Способ снижения метастазирования меланомы в-16

Авторы патента:

A61K31/502 - орто- или пери-конденсированные с карбоциклической системой, например циннолин, фталазин

Владельцы патента RU 2308096:

Жилов Валерий Хажмуратович (RU)

Изобретение относится к экспериментальной медицине, и может быть использовано для снижения метастазирования меланомы В-16. Для этого вводят инъекционный водный раствор натриевой соли 5-амино-1,2,3,4-тетрагидрофталазин-1,4-диона внутрибрюшинно в дозе 40 мг соли/кг мыши один раз в сутки в течение 5 дней. Способ позволяет снизить интенсивность и частоту метастазирования. 1 табл.

Изобретение относится к антиметастазическим средствам.

Известно использование для иммунокоррекции при онкологических заболеваниях (в комбинации с химио- и лучевой терапией) различных иммуномодуляторов, в частности препарата Галавит - натриевой соли 5-амино-1,2,3,4-тетрагидрофталазин-1,4-диона. Препарат назначают по 100 мг через день до 5 инъекций, затем один раз в 3 дня. Общий курс - 20 инъекций (Справочник Видаль-2002).

Однако доза введения препарата не дифференцируется в зависимости от гистогенеза опухоли.

Наиболее близким к данному изобретению является известный способ снижения метастазирования меланомы В-16 путем введения инъекционного водного раствора натриевой соли 5-амино-1,2,3,4-тетрагидрофталазин-1,4-диона; при введении 50 мкг/мышь Галавита 1 раз в 3 дня показано достоверное снижение на 44% количества легочных метастазов (Л.И.Коробкова и др. Роль иммуномодулятора Галавит в онкологической и хирургической практике. Российский биотерапевтический журнал №3, том 3, 2004).

В большинстве экспериментов Галавит в определенной степени угнетал рост подкожного узла меланомы и увеличивал продолжительность жизни мышей-опухоленосителей, но статистически значимых различий с контролем выявлено не было.

Технической задачей изобретения является повышение антиметастазического эффекта.

Указанный технический результат достигается тем, что в способе снижения метастазирования меланомы В-16 путем введения инъекционного водного раствора натриевой соли 5-амино-1,2,3,4-тетрагидрофталазин-1,4-диона осуществляют внутрибрюшинное введение инъекционного водного раствора натриевой соли 5-амино-1,2,3,4-тетрагидрофталазин-1,4-диона в дозе 40 мг соли/кг мыши однократно в сутки в течение 5 дней.

Антиметастазическую активность оценивали в экспериментах с использованием в качестве моделей мышей линий С₅₇ В1/₆, DBA/₂, СВА DDF₁, массой 20-25 г с подкожно трансплантированными опухолями и препарат Галавит в лиофилизированной лекарственной форме для инъекций во флаконах. Непосредственно перед применением препарат растворяли в дистиллированной воде для инъекций.

Оценку антиметастазической активности проводили в соответствии с Методическими рекомендациями по доклиническому изучению средств, обладающих способностью ингибировать процесс метастазирования и повышать активность цитостатической терапии злокачественных опухолей, утвержденных МЗ РФ 25 ноября 1995 г., в присутствии первичного опухолевого узла.

Антиметастазический эффект оценивали на момент начала гибели мышей в контрольной группе (оптимальный срок для регистрации эффекта). Животных умерщвляли передозировкой эфирного наркоза, вскрывали, визуально определяли наличие макроскопических метастазов и интенсивность метастазирования в легкие. Затем легкие, пораженные метастазами, взвешивали на торсионных весах и вычисляли показатель торможения роста метастазов (ТРМ, %) по формуле:

где А - средняя масса легких с метастазами в контрольной группе;

В - средняя масса легких с метастазами в группе леченых мышей.

Статистическую обработку результатов проводили по критериям Стьюдента.

Условия и результаты осуществления способа приведены в таблице.

Проведенные исследования показали, что внутрибрюшинное (в/бр) введение Галавита в дозе 40 мг соли/кг мыши однократно в сутки в течение 5 дней снижало и частоту, и интенсивность метастазирования меланомы В-16. Метастазы в легких выявлены у 50% животных, получавших лечение. У контрольных животных метастазы выявлены в 100% случаев. В группе леченых животных снижена также интенсивность метастазирования. Среднее число метастазов в легких животных, получавших Галавит в указанном режиме, равно 3,67 по сравнению с 5,75 в контрольной группе. В тоже время применение Галавита в том же режиме в дозах 10 и 100 мг соли/кг мыши, ингибирующего влияние на метастазирование меланомы В-16, не оказало (см. таблицу).

Иные результаты получены при использовании внутримышечного (в/м) способа введения Галавита. Применение Галавита в дозе 40 мг соли/кг мыши однократно в сутки в течение 5 дней, оказавшееся наиболее активным при внутрибрюшинном способе введения, на фоне некоторого снижения частоты метастазирования (метастазы выявлены в 71% случаев) повышало интенсивность метастазирования. Среднее число метастазов на мышь в этой группе животных равно 9,00 по сравнению с 5,75 в контроле. Применение Галавита в дозах 10 и 100 мг соли/кг мыши, неэффективных при внутрибрюшинном применении, при внутримышечном применении наоборот снижало интенсивность (но не частоту) метастазирования меланомы В-16 (см. таблицу).

Эксперименты проводили по следующей методике.

Каждой мыши трансплантировали подкожно в область подмышечной впадины правой передней лапы по 0,5 мл суспензии механически измельченной опухолевой ткани, разведенной в среде 199, в соотношении 1:9. В данном объеме суспензии гомогенизированной опухолевой ткани содержится около 1,0×10⁶ жизнеспособных опухолевых клеток.

Метастазы выявлены на момент гибели животных (27 сутки эксперимента).

Таким образом, наилучшие результаты получены в результате способа по изобретению, который позволяет снизить как частоту, так и интенсивность метастазирования.

Таблица
№	Воздействие	Ср. масса легких, мг	ТРМ, %	Частота метастазирования, % количества животных с метастазами от количества животных в группе^**
1	Контроль	174	-	100%, (5,75)
2	Галавит в/бр
	10 мг/кг×5 р.	173	0,6	100% (3,71)
3	Галавит в/бр
	40 мг/кг×5 р.	157,7	9	50% (3,67)
4	Галавит в/бр
	100 мг/кг×5 р.	171,7	1	100% (8,29)
5	Галавит в/м
	10 мг/кг×5 р.	201,7	+16^*	71% (3,60)
6	Галавит в/м
	40 мг/кг×5 р.	155,6	10	71% (9,00)
7	Галавит в/м
	100 мг/кг×5 р.	174,1	0	85% (3,00)
8
* значение со знаком «+» означает стимуляцию метастазирования ** в скобках указано среднее количество метастазических колоний в легких на животное

Способ снижения метастазирования меланомы В-16 путем введения инъекционного водного раствора натриевой соли 5-амино-1,2,3,4-тетрагидрофталазин-1,4-диона, отличающийся тем, что осуществляют внутрибрюшинное введение инъекционного водного раствора натриевой соли 5-амино-1,2,3,4-тетрагидрофталазин-1,4-диона в дозе 40 мг соли/кг мыши однократно в сутки в течение 5 дней.

Изобретение относится к области медицины, а именно к ортопедии и травматологии, конкретно к способам экспериментального моделирования полнослойных дефектов хряща коленного сустава, и позволяет в условиях, близких к клиническим, изучать результаты различных методов восстановления целостности поврежденных структур в эксперименте на животных.

Способ физико-биологической профилактики острой лучевой болезни // 2307398

Изобретение относится к экспериментальной медицине, в частности к радиологии, и может быть использовано для профилактики острой лучевой болезни у крыс. .

Способ моделирования вторичной дезорганизации соединительной ткани // 2307397

Изобретение относится к экспериментальной медицине и может быть применимо для моделирования генерализованной вторичной дезорганизации соединительной ткани. .

Способ моделирования и исследования последствий геморрагического инсульта // 2307396

Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии, и может быть использовано для моделирования и исследования последствий геморрагического инсульта. .

Способ моделирования экспериментального амилоидоза у животных // 2306617

Изобретение относится к медицине и экспериментальной биологии. .

Способ моделирования ревматоидного артрита // 2305328

Изобретение относится к экспериментальной медицине и может быть использовано для моделирования ревматоидного артрита. .

Способ коррекции нарушений эритропоэза при экспериментальной энцефалопатии // 2302664

Изобретение относится к медицине, а именно к экспериментальному обоснованию терапии для коррекции нарушений эритропоэза, развивающихся при энцефалопатии. .

Способ моделирования острого холецистита у собак // 2302041

Изобретение относится к экспериментальной медицине, а именно к моделированию острого холецистита у собак. .

Способ коррекции эндотелиальной дисфункции комбинацией эналаприла и резвератрола при l-name-индуцированном дефиците оксида азота // 2301670

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной кардиофармакологии, и может быть использовано для коррекции эндотелиальной дисфункции. .

Способ моделирования остеохондроза в эксперименте // 2301458

Изобретение относится к экспериментальной медицине, а именно к моделированию остеохондроза. .

Новый биотехнологически созданный суперантиген для лечения человека // 2307837

Изобретение относится к конъюгатам, используемым для лечения злокачественной опухоли. .

N3-алкилированные бензимидазольные производные в качестве ингибиторов mek // 2307831

Полинуклеотид, модулирующий пролиферацию раковых клеток (варианты), полипептид, моноклональное антитело, вектор экспрессии, клетка-хозяин, лекарственное средство для лечения пролиферативного заболевания, фармацевтическая композиция, применение полипептида для получения лекарственного средства // 2307666

Способ комплексной терапии злокачественных опухолей центральной нервной системы // 2307655

Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии, и касается комплексной терапии злокачественных опухолей центральной нервной системы. .

Лечение в-клеточных злокачественных опухолей с использованием комбинации применений, связанных с антителами, уменьшающими количество b-клеток, и с иммуномодулирующими антителами // 2306952

Изобретение относится к области медицины и касается комбинированной терапии антителами для лечения В-клеточных злокачественных опухолей с использованием иммунорегуляторного антитела, особенно антитела против В7, против CD23 или против антитела, уменьшающего количество В-клеток, особенно антитела против CD20.

Улучшенная схема применения противоопухолевого соединения в терапии рака // 2306933

Способ местного консервативного лечения псевдотумора орбиты // 2306863

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использовано для лечения псевдотумора орбиты. .

Производные эктеинасцидинов, фармацевтическая композиция на их основе и применение // 2306316

Изобретение относится к новым производным эктеинасцидинов, имеющим хиноновую группу в кольце Е, формулы где Ra и R b вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют группу:-С(=O)-; -CH(OX1) или -CHN(X 1X2), где каждый X 1 и Х2 обозначает независимо Н, С 1-18алкил, С2-18алкенил или С 2-18алкинил или -C(=O)R', где R' независимо выбрана из группы, состоящей из Н, C1-C 6алкила, С2-6алкинила, С 2-6алкенила, гетероциклила, содержащего один или два гетероатома O; группу формулы: где Rd и X 1 выбраны из водорода или С1-12алкила или алкокси, С2-12алкенила, С 2-12алкинила, С6-18арила; Х представляет -NH- или -O-; R5 обозначает -OX 1 группу, где X1 обозначает Н или -C(=O)R', где R' независимо выбрана из группы, состоящей из C1-С6алкила, С 2-6алкинила, С2-6алкенила; R 7 и R8 вместе образуют группу -O-СН 2-O-; R12b обозначает водород, С 1-12алкил или С2-12алкенил; и R обозначает -H, -ОН или -CN, а также фармацевтической композиции на их основе для лечения рака и их применению для приготовления лекарственных средств для лечения рака.

Производные имидазо(или триазоло)пиримидина, способ их получения и лекарственное средство, ингибирующее активность тирозинкиназы syk // 2306313

Противораковый агент, содержащий белок lk8 в качестве активного ингредиента // 2306147

Изобретение относится к области медицины и касается противоракового агента, содержащего белок LK8 в качестве активного ингредиента. .

Способ лечения больных хроническим вирусным гепатитом c // 2306934

Изобретение относится к медицине, в частности к гастроэнтерологии, и касается лечения больных хроническим вирусным гепатитом С. .