Аморфные ингибиторы гмг-коа-редуктазы и способ их получения

Изобретение относится к способу получения аморфного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы с заданным размером частиц, включающему: (а) растворение ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы в растворителе, содержащем гидроксильную группу; (b) удаление растворителя посредством сублимационной сушки. Изобретение обеспечивает получение аморфного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы с использованием процедуры, которая, в свою очередь, может быть масштабирована до промышленных размеров. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 2 ил.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к способу получения аморфных ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (гидроксиметилглутарил-кофермент А-редуктазы) с заданным размером частиц.

Уровень техники

Ловастатин, правастатин, симвастатин, мевастатин, аторвастатин, флувастатин и церивастатин, производные и аналоги вышеназванных веществ известны как ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы и используются в качестве антигиперхолестеринемических средств. Большая часть их готовится посредством ферментации с использованием микроорганизмов различных видов, идентифицируемых как принадлежащие к роду Aspergillus, Monascus, Nocardia, Amycolatopsis, Mucor или Penicillium, некоторые получают обработкой продуктов ферментации при помощи методов химического синтеза или они непосредственно являются продуктами.

Данное изобретение касается аморфных ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, которые пригодны в качестве фармацевтических субстанций, способа их производства и выделения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, которые используются для лечения гиперлипидемии и гиперхолестеринемии, оба из которых являются факторами риска для развития артериосклероза и коронарной сердечной недостаточности.

В патенте США 5273995 описано, что R-форма кислотной формы с открытым кольцом ингибирует биосинтез холестерина. В литературе обсуждается аторвастатин в форме его кальциевой соли, т.е. аморфная [R-(R*,R*)]-2-(4-фторфенил)-β,δ-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1Н-пиррол-1-гептановой кислоты кальциевая гемисоль (2:1).

Разнообразные патенты США, в частности 5003080, 5097045, 5103024, 5124482, 5149837, 5248793, 5280126, 5342952, содержание которых включено в данную заявку посредством ссылки, описывают различные процессы и ключевые промежуточные вещества для получения аторвастатина кальция.

Процесс, упомянутый в вышеуказанных патентах, не позволяет производить единообразно аторвастатин кальций в его аморфной форме. Часто получается смесь кристаллической и аморфной форм, которая не подходит для фильтрации и высушивания, и, следовательно, этот процесс нежелателен для крупномасштабного производства.

В заявке РСТ WO 97/03959 раскрыты новые кристаллические формы аторвастатина кальция, обозначенные как Форма I, Форма II и Форма IV, и способы их производства. Заявка РСТ WO 97/03960 описывает процедуру перевода кристаллической формы аторвастатина в аморфную.

Способ, описанный в вышеупомянутом патенте, включает растворение кристаллического аторвастатина (Форма I) в растворителе, не содержащем гидроксильную группу, таком как тетрагидрофуран или смесь тетрагидрофурана и толуола, с последующим удалением растворителя при высокой температуре (около 90°С) и высоком вакууме (около 5 мм). Этот способ может быть непригодным для крупномасштабного производства, так как условия, используемые для высушивания, могут привести к разрушению продукта.

В заявке РСТ WO 00/71116 заявлен способ получения аморфного аторвастатина кальция, в котором кристаллическую форму растворяют в растворителе, не содержащем гидроксильную группу, обрабатывают неполярным углеводородным высаливателем, с последующим удалением растворителя.

Правастатин впервые был раскрыт как метаболит компактина в патенте США 4346227. В WO 01/43723 описаны определенные новые формы правастатина, которые охарактеризованы посредством рентгенограмм.

Раскрытие изобретения

Существует потребность в способе, посредством которого обеспечивалось бы получение аморфного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы с использованием процедуры, которая, в свою очередь, может быть легко масштабирована до промышленных размеров. Данное изобретение раскрывает способ, который идеален для крупномасштабного производства аморфного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.

В настоящем изобретении представлен способ получения аморфного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы и его гидратов с заданным размером частиц, который включает:

(I) растворение гетерогенной смеси ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы в растворителе, содержащем гидроксильную группу, и

(II) удаление растворителя с получением аморфного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.

Данный способ дополнительно может включать:

(III) измельчение аморфного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.

Растворитель удаляют посредством сублимационной сушки или распылительной сушки.

Аморфный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы имеет размер частиц от 1 до 150 мкм.

Растворитель, содержащий гидроксильную группу, используемый на стадии (i), - это метанол.

Ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы - это статин, предпочтительно аторвастатин или правастатин, имеющий размер частиц от 1 до 150 мкм.

Главными преимуществами данного изобретения по сравнению со способами, уже известными в технике, являются:

I. Ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы производится единообразно.

II. Окончательный продукт имеет заданный размер частиц.

III. Исключается необходимость в удалении растворителя.

IV. Более простая и быстрая фильтрация.

V. Легкость работы в крупном масштабе.

VI. Исключается использование углеводородов.

Таким образом, данное изобретение предлагает простой и новый способ получения аморфного аторвастатина кальция и его гидратов. Первоначальный материал, используемый в настоящем изобретении, представляет собой смесь аморфной и кристаллической форм, в дальнейшем именуемую гетерогенной смесью.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 является дифрактограммой аморфного аторвастатина кальция. Горизонтальная ось представляет 2θ, а вертикальная ось соответствует интенсивности пика.

Фиг.2 является дифрактограммой аморфного правастатина. Горизонтальная ось представляет 2θ, а вертикальная ось соответствует интенсивности пика.

Осуществление изобретения

Данное изобретение иллюстрируется следующими примерами, которые предназначены для ограничения действующих границ объема притязаний.

Главными преимуществами данного изобретения по сравнению со способами, уже известными в технике, являются:

I. Ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы производится единообразно.

II. Окончательный продукт имеет заданный размер частиц.

III. Исключается необходимость в удалении растворителя.

IV. Более простая и быстрая фильтрация.

V. Легкость работы в крупном масштабе.

VI. Исключается использование углеводородов.

Таким образом, данное изобретение предлагает простой и новый способ получения аморфного аторвастатина кальция и его гидратов. Первоначальный материал, используемый в настоящем изобретении, представляет собой смесь аморфной и кристаллической форм, в дальнейшем именуемую гетерогенной смесью.

Хотя данное изобретение было описано в терминах частных вариантов его осуществления, но включает также определенные модификации и эквиваленты, которые будут очевидны квалифицированным лицам и находятся в рамках данного изобретения.

Пример 1

[R-(R*,R*)]-2-(4-фторфенил)-β,δ-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1Н-пиррол-1-гептановой кислоты кальциевая гемисоль (аморфный аторвастатин кальций)

Гетерогенная смесь аторвастатина (5 г) была добавлена в метанол (100 мл), и получившаяся реакционная смесь была подвергнута сублимационной сушке, давая в итоге аморфный аторвастатин.

Размер частиц, измеренный при помощи анализатора размера частиц производства Malvern Instruments, дал следующие величины:

D10 3 мкм

D50 9 мкм

D90 16 мкм

Пример 2

[1S-[1α(β*,δ*)2α,6α,8B(R*)8aα]]-1,2,6,7,8,8а-гексагидро-β,δ,6-тригидрокси-2-метил-8-(2-метил-1-оксобутокси)-1-нафталин-гептановой кислоты натриевая соль (аморфный правастатин)

Гетерогенная смесь правастатина натрия (5 г) была добавлена в метанол (100 мл) и получившаяся реакционная смесь была подвергнута распылительной сушке, давая в итоге аморфный правастатин натрий.

Размер частиц, измеренный при помощи анализатора размера частиц производства Malvern Instruments, дал следующие величины:

D10 3 мкм

D50 11 мкм

D90 19 мкм

Пример 3

[1S-[1α(β*,δ*)2α,6α,8В(R*)8аα]]-1,2,6,7,8,8а-гексагидро-β,δ,6-тригидрокси-2-метил-8-(2-метил-1-оксобутокси)-1-нафталин-гептановой кислоты натриевая соль (аморфный правастатин)

Гетерогенная смесь правастатина натрия (5 г) была добавлена в воду (100 мл) и получившаяся реакционная смесь была подвергнута распылительной сушке, давая в итоге аморфный правастатин натрий. Полученный таким путем правастатин натрий был затем измельчен с использованием воздухоструйной мельницы. Размер частиц, измеренный при помощи анализатора размера частиц производства Malvern Instruments, дал следующие величины:

D10 2 мкм

D50 4 мкм

D90 10 мкм

Пример 4

[R-(R*,R*)]-2-(4-фторфенил)-β,δ-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1Н-пиррол-1-гептановой кислоты кальциевая гемисоль (аморфный аторвастатин кальций)

Гетерогенная смесь аторвастатина (5 г) была добавлена в метанол (100 мл) и получившаяся реакционная смесь была подвергнута распылительной сушке, давая в итоге аморфный аторвастатин.

Размер частиц, измеренный при помощи анализатора размера частиц производства Malvern Instruments, дал следующие величины:

D10 1 мкм

D50 6 мкм

D90 11 мкм

Пример 5

[1S-[1α(β*,δ*)2α,6α,8В(R*)8аα]]-1,2,6,7,8,8а-гексагидро-β,δ,6-тригидрокси-2-метил-8-(2-метил-1-оксобутокси)-1-нафталин-гептановой кислоты натриевая соль (аморфный правастатин)

Гетерогенная смесь правастатина натрия (5 г) была добавлена в метанол (100 мл) и получившаяся реакционная смесь была подвергнута сублимационной сушке, давая в итоге аморфный правастатин натрий. Полученный таким путем правастатин натрий был затем измельчен с использованием воздухоструйной мельницы. Размер частиц, измеренный при помощи анализатора размера частиц производства Malvern Instruments, дал следующие величины:

D10 2 мкм

D50 8 мкм

D90 16 мкм

Порошковые дифракционные рентгенограммы (как показано на сопроводительных Фиг.1 и Фиг.2) демонстрируют аморфную природу продукта.

1. Способ получения аморфного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы, отличающийся тем, что растворяют гетерогенную смесь аморфной и кристаллической формы аторвастатина или правастатина в растворителе, содержащем гидроксильные группы, после чего осуществляют выделение целевого продукта сублимационной или распылительной сушкой с размером частиц 1-150 мкм.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что аморфный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы дополнительно измельчают.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что растворитель, содержащий гидроксильные группы, представляет собой метанол.

4. Аморфная форма аторвастатина или правастатина, представляющая собой частицы с размером 1-150 мкм и полученная по способу по п.1.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новой кристаллической форме полу кальциевой соли аторвастатина [R-(R*,R*)]-2(4-фторфенил)-( , -дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1Н-пиррол-1-гептановой кислоты, которая характеризуется следующей рентгеновской порошковой дифрактограммой (значения параметра d в Å): 22,52, 19,44, 11,84, 11,23, 9,58 и 4,69, и к способу ее получения, который включает:a) нагревание смеси трет-бутилового сложного эфира [R-(R*,R*)]-2-(4-фторфенил)- , -дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1Н-пиррол-1-гептановой кислоты, ацетонитрила, воды и гидроксида натрия в чешуйках до температуры примерно 25-60°С,b) выдерживание реакционной смеси со стадии (а) при 25-60°С в течение примерно 3-9 часов, c) прибавление к указанной выше реакционной смеси водного раствора полу гидрата ацетата кальция,d) дальнейшее перемешивание реакционной смеси при 30-50°С в течение примерно 1-2 часов, e) фильтрование реакционного раствора, полученного на стадии (d),f) отгонку растворителя из реакционного раствора со стадии (е) с получением остатка,g) суспендирование остатка со стадии (f) в смеси воды и алифатического нитрильного растворителя, выбранного из ацетонитрила и пропионитрила,h) нагревание реакционной смеси, полученной на стадии (g), до кипения с обратным холодильником в течение 10-18 часов, иi) выделение кристаллической формы кальциевой соли аторвастатина, полученной на стадии (h).

Изобретение относится к новым амидам пирролкарбоновой кислоты или амидам пирролтиокарбоновой кислоты формулы (I) где Х представляет О; S;R 1 представляет CF3 или CF 2H;R2 представляет C 1-C3алкил или C1 -C3алкокси-C1-C 3-алкил;R3 представляет Н, F;Q представляет R4 представляет C 6-C14бициклоалкил, C 6-C14бициклоалкенил, C 6-C14бициклоалкадиенил, группу формулы где R7, R8 и R9 независимо друг от друга представляют C1-C3алкил или C 1-C3галогеналкил; или группу формулы где R10 и R 11 представляют Н, и n=1; иR5 и R6 представляет Н;Соединения I могут быть использованы для защиты растений от заражения фитопатогенными грибками.

Изобретение относится к способу синтеза полукальциевой соли [R-(R*,R*)]-2-(4-фторфенил)-,-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1H-пиррол-1-гептановой кислоты, аторвастатина, формулы XII который заключается во взаимодействии предварительно полученного соединения формулы Ха с соединением формулы IV в смеси растворителей, которые выбирают из группы, содержащей ксилол, циклогексан, метил-трет-бутиловый эфир, диизопропиловый эфир, ацетонитрил, в присутствии катализатора, выбранного из группы, содержащей пивалиновую кислоту, трифторметилсульфоновую кислоту, метансульфоновую кислоту или п-толуолсульфоновую кислоту, с образованием промежуточного соединения формулы XIa с последующим проведением гидролиза соединения формулы XIa, после чего получают кальциевую соль с образованием соединения формулы XII.

Изобретение относится к новым трифторметилпирролкарбоксамидам формулы I где:R1 обозначает Н, С1-С 4алкил,R2 обозначает С1 -С4алкил, С1-С4галоалкил, С 1-С4алкокси-С1-С4алкил, циано или C1-С6алкилкарбонил, и А обозначает группу или гдеR3 обозначает C1-С 6алкил, C1-С6галоалкил, С3 -С6алкенил, С3-С7циклоалкил, С1-С4алкил-С3-С7циклоалкил, С4-С7циклоалкенил, С1-С 4алкил-С4-С7циклоалкенил, фенил, нафтил или фенокси, или замещенный фенил или замещенную феноксигруппу, где заместители представляют собой 1-3 группы, независимо друг от друга выбранных из ряда, включающего галоген, С1 -С4алкил, С1-С4алкокси, циано, С1-С4алкилкарбонил, С1-С 4галоалкил, С1-С4галоалкокси, метилендиокси, дифторметилендиокси или фенил;R4 обозначает водород, галоген или С1-С4алкил; и R5, R6 и R7 каждый означает C1-С6алкил.

Изобретение относится к новым производным пирролпиримидинона формулы (1) и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами селективного ингибитора специфической фосфодиэстеразы циклического гуанозин-3',5'-монофосфата (специфического ФДЭ цГМФ(ФДЭ V), которые могут найти применение при лечении импотенции, половой дисфункции женщин, стойкой, нестойкой и вариантной (Prinzmetal) стенокардии и др.

Изобретение относится к улучшенному способу получения аморфного аторвастатина кальция растворением сырого аторвастатина кальция при нагревании в низшем спирте, содержащем 2-4 углеродных атома, или в смеси таких спиртов и выделением выпавшего после охлаждения аморфного аторвастатина кальция.

Изобретение относится к новому способу получения аторвастатина, известного под химическим названием геми-кальциевая соль [R-(R*,R*)]-2-(4-фторфенил)-,-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фенилами-но)карбонил]-1Н-пиррол-1-гептановой кислоты, в аморфной форме.

Изобретение относится к новому способу получения фениламида 5-(4-фторфенил)-1-[2-((2R,4R)-4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил]-2-изопропил-4-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты, который заключается в превращении метилцианоацетата в целевой продукт в восемь или менее стадий.

Изобретение относится к новым сложноэфирным соединениям, представленным формулой (1) в которой значения для R1 , R2, А, X, R3, R 4, Alk1, Alk2 , l, m, D, R8 и R9 определены в формуле изобретения.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения соединений формулы (I) которые применяются предпочтительно в качестве антиоксидантов. .
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения метилового эфира -(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)пропионовой кислоты, являющегося промежуточным продуктом в синтезе высокоэффективных термо- и светостабилизаторов.

Изобретение относится к органической химии, конкретно к получению сложных эфиров (-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)пропионовой кислоты, которые применяют в полимерной промышленности в качестве стабилизатора.
Изобретение относится к органической химии, конкретно к получению сложных эфиров -(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)пропионовой кислоты, которые применяют в полимерной промышленности в качестве стабилизаторов.

Изобретение относится к получению натриевых солей статинов, которые относятся к ингибиторам фермента, сдерживающего биосинтез холестерина в плазме у различных видов млекопитающих, и могут применяться при получении лекарственных препаратов.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения пентаэритрил-тетракис-[3-(3,5-ди-трет-бутил-4-оксифенил)-пропионата], используемого в качестве эффективного неокрашивающего, нетоксичного малолетучего стабилизатора для каучуков, резин, пластмасс и других полимерных материалов.
Наверх