Гранулят эметина гидрохлорида, способ его получения и лекарственная форма на его основе
Изобретение относится к области фармакологии и медицины и касается новой гранулированной формы эметина гидрохлорида для профилактики и лечения алкоголизма, содержащей 70-90% эметина гидрохлорида, поливинилпирролидон и эудрагит, таблетированной или капсулированной лекарственной формы на его основе и способа получения указанного гранулята. Изобретение обеспечивает доставку эметина гидрохлорида в кишечник и угнетение рвотного эффекта. 3 н.п. ф-лы, 5 табл.
Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается средств, влияющих на метаболические процессы в организме человека, в частности на скорость ферментативного окисления алкоголя (в частности спирта этилового), и на скорость ферментативного окисления альдегидов (в частности ацетальдегида).
Известен способ лечения алкоголизма путем медикаментозного воздействия с использованием различных лекарственных средств, вызывающих преимущественно условно рефлекторную реакцию (отвращение) на спиртное [1].
Так, например, известен препарат тетурам, который принимают внутрь для лечения хронического алкоголизма [2]. Действие препарата основано на его способности специфически влиять на обмен алкоголя в организме. Алкоголь подвергается окислительным превращениям, проходя через фазу ацетальдегида и уксусной кислоты. При участии ацетальдегидроксидазы ацетальдегид обычно быстро окисляется. Тетурам блокирует ферментную биотрансформацию алкоголя на стадии окисления ацетальдегида, что приводит к увеличению после приема алкоголя концентрации ацетальдегида в крови. Накопление после приема алкоголя под влиянием тетурама ацетальдегида приводит к тяжелым для больного изменениям в организме: покраснение кожи, ощущение жара в лице и верхней части туловища, чувство стеснения в груди, затруднение дыхания, шум в голове, сердцебиение, чувство страха, иногда озноб и др.
Известен способ лечения алкоголизма путем одновременного применения тетурама и апоморфина гидрохлорида в течение 15-45 суток [3]. Одновременное введение тетурама и апоморфина часто вызывает неблагоприятные побочные явления: астеническую реакцию, тошноту, рвоту, аллергию.
Известно использование эметина гидрохлорида, представляющего собой изохинолиновый алкалоид, при создании различных лекарственных средств. При этом используются в основном инъекционные или порошкообразные формы эмитина гидрохлорида [4]. Так в способе, разработанном И.Ф.Случевским и А.А.Фрикеном, используют инъекционные формы апоморфина или эметина на фоне небольших доз алкоголя [5]. После нескольких сочетаний образуется стойкий условный рвотный рефлекс на вид, вкус и запах алкоголя. Однако как и все не подкрепляемые постоянно условные рефлексы в дальнейшем он угасает и поэтому эффект лечения оказывается нестойким.
Известен способ лечения алкоголизма с использованием эметина гидрохлорида в качестве рвотного средства для формирования устойчивого рефлекса страха перед принятием алкоголя [6]. Недостатком известного способа является его низкая эффективность, связанная с наличием рвотного эффекта, что не подавляет патологического влечения к алкоголю и ремиссия основывается лишь на условном рефлексе страха перед принятием алкоголя, который имеет тенденцию к ослаблению и угасанию.
Известен также способ лечения алкоголизма путем воздействия на этанолокисляющие ферменты, в частности алкогольдегидрогеназы, ингибиторами типа эметина гидрохлорида, дозами, подавляющими активность ферментов, но не вызывающими рвоту, при этом периодичность и суточную дозу приема определяют в зависимости от клинического состояния больного [7].
Известен также способ лечения алкоголизма путем введения больному субрвотных доз эметина, который дополняется введением пирацетамаи и хориогонического гонадотропина. При этом эметин вводят в виде порошков [8].
Все указанные известные способы введения противоалкогольных средств, в частности эметина гидрохлорида, предполагают инъекционные или пероральные порошковые лекарственные формы эметина, использование которых имеет свои недостатки. Так инъекционные формы введения достаточно сложно использовать на практике и в быту. При использовании же порошковых форм эметина гидрохлорида высвобождение активного вещества происходит в желудке, что вызывает рвотный рефлекс, и эффективного всасывания препарата не происходит. Кроме этого, порошковые формы имеют негативные как этические, так и практические стороны применения.
Задачей настоящего изобретения является создание эффективной пероральной лекарственной формы эметина гидрохлорида, не взаимодействующей с рецепторами желудка и не вызывающей рвотного эффекта, что повышает биодоступность препарата и снижает зависимость пациента от алкоголя.
Поставленная задача решается созданием гранулята эметина гидрохлорида для лечения и профилактики алкоголизма, содержащего 70-90 мас.% эметина гидрохлорида, поливинилпирролидон и эудрагит, разработкой способа его получения и таблетированной или капсулированной лекарственной формы эметина гидрохлорида для целевой доставки в кишечник для лечения или профилактики алкоголизма.
В соответствии с изобретением описывается гранулята эметина гидрохлорида для лечения и профилактики алкоголизма, содержащий 70-90 мас.% эметина гидрохлорида, поливинилпирролидон и эудрагит.
Описывается также способ получения гранулята эметина гидрохлорида гранулированием эметина гидрохлорида путем орошения измельченного эметина гидрохлорида водным раствором поливинилпирролидона при повышенной температуре с последующим орошением полученных гранул 10-30% водной суспензией эудрагита.
Описывается также таблетированная или капсулированная лекарственная форма эметина гидрохлорида для целевой доставки в кишечник для лечения или профилактики алкоголизма, включающая указанный выше гранулят эметина гидрохлорида и вспомогательные вещества, в качестве которых используют микрокристаллическую целлюлозу, крахмал, сахар, стеарат кальция или магния и тальк при содержании эметина гидрохлорида 2-15 мас.%.
Описываемая лекарственная форма обеспечивает высвобождение эмитина гидрохлорида в кишечнике, что позволяет эффективно использовать эметин гидрохлорид, исключить рвотный рефлекс и избежать связанных с этим негативных сторон его применения.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Изготовление гранулята эметина гидрохлорида
Пример 1
10 грамм измельченного до размера пудры (размер отдельного кристалла не превышает 100 мкм) эметин гидрохлорида помещают в дражжировочный котел, нагретый до 50°С, и при постоянном вращении орошают из распылителя 6 мл 5 вес.% водного раствора поливинилпирролидона из расчета общего количества поливинилпирролидона (ПВП) 3% (от эметин гидрохлорида). Обдув дражжировочного котла производят нагретым до 60°C воздухом с интенсивностью не выше уноса вещества из дражжировочного котла. Затем при постоянном вращении орошают из распылителя 10 мл 30% водной суспензии эудрагита; при этом количество суспензии, достаточное для создания полного покрытия поверхности эметин гидрохлорида, составляет 30% весовых от количества эметин гидрохлорида. После окончательного высушивания гранулят выгружают из дражжировочного котла. Вес полученного гранулята составляет 12,5 г, содержание эметин гидрохлорида 75%.
Далее в таблице 1 приведены остальные примеры изготовления гранулята эметин гидрохлорида.
| Таблица 1 | |||||||
| № примера | Т-ра дражж. котла, °С | Т-ра Обдува, °С | Концентрац. суспензии эудрагита, % | Количество суспензии эудрагита, % | Концентрац. раствора ПВП, % | Количество ПВП, % | Содержание эметин гидрохлорида, % |
| 2 | 40 | 60 | 30 | 20 | - | - | 83 |
| 3 | 50 | 60 | 20 | 30 | - | - | 75 |
| 4 | 40 | 70 | 10 | 30 | - | - | 75 |
| 5 | 40 | 40 | 30 | 10 | 5 | 3 | 88 |
| 6 | 50 | 60 | 10 | 20 | 10 | 3 | 81 |
| 7 | 50 | 50 | 30 | 20 | 5 | 1 | 82 |
| 8 | 50 | 50 | 20 | 30 | 10 | 1 | 76 |
| 9 | 40 | 70 | 10 | 30 | 10 | 3 | 75 |
| 10 | 40 | 70 | 30 | 20 | 5 | 2 | 82 |
| 11 | 40 | 70 | 20 | 30 | 5 | 5 | 74 |
| 12 | 60 | 60 | 30 | 40 | - | - | 71 |
Изготовление готовой лекарственной формы.
Пример 14
10 г гранулята, полученного по примеру 1, помещают в планетарный смеситель, добавляют 1,5 г стеарата кальция, 3 г талька, 135,5 г микрокристаллической целлюлозы (МКЦ). Общее количество вспомогательных составляет 140 г. Перемешивают в течение 60 минут. Из готовой смеси прессуют таблетки массой 100 мг с содержанием эметин гидрохлорида в таблетке 5 мг, что составляет 5% от массы таблетки.
Пример 15
10 г гранулята, полученного по примеру 2, помещают в планетарный смеситель, добавляют 1,5 г стеарата кальция, 3 г талька, 151,5 г МКЦ. Общее количество вспомогательных составляет 156 г. Перемешивают в течение 60 минут. Из готовой смеси прессуют таблетки массой 100 мг. Содержание эметин гидрохлорида в таблетке составляет 5 мг, что составляет 5% от массы таблетки.
Примеры 16-24 выполнены аналогичным образом и приведены в таблице 2
| Таблица 2 | ||||
| № примера | Количество стеарата кальция, г | Количество талька, г | Количество МКЦ, г | Гранулят из Примера № |
| 16 | 1.5 | 3 | 134,5 | 3 |
| 17 | 1.5 | 3 | 134,5 | 4 |
| 18 | 1.5 | 3 | 161,5 | 5 |
| 19 | 1.5 | 3 | 147,5 | 6 |
| 20 | 1.5 | 3 | 159,5 | 7 |
| 21 | 1.5 | 3 | 137,5 | 8 |
| 22 | 1.5 | 3 | 134,5 | 9 |
| 23 | 1.5 | 3 | 159,5 | 10 |
| 24 | 1.5 | 3 | 133,5 | 11 |
Пример 25
4 г гранулята, полученного по примеру 2, помещают в планетарный смеситель, добавляют 1,5 г стеарата кальция, 3 г талька, 151,5 г МКЦ. Общее количество вспомогательных 156 г. Перемешивают в течение 60 минут. Из готовой смеси прессуют таблетки массой 200 мг.
Содержание эметин гидрохлорида в таблетке составляет 4 мг, что составляет 2% от массы таблетки.
Пример 26
30 г гранулята, полученного по примеру 2, помещают в планетарный смеситель, добавляют 1,5 г стеарата кальция, 3 г талька, 151,5 г МКЦ. Общее количество вспомогательных составляет 156 г. Перемешивают в течение 60 минут. Из готовой смеси прессуют таблетки массой 100 мг.
Содержание эметин гидрохлорида в таблетке составляет 15 мг, что составляет 15% от массы таблетки.
Пример 27
Изготовление крахмально-сахарного гранулята
10 кг измельченного до пудры сахара и 5 кг сухого крахмала помещают в сушилку с кипящим слоем. Устанавливают температуру воздуха 45°С, расход 500 м3/час и орошают через форсунку пятью литрами 2% крахмального клейстера. После окончательной сушки гранулят просеивают через сито.
10 г гранулята, полученного по примеру 2, помещают в планетарный смеситель, добавляют 156 г крахмально-сахарного гранулята. Перемешивают в течение 60 минут. Готовую смесь в количестве 100 мг помещают в жесткую желатиновую капсулу №3. Содержание эметин гидрохлорида в капсуле составляет 15 мг. Готовую смесь в количестве 200 мг помещают в жесткую желатиновую капсулу №2. Содержание эметин гидрохлорида в капсуле составляет 10 мг. Готовую смесь в количестве 300 мг помещают в жесткую желатиновую капсулу №1. Содержание эметин гидрохлорида в капсуле составляет 15 мг.
Примеры 28-31 осуществлены подобно примеру №27 и приведены в таблице №3
| Таблица 3 | ||
| № примера | Количество крахмально-сахарного гранулята, г | Гранулят из Примера № |
| 28 | 138 | 3 |
| 29 | 138 | 4 |
| 30 | 166 | 5 |
| 31 | 151 | 6 |
Пример 32
Определение скорости высвобождения эметин гидрохлорида из полученных таблеток или капсул
Капсулу или таблетку с содержанием эметин гидрохлорида 5 мг помещают в емкость со стандартным буферным раствором с рН 1,5-2. Скорость высвобождения составляет 1 мг/час. Полученные данные свидетельствуют о том, что в желудке высвобождение эметина гидрохлорида не происходит, так как среднее время пребывания в желудке составляет примерно 30 мин. При рН 5,5 скорость высвобождения составляет 10 мг/час, что говорит о полном высвобождении в кишечнике.
Определение терапевтического эффекта проводилось следующим образом.
Сравнивались две группы испытуемых по 20 человек в каждой. Для проведения исследования были отобраны 2 группы больных.
1 группа (основная) - больные, получавшие препарат - 20 человек,
2 группа (контрольная) - больные, не получавшие препарат - 20 человек.
Распределение больных по полу было следующее: в 1-ой (основной) группе мужчин - 15 человек (75%) женщин - 5 (25%), во 2-ой (контрольной) группе мужчин - 14 (70%), женщин - 6 (30%)
Распределение больных по возрасту: в 1-ой группе больных в возрасте от 18-25 лет было 3 человека (15%), с 26-35 лет 6 человек (30%) и свыше 36 лет 11 человек (55%); во второй группе в возрасте от 18-25 лет было 4 человека (20%), с 26-35 лет 8 человек (40%) и свыше 36 лет 8 человек (40%).
Распределение больных по стадиям заболевания: в 1-ой группе (основной) больных с I стадией заболевания было взято 5 человек (25%); со II стадией 10 человек (50,0%); с III стадией 5 человек (25%). Во 2-ой (контрольной) группе с I стадией заболевания было отобрано 6 человек (30%), со II стадией 10 человек (50,0%) и с III стадией 4 человека (20%).
Тип первичного психологического влечения к алкоголю в 1-ой (основной) группе постоянный у 5 больных (25%), периодический у 6 (30%), смешанный у 196 человек (45%). Во 2-ой (контрольной) группе соответственно у 4 (20%), у 6 (30%), у 10 (50%).
Таким образом, клинические характеристики больных, отобранных для проведения исследования, в 1-ой (основной) и 2-ой (контрольной) группах были приблизительно одинаковы и вполне пригодны для сравнительного наблюдения.
Испытуемым предлагали принимать перорально по три приготовленных в соответствии с описываемым изобретением таблетки (капсулы) эметин гидрохлорида с содержанием эметин гидрохлорида 5 мг. В качестве критериев рассматривалась величина активности алкогольдегидрогеназы (АДГ). Длительность наблюдений составила 60 дней. В таблице 4 приведены данные измерения активности АДГ в контрольной и основной группах
| Таблица 4 | |||||||
| День наблюдения | 1 | 10 | 15 | 20 | 30 | 40 | 60 |
| Активность Основная гр. АДГ, ед./л | 4,5±1,2 | 3,5±1,1 | 3,0±1,0 | 4,5±1,2 | 4,5±1,2 | 4,5±1,2 | 0,5±0,3 |
| Активность Контрольная гр. АДГ, ед./л | 4,4±1,3 | 4,7±1,6 | 4,1±1,3 | 4,2±1,3 | 4,4±1,4 | 4,0±1,5 | 4,3±1,3 |
Из приведенных данных видно постепенное устойчивое снижение активности АДГ на фоне контрольной группы. Как показали наблюдения за динамикой купирования психического компонента субдепрессий (таблица 5), использование описываемых лекарственных форм эметин гидрохлорида приводит к устойчивому терапевтическому эффекту.
Динамика купирования психического компонента субдепрессий показана в таблице №5.
| Таблица №5 | ||||||||
| Симптомы | Основная группа (1) | |||||||
| 1 день | 14 день | 28 день | 60 день | |||||
| абс. | % | абс. | % | абс. | % | абс. | % | |
| Недовольство собой | 17 | 85 | 19 | 47,5 | 12 | 30,0 | 8 | 40 |
| Недовольство окружающими | 16 | 80 | 17 | 85 | 9 | 45 | 6 | 30 |
| Влечение к алкоголю | 20 | 100 | 17 | 85 | 15 | 75 | 8 | 40 |
| Нерешительность | 11 | 55 | 10 | 50 | 8 | 40 | 6 | 30 |
| Раздражительность | 19 | 95 | 14 | 70 | 10 | 50 | 6 | 30 |
| Симптомы | Контрольная группа (2) | |||||||
| 1 день | 14 день | 28 день | 60 день | |||||
| абс. | % | абс. | % | абс. | % | абс. | % | |
| Недовольство собой | 17 | 85 | 16 | 80 | 17 | 85 | 15 | 75 |
| Недовольство окружающими | 16 | 80 | 17 | 85 | 16 | 80 | 15 | 75 |
| Влечение к алкоголю | 20 | 100 | 19 | 95 | 20 | 100 | 18 | 90 |
| Нерешительность | 11 | 55 | 12 | 60 | 14 | 70 | 11 | 55 |
| Раздражительность | 18 | 90 | 19 | 95 | 17 | 85 | 18 | 90 |
Список литературы
1. «Алкоголизм», Пособие для врачей под редакцией Г.В.Морозова и др., М., Медицина, 1983, стр.321-328.
2. Стрельчук И.В. Лечение алкоголиков антабусом, «Неврология и психиатрия», 1952, №4, стр.43-50.
3. SU, 1806743, A61K 31/485, 07.04.1993.
4. Машковский М.Д. Лекарственные Средства, 2001, Москва, издание, том 2, стр.351.
5. Коркина М.В. и др. Психиатрия, М., Медицина, 1995, стр.211.
6. Лакуста В.Н. «Методика лечения алкоголизма», Кишинев, 1987, стр.87.
7. RU 2153336, A61K 31/445, 27.07.2000.
8. SU 1734752, A61K 31/00, 23.05.1992.
1. Гранулят эметина гидрохлорида для лечения и профилактики алкоголизма, содержащий 70-90 мас.% эметина гидрохлорида, поливинилпирролидон и эудрагит.
2. Способ получения гранулята эметина гидрохлорида, характеризующийся тем, что осуществляют гранулирование эметина гидрохлорида путем орошения измельченного эметина гидрохлорида водным раствором поливинилпирролидона при повышенной температуре с последующим орошением полученных гранул 10-30%-ной водной суспензией эудрагита.
3. Таблетированная или капсулированная лекарственная форма эметина гидрохлорида для целевой доставки в кишечник для лечения или профилактики алкоголизма, включающая гранулят эметина гидрохлорида по п.1 и вспомогательные вещества, в качестве которых используют микрокристаллическую целлюлозу, крахмал, сахар, стеарат кальция или магния и тальк при содержании эметина гидрохлорида 2-15 мас.%.
