оксо-2,3,4,5,6,20-гексанор-8-азапрост-13-еновой кислоты

ТСХ: Rf 0,58 (хлороформ:метанол=9:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 0,93 (т, J= 7,2 Гц, 3Н), 1,73 (м, 11Н), 2,35 (м, 4Н), 3,55 (м, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 4,01 (м, 1Н), 4,20 (д, J=15,4 Гц, 1Н), 4,92 (д, J=15,4 Гц, 1Н), 5,37 (дд, J=15,0, 9,0 Гц, 1Н), 5,78 (дт, J=15,0, 7,2 Гц, 1Н), 6,93 (м, 1Н), 7,64 (м, 1Н).

Пример 5(7)

(13Е)-5-(4-Этоксикарбонилтиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен

ТСХ: Rf 0,36 (гексан:этилацетат=1:2);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,02 (с, 1H), 5,66 (дт, J=15,3, 6,6 Гц, 1H), 5,21 (дд, J=15,3, 8,7 Гц, 1H), 4,40 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,14 (м, 1H), 3,83 (дт, J=13,5, 6,9 Гц, 1H), 3,50-3,40 (м, 2H), 3,29 (дт, J=13,5, 6,9 Гц, 1H), 2,46-2,12 (м, 3H), 2,03-1,91 (м, 2H), 1,72 (м, 1H), 1,39 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,38-1,17 (м, 8H), 0,87 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 5(8)

(13Е)-5-(4-Этоксикарбонилтиазол-2-ил)-9-оксо-20-метил-1,2,3,4-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен

ТСХ: Rf 0,37 (гексан:этилацетат=1:2);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,02 (с, 1H), 5,66 (дт, J=15,0, 6,6 Гц, 1H), 5,21 (дд, J=15,0, 9,0 Гц, 1H), 4,40 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,14 (м, 1H), 3,83 (дт, J=13,8, 6,9 Гц, 1H), 3,50-3,40 (м, 2H), 3,29 (дт, J=13,8, 6,9 Гц, 1H), 2,46-2,12 (м, 3H), 2,03-1,93 (м, 2H), 1,72 (м, 1H), 1,39 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,38-1,16 (м, 10H), 0,88 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 5(9)

Метиловый эфир (13Е,15α)-15-гидрокси-1,6-(1,4-интерфенилен)-9-оксо-2,3,4,5-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты

ТСХ: Rf 0,18 (этилацетат);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 0,89 (м, 3Н), 1,49 (м, 9Н), 2,12 (м, 1Н), 2,35 (м, 2Н), 2,87 (м, 2Н), 3,12 (м, 1Н), 3,79 (м, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 4,11 (м, 1Н), 5,38 (дд, J=15,38, 8,52 Гц, 1Н), 5,58 (дд, J=15,38, 6,32 Гц, 1Н), 7,25 (д, J=7,69 Гц, 2Н), 7,96 (д, J=7,97 Гц, 2Н).

Пример 5(10)

Метиловый эфир (13Е,15α)-15-гидрокси-1,5-(2,5-интертиенилен)-9-оксо-2,3,4-тринор-8-азапрост-13-еновой кислоты

ТСХ: Rf 0,26 (этилацетат);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 0,89 (т, J=6,59 Гц, 3Н), 1,40 (м, 9Н), 1,80 (м, 3Н), 2,31 (м, 2Н), 2,83 (т, J=7,69 Гц, 2Н), 2,98 (м, 1Н), 3,58 (м, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 4,08 (м, 3Н), 5,48 (дд, J=15,38, 8,79 Гц, 1Н), 5,68 (дд, J=15,38, 6,32 Гц, 1Н), 6,81 (д, J=3,85 Гц, 1Н), 7,62 (д, J=3,85 Гц, 1Н).

Пример 5(11)

Этиловый эфир (13Е,15α)-15-гидрокси-9-оксо-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты

ТСХ: Rf 0,30 (этилацетат);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 0,89 (м, 3Н), 1,41 (м, 8Н), 1,81 (м, 4Н), 2,32 (м, 5Н), 2,63 (м, 4Н), 3,11 (м, 1Н), 3,67 (м, 1Н), 4,13 (м, 4Н), 5,53 (дд, J=15,38, 8,24 Гц, 1Н), 5,74 (дд, J=15,38, 5,77 Гц, 1Н).

Пример 5(12)

(13Е)-5-(4-Этоксикарбонилтиазол-2-ил)-9,15-диоксо-1,2,3,4,20-пентанор-5-тиа-8-азапрост-13-ен

ТСХ: Rf 0,38 (этилацетат);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,02 (с, 1H), 6,58 (дд, J=15,6, 7,8 Гц, 1H), 6,24 (д, J=15,6 Гц, 1H), 4,52-4,35 (м, 3H), 3,99-3,88 (м, 1H), 3,53-3,37 (м, 2H), 3,29-3,19 (м, 1H), 2,51 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,47-2,22 (м, 3H), 1,89-1,78 (м, 1H), 1,61-1,50 (м, 2H), 1,42-1,23 (м, 5H), 0,90 (т, J=7,5 Гц, 3H).

Пример 5(13)

5-(4-Этоксикарбонилтиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,20-пентанор-5-тиа-8-азапростан

ТСХ: Rf 0,35 (гексан:этилацетат=1:2);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,02 (с, 1H), 4,39 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,89 (м, 1H), 3,71 (м, 1H), 3,54-3,31 (м, 3H), 2,46-2,22 (м, 2H), 2,12 (м, 1H), 1,78-1,60 (м, 2H), 1,39 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,38-1,16 (м, 11H), 0,87 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 5(14)

(13Е,15α)-20-Этил-15-гидрокси-5-(4-бутоксикарбонилтиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен

ТСХ: Rf 0,40 (этилацетат);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 0,88 (м, 3Н), 0,97 (т, J=7,42 Гц, 3Н), 1,27 (м, 10Н), 1,45 (м, 4Н), 1,76 (м, 3Н), 1,95 (д, J=4,40 Гц, 1Н), 2,30 (м, 3Н), 3,41 (м, 3Н), 3,76 (м, 1Н), 4,08 (м, 1Н), 4,22 (м, 1Н), 4,33 (м, 2Н), 5,55 (м, 1Н), 5,79 (м, 1Н), 7,99 (д, J=3,02 Гц, 1Н).

Пример 5(15)

(13Е,15α)-20-Метил-15-гидрокси-5-(4-бутоксикарбонилтиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен

ТСХ: Rf 0,32 (этилацетат);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 7,99 (с, 1H), 5,79 (дд, J=15,3, 5,7 Гц, 1H), 5,54 (ддд, J=15,3, 8,4, 1,2 Гц, 1H), 4,33 (т, J=6,9 Гц, 2H), 4,26-4,16 (м, 1H), 4,14-4,04 (м, 1H), 3,80-3,70 (м, 1H), 3,50-3,30 (м, 4H), 2,45-2,15 (м, 3H), 1,95-1,90 (м, 1H), 1,80-1,65 (м, 3H), 1,50-1,40 (м, 3H), 1,35-1,20 (м, 8H), 0,97 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,90-0,80 (м, 3H).

Пример 5(16)

(13Е,15α)-20-н-Пропил-15-гидрокси-5-(4-бутоксикарбонилтиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен

ТСХ: Rf 0,32 (этилацетат);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 7,99 (с, 1H), 5,78 (дд, J=15,6, 5,7 Гц, 1H), 5,54 (ддд, J=15,6, 8,4, 1,2 Гц, 1H), 4,33 (т, J=6,9 Гц, 2H), 4,26-4,16 (м, 1H), 4,14-4,04 (м, 1H), 3,80-3,70 (м, 1H), 3,50-3,30 (м, 4H), 2,45-2,15 (м, 3H), 1,95-1,90 (м, 1H), 1,80-1,65 (м, 3H), 1,50-1,40 (м, 3H), 1,35-1,20 (м, 12H), 0,97 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,90-0,80 (м, 3H).

Пример 5(17)

(13Z)-5-(4-Этоксикарбонилтиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,20-пентанор-5-тиа-8-азапрост-13-ен

ТСХ: Rf 0,28 (гексан:этилацетат=1:2);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,02 (с, 1H), 5,59 (дт, J=10,5, 7,8 Гц, 1H), 5,22 (дд, J=10,5, 9,9 Гц, 1H), 4,53 (дт, J=9,9, 6,9 Гц, 1H), 4,39 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,77 (дт, J=14,1, 6,3 Гц, 1H), 3,45 (т, J=6,3 Гц, 2H), 3,33 (дт, J=14,1, 6,3 Гц, 1H), 2,45-1,93 (м, 5H), 1,67 (м, 1H), 1,39 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,38-1,16 (м, 6H), 0,87 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 5(18)

(13Z)-16-Окса-17,17-диметил-5-(4-этоксикарбонилтиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,19,20-гексанор-5-тиа-8-азапрост-13-ен

ТСХ: Rf 0,20 (гексан:этилацетат=1:2);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,02 (с, 1H), 5,76 (дт, J=11,1, 6,3 Гц, 1H), 5,37 (дд, J=11,1, 9,9 Гц, 1H), 4,64 (дт, J=9,9, 6,6 Гц, 1H), 4,39 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,04-3,90 (м, 2H), 3,82 (дт, J=13,5, 6,3 Гц, 1H), 3,54-3,41 (м, 2H), 3,35 (дт, J=13,5, 6,3 Гц, 1H), 2,48-2,13 (м, 3H), 1,71 (м, 1H), 1,39 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,19 (с, 9H).

Пример 5(19)

(13Е)-16-Окса-17,17-диметил-5-(4-этоксикарбонилтиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,19,20-гексанор-5-тиа-8-азапрост-13-ен

ТСХ: Rf 0,20 (гексан:этилацетат=1:2);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,02 (с, 1H), 5,77 (дт, J=15,3, 5,1 Гц, 1H), 5,50 (дд, J=15,3, 9,0 Гц, 1H), 4,40 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,20 (дт, J=5,1, 8,1 Гц, 1H), 3,90-3,78 (м, 3H), 3,44 (т, J=6,3 Гц, 2H), 3,31 (дт, J=13,2, 6,3 Гц, 1H), 2,48-2,12 (м, 3H), 1,77 (м, 1H), 1,39 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,18 (с, 9H).

Пример 5(20)

(13Е,15α)-19-Фенил-15-гидрокси-5-(4-бутоксикарбонилтиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,20-пентанор-5-тиа-8-азапрост-13-ен

ТСХ: Rf 0,27 (этилацетат);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 0,96 (т, J=7,14 Гц, 3Н), 1,51 (м, 11Н), 2,00 (д, J=4,67 Гц, 1Н), 2,29 (м, 3Н), 2,58 (т, J=7,69 Гц, 2Н), 3,37 (м, 3Н), 3,76 (м, 1Н), 4,14 (м, 2Н), 4,31 (т, J=6,59 Гц, 2Н), 5,54 (ддд, J=15,38, 8,52, 1,10 Гц, 1Н), 5,78 (дд, J=15,66, 5,77 Гц, 1Н), 7,21 (м, 5Н), 7,98 (с, 1Н).

Пример 5(21)

(13Е,15α)-20-Фенил-15-гидрокси-5-(4-бутоксикарбонилтиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен

ТСХ: Rf 0,29 (этилацетат);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 0,97 (т, J=7,42 Гц, 3Н), 1,52 (м, 13Н), 1,97 (д, J=4,67 Гц, 1Н), 2,31 (м, 3Н), 2,59 (т, J=7,14 Гц, 2Н), 3,40 (м, 3Н), 3,77 (м, 1Н), 4,14 (м, 2Н), 4,32 (т, J=6,87 Гц, 2Н), 5,54 (ддд, J=15,38, 8,52, 1,10 Гц, 1Н), 5,79 (дд, J=15,38, 5,49 Гц, 1Н), 7,22 (м, 5Н), 7,95 (с, 1Н).

Пример 5(22)

(13Е,15α)-20-Бензил-15-гидрокси-5-(4-бутоксикарбонилтиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен

ТСХ: Rf 0,29 (этилацетат);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 0,97 (т, J=7,42 Гц, 2Н), 1,52 (м, 15Н), 1,96 (д, J=4,67 Гц, 1Н), 2,31 (м, 3Н), 2,59 (т, J=7,42 Гц, 2Н), 3,39 (м, 3Н), 3,77 (м, 1Н), 4,14 (м, 2Н), 4,32 (т, J=6,87 Гц, 2Н), 5,55 (ддд, J=15,66, 8,79, 1,10 Гц, 1Н), 5,78 (дд, J=15,66, 5,77 Гц, 1Н), 7,23 (м, 5Н), 7,97 (с, 1Н).

Пример 5(23)

Метиловый эфир (13Е,16α)-17,17-пропано-16-гидрокси-1,6-(1,3-интерфенилен)-9-оксо-2,3,4,5,20-пентанор-8-азапрост-13-еновой кислоты

ТСХ: Rf 0,29 (этилацетат);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 0,92 (т, J=7,4 Гц, 3Н), 1,43 (м, 1Н), 2,00 (м, 14Н), 2,80 (м, 1Н), 2,92 (м, 1Н), 3,15 (м, 1Н), 3,57 (дд, J=9,7, 2,3 Гц, 1Н), 3,76 (м, 1Н), 3,88 (м, 1Н), 3,91 (м, 3Н), 5,26 (дд, J=15,2, 8,9 Гц, 1Н), 5,79 (дт, J=15,2, 7,2 Гц, 1Н), 7,39 (м, 2Н), 7,89 (м, 2Н).

Пример 5(24)

(15α)-15-Гидрокси-5-(4-этоксикарбонилтиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4-тетранор-5-тиа-8-азапростан

ТСХ: Rf 0,20 (этилацетат);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 0,89 (т, J=6,59 Гц, 3Н), 1,48 (м, 15Н), 1,97 (м, 1Н), 2,14 (м, 1Н), 2,36 (м, 2Н), 2,53 (д, J=5,22 Гц, 1Н), 3,60 (м, 6Н), 4,38 (кв, J=7,14 Гц, 2Н), 7,99 (с, 1Н).

Пример 5(25)

Метиловый эфир (15α)-15-гидрокси-1,6-(1,4-интерфенилен)-9-оксо-2,3,4,5-тетранор-5-тиа-8-азапростановой кислоты

ТСХ: Rf 0,20 (этилацетат);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 0,90 (т, J=6,59 Гц, 3Н), 1,47 (м, 13Н), 2,04 (м, 1Н), 2,32 (м, 2Н), 2,87 (м, 2Н), 3,06 (м, 1Н), 3,40 (м, 1Н), 3,57 (м, 1Н), 3,86 (м, 4Н), 7,30 (д, J=8,52 Гц, 2Н), 7,97 (д, J=8,52 Гц, 2Н).

Пример 5(26)

(13Е)-17,17-Диметил-5-(4-этоксикарбонилтиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,19,20-гексанор-5-тиа-8-азапрост-13-ен

ТСХ: Rf 0,20 (гексан:этилацетат=1:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,02 (с, 1H), 5,67 (дт, J=15,0, 6,9 Гц, 1H), 5,21 (дд, J=15,0, 8,7 Гц, 1H), 4,39 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,14 (м, 1H), 3,83 (дт, J=13,5, 6,9 Гц, 1H), 3,50-3,37 (м, 2H), 3,30 (дт, J=13,5, 6,9 Гц, 1H), 2,46-2,11 (м, 3H), 2,00-1,89 (м, 3H), 1,71 (м, 1H), 1,39 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,22-1,12 (м, 2H), 0,86 (с, 9H).

Пример 5(27)

(13Е)-17,17-Диметил-5-(4-этоксикарбонилтиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,20-пентанор-5-тиа-8-азапрост-13-ен

ТСХ: Rf 0,20 (гексан:этилацетат=1:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,02 (с, 1H), 5,67 (дт, J=15,0, 6,9 Гц, 1H), 5,21 (дд, J=15,0, 8,7 Гц, 1H), 4,39 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,14 (м, 1H), 3,83 (дт, J=13,5, 6,6 Гц, 1H), 3,50-3,38 (м, 2H), 3,30 (дт, J=13,5, 6,6 Гц, 1H), 2,47-2,08 (м, 3H), 1,96-1,84 (м, 3H), 1,72 (м, 1H), 1,39 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,24-1,18 (м, 2H), 0,86-0,71 (м, 9H).

Пример 5(28)

Бутиловый эфир (13Е,15α)-19-фенил-15-гидрокси-9-оксо-20-нор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты

ТСХ: Rf 0,33 (метиленхлорид:метанол=9:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 7,32-7,24 (м, 2H), 7,21-7,14 (м, 3H), 5,72 (дд, J=15,3, 6,0 Гц, 1H), 5,50 (ддд, J=15,3, 9,0, 0,6 Гц, 1H), 4,20-4,00 (м, 4H), 3,70-3,60 (м, 1H), 3,10-3,00 (м, 1H), 2,70-2,50 (м, 6H), 2,45-2,15 (м, 5H), 1,95-1,30 (м, 14H), 0,93 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 5(29)

Бутиловый эфир (13Е,15α)-20-фенил-15-гидрокси-9-оксо-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты

ТСХ: Rf 0,33 (метиленхлорид:метанол=9:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 7,30-7,23 (м, 2H), 7,20-7,13 (м, 3H), 5,73 (дд, J=15,3, 5,7 Гц, 1H), 5,51 (ддд, J=15,3, 8,7, 1,2 Гц, 1H), 4,20-4,05 (м, 4H), 3,75-3,60 (м, 1H), 3,15-3,05 (м, 1H), 2,70-2,50 (м, 6H), 2,45-2,15 (м, 5H), 1,95-1,30 (м, 16H), 0,93 (т, J=7,5 Гц, 3H).

Пример 5(30)

Бутиловый эфир (13Е,15α)-20-бензил-15-гидрокси-9-оксо-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты

ТСХ: Rf 0,33 (метиленхлорид:метанол=9:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 7,30-7,22 (м, 2H), 7,20-7,15 (м, 3H), 5,73 (дд, J=15,3, 5,7 Гц, 1H), 5,52 (ддд, J=15,3, 8,4, 1,2 Гц, 1H), 4,20-4,05 (м, 4H), 3,72-3,60 (м, 1H), 3,15-3,05 (м, 1H), 2,70-2,20 (м, 11H), 1,95-1,20 (м, 18H), 0,93 (т, J=7,5 Гц, 3H).

Пример 5(31)

14-Окса-14-фенил-5-(4-бутоксикарбонилтиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-деканор-5-тиа-8-азапростан

ТСХ: Rf 0,45 (этилацетат);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 7,97 (с, 1H), 7,25 (дд, J=8,7, 7,5 Гц, 2H), 6,94 (т, J=7,5 Гц, 1H), 6,88 (д, J=8,7 Гц, 2H), 4,37 (дд, J=9,9, 3,6 Гц, 1H), 4,35-4,27 (м, 2H), 4,14 (м, 1H), 4,00 (дд, J=9,9, 3,6 Гц, 1H), 3,64-3,32 (м, 3H), 2,58 (м, 1H), 2,37 (м, 1H), 2,22 (м, 1H), 2,03 (м, 1H), 1,80-1,68 (м, 2H), 1,52-1,37 (м, 2H), 0,97 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 5(32)

14-Окса-14-(3,5-дихлорфенил)-5-(4-бутоксикарбонилтиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-деканор-5-тиа-8-азапростан

ТСХ: Rf 0,53 (этилацетат);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 7,97 (с, 1H), 6,93 (т, J=1,8 Гц, 1H), 6,87 (д, J=1,8 Гц, 2H), 4,69 (дд, J=10,2, 3,0 Гц, 1H), 4,38-4,30 (м, 2H), 4,12 (м, 1H), 4,00 (дд, J=10,2, 3,0 Гц, 1H), 3,84 (м, 1H), 3,61 (м, 1H), 3,47 (м, 1H), 3,26 (м, 1H), 2,57 (м, 1H), 2,39 (м, 1H), 2,23 (м, 1H), 2,06 (м, 1H), 1,80-1,69 (м, 2H), 1,52-1,38 (м, 2H), 0,97 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 5(33)

(13Е,16α)-17,17-Пропано-16-гидрокси-6-(4-этоксикарбонилтиазол-2-илсульфонил)-9-оксо-1,2,3,4,5,20-гексанор-8-азапрост-13-ен

ТСХ: Rf 0,33 (этилацетат);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 0,93 (т, J=7,5 Гц, 3Н), 1,42 (м, 1Н), 1,42 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,84 (м, 10Н), 2,29 (м, 4Н), 3,75 (м, 5Н), 4,22 (м, 1Н), 4,45 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 5,39 (дд, J=15,1, 9,0 Гц, 1Н), 5,93 (дт, J=15,1, 7,2 Гц, 1Н), 8,47 (с, 1Н).

Пример 5(34)

14-Окса-5-(4-бутоксикарбонилтиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,19,20-гексанор-5-тиа-8-азапростан

ТСХ: Rf 0,47 (этилацетат);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 0,88 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,97 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,23-1,58 (м, 7H), 1,69-1,89 (м, 3H), 2,09 (м, 1H), 2,28 (м, 1H), 2,44 (м, 1H), 3,37-3,60 (м, 6H), 3,63 (дд, J=10,2, 3,6 Гц, 1H), 3,84-3,97 (м, 2H), 4,33 (т, J=6,6 Гц, 2H), 8,00 (с, 1H).

Пример 5(35)

17,17-Пропано-5-(4-этоксикарбонилтиазол-2-ил)-9,16-диоксо-1,2,3,4,20-пентанор-5-тиа-8-азапростан

ТСХ: Rf 0,41 (этилацетат);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 0,74 (т, J=7,5 Гц, 3Н), 1,39 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 1,56 (м, 1Н), 1,65-2,00 (м, 9Н), 2,10-2,55 (м, 8Н), 3,35-3,55 (м, 3Н), 3,72 (м, 1Н), 3,88 (м, 1Н), 4,38 (кв, J=7,1 Гц, 2Н), 8,01 (с, 1Н).

Пример 5(36)

(13Е)-17-Окса-5-(4-этоксикарбонилтиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,20-пентанор-5-тиа-8-азапрост-13-ен

ТСХ: Rf 0,16 (гексан:этилацетат=1:2);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,02 (с, 1H), 5,70 (дт, J=15,3, 6,6 Гц, 1H), 5,33 (дд, J=15,3, 8,7 Гц, 1H), 4,40 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,15 (м, 1H), 3,82 (м, 1H), 3,50-3,27 (м, 7H), 2,47-2,12 (м, 5H), 1,73 (м, 1H), 1,39 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,17 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 5(37)

(13Е)-16-Окса-5-(4-этоксикарбонилтиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,20-пентанор-5-тиа-8-азапрост-13-ен

ТСХ: Rf 0,17 (гексан:этилацетат=1:2);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,02 (с, 1H), 5,79 (дт, J=15,3, 5,1 Гц, 1H), 5,53 (ддт, J=15,3, 8,4, 1,8 Гц, 1H), 4,39 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,24 (м, 1H), 3,92 (дд, J=5,1, 1,8 Гц, 2H), 3,85 (м, 1H), 3,50-3,41 (м, 2H), 3,40-3,24 (м, 3H), 2,49-2,14 (м, 3H), 1,77 (м, 1H), 1,65-1,51 (м, 2H), 1,39 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,90 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 5(38)

13-(N-(Бензилсульфонил)амино)-5-(4-бутоксикарбонилтиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,14,15,16,17,18,19,20-ундеканор-5-тиа-8-азапростан

ТСХ: Rf 0,32 (этилацетат);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 0,97 (т, J=7,20 Гц, 3Н), 1,45 (м, 2Н), 1,73 (м, 2Н), 1,90 (м, 1Н), 2,10 (м, 1Н), 2,33 (м, 2Н), 3,02 (м, 1Н), 3,16 (м, 1Н), 3,29 (м, 1Н), 3,50 (м, 2Н), 3,82 (м, 2Н), 4,28 (м, 4Н), 5,67 (т, J=6,50 Гц, 1Н), 7,30 (м, 3Н), 7,42 (м, 2Н), 8,01 (с, 1Н).

Пример 5(39)

(13Е)-19-Фенил-5-(4-этоксикарбонилтиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,20-пентанор-5-тиа-8-азапрост-13-ен

ТСХ: Rf 0,41 (гексан:этилацетат=1:2);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,01 (с, 1H), 5,64 (дт, J=15,6, 6,6 Гц, 1H), 5,20 (дд, J=15,6, 8,7 Гц, 1H), 4,38 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,13 (м, 1H), 3,81 (м, 1H), 3,48-3,38 (м, 2H), 3,27 (м, 1H), 2,58 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,46-2,11 (м, 3H), 2,04-1,93 (м, 2H), 1,69 (м, 1H), 1,64-1,52 (м, 2H), 1,38 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,40-1,22 (м, 4H).

Пример 5(40)

5-(4-Этоксикарбонилтиазол-2-ил)-9,13-диоксо-1,2,3,4,20-пентанор-5-тиа-8,14-диазапростан

ТСХ: Rf 0,19 (этилацетат);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,02 (с, 1H), 7,32 (м, 1H), 4,45-4,34 (м, 3H), 3,88 (м, 1H), 3,48-3,30 (м, 3H), 3,29-3,11 (м, 2H), 2,74 (дт, J=16,2, 7,8 Гц, 1H), 2,39-2,10 (м, 3H), 1,48-1,34 (м, 5H), 1,31-1,10 (м, 4H), 0,81 (т, J=6,9 Гц, 3H).

Пример 5(41)

(13Е)-16-Гидрокси-5-(4-этоксикарбонилтиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,20-пентанор-5-тиа-8-азапрост-13-ен

ТСХ: Rf 0,28 (этилацетат);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 0,91 (м, 3Н), 1,36 (м, 7Н), 1,74 (м, 1Н), 2,25 (м, 5Н), 3,58 (м, 6Н), 4,18 (м, 1Н), 4,39 (кв, J=7,1 Гц, 2Н), 5,37 (м, 1Н), 5,80 (м, 1Н), 8,01 (м, 1Н).

Пример 5(42)

13-(N-Метил-N-(бензилсульфонил)амино)-5-(4-бутоксикарбонилтиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,14,15,16,17,18,19,20-ундеканор-5-тиа-8-азапростан

ТСХ: Rf 0,55 (этилацетат);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 0,96 (т, J=7,28 Гц, 3Н), 1,44 (м, 2Н), 1,73 (м, 2Н), 2,03 (м, 2Н), 2,25 (м, 1Н), 2,42 (м, 1Н), 2,86 (с, 3Н), 2,95 (дд, J=13,87, 8,10 Гц, 1Н), 3,20 (дд, J=14,01, 4,12 Гц, 1Н), 3,29 (м, 1Н), 3,42 (м, 2Н), 3,82 (м, 2Н), 4,30 (м, 4Н), 7,38 (м, 5Н), 8,01 (с, 1Н).

Пример 5(43)

14-Окса-14-(пиридин-3-ил)-5-(4-бутоксикарбонилтиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-деканор-5-тиа-8-азапростан

ТСХ: Rf 0,47 (этилацетат:метанол=9:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 0,97 (т, J=7,40 Гц, 3Н), 1,46 (м, 2Н), 1,74 (м, 2Н), 2,07 (м, 1Н), 2,32 (м, 2Н), 2,60 (м, 1Н), 3,34 (м, 1Н), 3,49 (м, 1Н), 3,61 (м, 1Н), 3,89 (м, 1Н), 4,13 (м, 2Н), 4,32 (м, 2Н), 4,59 (дд, J=10,16, 3,30 Гц, 1Н), 7,18 (ддд, J=8,40, 4,40, 0,60 Гц, 1Н), 7,26 (ддд, J=8,40, 2,90, 1,40 Гц, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 8,22 (дд, J=4,40, 1,40 Гц, 1Н), 8,32 (м, 1Н).

Пример 5(44)

(13Е,15α)-19-Фенокси-15-гидрокси-5-(4-бутоксикарбонилтиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,20-пентанор-5-тиа-8-азапрост-13-ен

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 7,98 (с, 1H), 7,25 (м, 2H), 6,90 (м, 3H), 5,81 (дд, J=15,0, 5,7 Гц, 1H), 5,58 (дд, J=15,0, 8,4 Гц, 1H), 4,32 (т, J=7,2 Гц, 2H), 4,18 (м, 2H), 3,93 (т, J=7,2 Гц, 2H), 3,67 (м, 1H), 3,42 (м, 3H), 2,31 (м, 3H), 2,12 (д, J=5,1 Гц, 1H), 1,78 (м, 5H), 1,50 (м, 6H), 0,96 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 5(45)

(13Е,15α)-20-Фенокси-15-гидрокси-5-(4-бутоксикарбонилтиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 7,99 (с, 1H), 7,25 (м, 2H), 6,90 (м, 3H), 5,82 (дд, J=15,0, 5,7 Гц, 1H), 5,58 (дд, J=15,0, 8,4 Гц, 1H), 4,32 (т, J=7,2 Гц, 2H), 4,18 (м, 2H), 3,95 (т, J=7,2 Гц, 2H), 3,67 (м, 1H), 3,42 (м, 3H), 2,31 (м, 3H), 2,04 (д, J=5,1 Гц, 1H), 1,78 (м, 5H), 1,50 (м, 8H), 0,96 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Примеры 6(1)-6(92)

По методике примера 2, используя соединения, полученные в примерах 5(1)-5(45), или соответствующий сложный эфир вместо соединения, полученного в примере 1, получают следующие соединения данного изобретения.

Пример 6(1)

(13Е,16α)-17,17-Пропано-16-гидрокси-5-(4-карбоксиоксазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,20-пентанор-8-азапрост-13-ен

ТСХ: Rf 0,10 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=9:1:0,1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,21 (с, 1H), 5,82 (дт, J=15,3, 7,2 Гц, 1H), 5,42 (дд, J=15,3, 9,0 Гц, 1H), 4,06 (м, 1H), 3,64 (дд, J=9,6, 2,1 Гц, 1H), 3,49 (дт, J=14,1, 7,2 Гц, 1H), 3,16 (ддд, J=14,1, 8,1, 6,0 Гц, 1H), 2,83 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,52-2,16 (м, 4H), 2,15-1,90 (м, 5H), 1,90-1,56 (м, 6H), 1,44 (м, 1H), 0,92 (т, J=7,5 Гц, 3H).

Пример 6(2)

5-(4-Карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-14,15-(1,4-интерфенилен)-1,2,3,4-тетранор-5-тиа-8-азапростан

ТСХ: Rf 0,55 (метиленхлорид:метанол=5:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,07 (с, 1H), 7,16-7,01 (м, 4H), 3,98-3,83 (м, 1H), 3,73-3,62 (м, 1H), 3,50-3,19 (м, 4H), 2,71-2,01 (м, 8H), 1,82-1,51 (м, 4H), 1,39-1,18 (м, 6H), 0,93-0,78 (м, 3H).

Пример 6(3)

(13Е)-5-(4-Карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,18,19,20-гептанор-5-тиа-8-азапрост-13-ен

ТСХ: Rf 0,42 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=9:1:0,1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,09 (с, 1H), 5,71 (дт, J=15,3, 6,9 Гц, 1H), 5,27 (дд, J=15,3, 8,7 Гц, 1H), 4,07 (м, 1H), 3,82 (ддд, J=15,3, 9,0, 5,7 Гц, 1H), 3,50 (ддд, J=15,3, 9,6, 5,7 Гц, 1H), 3,41-3,22 (м, 2H), 2,55-2,17 (м, 3H), 2,17-1,98 (м, 2H), 1,75 (м, 1H), 1,41 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 0,90 (т, J=7,5 Гц, 3H).

Пример 6(4)

(13Е)-5-(4-Карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,19,20-гексанор-5-тиа-8-азапрост-13-ен

ТСХ: Rf 0,39 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=9:1:0,1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,09 (с, 1H), 5,72 (дт, J=15,3, 6,6 Гц, 1H), 5,27 (дд, J=15,3, 9,0 Гц, 1H), 4,06 (м, 1H), 3,81 (ддд, J=15,3, 9,6, 6,3 Гц, 1H), 3,50 (ддд, J=15,3, 9,6, 5,7 Гц, 1H), 3,42-3,22 (м, 2H), 2,44-2,25 (м, 3H), 2,25-2,01 (м, 2H), 1,75 (м, 1H), 1,44-1,32 (м, 4H), 0,90 (т, J=6,9 Гц, 3H).

Пример 6(5)

(13Е,16α)-17,17-Пропано-16-гидрокси-3,6-(1,4-интерфенилен)-9-оксо-4,5,20-тринор-3-окса-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,30 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=90:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 0,92 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,43 (м, 1H), 1,55-2,50 (м, 13H), 2,65-2,85 (м, 2H), 3,10 (м, 1H), 3,57 (дд, J=9,6, 2,7 Гц, 1H), 3,65-3,80 (м, 2H), 4,00-5,00 (шир., 2H), 4,63 (с, 2H), 5,20 (дд, J=15,0, 9,0 Гц, 1H), 5,60 (дт, J=15,0, 7,2 Гц, 1H), 6,85 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,09 (д, J=8,2 Гц, 2H).

Пример 6(6)

(2Е,13Е,16α)-17,17-Пропано-16-гидрокси-3,6-(1,4-интерфенилен)-9-оксо-4,5,20-тринор-8-азапрост-2,13-диеновая кислота

ТСХ: Rf 0,48 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=90:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 0,93 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,44 (м, 1H), 1,55-2,50 (м, 13H), 2,75-2,95 (м, 2H), 3,18 (м, 1H), 3,57 (дд, J=9,6, 2,4 Гц, 1H), 3,70-3,90 (м, 2H), 5,29 (дд, J=15,3, 8,7 Гц, 1H), 5,68 (дт, J=15,3, 7,5 Гц, 1H), 6,41 (д, J=15,9 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,47 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,73 (д, J=15,9 Гц, 1H).

Пример 6(7)

(13Е,16α)-17,17-Пропано-16-гидрокси-1,7-(2,5-интертиенилен)-9-оксо-2,3,4,5,6,20-гексанор-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,42 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=90:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 0,93 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,44 (м, 1H), 1,55-2,60 (м, 13H), 3,00-4,50 (шир., 2H), 3,57 (дд, J=9,9, 2,1 Гц, 1H), 4,02 (м, 1H), 4,20 (д, J=15,0 Гц, 1H), 4,94 (д, J=15,0 Гц, 1H), 5,37 (дд, J=15,3, 9,3 Гц, 1H), 5,80 (дт, J=15,3, 7,5 Гц, 1H), 6,95 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,68 (д, J=3,0 Гц, 1H).

Пример 6(8)

(13Е)-5-(4-Карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен

ТСХ: Rf 0,30 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=9:1:0,1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,08 (с, 1H), 5,72 (дт, J=15,0, 6,9 Гц, 1H), 5,26 (дд, J=15,0, 8,7 Гц, 1H), 4,06 (м, 1H), 3,81 (ддд, J=13,5, 9,6, 6,0 Гц, 1H), 3,50 (ддд, J=13,5, 9,6, 5,1 Гц, 1H), 3,40-3,21 (м, 2H), 2,55-2,14 (м, 3H), 2,12-1,99 (м, 2H), 1,75 (м, 1H), 1,45-1,20 (м, 8H), 0,88 (т, J=6,9 Гц, 3H).

Пример 6(9)

(13Е)-5-(4-Карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-20-метил-1,2,3,4-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен

ТСХ: Rf 0,30 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=9:1:0,1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,09 (с, 1H), 5,71 (дт, J=15,3, 6,6 Гц, 1H), 5,26 (дд, J=15,3, 8,7 Гц, 1H), 4,06 (м, 1H), 3,81 (ддд, J=13,5, 9,6, 5,7 Гц, 1H), 3,49 (ддд, J=13,5, 9,6, 5,7 Гц, 1H), 3,42-3,20 (м, 2H), 2,54-2,15 (м, 3H), 2,14-1,99 (м, 2H), 1,75 (м, 1H), 1,45-1,17 (м, 10H), 0,88 (т, J=6,9 Гц, 3H).

Пример 6(10)

(13Е,15α)-15-Гидрокси-1,6-(1,4-интерфенилен)-9-оксо-2,3,4,5-тетранор-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,51 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=9:1:0,1);

¹Н-ЯМР (d6-ДМСО): δ 7,84 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,28 (д, J=8,4 Гц, 2H), 5,62 (дд, J=15,6, 6,3 Гц, 1H), 5,33 (дд, J=15,6, 8,7 Гц, 1H), 4,71 (д, J=4,8 Гц, 1H), 4,00-3,84 (м, 2H), 3,60 (м, 1H), 2,99 (м, 1H), 2,89-2,66 (м, 2H), 2,30-2,00 (м, 3H), 1,60 (м, 1H), 1,50-1,15 (м, 8H), 0,81 (т, J=6,3 Гц, 3H).

Пример 6(11)

(13Е,15α)-15-Гидрокси-1,5-(2,5-интертиенилен)-9-оксо-2,3,4-тринор-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,44 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=9:1:0,1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 7,69 (д, J=3,9 Гц, 1H), 6,83 (д, J=3,9 Гц, 1H), 5,69 (дд, J=15,3, 6,0 Гц, 1H), 5,49 (ддд, J=15,3, 8,4, 1,0 Гц, 1H), 4,20-3,99 (м, 2H), 3,60 (м, 1H), 3,00 (м, 1H), 2,85 (т, J=7,8 Гц, 2H), 2,52-2,17 (м, 3H), 2,00-1,70 (м, 3H), 1,61-1,20 (м, 8H), 0,89 (т, J=6,3 Гц, 3H).

Пример 6(12)

(13Е,15α)-15-Гидрокси-9-оксо-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,49 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=9:1:0,1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 5,73 (дд, J=15,3, 5,7 Гц, 1H), 5,53 (ддд, J=15,3, 8,4, 1,2 Гц, 1H), 4,18 (м, 2H), 3,63 (м, 1H), 3,11 (м, 1H), 2,78-2,20 (м, 9H), 2,00-1,70 (м, 3H), 1,62-1,21 (м, 8H), 0,90 (т, J=6,6 Гц, 3H).

Пример 6(13)

5-(4-Карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,20-пентанор-5-тиа-8-азапростан

ТСХ: Rf 0,37 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=9:1:0,1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,09 (с, 1H), 3,94 (ддд, J=13,2, 9,3, 5,1 Гц, 1H), 3,65 (м, 1H), 3,54-3,25 (м, 3H), 2,52-2,28 (м, 2H), 2,16 (м, 1H), 1,82-1,62 (м, 2H), 1,46-1,02 (м, 11H), 0,88 (т, J=6,9 Гц, 3H).

Пример 6(14)

(13Е,15α)-20-Этил-15-гидрокси-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен

ТСХ: Rf 0,10 (хлороформ:метанол=9:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,10 (с, 1H), 5,79 (дд, J=15,3, 5,7 Гц, 1H), 5,55 (дд, J=15,3, 8,7 Гц, 1H), 4,21-4,11 (м, 2H), 4,0-3,1 (шир.), 3,90-3,75 (м, 1H), 3,55-3,30 (м, 3H), 2,56-2,20 (м, 3H), 1,86-1,72 (м, 1H), 1,62-1,42 (м, 2H), 1,42-1,20 (м, 10H), 0,90 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 6(15)

(13Е,15α)-20-Метил-15-гидрокси-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен

ТСХ: Rf 0,20 (метиленхлорид:метанол:уксусная кислота=90:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,09 (с, 1H), 5,79 (дд, J=15,6, 6,0 Гц, 1H), 5,53 (дд, J=15,6, 9,0 Гц, 1H), 4,20-4,10 (м, 2H), 3,90-3,70 (м, 1H), 3,50-3,30 (м, 3H), 2,50-2,20 (м, 3H), 1,85-1,70 (м, 1H), 1,60-1,40 (м, 2H), 1,40-1,15 (м, 8H), 0,95-0,80 (м, 3H).

Пример 6(16)

(13Е,15α)-20-н-Пропил-15-гидрокси-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен

ТСХ: Rf 0,23 (метиленхлорид:метанол:уксусная кислота=90:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,09 (с, 1H), 5,79 (дд, J=15,3, 6,0 Гц, 1H), 5,53 (дд, J=15,3, 8,4 Гц, 1H), 4,20-4,10 (м, 2H), 3,90-3,70 (м, 1H), 3,50-3,30 (м, 3H), 2,50-2,20 (м, 3H), 1,85-1,70 (м, 1H), 1,60-1,40 (м, 2H), 1,40-1,15 (м, 12H), 0,90-0,80 (м, 3H).

Пример 6(17)

(13Z)-5-(4-Карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,20-пентанор-5-тиа-8-азапрост-13-ен

ТСХ: Rf 0,34 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=9:1:0,1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,08 (с, 1H), 5,67 (дт, J=10,8, 7,8 Гц, 1H), 5,25 (дд, J=10,8, 9,6 Гц, 1H), 4,49 (дт, J=9,6, 7,2 Гц, 1H), 3,76 (м, 1H), 3,51 (м, 1H), 3,42-3,23 (м, 2H), 2,54-2,32 (м, 2H), 2,22 (м, 1H), 2,17-2,01 (м, 2H), 1,71 (м, 1H), 1,45-1,20 (м, 6H), 0,90 (т, J=6,6 Гц, 3H).

Пример 6(18)

(13Z)-16-Окса-17,17-диметил-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,19,20-гексанор-5-тиа-8-азапрост-13-ен

ТСХ: Rf 0,30 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=9:1:0,1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,08 (с, 1H), 5,84 (дт, J=10,8, 7,2 Гц, 1H), 5,41 (ддт, J=10,8, 9,9, 1,5 Гц, 1H), 4,62 (дт, J=9,9, 7,2 Гц, 1H), 4,07 (ддд, J=11,7, 7,2, 1,5 Гц, 1H), 3,94 (ддд, J=11,7, 7,2, 1,5 Гц, 1H), 3,82 (м, 1H), 3,60-3,38 (м, 2H), 3,24 (м, 1H), 2,56-2,18 (м, 3H), 1,74 (м, 1H), 1,23 (с, 9H).

Пример 6(19)

(13Е)-16-Окса-17,17-диметил-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,19,20-гексанор-5-тиа-8-азапрост-13-ен

ТСХ: Rf 0,28 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=9:1:0,1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,08 (с, 1H), 5,83 (дт, J=15,3, 5,1 Гц, 1H), 5,55 (ддт, J=15,3, 9,0, 1,5 Гц, 1H), 4,14 (м, 1H), 3,93 (дд, J=5,1, 1,5 Гц, 2H), 3,83 (дт, J=13,8, 7,8 Гц, 1H), 3,50 (дт, J=13,8, 7,8 Гц, 1H), 3,32 (т, J=7,8 Гц, 2H), 2,55-2,17 (м, 3H), 1,79 (м, 1H), 1,21 (с, 9H).

Пример 6(20)

(13Е,15α)-19-Фенил-15-гидрокси-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,20-пентанор-5-тиа-8-азапрост-13-ен

ТСХ: Rf 0,34 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=9:1:0,1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,09 (с, 1H), 7,36-7,10 (м, 5H), 5,79 (дд, J=15,0, 5,7 Гц, 1H), 5,60-5,15 (м, 1H), 4,22-4,10 (м, 2H), 3,80 (м, 1H), 3,47-3,28 (м, 3H), 2,64-2,18 (м, 5H), 1,82-1,23 (м, 7H).

Пример 6(21)

(13Е,15α)-20-Фенил-15-гидрокси-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен

ТСХ: Rf 0,34 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=9:1:0,1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,09 (с, 1H), 7,36-7,12 (м, 5H), 5,78 (дд, J=15,3, 5,7 Гц, 1H), 5,54 (дд, J=15,3, 8,7 Гц, 1H), 4,20-4,10 (м, 2H), 3,81 (м, 1H), 3,55-3,27 (м, 3H), 2,65-2,20 (м, 5H), 1,85-1,23 (м, 9H).

Пример 6(22)

(13Е,15α)-20-Бензил-15-гидрокси-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен

ТСХ: Rf 0,35 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=9:1:0,1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,09 (с, 1H), 7,37-7,12 (м, 5H), 5,78 (дд, J=15,3, 6,0 Гц, 1H), 5,55 (ддд, J=15,3, 8,7, 1,2 Гц, 1H), 4,20-4,08 (м, 2H), 3,81 (м, 1H), 3,55-3,27 (м, 3H), 2,64-2,20 (м, 5H), 1,86-1,21 (м, 11H).

Пример 6(23)

(13Е,16α)-17,17-Пропано-16-гидрокси-1,6-(1,3-интерфенилен)-9-оксо-2,3,4,5,20-пентанор-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,41 (этилацетат:уксусная кислота=100:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 0,92 (т, J=7,5 Гц, 2H), 1,44 (м, 1H), 1,55-2,50 (м, 13H), 2,75-3,00 (м, 2H), 3,20 (м, 1H), 3,59 (дд, J=9,9, 2,4 Гц, 1H), 3,70-3,90 (м, 2H), 5,28 (дд, J=15,0, 9,0 Гц, 1H), 5,79 (дт, J=15,0, 7,2 Гц, 1H), 7,39 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,46 (м, 1H), 7,92-8,00 (м, 2H).

Пример 6(24)

(15α)-15-Гидрокси-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4-тетранор-5-тиа-8-азапростан

ТСХ: Rf 0,49 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=9:1:0,1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,08 (с, 1H), 3,95-3,23 (м, 6H), 2,55-2,06 (м, 3H), 1,94 (м, 1H), 1,78-1,60 (м, 2H), 1,59-1,00 (м, 10H), 0,89 (т, J=6,6 Гц, 3H).

Пример 6(25)

(15α)-15-Гидрокси-1,6-(1,4-интерфенилен)-9-оксо-2,3,4,5-тетранор-5-тиа-8-азапростановая кислота

ТСХ: Rf 0,21 (хлороформ:метанол=9:1;

¹Н-ЯМР (CDCl₃-CD₃OD): δ 7,97 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,30 (д, J=8,1 Гц, 2H), 3,82 (м, 1H), 3,60-3,30 (м, 3H), 3,20 (м, 1H), 3,01-2,80 (м, 2H), 2,45-2,21 (м, 2H), 2,08 (м, 1H), 1,80-1,20 (м, 13H), 0,89 (т, J=6,6 Гц, 3H).

Пример 6(26)

(13Е)-17,17-Диметил-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,19,20-гексанор-5-тиа-8-азапрост-13-ен

ТСХ: Rf 0,34 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=9:1:0,1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,08 (с, 1H), 5,73 (дт, J=15,3, 6,6 Гц, 1H), 5,27 (дд, J=15,3, 9,0 Гц, 1H), 4,05 (м, 1H), 3,83 (ддд, J=13,5, 9,0, 6,3 Гц, 1H), 3,49 (ддд, J=13,5, 9,6, 6,0 Гц, 1H), 3,39-3,21 (м, 2H), 2,54-2,15 (м, 3H), 2,09-1,97 (м, 2H), 1,75 (м, 1H), 1,30-1,20 (м, 2H), 0,89 (с, 9H).

Пример 6(27)

(13Е)-17,17-Диметил-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,20-пентанор-5-тиа-8-азапрост-13-ен

ТСХ: Rf 0,35 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=9:1:0,1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,09 (с, 1H), 5,72 (дт, J=15,0, 6,9 Гц, 1H), 5,26 (дд, J=15,0, 8,7 Гц, 1H), 4,05 (м, 1H), 3,82 (ддд, J=13,5, 9,0, 6,9 Гц, 1H), 3,49 (ддд, J=13,5, 9,9, 6,0 Гц, 1H), 3,40-3,24 (м, 2H), 2,54-2,15 (м, 3H), 2,10-1,93 (м, 2H), 1,75 (м, 1H), 1,29-1,16 (м, 4H), 0,98-0,75 (м, 9H).

Пример 6(28)

(13Е,15α)-19-Фенил-15-гидрокси-9-оксо-20-нор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,24 (метиленхлорид:метанол=9:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 7,30-7,23 (м, 2H), 7,21-7,14 (м, 3H), 5,71 (дд, J=15,3, 5,7 Гц, 1H), 5,50 (дд, J=15,3, 8,4 Гц, 1H), 4,20-4,06 (м, 2H), 3,72-3,58 (м, 1H), 3,14-3,00 (м, 1H), 2,70-2,16 (м, 11H), 1,96-1,82 (м, 2H), 1,80-1,20 (м, 7H).

Пример 6(29)

(13Е,15α)-20-Фенил-15-гидрокси-9-оксо-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,24 (метиленхлорид:метанол=9:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 7,30-7,23 (м, 2H), 7,21-7,14 (м, 3H), 5,72 (дд, J=15,3, 5,7 Гц, 1H), 5,51 (дд, J=15,3, 8,1 Гц, 1H), 4,20-4,06 (м, 2H), 3,72-3,58 (м, 1H), 3,16-3,04 (м, 1H), 2,72-2,16 (м, 11H), 1,96-1,82 (м, 2H), 1,80-1,24 (м, 9H).

Пример 6(30)

(13Е,15α)-20-Бензил-15-гидрокси-9-оксо-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,24 (метиленхлорид:метанол=9:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 7,30-7,23 (м, 2H), 7,21-7,14 (м, 3H), 5,73 (дд, J=15,3, 5,4 Гц, 1H), 5,51 (ддд, J=15,3, 8,1, 0,9 Гц, 1H), 4,20-4,06 (м, 2H), 3,72-3,60 (м, 1H), 3,16-3,04 (м, 1H), 2,72-2,16 (м, 11H), 1,96-1,84 (м, 2H), 1,80-1,20 (м, 11H).

Пример 6(31)

14-Окса-14-фенил-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-деканор-5-тиа-8-азапростан

ТСХ: Rf 0,35 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=9:1:0,1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,08 (с, 1H), 7,29 (дд, J=8,4, 7,5 Гц, 2H), 6,98 (т, J=7,5 Гц, 1H), 6,88 (д, J=8,4 Гц, 2H), 4,20 (дд, J=9,9, 3,6 Гц, 1H), 4,09 (м, 1H), 3,99 (дд, J=9,9, 5,4 Гц, 1H), 3,91 (м, 1H), 3,75 (м, 1H), 3,51 (м, 1H), 3,29 (м, 1H), 2,60 (м, 1H), 2,43 (м, 1H), 2,25 (м, 1H), 1,96 (м, 1H).

Пример 6(32)

14-Окса-14-(3,5-дихлорфенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-деканор-5-тиа-8-азапростан

ТСХ: Rf 0,41 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=9:1:0,1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,11 (с, 1H), 6,98 (т, J=1,8 Гц, 1H), 6,82 (д, J=1,8 Гц, 2H), 4,31 (дд, J=9,9, 3,0 Гц, 1H), 4,08 (м, 1H), 3,98 (дд, J=9,9, 3,0 Гц, 1H), 3,90 (м, 1H), 3,68 (м, 1H), 3,48 (м, 1H), 3,28 (м, 1H ), 2,59 (м, 1H), 2,43 (м, 1H), 2,25 (м, 1H), 1,97 (м, 1H).

Пример 6(33)

(13Е,16α)-17,17-Пропано-16-гидрокси-6-(4-карбокситиазол-2-илсульфонил)-9-оксо-1,2,3,4,5,20-гексанор-8-азапрост-13-ен

ТСХ: Rf 0,14 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=90:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 0,93 (т, J=7,5 Гц, 3Н), 1,44 (м, 1Н), 1,55-2,20 (м, 10Н), 2,20-2,55 (м, 4Н), 3,60-4,00 (м, 5Н), 4,00-4,40 (м, 2Н), 5,41 (дд, J=15,3, 9,0 Гц, 1Н), 5,96 (дт, J=15,3, 7,2 Гц, 1Н), 8,54 (с, 1Н).

Пример 6(34)

14-Окса-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,19,20-гексанор-5-тиа-8-азапростан

ТСХ: Rf 0,25 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=9:1:0,1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,08 (с, 1H), 3,96-3,69 (м, 3H), 3,58-3,38 (м, 5H), 3,29 (м, 1H), 2,56-2,29 (м, 2H), 2,12 (м, 1H), 1,75 (м, 1H), 1,60-1,48 (м, 2H), 1,42-1,24 (м, 2H), 0,91 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 6(35)

17,17-Пропано-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-9,16-диоксо-1,2,3,4,20-пентанор-5-тиа-8-азапростан

ТСХ: Rf 0,43 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=90:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 0,75 (т, J=7,5 Гц, 3Н), 1,30-2,00 (м, 11Н), 2,10-2,55 (м, 7Н), 3,25-3,55 (м, 3Н), 3,67 (м, 1Н), 3,95 (м, 1Н), 8,09 (с, 1Н).

Пример 6(36)

(13Е)-17-Окса-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,20-пентанор-5-тиа-8-азапрост-13-ен

ТСХ: Rf 0,34 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=9:1:0,1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,08 (с, 1H), 5,77 (дт, J=15,3, 6,9 Гц, 1H), 5,37 (дд, J=15,3, 8,7 Гц, 1H), 4,07 (м, 1H), 3,76 (м, 1H), 3,63-3,42 (м, 5H), 3,38-3,28 (м, 2H), 2,55-2,17 (м, 5H), 1,76 (м, 1H), 1,20 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 6(37)

(13Е)-16-Окса-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,20-пентанор-5-тиа-8-азапрост-13-ен

ТСХ: Rf 0,36 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=9:1:0,1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,09 (с, 1H), 5,83 (дт, J=15,3, 5,4 Гц, 1H), 5,57 (ддт, J=15,3, 8,7, 1,2 Гц, 1H), 4,15 (м, 1H), 3,98 (дд, J=5,4, 1,2 Гц, 2H), 3,85 (м, 1H), 3,55-3,26 (м, 5H), 2,55-2,17 (м, 3H), 1,79 (м, 1H), 1,68-1,53 (м, 2H), 0,92 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 6(38)

13-(N-(Фенилсульфонил)амино)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,14,15,16,17,18,19,20-ундеканор-5-тиа-8-азапростан

ТСХ: Rf 0,22 (хлороформ:метанол=9:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 2,00-2,25 (м, 2Н), 2,38 (м, 1Н), 2,60 (м, 1Н), 3,00-3,42 (м, 5Н), 3,90-4,02 (м, 2Н), 6,19 (т, J=6,6 Гц, 1Н), 7,45-7,60 (м, 3Н), 7,86 (м, 2Н), 8,09 (с, 1H).

Пример 6(39)

13-(N-(Бензилсульфонил)амино)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,14,15,16,17,18,19,20-ундеканор-5-тиа-8-азапростан

ТСХ: Rf 0,27 (хлороформ:метанол=9:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,90-2,18 (м, 2Н), 2,31 (м, 1Н), 2,51 (м, 1Н), 2,95-3,40 (м, 5Н), 3,76 (м, 1Н), 3,91 (м, 1Н), 4,31 (с, 2Н), 5,72 (т, J=6,6 Гц, 1Н), 7,30-7,40 (м, 3Н), 7,40-7,45 (м, 2Н), 8,12 (с, 1Н).

Пример 6(40)

(13Е)-19-Фенил-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,20-пентанор-5-тиа-8-азапрост-13-ен

ТСХ: Rf 0,43 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=9:1:0,1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,08 (с, 1H), 7,36-7,23 (м, 2H), 7,22-7,14 (м, 3H), 5,69 (дт, J=15,0, 6,6 Гц, 1H), 5,25 (дд, J=15,0, 8,7 Гц, 1H), 4,04 (м, 1H), 3,80 (м, 1H), 3,48 (м, 1H), 3,38-3,18 (м, 2H), 2,61 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,53-2,29 (м, 2H), 2,21 (м, 1H), 2,13-1,98 (м, 2H), 1,73 (м, 1H), 1,68-1,54 (м, 2H), 1,48-1,34 (м, 4H).

Пример 6(41)

5-(4-Карбокситиазол-2-ил)-9,13-диоксо-1,2,3,4,20-пентанор-5-тиа-8,14-диазапростан

ТСХ: Rf 0,17 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=9:1:0,1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,11 (с, 1H), 7,16 (т, J=5,4 Гц, 1H), 4,41 (дд, J=8,4, 3,6 Гц, 1H), 3,90 (м, 1H), 3,53-3,23 (м, 5H), 2,72 (м, 1H), 2,47-2,03 (м, 3H), 1,52-1,35 (м, 2H), 1,34-1,10 (м, 4H), 0,82 (т, J=6,9 Гц, 3H).

Пример 6(42)

(13Е)-16-Гидрокси-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,20-пентанор-5-тиа-8-азапрост-13-ен

ТСХ: Rf 0,28 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=90:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 0,92 (т, J=6,30 Гц, 3Н), 1,41 (м, 4Н), 1,74 (м, 1Н), 2,30 (м, 5Н), 3,52 (м, 5Н), 4,10 (м, 1Н), 4,52 (шир. с, 2Н), 5,37 (м, 1Н), 5,82 (м, 1Н), 8,07 (с, 1Н).

Пример 6(43)

13-(N-Метил-N-(бензилсульфонил)амино)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,14,15,16,17,18,19,20-ундеканор-5-тиа-8-азапростан

ТСХ: Rf 0,33 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=90:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,89 (м, 1Н), 2,06 (м, 1Н), 2,29 (м, 1Н), 2,44 (м, 1Н), 2,76 (дд, J=14,30, 7,80 Гц, 1Н), 2,85 (с, 3Н), 3,02 (дд, J=14,30, 4,40 Гц, 1Н), 3,20 (м, 1Н), 3,34 (м, 2Н), 3,72 (м, 1Н), 3,90 (м, 1Н), 4,30 (с, 2Н), 7,39 (с, 5Н), 8,10 (с, 1Н).

Пример 6(44)

14-Окса-14-(пиридин-3-ил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-деканор-5-тиа-8-азапростан

ТСХ: Rf 0,32 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=90:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 2,09 (м, 1Н), 2,26 (м, 1Н), 2,43 (ддд, J=16,80, 9,90, 5,70 Гц, 1Н), 2,62 (ддд, J=16,80, 10,00, 6,90 Гц, 1Н), 3,23 (м, 1Н), 3,47 (м, 1Н), 3,68 (м, 1Н), 3,84 (м, 1Н), 4,17 (м, 2Н), 4,88 (м, 1Н), 6,64 (шир. с, 1Н), 7,31 (м, 2Н), 8,03 (с, 1Н), 8,22 (м, 1Н), 8,58 (м, 1Н).

Пример 6(45)

14-Окса-14-(2,5-дихлорфенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-деканор-5-тиа-8-азапростан

ТСХ: Rf 0,44 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=90:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,94 (м, 1Н), 2,29 (м, 1Н), 2,45 (м, 1Н), 2,68 (м, 1Н), 3,28 (м, 1Н), 3,55 (м, 1Н), 3,81 (м, 1Н), 3,99 (м, 2Н), 4,15 (м, 1Н), 4,30 (дд, J=9,89, 2,47 Гц, 1Н), 6,93 (м, 2Н), 7,29 (д, J=9,60 Гц, 1Н), 8,08 (с, 1Н).

Пример 6(46)

14-Окса-14-(2,4,5-трихлорфенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-деканор-5-тиа-8-азапростан

ТСХ: Rf 0,44 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=90:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,96 (м, 1Н), 2,37 (м, 2Н), 2,69 (м, 1Н), 3,27 (м, 1Н), 3,53 (м, 1Н), 3,77 (м, 1Н), 3,97 (м, 2Н), 4,13 (м, 1Н), 4,37 (дд, J=9,89, 2,47 Гц, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н).

Пример 6(47)

14-Окса-14-(3,4-дихлорфенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-деканор-5-тиа-8-азапростан

ТСХ: Rf 0,40 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=90:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,97 (м, 1Н), 2,26 (м, 1Н), 2,43 (м, 1Н), 2,59 (м, 1Н), 3,28 (м, 1Н), 3,48 (м, 1Н), 3,70 (м, 1Н), 3,94 (м, 2Н), 4,08 (м, 1Н), 4,25 (м, 1Н), 6,76 (дд, J=8,80, 2,70 Гц, 1Н), 7,02 (д, J=2,70 Гц, 1Н), 7,33 (д, J=8,80 Гц, 1Н), 8,10 (с, 1Н).

Пример 6(48)

14-Окса-14-(2,3,4,5,6-пентафторфенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-деканор-5-тиа-8-азапростан

ТСХ: Rf 0,38 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=90:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 2,01 (м, 1Н), 2,28 (м, 1Н), 2,43 (м, 1Н), 2,59 (м, 1Н), 3,39 (м, 1Н), 3,52 (м, 1Н), 3,70 (м, 1Н), 4,10 (м, 3Н), 4,38 (дд, J=9,90, 3,00 Гц, 1Н), 8,10 (с, 1Н).

Пример 6(49)

14-Окса-14-(3,4-дифторфенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-деканор-5-тиа-8-азапростан

ТСХ: Rf 0,36 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=90:10:1;

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,97 (м, 1Н), 2,26 (м, 1Н), 2,43 (м, 1Н), 2,59 (м, 1Н), 3,29 (м, 1Н), 3,48 (м, 1Н), 3,71 (м, 1Н), 3,94 (м, 2Н), 4,07 (м, 1Н), 4,18 (м, 1Н), 6,59 (м, 1Н), 6,73 (м, 1Н), 7,07 (м, 1Н), 8,10 (с, 1Н).

Пример 6(50)

14-Окса-14-(2-нитро-3-метилфенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-деканор-5-тиа-8-азапростан

ТСХ: Rf 0,33 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=90:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,84 (м, 1Н), 2,32 (м, 1Н), 2,32 (с, 3Н), 2,48 (м, 2Н), 3,27 (м, 1Н), 3,45 (м, 1Н), 3,69 (м, 1Н), 3,96 (м, 1Н), 4,10 (м, 2Н), 4,23 (м, 1Н), 6,87 (д, J=8,10 Гц, 1Н), 6,92 (д, J=8,10 Гц, 1Н), 7,32 (т, J=8,10 Гц, 1Н), 8,07 (с, 1Н).

Пример 6(51)

14-Окса-14-(3-хлор-4-формилфенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-деканор-5-тиа-8-азапростан

ТСХ: Rf 0,56 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=90:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 2,00 (м, 1Н), 2,29 (м, 1Н), 2,45 (м, 1Н), 2,61 (м, 1Н), 3,29 (м, 1Н), 3,48 (м, 1Н), 3,69 (м, 1Н), 3,94 (м, 1Н), 4,12 (м, 2Н), 4,40 (м, 1Н), 6,91 (м, 1Н), 6,98 (д, J=2,20 Гц, 1Н), 7,90 (д, J=8,79 Гц, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 10,32 (с, 1Н).

Пример 6(52)

14-Окса-14-(4-нитро-3-метилфенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-деканор-5-тиа-8-азапростан

ТСХ: Rf 0,51 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=90:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 2,00 (м, 1Н), 2,29 (м, 1Н), 2,45 (м, 1Н), 2,62 (м, 1Н), 2,62 (с, 3Н), 3,29 (м, 1Н), 3,48 (м, 1Н), 3,70 (м, 1Н), 3,94 (м, 1Н), 4,11 (м, 2Н), 4,36 (м, 1Н), 6,81 (м, 2Н), 8,07 (м, 1Н), 8,10 (с, 1Н).

Пример 6(53)

14-Окса-14-(3-нитро-2-метилфенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-деканор-5-тиа-8-азапростан

ТСХ: Rf 0,47 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=90:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 2,02 (м, 1Н), 2,33 (м, 1Н), 2,33 (с, 3Н), 2,47 (м, 1Н), 2,62 (м, 1Н), 3,29 (м, 1Н), 3,50 (м, 1Н), 3,72 (м, 1Н), 3,96 (м, 1Н), 4,14 (м, 2Н), 4,29 (дд, J=9,60, 3,00 Гц, 1Н), 7,07 (д, J=8,20 Гц, 1Н), 7,27 (т, J=8,20 Гц, 1Н), 7,44 (м, 1Н), 8,09 (с, 1Н).

Пример 6(54)

14-Окса-14-(4-хлор-3-метилфенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-деканор-5-тиа-8-азапростан

ТСХ: Rf 0,51 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=90:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,95 (м, 1Н), 2,33 (м, 2Н), 2,33 (с, 3Н), 2,59 (м, 1Н), 3,27 (м, 1Н), 3,49 (м, 1Н), 3,74 (м, 1Н), 3,92 (м, 2Н), 4,06 (м, 1Н), 4,16 (дд, J=9,60, 3,00 Гц, 1Н), 6,66 (дд, J=8,80, 2,70 Гц, 1Н), 6,76 (д, J=2,70 Гц, 1Н), 7,23 (д, J=8,80 Гц, 1Н), 8,09 (с, 1Н).

Пример 6(55)

14-Окса-14-(3-нитро-4-метилфенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-деканор-5-тиа-8-азапростан

ТСХ: Rf 0,56 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=90:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 2,02 (м, 1Н), 2,35 (м, 2Н), 2,51 (с, 3Н), 2,63 (м, 1Н), 3,29 (м, 1Н), 3,49 (м, 1Н), 3,70 (м, 1Н), 3,93 (м, 1Н), 4,10 (м, 2Н), 4,41 (дд, J=10,03, 2,88 Гц, 1Н), 5,66 (шир. с, 1Н), 7,06 (дд, J=8,38, 2,61 Гц, 1Н), 7,24 (д, J=8,52 Гц, 1Н), 7,54 (д, J=2,75 Гц, 1Н), 8,10 (с, 1Н).

Пример 6(56)

14-Окса-14-(3-бромфенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-деканор-5-тиа-8-азапростан

ТСХ: Rf 0,46 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=9:1:0,1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,96 (м, 1Н), 2,25 (м, 1Н), 2,43 (м, 1Н), 2,60 (м, 1Н), 3,28 (ддд, J=13,40, 10,16, 5,36 Гц, 1Н), 3,49 (ддд, J=13,40, 10,16, 5,22 Гц, 1Н), 3,72 (м, 1Н), 4,01 (м, 3Н), 4,22 (дд, J=9,89, 3,02 Гц, 1Н), 6,82 (тд, J=4,60, 2,34 Гц, 1Н), 7,10 (м, 3Н), 8,09 (с, 1Н).

Пример 6(57)

14-Окса-14-(2,3-диметилфенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-деканор-5-тиа-8-азапростан

ТСХ: Rf 0,48 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=9:1:0,1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,97 (м, 1Н), 2,11 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 2,27 (м, 1Н), 2,45 (м, 1Н), 2,63 (м, 1Н), 3,26 (ддд, J=13,40, 10,16, 5,49 Гц, 1Н), 3,52 (ддд, J=13,40, 10,16, 5,22 Гц, 1Н), 3,88 (м, 3Н), 4,17 (м, 2Н), 6,68 (д, J=8,52 Гц, 1Н), 6,81 (д, J=7,69 Гц, 1Н), 7,05 (т, J=7,97 Гц, 1Н), 8,08 (с, 1Н).

Пример 6(58)

14-Окса-14-(4-хлор-2,6-диметилфенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-деканор-5-тиа-8-азапростан

ТСХ: Rf 0,47 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=9:1:0,1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,94 (м, 1Н), 2,34 (м, 2Н), 2,34 (с, 6Н), 2,59 (м, 1Н), 3,27 (ддд, J=13,32, 10,03, 5,22 Гц, 1Н), 3,49 (м, 1Н), 3,74 (м, 1Н), 3,91 (м, 2Н), 4,12 (м, 2Н), 6,62 (с, 2Н), 8,08 (с, 1Н).

Пример 6(59)

14-Окса-14-(нафталин-2-ил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-деканор-5-тиа-8-азапростан

ТСХ: Rf 0,44 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=9:1:0,1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 2,01 (м, 1Н), 2,28 (м, 1Н), 2,45 (м, 1Н), 2,64 (м, 1Н), 3,29 (м, 1Н), 3,52 (м, 1Н), 3,80 (м, 1Н), 3,94 (м, 1Н), 4,12 (м, 2Н), 4,32 (м, 1Н), 7,12 (м, 2Н), 7,36 (тд, J=7,49, 1,24 Гц, 1Н), 7,46 (тд, J=7,55, 1,37 Гц, 1Н), 7,75 (м, 3Н), 8,06 (с, 1 H)

Пример 6(60)

14-Окса-14-(2-фтор-3-трифтометилфенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-деканор-5-тиа-8-азапростан

ТСХ: Rf 0,35 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=9:1:0,1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,95 (м, 1Н), 2,28 (м, 1Н), 2,44 (м, 1Н), 2,61 (м, 1Н), 3,35 (ддд, J=13,40, 10,10, 5,40 Гц, 1Н), 3,52 (ддд, J=13,40, 10,10, 5,40 Гц, 1Н), 3,72 (м, 1Н), 4,09 (м, 3Н), 4,33 (дд, J=9,48, 2,88 Гц, 1Н), 7,17 (м, 3Н), 8,09 (с, 1Н).

Пример 6(61)

14-Окса-14-(3,5-диметилфенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-деканор-5-тиа-8-азапростан

ТСХ: Rf 0,45 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=90:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,93 (м, 1Н), 2,23 (м, 1Н), 2,28 (с, 6Н), 2,42 (м, 1Н), 2,59 (м, 1Н), 3,27 (м, 1Н), 3,51 (м, 1Н), 3,95 (м, 5Н), 6,50 (с, 2Н), 6,64 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н).

Пример 6(62)

14-Окса-14-(3,4,5-триметилфенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-деканор-5-тиа-8-азапростан

ТСХ: Rf 0,43 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=90:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,92 (м, 1Н), 2,10 (с, 3Н), 2,20 (м, 1Н), 2,25 (с, 6Н), 2,42 (м, 1Н), 2,58 (м, 1Н), 3,26 (м, 1Н), 3,51 (м, 1Н), 3,96 (м, 5Н), 6,55 (с, 2Н), 8,07 (с, 1Н).

Пример 6(63)

14-Окса-14-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-деканор-5-тиа-8-азапростан

ТСХ: Rf 0,42 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=90:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,76 (м, 4Н), 1,97 (м, 1Н), 2,27 (м, 1Н), 2,58 (м, 6Н), 3,23 (м, 1Н), 3,51 (м, 1Н), 3,96 (м, 5Н), 6,61 (д, J=8,24 Гц, 1Н), 6,74 (д, J=7,42 Гц, 1Н), 7,06 (т, J=7,97 Гц, 1Н), 8,07 (с, 1Н).

Пример 6(64)

14-Окса-14-(4-ацетил-3-метилфенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-деканор-5-тиа-8-азапростан

ТСХ: Rf 0,42 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=90:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,97 (м, 1Н), 2,45 (м, 3Н), 2,55 (с, 6Н), 3,27 (м, 1Н), 3,49 (м, 1Н), 3,74 (м, 1Н), 3,93 (м, 1Н), 4,08 (м, 2Н), 4,24 (м, 1Н), 6,74 (м, 2Н), 7,74 (д, J=9,34 Гц, 1Н), 8,08 (с, 1Н).

Пример 6(65)

14-Окса-14-(нафталин-1-ил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-деканор-5-тиа-8-азапростан

ТСХ: Rf 0,43 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=90:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 2,07 (м, 1Н), 2,35 (м, 1Н), 2,51 (м, 1Н), 2,70 (м, 1Н), 3,26 (м, 1Н), 3,55 (м, 1Н), 3,92 (м, 2Н), 4,23 (м, 2Н), 4,36 (м, 1Н), 6,82 (м, 1Н), 7,37 (м, 1Н), 7,50 (м, 3Н), 7,82 (м, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 8,09 (м, 1Н).

Пример 6(66)

14-Окса-14-(2-хлор-3-трифторметилфенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-деканор-5-тиа-8-азапростан

ТСХ: Rf 0,42 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=90:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,96 (м, 1Н), 2,38 (м, 2Н), 2,69 (м, 1Н), 3,31 (м, 1Н), 3,55 (м, 1Н), 3,81 (м, 1Н), 4,11 (м, 3Н), 4,33 (м, 1Н), 7,14 (м, 1Н), 7,34 (м, 2Н), 8,08 (с, 1Н).

Пример 6(67)

14-Окса-14-(3-метилфенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-деканор-5-тиа-8-азапростан

ТСХ: Rf 0,49 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=90:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,95 (м, 1Н), 2,25 (с, 1Н), 2,33 (с, 3Н), 2,43 (м, 1Н), 2,60 (м, 1Н), 3,15 (шир. с, 1Н), 3,28 (м, 1Н), 3,51 (м, 1Н), 3,76 (м, 1Н), 3,94 (м, 2Н), 4,12 (м, 2Н), 6,68 (м, 2Н), 6,81 (м, 1Н), 7,17 (т, J=7,69 Гц, 1Н), 8,08 (с, 1Н).

Пример 6(68)

14-Окса-14-(4-метилфенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-деканор-5-тиа-8-азапростан

ТСХ: Rf 0,47 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=90:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,94 (м, 1Н), 2,23 (м, 1Н), 2,29 (с, 3Н), 2,42 (ддд, J=16,80, 10,00, 6,00 Гц, 1Н), 2,59 (ддд, J=16,80, 10,00, 6,90 Гц, 1Н), 3,28 (ддд, J=13,20, 10,20, 5,40 Гц, 1Н), 3,50 (ддд, J=13,20, 10,20, 5,40 Гц, 1Н), 3,77 (ддд, J=13,20, 10,20, 5,40 Гц, 1Н), 3,93 (м, 2Н), 4,10 (м, 2Н), 6,77 (д, J=8,80 Гц, 2Н), 7,09 (д, J=8,80 Гц, 2Н), 8,08 (с, 1H).

Пример 6(69)

14-Окса-14-(2,3,5-трихлорфенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-деканор-5-тиа-8-азапростан

ТСХ: Rf 0,55 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=90:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,95 (м, 1Н), 2,30 (м, 1Н), 2,45 (м, 1Н), 2,68 (м, 1Н), 3,26 (м, 1Н), 3,54 (м, 1Н), 3,78 (м, 1Н), 3,99 (м, 2Н), 4,15 (м, 1Н), 4,32 (м, 1Н), 6,88 (д, J=2,20 Гц, 1Н), 7,14 (дд, J=2,20, 0,55 Гц, 1Н), 8,08 (с, 1Н).

Пример 6(70)

14-Окса-14-(3-хлор-4-фторфенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-деканор-5-тиа-8-азапростан

ТСХ: Rf 0,52 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=90:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,96 (м, 1Н), 2,25 (м, 1Н), 2,43 (м, 1Н), 2,59 (м, 1Н), 3,28 (м, 1Н), 3,48 (м, 1Н), 3,70 (м, 1Н), 3,93 (м, 2Н), 4,07 (м, 1Н), 4,21 (м, 1Н), 6,75 (дт, J=9,00, 3,00 Гц, 1Н), 6,94 (дд, J=5,70, 3,00 Гц, 1Н), 7,05 (т, J=9,00 Гц, 1Н), 8,09 (с, 1Н).

Пример 6(71)

14-Окса-14-(2,3-дихлорфенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-деканор-5-тиа-8-азапростан

ТСХ: Rf 0,41 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=90:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,93 (м, 1Н), 2,29 (м, 1Н), 2,45 (м, 1Н), 2,67 (м, 1Н), 3,29 (м, 1Н), 3,56 (м, 1Н), 3,81 (м, 1Н), 4,12 (м, 4Н), 6,84 (дд, J=7,42, 1,92 Гц, 1Н), 7,14 (м, 2Н), 8,07 (с, 1Н).

Пример 6(72)

14-Окса-14-(3-нитрофенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-деканор-5-тиа-8-азапростан

ТСХ: Rf 0,45 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=90:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 2,04 (м, 1Н), 2,29 (м, 1Н), 2,45 (м, 1Н), 2,63 (м, 1Н), 3,30 (м, 1Н), 3,49 (м, 1Н), 3,69 (м, 1Н), 3,95 (м, 1Н), 4,13 (м, 2Н), 4,45 (м, 1Н), 7,23 (м, 1Н), 7,44 (т, J=8,24 Гц, 1Н), 7,76 (т, J=2,34 Гц, 1Н), 7,85 (м, 1Н), 8,09 (с, 1Н).

Пример 6(73)

14-Окса-14-(3-трифторметилфенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-деканор-5-тиа-8-азапростан

ТСХ: Rf 0,43 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=90:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,98 (м, 1Н), 2,27 (м, 1Н), 2,44 (м, 1Н), 2,61 (м, 1Н), 3,29 (м, 1Н), 3,49 (м, 1Н), 3,71 (м, 1Н), 4,02 (м, 3Н), 4,30 (дд, J=9,75, 2,88 Гц, 1Н), 7,07 (м, 1Н), 7,13 (шир. с, 1Н), 7,25 (м, 1Н), 7,41 (т, J=7,97 Гц, 1Н), 8,09 (с, 1Н).

Пример 6(74)

14-Окса-14-(3-трифторметоксифенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-деканор-5-тиа-8-азапростан

ТСХ: Rf 0,43 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=90:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,98 (м, 1Н), 2,26 (м, 1Н), 2,43 (м, 1Н), 2,60 (м, 1Н), 3,29 (м, 1Н), 3,49 (м, 1Н), 3,71 (м, 1Н), 4,02 (м, 3Н), 4,24 (дд, J=9,89, 3,02 Гц, 1Н), 6,75 (шир. с, 1Н), 6,84 (м, 2Н), 7,30 (т, J=8,24 Гц, 1Н), 8,09 (с, 1Н).

Пример 6(75)

14-Окса-14-(2-хлор-4-метоксифенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-деканор-5-тиа-8-азапростан

ТСХ: Rf 0,43 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=90:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,92 (м, 1Н), 2,26 (м, 1Н), 2,43 (м, 1Н), 2,65 (м, 1Н), 3,31 (м, 1Н), 3,56 (м, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 3,80 (м, 2Н), 4,06 (м, 3Н), 6,75 (дд, J=9,00, 2,70 Гц, 1Н), 6,85 (д, J=9,00 Гц, 1Н), 6,96 (д, J=2,70 Гц, 1Н), 8,07 (с, 1Н).

Пример 6(76)

14-Окса-14-(4-хлор-3-этилфенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-деканор-5-тиа-8-азапростан

ТСХ: Rf 0,50 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=90:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,21 (т, J=7,50 Гц, 3Н), 1,95 (м, 1Н), 2,25 (м, 1Н), 2,43 (м, 1Н), 2,59 (м, 1Н), 2,70 (кв, J=7,50 Гц, 2Н), 3,27 (м, 1Н), 3,49 (м, 1Н), 3,73 (м, 1Н), 4,03 (м, 4Н), 6,66 (дд, J=8,70, 3,00 Гц, 1Н), 6,76 (д, J=3,00 Гц, 1Н), 7,23 (д, J=8,70 Гц, 1Н), 8,08 (с, 1Н).

Пример 6(77)

14-Окса-14-(4-метилиндан-7-ил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-деканор-5-тиа-8-азапростан

ТСХ: Rf 0,52 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=90:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,91 (м, 1Н), 2,10 (м, 2Н), 2,20 (с, 3Н), 2,24 (м, 1Н), 2,42 (м, 1Н), 2,60 (м, 1Н), 2,84 (м, 4Н), 3,25 (м, 1Н), 3,52 (м, 1Н), 3,96 (м, 5Н), 6,55 (д, J=8,20 Гц, 1Н), 6,92 (д, J=8,20 Гц, 1Н), 8,07 (с, 1Н).

Пример 6(78)

14-Окса-14-(4-фтор-3-метилфенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-деканор-5-тиа-8-азапростан

ТСХ: Rf 0,50 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=90:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,94 (м, 1Н), 2,24 (д, J=1,90 Гц, 3Н), 2,25 (м, J=1,92 Гц, 1Н), 2,42 (м, 1Н), 2,59 (м, 1Н), 3,27 (м, 1Н), 3,49 (м, 1Н), 3,75 (м, 1Н), 4,01 (м, 4Н), 6,66 (м, 2Н), 6,91 (т, J=9,00 Гц, 1Н), 8,08 (с, 1Н).

Пример 6(79)

14-Окса-14-(2,3,4-трихлорфенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-деканор-5-тиа-8-азапростан

ТСХ: Rf 0,41 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=9:1:0,1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,94 (м, 1Н), 2,36 (м, 2Н), 2,67 (м, 1Н), 3,28 (ддд, J=13,20, 10,40, 5,22 Гц, 1Н), 3,54 (ддд, J=13,20, 10,40, 4,94 Гц, 1Н), 3,80 (м, 1Н), 4,06 (м, 3Н), 4,28 (дд, J=9,75, 2,61 Гц, 1Н), 6,83 (д, J=9,07 Гц, 1Н), 7,34 (д, J=9,07 Гц, 1Н), 8,08 (с, 1Н).

Пример 6(80)

14-Окса-14-(2-хлор-4-фторфенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-деканор-5-тиа-8-азапростан

ТСХ: Rf 0,33 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=9:1:0,1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,94 (м, 1Н), 2,28 (м, 1Н), 2,45 (м, 1Н), 2,66 (м, 1Н), 3,31 (ддд, J=13,20, 10,40, 5,22 Гц, 1Н), 3,55 (ддд, J=13,20, 10,40, 4,94 Гц, 1Н), 3,80 (м, 1Н), 4,01 (м, 2Н), 4,13 (м, 1Н), 4,23 (дд, J=9,60, 1,80 Гц, 1Н), 6,91 (м, 2Н), 7,15 (дд, J=7,97, 3,02 Гц, 1Н), 8,08 (с, 1Н).

Пример 6(81)

14-Окса-14-(4-хлор-3-нитрофенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-деканор-5-тиа-8-азапростан

ТСХ: Rf 0,37 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=9:1:0,1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 2,03 (м, 1Н), 2,29 (м, 1Н), 2,45 (м, 1Н), 2,62 (м, 1Н), 3,27 (ддд, J=13,50, 10,10, 5,36 Гц, 1Н), 3,47 (ддд, J=13,50, 10,10, 5,49 Гц, 1Н), 3,68 (м, 1Н), 3,89 (м, 1Н), 4,10 (м, 2Н), 4,51 (дд, J=9,89, 2,75 Гц, 1Н), 7,09 (дд, J=9,00, 2,90 Гц, 1Н), 7,43 (д, J=9,00 Гц, 1Н), 7,49 (д, J=2,90 Гц, 1Н), 8,11 (с, 1Н).

Пример 6(82)

14-Окса-14-(2,4-дихлорфенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-деканор-5-тиа-8-азапростан

ТСХ: Rf 0,34 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=9:1:0,1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,93 (м, 1Н), 2,29 (м, 1Н), 2,45 (м, 1Н), 2,66 (м, 1Н), 3,29 (ддд, J=13,32, 10,40, 5,22 Гц, 1Н), 3,55 (ддд, J=13,32, 10,40, 5,22 Гц, 1Н), 3,80 (м, 1Н), 4,00 (м, 2Н), 4,14 (м, 1Н), 4,25 (дд, J=9,60, 1,80 Гц, 1Н), 6,86 (д, J=8,79 Гц, 1Н), 7,20 (дд, J=8,79, 2,47 Гц, 1Н), 7,38 (д, J=2,47 Гц, 1Н), 8,08 (с, 1Н).

Пример 6(83)

14-Окса-14-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-деканор-5-тиа-8-азапростан

ТСХ: Rf 0,34 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=9:1:0,1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 2,00 (м, 1Н), 2,27 (м, 1Н), 2,44 (м, 1Н), 2,62 (м, 1Н), 3,29 (м, 1Н), 3,48 (м, 1Н), 3,69 (м, 1Н), 4,01 (м, 3Н), 4,33 (дд, J=9,75, 2,88 Гц, 1Н), 7,01 (дд, J=8,80, 2,90 Гц, 1Н), 7,21 (д, J=2,90 Гц, 1Н), 7,40 (д, J=8,80 Гц, 1Н), 8,10 (с, 1Н).

Пример 6(84)

14-Окса-14-(2,4-диметилфенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-деканор-5-тиа-8-азапростан

ТСХ: Rf 0,34 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=9:1:0,1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,95 (м, 1Н), 2,16 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 2,26 (м, 1Н), 2,43 (м, 1Н), 2,61 (м, 1Н), 3,25 (ддд, J=13,30, 10,30, 5,22 Гц, 1Н), 3,51 (ддд, J=13,30, 10,30, 5,22 Гц, 1Н), 3,79 (м, 1Н), 3,95 (м, 2Н), 4,12 (м, 2Н), 6,68 (д, J=8,24 Гц, 1Н), 6,95 (м, 2Н), 8,07 (с, 1Н).

Пример 6(85)

14-Окса-14-(3-этилфенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-деканор-5-тиа-8-азапростан

ТСХ: Rf 0,34 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=9:1:0,1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,23 (т, J=7,69 Гц, 3Н), 1,94 (м, 1Н), 2,24 (м, 1Н), 2,42 (м, 1Н), 2,61 (м, 3Н), 3,27 (ддд, J=13,30, 10,40, 5,49 Гц, 1Н), 3,51 (ддд, J=13,30, 10,40, 5,22 Гц, 1Н), 3,78 (м, 1Н), 3,94 (м, 2Н), 4,07 (м, 1Н), 4,16 (дд, J=9,60, 3,00 Гц, 1Н), 6,70 (м, 2Н), 6,84 (д, J=7,97 Гц, 1Н), 7,21 (т, J=7,69 Гц, 1Н), 8,08 (с, 1Н).

Пример 6(86)

14-Окса-14-(3-метил-4-метилтиофенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-деканор-5-тиа-8-азапростан

ТСХ: Rf 0,36 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=9:1:0,1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,93 (м, 1Н), 2,38 (м, J=14,28 Гц, 2Н), 2,36 (с, 3Н), 2,40 (с, 3Н), 2,60 (м, 1Н), 3,26 (ддд, J=13,30, 10,40, 5,22 Гц, 1Н), 3,50 (ддд, J=13,30, 10,40, 5,36 Гц, 1Н), 3,75 (м, 1Н), 4,04 (м, 4Н), 6,72 (м, 2Н), 7,17 (д, J=7,97 Гц, 1Н), 8,08 (с, 1Н).

Пример 6(87)

14-Окса-14-(4-хлор-3,5-диметилфенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-деканор-5-тиа-8-азапростан

ТСХ: Rf 0,36 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=9:1:0,1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,93 (м, 1Н), 2,34 (м, 2Н), 2,34 (с, 6Н), 2,59 (м, 1Н), 3,25 (ддд, J=13,30, 10,50, 5,49 Гц, 1Н), 3,49 (ддд, J=13,30, 10,50, 5,22 Гц, 1Н), 3,76 (м, 1Н), 3,91 (м, 2Н), 4,09 (м, 2Н), 6,61 (с, 2Н), 8,08 (с, 1Н).

Пример 6(88)

14-Окса-14-(2,3,5-трифторфенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-деканор-5-тиа-8-азапростан

ТСХ: Rf 0,32 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=9:1:0,1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,95 (м, 1Н), 2,28 (м, 1Н), 2,44 (м, 1Н), 2,62 (м, 1Н), 3,31 (м, 1Н), 3,51 (м, 1Н), 3,72 (м, 1Н), 4,05 (м, 3Н), 4,32 (дд, J=9,75, 2,88 Гц, 1Н), 6,55 (м, 2Н), 8,09 (с, 1Н).

Пример 6(89)

14-Окса-14-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-деканор-5-тиа-8-азапростан

ТСХ: Rf 0,36 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=9:1:0,1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,98 (м, 1Н), 2,27 (м, 1Н), 2,44 (м, 1Н), 2,60 (м, 1Н), 3,29 (ддд, J=13,30, 10,20, 5,08 Гц, 1Н), 3,48 (ддд, J=13,30, 10,20, 4,94 Гц, 1Н), 3,70 (м, 1Н), 4,01 (м, 3Н), 4,27 (дд, J=9,61, 3,02 Гц, 1Н), 7,08 (м, 3Н), 8,09 (с, 1Н).

Пример 6(90)

14-Окса-14-(4-хлор-3-фторфенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-деканор-5-тиа-8-азапростан

ТСХ: Rf 0,41 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=9:1:0,1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,96 (м, 1Н), 2,26 (м, 1Н), 2,43 (м, 1Н), 2,59 (м, 1Н), 3,27 (ддд, J=13,32, 10,30, 5,22 Гц, 1Н), 3,48 (ддд, J=13,32, 10,30, 5,40 Гц, 1Н), 3,71 (м, 1Н), 3,93 (м, 2Н), 4,08 (м, 1Н), 4,21 (дд, J=9,75, 3,16 Гц, 1Н), 6,64 (м, 1Н), 6,72 (дд, J=10,44, 2,75 Гц, 1Н), 7,28 (т, J=8,65 Гц, 1Н), 8,09 (с, 1Н).

Пример 6(91)

(13Е,15α)-19-Фенокси-15-гидрокси-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,20-пентанор-5-тиа-8-азапрост-13-ен

ТСХ: Rf 0,22 (хлороформ:метанол=9:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,63 (м, 7Н), 2,35 (м, 3Н), 3,39 (м, 3Н), 3,78 (м, 1Н), 3,94 (т, J=6,18 Гц, 2Н), 4,18 (м, 2Н), 5,09 (м, 2Н), 5,56 (дд, J=15,38, 8,52 Гц, 2Н), 5,81 (дд, J=15,38, 5,77 Гц, 1Н), 6,89 (м, 3Н), 7,26 (м, 2Н), 8,07 (с, 1Н).

Пример 6(92)

(13Е,15α)-20-Фенокси-15-гидрокси-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен

ТСХ: Rf 0,22 (хлороформ:метанол=9:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,47 (м, 6Н), 1,76 (м, 3Н), 2,35 (м, 3Н), 3,38 (м, 3Н), 3,79 (м, 1Н), 3,94 (т, J=6,32 Гц, 2Н), 4,16 (м, 2Н), 4,76 (м, 2Н), 5,55 (ддд, J=15,31, 8,58, 0,82 Гц, 1Н), 5,80 (дд, J=15,38, 5,77 Гц, 1Н), 6,91 (м, 3Н), 7,27 (м, 2Н), 8,08 (с, 1Н).

Пример 7(1) и 7(2)

По методике примера 3, используя соответствующее производное вместо соединения, полученного в ссылочном примере 11, получают следующие соединения данного изобретения.

Пример 7(1)

Этиловый эфир 2-(2-(2-(4-(2-гидроксиметилфенил)фенил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)тиазол-4-карбоновой кислоты

ТСХ: Rf 0,11 (этилацетат:н-гексан=3:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,02 (с, 1H), 7,59-7,55 (м, 1H), 7,44-7,32 (м, 4H), 7,30-7,23 (м, 3H), 4,93-4,86 (м, 1H), 4,58 (д, J=5,4 Гц, 2H), 4,38 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,99-3,87 (м, 1H), 3,51-3,30 (м, 2H), 3,16-3,05 (м, 1H), 2,68-2,45 (м, 3H), 2,03-1,89 (м, 1H), 1,81 (т, J=5,4 Гц, 1H), 1,38 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 7(2)

Этиловый эфир 2-(2-(2-(4-(2-пропоксиэтил)фенил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)тиазол-4-карбоновой кислоты

ТСХ: Rf 0,13 (гексан:этилацетат=1:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,00 (с, 1H), 7,19 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,12 (д, J=8,4 Гц, 2H), 4,79 (м, 1H), 4,40 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,93 (м, 1H), 3,61 (т, J=7,2 Гц, 2H), 3,44-3,32 (м, 4H), 3,01 (м, 1H), 2,87 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,64-2,34 (м, 3H), 1,88 (м, 1H), 1,68-1,48 (м, 2H), 1,40 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,89 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Примеры 8(1) и 8(2)

По методике примера 2, используя соединение, полученное в примере 7(1) или 7(2), вместо соединения, полученного в примере 1, получают следующие соединения данного изобретения.

Пример 8(1)

2-(2-(2-(4-(2-Гидроксиметилфенил)фенил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,16 (метиленхлорид:метанол=5:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,08 (с, 1H), 7,58-7,53 (м, 1H), 7,45-7,32 (м, 4H), 7,29-7,22 (м, 3H), 4,83-4,76 (м, 1H), 4,61 (с, 2H), 4,05-3,96 (м, 1H), 3,37-3,21 (м, 3H), 2,70-2,44 (м, 3H), 2,07-1,94 (м, 1H).

Пример 8(2)

2-(2-(2-(4-(2-Пропоксиэтил)фенил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,27 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=9:1:0,1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,06 (с, 1H), 7,25 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,13 (д, J=8,1 Гц, 2H), 4,67 (м, 1H), 3,94 (м, 1H), 3,67 (т, J=6,9 Гц, 2H), 3,43 (т, J=6,9 Гц, 2H), 3,35-3,04 (м, 3H), 2,90 (т, J=6,9 Гц, 2H), 2,70-2,36 (м, 3H), 1,94 (м, 1H), 1,69-1,50 (м, 2H), 0,90 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 9

(13Е,15α)-15-Гидрокси-5-(4-(2-(2-этил-2-метилбутаноилокси)этоксикарбонил)тиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен

Соединение, полученное в примере 2(2) (312 мг), 2-(2-этил-2-метилбутаноилокси)этанол (700 мг) и триэтиламин (0,33 мл) растворяют в этилацетате (8 мл) и затем смесь перемешивают в течение 5 минут. К реакционному раствору добавляют 1-метансульфонилоксибензотриазол (341 мг) и затем раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляют воду, затем экстрагируют этилацетатом. Экстракт последовательно промывают водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=1:3→этилацетат) с получением соединения данного изобретения (316 мг), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,30 (этилацетат);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,00 (с, 1H), 5,79 (д, J=15,6, 5,7 Гц, 1H), 5,54 (ддд, J=15,6, 8,4, 1,0 Гц, 1H), 4,55 (м, 2H), 4,40 (м, 2H), 4,20 (м, 1H), 4,10 (м, 1H), 3,79 (м, 1H), 3,53-3,31 (м, 3H), 2,50-2,19 (м, 3H), 2,09 (д, J=4,7 Гц, 1H), 1,83-1,61 (м, 3H), 1,58-1,20 (м, 10H), 1,10 (с, 3H), 0,95-0,78 (м, 9H).

Пример 9(1)-Пример 9(4)

По методике примера 9, используя соответствующее производное карбоновой кислоты вместо соединения, полученного в примере 2(2), получают следующие соединения данного изобретения.

Пример 9(1)

2-(2-Этил-2-метилбутаноилокси)этиловый эфир (13Е,15α)-15-гидрокси-1,6-(1,4-интерфенилен)-9-оксо-2,3,4,5-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты

ТСХ: Rf 0,28 (этилацетат);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 7,92 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,25 (д, J=8,1 Гц, 2H), 5,59 (дд, J=15,6, 6,3 Гц, 1H), 5,39 (дд, J=15,6, 8,7 Гц, 1H), 4,55 (м, 2H), 4,41 (м, 2H), 4,12 (м, 1H), 3,80 (м, 2H), 3,11 (м, 1H), 3,00-2,80 (м, 2H), 2,44-2,25 (м, 2H), 2,16 (м, 1H), 1,79-1,23 (м, 14H), 1,10 (с, 3H), 0,95-0,78 (м, 9H).

Пример 9(2)

2-(2-Этил-2-метилбутаноилокси)этиловый эфир (13Е,15α)-15-гидрокси-1,5-(2,5-интертиенилен)-9-оксо-2,3,4-тринор-8-азапрост-13-еновой кислоты

ТСХ: Rf 0,26 (этилацетат);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 7,62 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,81 (д, J=3,3 Гц, 1H), 5,68 (дд, J=15,6, 6,3 Гц, 1H), 5,48 (дд, J=15,6, 8,7 Гц, 1H), 4,47 (м, 2H), 4,38 (м, 2H), 4,18-4,00 (м, 2H), 3,60 (м, 1H), 2,99 (м, 1H), 2,83 (т, J=7,8 Гц, 2H), 2,50-2,16 (м, 3H), 1,97-1,23 (м, 16H), 1,10 (с, 3H), 0,98-0,80 (м, 9H).

Пример 9(3)

2-(2-Этил-2-метилбутаноилокси)этиловый эфир (13Е,15α)-15-гидрокси-9-оксо-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты

ТСХ: Rf 0,26 (этилацетат);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 5,73 (дд, J=15,3, 5,7 Гц, 1H), 5,52 (дд, J=15,3, 9,0 Гц, 1H), 4,28 (с, 4H), 4,15 (м, 2H), 3,66 (м, 1H), 3,09 (м, 1H), 2,77-2,50 (м, 4H), 2,49-2,20 (м, 5H), 1,96-1,82 (м, 2H), 1,80-1,22 (м, 14H), 1,10 (с, 3H), 0,94-0,80 (м, 9H).

Пример 9(4)

(15α)-15-Гидрокси-5-(4-(2-(2-этил-2-метилбутаноилокси)этоксикарбонил)тиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4-тетранор-5-тиа-8-азапростан

ТСХ: Rf 0,45 (этилацетат);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 0,85 (м, 9Н), 1,10 (с, 3Н), 1,51 (м, 16Н), 1,98 (м, 1Н), 2,13 (м, 1Н), 2,39 (м, 3Н), 3,59 (м, 6Н), 4,39 (м, 2Н), 4,52 (м, 2Н), 7,97 (с, 1Н).

Пример 10

14-Окса-14-(3,5-дихлорфенил)-5-(4-гидроксиметилтиазол-2-ил)-9-оксо-1,2,3,4,15,16,17,18,19,20-деканор-5-тиа-8-азапростан

К раствору соединения, полученного в примере 5(32) (125 мг), в тетрагидрофуране (3 мл) добавляют боргидрид натрия (40 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 дня. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=1:4) с получением соединения данного изобретения (68,9 мг), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,34 (этилацетат);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,93 (м, 1Н), 2,22 (м, 1Н), 2,38 (м, 1Н), 2,53 (м, 2Н), 3,34 (м, 1Н), 3,51 (м, 2Н), 3,93 (м, 2Н), 4,11 (м, 2Н), 4,68 (шир. с, 2Н), 6,77 (д, J=1,70 Гц, 2Н), 6,99 (т, J=1,70 Гц, 1Н), 7,05 (с, 1Н).

Пример 11

(2R)-2-(3,5-Дихлорфеноксиметил)-1-(2-(4-метоксиметил-1,3-тиазол-2-илтио)этил)пирролидин-5-он

В атмосфере аргона к раствору соединения, полученного в примере 10 (112 мг), в тетрагидрофуране (1 мл) добавляют гидрид натрия (13 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляют метилйодид (0,1 мл) и раствор перемешивают в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=1:4→этилацетат) с получением соединения данного изобретения (98,2 мг), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,44 (этилацетат);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,96 (м, 1Н), 2,22 (м, 1Н), 2,38 (ддд, J=16,90, 9,80, 5,13 Гц, 1Н), 2,54 (ддд, J=16,90, 9,80, 7,30 Гц, 1Н), 3,42 (с, 3Н), 3,42 (м, 3Н), 3,87 (ддд, J=13,55, 7,78, 6,04 Гц, 1Н), 3,97 (дд, J=9,60, 4,00 Гц, 1Н), 4,10 (ддд, J=11,63, 7,78, 3,30 Гц, 1Н), 4,18 (дд, J=9,60, 3,90 Гц, 1Н), 4,48 (м, 2Н), 6,78 (д, J=1,65 Гц, 2Н), 6,98 (т, J=1,65 Гц, 1Н), 7,09 (с, 1Н).

Пример 12

2-(2-((2R)-2-(3,5-Дихлорфеноксиметил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоксамид

К раствору соединения, полученного в примере 6(32) (300 мг), в толуоле (4,0 мл) добавляют оксалилхлорид (0,07 мл) и диметилформамид (одну каплю) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 40 минут. Реакционную смесь концентрируют и растворяют в безводном тетрагидрофуране (2,0 мл). К аммиачной воде (1,0 мл) добавляют полученный выше раствор в тетрагидрофуране при температуре 0°C и смесь перемешивают в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрируют и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат) с получением соединения данного изобретения (280 мг), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,55 (этилацетат);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,02 (с, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,01 (т, J=1,5 Гц, 1H), 6,78 (д, J=1,5 Гц, 2H), 5,65 (с, 1H), 4,17-3,91 (м, 4H), 3,63 (м, 1H), 3,50 (м, 1H), 3,31 (м, 1H), 2,53 (м, 1H), 2,40 (м, 1H), 2,22 (м, 1H), 1,92 (м, 1H).

Примеры 12(1)-12(4)

По методике примера 12, используя соответствующее производное амина, производное амида или производное сульфонамида вместо аммиачной воды, получают следующие соединения данного изобретения.

Пример 12(1)

2-(2-((2R)-2-(3,5-Дихлорфеноксиметил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-N,N-диметил-1,3-тиазол-4-карбоксамид

ТСХ: Rf 0,23 (этилацетат);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,94 (м, 1Н), 2,23 (м, 1Н), 2,38 (ддд, J=16,93, 9,80, 5,00 Гц, 1Н), 2,53 (ддд, J=16,93, 9,70, 7,23 Гц, 1Н), 3,10 (с, 3Н), 3,22 (с, 3Н), 3,47 (м, 3Н), 3,92 (м, 2Н), 4,06 (м, 1Н), 4,14 (дд, J=9,60, 3,90 Гц, 1Н), 6,77 (д, J=1,74 Гц, 2Н), 6,99 (т, J=1,74 Гц, 1Н), 7,68 (с, 1Н).

Пример 12(2)

(2R)-2-(3,5-Дихлорфеноксиметил)-1-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-илкарбонил)-1,3-тиазол-2-илтио)этил)пирролидин-5-он

ТСХ: Rf 0,55 (метиленхлорид:метанол=9:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,93 (м, 1Н), 2,23 (м, 1Н), 2,31 (с, 3Н), 2,46 (м, 6Н), 3,47 (м, 3Н), 3,80 (м, 4Н), 3,95 (м, 2Н), 4,08 (м, 2Н), 6,76 (д, J=1,74 Гц, 2Н), 6,99 (т, J=1,74 Гц, 1Н), 7,71 (с, 1Н).

Пример 12(3)

2-(2-((2R)-2-(3,5-Дихлорфеноксиметил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-N-метилсульфонил-1,3-тиазол-4-карбоксамид

ТСХ: Rf 0,47 (метиленхлорид:метанол=9:1);

¹Н-ЯМР (ДМСО-D6): δ 8,00 (с, 1H), 7,15 (д, J=1,8 Гц, 2H), 7,11 (т, J=1,8 Гц, 1H), 4,59 (м, 1H), 4,16-4,00 (м, 2H), 3,70 (м, 1H), 3,50-3,20 (м, 2H), 2,97 (с, 3H), 2,60-2,25 (м, 2H), 2,25-2,00 (м, 2H), 1,85 (м, 1H).

Пример 12(4)

N-Бензоил-2-(2-((2R)-2-(3,5-дихлорфеноксиметил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоксамид

ТСХ: Rf 0,20 (гексан:этилацетат=1:2);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,21 (с, 1H), 8,00-7,92 (м, 2H), 7,61 (м, 1H), 7,55-7,46 (м, 2H), 6,99 (т, J=1,5 Гц, 1H), 6,71 (д, J=1,5 Гц, 2H), 4,10-3,88 (м, 4H), 3,72-3,54 (м, 2H), 3,42 (м, 1H), 2,44 (м, 1H), 2,35-2,06 (м, 2H), 1,86 (м, 1H).

Примеры 13(1)-13(8)

По методике примера 1, используя соединение, полученное в ссылочном примере 3, или соответствующее производное альдегида и соединение, полученное в ссылочном примере 9, или соответствующее производное амина, получают следующие соединения данного изобретения.

Пример 13(1)

Бутиловый эфир 2-(2-((2R)-2-(2-нафтилоксиметил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты

ТСХ: Rf 0,22 (гексан:этилацетат=1:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 0,96 (т, J=7,30 Гц, 3Н), 1,44 (м, 2Н), 1,74 (м, 2Н), 2,10 (м, 1Н), 2,26 (м, 1Н), 2,41 (м, 1Н), 2,63 (м, 1Н), 3,39 (м, 1Н), 3,51 (м, 1Н), 3,64 (м, 1Н), 3,94 (м, 1Н), 4,13 (дд, J=9,60, 3,60 Гц, 1Н), 4,21 (м, 1Н), 4,33 (м, 2Н), 4,57 (дд, J=9,60, 3,00 Гц, 1Н), 7,10 (м, 1Н), 7,19 (м, 1Н), 7,33 (м, 1Н), 7,42 (м, 1Н), 7,71 (м, 3Н), 7,94 (с, 1H).

Пример 13(2)

Бутиловый эфир 2-(2-((2R)-2-(3-этилфеноксиметил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты

ТСХ: Rf 0,28 (гексан:этилацетат=1:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 0,97 (т, J=7,30 Гц, 3Н), 1,20 (т, J=7,70 Гц, 3Н), 1,45 (м, 2Н), 1,73 (м, 2Н), 2,03 (м, 1Н), 2,21 (м, 1Н), 2,37 (м, 1Н), 2,59 (м, 3Н), 3,48 (м, 3Н), 3,95 (м, 2Н), 4,14 (м, 1Н), 4,35 (м, 3Н), 6,73 (м, 3Н), 7,15 (м, 1Н), 7,98 (с, 1Н).

Пример 13(3)

Бутиловый эфир 2-(2-((2R)-5-оксо-2-(3-трифторметилфеноксиметил)пирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты

ТСХ: Rf 0,63 (этилацетат);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 0,97 (т, J=7,32 Гц, 3Н), 1,45 (м, 2Н), 1,74 (м, 2Н), 2,10 (м, 1Н), 2,25 (м, 1Н), 2,40 (ддд, J=16,84, 9,98, 5,22 Гц, 1Н), 2,61 (ддд, J=16,84, 9,98, 7,14 Гц, 1Н), 3,32 (ддд, J=13,46, 9,25, 5,68 Гц, 1Н), 3,48 (ддд, J=13,46, 9,25, 5,18 Гц, 1Н), 3,62 (ддд, J=13,90, 9,00, 5,50 Гц, 1Н), 3,88 (ддд, J=13,90, 9,00, 5,50 Гц, 1Н), 4,06 (дд, J=10,34, 3,02 Гц, 1Н), 4,17 (м, 1Н), 4,32 (т, J=6,68 Гц, 2Н), 4,68 (дд, J=10,34, 3,02 Гц, 1Н), 7,09 (м, 1Н), 7,20 (м, 2Н), 7,35 (м, 1Н), 7,96 (с, 1Н).

Пример 13(4)

Бутиловый эфир 2-(2-((2R)-5-оксо-2-(3-трифторметоксифеноксиметил)пирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты

ТСХ: Rf 0,64 (этилацетат);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 0,97 (т, J=7,32 Гц, 3Н), 1,45 (м, 2Н), 1,74 (м, 2Н), 2,07 (м, 1Н), 2,24 (м, 1Н), 2,39 (ддд, J=16,90, 10,00, 5,20 Гц, 1Н), 2,59 (ддд, J=16,90, 10,20, 7,15 Гц, 1Н), 3,33 (ддд, J=13,40, 9,00, 5,80 Гц, 1Н), 3,49 (ддд, J=13,40, 9,20, 5,20 Гц, 1Н), 3,60 (ддд, J=13,70, 9,00, 5,20 Гц, 1Н), 3,89 (ддд, J=13,70, 9,20, 5,80 Гц, 1Н), 4,02 (дд, J=10,25, 3,48 Гц, 1Н), 4,15 (м, 1Н), 4,32 (т, J=6,68 Гц, 2Н), 4,57 (дд, J=10,25, 3,11 Гц, 1Н), 6,82 (м, 3Н), 7,24 (м, 1Н), 7,97 (с, 1Н).

Пример 13(5)

Этиловый эфир (3-((2R)-2-(3,5-дихлорфеноксиметил)-5-оксопирролидин-1-илметил)фенокси)уксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,25 (гексан:этилацетат=1:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,30 (т, J=7,14 Гц, 3Н), 1,96 (м, 1Н), 2,21 (м, 1Н), 2,46 (м, 1Н), 2,63 (м, 1Н), 3,87 (м, 3Н), 4,21 (д, J=15,11 Гц, 1Н), 4,27 (кв, J=7,14 Гц, 2Н), 4,56 (с, 2Н), 4,83 (д, J=15,11 Гц, 1Н), 6,68 (д, J=1,65 Гц, 2Н), 6,76 (м, 1Н), 6,81 (м, 1Н), 6,88 (м, 1Н), 6,97 (т, J=1,65 Гц, 1Н), 7,20 (т, J=7,80 Гц, 1Н).

Пример 13(6)

Метиловый эфир (2Е)-3-(3-((2R)-2-(3,5-дихлорфеноксиметил)-5-оксопирролидин-1-илметил)фенил)-2-пропеновой кислоты

ТСХ: Rf 0,25 (гексан:этилацетат=1:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,97 (м, 1Н), 2,23 (м, 1Н), 2,48 (м, 1Н), 2,66 (м, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,88 (м, 3Н), 4,40 (д, J=15,11 Гц, 1Н), 4,74 (д, J=15,11 Гц, 1Н), 6,38 (д, J=16,21 Гц, 1Н), 6,62 (д, J=1,79 Гц, 2Н), 6,95 (т, J=1,79 Гц, 1Н), 7,30 (м, 2Н), 7,38 (м, 2Н), 7,59 (д, J=16,21 Гц, 1Н).

Пример 13(7)

Метиловый эфир 3-(3-((2R)-2-(3,5-дихлорфеноксиметил)-5-оксопирролидин-1-илметил)фенил)пропановой кислоты

ТСХ: Rf 0,22 (гексан:этилацетат=1:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,96 (м, 1Н), 2,21 (м, 1Н), 2,56 (м, 4Н), 2,88 (т, J=7,69 Гц, 2Н), 3,66 (с, 3Н), 3,86 (м, 3Н), 4,25 (д, J=15,11 Гц, 1Н), 4,80 (д, J=15,11 Гц, 1Н), 6,66 (д, J=1,65 Гц, 2Н), 6,97 (т, J=1,65 Гц, 1Н), 7,08 (м, 3Н), 7,20 (т, J=7,83 Гц, 1Н).

Пример 13(8)

Этиловый эфир 2-(2-((2R)-5-оксо-2-(пиридин-2-илоксиметил)пирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты

ТСХ: Rf 0,50 (этилацетат);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,38 (т, J=7,00 Гц, 3Н), 1,98 (м, 1Н), 2,21 (м, 1Н), 2,34 (м, 1Н), 2,52 (м, 1Н), 3,50 (м, 3Н), 3,97 (м, 1Н), 4,16 (м, 1Н), 4,38 (м, 3Н), 4,53 (дд, J=12,00, 4,00 Гц, 1Н), 6,69 (м, 1Н), 6,88 (м, 1Н), 7,56 (м, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 8,10 (м, 1Н).

Примеры 14(1)-14(52)

По методике примера 2, используя соединение, полученное в примерах 13(1)-13(8), или соответствующий сложный эфир вместо соединения, полученного в примере 1, получают следующие соединения данного изобретения.

Пример 14(1)

(15α,13Е)-15-Гидрокси-9-оксо-17-фенил-18,19,20-тринор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,44 (хлороформ:метанол=9:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 7,37-7,15 (м, 5H), 5,78 (дд, J=15,3, 5,4 Гц, 1H), 5,60 (ддд, J=15,3, 8,4, 1,2 Гц, 1H), 4,25-4,10 (м, 2H), 3,64 (м, 1H), 3,12 (м, 1H), 2,82-2,10 (м, 12H), 2,00-1,70 (м, 5H).

Пример 14(2)

(15α,13Е)-15-Гидрокси-9-оксо-18-фенил-19,20-динор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,43 (хлороформ:метанол=9:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 7,37-7,15 (м, 5H), 5,72 (дд, J=15,3, 5,7 Гц, 1H), 5,50 (дд, J=15,3, 8,4 Гц, 1H), 4,65-4,08 (м, 4H), 3,63 (м, 1H), 3,10 (м, 1H), 2,72-2,19 (м, 11H), 1,99-1,50 (м, 7H).

Пример 14(3)

2-(2-((2R)-5-Оксо-2-(5-оксо-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-илоксиметил)пирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,59 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=90:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 2,07 (м, 3Н), 2,31 (м, 1Н), 2,47 (м, 1Н), 2,64 (м, 3Н), 2,83 (м, 2Н), 3,28 (м, 1Н), 3,51 (м, 1Н), 3,73 (м, 1Н), 4,04 (м, 3Н), 4,26 (дд, J=10,00, 3,00 Гц, 1Н), 7,02 (м, 1Н), 7,27 (м, 1Н), 7,70 (м, 1Н), 8,09 (с, 1Н).

Пример 14(4)

2-(2-((2R)-2-(3,5-Дифторфеноксиметил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,52 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=90:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,95 (м, 1Н), 2,23 (м, 1Н), 2,41 (ддд, J=17,10, 9,90, 5,50 Гц, 1Н), 2,58 (ддд, J=17,10, 10,10, 7,10 Гц, 1Н), 3,26 (ддд, J=13,50, 10,00, 5,40 Гц, 1Н), 3,48 (ддд, J=13,50, 10,00, 5,40 Гц, 1Н), 3,65 (ддд, J=13,50, 10,00, 5,40 Гц, 1Н), 3,90 (м, 1Н), 3,95 (дд, J=9,90, 4,70 Гц, 1Н), 4,08 (м, 1Н), 4,23 (дд, J=9,90, 3,00 Гц, 1Н), 6,43 (м, 3Н), 8,08 (с, 1Н).

Пример 14(5)

2-(2-((2R)-2-(4-Метокси-2-нитрофеноксиметил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,43 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=90:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,91 (м, 1Н), 2,28 (м, 1Н), 2,43 (ддд, J=17,00, 10,20, 6,60 Гц, 1Н), 2,60 (ддд, J=17,00, 10,20, 6,60 Гц, 1Н), 3,34 (ддд, J=13,20, 10,20, 5,20 Гц, 1Н), 3,51 (ддд, J=13,20, 10,20, 5,20 Гц, 1Н), 3,76 (м, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 4,09 (м, 3Н), 4,25 (м, 1Н), 7,04 (д, J=9,00 Гц, 1Н), 7,11 (дд, J=9,00, 3,00 Гц, 1Н), 7,41 (д, J=3,00 Гц, 1Н), 8,07 (с, 1Н).

Пример 14(6)

2-(2-((2R)-2-(4-Ацетил-3-фторфеноксиметил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,50 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=90:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,99 (м, 1Н), 2,28 (м, 1Н), 2,44 (м, 1Н), 2,59 (д, J=4,90 Гц, 3Н), 2,59 (м, 1Н), 3,28 (ддд, J=13,50, 10,40, 5,40 Гц, 1Н), 3,48 (ддд, J=13,50, 10,40, 5,40 Гц, 1Н), 3,70 (м, 1Н), 3,94 (ддд, J=13,50, 10,40, 5,40 Гц, 1Н), 4,10 (м, 2Н), 4,33 (дд, J=9,60, 3,00 Гц, 1Н), 6,65 (дд, J=12,50, 2,50 Гц, 1Н), 6,76 (дд, J=8,65, 2,50 Гц, 1Н), 7,89 (т, J=8,65 Гц, 1Н), 8,10 (с, 1Н).

Пример 14(7)

2-(2-((2R)-2-(3-Этинилфеноксиметил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,48 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=90:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,95 (м, 1Н), 2,25 (м, 1Н), 2,42 (м, 1Н), 2,59 (м, 1Н), 3,08 (с, 1Н), 3,27 (ддд, J=13,50, 10,20, 5,00 Гц, 1Н), 3,49 (ддд, J=13,50, 10,20, 5,00 Гц, 1Н), 3,74 (м, 1Н), 4,18 (дд, J=10,00, 3,00 Гц, 1Н), 6,88 (м, 1Н), 7,00 (м, 1Н), 7,13 (м, 1Н), 7,24 (м, 1Н), 8,08 (с, 1Н).

Пример 14(8)

2-(2-((2R)-2-(4-Формил-3-метоксифеноксиметил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,48 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=90:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 2,02 (м, 1Н), 2,29 (м, 1Н), 2,45 (ддд, J=17,00, 10,00, 7,00 Гц, 1Н), 2,63 (ддд, J=17,00, 10,00, 7,00 Гц, 1Н), 3,29 (ддд, J=13,40, 10,20, 5,20 Гц, 1Н), 3,49 (ддд, J=13,40, 10,20, 5,20 Гц, 1Н), 3,71 (м, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 3,94 (м, 1Н), 4,11 (м, 2Н), 4,38 (м, 1Н), 6,44 (д, J=2,20 Гц, 1Н), 6,56 (м, 1Н), 7,81 (д, J=8,50 Гц, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 10,29 (с, 1Н).

Пример 14(9)

2-(2-((2R)-2-(2-Хлор-3,5-дифторфеноксиметил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,54 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=90:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,96 (м, 1Н), 2,38 (м, 2Н), 2,69 (м, 1Н), 3,29 (м, 1Н), 3,55 (м, 1Н), 3,78 (м, 1Н), 4,00 (м, 2Н), 4,17 (м, 1Н), 4,33 (дд, J=10,20, 2,80 Гц, 1Н), 6,58 (м, 2Н), 8,09 (с, 1Н).

Пример 14(10)

(15α,13Е)-15-Гидрокси-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-18-фенокси-1,2,3,4,19,20-гексанор-5-тиа-8-азапрост-13-ен

ТСХ: Rf 0,59 (хлороформ:метанол=4:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,07 (с, 1H), 7,31-7,25 (м, 2H), 6,97-6,87 (м, 3H), 5,82 (дд, J=15,0, 5,1 Гц, 1H), 5,59 (дд, J=15,0, 8,4 Гц, 1H), 4,30-4,24 (м, 1H), 4,18-4,12 (м, 1H), 4,00 (т, J=5,7 Гц, 2H), 3,86-3,74 (м, 1H), 3,56-3,27 (м, 5H), 2,53-2,18 (м, 3H), 2,10-1,76 (м, 5H).

Пример 14(11)

(15α,13Е)-15-Гидрокси-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-17-фенокси-1,2,3,4,18,19,20-гептанор-5-тиа-8-азапрост-13-ен

ТСХ: Rf 0,38 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=9:1:0,1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,08 (с, 1H), 7,31-7,26 (м, 2H), 6,98-6,88 (м, 3H), 5,86 (дд, J=15,3, 5,7 Гц, 1H), 5,64 (дд, J=15,3, 8,4 Гц, 1H), 4,53-4,48 (м, 1H), 4,19-4,07 (м, 3H), 3,81-3,74 (м, 1H), 3,50-3,30 (м, 3H), 2,46-2,19 (м, 3H), 2,04-1,99 (м, 1H), 1,79-1,73 (м, 1H), 1,30-1,24 (м, 1H), 0,93-0,83 (м, 1H).

Пример 14(12)

2-(2-((2R)-2-(3,5-Дихлорфенилтиометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,56 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=90:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,94 (м, 1Н), 2,32 (м, 2Н), 2,54 (ддд, J=18,30, 10,50, 6,00 Гц, 1Н), 3,17 (дд, J=12,90, 6,90 Гц, 1Н), 3,40 (м, 4Н), 3,96 (м, 2Н), 7,18 (т, J=1,80 Гц, 1Н), 7,21 (д, J=1,80 Гц, 2Н), 8,11 (с, 1Н).

Пример 14(13)

(15α,13Е)-15-Гидрокси-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-18-(нафталин-2-ил)-1,2,3,4,19,20-гексанор-5-тиа-8-азапрост-13-ен

ТСХ: Rf 0,26 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=9:1:0,1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,03 (с, 1H), 7,81-7,74 (м, 4H), 7,58 (с, 1H), 7,47-7,39 (м, 2H), 7,31-7,28 (м, 1H), 5,76 (дд, J=15,3, 5,4 Гц, 1H), 5,52 (дд, J=15,3, 8,1 Гц, 1H), 4,22-4,07 (м, 4H), 3,79-3,72 (м, 1H), 3,45-3,25 (м, 3H), 2,79 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,44-2,18 (м, 3H), 1,84-1,55 (м, 5H).

Пример 14(14)

(15α,13Е)-15-Гидрокси-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-19-(нафталин-2-ил)-1,2,3,4,20-пентанор-5-тиа-8-азапрост-13-ен

ТСХ: Rf 0,22 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=9:1:0,1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,07 (с, 1H), 7,81-7,74 (м, 3H), 7,59 (с, 1H), 7,47-7,39 (м, 2H), 7,33-7,28 (м, 1H), 5,74 (дд, J=15,3, 6,0 Гц, 1H), 5,49 (дд, J=15,9, 9,0 Гц, 1H), 4,16-4,07 (м, 4H), 3,79-3,72 (м, 1H), 3,45-3,25 (м, 5H), 2,79-2,74 (м, 2H), 2,44-2,18 (м, 3H), 1,84-1,55 (м, 5H).

Пример 14(15)

(15α,13Е,18Е)-15-Гидрокси-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-19-нафталин-2-ил-1,2,3,4,19,20-гексанор-5-тиа-8-азапрост-13,18-диен

ТСХ: Rf 0,22 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=9:1:0,1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,06 (с, 1H), 7,78-7,74 (м, 3H), 7,65 (с, 1H), 7,55 (дд, J=8,7, 2,8 Гц, 1H), 7,46-7,39 (м, 2H), 6,55 (д, J=15,3 Гц, 1H), 6,36-6,27 (м, 1H), 5,84 (дд, J=15,3, 5,4 Гц, 1H), 5,59 (дд, J=15,0, 9,6 Гц, 1H), 4,30-4,12 (м, 2H), 3,86-3,71 (м, 4H), 3,47-3,32 (м, 3H), 2,47-2,18 (м, 4H), 1,79-1,69 (м, 3H).

Пример 14(16)

2-(2-((2R)-2-Бензилоксиметил-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,36 (метиленхлорид:метанол=9:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,06 (с, 1Н), 7,40-7,24 (м, 5H), 4,53 (с, 2H), 3,85-3,82 (м, 2H), 3,75-3,56 (м, 2H), 3,52-3,34 (м, 2H), 3,24 (м, 1H), 2,57-2,25 (м, 2H), 2,12 (м, 1H), 1,78 (м, 1H).

Пример 14(17)

2-(2-((2R)-2-(3-Диметиламинофеноксиметил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,44 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=90:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,95 (м, 1Н), 2,24 (м, 1Н), 2,42 (ддд, J=17,00, 10,20, 5,70 Гц, 1Н), 2,60 (ддд, J=17,00, 10,20, 6,60 Гц, 1Н), 2,94 (с, 6Н), 3,28 (ддд, J=13,20, 10,40, 5,20 Гц, 1Н), 3,52 (ддд, J=13,20, 10,40, 5,20 Гц, 1Н), 3,92 (м, 4Н), 4,18 (дд, J=9,90, 3,00 Гц, 1Н), 4,79 (шир. с, 1Н), 6,26 (м, 2Н), 6,41 (м, 1Н), 7,14 (т, J=8,40 Гц, 1Н), 8,07 (с, 1Н).

Пример 14(18)

3-((2R)-2-(3,5-Дихлорфеноксиметил)-5-оксопирролидин-1-илметил)феноксиуксусная кислота

ТСХ: Rf 0,31 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=90:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,97 (м, 1Н), 2,23 (м, 1Н), 2,52 (м, 1Н), 2,68 (м, 1Н), 3,88 (м, 3Н), 4,26 (д, J=15,11 Гц, 1Н), 4,59 (с, 2Н), 4,78 (д, J=15,11 Гц, 1Н), 6,67 (д, J=1,65 Гц, 2Н), 6,82 (м, 3Н), 6,96 (т, J=1,65 Гц, 1Н), 7,19 (т, J=7,83 Гц, 1Н).

Пример 14(19)

(2Е)-3-(3-((2R)-2-(3,5-Дихлорфеноксиметил)-5-оксопирролидин-1-илметил)фенил)-2-пропеновая кислота

ТСХ: Rf 0,46 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=90:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,98 (м, 1Н), 2,25 (м, 1Н), 2,52 (м, 1Н), 2,69 (м, 1Н), 3,86 (м, 3Н), 4,41 (д, J=15,38 Гц, 1Н), 4,76 (д, J=15,38 Гц, 1Н), 6,42 (д, J=16,21 Гц, 1Н), 6,63 (д, J=1,79 Гц, 2Н), 6,96 (т, J=1,79 Гц, 1Н), 7,31 (м, 2Н), 7,42 (м, 2Н), 7,69 (д, J=16,21 Гц, 1Н).

Пример 14(20)

3-(3-((2R)-2-(3,5-Дихлорфеноксиметил)-5-оксопирролидин-1-илметил)фенил)пропановая кислота

ТСХ: Rf 0,64 (этилацетат:метанол=9:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,97 (м, 1Н), 2,22 (м, 1Н), 2,48 (м, 1Н), 2,65 (м, 3Н), 2,89 (т, J=7,51 Гц, 2Н), 3,87 (м, 3Н), 4,26 (д, J=15,01 Гц, 1Н), 4,79 (д, J=15,01 Гц, 1Н), 6,66 (д, J=1,83 Гц, 2Н), 6,97 (т, J=1,83 Гц, 1Н), 7,09 (м, 3Н), 7,20 (м, 1Н).

Пример 14(21)

5-(3-((2R)-2-(3,5-Дихлорфеноксиметил)-5-оксопирролидин-1-ил)пропил)тиофен-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,23 (метиленхлорид:метанол=15:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 7,69 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,00 (т, J=1,8 Гц, 1H), 6,82 (д, J=3,6 Гц, 1H), 6,75 (д, J=1,8 Гц, 2H), 4,06-3,86 (м, 2H), 3,69 (м, 1H), 3,17 (м, 1H), 2,88 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,54 (м, 1H), 2,41 (м, 1H), 2,21 (м, 1H), 2,10-1,78 (м, 4H).

Пример 14(22)

4-(2-((2R)-2-(3,5-Дихлорфеноксиметил)-5-оксопирролидин-1-ил)этил)бензойная кислота

ТСХ: Rf 0,34 (метиленхлорид:метанол=15:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,02 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,30 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,00 (т, J=2,1 Гц, 1H), 6,74 (д, J=2,1 Гц, 2H), 3,98-3,72 (м, 4H), 3,37 (м, 1H), 3,02 (м, 1H), 2,92 (м, 1H), 2,52 (м, 1H), 2,39 (м, 1H), 2,16 (м, 1H), 1,86 (м, 1H).

Пример 14(23)

2-(2-((2R)-5-Оксо-2-(пиридин-2-илоксиметил)пирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,24 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=90:10:0,3);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 2,03 (м, 1Н), 2,24 (м, 1Н), 2,41 (м, 1Н), 2,58 (м, 1Н), 3,28 (м, 1Н), 3,41 (м, 1Н), 3,75 (м, 2Н), 4,05 (м, 1Н), 4,28 (дд, J=11,50, 4,40 Гц, 1Н), 4,75 (м, 1Н), 6,75 (д, J=8,20 Гц, 1Н), 6,92 (м, 1Н), 7,61 (м, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 8,10 (м, 1Н).

Пример 14(24)

2-(2-((2R)-5-Оксо-2-(хинолин-5-илоксиметил)пирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,16 (хлороформ:метанол=9:1);

¹Н-ЯМР (ДМСО-D6): δ 8,68 (дд, J=4,2, 1,2 Гц, 1H), 8,35 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,79 (с, 1H), 7,69-7,53 (м, 2H), 7,50 (дд, J=8,4, 4,2 Гц, 1H), 7,17 (д, J=6,9 Гц, 1H), 4,51 (м, 1H), 4,30-4,12 (м, 2H), 3,80 (м, 1H), 3,50-3,10 (м, 3H), 2,55-2,38 (м, 1H), 2,35-2,05 (м, 2H), 1,98 (м, 1Н).

Пример 14(25)

2-(2-((2R)-5-Оксо-2-(хинолин-6-илоксиметил)пирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,16 (хлороформ:метанол=9:1);

¹Н-ЯМР (ДМСО-D6): δ 8,71 (дд, J=4,5, 1,5 Гц, 1H), 8,24 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,88 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,79 (с, 1H), 7,55 (м, 1H), 7,43 (дд, J=8,4, 4,5 Гц, 1H), 7,37 (дд, J=9,0, 3,0 Гц, 1H), 4,54 (шир.с, 1H), 4,18-4,06 (м, 2H), 3,75 (м, 1H), 3,50-3,10 (м, 3H), 2,60-2,30 (м, 1H), 2,30-2,02 (м, 2H), 1,93 (м, 1H).

Пример 14(26)

2-(2-((2R)-5-Оксо-2-(хинолин-8-илоксиметил)пирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,08 (хлороформ:метанол=9:1);

¹Н-ЯМР (ДМСО-D6): δ 8,84 (дд, J=4,5, 2,1 Гц, 1H), 8,31 (с, 1H), 8,27 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,56-7,44 (м, 3H), 7,23 (дд, J=6,6, 2,1 Гц, 1H), 4,49 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,27-4,13 (м, 2H), 3,86 (м, 1H), 3,65-3,20 (м, 3H), 2,62 (м, 1H), 2,30-2,05 (м, 2H), 1,95 (м, 1H).

Пример 14(27)

2-(2-((2R)-5-Оксо-2-(2-фенилэтоксиметил)пирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,23 (хлороформ:метанол=9:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,08 (с, 1H), 7,33-7,24 (м, 2H), 7,23-7,14 (м, 3H), 3,86-3,51 (м, 4H), 3,69 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,44 (дд, J=9,9, 5,7 Гц, 1H), 3,29 (м, 1H), 3,16 (м, 1H), 2,86 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,52-2,24 (м, 2H), 2,11 (м, 1H), 1,71 (м, 1H).

Пример 14(28)

2-(2-((2R)-5-Оксо-2-(2-фенилпропоксиметил)пирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,23 (хлороформ:метанол=9:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,08 (с, 1H), 7,33-7,24 (м, 2H), 7,23-7,13 (м, 3H), 3,91-3,79 (м, 2H), 3,72 (м, 1H), 3,59-3,38 (м, 5H), 3,31 (м, 1H), 2,70-2,61 (м, 2H), 2,56-2,28 (м, 2H), 2,13 (м, 1H), 1,96-1,70 (м, 3H).

Пример 14(29)

(15α,13Е)-15-Гидрокси-9-оксо-3,7-(1,3-интерфенилен)-3-тиа-20-этил-4,5,6-тринор-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,28 (хлороформ:метанол=6:1):

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 0,88 (м, 3Н), 1,26 (м, 10Н), 1,53 (м, 2Н), 1,76 (м, 1Н), 2,20 (м, 1Н), 2,44 (м, 2Н), 3,59 (с, 2Н), 3,90 (м, 1Н), 3,97 (д, J=14,65 Гц, 1Н), 4,14 (м, 1Н), 4,78 (д, J=14,65 Гц, 1Н), 5,43 (ддд, J=15,60, 8,56, 1,19 Гц, 1Н), 5,65 (дд, J=15,60, 5,40 Гц, 1Н), 7,07 (д, J=8,06 Гц, 1Н), 7,23 (м, 2Н), 7,32 (м, 1Н).

Пример 14(30)

2-(2-((2R)-5-Оксо-2-(пиридин-4-илоксиметил)пирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,32 (метиленхлорид:метанол:вода=80:20:1);

¹Н-ЯМР (ДМСО-D6): δ 1,86 (м, 1Н), 2,30 (м, 3Н), 3,36 (м, 3Н), 3,77 (м, 1Н), 4,11 (м, 2Н), 4,37 (м, 1Н), 6,96 (д, J=6,00 Гц, 2Н), 8,36 (м, 3Н), 13,09 (шир. с, 1Н).

Пример 14(31)

(15α,13Е)-15-Гидрокси-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-17-фенил-1,2,3,4,18,19,20-гептанор-8-азапрост-13-ен

ТСХ: Rf 0,47 (метиленхлорид:метанол=5:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,83 (м, 3Н), 2,34 (м, 4Н), 2,67 (м, 2Н), 3,33 (м, 2Н), 3,46 (м, 1Н), 3,83 (м, 1Н), 4,15 (м, 2Н), 5,58 (ддд, J=15,33, 8,65, 1,28 Гц, 1Н), 5,81 (дд, J=15,30, 5,40 Гц, 1Н), 7,25 (м, 5Н), 8,07 (с, 1Н).

Пример 14(32)

2-(2-((2R)-5-Оксо-2-(2-трифторметоксифеноксиметил)пирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,38 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=90:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,94 (м, 1Н), 2,28 (м, 1Н), 2,44 (м, 1Н), 2,61 (м, 1Н), 3,32 (м, 1Н), 3,50 (м, 1Н), 3,75 (м, 1Н), 4,01 (м, 2Н), 4,14 (м, 1Н), 4,25 (дд, J=9,90, 3,00 Гц, 1Н), 7,00 (м, 2Н), 7,26 (м, 2Н), 8,08 (с, 1Н).

Пример 14(33)

2-(2-((2R)-5-Оксо-2-(4-трифторметоксифеноксиметил)пирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,43 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=90:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,97 (м, 1Н), 2,27 (м, 1Н), 2,44 (м, 1Н), 2,60 (м, 1Н), 3,29 (м, 1Н), 3,49 (м, 1Н), 3,73 (м, 1Н), 3,96 (м, 2Н), 4,09 (м, 1Н), 4,18 (дд, J=9,90, 3,30 Гц, 1Н), 6,88 (д, J=9,10 Гц, 2Н), 7,16 (д, J=9,10 Гц, 2Н), 8,09 (с, 1Н).

Пример 14(34)

2-(2-((2R)-2-(3-(трет-Бутил)феноксиметил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,48 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=90:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,31 (с, 9Н), 1,97 (м, 1Н), 2,25 (м, 1Н), 2,43 (м, 1Н), 2,61 (м, 1Н), 3,29 (м, 1Н), 3,52 (м, 1Н), 3,78 (м, 1Н), 3,96 (м, 2Н), 4,08 (м, 1Н), 4,18 (дд, J=9,30, 3,00 Гц, 1Н), 6,69 (дд, J=7,70, 2,40 Гц, 1Н), 6,90 (м, 1Н), 7,04 (м, 1Н), 7,22 (д, J=7,70 Гц, 1Н), 8,08 (с, 1Н).

Пример 14(35)

2-(2-((2R)-2-(4-Хлорфеноксиметил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,43 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=90:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,97 (м, 1Н), 2,25 (м, 1Н), 2,43 (м, 1Н), 2,60 (м, 1Н), 3,29 (м, 1Н), 3,49 (м, 1Н), 3,71 (м, 1Н), 3,94 (м, 2Н), 4,08 (м, 1Н), 4,20 (дд, J=9,90, 3,00 Гц, 1Н), 6,82 (д, J=9,10 Гц, 2Н), 7,24 (д, J=9,10 Гц, 2Н), 8,09 (с, 1Н).

Пример 14(36)

2-(2-((2R)-2-(2-Хлор-5-метилфеноксиметил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,40 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=90:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,91 (м, 1Н), 2,29 (м, 1Н), 2,33 (с, 3Н), 2,45 (м, 1Н), 2,66 (м, 1Н), 3,30 (м, 1Н), 3,58 (м, 1Н), 3,86 (м, 1Н), 4,02 (м, 2Н), 4,18 (м, 2Н), 6,74 (м, 2Н), 7,24 (д, J=8,10 Гц, 1Н), 8,07 (с, 1Н).

Пример 14(37)

2-(2-((2R)-2-(3-Хлор-5-метоксифеноксиметил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,43 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=90:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,95 (м, 1Н), 2,25 (м, 1Н), 2,43 (м, 1Н), 2,59 (м, 1Н), 3,27 (м, 1Н), 3,49 (м, 1Н), 3,72 (м, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 3,92 (м, 2Н), 4,06 (м, 1Н), 4,18 (дд, J=9,90, 3,00 Гц, 1Н), 6,32 (т, J=2,00 Гц, 1Н), 6,50 (т, J=2,00 Гц, 1Н), 6,54 (т, J=2,00 Гц, 1Н), 8,09 (с, 1Н).

Пример 14(38)

2-(2-((2R)-2-(2-Ацетил-4-хлор-5-метилфеноксиметил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,48 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=90:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 2,02 (м, 1Н), 2,38 (с, 3Н), 2,43 (м, 3Н), 2,54 (с, 3Н), 3,32 (м, 1Н), 3,48 (м, 1Н), 3,69 (м, 1Н), 3,99 (м, 1Н), 4,15 (м, 2Н), 4,27 (м, 1Н), 6,86 (с, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н).

Пример 14(39)

2-(2-((2R)-2-(3-Метоксифеноксиметил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,14 (метиленхлорид:метанол=9:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,93 (м, 1Н), 2,22 (м, 1Н), 2,42 (м, 1Н), 2,58 (м, 1Н), 3,27 (м, 1Н), 3,48 (м, 1Н), 3,75 (м, 4Н), 3,96 (м, 2Н), 4,13 (м, 2Н), 6,48 (м, 3Н), 7,17 (т, J=8,24 Гц, 1Н), 8,06 (с, 1Н).

Пример 14(40)

2-(2-((2R)-2-(3-Этоксифеноксиметил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,13 (метиленхлорид:метанол=9:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,34 (т, J=7,14 Гц, 3Н), 1,88 (м, 1Н), 2,19 (д, J=6,96 Гц, 1Н), 2,36 (м, 1Н), 2,50 (дд, J=10,07, 6,77 Гц, 1Н), 3,21 (м, 1Н), 3,44 (м, 1Н), 3,92 (м, 7Н), 6,38 (м, 2Н), 6,47 (дд, J=8,06, 2,20 Гц, 1Н), 7,11 (т, J=8,24 Гц, 1Н), 8,02 (с, 1Н).

Пример 14(41)

2-(2-((2R)-2-(3-Дифторметоксифеноксиметил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,08 (метиленхлорид:метанол=9:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 2,03 (м, 1Н), 2,24 (м, 1Н), 2,42 (с, 1Н), 2,58 (с, 1Н), 3,26 (м, 1Н), 3,48 (м, 1Н), 3,71 (м, 1Н), 4,07 (м, 4Н), 6,60 (м, 4Н), 7,25 (м, 1Н), 8,07 (с, 1Н).

Пример 14(42)

2-(2-((2R)-5-Оксо-2-(3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)феноксиметил)пирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,11 (метиленхлорид:метанол=9:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 2,00 (м, 1Н), 2,42 (м, 3Н), 3,28 (м, 1Н), 3,48 (м, 1Н), 3,71 (с, 1Н), 4,00 (м, 3Н), 4,22 (дд, J=9,79, 3,02 Гц, 1Н), 5,89 (м, 1Н), 6,81 (м, 3Н), 7,27 (м, 1Н), 8,08 (с, 1Н).

Пример 14(43)

(15α,13Е)-15-Гидрокси-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-17-(3,4-дихлорфенил)-1,2,3,4,18,19,20-гептанор-5-тиа-8-азапрост-13-ен

ТСХ: Rf 0,38 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=50:10:1);

¹Н-ЯМР (CD₃OD): δ 1,74 (м, 3H), 2,29 (м, 3H), 2,64 (м, 2H), 3,36 (м, 3H), 3,78 (м, 1H), 4,03 (м, 1H), 4,28 (м, 1H), 5,52 (м, 1H), 5,80 (м, 1H), 7,10 (дд, J=8,06, 2,20 Гц, 1H), 7,34 (д, J=2,20 Гц, 1H), 7,39 (д, J=8,06 Гц, 1H), 8,06 (с, 1H).

Пример 14(44)

2-(2-((2R)-2-(3-Аминофеноксиметил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,16 (метиленхлорид:метанол:уксусная кислота=18:2:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,90 (м, 1Н), 2,16 (м, 1Н), 2,35 (м, 1Н), 2,51 (м, 1Н), 3,20 (м, 1Н), 3,44 (м, 1Н), 3,89 (м, 7Н), 6,23 (м, 3Н), 6,99 (т, J=8,06 Гц, 1Н), 7,99 (с, 1Н).

Пример 14(45)

2-(2-((2R)-2-(3-Метиламинофеноксиметил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,09 (метиленхлорид:метанол:уксусная кислота=9:1:0,1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,93 (м, 1Н), 2,23 (м, 1Н), 2,41 (м, 1Н), 2,57 (м, 1Н), 2,82 (с, 3Н), 3,25 (м, 1Н), 3,50 (м, 1Н), 3,96 (м, 6Н), 6,14 (т, J=2,29 Гц, 1Н), 6,25 (м, 2Н), 7,08 (т, J=8,06 Гц, 1Н), 8,06 (с, 1Н).

Пример 14(46)

2-(2-((2R)-2-(3-Амино-2-метилфеноксиметил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,15 (метиленхлорид:метанол:уксусная кислота=9:1:0,1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,98 (м, 4Н), 2,27 (м, 1Н), 2,44 (м, 1Н), 2,60 (м, 1Н), 3,23 (м, 1Н), 3,51 (м, 1Н), 4,00 (м, 7Н), 6,28 (д, J=8,06 Гц, 1Н), 6,38 (д, J=8,06 Гц, 1Н), 6,96 (т, J=7,87 Гц, 1Н), 8,06 (с, 1Н).

Пример 14(47)

2-(2-((2R)-2-(3-Амино-4-метилфеноксиметил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,20 (метиленхлорид:метанол:уксусная кислота=9:1:0,1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,92 (м, 1Н), 2,09 (с, 3Н), 2,22 (м, 1Н), 2,40 (м, 1Н), 2,55 (м, 1Н), 3,24 (м, 1Н), 3,49 (м, 1Н), 3,97 (м, 7Н), 6,22 (м, 2Н), 6,93 (д, J=7,87 Гц, 1Н), 8,06 (с, 1H).

Пример 14(48)

(15α,13Е)-15-Гидрокси-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-9-оксо-17-(нафталин-2-ил)-1,2,3,4,18,19,20-гептанор-5-тиа-8-азапрост-13-ен

ТСХ: Rf 0,39 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=50:10:1);

¹Н-ЯМР (CD₃OD): δ 2,02 (м, 7H), 2,82 (м, 2H), 3,21 (м, 2H), 3,72 (м, 1H), 4,13 (м, 2H), 5,47 (м, 1H), 5,78 (м, 1H), 7,36 (м, 4H), 7,60 (м, 1H), 7,78 (м, 3H).

Пример 14(49)

2-(2-((2R)-2-(3-Аминометилфеноксиметил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,02 (метиленхлорид:метанол=9:1);

¹Н-ЯМР (ДМСО-D6): δ 1,93 (м, 1Н), 2,36 (м, 3Н), 3,34 (м, 7Н), 3,97 (с, 2Н), 4,13 (д, J=2,93 Гц, 1Н), 4,60 (дд, J=10,44, 3,48 Гц, 1Н), 6,84 (дд, J=8,24, 2,38 Гц, 1Н), 6,92 (д, J=7,32 Гц, 1Н), 7,21 (м, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,72 (с, 1Н).

Пример 14(50)

2-(2-((2R)-2-(3-Диметиламинометилфеноксиметил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,17 (метиленхлорид:метанол=9:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 2,04 (м, 1Н), 2,33 (м, 3Н), 2,67 (с, 6Н), 3,07 (м, 1Н), 3,68 (м, 5Н), 4,09 (м, 1Н), 4,29 (м, 2Н), 6,75 (д, J=7,32 Гц, 1Н), 6,88 (дд, J=7,87, 2,01 Гц, 1Н), 7,18 (м, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,81 (с, 1Н).

Пример 14(51)

2-(2-((2R)-2-(3,5-Дихлорбензилоксиметил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,09 (метиленхлорид:метанол=9:1);

¹Н-ЯМР (ДМСО-D6): δ 1,74 (м, 1Н), 1,97 (м, 1Н), 2,20 (м, 2Н), 3,43 (м, 4Н), 3,75 (м, 3Н), 4,53 (с, 2Н), 7,34 (с, 2Н), 7,50 (с, 1Н), 7,88 (с, 1Н).

Пример 14(52)

2-(2-((2S)-2-(2-(3,5-Дихлорфенил)этил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,44 (метиленхлорид:метанол:уксусная кислота=9:1:0,1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,68 (м, 2Н), 2,29 (м, 6Н), 3,32 (м, 3Н), 3,63 (м, 1Н), 3,90 (м, 1Н), 7,01 (д, J=2,20 Гц, 2Н), 7,16 (т, J=2,01 Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н).

Ссылочный пример 12

(5R)-5-(трет-Бутоксидиметилсилилоксиметил)пирролидин-2-он

В атмосфере аргона к раствору (5R)-5-гидроксиметилпирролидин-2-она (15,0 г) в диметилформамиде (130 мл) добавляют имидазол (10,6 г) и трет-бутилдиметилсилилхлорид (20,5 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционный раствор выливают в лед и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (33,0 г), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,71 (метиленхлорид:метанол=9:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 0,06 (с, 6Н), 0,89 (с, 9Н), 1,73 (м, 1Н), 2,17 (м, 1Н), 2,35 (м, 2Н), 3,44 (дд, J=10,20, 7,80 Гц, 1Н), 3,63 (дд, J=10,20, 3,90 Гц, 1Н), 3,76 (м, 1Н), 5,76 (шир. с, 1Н).

Ссылочный пример 13

Этиловый эфир ((2R)-2-(трет-бутоксидиметилсилилоксиметил)-5-оксопирролидин-1-ил)уксусной кислоты

В атмосфере аргона к раствору соединения, полученного в ссылочном примере 12 (33,0 г), в безводном тетрагидрофуране (300 мл) добавляют трет-бутоксид калия (16,0 г) на ледяной бане и смесь перемешивают в течение 10 минут. К реакционному раствору по каплям добавляют бромэтилацетат (15,9 мл) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и раствор экстрагируют этилацетатом. Полученный органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (41,0 г), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,73 (этилацетат).

Ссылочный пример 14

(5R)-1-(2-Гидроксиэтил)-5-(трет-бутоксидиметилсилилоксиметил)пирролидин-2-он

В атмосфере аргона к раствору соединения, полученного в ссылочном примере 13 (41,0 г), в смеси тетрагидрофуран-этанол (9:1, 300 мл) добавляют боргидрид натрия (14,7 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционный раствор выливают в смесь лед-водный насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Полученный органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (36,7 г), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,29 (этилацетат)

Ссылочный пример 15

((2R)-2-(трет-Бутоксидиметилсилилоксиметил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилметансульфонат

В атмосфере аргона метансульфонилхлорид (11,1 мл) по каплям добавляют в раствор соединения, полученного в ссылочном примере 14 (36,7 г), и триэтиламина (27,1 мл) в метиленхлориде (250 мл) на ледяной бане и смесь перемешивают в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляют воду и раствор экстрагируют метиленхлоридом. Полученный органический слой промывают хлористоводородной кислотой, водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (45,6 г), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,53 (этилацетат).

Ссылочный пример 16

S-((2R)-2-(трет-Бутоксидиметилсилилоксиметил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилэтантиоат

В атмосфере аргона к раствору соединения, полученного в ссылочном примере 15 (45,6 г), в диметилформамиде (130 мл) добавляют тиосульфат калия (14,8 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Полученный органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (39,9 г), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,26 (н-гексан:этилацетат=1:1).

Ссылочный пример 17

Этиловый эфир 2-(2-((2R)-2-(трет-бутоксидиметилсилилоксиметил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты

В атмосфере аргона к раствору соединения, полученного в ссылочном примере 16 (39,9 г), этилового эфира 2-бром-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты (30,7 г) и трибутилфосфина (2,63 г) в этаноле (260 мл) добавляют карбонат калия (26,9 г) на ледяной бане и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют воду, раствор экстрагируют этилацетатом. Полученный органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (57,0 г).

ТСХ: Rf 0,26 (н-гексан:этилацетат=1:1).

Ссылочный пример 18

Бутиловый эфир 2-(2-((2R)-2-(трет-бутоксидиметилсилилоксиметил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты

К раствору соединения, полученного в ссылочном примере 17 (57,0 г), в бутаноле (260 мл) добавляют карбонат калия (17,9 г) и смесь перемешивают при температуре 80°C в течение 4 часов. После охлаждения реакционный раствор фильтруют и концентрируют. Полученный остаток растворяют в этилацетате. Раствор промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (64,1 г), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,39 (н-гексан:этилацетат=1:1).

Ссылочный пример 19

Бутиловый эфир 2-(2-((2R)-2-гидроксиметил-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты

К раствору соединения, полученного в ссылочном примере 18 (64,1 г), в тетрагидрофуране (130 мл) добавляют раствор фторида тетрабутиламмония (1,0 моль/л) в тетрагидрофуране (130 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат-гексан) с получением указанного в заголовке соединения (24,0 г), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,19 (этилацетат);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 0,97 (т, J=7,30 Гц, 3Н), 1,45 (м, 2Н), 1,74 (м, 2Н), 1,90 (м, 1Н), 2,13 (м, 1Н), 2,40 (м, 2Н), 3,32 (т, J=5,50 Гц, 1Н), 3,43 (м, 1Н), 3,56 (м, 1Н), 3,80 (м, 5Н), 4,33 (т, J=6,70 Гц, 2Н), 7,99 (с, 1Н).

Ссылочный пример 20

Бутиловый эфир 2-(2-((2R)-2-формил-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты

В атмосфере аргона к раствору соединения, полученного в ссылочном примере 19 (205 мг), и триэтиламина (0,48 мл) в этилацетате (4 мл) добавляют диметилсульфоксид (2 мл) и комплекс триоксид серы-пиридин (273 мг) при температуре 10°C и смесь перемешивают при температуре от 10 до 20°C в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Полученный органический слой промывают хлористоводородной кислотой, водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (219 мг), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,26 (этилацетат);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 0,98 (т, J=7,60 Гц, 3Н), 1,58 (м, 5Н), 2,25 (м, 3Н), 3,43 (м, 2Н), 4,03 (м, 2Н), 4,32 (т, J=6,70 Гц, 2Н), 4,64 (м, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 9,69 (д, J=1,10 Гц, 1Н).

Пример 15

Бутиловый эфир 2-(2-((2R)-2-гептиламинометил-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты

В атмосфере аргона к раствору соединения, полученного в ссылочном примере 20 (120 мг), в метиленхлориде (3 мл) добавляют н-гептиламин (98 мкл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляют триацетоксиборгидрид натрия (140 мл) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляют водный насыщенный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат→этилацетат:метанол=9:1) с получением соединения данного изобретения (119 мг), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,14 (этилацетат:метанол=9:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 0,88 (т, J=6,90 Гц, 3Н), 0,97 (т, J=7,40 Гц, 3Н), 1,26 (м, 8Н), 1,43 (м, 4Н), 1,74 (м, 2Н), 1,89 (м, 1Н), 2,12 (м, 1Н), 2,30 (ддд, J=16,90, 9,90, 5,60 Гц, 1Н), 2,45 (ддд, J=17,20, 10,00, 7,20 Гц, 1Н), 2,57 (м, 2Н), 2,78 (м, 2Н), 3,47 (м, 3Н), 3,87 (м, 2Н), 4,33 (т, J=6,77 Гц, 2Н), 8,00 (с, 1Н).

Примеры 15(1)-15(10)

По методике примера 15, используя соответствующее производное амина вместо н-гептиламина, получают следующие соединения данного изобретения.

Пример 15(1)

Бутиловый эфир 2-(2-((2R)-2-(3,5-дихлорфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты

ТСХ: Rf 0,63 (этилацетат);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 0,96 (т, J=7,28 Гц, 3Н), 1,43 (м, 2Н), 1,72 (м, 2Н), 1,88 (м, 1Н), 2,36 (м, 3Н), 3,32 (м, 3Н), 3,55 (м, 2Н), 3,94 (м, 1Н), 4,10 (м, 1Н), 4,31 (т, J=6,46 Гц, 2Н), 4,73 (м, 1Н), 6,45 (д, J=1,79 Гц, 2Н), 6,64 (т, J=1,79 Гц, 1Н), 8,01 (с, 1Н).

Пример 15(2)

Бутиловый эфир 2-(2-((2R)-5-оксо-2-(пиперидин-1-илметил)пирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты

ТСХ: Rf 0,29 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=90:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 0,97 (т, J=7,50 Гц, 2Н), 1,44 (м, 8Н), 1,72 (м, 3Н), 2,07 (м, 1Н), 2,26 (м, 4Н), 2,41 (м, 4Н), 3,50 (т, J=6,59 Гц, 2Н), 3,67 (м, 1Н), 3,92 (м, 2Н), 4,33 (т, J= 6,77 Гц, 2Н), 8,01 (с, 1Н).

Пример 15(3)

Бутиловый эфир 2-(2-((2R)-2-(морфолин-4-илметил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты

ТСХ: Rf 0,51 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=90:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 0,97 (т, J=7,41 Гц, 3Н), 1,45 (м, 2Н), 1,74 (м, 3Н), 2,10 (м, 1Н), 2,32 (м, 5Н), 2,51 (м, 3Н), 3,51 (т, J=7,05 Гц, 2Н), 3,65 (м, 5Н), 3,96 (м, 2Н), 4,33 (т, J= 6,77 Гц, 2Н), 8,00 (с, 1Н).

Пример 15(4)

Бутиловый эфир 2-(2-((2R)-2-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты

ТСХ: Rf 0,27 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=90:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 0,97 (т, J=7,41 Гц, 3Н), 1,45 (м, 2Н), 1,73 (м, 3Н), 2,08 (м, 1Н), 2,25 (с, 3Н), 2,45 (м, 12Н), 3,51 (т, J=6,68 Гц, 2Н), 3,66 (м, 1Н), 3,93 (м, 2Н), 4,33 (т, J =6,77 Гц, 2Н), 8,01 (с, 1Н).

Пример 15(5)

Бутиловый эфир 2-(2-((2R)-2-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-илметил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты

ТСХ: Rf 0,37 (этилацетат);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 0,97 (т, J=7,50 Гц, 3Н), 1,45 (м, 2Н), 1,45 (с, 9Н), 1,74 (м, 3Н), 2,11 (м, 1Н), 2,40 (м, 8Н), 3,35 (т, J=4,94 Гц, 4Н), 3,50 (т, J=6,87 Гц, 2Н), 3,63 (м, 1Н), 3,95 (м, 2Н), 4,33 (т, J=6,77 Гц, 2Н), 8,01 (с, 1Н).

Пример 15(6)

Бутиловый эфир 2-(2-((2R)-2-(4-бензилпиперазин-1-илметил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты

ТСХ: Rf 0,08 (этилацетат);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 0,96 (т, J=7,41 Гц, 3Н), 1,44 (м, 2Н), 1,71 (м, 3Н), 2,09 (м, 1Н), 2,40 (м, 12Н), 3,45 (с, 2Н), 3,50 (т, J=6,77 Гц, 2Н), 3,67 (м, 1Н), 3,91 (м, 2Н), 4,30 (т, J =6,77 Гц, 2Н), 7,28 (м, 5Н), 8,00 (с, 1Н).

Пример 15(7)

Бутиловый эфир 2-(2-((2R)-2-(циклогексиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты

ТСХ: Rf 0,44 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=90:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 0,99 (м, 5Н), 1,21 (м, 4Н), 1,49 (м, 4Н), 1,81 (м, 5Н), 2,13 (м, 1Н), 2,38 (м, 3Н), 2,79 (д, J=5,13 Гц, 2Н), 3,47 (м, 3Н), 3,87 (м, 2Н), 4,33 (т, J=6,59 Гц, 2 H ) 8,00 (с, 1Н).

Пример 15(8)

Бутиловый эфир 2-(2-((2R)-2-бензиламинометил-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты

ТСХ: Rf 0,36 (этилацетат:метанол=9:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 0,96 (т, J=7,30 Гц, 3Н), 1,44 (м, 2Н), 1,72 (м, 2Н), 1,96 (м, 1Н), 2,22 (м, 2Н), 2,46 (м, 1Н), 2,90 (м, 2Н), 3,43 (м, 3Н), 3,90 (м, 4Н), 4,29 (т, J=6,70 Гц, 2Н), 7,29 (м, 5Н), 7,97 (с, 1Н).

Пример 15(9)

Бутиловый эфир 2-(2-((2R)-2-(N-циклогексил-N-метиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты

ТСХ: Rf 0,59 (этилацетат:метанол=4:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 0,97 (т, J=7,51 Гц, 3Н), 1,15 (м, 5Н), 1,45 (м, 2Н), 1,72 (м, 8Н), 2,06 (м, 1Н), 2,20 (с, 3Н), 2,28 (м, 2Н), 2,41 (м, 2Н), 2,53 (дд, J=12,90, 6,30 Гц, 1Н), 3,49 (т, J=6,68 Гц, 2Н), 3,63 (дт, J=13,73, 6,68 Гц, 1Н), 3,80 (м, 1Н), 3,95 (дт, J=13,73, 6,68 Гц, 1Н), 4,33 (т, J=6,77 Гц, 2Н), 8,01 (с, 1Н).

Пример 15(10)

Бутиловый эфир 2-(2-((2R)-2-(N-бензил-N-циклогексиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты

ТСХ: Rf 0,76 (этилацетат);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 0,97 (т, J=7,32 Гц, 3Н), 1,17 (м, 5Н), 1,45 (м, 2Н), 1,78 (м, 8Н), 1,96 (м, 1Н), 2,21 (м, 2Н), 2,40 (м, 2Н), 2,69 (дд, J=13,18, 5,13 Гц, 1Н), 3,45 (м, 5Н), 3,64 (д, J=13,80 Гц, 1Н), 3,85 (м, 1Н), 4,31 (т, J=6,68 Гц, 2Н), 7,24 (м, 5Н), 7,97 (с, 1Н).

Пример 16(1)-16(61)

По методике примера 2, используя соединение, полученное в примере 15, 15(1)-15(10), или соответствующий сложный эфир вместо соединения, полученного в примере 1, получают следующие соединения данного изобретения.

Пример 16(1)

2-(2-((2R)-2-Гептиламинометил-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,33 (метиленхлорид:метанол=9:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 0,85 (т, J=6,90 Гц, 3Н), 1,25 (м, 8Н), 1,79 (м, 3Н), 2,32 (м, 3Н), 2,52 (м, 1Н), 2,91 (дд, J=11,81, 9,34 Гц, 1Н), 3,09 (дд, J=9,34, 7,32 Гц, 2Н), 3,32 (м, 2Н), 3,58 (м, 1Н), 3,74 (м, 2Н), 4,39 (м, 1Н), 7,88 (с, 1Н).

Пример 16(2)

2-(2-((2R)-2-(3,5-Дихлорфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,40 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=90:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,88 (м, 1Н), 2,21 (м, 1Н), 2,45 (м, 2Н), 3,42 (м, 5Н), 3,61 (шир. с, 2Н), 4,00 (м, 2Н), 6,47 (д, J=1,80 Гц, 2Н), 6,67 (т, J=1,80 Гц, 1Н), 8,10 (с, 1Н).

Пример 16(3)

2-(2-((2R)-2-(N-Ацетил-N-(3,5-дихлорфенил)аминометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,31 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=90:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,71 (м, 1Н), 1,96 (с, 3Н), 2,15 (м, 1Н), 2,39 (м, 2Н), 3,44 (м, 4Н), 3,95 (м, 2Н), 4,28 (м, 1Н), 7,13 (д, J=1,65 Гц, 2Н), 7,40 (т, J=1,65 Гц, 1Н), 8,10 (с, 1Н).

Пример 16(4)

2-(2-((2R)-5-Оксо-2-(пиперидин-1-илметил)пирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,20 (хлороформ:метанол:вода=40:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,51 (м, 2Н), 1,82 (м, 5Н), 2,34 (м, 3Н), 2,65 (дд, J=13,18, 6,77 Гц, 1Н), 2,84 (м, 3Н), 3,08 (дд, J=13,18, 4,03 Гц, 1Н), 3,47 (м, 4Н), 3,90 (м, 1Н), 4,27 (м, 1Н), 7,98 (с, 1Н).

Пример 16(5)

2-(2-((2R)-2-(Морфолин-4-илметил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,28 (хлороформ:метанол:вода=40:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,78 (м, 1Н), 2,16 (м, 1Н), 2,51 (м, 8Н), 3,44 (м, 2Н), 3,70 (м, 5Н), 3,95 (м, 2Н), 8,08 (с, 1Н).

Пример 16(6)

2-(2-((2R)-2-(4-Метилпиперазин-1-илметил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,07 (хлороформ:метанол:вода=40:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,59 (м, 1Н), 2,05 (м, 1Н), 2,23 (м, 1Н), 2,39 (м, 2Н), 2,68 (с, 3Н), 2,68 (м, 2Н), 3,06 (м, 7Н), 3,46 (м, 1Н), 3,62 (м, 2Н), 3,97 (м, 2Н), 7,89 (с, 1Н).

Пример 16(7)

2-(2-((2R)-2-(4-(трет-Бутоксикарбонил)пиперазин-1-илметил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,42 (хлороформ:метанол:вода=40:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,47 (с, 9Н), 1,83 (м, 1Н), 2,18 (м, 1Н), 2,53 (м, 8Н), 3,43 (м, 6Н), 3,70 (м, 1Н), 3,95 (м, 2Н), 8,08 (с, 1Н).

Пример 16(8)

2-(2-((2R)-2-(4-Бензилпиперазин-1-илметил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,35 (хлороформ:метанол:вода=40:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,69 (м, 1Н), 2,09 (м, 1Н), 2,35 (м, 3Н), 2,91 (м, 9Н), 3,48 (м, 3Н), 3,83 (м, 2Н), 4,00 (д, J=13,18 Гц, 1Н), 4,13 (д, J=13,18 Гц, 1Н), 7,40 (м, 5Н), 8,07 (с, 1Н).

Пример 16(9)

2-(2-((2R)-2-Циклогексиламинометил-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,36 (хлороформ:метанол:вода=40:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,21 (м, 3Н), 1,59 (м, 3Н), 1,83 (м, 2Н), 2,37 (м, 6Н), 2,81 (м, 1Н), 3,26 (м, 3Н), 3,57 (м, 1Н), 3,77 (м, 2Н), 4,44 (м, 1Н), 7,88 (с, 1Н).

Пример 16(10)

2-(2-((2R)-2-Бензиламинометил-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,70 (метиленхлорид:метанол:вода=80:20:1);

¹Н-ЯМР (ДМСО-D6): δ 1,81 (м, 1Н), 2,07 (м, 2Н), 2,28 (м, 1Н), 2,76 (м, 1Н), 2,88 (м, 1Н), 3,34 (м, 3Н), 3,51 (шир. с, 2Н), 3,81 (м, 4Н), 7,32 (м, 5Н), 8,26 (с, 1Н).

Пример 16(11)

2-(2-((2R)-2-(N-Циклогексил-N-метиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,13 (метиленхлорид:метанол:вода=40:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,09 (м, 1Н), 1,30 (м, 4Н), 1,68 (м, 1Н), 1,92 (м, 5Н), 2,36 (м, 3Н), 2,63 (с, 3Н), 2,77 (дд, J=12,90, 8,33 Гц, 1Н), 2,93 (м, 1Н), 3,03 (дд, J=12,90, 3,00 Гц, 1Н), 3,42 (м, 3Н), 3,95 (м, 1Н), 4,37 (м, 1Н), 7,96 (с, 1Н).

Пример 16(12)

2-(2-((2R)-2-(N-Бензил-N-циклогексиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,29 (этилацетат:метанол=4:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,19 (м, 5Н), 1,63 (м, 1Н), 1,80 (м, 5Н), 1,99 (м, 1Н), 2,26 (м, 2Н), 2,49 (м, J=13,27, 7,23 Гц, 2Н), 2,72 (дд, J=13,36, 5,49 Гц, 1Н), 3,16 (м, 2Н), 3,47 (м, 2Н), 3,61 (д, J=13,20 Гц, 1Н), 3,69 (д, J=13,20 Гц, 1Н), 3,94 (м, 1Н), 7,28 (м, 5Н), 8,05 (с, 1Н).

Пример 16(13)

2-(2-((2R)-2-Гексиламинометил-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,32 (метиленхлорид:метанол=9:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 0,84 (т, J=6,90 Гц, 3Н), 1,29 (м, 6Н), 1,79 (м, 3Н), 2,32 (м, 3Н), 2,51 (м, 1Н), 2,93 (дд, J=11,90, 8,88 Гц, 1Н), 3,09 (дд, J=8,88, 7,60 Гц, 2Н), 3,32 (м, 2Н), 3,58 (м, 1Н), 3,74 (м, 2Н), 4,39 (м, 1Н), 7,89 (с, 1Н).

Пример 16(14)

2-(2-((2R)-5-Оксо-2-(4-фенилпиперидин-1-илметил)пирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,30 (метиленхлорид:метанол=9:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,94 (м, 5Н), 2,25 (м, 2Н), 2,55 (м, 5Н), 3,01 (м, 1Н), 3,36 (м, 4Н), 3,63 (м, 1Н), 3,92 (м, 1Н), 4,19 (м, 1Н), 7,19 (м, 3Н), 7,28 (м, 2Н), 8,01 (с, 1Н).

Пример 16(15)

2-(2-((2R)-2-(4-Бензилпиперидин-1-илметил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,32 (метиленхлорид:метанол=9:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,64 (м, 5Н), 1,90 (м, 1Н), 2,32 (м, 5Н), 2,53 (д, J=4,94 Гц, 2Н), 2,66 (дд, J=13,09, 7,14 Гц, 1Н), 3,11 (дд, J=13,09, 4,67 Гц, 1Н), 3,44 (м, 5Н), 3,89 (дт, J= 14,01, 7,09 Гц, 1Н), 4,25 (м, 1Н), 7,10 (м, 2Н), 7,24 (м, 3Н), 8,00 (с, 1Н).

Пример 16(16)

2-(2-((2R)-5-Оксо-2-(3-фенилпропиламинометил)пирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,35 (метиленхлорид:метанол=9:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 2,16 (м, 6Н), 2,45 (м, 1Н), 2,56 (т, J=7,69 Гц, 2Н), 2,93 (дд, J=12,36, 8,33 Гц, 1Н), 3,04 (дд, J=9,06, 7,05 Гц, 2Н), 3,22 (м, 1Н), 3,34 (м, 1Н), 3,58 (м, 3Н), 4,28 (м, 1Н), 7,04 (м, 2Н), 7,19 (м, 3Н), 7,89 (с, 1Н).

Пример 16(17)

2-(2-((2R)-2-((Нафталин-2-илметил)аминометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,28 (метиленхлорид:метанол=9:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 7,98 (с, 1H), 7,77-7,63 (м, 4H), 7,52 (дд, J=8,7, 1,8 Гц, 1H), 7,8-7,37 (м, 2H), 4,34 (д, J=13,2 Гц, 1H), 4,26 (м, 1H), 4,10 (д, J=13,2 Гц, 1H), 3,66-3,32 (м, 3H), 3,13 (м, 2H), 2,80 (м, 1H), 2,42-1,98 (м, 4H).

Пример 16(18)

2-(2-((2R)-2-(3,5-Диметилпиперидин-1-илметил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,19 (метиленхлорид:метанол=9:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 7,99 (с, 1H), 4,26 (м, 1H), 3,88 (м, 1H), 3,57 (м, 1H), 3,85-3,65 (м, 2H), 3,55-3,02 (м, 3H), 2,84 (м, 2H), 2,58 (дд, J=12,9 Гц, 6,9 Гц, 1H), 2,50-2,15 (м, 3H), 2,10-1,70 (м, 4H), 0,90 (д, J=6,3 Гц, 3H), 0,88 (д, J=7,5 Гц, 3H), 0,61 (кв, J=11,9 Гц, 1H).

Пример 16(19)

2-(2-((2R)-5-Оксо-2-(2-фенилэтиламино)метил)пирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,25 (метиленхлорид:метанол=9:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 7,91 (с, 1H), 7,21-7,13 (м, 3H), 7,09-7,01 (м, 2H), 4,35 (м, 1H), 3,76-3,47 (м, 3H), 3,44-3,04 (м, 6H), 2,94 (дд, J=12,0, 8,7 Гц, 1H), 2,50 (м, 1H), 2,39-2,18 (м, 3H).

Пример 16(20)

2-(2-((2R)-5-Оксо-2-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламинометил)пирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,37 (метиленхлорид:метанол=9:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 7,96 и 7,69 (каждый м, 1H), 7,91 и 7,87 (каждый с, 1H), 7,36-7,21 (м, 1H), 7,19-7,00 (м, 1H), 7,19-7,00 и 6,89 (каждый м, 1H), 5,05 и 4,43 (каждый м, 1H), 4,72-4,55 (м, 1H), 3,86-3,66 (м, 1H), 3,64-3,43 (м, 1H), 3,38-3,10 (м, 3H), 2,90-2,62 (м, 3H), 2,58-1,85 (м, 8H).

Пример 16(21)

2-(2-((2R)-2-(1,2,3,4-Тетрагидроизохинолин-2-илметил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,24 (метиленхлорид:метанол=9:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,00 (с, 1H), 7,24-7,07 (м, 3H), 7,03 (м, 1H), 4,15 (м, 1H), 3,94 (м, 1H), 3,91 (д, J=12,0 Гц, 1H), 3,83 (д, J=12,0 Гц, 1H), 3,65 (м, 1H), 3,45-3,34 (м, 2H), 3,20-2,85 (м, 5H), 2,70 (дд, J=12,9, 6,0 Гц, 1H), 2,54-2,10 (м, 3H), 1,88 (м, 1H).

Пример 16(22)

2-(2-((2R)-2-(2-(3,5-Дихлорфенокси)этиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота (соль трифторуксусной кислоты)

ТСХ: Rf 0,22 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=40:10:1);

¹Н-ЯМР (CD₃OD): δ 2,02 (м, 1Н), 2,39 (м, 3Н), 3,30 (м, 1Н), 3,58 (м, 6Н), 3,84 (м, 1Н), 4,25 (м, 1Н), 4,37 (м, 2Н), 6,93 (д, J=1,74 Гц, 2Н), 7,04 (т, J=1,74 Гц, 1Н), 8,23 (с, 1Н).

Пример 16(23)

2-(2-((2R)-5-Оксо-2-(3-трифторметоксифениламинометил)пирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,33 (метиленхлорид:метанол:уксусная кислота=9:1:0,3);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,86 (м, 1Н), 2,14 (м, 1Н), 2,40 (м, 2Н), 3,37 (м, 5Н), 3,96 (м, 2Н), 6,37 (с, 1Н), 6,47 (м, 2Н), 7,08 (м, 1Н), 8,04 (с, 1Н).

Пример 16(24)

2-(2-((2R)-2-(((1S,2R,5S)-6,6-Диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил)метиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,52 (метиленхлорид:метанол:вода=40:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 0,90 (м, 1Н), 0,97 (с, 3Н), 1,17 (с, 3Н), 1,43 (м, 1Н), 1,97 (м, 6Н), 2,32 (м, 4Н), 2,52 (м, 2Н), 2,96 (м, 2Н), 3,29 (м, 3Н), 3,53 (м, 2Н), 3,80 (м, 1Н), 4,49 (м, 1Н), 7,83 (с, 1Н).

Пример 16(25)

2-(2-((2R)-2-(3-Метилциклогексиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

более полярный

ТСХ: Rf 0,43 (метиленхлорид:метанол:вода=40:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 0,98 (м, 3Н), 1,65 (м, 7Н), 2,11 (м, 2Н), 2,30 (м, 3Н), 2,48 (м, 1Н), 2,84 (м, 1Н), 3,54 (м, 6Н), 4,39 (м, 1Н), 7,83 (м, 1Н).

Пример 16(26)

2-(2-((2R)-2-(3-Метилциклогексиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

менее полярный

ТСХ: Rf 0,45 (метиленхлорид:метанол:вода=40:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 0,89 (м, 4Н), 1,34 (м, 4Н), 1,68 (м, 1Н), 1,84 (м, 1Н), 2,22 (м, 5Н), 2,48 (м, 1Н), 2,81 (м, 1Н), 3,25 (м, 3Н), 3,58 (м, 1Н), 3,74 (м, 2Н), 4,41 (м, 1Н), 7,83 (м, 1Н).

Пример 16(27)

2-(2-((2R)-2-(4-Метилциклогексиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

более полярный

ТСХ: Rf 0,45 (метиленхлорид:метанол:вода=40:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 0,93 (д, J=6,96 Гц, 3Н), 1,55 (м, 4Н), 1,87 (м, 5Н), 2,31 (м, 3Н), 2,48 (м, 1Н), 2,88 (м, 1Н), 3,18 (м, 1Н), 3,31 (м, 2Н), 3,57 (м, 1Н), 3,74 (м, 2Н), 4,44 (м, 1Н), 7,86 (с, 1Н).

Пример 16(28)

2-(2-((2R)-2-(4-Метилциклогексиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

менее полярный

ТСХ: Rf 0,46 (метиленхлорид:метанол:вода=40:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 0,90 (д, J=6,60 Гц, 3Н), 1,00 (м, 2Н), 1,37 (м, 1Н), 1,60 (м, 2Н), 1,80 (м, 2Н), 2,24 (м, 5Н), 2,49 (м, 1Н), 2,80 (м, 1Н), 3,19 (м, 1Н), 3,30 (м, 2Н), 3,57 (м, 1Н), 3,74 (м, 2Н), 4,41 (м, 1Н), 7,82 (с, 1Н).

Пример 16(29)

2-(2-((2R)-2-Циклогексилметиламинометил-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,41 (метиленхлорид:метанол:вода=40:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,07 (м, 5Н), 1,76 (м, 6Н), 2,41 (м, 4Н), 2,95 (м, 3Н), 3,29 (м, 2Н), 3,52 (м, 1Н), 3,64 (м, 1Н), 3,81 (м, 1Н), 4,50 (м, 1Н), 7,85 (с, 1Н).

Пример 16(30)

2-(2-((2R)-2-(Индан-1-иламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,47 (метиленхлорид:метанол:вода=40:10:1);

¹Н-ЯМР (CD₃OD): δ 1,90 (м, 1Н), 2,40 (м, 5Н), 3,33 (м, 8Н), 3,87 (м, 1Н), 4,48 (м, 1Н), 7,27 (м, 3Н), 7,54 (д, J=7,2 Гц, 0,4Н), 7,67 (д, J=7,2 Гц, 0,6Н), 7,89 (с, 0,6Н), 7,97 (с, 0,4Н).

Пример 16(31)

2-(2-((2R)-5-Оксо-2-((тетрагидрофуран-2-илметил)аминометил)пирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,19 (метиленхлорид:метанол:вода=40:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,50 (м, 1Н), 1,87 (м, 2Н), 2,06 (м, 1Н), 2,38 (м, 4Н), 2,97 (м, 2Н), 3,36 (м, 4Н), 3,57 (м, 1Н), 3,81 (м, 3Н), 4,35 (м, 2Н), 7,84 (м, 1Н).

Пример 16(32)

2-(2-((2R)-2-(2-Метилбензиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,43 (метиленхлорид:метанол:вода=40:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 2,08 (м, 1Н), 2,31 (м, 3Н), 2,35 (с, 3Н), 2,76 (м, 1Н), 3,21 (м, 2Н), 3,50 (м, 2Н), 3,70 (м, 1Н), 4,00 (д, J=13,60 Гц, 1Н), 4,21 (д, J=13,60 Гц, 1Н), 4,38 (м, 1Н), 7,14 (м, 3Н), 7,47 (д, J=7,30 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н).

Пример 16(33)

2-(2-((2R)-2-(2-(1-Циклогексен-1-ил)этиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,49 (метиленхлорид:метанол:вода=40:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,53 (м, 4Н), 1,88 (м, 4Н), 2,41 (м, 6Н), 2,93 (м, 1Н), 3,19 (м, 2Н), 3,34 (м, 2Н), 3,58 (м, 1Н), 3,73 (м, 2Н), 4,38 (м, 1Н), 5,41 (м, 1Н), 7,86 (с, 1Н).

Пример 16(34)

2-(2-((2R)-5-Оксо-2-((2R)-2-фенилпропиламинометил)пирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,43 (метиленхлорид:метанол:вода=40:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,34 (д, J=7,00 Гц, 3Н), 2,24 (м, 4Н), 2,59 (м, 1Н), 3,18 (м, 6Н), 3,60 (м, 2Н), 4,30 (м, 1Н), 7,13 (м, 2Н), 7,22 (м, 3Н), 7,90 (с, 1Н).

Пример 16(35)

2-(2-((2R)-2-(2-(Этилтио)этиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,32 (метиленхлорид:метанол:вода=40:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,18 (т, J=7,40 Гц, 3Н), 2,30 (м, 3Н), 2,50 (кв, J=7,40 Гц, 2Н), 2,52 (м, 1Н), 2,91 (м, 2Н), 3,07 (дд, J=12,30, 7,70 Гц, 1Н), 3,28 (м, 3Н), 3,41 (м, 1Н), 3,68 (м, 3Н), 4,28 (м, 1Н), 7,92 (с, 1Н).

Пример 16(36)

2-(2-((2R)-2-(2-(2-Фторфенил)этиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,43 (метиленхлорид:метанол:вода=40:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 2,31 (м, 3Н), 2,53 (м, 1Н), 2,99 (м, 1Н), 3,15 (м, 2Н), 3,26 (м, 1Н), 3,38 (м, 3Н), 3,66 (м, 3Н), 4,33 (м, 1Н), 6,94 (м, 2Н), 7,06 (м, 1Н), 7,16 (м, 1Н), 7,89 (с, 1Н).

Пример 16(37)

2-(2-((2R)-2-Циклооктиламинометил-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,49 (метиленхлорид:метанол:вода=40:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,51 (м, 8Н), 1,79 (м, 4Н), 2,14 (м, 2Н), 2,31 (м, 2Н), 2,48 (м, 1Н), 2,78 (м, 1Н), 3,30 (м, 2Н), 3,52 (м, 3Н), 3,74 (м, 2Н), 4,41 (м, 1Н), 7,82 (с, 1Н).

Пример 16(38)

2-(2-((2R)-2-(2,3-Диметилфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,59 (метиленхлорид:метанол:уксусная кислота=9:1:0,2);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,97 (м, 4Н), 2,19 (м, 4Н), 2,44 (м, 2Н), 3,35 (м, 4Н), 3,57 (м, 1Н), 3,98 (м, 2Н), 6,47 (д, J=8,42 Гц, 1Н), 6,61 (д, J=7,32 Гц, 1Н), 6,99 (т, J=7,87 Гц, 1Н), 8,04 (с, 1Н).

Пример 16(39)

2-(2-((2R)-2-(3,4-Диметилфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,54 (метиленхлорид:метанол:уксусная кислота=9:1:0,2);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,87 (м, 1Н), 2,12 (м, 7Н), 2,38 (м, 2Н), 3,37 (м, 5Н), 3,93 (м, 2Н), 6,34 (м, 2Н), 6,88 (д, J=8,06 Гц, 1Н), 8,02 (с, 1Н).

Пример 16(40)

2-(2-((2R)-5-Оксо-2-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-иламинометил)пирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,57 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=9:1:0,2);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,88 (м, 3Н), 2,35 (м, 5Н), 2,73 (т, J=6,04 Гц, 2Н), 3,38 (м, 4Н), 3,59 (м, 1Н), 4,02 (дд, J=8,42, 4,76 Гц, 2Н), 4,02 (м, 2Н), 6,44 (д, J=8,06 Гц, 1Н), 6,56 (д, J=6,96 Гц, 1Н), 7,02 (д, J=7,69 Гц, 1Н), 8,07 (с, 1Н).

Пример 16(41)

2-(2-((2R)-2-(3-Хлор-4-фторфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,47 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=9:1:0,2);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,86 (м, 1Н), 2,15 (м, 1Н), 2,39 (м, 2Н), 3,34 (м, 5Н), 3,95 (м, 2Н), 6,38 (м, 1Н), 6,55 (дд, J=5,86, 2,93 Гц, 1Н), 6,88 (т, J=8,79 Гц, 1Н), 8,04 (с, 1Н).

Пример 16(42)

2-(2-((2R)-2-(3-Хлор-4-метилфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,53 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=9:1:0,2);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,85 (м, 1Н), 2,13 (м, 4Н), 2,38 (м, 2Н), 3,36 (м, 5Н), 3,94 (м, 2Н), 6,36 (дд, J=8,24, 2,38 Гц, 1Н), 6,55 (д, J=2,56 Гц, 1Н), 6,93 (д, J=8,42 Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н).

Пример 16(43)

2-(2-((2R)-2-(3,5-Диметилфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,54 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=9:1:0,2);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,89 (м, 1Н), 2,11 (м, 7Н), 2,37 (м, 2Н), 3,30 (м, 4Н), 3,50 (м, 1Н), 3,93 (м, 2Н), 6,19 (с, 2Н), 6,35 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н).

Пример 16(44)

2-(2-((2R)-2-(3-Бромфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,57 (метиленхлорид:метанол:уксусная кислота=80:20:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,92 (м, 1Н), 2,21 (м, 1Н), 2,46 (м, 2Н), 3,43 (м, 5Н), 4,01 (м, 2Н), 6,54 (м, 1Н), 6,77 (т, J=2,00 Гц, 1Н), 6,86 (м, 1Н), 7,02 (т, J=8,10 Гц, 1Н), 8,11 (с, 1Н).

Пример 16(45)

2-(2-((2R)-2-(3,4-Дихлорфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,59 (метиленхлорид:метанол:уксусная кислота=80:20:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,91 (м, 1Н), 2,21 (м, 1Н), 2,46 (м, 2Н), 3,43 (м, 5Н), 4,02 (м, 2Н), 6,47 (дд, J=8,80, 2,80 Гц, 1Н), 6,70 (д, J=2,80 Гц, 1Н), 7,19 (д, J=8,80 Гц, 1Н), 8,12 (с, 1Н).

Пример 16(46)

2-(2-((2R)-5-Оксо-2-(3-трифторметилфениламинометил)пирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,59 (метиленхлорид:метанол:уксусная кислота=80:20:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,94 (м, 1Н), 2,20 (м, 1Н), 2,48 (м, 2Н), 3,46 (м, 5Н), 4,05 (м, 2Н), 6,79 (м, 2Н), 6,97 (м, 1Н), 7,26 (м, 1Н), 8,11 (с, 1Н).

Пример 16(47)

2-(2-((2R)-2-(4-Фтор-3-трифторметилфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,57 (метиленхлорид:метанол:уксусная кислота=80:20:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,94 (м, 1Н), 2,24 (м, 1Н), 2,48 (м, 2Н), 3,45 (м, 5Н), 4,04 (м, 2Н), 6,76 (м, 2Н), 7,01 (т, J=9,30 Гц, 1Н), 8,11 (с, 1Н).

Пример 16(48)

2-(2-((2R)-2-(4-Хлор-3-трифторметилфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,57 (метиленхлорид:метанол:уксусная кислота=80:20:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,92 (м, 1Н), 2,24 (м, 1Н), 2,47 (м, 2Н), 3,45 (м, 5Н), 4,03 (м, 2Н), 6,69 (дд, J=8,60, 2,60 Гц, 1Н), 6,89 (д, J=2,60 Гц, 1Н), 7,25 (м, 1Н), 8,11 (с, 1Н).

Пример 16(49)

2-(2-((2R)-5-Оксо-2-(3,4,5-трихлорфениламинометил)пирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,57 (метиленхлорид:метанол:уксусная кислота=80:20:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,90 (м, 1Н), 2,23 (м, 1Н), 2,47 (м, 2Н), 3,45 (м, 5Н), 4,01 (м, 2Н), 6,64 (м, 2Н), 8,12 (м, 1Н).

Пример 16(50)

2-(2-((2R)-2-(3-Бром-4-метилфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,57 (метиленхлорид:метанол:уксусная кислота=80:20:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,93 (м, 1Н), 2,19 (м, 1Н), 2,27 (с, 3Н), 2,46 (м, 2Н), 3,43 (м, 5Н), 4,01 (м, 2Н), 6,50 (дд, J=8,40, 2,40 Гц, 1Н), 6,84 (д, J=2,40 Гц, 1Н), 7,01 (д, J=8,40 Гц, 1Н), 8,10 (с, 1Н).

Пример 16(51)

2-(2-((2R)-2-(1-Метилгексиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,50 (метиленхлорид:метанол:вода=40:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 0,85 (м, 3Н), 1,31 (м, 9Н), 1,56 (м, 1Н), 1,92 (м, 1Н), 2,32 (м, 3Н), 2,49 (м, 1Н), 2,76 (м, 1Н), 3,31 (м, 3Н), 3,56 (м, 3Н), 3,80 (м, 1Н), 4,46 (м, 1Н), 7,81 (м, 1Н).

Пример 16(52)

2-(2-((2R)-2-(2-Этилгексиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,51 (метиленхлорид:метанол:вода=40:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 0,80 (м, 6Н), 1,27 (м, 9Н), 1,76 (м, 1Н), 2,34 (м, 3Н), 2,51 (м, 1Н), 2,99 (м, 3Н), 3,28 (м, 2Н), 3,57 (м, 2Н), 3,80 (м, 1Н), 4,54 (м, 1Н), 7,89 (с, 1Н).

Пример 16(53)

2-(2-((2R)-2-Октиламинометил-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,52 (метиленхлорид:метанол:вода=40:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 0,85 (т, J=6,90 Гц, 3Н), 1,27 (м, 10Н), 1,79 (м, 2Н), 2,33 (м, 3Н), 2,51 (м, 1Н), 2,88 (м, 1Н), 3,09 (м, 2Н), 3,31 (м, 2Н), 3,68 (м, 3Н), 4,41 (м, 1Н), 7,82 (с, 1Н).

Пример 16(54)

2-(2-((2R)-2-Нониламинометил-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,52 (метиленхлорид:метанол:вода=40:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 0,86 (т, J=6,90 Гц, 3Н), 1,25 (м, 12Н), 1,79 (м, 2Н), 2,32 (м, 3Н), 2,51 (м, 1Н), 2,90 (м, 1Н), 3,08 (м, 2Н), 3,31 (м, 2Н), 3,66 (м, 3Н), 4,40 (м, 1Н), 7,85 (с,1Н).

Пример 16(55)

2-(2-((2R)-2-((1S)-1-Циклогексилэтиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,46 (метиленхлорид:метанол:вода=40:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,08 (м, 5Н), 1,35 (д, J=6,80 Гц, 3Н), 1,72 (м, 6Н), 2,31 (м, 3Н), 2,48 (м, 1Н), 2,80 (м, 1Н), 3,29 (м, 3Н), 3,52 (м, 1Н), 3,65 (м, 1Н), 3,82 (м, 1Н), 4,53 (м, 1Н), 7,83 (с, 1Н).

Пример 16(56)

2-(2-((2R)-2-(Адамантан-1-илметил)амино)метил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,49 (метиленхлорид:метанол:вода=40:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,58 (м, 12Н), 1,86 (м, 3Н), 2,35 (м, 3Н), 2,53 (м, 1Н), 2,72 (с, 2Н), 3,23 (м, 3Н), 3,58 (м, 2Н), 3,83 (м, 1Н), 4,66 (м, 1Н), 7,94 (с, 1Н).

Пример 16(57)

2-(2-((2R)-2-(3-Хлор-2-метилфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,64 (метиленхлорид:метанол:уксусная кислота=80:20:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,97 (м, 1Н), 2,18 (с, 3Н), 2,21 (м, 1Н), 2,48 (м, 2Н), 3,39 (м, 4Н), 3,59 (м, 1Н), 4,04 (м, 2Н), 6,51 (д, J=8,00 Гц, 1Н), 6,82 (д, J=8,00 Гц, 1Н), 7,03 (т, J =8,00 Гц, 1Н), 8,09 (с, 1Н).

Пример 16(58)

2-(2-((2R)-2-(2,4-Дихлорфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,66 (метиленхлорид:метанол:уксусная кислота=80:20:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,94 (м, 1Н), 2,25 (м, 1Н), 2,49 (м, 2Н), 3,40 (м, 4Н), 3,58 (м, 1Н), 4,01 (м, 2Н), 6,59 (д, J=8,60 Гц, 1Н), 7,11 (дд, J=8,60, 2,40 Гц, 1Н), 7,27 (м, 1Н), 8,10 (с, 1Н).

Пример 16(59)

2-(2-((2R)-2-(5-Хлор-2-метоксифениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,68 (метиленхлорид:метанол:уксусная кислота=80:20:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,94 (м, 1Н), 2,23 (м, 1Н), 2,48 (м, 2Н), 3,37 (м, 4Н), 3,57 (м, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 4,01 (м, 2Н), 6,54 (м, 1Н), 6,65 (м, 2Н), 8,08 (с, 1Н).

Пример 16(60)

2-(2-((2R)-2-(4-Бром-3-метилфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,64 (метиленхлорид:метанол:уксусная кислота=80:20:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,92 (м, 1Н), 2,22 (м, 1Н), 2,30 (с, 3Н), 2,46 (м, 2Н), 3,42 (м, 5Н), 4,01 (м, 2Н), 6,33 (дд, J=8,40, 2,50 Гц, 1Н), 6,50 (д, J=2,50 Гц, 1Н), 7,28 (м, 1Н), 8,10 (с, 1Н).

Пример 16(61)

2-(2-((2R)-5-Оксо-2-(3-трифторметилтиофениламинометил)пирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,64 (метиленхлорид:метанол:уксусная кислота=80:20:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,94 (м, 1Н), 2,23 (м, 1Н), 2,48 (м, 2Н), 3,45 (м, 5Н), 4,03 (м, 2Н), 6,71 (м, 1Н), 6,87 (м, 1Н), 7,00 (м, 1Н), 7,20 (т, J=7,80 Гц, 1Н), 8,11 (с, 1Н).

Примеры 17(1)-17(345)

По методике примера 15→примера 16, используя соответствующее производное амина вместо н-гептиламина, получают следующие соединения данного изобретения, при условии, что следующие соединения экстрагируют способом обратной экстракции или ионообменной смолой.

Пример 17(1)

2-(2-((2R)-2-((Нафталин-1-илметил)аминометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,08 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 442 (М+Н)⁺.

Пример 17(2)

2-(2-((2R)-2-(2-(Морфолин-4-ил)этиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,70 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 415 (М+Н)⁺.

Пример 17(3)

2-(2-((2R)-2-(N,N-бис(3-Метилбутил)аминометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,18 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 442 (М+Н)⁺.

Пример 17(4)

2-(2-((2R)-2-(Азокан-1-илметил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,90 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 398 (М+Н)⁺.

Пример 17(5)

2-(2-((2R)-2-(N-(2-Диэтиламиноэтил)-N-этиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,78 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 429 (М+Н)⁺.

Пример 17(6)

2-(2-((2R)-5-Оксо-2-(пиперидин-1-илметил)пирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,79 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 370 (М+Н)⁺.

Пример 17(7)

2-(2-((2R)-2-(Циклобутиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,80 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 356 (М+Н)⁺.

Пример 17(8)

2-(2-((2R)-2-((1S,2R,5S)-6,6-Диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-илметиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,18 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 438 (М+Н)⁺.

Пример 17(9)

2-(2-((2R)-2-Циклопентиламинометил-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,85 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 370 (М+Н)⁺.

Пример 17(10)

2-(2-((2R)-2-(2-Метилциклогексиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,96 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 398 (М+Н)⁺.

Пример 17(11)

2-(2-((2R)-2-(3-Метилциклогексиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,00 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 398 (М+Н)⁺.

Пример 17(12)

2-(2-((2R)-2-(4-Метилциклогексиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,00 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 398 (М+Н)⁺.

Пример 17(13)

2-(2-((2R)-2-Циклогексилметиламинометил-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,03 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 398 (М+Н)⁺.

Пример 17(14)

2-(2-((2R)-2-(2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,69 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 413 (М+Н)⁺.

Пример 17(15)

2-(2-((2R)-2-(1-Этилпирролидин-2-илметиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,70 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 413 (М+Н)⁺.

Пример 17(16)

2-(2-((2R)-2-(Фуран-2-илметиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,85 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 382 (М+Н)⁺.

Пример 17(17)

2-(2-((2R)-2-(Индан-1-иламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,98 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 418 (М+Н)⁺.

Пример 17(18)

2-(2-((2R)-2-(N-(2-Пропенил)-N-циклогексиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,97 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 424 (М+Н)⁺.

Пример 17(19)

2-(2-((2R)-2-Циклогептиламинометил-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,98 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 398 (М+Н)⁺.

Пример 17(20)

2-(2-((2R)-5-Оксо-2-(1,2,3,4-тетрагидро-β-карболин-2-илметил)пирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,04 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 457 (М+Н)⁺.

Пример 17(21)

2-(2-((2R)-5-Оксо-2-(пирролидин-1-илметил)пирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,74 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 356 (М+Н)⁺.

Пример 17(22)

2-(2-((2R)-5-Оксо-2-(тетрагидрофуран-2-илметиламинометил)пирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,81 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 386 (М+Н)⁺.

Пример 17(23)

2-(2-((2R)-2-(2-(Индол-3-ил)-1-метилэтиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,06 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 459 (М+Н)⁺.

Пример 17(24)

2-(2-((2R)-2-(N-(2-(Индол-3-ил)этил)-N-метиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,05 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 459 (М+Н)⁺.

Пример 17(25)

2-(2-((2R)-5-Оксо-2-(4-фенилпиперазин-1-илметил)пирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,02 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 447 (М+Н)⁺.

Пример 17(26)

2-(2-((2R)-2-(4-Гидрокси-4-фенилпиперидин-1-илметил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,95 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 462 (М+Н)⁺.

Пример 17(27)

2-(2-((2R)-5-Оксо-2-(пиридин-2-илметиламинометил)пирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,83 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 393 (М+Н)⁺.

Пример 17(28)

2-(2-((2R)-5-Оксо-2-(2-(пиридин-2-ил)этиламинометил)пирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,71 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 407 (М+Н)⁺.

Пример 17(29)

2-(2-((2R)-5-Оксо-2-(пиридин-3-илметиламинометил)пирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,66 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 393 (М+Н)⁺.

Пример 17(30)

2-(2-((2R)-5-Оксо-2-(пиридин-4-илметиламинометил)пирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,65 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 393 (М+Н)⁺.

Пример 17(31)

2-(2-((2R)-2-(1-Этоксикарбонилпиперидин-4-иламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,93 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 457 (М+Н)⁺.

Пример 17(32)

2-(2-((2R)-5-Оксо-2-(2-(пиперидин-1-ил)этиламинометил)пирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,73 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 413 (М+Н)⁺.

Пример 17(33)

2-(2-((2R)-2-(Пергидрохинолин-1-илметил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,97 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 424 (М+Н)⁺.

Пример 17(34)

2-(2-((2R)-2-(трет-Бутиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,80 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 358 (М+Н)⁺.

Пример 17(35)

2-(2-((2R)-5-Оксо-2-(1-фенилэтиламинометил)пирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,98 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 406 (М+Н)⁺.

Пример 17(36)

2-(2-((2R)-2-(1,2-Диметилпропиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,88 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 372 (М+Н)⁺.

Пример 17(37)

2-(2-((2R)-2-(2-Метокси-1-метилэтиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,80 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 374 (М+Н)⁺.

Пример 17(38)

2-(2-((2R)-2-(1,3-Диметилбутиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,98 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 386 (М+Н)⁺.

Пример 17(39)

2-(2-((2R)-2-(1-Метилпропиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,83 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 358 (М+Н)⁺.

Пример 17(40)

2-(2-((2R)-2-(1-Этилпропиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,88 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 372 (М+Н)⁺.

Пример 17(41)

2-(2-((2R)-2-(1-Метилбутиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,93 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 372 (М+Н)⁺.

Пример 17(42)

2-(2-((2R)-2-(2-Метоксибензиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,97 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 422 (М+Н)⁺.

Пример 17(43)

2-(2-((2R)-2-(2-Метилбензиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,99 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 406 (М+Н)⁺.

Пример 17(44)

2-(2-((2R)-2-(3-Метоксибензиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,97 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 422 (М+Н)⁺.

Пример 17(45)

2-(2-((2R)-2-(4-Хлорбензиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,04 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 426 (М+Н)⁺.

Пример 17(46)

2-(2-((2R)-2-(4-Метоксибензиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,96 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 422 (М+Н)⁺.

Пример 17(47)

2-(2-((2R)-2-(4-Метилбензиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,00 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 406 (М+Н)⁺.

Пример 17(48)

2-(2-((2R)-2-(2,2-Диметилпропиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,91 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 372 (М+Н)⁺.

Пример 17(49)

2-(2-((2R)-2-(2-Метилпропиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,83 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 358 (М+Н)⁺.

Пример 17(50)

2-(2-((2R)-2-(2-Фторэтиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,70 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 348 (М+Н)⁺.

Пример 17(51)

2-(2-((2R)-2-(2-Фениламиноэтиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,01 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 421 (М+Н)⁺.

Пример 17(52)

2-(2-((2R)-2-(N-(2-Диэтиламиноэтил)-N-метиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,73 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 415 (М+Н)⁺.

Пример 17(53)

2-(2-((2R)-2-(2-Метоксиэтиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,77 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 360 (М+Н)⁺.

Пример 17(54)

2-(2-((2R)-2-(2-(4-Метилфенил)этиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,09 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 420 (М+Н)⁺.

Пример 17(55)

2-(2-((2R)-2-(4-Фенилбутиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,16 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 434 (М+Н)⁺.

Пример 17(56)

2-(2-((2R)-2-(Пентиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,97 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 372 (М+Н)⁺.

Пример 17(57)

2-(2-((2R)-2-(N-Бензил-N-метиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,94 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 406 (М+Н)⁺.

Пример 17(58)

2-(2-((2R)-2-(N-Метил-N-(2-фенилэтил)аминометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,02 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 420 (М+Н)⁺.

Пример 17(59)

2-(2-((2R)-2-(N-Бензил-N-изопропиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,96 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 434 (М+Н)⁺.

Пример 17(60)

2-(2-((2R)-2-(N,N-бис(2-Метилпропил)аминометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,97 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 414 (М+Н)⁺.

Пример 17(61)

2-(2-((2R)-2-(N-Бензил-N-этиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,96 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 420 (М+Н)⁺.

Пример 17(62)

2-(2-((2R)-2-(N,N-Диэтиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,76 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 358 (М+Н)⁺.

Пример 17(63)

2-(2-((2R)-2-(N-Метил-N-пропиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,81 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 358 (М+Н)⁺.

Пример 17(64)

2-(2-((2R)-2-(N,N-Дипропиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,88 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 386 (М+Н)⁺.

Пример 17(65)

2-(2-((2R)-2-(N-Бензил-N-бутиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,08 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 448 (М+Н)⁺.

Пример 17(66)

2-(2-((2R)-2-Бутиламинометил-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,88 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 358 (М+Н)⁺.

Пример 17(67)

2-(2-((2R)-2-(2-(1-Циклогексен-1-ил)этиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,09 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 410 (М+Н)⁺.

Пример 17(68)

2-(2-((2R)-2-(Циклопропилметиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,82 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 356 (М+Н)⁺.

Пример 17(69)

2-(2-((2R)-2-(4-трет-Бутилциклогексиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,23 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 440 (М+Н)⁺.

Пример 17(70)

2-(2-((2R)-2-(1-Пропилбутиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,06 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 400 (М+Н)⁺.

Пример 17(71)

2-(2-((2R)-2-(N-Метил-N-(2-метилпропил)аминометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,85 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 372 (М+Н)⁺.

Пример 17(72)

2-(2-((2R)-2-(N-Этил-N-пропиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,81 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 372 (М+Н)⁺.

Пример 17(73)

2-(2-((2R)-2-(N-Этил-N-(пиридин-4-илметил)аминометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,78 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 421 (М+Н)⁺.

Пример 17(74)

2-(2-((2R)-2-(2-(N-Этил-N-(3-метилфенил))этиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,09 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 463 (М+Н)⁺.

Пример 17(75)

2-(2-((2R)-2-(2-(Пиридин-4-ил)этиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,66 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 407 (М+Н)⁺.

Пример 17(76)

2-(2-((2R)-2-(4-трет-Бутилбензиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,21 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 448 (М+Н)⁺.

Пример 17(77)

2-(2-((2R)-2-(3-Метилтиопропиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,88 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 390 (М+Н)⁺.

Пример 17(78)

2-(2-((2R)-2-(N-Метил-N-изопропиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,76 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 358 (М+Н)⁺.

Пример 17(79)

2-(2-((2R)-2-Изопропиламинометил-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,76 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 344 (М+Н)⁺.

Пример 17(80)

2-(2-((2R)-2-(2-(Тиофен-2-ил)этиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,96 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 412 (М+Н)⁺.

Пример 17(81)

2-(2-((2R)-2-(2-трет-Бутилтиоэтиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,02 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 418 (М+Н)⁺.

Пример 17(82)

2-(2-((2R)-2-(1-Бензилпирролидин-3-иламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,86 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 461 (М+Н)⁺.

Пример 17(83)

2-(2-((2R)-2-(N-(2-Пропенил)-N-циклопентиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,89 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 410 (М+Н)⁺.

Пример 17(84)

2-(2-((2R)-2-(5-Метилфуран-2-илметиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,93 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 396 (М+Н)⁺.

Пример 17(85)

2-(2-((2R)-2-(2-(Пиридин-3-ил)этиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,67 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 407 (М+Н)⁺.

Пример 17(86)

2-(2-((2R)-2-((2R)-2-Фенилпропиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,02 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 420 (М+Н)⁺.

Пример 17(87)

2-(2-((2R)-2-(Пиразол-3-иламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,81 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 368 (М+Н)⁺.

Пример 17(88)

2-(2-((2R)-2-(1,2,3,6-Тетрагидропиридин-1-илметил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,76 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 368 (М+Н)⁺.

Пример 17(89)

2-(2-((2R)-2-(2-Фторбензиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,93 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 410 (М+Н)⁺.

Пример 17(90)

2-(2-((2R)-2-(3-Фторбензиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,96 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 410 (М+Н)⁺.

Пример 17(91)

2-(2-((2R)-2-(2-Фенилпропиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,03 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 420 (М+Н)⁺.

Пример 17(92)

2-(2-((2R)-2-(2,5-Дифторбензиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,96 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 428 (М+Н)⁺.

Пример 17(93)

2-(2-((2R)-2-(1-Этилпиразол-5-иламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,80 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 396 (М+Н)⁺.

Пример 17(94)

2-(2-((2R)-2-(2-Этилтиоэтиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,90 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 390 (М+Н)⁺.

Пример 17(95)

2-(2-((2R)-2-(N-(3-Диметиламинопропил)-N-метиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,63 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 401 (М+Н)⁺.

Пример 17(96)

2-(2-((2R)-2-(2-(2-Фторфенил)этиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,02 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 424 (М+Н)⁺.

Пример 17(97)

2-(2-((2R)-2-Циклооктиламинометил-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,06 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 412 (М+Н)⁺.

Пример 17(98)

2-(2-((2R)-2-(3-Пирролин-1-илметил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,73 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 354 (М+Н)⁺.

Пример 17(99)

2-(2-((2R)-2-(2-Метилпиперидин-1-илметил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,79 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 384 (М+Н)⁺.

Пример 17(100)

2-(2-((2R)-2-(3-Метилпиперидин-1-илметил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,86 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 384 (М+Н)⁺.

Пример 17(101)

2-(2-((2R)-2-(4-Метилпиперидин-1-илметил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,86 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 384 (М+Н)⁺.

Пример 17(102)

2-(2-((2R)-2-(3-(Морфолин-4-ил)пропиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,67 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 429 (М+Н)⁺.

Пример 17(103)

2-(2-((2R)-2-(Азепан-1-илметил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,84 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 384 (М+Н)⁺.

Пример 17(104)

2-(2-((2R)-2-(1,1,3,3-Тетраметилбутиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,06 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 414 (М+Н)⁺.

Пример 17(105)

2-(2-((2R)-2-(1,1-Диметилпропиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,85 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 372 (М+Н)⁺.

Пример 17(106)

2-(2-((2R)-2-(1-Метил-3-фенилпропиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,10 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 434 (М+Н)⁺.

Пример 17(107)

2-(2-((2R)-2-(1,5-Диметилгексиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,18 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 414 (М+Н)⁺.

Пример 17(108)

2-(2-((2R)-2-(1-Метилгексиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,09 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 400 (М+Н)⁺.

Пример 17(109)

2-(2-((2R)-2-(1-Метилгептиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,20 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 414 (М+Н)⁺.

Пример 17(110)

2-(2-((2R)-2-(2-Хлорбензиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,96 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 426 (М+Н)⁺.

Пример 17(111)

2-(2-((2R)-2-(4-Фторбензиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,98 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 410 (М+Н)⁺.

Пример 17(112)

2-(2-((2R)-2-(2-Этилгексиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,18 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 414 (М+Н)⁺.

Пример 17(113)

2-(2-((2R)-2-(2-Диметиламиноэтиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,65 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 373 (М+Н)⁺.

Пример 17(114)

2-(2-((2R)-2-(2-Пропиниламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,74 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 340 (М+Н)⁺.

Пример 17(115)

2-(2-((2R)-2-(2-Пропениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,76 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 342 (М+Н)⁺.

Пример 17(116)

2-(2-((2R)-2-(3-Метилбутиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,95 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 372 (М+Н)⁺.

Пример 17(117)

2-(2-((2R)-2-(3-Диметиламинопропиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,64 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 387 (М+Н)⁺.

Пример 17(118)

2-(2-((2R)-2-(3-Этоксипропиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,86 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 388 (М+Н)⁺.

Пример 17(119)

2-(2-((2R)-2-Октиламинометил-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,25 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 414 (М+Н)⁺.

Пример 17(120)

2-(2-((2R)-2-Нониламинометил-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,34 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 428 (М+Н)⁺.

Пример 17(121)

2-(2-((2R)-2-(2,6-Дифторбензиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,93 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 428 (М+Н)⁺.

Пример 17(122)

2-(2-((2R)-2-(3-Метоксипропиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,81 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 374 (М+Н)⁺.

Пример 17(123)

2-(2-((2R)-2-(3-Бутоксипропиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,05 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 416 (М+Н)⁺.

Пример 17(124)

2-(2-((2R)-2-(N,N-бис(2-Метоксиэтил)аминометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,83 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 418 (М+Н)⁺.

Пример 17(125)

2-(2-((2R)-2-(3-Хлорбензиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,03 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 426 (М+Н)⁺.

Пример 17(126)

2-(2-((2R)-2-(3-Диметиламино-2,2-диметилпропиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,69 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 415 (М+Н)⁺.

Пример 17(127)

2-(2-((2R)-2-(4-Метил-1,4-диазепан-1-илметил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,66 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 399 (М+Н)⁺.

Пример 17(128)

2-(2-((2R)-2-(4-Этилпиперазин-1-илметил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,75 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 399 (М+Н)⁺.

Пример 17(129)

2-(2-((2R)-2-((1S)-1-Циклогексилэтиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,06 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 412 (М+Н)⁺.

Пример 17(130)

2-(2-((2R)-2-(5-Метилпиразол-3-иламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,85 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 382 (М+Н)⁺.

Пример 17(131)

2-(2-((2R)-2-((1R)-1-(4-Метилфенил)этиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,04 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 420 (М+Н)⁺.

Пример 17(132)

2-(2-((2R)-2-(1-Этинилциклогексиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,96 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 408 (М+Н)⁺.

Пример 17(133)

2-(2-((2R)-2-(2,6-Диметилморфолин-4-илметил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,81 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 400 (М+Н)⁺.

Пример 17(134)

2-(2-((2R)-2-(N-Метил-N-(2-(пиридин-2-ил)этил)аминометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,73 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 421 (М+Н)⁺.

Пример 17(135)

2-(2-((2R)-2-(N-Метил-N-(1-метилпиперидин-4-ил)аминометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,61 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 413 (М+Н)⁺.

Пример 17(136)

2-(2-((2R)-2-(1,1-Диэтил-2-пропиниламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,91 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 396 (М+Н)⁺.

Пример 17(137)

2-(2-((2R)-2-(N-Этил-N-метиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,71 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 344 (М+Н)⁺.

Пример 17(138)

2-(2-((2R)-2-(N-Этил-N-(2-метил-2-пропенил)аминометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,78 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 384 (М+Н)⁺.

Пример 17(139)

2-(2-((2R)-2-(1-(4-Фторфенил)этиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,01 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 424 (М+Н)⁺.

Пример 17(140)

2-(2-((2R)-2-((1R,2R,4S)-Бицикло[2.2.1]гепт-2-иламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,95 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 396 (М+Н)⁺.

Пример 17(141)

2-(2-((2R)-2-((2S)-2-Метоксиметилпирролидин-1-иламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,83 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 400 (М+Н)⁺.

Пример 17(142)

2-(2-((2R)-2-(1,2,4-Триазол-4-иламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,79 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 369 (М+Н)⁺.

Пример 17(143)

2-(2-((2R)-2-(1-Метилбензимидазол-2-иламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,93 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 432 (М+Н)⁺.

Пример 17(144)

2-(2-((2R)-5-Оксо-2-(5-фенилпиразол-3-иламинометил)пирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,03 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 444 (М+Н)⁺.

Пример 17(145)

2-(2-((2R)-5-Оксо-2-(тиофен-2-илметиламинометил)пирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,89 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 398 (М+Н)⁺.

Пример 17(146)

2-(2-((2R)-2-(2-(4-Аминосульфонилфенил)этиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,85 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 485 (М+Н)⁺.

Пример 17(147)

2-(2-((2R)-2-(Адамантан-1-илметил)амино)метил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,18 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 450 (М+Н)⁺.

Пример 17(148)

2-(2-((2R)-2-(4-Аминосульфонилбензиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,83 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 471 (М+Н)⁺.

Пример 17(149)

2-(2-((2R)-2-(6,7-Диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-илметил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,93 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 478 (М+Н)⁺.

Пример 17(150)

2-(2-((2R)-2-(6,7-Гидрокси-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-илметил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,81 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 464 (М+Н)⁺.

Пример 17(151)

2-(2-((2R)-2-(2-(3,4-Дигидроксифенил)этиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,83 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 438 (М+Н)⁺.

Пример 17(152)

2-(2-((2R)-5-Оксо-2-(2,2,2-трифторэтиламинометил)пирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,89 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 384 (М+Н)⁺.

Пример 17(153)

2-(2-((2R)-2-(3-Метилбензиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,01 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 406 (М+Н)⁺.

Пример 17(154)

2-(2-((2R)-2-(1,4'-Бипиперидин-1'-илметил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,73 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 453 (М+Н)⁺.

Пример 17(155)

2-(2-((2R)-2-(4-(1,3-Бензодиоксол-5-илметил)пиперазин-1-илметил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,96 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 505 (М+Н)⁺.

Пример 17(156)

2-(2-((2R)-5-Оксо-2-(4-(3-трифторметилфенил)пиперазин-1-илметил)пирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,22 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 515 (М+Н)⁺.

Пример 17(157)

2-(2-((2R)-2-(4-(4-Метоксифенил))пиперазин-1-илметил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,01 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 477 (М+Н)⁺.

Пример 17(158)

2-(2-((2R)-5-Оксо-2-(4-(4-трифторметилфенил)пиперазин-1-илметил)пирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,23 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 515 (М+Н)⁺.

Пример 17(159)

2-(2-((2R)-2-(N-Метил-N-(4-(пиридин-3-ил)бутил)аминометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,75 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 449 (М+Н)⁺.

Пример 17(160)

2-(2-((2R)-2-(N-Метил-N-(2-(пиридин-4-ил)этил)аминометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,68 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 421 (М+Н)⁺.

Пример 17(161)

2-(2-((2R)-2-(N-Метил-N-(пиридин-3-илметил)аминометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,73 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 407 (М+Н)⁺.

Пример 17(162)

2-(2-((2R)-2-(N-Метил-N-(6-метилпиридин-2-илметил)аминометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,91 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 421 (М+Н)⁺.

Пример 17(163)

2-(2-((2R)-2-(4-Циклогексилпиперазин-1-илметил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,91 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 453 (М+Н)⁺.

Пример 17(164)

2-(2-((2R)-2-(4-(3-Метоксифенил))пиперазин-1-илметил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,05 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 477 (М+Н)⁺.

Пример 17(165)

2-(2-((2R)-2-(4-(2-Метоксифенил))пиперазин-1-илметил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,02 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 477 (М+Н)⁺.

Пример 17(166)

2-(2-((2R)-2-(4-(2,4-Диметоксифенил))пиперазин-1-илметил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,04 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 507 (М+Н)⁺.

Пример 17(167)

2-(2-((2R)-2-(4-(2,4-Диметилфенил))пиперазин-1-илметил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,21 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 475 (М+Н)⁺.

Пример 17(168)

2-(2-((2R)-5-Оксо-2-(4-((2Е)-3-фенил-2-пропенил)пиперазин-1-илметил)пирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,07 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 487 (М+Н)⁺.

Пример 17(169)

2-(2-((2R)-5-Оксо-2-(4-(2-оксо-2-пирролидин-1-илэтил)пиперазин-1-илметил)пирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,84 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 482 (М+Н)⁺.

Пример 17(170)

2-(2-((2R)-2-(4-Этоксикарбонилпиперазин-1-илметил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,89 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 443 (М+Н)⁺.

Пример 17(171)

2-(2-((2R)-5-Оксо-2-(4-(4-оксо-1-фенил-1,3,8-триазаспиро[4.5]декан-8-илметил)пирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,01 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 516 (М+Н)⁺.

Пример 17(172)

2-(2-((2R)-5-Оксо-2-(4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)-1,4-диазепан-1-илметил)пирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,15 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 530 (М+Н)⁺.

Пример 17(173)

2-(2-((2R)-2-(N-(2-(3,4-Диметоксифенил)этил)-N-метиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,98 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 480 (М+Н)⁺.

Пример 17(174)

2-(2-((2R)-2-(N-Бензил-N-(2-цианоэтил)аминометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,18 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 445 (М+Н)⁺.

Пример 17(175)

2-(2-((2R)-2-(N-Бензил-N-(2-диметиламиноэтил)аминометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,03 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 463 (М+Н)⁺.

Пример 17(176)

2-(2-((2R)-2-(N-(Фуран-2-илметил)-N-метиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,88 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 396 (М+Н)⁺.

Пример 17(177)

2-(2-((2R)-2-(N-Этил-N-(4-гидроксибутил)аминометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,77 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 402 (М+Н)⁺.

Пример 17(178)

2-(2-((2R)-2-(N,N-бис(2-Этоксиэтил)аминометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,00 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 446 (М+Н)⁺.

Пример 17(179)

2-(2-((2R)-2-(N-(2-Цианоэтил)-N-этиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,79 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 383 (М+Н)⁺.

Пример 17(180)

2-(2-((2R)-2-(N-(2-Метоксиэтил)-N-метиламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,80 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 374 (М+Н)⁺.

Пример 17(181)

2-(2-((2R)-2-(6-Метокси-1,2,3,4-тетрагидро-β-карболин-2-илметил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,03 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 487 (М+Н)⁺.

Пример 17(182)

2-(2-((2R)-2-(3,4-Дигидропиридо[4,3-b]-1,6-нафтиридин-2-илметил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,74 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 470 (М+Н)⁺.

Пример 17(183)

2-(2-((2R)-2-Фениламинометил-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,20 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 378 (М+Н)⁺.

Пример 17(184)

2-(2-((2R)-2-(2-Метоксифениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,18 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 408 (М+Н)⁺.

Пример 17(185)

2-(2-((2R)-2-(2-Метилфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,35 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 392 (М+Н)⁺.

Пример 17(186)

2-(2-((2R)-2-(2,3-Диметилфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,34 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 406 (М+Н)⁺.

Пример 17(187)

2-(2-((2R)-2-(2,4-Диметилфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,33 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 406 (М+Н)⁺.

Пример 17(188)

2-(2-((2R)-2-(2,5-Диметилфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,43 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 406 (М+Н)⁺.

Пример 17(189)

2-(2-((2R)-2-(2,6-Диметилфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,13 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 406 (М+Н)⁺.

Пример 17(190)

2-(2-((2R)-2-(3-Метоксифениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,26 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 408 (М+Н)⁺.

Пример 17(191)

2-(2-((2R)-2-(3-Метилфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,26 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 392 (М+Н)⁺.

Пример 17(192)

2-(2-((2R)-2-(3,4-Диметилфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,19 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 406 (М+Н)⁺.

Пример 17(193)

2-(2-((2R)-2-(4-Хлорфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,46 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 412 (М+Н)⁺.

Пример 17(194)

2-(2-((2R)-2-(4-Диэтиламинофениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,93 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 449 (М+Н)⁺.

Пример 17(195)

2-(2-((2R)-2-(4-Метилтиофениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,38 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 424 (М+Н)⁺.

Пример 17(196)

2-(2-((2R)-2-(4-трет-Бутилфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,51 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 434 (М+Н)⁺.

Пример 17(197)

2-(2-((2R)-2-(4-Изопропилфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,40 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 420 (М+Н)⁺.

Пример 17(198)

2-(2-((2R)-2-(4-Метилфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,16 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 392 (М+Н)⁺.

Пример 17(199)

2-(2-((2R)-2-(2,4-Диметоксифениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,98 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 438 (М+Н)⁺.

Пример 17(200)

2-(2-((2R)-2-(3,4-Диметоксифениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,98 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 438 (М+Н)⁺.

Пример 17(201)

2-(2-((2R)-2-(4-Изопропоксифениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,16 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 436 (М+Н)⁺.

Пример 17(202)

2-(2-((2R)-2-(2-трет-Бутилфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,71 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 434 (М+Н)⁺.

Пример 17(203)

2-(2-((2R)-2-(2-Фтор-5-метилфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,46 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 410 (М+Н)⁺.

Пример 17(204)

2-(2-((2R)-2-(2-Хлор-6-метилфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,48 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 426 (М+Н)⁺.

Пример 17(205)

2-(2-((2R)-2-(4-Метокси-2-метилфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,09 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 422 (М+Н)⁺.

Пример 17(206)

2-(2-((2R)-2-(3,5-Дифторфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,46 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 414 (М+Н)⁺.

Пример 17(207)

2-(2-((2R)-2-(3-Этоксифениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,36 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 422 (М+Н)⁺.

Пример 17(208)

2-(2-((2R)-2-(3-(1-Гидроксиэтил)фениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,05 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 422 (М+Н)⁺.

Пример 17(209)

2-(2-((2R)-2-(3-Гидроксиметилфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,00 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 408 (М+Н)⁺.

Пример 17(210)

2-(2-((2R)-2-(4-Фтор-2-метилфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,41 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 410 (М+Н)⁺.

Пример 17(211)

2-(2-((2R)-2-(4-Цианометилфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,21 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 417 (М+Н)⁺.

Пример 17(212)

2-(2-((2R)-2-(3-Гидроксиметил-2-метилфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,05 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 422 (М+Н)⁺.

Пример 17(213)

2-(2-((2R)-2-(5-Метокси-2-метилфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,37 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 422 (М+Н)⁺.

Пример 17(214)

2-(2-((2R)-2-(2-метокси-6-метилфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,00 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 422 (М+Н)⁺.

Пример 17(215)

2-(2-((2R)-2-(2-Цианометилфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,33 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 417 (М+Н)⁺.

Пример 17(216)

2-(2-((2R)-5-оксо-2-(5,6,7,8-Тетрагидронафталин-1-иламинометил)пирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,58 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 432 (М+Н)⁺.

Пример 17(217)

2-(2-((2R)-2-(Индан-5-иламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,23 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 418 (М+Н)⁺.

Пример 17(218)

2-(2-((2R)-2-(1,3-Бензодиоксол-5-иламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,07 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 422 (М+Н)⁺.

Пример 17(219)

2-(2-((2R)-5-Оксо-2-(хинолин-5-иламинометил)пирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,91 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 429 (М+Н)⁺.

Пример 17(220)

2-(2-((2R)-5-Оксо-2-(хинолин-6-иламинометил)пирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,89 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 429 (М+Н)⁺.

Пример 17(221)

2-(2-((2R)-5-Оксо-2-(хинолин-8-иламинометил)пирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,08 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 429 (М+Н)⁺.

Пример 17(222)

2-(2-((2R)-2-(2-Цианофениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,31 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 403 (М+Н)⁺.

Пример 17(223)

2-(2-((2R)-2-(2-Фторфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,37 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 396 (М+Н)⁺.

Пример 17(224)

2-(2-((2R)-2-(2,4-Дифторфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,41 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 414 (М+Н)⁺.

Пример 17(225)

2-(2-((2R)-5-Оксо-2-(2,4,5-трифторфениламинометил)пирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,44 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 432 (М+Н)⁺.

Пример 17(226)

2-(2-((2R)-5-Оксо-2-(2,4,6-трифторфениламинометил)пирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,43 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 432 (М+Н)⁺.

Пример 17(227)

2-(2-((2R)-2-(2,5-Дифторфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,41 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 414 (М+Н)⁺.

Пример 17(228)

2-(2-((2R)-2-(2,6-Дифторфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,38 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 414 (М+Н)⁺.

Пример 17(229)

2-(2-((2R)-2-(2-Хлорфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,46 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 412 (М+Н)⁺.

Пример 17(230)

2-(2-((2R)-2-(2-Этоксифениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,28 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 422 (М+Н)⁺.

Пример 17(231)

2-(2-((2R)-2-(2-Метилтиофениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,50 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 424 (М+Н)⁺.

Пример 17(232)

2-(2-((2R)-2-(2-Изопропилфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,55 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 420 (М+Н)⁺.

Пример 17(233)

2-(2-((2R)-2-(2,4,6-Триметилфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,15 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 420 (М+Н)⁺.

Пример 17(234)

2-(2-((2R)-2-(2-Изопропил-6-метилфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,35 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 434 (М+Н)⁺.

Пример 17(235)

2-(2-((2R)-2-(2-Этилфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,48 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 406 (М+Н)⁺.

Пример 17(236)

2-(2-((2R)-2-(2-Этил-6-метилфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,27 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 420 (М+Н)⁺.

Пример 17(237)

2-(2-((2R)-2-(2,6-Диэтилфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,40 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 434 (М+Н)⁺.

Пример 17(238)

2-(2-((2R)-2-(3-Цианофениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,31 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 403 (М+Н)⁺.

Пример 17(239)

2-(2-((2R)-2-(3-Фторфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,38 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 396 (М+Н)⁺.

Пример 17(240)

2-(2-((2R)-2-(3,4-Дифторфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,43 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 414 (М+Н)⁺.

Пример 17(241)

2-(2-((2R)-2-(5-Фтор-2-метилфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,48 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 410 (М+Н)⁺.

Пример 17(242)

2-(2-((2R)-2-(3-Хлорфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,48 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 412 (М+Н)⁺.

Пример 17(243)

2-(2-((2R)-2-(3-Хлор-2-метилфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,57 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 426 (М+Н)⁺.

Пример 17(244)

2-(2-((2R)-2-(3-Хлор-4-фторфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,50 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 430 (М+Н)⁺.

Пример 17(245)

2-(2-((2R)-2-(3-Хлор-4-метилфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,56 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 426 (М+Н)⁺.

Пример 17(246)

2-(2-((2R)-2-(3,5-Диметилфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,32 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 406 (М+Н)⁺.

Пример 17(247)

2-(2-((2R)-2-(2-Метокси-5-метилфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,25 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 422 (М+Н)⁺.

Пример 17(248)

2-(2-((2R)-2-(3-Этилфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,38 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 406 (М+Н)⁺.

Пример 17(249)

2-(2-((2R)-2-(4-Фторфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,26 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 396 (М+Н)⁺.

Пример 17(250)

2-(2-((2R)-2-(4-Хлор-2-метилфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,57 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 426 (М+Н)⁺.

Пример 17(251)

2-(2-((2R)-2-(4-Нитрофениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,29 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 423 (М+Н)⁺.

Пример 17(252)

2-(2-((2R)-2-(4-Этоксифениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,09 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 422 (М+Н)⁺.

Пример 17(253)

2-(2-((2R)-2-(4-Этилфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,31 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 406 (М+Н)⁺.

Пример 17(254)

2-(2-((2R)-2-(4-(2-Гидроксиэтил)фениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,95 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 422 (М+Н)⁺.

Пример 17(255)

2-(2-((2R)-5-Оксо-2-(4-пропилфениламинометил)пирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,44 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 420 (М+Н)⁺.

Пример 17(256)

2-(2-((2R)-2-(4-Бутилфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,56 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 434 (М+Н)⁺.

Пример 17(257)

2-(2-((2R)-5-Оксо-2-(2-пропилфениламинометил)пирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,61 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 420 (М+Н)⁺.

Пример 17(258)

2-(2-((2R)-2-(4-(1-Метилпропил)фениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,53 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 434 (М+Н)⁺.

Пример 17(259)

2-(2-((2R)-2-(4-Хлор-2-фторфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,52 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 430 (М+Н)⁺.

Пример 17(260)

2-(2-((2R)-5-Оксо-2-(2,3,4-трифторфениламинометил)пирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,48 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 432 (М+Н)⁺.

Пример 17(261)

2-(2-((2R)-2-(2-Бутилфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,72 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 434 (М+Н)⁺.

Пример 17(262)

2-(2-((2R)-2-(2-Хлор-4-метилфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,57 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 426 (М+Н)⁺.

Пример 17(263)

2-(2-((2R)-2-(2-Изопропилфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,56 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 418 (М+Н)⁺.

Пример 17(264)

2-(2-((2R)-2-(3-Фтор-4-метилфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,46 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 410 (М+Н)⁺.

Пример 17(265)

2-(2-((2R)-2-(3-Метилтиофениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,43 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 424 (М+Н)⁺.

Пример 17(266)

2-(2-((2R)-2-(2-(1-Метилпропил)фениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,66 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 434 (М+Н)⁺.

Пример 17(267)

2-(2-((2R)-2-(3-фтор-2-метилфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,47 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 410 (М+Н)⁺.

Пример 17(268)

2-(2-((2R)-2-(2-Фтор-4-метилфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,47 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 410 (М+Н)⁺.

Пример 17(269)

2-(2-((2R)-2-(1Н-Индазол-6-иламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,96 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 418 (М+Н)⁺.

Пример 17(270)

2-(2-((2R)-2-(1,4-Бензодиоксан-6-иламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,05 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 436 (М+Н)⁺.

Пример 17(271)

2-(2-((2R)-2-(4-Метил-2-оксо-2Н-хромен-7-иламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,22 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 460 (М+Н)⁺.

Пример 17(272)

2-(2-((2R)-2-(2-Бромфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,49 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 458 (М+Н)⁺.

Пример 17(273)

2-(2-((2R)-2-(2-Бром-4-метилфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,56 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 472 (М+Н)⁺.

Пример 17(274)

2-(2-((2R)-2-(2,3-Дихлорфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,54 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 446 (М+Н)⁺.

Пример 17(275)

2-(2-((2R)-2-(2,4-Дихлорфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,59 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 446 (М+Н)⁺.

Пример 17(276)

2-(2-((2R)-2-(2,5-Дихлорфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,56 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 446 (М+Н)⁺.

Пример 17(277)

2-(2-((2R)-2-(2-Хлор-5-трифторметилфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,63 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 480 (М+Н)⁺.

Пример 17(278)

2-(2-((2R)-5-Оксо-2-(2-трифторметилфениламинометил)пирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,51 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 446 (М+Н)⁺.

Пример 17(279)

2-(2-((2R)-2-(3-Бромфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,47 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 458 (М+Н)⁺.

Пример 17(280)

2-(2-((2R)-2-(3,4-Дихлорфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,58 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 446 (М+Н)⁺.

Пример 17(281)

2-(2-((2R)-2-(3,5-Дихлорфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,63 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 446 (М+Н)⁺.

Пример 17(282)

2-(2-((2R)-2-(5-Хлор-2-метоксифениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,47 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 442 (М+Н)⁺.

Пример 17(283)

2-(2-((2R)-5-Оксо-2-(3-трифторметилфениламинометил)пирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,54 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 446 (М+Н)⁺.

Пример 17(284)

2-(2-((2R)-2-(4-Цианофениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,23 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 403 (М+Н)⁺.

Пример 17(285)

2-(2-((2R)-2-(4-Бромфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,48 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 458 (М+Н)⁺.

Пример 17(286)

2-(2-((2R)-2-(4-Бром-2-метилфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,58 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 472 (М+Н)⁺.

Пример 17(287)

2-(2-((2R)-2-(4-Бром-3-метилфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,56 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 472 (М+Н)⁺.

Пример 17(288)

2-(2-((2R)-2-(4-Фтор-2-трифторметилфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,56 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 464 (М+Н)⁺.

Пример 17(289)

2-(2-((2R)-2-(4-Хлор-3-трифторметилфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,64 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 480 (М+Н)⁺.

Пример 17(290)

2-(2-((2R)-2-(4-Метоксифениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,96 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 408 (М+Н)⁺.

Пример 17(291)

2-(2-((2R)-2-(4-Бутоксифениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,29 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 450 (М+Н)⁺.

Пример 17(292)

2-(2-((2R)-5-Оксо-2-(4-пентилфениламинометил)пирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,66 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 448 (М+Н)⁺.

Пример 17(293)

2-(2-((2R)-2-(4-Гексилфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,79 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 462 (М+Н)⁺.

Пример 17(294)

2-(2-((2R)-2-(4-Гептилфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,92 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 476 (М+Н)⁺.

Пример 17(295)

2-(2-((2R)-2-(3-аминокарбонилфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,98 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 421 (М+Н)⁺.

Пример 17(296)

2-(2-((2R)-2-(2,5-Диметоксифениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,25 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 438 (М+Н)⁺.

Пример 17(297)

2-(2-((2R)-5-Оксо-2-(3,4,5-триметоксифениламинометил)пирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,11 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 468 (М+Н)⁺.

Пример 17(298)

2-(2-((2R)-2-(2,6-Диизопропилфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,55 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 462 (М+Н)⁺.

Пример 17(299)

2-(2-((2R)-2-(4-Бром-2-фторфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,52 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 476 (М+Н)⁺.

Пример 17(300)

2-(2-((2R)-2-(2-Хлор-5-метоксифениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,44 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 442 (М+Н)⁺.

Пример 17(301)

2-(2-((2R)-2-(2,5-Диэтоксифениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,46 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 466 (М+Н)⁺.

Пример 17(302)

2-(2-((2R)-2-(2-Метилхинолин-8-иламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,98 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 443 (М+Н)⁺.

Пример 17(303)

2-(2-((2R)-2-(2-(1-Метилпропил)-6-этилфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,59 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 462 (М+Н)⁺.

Пример 17(304)

2-(2-((2R)-2-(5-Хлор-2,4-диметоксифениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,26 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 472 (М+Н)⁺.

Пример 17(305)

2-(2-((2R)-2-(5-Хлор-2-метилфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,54 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 426 (М+Н)⁺.

Пример 17(306)

2-(2-((2R)-2-(1Н-Индазол-5-иламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,85 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 418 (М+Н)⁺.

Пример 17(307)

2-(2-((2R)-5-Оксо-2-(4-трифторметоксифениламинометил)пирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,59 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 462 (М+Н)⁺.

Пример 17(308)

2-(2-((2R)-2-(4-Циано-3-трифторметилфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,42 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 471 (М+Н)⁺.

Пример 17(309)

2-(2-((2R)-2-(2-Бром-4-фторфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,51 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 476 (М+Н)⁺.

Пример 17(310)

2-(2-((2R)-2-(2-Хлор-4-фторфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,47 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 430 (М+Н)⁺.

Пример 17(311)

2-(2-((2R)-5-Оксо-2-(2,3,4-трихлорфениламинометил)пирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,68 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 482 (М+Н)⁺.

Пример 17(312)

2-(2-((2R)-2-(5-Изопропил-2-метилфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,62 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 434 (М+Н)⁺.

Пример 17(313)

2-(2-((2R)-2-(2-Метилхинолин-6-иламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,91 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 443 (М+Н)⁺.

Пример 17(314)

2-(2-((2R)-2-(3-Изопропоксифениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,41 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 436 (М+Н)⁺.

Пример 17(315)

2-(2-((2R)-5-Оксо-2-(4-трифторметилфениламинометил)пирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,55 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 446 (М+Н)⁺.

Пример 17(316)

2-(2-((2R)-2-(3-Метиламинокарбонилфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,01 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 435 (М+Н)⁺.

Пример 17(317)

2-(2-((2R)-2-(3-Хлор-2,6-диэтилфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,81 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 468 (М+Н)⁺.

Пример 17(318)

2-(2-((2R)-2-(3-Изопропилфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,46 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 420 (М+Н)⁺.

Пример 17(319)

2-(2-((2R)-2-(2,3-Диметоксифениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,26 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 438 (М+Н)⁺.

Пример 17(320)

2-(2-((2R)-2-(3-Метокси-5-трифторметилфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,56 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 476 (М+Н)⁺.

Пример 17(321)

2-(2-((2R)-2-(4-(Морфолин-4-ил)фениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 2,87 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 463 (М+Н)⁺.

Пример 17(322)

2-(2-((2R)-2-(2-фтор-5-трифторметилфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,56 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 464 (М+Н)⁺.

Пример 17(323)

2-(2-((2R)-2-(2-Хлор-5-метилфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,54 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 426 (М+Н)⁺.

Пример 17(324)

2-(2-((2R)-5-Оксо-2-(3,4,5-трихлорфениламинометил)пирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,71 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 482 (М+Н)⁺.

Пример 17(325)

2-(2-((2R)-2-(3-Хлор-4-метоксифениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,30 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 442 (М+Н)⁺.

Пример 17(326)

2-(2-((2R)-2-(4-Хлор-2-метокси-5-метилфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,55 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 456 (М+Н)⁺.

Пример 17(327)

2-(2-((2R)-5-Оксо-2-(4-пентилоксифениламинометил)пирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,40 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 464 (М+Н)⁺.

Пример 17(328)

2-(2-((2R)-2-(4-Гексилоксифениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,52 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 478 (М+Н)⁺.

Пример 17(329)

2-(2-((2R)-2-(2,3-Дифторфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,40 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 414 (М+Н)⁺.

Пример 17(330)

2-(2-((2R)-5-Оксо-2-(2,3,4,5-тетрафторфениламинометил)пирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,50 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 450 (М+Н)⁺.

Пример 17(331)

2-(2-((2R)-2-(5-трет-Бутил-2-метоксифениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,49 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 464 (М+Н)⁺.

Пример 17(332)

2-(2-((2R)-2-(3-Хлор-4-цианофениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,35 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 437 (М+Н)⁺.

Пример 17(333)

2-(2-((2R)-5-Оксо-2-(2-трифторметоксифениламинометил)пирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,57 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 462 (М+Н)⁺.

Пример 17(334)

2-(2-((2R)-5-Оксо-2-(4-трифторметилтиофениламинометил)пирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,70 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 478 (М+Н)⁺.

Пример 17(335)

2-(2-((2R)-5-Оксо-2-(3-трифторметоксифениламинометил)пирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,59 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 462 (М+Н)⁺.

Пример 17(336)

2-(2-((2R)-2-(2-Метокси-5-трифторметилфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,56 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 476 (М+Н)⁺.

Пример 17(337)

2-(2-((2R)-2-(2-Хлор-4,6-диметилфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,56 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 440 (М+Н)⁺.

Пример 17(338)

2-(2-((2R)-2-(2-Хлор-4-фтор-5-метилфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,58 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 444 (М+Н)⁺.

Пример 17(339)

2-(2-((2R)-2-(2-Циано-4,5-диметоксифениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,20 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 463 (М+Н)⁺.

Пример 17(340)

2-(2-((2R)-2-(2-Фтор-3-трифторметилфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,57 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 464 (М+Н)⁺.

Пример 17(341)

2-(2-((2R)-2-(3-Фтор-4-метоксифениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,23 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 426 (М+Н)⁺.

Пример 17(342)

2-(2-((2R)-2-(4-Дифторметоксифениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,39 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 444 (М+Н)⁺.

Пример 17(343)

2-(2-((2R)-2-(3-Бром-4-метилфениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,56 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 472 (М+Н)⁺.

Пример 17(344)

2-(2-((2R)-2-(2-Дифторметоксифениламинометил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,44 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 444 (М+Н)⁺.

Пример 17(345)

2-(2-((2R)-5-Оксо-2-(3-трифторметилтиофениламинометил)пирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

Время удерживания ВЭЖХ: 3,66 минуты;

МС данные (ESI, положит. 20В): 478 (М+Н)⁺.

Ссылочный пример 21

трет-Бутил (1R)-2-бензилокси-1-гидроксиметилэтилкарбамат

В атмосфере аргона к раствору 2,5-диоксопирролидин-1-ил О-бензил-N-трет-бутоксикарбонил-L-серината (4,41 г) в тетрагидрофуране (30 мл) добавляют боргидрид натрия (644 мг) на ледяной бане и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водным насыщенным раствором хлорида аммония и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (3,30 г), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,42 (н-гексан:этилацетат=1:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,45 (с, 9Н), 2,61 (шир. с, 1Н), 3,72 (м, 5Н), 4,53 (с, 2Н), 5,17 (шир. с, 1Н), 7,34 (м, 5Н).

Ссылочный пример 22

Гидрохлорид (2R)-2-амино-3-бензилоксипропанола

К раствору соединения, полученного в ссылочном примере 21 (3,30 г), в толуоле (20 мл) добавляют 4N раствор хлористого водорода в диоксане (4 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов и при температуре 60°C в течение 1 часа. После охлаждения к реакционной смеси добавляют гексан и смесь фильтруют. Полученный остаток сушат с получением указанного в заголовке соединения (2,18 г), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,21 (хлороформ:метанол=9:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 2,31 (шир. с, 4Н), 3,69 (м, 5Н), 4,55 (с, 2Н), 7,31 (м, 5Н).

Ссылочный пример 23

(4R)-4-Бензилоксиметил-2-оксо-1,3-оксазолидин

В атмосфере аргона к раствору соединения, полученного в ссылочном примере 22 (2,15 г), в тетрагидрофуране (20 мл) добавляют 1,1'-карбонилдиимидазол (1,77 г) и триэтиламин (2,75 мл) на ледяной бане и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют 1,1'-карбонилимидазол (1,77 г) и смесь перемешивают при температуре 60°C в течение 3 часов. После охлаждения к реакционному раствору добавляют хлористоводородную кислоту. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Полученный органический слой промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (2,00 г), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,68 (этилацетат);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 3,47 (д, J=6,20 Гц, 2Н), 4,03 (м, 1Н), 4,11 (дд, J=8,40, 5,10 Гц, 1Н), 4,45 (т, J=8,40 Гц, 1Н), 4,54 (с, 2Н), 5,62 (шир. с, 1Н), 7,32 (м, 5Н).

Ссылочный пример 24

Этиловый эфир (4R)-4-бензилоксиметил-2-оксо-1,3-оксазолидин-1-илуксусной кислоты

В атмосфере аргона к раствору соединения, полученного в ссылочном примере 23 (2,00 г), и бромэтилацетата (2,42 г) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляют трет-бутоксид калия (1,29 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,18 г), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,42 (н-гексан:этилацетат=1:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,24 (т, J=7,10 Гц, 3Н), 3,52 (дд, J=9,60, 4,00 Гц, 1Н), 3,60 (дд, J=9,60, 6,60 Гц, 1Н), 3,97 (д, J=18,00 Гц, 1Н), 4,01 (дд, J=8,70, 6,30 Гц, 1Н), 4,15 (м, 3Н), 4,22 (д, J=18,00 Гц, 1Н), 4,44 (т, J=8,70 Гц, 1Н), 4,47 (д, J=12,00 Гц, 1Н), 4,53 (д, J=12,00 Гц, 1Н), 7,33 (м, 5Н).

Ссылочный пример 25

Этиловый эфир (4R)-4-гидроксиметил-2-оксо-1,3-оксазолидин-1-илуксусной кислоты

В атмосфере аргона к раствору соединения, полученного в ссылочном примере 24 (1,17 г), в этаноле (20 мл) добавляют гидроксид палладия на угле (200 мг). В атмосфере водорода смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (810 мг), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,42 (этилацетат);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,32 (т, J=7,10 Гц, 3Н), 3,63 (м, 3Н), 3,74 (д, J=18,00 Гц, 1Н), 3,86 (м, 1Н), 4,26 (м, 2Н), 4,39 (д, J=18,00 Гц, 1Н), 4,42 (д, J=8,00 Гц, 1Н).

Ссылочный пример 26

Этиловый эфир (4R)-4-(3,5-дихлорфеноксиметил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-1-илуксусной кислоты

В атмосфере аргона диэтилазодикарбоксилат (40% раствор в толуоле) (90,54 мл) по каплям добавляют к раствору соединения, полученного в ссылочном примере 25 (203 мг), 3,5-дихлорфенола (196 мг) и трифенилфосфина (314 мг) в тетрагидрофуране (5 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционному раствору добавляют трифенилфосфин (157 мг) и диэтилазодикарбоксилат (40% раствор в толуоле) (0,27 мл) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционный раствор концентрируют и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:этилацетат=100:3) с получением указанного в заголовке соединения (271 мг), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,45 (метиленхлорид:этилацетат=4:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,26 (т, J=7,14 Гц, 3Н), 4,14 (м, 7Н), 4,37 (м, 1Н), 4,57 (т, J=8,93 Гц, 1Н), 6,78 (д, J=1,65 Гц, 2Н), 7,02 (т, J=1,65 Гц, 1Н).

Пример 18

(4R)-4-(3,5-Дихлорфеноксиметил)-1-(2-гидроксиэтил)-2-оксо-1,3-оксазолидин

В атмосфере аргона к раствору соединения, полученного в ссылочном примере 26 (270 мг), в тетрагидрофуране (5 мл) добавляют боргидрид натрия (88 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (138 мг), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,21 (метиленхлорид:этилацетат=1:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 3,41 (м, 1Н), 3,59 (м, 1Н), 3,86 (м, 2Н), 4,10 (м, 2Н), 4,28 (м, 2Н), 4,51 (т, J=8,10 Гц, 1Н), 6,82 (д, J=1,80 Гц, 2Н), 7,02 (т, J=1,80 Гц, 1Н).

Ссылочный пример 27

(2-((4R)-4-(3,5-Дихлорфеноксиметил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-1-ил)этилметансульфонат

Метансульфонилхлорид (0,051 мл) по каплям добавляют к соединению, полученному в примере 18 (135 мг), и триэтиламину (0,12 мл) в метиленхлориде (2 мл) на ледяной бане и смесь перемешивают в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляют хлористоводородную кислоту и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (193 мг), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,53 (метиленхлорид:этилацетат=1:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 3,03 (с, 3Н), 3,58 (м, 1Н), 3,81 (м, 1Н), 4,09 (м, 2Н), 4,23 (дд, J=8,50, 4,80 Гц, 1Н), 4,38 (м, 3Н), 4,53 (т, J=8,50 Гц, 1Н), 6,83 (д, J=1,80 Гц, 2Н), 7,03 (т, J=1,80 Гц, 1Н).

Ссылочный пример 28

S-((4R)-4-(3,5-Дихлорфеноксиметил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-1-ил)этилэтантиоат

В атмосфере аргона раствор соединения, полученного в ссылочном примере 27 (193 мг), и тиоацетата калия (75 мг) в диметилформамиде (2 мл) перемешивают при температуре 60°C в течение 2 часов. Органический слой промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (165 мг), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,65 (метиленхлорид:этилацетат=1:2);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 2,34 (с, 3Н), 3,07 (м, 2Н), 3,37 (м, 1Н), 3,60 (м, 1Н), 4,17 (м, 4Н), 4,46 (м, 1Н), 6,85 (д, J=1,80 Гц, 2Н), 7,02 (т, J=1,80 Гц, 1Н).

Пример 19

Этиловый эфир 2-(2-((4S)-4-(3,5-дихлорфеноксиметил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты

В атмосфере аргона из раствора соединения, полученного в ссылочном примере 28 (165 мг), и этил 2-бромтиазол-4-карбоксилата (114 мг) в этаноле деаэрируют и в него добавляют карбонат калия (91 мг). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=1:1) с получением соединения данного изобретения (144 мг), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,43 (толуол:этилацетат=1:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,39 (т, J=7,10 Гц, 3Н), 3,33 (ддд, J=13,80, 9,30, 6,00 Гц, 1Н), 3,49 (ддд, J=13,80, 9,30, 5,10 Гц, 1Н), 3,65 (ддд, J=14,30, 9,30, 5,10 Гц, 1Н), 3,81 (ддд, J=14,30, 9,30, 6,00 Гц, 1Н), 4,07 (дд, J=10,50, 3,00 Гц, 1Н), 4,40 (м, 5Н), 4,69 (дд, J=10,50, 3,00 Гц, 1Н), 6,90 (д, J=1,80 Гц, 2Н), 6,96 (т, J=1,80 Гц, 1Н), 8,00 (с, 1Н).

Пример 20(1) и 20(2)

По методике примера 2, используя соединение, полученное в примере 19, или соответствующий сложный эфир вместо соединения, полученного в примере 1, получают следующие соединения данного изобретения.

Пример 20(1)

2-(2-((4S)-4-(3,5-Дихлорфеноксиметил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,58 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=90:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 3,37 (ддд, J=13,50, 9,30, 6,00 Гц, 1Н), 3,53 (ддд, J=13,50, 9,30, 6,00 Гц, 1Н), 3,69 (ддд, J=14,10, 9,30, 5,20 Гц, 1Н), 3,83 (ддд, J=14,10, 9,30, 6,00 Гц, 1Н), 4,06 (м, 1Н), 4,36 (м, 4Н), 6,84 (д, J=1,80 Гц, 2Н), 6,98 (т, J=1,80 Гц, 1Н), 8,14 (с, 1H).

Пример 20(2)

2-(2-((4S)-2-Оксо-4-((3-(трифторметокси)фенокси)метил)-1,3-оксазолидин-3-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,26 (хлороформ:метанол:уксусная кислота=90:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 3,39 (м, J=14,20, 9,00, 5,90 Гц, 1Н), 3,54 (ддд, J=14,20, 9,00, 5,30 Гц, 1Н), 3,71 (ддд, J=14,20, 9,00, 5,30 Гц, 1Н), 3,85 (ддд, J=14,20, 9,00, 5,90 Гц, 1Н), 4,08 (м, 1Н), 4,31 (м, 3Н), 4,47 (т, J=7,90 Гц, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 6,86 (м, 2Н), 7,31 (д, J=8,10 Гц, 1Н), 8,13 (с, 1Н).

Пример 21

Этиловый эфир 2-(2-((2R)-2-(3,5-дихлорфеноксиметил)-5-тиоксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты

К раствору соединения, полученного в примере 5(32) (190 мг), в толуоле (3 мл) добавляют реагент Лоэссона (97 мг) и смесь перемешивают при температуре 50°C в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=4:1) с получением соединения данного изобретения, имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,35 (гексан:этилацетат=4:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 1,34 (т, J=7,14 Гц, 3Н), 2,17 (м, 2Н), 2,97 (м, 1Н), 3,21 (м, 2Н), 3,64 (м, 1Н), 4,03 (м, 2Н), 4,19 (м, 1Н), 4,36 (м, 3Н), 4,92 (дд, J=10,71, 2,75 Гц, 1Н), 6,86 (м, 3Н), 7,94 (с, 1Н).

Пример 21(1) и 21(2)

По методике примера 21, используя соответствующий сложный эфир вместо соединения, полученного в примере 5(32), получают следующие соединения данного изобретения.

Пример 21(1)

Метиловый эфир 2-(2-((4S)-4-(3,5-дихлорфеноксиметил)-2-тиоксо-1,3-оксазолидин-3-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты

ТСХ: Rf 0,47 (гексан:этилацетат=1:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 3,36 (ддд, J=13,50, 9,90, 5,10 Гц, 1Н), 3,65 (ддд, J=13,50, 10,20, 5,10 Гц, 1Н), 3,93 (с, 3Н), 3,97 (м, 1Н), 4,14 (м, 2Н), 4,63 (м, 3Н), 4,92 (м, 1Н), 6,93 (д, J=1,80 Гц, 2Н), 6,97 (т, J=1,80 Гц, 1Н), 8,02 (с, 1Н).

Пример 21(2)

Метиловый эфир 2-(2-((4S)-2-тиоксо-4-(3-трифторметоксифеноксиметил)-1,3-оксазолидин-3-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты

ТСХ: Rf 0,43 (гексан:этилацетат=1:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 3,41 (ддд, J=13,70, 9,70, 5,30 Гц, 1Н), 3,65 (ддд, J=13,70, 9,80, 5,40 Гц, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 3,96 (ддд, J=13,80, 9,60, 5,50 Гц, 1Н), 4,17 (м, 2Н), 4,64 (м, 3Н), 4,82 (м, 1Н), 6,86 (м, 3Н), 7,26 (м, 1Н), 8,01 (с, 1Н).

Пример 22(1)-22(3)

По методике примера 2, используя соединение, полученное в 21, 21(1) или 21(2), вместо соединения, полученного в примере 1, получают следующие соединения данного изобретения.

Пример 22(1)

2-(2-((2R)-2-(3,5-Дихлорфеноксиметил)-5-тиоксопирролидин-1-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,26 (хлороформ:метанол=9:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,17 (с, 1H), 6,96 (т, J=2,1 Гц, 1H), 6,86 (д, J=2,1 Гц, 2H), 4,66 (дд, J=10,2, 3,0 Гц, 1H), 4,44-4,24 (м, 2H), 4,16-3,95 (м, 2H), 3,73 (м, 1H), 3,39 (м, 1H), 3,17 (м, 1H), 3,04 (м, 1H), 2,26 (м, 1H), 2,06 (м, 1H).

Пример 22(2)

2-(2-((4S)-4-(3,5-Дихлорфеноксиметил)-2-тиоксо-1,3-оксазолидин-3-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,57 (метиленхлорид:метанол:уксусная кислота=90:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 3,43 (м, 1Н), 3,70 (м, 1Н), 3,96 (м, 1Н), 4,08 (м, 1Н), 4,19 (м, 1Н), 4,57 (м, 4Н), 6,87 (д, J=1,80 Гц, 2Н), 6,98 (т, J=1,80 Гц, 1Н), 8,16 (с, 1Н).

Пример 22(3)

2-(2-((4S)-2-Тиоксо-4-(3-трифторметоксифеноксиметил)-1,3-оксазолидин-3-ил)этилтио)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,54 (метиленхлорид:метанол:уксусная кислота=90:10:1);

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 3,46 (м, 1Н), 3,70 (м, 1Н), 3,97 (м, 1Н), 4,10 (м, 1Н), 4,22 (м, 1Н), 4,58 (м, 4Н), 6,84 (м, 3Н), 7,28 (т, J=8,20 Гц, 1Н), 8,16 (с, 1Н).

Пример композиции 1

Следующие компоненты смешивают обычным способом и прессуют с получением 100 таблеток, каждая из которых содержит 0,5 мг активного ингредиента.

- α-Циклодекстрин 2-(2-(2-(4-н-бутилфенил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)тиазол-4-карбоновой кислоты	250 мг (содержание 50 мг)
- кальцийкарбоксиметилцеллюлоза	200 мг
- стеарат магния	100 мг
- микрокристаллическая целлюлоза	9,2 г

Пример композиции 2

После смешивания следующих компонентов обычным способом полученный раствор стерилизуют обычным способом и порции объемом 1 мл разливают в ампулы, соответственно, и сушат вымораживанием обычным способом с получением 100 ампул для инъекций, содержащих каждая 0,2 мг активного ингредиента.

- α-Циклодекстрин 2-(2-(2-(4-н-бутилфенил)-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)тиазол-4-карбоновой кислоты	100 мг (содержание 20 мг)
- маннит	5 г
- дистиллированная вода	100 мл

1. Производное 8-азапростагландина, представленное формулой

где Т является (1) атомом кислорода или (2) атомом серы;

Х является (1) -СН₂- или (2) -О-;

А является -G¹-G²-G³-;

G¹ является С1-4 алкиленом с прямой цепью, необязательно замещенным 1-2 С1-4 алкилами;

G² представляет (1) -Y-, (2)-кольцо 1- или (3)-Y-кольцо1-; кольцо1 является (1) С5 или 6 монокарбоциклическим арилом, который может быть полностью насыщен, или 5-6-членным моногетероциклическим арилом, который содержит гетероатомы, выбранные из 1 атома азота, 1 атома кислорода и/или 1 атома серы, и может быть частично или полностью насыщен;

Y является (1) -S- или (2) -SO₂-;

G³ является (1) связью, (2) С1-4 алкиленом с прямой цепью, необязательно замещенным 1-2 С1-4 алкилами или (3) С2-4 алкениленом с прямой цепью, необязательно замещенным 1-2 С1-4 алкилами;

D является D¹ или D²;

D¹ является (1) -СООН или (2) -COOR²;

R является С1-10 алкилом;

D² представляет (1) -CH₂ОН или (2) -CONR⁶R⁷ (4) -COO-Z¹-Z²-Z³ R⁶ и R⁷ являются, каждый независимо, (1) атомом водорода или (2) С1-10 алкилом;

Е является Е¹ или Е²;

Е¹ является

;

R¹¹ является (1) С1-10 алкилом, (2) С1-10 алкилтио, (3) С1-10 алкилом, замещенным С3-5 циклоалкилом, (4) С 1-10 алкилом, замещенным кольцом нафталина или фенилом, которые могут быть замещены 1 или 2 атомами галогена или (5) С1-10 алкилом, замещенным заместителем -0-фенил;

Е² является U¹-U²-U³;

U¹ представляет (1) С 1-4 алкилен, (2) С2-4 алкенилен, (3) -кольцо3- или (4) С1-4 алкилен-кольцо3-;

U² является (1) связью, (2) -CH₂-, (3) -СНОН-, (4) -О-, (5) -S-, (6) -NR¹²-или (7) карбонилом;

R является (1) атомом водорода, (2) С1-10 алкилом, (3) С2-10 ацилом или (4) С3-8 циклоалкилом;

U³ является (1) С1-8 алкилом, необязательно замещенным 1-3 заместителями, выбранными из С1-10 алкила, галогена, гидрокси, алкокси, алкилтио и NR¹³R¹⁴, (2) С2-8 алкенилом, необязательно замещенным 1-3 заместителями, выбранными из С1-10 алкила, галогена, гидроксила, алкокси, (3) С1-8 алкилом, замещенным кольцом4 или (5) кольцом4;

R¹³ и R¹⁴ являются, каждый независимо, (1) атомом водорода или (2) С1-10 алкилом;

кольцо4 может быть замещено 1-3 R;

R представляет (1) С1-10 алкил, (2) С2-10 алкенил, (3) С1-10 алкокси, (4) галоген, (5) гидрокси, (6) нитро, (7) -NR¹⁵R¹⁶, (8) С1-10 алкил, замещенный С1-10 алкокси, (9) С1-10 алкил, замещенный 1-3 атомами галогена, (10) С1-10 алкил, замещенный С1-10 алкокси, замещенным 1-3 атомами галогена, (11) С1-10 алкил, замещенный -NR¹⁵R¹⁶, (12) C1-10 алкокси, замещенный 1-4 атомами галогена, (13) C1-10 алкил, замещенный гидрокси, (14) С2-10 ацил, (15) циано, (16) NH₂SO₂-, (17) C1-10 алкил, замещенный циано, (18) C1-10 алкилтио, замещенный 1-3 атомами галогена или (19) -С(O)-NR¹⁵R¹⁶;

R¹⁵, R¹⁶ и R¹⁷ являются, каждый независимо, (1) атомом водорода или (2) C1-10 алкилом;

кольцо4 является (1) С3-15 моно- или бикарбоциклическим арилом, который может быть частично или полностью насыщен, или (2) 5-10-членным моно- или бигетероциклическим арилом, который может быть частично или полностью насыщен и содержит гетероатом, выбранный из 1 атома азота, 1 атома кислорода и/или 1 атома серы; и

где

1) если Е является Е², Е² является U¹-U²-U³ и U¹ является С2 алкиленом или С2 алкениленом, U не является -СНОН-,

2) если U³ является С1-8 алкилом, замещенным, по крайней мере, одним гидрокси, U¹-U² не является С2 алкиленом или С2 алкениленом,

3) если Т является атомом кислорода, Х является -СН₂-, D¹ является D¹, D¹ является СООН, А является А², G¹ является С1-4 алкиленом, G² является -О- или -NR¹-, G³ является связью или С1-4 алкиленом, Е является Е², Е² является U¹-U²-U³, U¹ является С1-4 алкиленом и U³ является С1-8 алкилом, U² не является связью, -СН₂-, -NR¹²- или карбонилом,

4) 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-3-гидроксиокт-1-енил]-5-оксопирролидин-1-ил}этил)тио]бутановая кислота и 4-{2-[(2R)-2-((E)-3-гидроксиокт-1-енил)-5-оксопирролидин-1-ил]этил}бензойная кислота исключены,

его фармацевтически приемлемая соль или его циклодекстриновый клатрат.

2. Производное 8-азапростагландина по п.1, представленное формулой (I-A)

где все символы имеют значения, представленные в п.1, его фармацевтически приемлемая соль или его циклодекстриновый клатрат.

3. Производное 8-азапростагландина по п.1 или 2, представленное формулой (I-A1)

где G^2A-1 представляет -Y^a-кольцо1-, Y^a представляет -S-, -SO₂- или -O-и другие символы имеют значения, представленные в п.1, его фармацевтически приемлемая соль или его циклодекстриновый клатрат.

4. Производное 8-азапростагландина по п.1 или 2, представленное формулой (I-А1-а)

где кольцо6 является С5 или 6 монокарбоциклическим арилом, или 5-6-членным моногетероциклическим арилом, который может быть частично или полностью насыщен и содержит гетероатом, выбранный из 1 атома азота, 1 атома кислорода и/или 1-2 атома серы, R¹⁰⁰ является атомом водорода или С1-4 алкилом и другие символы имеют значения, представленные в п.3, его фармацевтически приемлемая соль или его циклодекстриновый клатрат.

5. Производное 8-азапростагландина по п.1 или 2, представленное формулой (I-Al-al)

где U^1a-1 является С1-4 алкиленом или С2-4 алкениленом, U^2a-1 является -О-, -S- или -NR¹²- и другие символы имеют значения, представленные в п.4, его фармацевтически приемлемая соль или его циклодекстриновый клатрат.

6. Производное 8-азапростагландина по п.1 или 2, представленное формулой (I-а1-1)

где U^3a-1 является С1-8 алкилом или кольцом4 и другие символы имеют значения, представленные в п.4, его фармацевтически приемлемая соль или его циклодекстриновый клатрат.

7. Производное 8-азапростагландина по п.1 или 2, представленное формулой (I-al-2)

где все символы имеют значения, представленные в п.4, его фармацевтически приемлемая соль или его циклодекстриновый клатрат.

8. Производное 8-азапростагландина по п.1 или 2, представленное формулой (1-А1-а2)

где кольцо7 является 5-10-членным моно-, би- или тригетероциклическим арилом, который может быть частично или полностью насыщен и содержит, по крайней мере, один атом азота и необязательно 1 атом кислорода и/или 1 атом серы, n равно целому числу от 1 до 3, другие символы имеют значения, представленные в п.4, его фармацевтически приемлемая соль или его циклодекстриновый клатрат.

9. Производное 8-азапростагландина по любому из пп.1-4, представленное формулой (1-А1-а4)

где все символы имеют значения, представленные в п.4, его фармацевтически приемлемая соль или его циклодекстриновый клатрат.

10. Производное 8-азапростагландина по п.9, представленное формулой (1-А1-а4)

где все символы имеют значения, представленные в п.4, его фармацевтически приемлемая соль или его циклодекстриновый клатрат.

11. Производное 8-азапростагландина по п.1, представленное формулой (I-E1)

где все символы имеют значения, представленные в п.4, его фармацевтически приемлемая соль или его циклодекстриновый клатрат.

12. Производное 8-азапростагландина по п.1, представленное формулой (I-E2)

где все символы имеют значения, представленные в п.4, его фармацевтически приемлемая соль или его циклодекстриновый клатрат.

13. Производное 8-азапростагландина по п.1, представленное формулой (I-F)

где все символы имеют значения, представленные в п.1, его фармацевтически приемлемая соль или его циклодекстриновый клатрат.

14. Производное 8-азапростагландина по п.1, представленное формулой (I-G)

где все символы имеют значения, представленные в п.1, его фармацевтически приемлемая соль или его циклодекстриновый клатрат.

15. Производное 8-азапростагландина по п.1, представленное формулой (I-H)

где все символы имеют значения, представленные в п.1, его фармацевтически приемлемая соль или его циклодекстриновый клатрат.

16. Производное 8-азапростагландина по п.1, которое является соединением, описанным в любом из примеров 1-22, его фармацевтически приемлемая соль или его циклодекстриновый клатрат.

17. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью агониста рецепторов ЕР₂ и/или ЕР₄, содержащая в качестве активного ингредиента производное 8-азапростагландина по любому из пп.1-16, его фармацевтически приемлемую соль или его циклодекстриновый клатрат.

18. Агент для профилактики и/или лечения иммунных заболеваний, аллергических заболеваний, гибели нейронных клеток, менструальной боли, преждевременных родов, выкидышей, облысения, ретинальной невропатии, эректильной дисфункции, артрита, легочных повреждений, пневмосклероза, легочной эмфиземы, бронхита, хронического обструктивного заболевания легких, печеночного повреждения, острого гепатита, цирроза печени, шока, нефрита, почечной недостаточности, заболеваний кровообращения, системного синдрома воспалительной реакции, сепсиса, синдрома гемофагоцитоза, синдрома активации макрофага, болезни Стилла, болезни Кавасаки, ожогов, системной гранулемы, язвенного колита, болезни Крона, гиперцитокинемии при диализе, полиорганной недостаточности и заболеваний костей, который включает в качестве активного ингредиента производное 8-азапростагландина по любому из пп.1-16, его фармацевтически приемлемую соль или его циклодекстриновый клатрат.

Приоритет по пунктам и признакам:

05.03.2002 по пп.2-12, п.16 - в части примеров 1-10 от 22.01.2003 по п.16 - в части примеров 11-22 от 05.03.2002 по пп.17, 18 за исключением.