Производные 3-гидрокси-2-пиридона и фармацевтическая композиция на их основе

Изобретение относится к соединению формулы (I)

где а) каждый R¹ независимо выбирается из водорода и алкоксигруппы; б) R² представляет собой атом водорода; в) R³ и R⁴, каждый независимо от другого, выбираются из водорода, алкильной, алкинильной, гетероалкильной групп, арила или R³ и R⁴ вместе со связанным с ними атомом азота образуют гетероарильный или гетероциклоарильный заместитель, необязательно замещенный одной или более гидроксогруппой, карбоксильной группой, кето-, тиокето-, фенильной группой, алкильной, гетероалкильной группой, гетероарилом, гетероциклоалкилом, спироциклоалкилом и их комбинациями; г) R⁵ и R⁶ каждый представляет собой атом водорода; или оптические изомеры, диастереомеры и энантиомеры, представленные вышеуказанной формулой, а также их фармацевтически приемлемые соли. Также описывается применение соединения формулы (I) для получения фармацевтической композиции, обладающей противомикробной активностью, и антимикробная фармацевтическая композиция, содержащая безопасное и эффективное количество соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель. Технический результат - получены новые соединения, обладающие полезными биологическими свойствами. 3 н. и 4 з.п. ф-лы.

 

Настоящее изобретение направлено на некоторые N-алкил-4-метиленамино-3-гидрокси-2-пиридоны, пригодные в качестве противомикробных препаратов.

Уровень техники

В химической и медицинской литературе описываются соединения, обладающие противомикробной активностью, то есть способные уничтожать или подавлять рост или размножение микроорганизмов, таких как бактерии, Например, такие антибактериальные, а также другие противомикробные препараты описываются в Antibiotics, Chemotherapeutics and Antibacterial Agents for Disease Control (M.Grayson, editor, 1982), а также в E.Gale et al., The Molecular Basis of Antibiotic Action, 2nd edition (1981).

Механизм действия таких антибактериальных препаратов различен. Одним известным механизмом являются бактериальные ингибиторы аминопептидазы (bMAP). Ингибирование bMAP является важной терапевтической задачей с противоинфекционной точки зрения, так как оно включается в перенос конечных протеинов и сохраняется в среде известных патогенных бактерий. Следовательно, ингибирование этого энзима будет приводить к расширению спектра противомикробных агентов.

Многочисленные попытки синтеза противомикробных препаратов с улучшенными свойствами приводили к сомнительным результатам. Действительно, были получены некоторые противомикробные препараты, которые были клинически пригодными с точки зрения их противомикробной активности, подавления сопротивляемости бактерий и фармакологии. Таким образом, остается необходимость в противомикробных препаратах широкого спектра действия, которые были бы эффективны против резистентных микробов.

Раскрытие изобретения

Настоящее изобретение раскрывает соединения, являющиеся потенциальными ингибиторами bMAP и обладающие эффективностью при лечении микробных инфекций. В частности, изобретение касается соединений, имеющих структуру, представленную формулой (I)

Другой аспект настоящего изобретения направлен на способы применения соединений формулы (I) для лечения микробных инфекций нуждающегося в этом субъекта.

Еще один аспект изобретения представляет собой способы синтеза соединений формулы (I).

Все цитируемые документы, в релевантной части, включены в заявку посредством ссылки; цитирование любого из них не следует истолковывать, как предшествующий настоящему изобретению уровень техники.

Подробное описание изобретения

I. Термины и определения.

Ниже приводится список определений для терминов, используемых в заявке.

"Ацил" или "карбонил" обозначает радикал, образующийся при удалении гидроксогруппы из карбоновой кислоты (то есть R-C(=O)-). Предпочтительные ацильные группы включают в себя, например, ацетил, формил и пропионил.

"Алкил" представляет собой насыщенную углеводородную цепь, состоящую из 1-15 атомов углерода, предпочтительно 1-10 атомов углерода, более предпочтительно 1-4 атомов углерода. "Алкен" обозначает углеводородную цепь, содержащую хотя бы одну (предпочтительно только одну) углерод-углеродную двойную связь и от 2 до 15, предпочтительно от 2 до 10, более предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода. "Алкин" обозначает углеводородную цепь, содержащую хотя бы одну (предпочтительно только одну) углерод-углеродную тройную связь и от 2 до 15, предпочтительно от 2 до 10, более предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода. Алкеновые, алкильные и алкиновые цепи (называемые в общем "углеводородные цепи") могут быть разветвленными или неразветвленными, а также замещенными или незамещенными. Предпочтительно разветвленные алкильные, алкеновые и алкиновые цепи имеют одно или два ответвления, предпочтительно одно ответвление. Предпочтение отдается алкильным цепям. Алкильные, алкеновые и алкиновые углеводородные цепи, каждая сама по себе, могут быть незамещенными или могут иметь 1-4 заместителя; при наличии заместителей предпочтительными являются моно-, ди- или тризамещенные цепи. Каждая из алкильных, алкеновых и алкиновых углеводородных цепей может быть замещена галогеном, гидроксилом, арилокси- (например, феноксигруппой), гетероарилокси-, ацилокси- (например, ацетоксигруппой), карбоксигруппой, арилом (например, фенилом), гетероарилом, циклоалкилом, гетероциклоалкилом, спироциклом, амино-, амидо-, ациламино-, кето-, тиокето-, цианогруппой, или любой их комбинацией. Предпочтительные углеводородные группы включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, винил, аллил, бутенил и экзометиленил.

"Низшая" алкильная, алкеновая или алкиновая группа, как здесь обозначается, например "низший алкил", представляет собой цепь из 1-6, предпочтительно 1-4, углеродных атомов в случае алкила и 2-6, предпочтительно 2-4 углеродных атомов в случае алкена или алкина.

"Алкокси-" представляет собой кислородсодержащий радикал, имеющий углеводородный заместитель, в котором углеводородная цепь представляет собой алкил или алкенил (например, -O-алкил или -O-алкенил). Предпочтительно, алкоксигруппы включают в себя, например, метокси-, этокси-, пропокси- или аллилоксигруппы.

"Арил" - ароматическое углеводородное кольцо. Арильные кольца являются моноциклическими или же конденсированными бициклическими системами. Моноциклические арильные кольца содержат 6 атомов углерода в кольце. Моноциклические арильные кольца называются также фенильными кольцами. Бициклические арильные кольца содержат от 8 до 17 атомов углерода, предпочтительно от 9 до 12 атомов углерода, в кольце. Бициклические арильные кольца включают в себя системы колец в которых одно кольцо - арил, а другое кольцо - арил, циклоалкил или гетероциклоалкил. Предпочтительно бициклические арильные кольца содержат 5-, 6- или 7-членные циклы, сконденсированные с 5-, 6- или 7-членными кольцами. Арильные кольца могут быть как незамещенными, так и замещенными, имея 1-4 заместителя в цикле. Арил может быть замещен галогеном, цианогруппой, нитрогруппой, гидроксигруппой, карбоксигруппой, аминогруппой, ациламиногруппой, алкилом, гетероалкилом, галогеналкилом, фенилом, арилоксигруппой, алкоксигруппой, гетероалкилоксигруппой, карбамильной группой, галогеналкилом, метилендиоксигруппой, гетероарилоксигруппой или любой их комбинацией. Предпочтительные арильные кольца включают в себя нафтил, толил, ксилил и фенил. Наиболее предпочтительным арильным циклическим радикалом является фенил.

"Арилокси-" представляет собой кислородсодержащий радикал, имеющий арильный заместитель, то есть "-O-арил". Предпочтительные арилоксигруппы включают в себя, например, феноксигруппу, нафтилоксигруппу, метоксифеноксигруппу и метилендиоксифеноксигруппу.

"Циклоалкил" - насыщенный или ненасыщенный углеводородный цикл. Циклоалкильные кольца не являются ароматическими и могут быть как моноциклическими, так и конденсированными, спиро- или мостиковыми бициклическими кольцевыми системами. Моноциклические циклоалкилы содержат от 3 до 9, предпочтительно от 3 до 7 углеродных атомов в кольце. Бициклические циклоалкильные кольца содержат от 7 до 17, предпочтительно от 7 до 12 углеродных атомов в кольце. Предпочтительные бициклические циклоалкильные кольца содержат 4-, 5-, 6- или 7-членные кольца, конденсированные с 5-, 6- или 7-членными кольцами. Циклоалкильные кольца могут быть незамещенные или замещенные 1-4 заместителями в кольце. Циклоалкил может быть замещен галогеном, цианогруппой, алкилом, гетероалкилом, галогеналкилом, фенилом, кетогруппой, гидроксигруппой, аминогруппой, ациламиногруппой, арилоксигруппой, гетероарилоксигруппой, или их комбинацией. Предпочтительные циклоалкилы - циклопропил, циклопентил и циклогексил.

"Гало" или "галоген" - это фтор, хлор, бром или йод. Предпочтительный галоген - фтор, хлор или бром, более предпочтительный - хлор и фтор, особенно фтор.

"Галогеналкил" - неразветвленный, разветвленный или циклический углеводород, замещенный одним или несколькими галогенами. Предпочтительно это С₁-С₁₂-галогеналкилы, более предпочтительно C₁-С₆-галогеналкилы, еще более предпочтительно C₁-С₃-галогеналкилы. Предпочтительный галоген - фтор и хлор. Наиболее предпочтительным галогеналкилом является трифторметил.

"Гетероатом" - это азот, сера или кислород. Группы, содержащие более одного гетероатома, могут включать в себя различные гетероатомы.

"Гетероалкил" - насыщенная или ненасыщенная углеродная цепь, содержащая по меньшей мере один гетероатом, при этом гетероатомы не являются соседними. Гетероалкильные цепи содержат от 2 до 15 атомов (углерода и гетероатомов), предпочтительно от 2 до 10, более предпочтительно от 2 до 5. Например, в гетероалкил включаются алкоксигруппы (т.е. -O-алкил или -O-гетероалкил). Гетероалкильные цепи могут быть неразветвленными или разветвленными. Предпочтительно разветвленный гетероалкил имеет одно или два разветвления, предпочтительно одно разветвление. Предпочтительно гетероалкил насыщенный. Ненасыщенный гетероалкил имеет одну или несколько двойных углерод-углеродных связей и (или) одну или несколько тройных углерод-углеродных связей. Предпочтительны ненасыщенные гетероалкилы имеющие одну или две двойную связь или одну тройную связь, более предпочтительно одну двойную связь. Гетероалкильные цепи могут быть незамещенными и замещенными 1-4 заместителями. Предпочтительны моно-, ди- или тризамещенные гетероалкилы. Гетероалкил может быть замещен низшим алкилом, галогеналкилом, галогеном, гидроксигруппой, арилоксигруппой, гетероарилоксигруппой, ацилоксигруппой, карбоксигруппой, моноциклическим арилом, гетероарилом, циклоалкилом, гетероциклоалкилом, спироциклом, аминогруппой, ациламиногруппой, амидогруппой, кетогруппой, тиокетогруппой, цианогруппой или их комбинацией.

"Гетероарил" - ароматическое кольцо, содержащее атомы углерода и от 1 до 6 гетероатомов в кольце. Гетероарильное кольцо - моноциклические или насыщенные бициклические системы. Моноциклические гетероарильные кольца содержат 5-9 атомов (углерод и гетероатомы), предпочтительно 5-6 атомов. Бициклические гетероарильные кольца содержат от 8 до 17 атомов, предпочтительно от 8 до 12 атомов. Бициклические гетероарильные кольца включают в себя системы колец, в которых одно кольцо - гетероарил, а другое - арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил. Предпочтительно системы бициклического гетероарильного кольца содержат 5-, 6- или 7-членные конденсированные кольца или 5-, 6- или 7-членные кольца. Гетероарильные кольца могут быть незамещенными и замещенными 1-4 заместителями в кольце. Гетероарил может быть замещен галогеном, цианогруппой, нитрогруппой, гидроксигруппой, карбоксигруппой, аминогруппой, ациламиногруппой, алкилом, гетероалкилом, галогеналкилом, фенилом, алкоксигруппой, арилоксигруппой, гетероарилоксигруппой или любыми их комбинациями. Предпочтительные гетероарильные кольца включают в себя - но не ограничиваются ими - следующие циклы:

"Гетероарилоксигруппа" представляет собой кислородсодержащий радикал, имеющий гетероарильный заместитель, т.е. "-O-гетероарил". Предпочтительные гетероарилоксигруппы включают в себя, например, пиридилокси-, фуранилокси-, (тиофен)окси-, (оксазол)окси-, (тиазол)окси-, (изоксазол)окси-, пиримидинилокси-, пиразинилокси- и бензотиазолилоксигруппу.

"Гетероциклоалкил" представляет собой незамещенный или замещенный цикл, состоящий из атомов углерода и имеющий от 1 до 4, предпочтительно от 1 до 3, гетероатомов в кольце. Гетероциклоалкильные кольца не являются ароматическими. Гетероциклоалкильные кольца могут быть моноциклическими или конденсированными, мостиковыми или спиробициклическими кольцевыми системами. Моноциклические гетероциклоалкильные кольца образованы 3-9 атомами углерода и гетероатомами, предпочтительно 5-7 атомами. Бициклические гетероциклоалкильные кольца содержат от 7 до 17, предпочтительно от 7 до 12 атомов в кольце. Бициклические гетероциклоалкильные кольца могут быть конденсированными, мостиковыми или спироциклическими системами. Предпочтительные бициклические гетероциклоалкильные кольца содержат 4-, 5-, 6- или 7-членные кольца, конденсированные с 5-, 6- или 7-членными кольцами. Бициклические гетероциклоалкилы могут быть незамещенными или иметь от 1 до 4 заместителей в кольце; они могут быть замещены галогеном, цианогруппой, гидроксигруппой, карбоксигруппой, кето-, тиокетогруппой, аминогруппой, ациламиногруппой, алкилом, гетероалкилом, галогеналкилом, фенилом, алкоксилом, арилоксилом или любой комбинацией указанных заместителей. Предпочтительные заместители гетероциклоалкилов включают в себя галоген и галогеналкил. Предпочтительные гетероциклоалкильные кольца включают в себя - но не ограничиваются ими - следующие циклы:

Под "спироциклом" подразумевается алкильный или гетероалкильный бирадикальный заместитель алкила или гетероалкила, с которым попарно соединен указанный бирадикальный заместитель, и указанный бирадикальный заместитель образует кольцо, состоящее из 4-8 атомов углерода или гетероатомов, предпочтительно из 5-6 атомов.

Когда алкильные, гетероалкильные, циклоалкильные и гетероциклоалкильные группы могут быть замещены гидроксо-, амино- и амидогруппами, как говорилось выше, то приведенные ниже примеры не относятся к настоящему изобретению:

1) Енолы (ОН-группа соединена с углеродным атомом при двойной связи).

2) Аминогруппы, соединенные с углеродом при двойной связи (кроме виниловых амидов).

3) Более чем одна гидроксильная, амино- или амидогруппа, соединенная с одиночным атомом углерода (за исключением случая, когда два атома азота соединяются с одним атомом углерода и все три атома являются членами гетероциклического кольца).

4) Гидроксильная, амино- или амидогруппа, соединенная с атомом углерода, который уже связан с гетероатомом.

5) Гидроксильная, амино- или амидогруппа, соединенная с атомом углерода, который уже связан с атомом галогена.

"Фармацевтически приемлемая соль" представляет собой катионную соль, образованную любой кислотной группой, например, гидроксаминовой или карбоновой кислоты, или анионную соль любой основной группы, например аминогруппы. Многие из таких солей известны из литературы, например из WO 87/05297, Johnston et al., опубл. 11 сентября. Предпочтительные катионные соли - соли щелочных металлов (таких как натрий и калий), соли щелочно-земельных солей (таких как магний и кальций) и органические соли. Предпочтительные анионные соли - галогениды (такие как хлориды), сульфонаты, карбоксилаты, фосфаты и тому подобное.

Такие соли хорошо известны специалисту, и он может синтезировать любые из этих солей на основании литературных данных. Кроме того, понятно, что специалист может отдать предпочтение одной соли по сравнению с другими на основании ее растворимости, стабильности, легкости приготовления и тому подобное. Выбор и оптимизация таких солей находится в компетенции специалиста.

"Биогидролизуемый амид" - амидное соединение по настоящему изобретению, которое не влияет на активность или легко перерабатывается in vivo животными, предпочтительно млекопитающими, более предпочтительно людьми, с получением фармакологически активного соединения. Примеры таких производных амида - алкоксиамиды, в которых атом водорода гидроксильной группы гидроксиаминовой кислоты соединения формулы (I) замещен алкилом, и ацилоксиамиды, в которых атом водорода гидроксильной группы замещен ацилом (т.е. R-C(=O)-).

"Биогидролизуемый гидроксиимид" - представляет собой имид соединения, содержащего гидроксиаминовую кислоту, в соответствии с настоящим изобретением, не влияющую на активность этого соединения, либо соединения, которое легко перерабатывается in vivo животными, предпочтительно млекопитающими, более предпочтительно людьми, с получением фармакологически активного соединения. Примерами таких имидных производных являются соединения, в которых водород аминогруппы гидроксиаминовой кислоты соединения формулы (I) замещается ацильной группой (т.е. R-C(=O)-).

"Биогидролизуемый сложный эфир" - сложный эфир соединения, содержащего группу карбоновой кислоты, не влияющий на активность этого соединения, либо соединения, которое легко перерабатывается животными, образуя фармакологически активное соединение. Такие сложные эфиры включают в себя низшие алкильные эфиры, низшие ацилоксиалкильные эфиры (например, ацетоксиметиловый, ацетоксиэтиловый, аминокарбонилоксиметиловый, пивалоилоксиметиловый и пивалоилоксиэтиловый сложные эфиры), лактоновые эфиры (например, фталидиловый или тиофталидиловый эфиры), низшие алкоксиацилоксиалкильные эфиры (например, метокси-карбонилоксиметиловый, этоксикарбонилоксиэтиловый и изопропоксикарбонилоксиэтиловый эфиры), алкоксиалкильные сложные эфиры, хлористые эфиры и алкил- ациламиноалкильные эфиры (например, такие как сложные ацетамидометиловые эфиры).

"Сольват" представляет собой комплекс, образованный совокупностью растворенного вещества (например, соединения формулы (I)) и растворителя, например воды; см. J. Honig et al., The Van Nostrand Chemist's Dictionary, p.650 (1953). Фармацевтически приемлемые растворители, используемые в данном изобретении, включают в себя такие, которые не влияют на биологическую активность изобретенного соединения (например, воду, этанол, уксусную кислоту, N,N-диметилформамид и другие, известные специалисту в этой области).

Термины "оптический изомер", "стереоизомер" и "диастереомер" являются общепринятыми (см., например, Hawlev's Condensed Chemical Dictionary, 11-е издание). Приведение отдельных защищенных форм и иных производных соединений настоящего изобретения не должно рассматриваться как ограничивающее данное изобретение. Использование других, подходящих для этого, блокирующих групп, форм солей и т.д., является очевидным для специалиста.

II. Соединения.

Настоящее изобретение включает в себя соединения формулы (I)

Ниже приводится описание частных предпочтительных воплощений заместителей, не ограничивающих сферу настоящего изобретения.

Каждый R¹ независимо выбирается из атома водорода, галогена, циано-, гидроксогруппы, карбоксильной группы, кето-, тиокето-, амино-, ациламиногруппы, ацильной, амидной, фенильной групп, арилоксидной, алкильной, алкенильной, алкинильной, гетероалкильной групп, галогена, галогеналкила, алкоксигруппы, арила, гетероарила, циклоалкила и гетероциклоалкила. В одном варианте осуществления R¹ представляет собой водород.

Каждый R² независимо выбирается из атома водорода, галогена, циано-, гидроксогруппы, карбоксильной группы, кето-, тиокето-, амино-, ациламино-группы, ацильной, амидной, фенильной групп, арилоксидной, алкильной, алкенильной, алкинильной, гетероалкильной групп, галогена, галогеналкила, алкоксигруппы, арила, гетероарила, циклоалкила и гетероциклоалкила. В одном варианте осуществления R² представляет собой водород.

R³ и R⁴, каждый независимо от другого, выбираются из водорода, алкильной, алкенильной, алкинильной, гетероалкильной групп, арила, гетероарила, циклоалкила и алкилгетероциклоалкила или R³ и R⁴ вместе со связанным с ними атомом азота образуют гетероарильный или гетероциклоарильный заместитель, опционально замещенный по меньшей мере одним атомом водорода, галогена, циано-, гидроксогруппы, карбоксильной группой, кето-, тиокето-, амино-, ациламиногруппой, ацильной, амидной, фенильной группой, арилоксидной, алкильной, алкенильной, алкинильной, гетероалкильной группой, галогеном, галогеналкилом, алкоксигруппой, арилом, гетероарилом, циклоалкилом, гетероциклоалкилом, спироциклоалкилом и их комбинацией.

R⁵ и R⁶ независимо выбраны из водорода, галогена, циано-, гидроксогруппы, карбоксильной группы, кето-, тиокето-, амино-, ациламиногруппы, ацильной, амидной, фенильной групп, арилоксидной, алкильной, алкенильной, алкинильной, гетероалкильной групп, галогена, галогеналкила, алкоксигруппы, арила, гетероарила, циклоалкила и гетероциклоалкила. В одном варианте осуществления изобретения каждый из R⁵ и R⁶ представляет собой водород.

III. Получение соединений.

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены разными способами. В частности, предпочтительные способы синтеза описываются общей схемой синтеза, приведенной ниже. (Группы R, используемые для иллюстрации схем синтеза, не обязательно совпадают с группами R, используемыми для описания различных воплощений соединений формулы I. Так, например, R¹ из формулы I не совпадает с группой R¹, приведенной здесь). Отдельные примеры способов получения соединений по настоящему изобретению приводятся далее, в разделе VII.

На общей схеме I исходный материал S1 является известным, приготовленным по известным методикам, или же является коммерчески доступным. S1 блокируется реакцией с алкилирующим реагентом в присутствии основания в спиртовом растворителе, при этом образуется S2, в котором Ar представляет собой арильную группу. Здесь и далее термин "алкилирующий агент" обозначает реагент, взаимодействующий с азотом и гидроксилом S1 с образованием новых углерод-азотной и углерод-кислородной связи соответственно. Не ограничивающие изобретение примеры алкилирующего агента включают в себя галогенметиленарил или галогенметиленгетероарил. В качестве примера спиртового растворителя может быть приведен метанол. Подходящие примеры оснований включают в себя гидроксид калия, карбонат калия, трет-бутоксид калия, метоксид натрия и Тритон-Б.

В свою очередь, S2 селективно деблокируется под воздействием гидрирующего агента с образованием S3. Здесь и далее термин "гидрирующий агент" обозначает агент, добавляющий атом водорода к другому оставшемуся атому, такому как атом углерода. Подходящие примеры гидрирующих агентов включают в себя палладий или родий, нанесенные на уголь, в растворе метанола и в атмосфере газообразного водорода.

Наконец, S3 подвергается формилированию или аминированию соответствующим формилирующим или аминирующим агентом. Здесь и далее термин "формилирующий агент" обозначает реагент, переносящий метиленовую группу СН₂ или группу . Не ограничивающие изобретение примеры формилирующего агента включают в себя параформальдегид, формальдегид, смесь формамида и муравьиной кислоты, формилимидазол, п-нитрофенилформиат. Альтернативно альдегид (R-COH) может быть использован в качестве формилирующего агента в данной заявке. В результате происходит дальнейшее разветвление метиленовой группы на основе используемого альдегида. Указанные формилирующие агенты являются коммерчески доступными или же могут быть синтезированы известными способами. Здесь и далее термин "аминирующий агент" обозначает первичный амин, имеющий формулу NHR³, или вторичный амин формулы NR³R⁴. Эти амины являются коммерчески доступными продуктами или же могут быть синтезированы по известным методикам. Например, многие из таких аминов могут быть идентифицированы при помощи баз данных ChemOffice Webserver и ChemACX. Указанные амины могут быть в дальнейшем модифицированы известными из литературы способами.

Указанные стадии могут быть изменены для увеличения выхода целевого продукта. Специалист сможет сделать разумный выбор в отношении реагентов, растворителей, а также температур как важных составляющих частей успешного синтеза. Определение оптимальных условий и т.п. является стандартной процедурой. Таким образом, руководствуясь вышеприведенными схемами, специалист может синтезировать различные соединения.

Обнаружено, что специалист в области органической химии сможет без труда осуществить стандартные операции с органическими соединениями без всяких дополнительных руководств; таким образом, осуществление таких операций соответствует объему и практике, присущим специалисту. Эти операции включают в себя - но не ограничиваются ими - восстановление карбонильных соединений до соответствующих спиртов, окисление гидроксогрупп и тому подобное, реакции ацилирования, ароматического, нуклеофильного и электрофильного замещения, реакции образования простых и сложных эфиров, реакции омыления и им подобные. Примеры таких операций описаны в известных источниках, например в March, Advanced Organic Chemistry (Wiley), Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemictry (vol.2), a также в других источниках, доступных специалисту.

Специалисту также очевидно, что некоторые реакции лучше проводить в условиях, когда потенциально активная группа молекулы блокирована или защищена, что позволяет избежать нежелательных побочных реакций и (или) увеличить выход продукта реакции. Зачастую специалисты используют блокирующие группы для закрепления таких высоких выходов или для избежания неблагоприятных реакций. Такие реакции описаны в литературе и также хорошо известны специалистам в данной области. Примеры большинства таких операций могут быть найдены, например, в книге T.Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis.

Соединения по настоящему изобретению могут иметь один или несколько хиральных центров. Как следствие, может быть получен один оптический изомер, включая диастереомер или энантиомер, или же другой, например, при использовании исходных материалов с хиральным центром, катализаторов или растворителей, или же могут быть получены оба стереоизомера или оба оптических изомера одновременно, включая диастереомеры и энантиомеры (рацемическая смесь). Поскольку соединения в соответствии с настоящим изобретением могут существовать в виде рацемических смесей, смеси оптических изомеров, включающие в себя диастереомеры и энантиомеры, или стереомеры могут быть разделены при помощи известных способов, таких как образование хиральных солей, хиральной хроматографии и тому подобных.

Кроме того, обнаружено, что один оптический изомер, включающий диастереомер и энантиомер, или стереоизомер, может иметь предпочтительные свойства перед другим изомером. Соответственно, когда в описании и формуле настоящего изобретения раскрывается одна рацемическая смесь, то подразумевается, что оба оптических изомера, включающих диастереомеры и энантиомеры, или стереоизомеры, практически отделенные от друг от друга, также раскрываются и заявляются.

IV. Способы применения.

Соединения по настоящему изобретению, могут быть использованы в качестве противомикробных препаратов. Не желая привязываться к теории, отметим, что эти соединения могут выступать в качестве хелатообразующих агентов по отношению к иону кобальта активного центра bMap. В качестве хелатообразующих агентов указанные соединения могут действовать как ингибиторы металлоэнзимов.

V. Композиции.

Композиции по настоящему изобретению включают в себя

а) безопасное и эффективное количество заявляемого соединения и

б) фармацевтически приемлемый носитель.

Соединения настоящего изобретения могут быть введены в фармацевтические композиции, использующиеся для лечения микробных инфекций. Обычно используются стандартные способы образования таких фармацевтических композиций, например, такие как описаны в последнем издании Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa.

"Эффективное и безопасное количество" соединения формулы (I) - это такое количество, которое эффективно уничтожает или подавляет рост и размножение микроорганизмов в телах животных, предпочтительно млекопитающих, более предпочтительно у людей, не обладая при этом чрезмерными нежелательными побочными эффектами, такими как токсичность, способность к раздражению или аллергическая реакция, соизмеримыми с разумным соотношением польза/риск, при использовании в соответствии с настоящим изобретением. Очевидно, конкретное "эффективное и безопасное количество" будет различным в зависимости от таких факторов, как, в частности, условия приема, физическое состояние пациента, длительность лечения, природа конкурентной терапии (при ее наличии), используемая форма дозировки, вид используемого носителя и растворимость соединения формулы (I) в нем, а также режим дозирования композиции.

В дополнение к данному соединению композиции настоящего изобретения содержат фармацевтически приемлемый носитель. Термин "фармацевтически приемлемый носитель", как он используется в данной заявке, означает один или несколько совместимых твердых или жидких разбавителей наполнителя или инкапсулирующих веществ, которые пригодны для назначения животным, предпочтительно млекопитающим, более предпочтительно людям. Термин "совместимые", как он используется здесь, обозначает, что эти компоненты указанной композиции способны соединяться с данным веществом, а также друг с другом так, что между ними не происходит взаимодействия, которое могло бы заметно снизить фармацевтическую эффективность заявляемой композиции при применении в обычных условиях. Разумеется, фармацевтически приемлемые носители должны быть достаточно высокой чистоты и весьма низкой токсичности, чтобы быть назначенными для приема внутрь животными, предпочтительно человеком, которого лечат.

Некоторые примеры веществ, которые могут служить фармацевтически приемлемыми носителями или их компонентами, представлены сахарами, такими как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалами, такими как пшеничный и картофельный крахмалы; целлюлозой и ее производными, такими как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и метилцеллюлоза; измельченным трагакантом; солодом; желатином; тальком; твердыми смазками, такими как стеариновая кислота и стеарат магния; сульфатом кальция; растительными маслами, такими как арахисовое масло, хлопковое масло, кунжутное масло, оливковое масло, пшеничное масло и масло theobroma; полиолями, такими как пропиленгликоль, глицерин, сорбит, манит и полиэтиленгликоль; альгиновой кислотой; эмульгаторами, такими как Твинс®; смачивающими веществами, например лаурилсульфатом натрия; красителями; ароматизаторами; веществами, облагчающими таблетирование; стабилизаторами; антиоксидантами; консервантами; свободной от пирогенов водой; изотоническим солевым раствором и растворами фосфатного буфера.

Выбор фармацевтически приемлемого носителя, который будет использоваться совместно с действующим веществом, в основном определяется тем, какой способ приема вещества назначен.

Если действующее вещество вводится посредством инъекции, то предпочтительным фармацевтически приемлемым носителем является стерильный физиологический солевой раствор, содержащий смешивающийся с кровью суспендирующий агент, величина рН которого находится на уровне 7,4.

В частности, фармацевтически приемлемые носители при системном приеме включают в себя сахара, крахмалы, целлюлозу и ее производные, солод, желатин, тальк, сульфат кальция, растительные масла, искусственные масла, полиоли, альгиновую кислоту, растворы фосфатного буфера, эмульгаторы, изотонический солевой раствор и свободную от пирогенов воду. Предпочтительными носителями при парентеральном приеме являются пропиленгликоль, этилолеат, пирролидон, этанол и кунжутное масло. Предпочтительно фармацевтически приемлемый носитель для композиций, назначаемых парентерально, составляет по меньшей мере 90 мас.% от общей массы композиции.

В соответствии с данным изобретением композиции предпочтительно поставляются в порционном дозированном виде. Здесь и далее, "порционный дозированный вид" обозначает композицию настоящего изобретения, содержащую некоторое количество вещества, представленного формулой (I), подходящего для назначения млекопитающим животным, в частности человеку, в виде разовой дозы, в соответствии с медицинской практикой. Такие композиции предпочтительно содержат приблизительно от 5 мг до приблизительно 1000 мг, более предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 500 мг, более предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 300 мг соединения формулы (I).

Композиции по данному изобретению могут быть в одной из множества форм, пригодных, например, для орального, ректального, местного, назального, окулярного или парентерального приема. В зависимости от вида назначенного приема могут использоваться несколько известных фармацевтически приемлемых носителей. Это - твердые или жидкие наполнители, разбавители, гидротропы, поверхностно-активные реагенты и инкапсулирующие вещества. Могут вводиться опциональные фармацевтически активные вещества, не оказывающие заметного влияния на ингибирующую активность соединения формулы (I). Количество носителя, используемого вместе с соединением формулы (I), является достаточным для того, чтобы обеспечить необходимое количество принимаемого соединения формулы (I) в одной дозированной порции. Композиции и способы получения дозированных порций, используемых в соответствии с настоящим изобретением, описываются в следующих источниках, приведенных здесь посредством ссылки: Modern Pharmaceutics, Chapter 9, 10 (Banker & Rhodes, редакторы, 1979); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); и Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 2nd Edition (1976).

Могут использоваться различные формы дозировки для орального применения, включая такие твердые формы, как таблетки, капсулы, гранулы и порошки. Эти формы содержат безопасное и эффективное количество, обычно по меньшей мере 5%, более предпочтительно от 25% до 50% соединения формулы (I). Таблетки могут быть прессоваными, таблетированными порошками, покрытыми кишечно-растворимой оболочкой, покрытые сахаром, покрытые пленкой или могократно-спрессованные, содержащие подходящие связывающие, смазывающие вещества, разбавители, агенты распада, красители, ароматизаторы, агенты, облегчающие текучесть, и плавители. Жидкие дозированные формы для орального применения включают в себя водные растворы, эмульсии, суспензии, растворы и (или) суспензии, восстановленные из не выделяющих газа гранул, а также выделяющие газ составы, восстановленные из выделяющих газ гранул, содержащие подходящие растворители, консерванты, эмульгаторы, суспендирующие агенты, разбавители, подсластители, плавители, красители и ароматизаторы.

Фармацевтически приемлемые носители, подходящие для получения форм дозировки для перорального применения, хорошо известны. Таблетки обычно содержат такие традиционные фармацевтически приемлемые вспомогательные средства, как разбавители, например карбонат кальция, карбонат натрия, маннит, лактоза и целлюлоза; связующие вещества, такие как крахмал, желатин и сахароза; агенты распада - крахмал, альгиновая кислота и кроскармелоза; смазки, такие как стеарат магния, стераиновая кислота и тальк. Облегчающие скольжение добавки, такие как диоксид кремния, могут использоваться для улучшения характеристик текучести порошковой смеси. Для внешнего вида могут добавлять красители, такие как FD&C. Подсластители и вкусо-ароматические добавки, такие как аспартам, сахарин, ментол, мята перечная и фруктовые вкусо-ароматические добавки, являются подходящими дополнительными компонентами жевательных таблеток. Капсулы обычно содержат один или более твердых разбавителей, указанных выше. Компоненты носителя выбираются из таких соображений, как вкус, цена и стабильность при хранении, которые не являются критичными для задач настоящего изобретения и могут быть легко выбраны специалистом в данной области.

Композиции для перорального применения включают в себя также жидкие растворы, эмульсии, суспензии и так далее. Фармацевтически приемлемые носители для получения таких композиций хорошо известны из литературы. Типичные компоненты носителей для сиропов, эликсиров, эмульсий и суспензий включают в себя этанол, глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, жидкую сахарозу, сорбит и воду. Типичными суспендирующими агентами для суспензий являются метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, Avicel™ RC-591, трагакант и альгинат натрия; типичные смачивающие агенты включают в себя лецитин и полисорбит 80; типичные консерванты включают в себя метилпарабен и бензоат натрия. Пероральные жидкие композиции могут также содержать один или более компонентов, таких как подсластители, вкусо- ароматические добавки и красители из числа указанных выше.

Такие композиции могут также быть покрыты, с использованием традиционных методов, оболочками, свойства которых зависят от рН или времени, чтобы действующее вещество высвобождалось в желудочно-кишечном тракте в непосредственной близости от места назначения, или при различной длительности требуемого воздействия. Такие формы дозировки, как правило, включают в себя - но не ограничиваются ими - один или более из фталата ацетатцеллюлозы, фталата поливинилацетата, полигидроксипропилфталата метилцеллюлозы, этилцеллюлозу, покрытия Eudragit', воска и шеллака.

Композиции настоящего изобретения могут также, опционально, включать в себя и другие активные лекарственные компоненты.

Другие композиции, пригодные для систематической доставки препаратов, включают в себя подъязычные, буккальные и назальные формы дозировки. Обычно такие композиции содержат одно или более растворимых веществ-наполнителей, таких как сахароза, сорбит и маннит, а также такие связующие, как гуммиарабик, микрокристаллическая целлюлоза, карбоксиметилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза. Могут также добавляться перечисленные выше смазывающие вещества, облегчающие скольжение вещества, подсластители, красители, антиоксиданты и вкусо-ароматические добавки.

Композиции по настоящему изобретению могут также вводиться пациенту локально, например, путем накладывания или растирания композиции по коже или кожной ткани пациента, или же трансдермально, при помощи "лоскута". Такие композиции представляют собой, например, примочки, кремы, растворы, гели и твердые субстанции. Эти локальные композиции предпочтительно содержат безопасное и эффективное количество, как правило, по меньшей мере 0,1%, более предпочтительно от 1% до 5% соединения формулы (I). Пригодные для локального введения носители предпочтительно остаются на поверхности кожи в виде сплошной пленки, устойчивой, но удаляемой при воздействии пота или погружении в воду. В общих чертах, носитель представляет собой вещество органической природы и в нем - соединение формулы (I), способное растворяться или диспергироваться. Этот носитель может включать в себя фармацевтически приемлемые смягчающие вещества, эмульгаторы, загустители, растворители и тому подобное.

VI. Способы введения.

Настоящее изобретение раскрывает способы лечения микробных инфекций у людей или других объектов живого мира, которые заключаются в приеме внутрь безопасного и эффективного количества вещества формулы (I).

Композиции настоящего изобретения могут приниматься тематически или систематически. Систематичный прием включает в себя любой из способов введения соединения формулы (I) в ткань тела, например чрескожное (трансдермальное) введение, внутривенное, внутрибрюшное, подкожное, подъязычное, ректальное и оральное введение. Соединения формулы (I) по настоящему изобретению вводятся предпочтительно орально.

Специфика дозировки принимаемого ингибитора, так же как и длительность лечения, не зависит от того, проводится лечение тематически или систематически. Дозировка и режим лечения будут также зависеть от таких факторов, как использование конкретного соединения формулы (I), показания к применению, способности соединения формулы (I) создавать минимальные концентрации для подавления очага заражения, индивидуальные особенности пациента (например, вес), соблюдение режима лечения, наличие и тяжесть побочных эффектов в процессе лечения.

Как правило, взрослому человеку (вес приблизительно 70 кг) назначается, при систематичном приеме, от 5 до 3000 мг, предпочтительно от 5 до 1000 мг, более предпочтительно от 10 до 100 мг соединения формулы (I) ежедневно. При этом следует понимать, что пределы дозировки определяются только опытным путем, и указанный суточный прием может быть изменен в зависимости от вышеперечисленных факторов.

Предпочтительно систематичный прием производится орально. Предпочтительная индивидуальная дозировка составляет от 10 до 1000 мг, предпочтительнее от 10 до 300 мг.

Местное введение может использоваться для систематического введения соединения формулы (I), или же для местного лечения пациента. Количества соединения формулы (I) для местного введения зависят от таких факторов, как чувствительность кожи, вид и местоположение ткани, подлежащей лечению, принимаемая композиция и носитель (если он есть). Конкретное соединение формулы (I), показанное к приему, так же как и конкретное заболевание, подлежащее лечению, и степень проявления желаемых систематичных (в противоположность локальным) эффектов.

Для локальных условий предпочтительным является тематическое введение. Например, для лечения микробного заражения глаза непосредственное нанесение на пораженный глаз может осуществляться в виде аэрозоля или глазных капель. Для лечения роговицы глаза также могут быть использованы соединения настоящего изобретения в виде гелей, капель или мазей, или они могут быть включены в коллаген или гидрофильный полимерный покров. Такие материалы также могут вводиться в виде контактных линз или резервуара, или в виде субконъюнктивных составов. При лечении микробного заражения кожи данное соединение применяется местно и тематически в виде геля, пасты, мази или притирания. Для лечения оральных инфекций указанное соединение может быть использовано в форме геля, пасты, эликсира для полости рта или импланта. Таким образом, способ лечения показывает, что подходящие условия и составы для каждого выбранного пути доступны из уровня техники.

Во всем вышесказанном, разумеется, соединения настоящего изобретения могут приниматься индивидуально или в виде смесей, и указанные композиции могут дополнительно содержать другие лекарства или наполнители, подходящие по показаниям.

VII. Примеры - получение соединения.

Приведенные ниже субструктура и таблица раскрывают структуру соединений примеров 1-38, синтезированных в соответствии с методикой, описанной ниже. Группы R или X, использованные для того, чтобы проиллюстрировать примеры соединения, не обязательно коррелируют с соответствующими группами R и X, использованными для описания различных заместителей в формуле (I) в пунктах формулы изобретения.

А. Синтез предпочтительного интермедиата N-бензил-3-гидроксипиридин-2-она

1-Бензил-3-бензилокси-1Н-пиридин-2-он (Ghosh et al., J. Org. Chem. 1989, 54, 5073) растворяют в 10 мл безводного метанола и к полностью обезгаженному раствору добавляют каталитическое количество Pd-C (0,1%). Смесь гидрируют водородом из баллона до тех пор, пока не израсходуется весь исходный материал. По окончании раствор фильтруют через Целит™. Отгоняют растворитель в вакууме, остаток промывают эфиром и получают целевой продукт. ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃), δ 5,15 (s, 2Н), 6,14 (t, J=7,2 МГц, 1Н); 6,71 (m, 1H), 7,31 (m, 6H), 9,07 (s, 1H).

Б. Общая методика трехкомпонентного сочетания пиридонов, формальдегида и аминов.

В 10 мл водного этанола смешивают 1 экв. интермедиата пиридона, полученного на стадии А, 2,2 экв. НСНО или альдегида, и перемешивают в течение 30 минут. Добавляют 2,2 экв. амина, перемешивают 12 часов и упаривают. Остаток растворяют в 10 мл этилового спирта и очищают при помощи ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография; вода/ацетонитрил/0,1% трифторуксусная кислота). Отделяют продукт в виде соли трифторуксусной кислоты, если не указано иное. Выход составляет 75-95%.

В. Примеры 1-37. Примеры приготовлены для различных аминов, в соответствии с указанной выше методикой.

Пример 1. 1-Бензил-3-гидрокси-4-пиперидин-1-илметил-1Н-пиридин-2-он

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 1,81 (m, 6Н), 3,07 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 4,23 (s, 2H), 5,24 (s, 2H), 6,31 (d, J=6,9 Гц, 1Н), 7,35 (m, 6Н); ¹⁹F (252 МГц, CD₃OD) δ 85,5; ¹³С ЯМР (75 МГц, ДМСО) δ 21,3, 22,7, 51,8, 52,5, 53,1, 106,4, 117,4, 127,7, 128,0, 128,2, 128,9, 137,3, 147,4, 158,0; ES MS (M+1) 299,12; HRMS рассчитано для C₁₈H₂₂N₂O₂: 298,38, найдено (M+1) 299,17.

Пример 2. 1-Бензил-3-гидрокси-4-морфолин-1-илметил-1Н-пиридин-2-он

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 3,25 (m, 4H), 3,81 (m, 4H), 4,18 (s, 2H), 5,17 34 (s, 2H), 6,31 (d, J=6,9 Гц, 1H), 7,35 (m, 6H); ¹⁹F ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 88,5; ¹³С ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 51,6, 51,8, 53,4, 63,5, 107,9, 119,1, 127,8, 128,0, 128,2, 128,9, 137,3, 147,5, 158,3; ES MS (M+1) 301,12; HRMS рассчитано для С₁₇Н₂₀N₂О₃: 300,35.

Пример 3. 1-Бензил-3-гидрокси-4-тиаморфолин-1-илметил-1Н-пиридин-2-он

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 2,92 (m, 4H), 3,38 (m, 4H), 4,17 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,29 (d, J=7,5 МГц, 1H), 7,34 (m, 6H), 9,97 (s, 1H); ¹⁹F ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 88,4; ¹³С ЯМР (75 МГц, ДМСО) δ 24,3, 51,9, 53,4, 53,7, 107,9, 110,9, 127,8, 128,0, 128,2, 128,8,137,2, 147,6, 157,6; ES MS (M+1) 317,14; HRMS рассчитано для C₁₇H₂₀N₂O₂S, найдено: (M+1) 317,13.

Пример 4. 1-Бензил-3-гидрокси-4-тиазолидин-1-илметил-1Н-пиридин-2-он

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 3,09 (t, J=6,3 Гц, 2H), 3,42 (t, J=6,3 Гц, 2H), 4,03 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,34 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,34 (m, 6H), 10,48 (широкий, s, 1H); ¹⁹F ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 87,9; ¹³С ЯМР (75 МГц, ДМСО) δ 28,3, 48,3, 50,1, 56,3, 57,0, 107,4, 122,1, 127,8, 128,2, 128,8, 137,4, 146,3, 157,6; ES MS (M+1) 303,08; аналитически рассчитано для C₁₈H₁₉N₂O₄SF: С 51,92; Н 4,60; N 6,73; S 7,70, найдено: С 51,67; Н 4,48; N 6,69; S 7,65.

Пример 5. 1-Бензил-4-(бензиламинометил)-3-гидрокси-1Н-пиридин-2-он

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 4,01 (s, 2H), 4,20 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,34 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,36 (m, 11H), 9,16 (широкий, s, 1H); ¹⁹F ЯМР (252 МГц, ДМСО) δ 88,6; ¹³С ЯМР (75 МГц, ДМСО) δ; ES MS (M+1) 321,16; аналитически рассчитано для C₂₂H₂₁F₃N₂O₄: С 60,83; Н 4,87; N 6,45, найдено: С 60,75; Н 4,56; N 6,34.

Пример 6. 1-Бензил-3-гидрокси-4-[(2-пиридин-2-илэтиламино)метил]-1Н-пиридин-2-он

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 3,26 (m, 2Н), 3,37 (m, 2H), 4,08 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 6,34 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,38 (m, 6H), 7,86 (d, J=5,7 Гц, 2H), 8,84 (m, 2H), 9,32 (широкий, s, 1H); ¹⁹F ЯМР (252 МГц, ДМСО) δ 88,6; ¹³С ЯМР (75 МГц, ДМСО) δ 31,5, 44,1, 46,3, 51,8, 106,9, 114,8, 127,1, 128,8, 137,4, 143,8, 146,1, 155,3, 157,5, 158,4; ES MS (M+1) 336,18; HRMS рассчитано для C₂₀H₂₁N₃O₂ 335,40, найдено: 336,16.

Пример 7. 1-Бензил-3-гидрокси-4-пирролидин-1-илметил-1Н-пиридин-2-он

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 1,96 (s, 4H), 3,16 (s, 2H), 3,43 (s, 2H), 4,23 (s, 4H), 5,17 (s, 2H), 6,34 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,34 (m, 6H); ¹⁹F ЯМР (252 МГц, ДМСО) δ 88,7; ¹³С ЯМР (75 МГц, ДМСО) δ 22,8, 50,9, 51,8, 53,7, 107,3, 118,0, 128,0, 128,2, 128,9, 137,3, 146,7, 157,6; ES MS (M+1) 285,13; рассчитано для C₁₉H₂₁F₃N₂O₄: С 57,28; Н 5,31; N 7,03, найдено: С 57,10; Н 5,11; N 7,02.

Пример 8. 1-Бензил-4-(4-бензилпиперидин-1-илметил)-3-гидрокси-1H-пиридин-2-он

¹Н ЯМР (ДМСО) δ 1,43 (m, 2H), 1,72 (m, 4H), 2,96 (m, 2H), 3,41 (m, 3H), 4,09 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,34 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,35 (m, 11H); ¹⁹F ЯМР (252 МГц, ДМСО) δ 88,8; ¹³С ЯМР (75 МГц, ДМСО) δ; ES MS (M+1) 389,21; HRMS рассчитано для C₂₅H₂₈N₂O₂: 388,50, найдено: (M+1) 389,22.

Пример 9. 1-Бензил-4-(4-бензилпиперазин-1-илметил)3-гидрокси-1H-пиридин-2-он

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 3,11 (широкий, s, 4Н), 3,81 (s, 2H), 4,18 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 6,24 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 7,34 (m, 6Н), 7,46 (m, 5Н); ¹⁹F ЯМР (252 МГц, ДМСО) δ 88,2; ¹³С ЯМР (75 МГц, ДМСО) δ; ES MS (M+1) 390,21; HRMS рассчитано для С₂₄H₂₇N₃O₂: 389,49, найдено: (M+1) 390,21.

Пример 10. 1-Бензил-3-гидрокси-4-(3-гидроксипирролидин-1-илметил)-1Н-пиридин-2-он

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 1,90 (m, 1Н), 3,18 (m, 2H), 3,47 (m, 3Н), 4,24 (s, 2H), 4,43 (s, 1Н), 5,17 (s, 2H), 6,34 (d=7,2 Гц, 1Н), 7,34 (m, 6Н); ¹⁹F ЯМР (252 МГц, ДМСО) δ 89,0; ¹³С ЯМР (75 МГц, ДМСО) δ 51,8, 52,6, 61,3, 68,6, 107,4, 117,9, 128,0, 128,9, 137,3, 146,7, 157,6; ES MS (M+1) 301,13; HRMS рассчитано для C₁₇H₂₀N₂O₃: 300,35, найдено: (M+1) 301,15.

Пример 11. 1-Бензил-4-[([1,3]диоксолан-2-илметилметиламино)метил]-3-гидрокси-1 Н-пиридин-2-он

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 2,81 (s, 3Н), 3,35 (d, J=3,9 Гц, 2H), 3,89 (m, 2H), 4,01 (m, 2H), 4,21 (m, 2H), 5,17 (s, 2H), 5,27 (t, J=3,9 Гц, 1Н), 7,35 (m, 6Н); ¹⁹F ЯМР (252 МГц, ДМСО) δ 88,5; ¹³С ЯМР (75 МГц, ДМСО) δ; ES MS (M+1) 331,18; HRMS рассчитано для C₁₈H₂₂N₂O₄: 330,38, найдено: (M+1) 331,16.

Пример 12. 1-Бензил-3-гидрокси-4-{[(тетрагидрофуран-2-илметил)амино]метил}-1Н-пиридин-2-он

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 1,56 (m, 1Н), 1,86 (m, 2H), 1,99 (m, 1Н), 37 2,92 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,80 (m, 2H), 4,09 (m, 3H), 5,16 (s, 2H), 6,34 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,34 (m, 6H), 8,91 (широкий, s, 1H); ¹⁹F ЯМР (252 МГц, ДМСО) δ 88,5; ¹³С ЯМР (75 МГц, ДМСО) δ; ES MS (M+1) 315,16; HRMS рассчитано для C₁₈H₂₂N₂O₃: 314,38, найдено: (M+1) 315,16.

Пример 13. 1-Бензил-3-гидрокси-4-[(2-метоксиэтиламино)метил]-1Н-пиридин-2-он

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 3,13 (широкий, s, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,59 (t, J=5,4 Гц, 2H), 4,02 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,34 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,34 (m, 6H), 8,91 (широкий, s, 1H); ¹⁹F ЯМР (252 МГц, ДМСО) δ 88,4; ¹³С ЯМР (75 МГц, ДМСО) δ; ES MS (M+1) 289,13; HRMS рассчитано для С₁₆Н₂₀N₂O₃: 288,34, найдено: (M+1) 289,15.

Пример 14. 1-Бензил-4-(1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]дек-8-илметил)-3-гидрокси-1H-пиридин-2-он

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 1,90 (m, 4H), 3,11 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,93 (s, 4H), 4,19 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,34 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,34 (m, 6H), 10,01 (широкий, s, 1H); ¹⁹F ЯМР (252 МГц, ДМСО) δ 88,3; ¹³С ЯМР (75 МГц, ДМСО) δ 31,7, 50,7, 51,9, 52,5, 64,5, 101,1, 108,0, 116,5, 127,8, 128,0, 128,3, 128,9, 137,3, 147,5, 157,6; ES MS (M+1) 357,19; HRMS рассчитано для C₂₀H₂₄N₄O₂: 356,42, найдено: (M+1) 357,18.

Пример 15. 4-Азепан-1-илметил-1-бензил-3-гидрокси-1Н-пиридин-2-он

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 1,61 (m, 4H), 1,80 (m, 4H), 3,20 (m, 4H), 4,17 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,34 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,34 (m, 6H); ¹⁹F ЯМР (252 МГц, ДМСО) δ 88,9; ¹³С ЯМР (75 МГц, ДМСО) δ 22,8, 26,4, 51,8, 53,4, 54,4, 107,6, 117,2, 127,9, 128,0, 18,2, 128,9, 137,3, 147,2, 157,6; ES MS (M+1) 313,18; HRMS рассчитано для С₁₉Н₂₇N₄О₃: 312,41, найдено: (M+1) 313,19.

Пример 16. 4-Азокан-1-илметил-1-бензил-3-гидрокси-1Н-пиридин-2-он

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 1,59 (m, 10Н), 3,18 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 4,17 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,34 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7.34 (m, 6H); ¹⁹F ЯМР (252 МГц, ДМСО) δ 88,9; ¹³С ЯМР (75 МГц, ДМСО) δ; ES MS (M+1) 327,2; HRMS рассчитано для C₂₀H₂₆N₂O₂: 326,43, найдено (M+1) 327,20.

Пример 17. 1-Бензил-4-[1,4']-бипиперидинил-1'-илметил-3-гидрокси-1H-пиридин-2-он

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 1,43-1,98 (m, 10Н), 2,21 (m, 2H), 3,01 (m, 4Н), 3,43 (m, 3Н), 4,12 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,34 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,34 (m, 6H), 9,85 (широкий, s, 1H); ¹⁹F ЯМР (252 МГц, ДМСО) δ 88,7; ¹³С ЯМР (75 МГц, ДМСО) δ 21,6, 22,9, 23,8, 49,6, 50,5, 51,8, 53,0, 59,5, 108,0, 127,8, 128,0, 128,2, 128,9, 137,3, 147,5, 157,6; ES MS (M+1) 382,4; HRMS рассчитано для С₂₃Н₃₁N₃O₂: 383,51, найдено (M+1) 382,25.

Пример 18. 1-Бензил-4-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-илметил)-3-гидрокси-1H-пиридин-2-он

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 3,13 (t, J=6,3 Гц, 2H), 3,52 (m, 2H), 4,28 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 6,34 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,23-7,41 (m, 10Н), 10,15 (широкий, s, 1H); ¹⁹F ЯМР (252 МГц, ДМСО) δ 88,9; ¹³С ЯМР (75 МГц, ДМСО) δ 25,4; 49,3, 51,8, 52,7, 52,9, 107,6, 11,6, 116,8, 126,9, 127,0, 127,9, 128,0, 128,1, 128,2, 128,8, 128,9, 131,7, 137,3, 147,3, 157,6; ES MS (M+1) 347,40; HRMS рассчитано для C₂₂H₂₂N₂O₂: 346,42, найдено (M+1) 347,17.

Пример 19. Метиловый эфир 1-(1-бензил-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илметил)пирролидин-2-карбоновой кислоты

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 2,01 (m, 3Н), 2,45 (m, 1Н), 3,26 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,69 (s, 3Н), 4,30 (m, 3Н), 5,17 (s, 2H), 6,27 (d, 6,9 Гц, 1H), 7,35 (m, 6H), ¹⁹F ЯМР (252 МГц, ДМСО) δ 88,3; ¹³С ЯМР (75 МГц, ДМСО) δ; ES MS (М+1) 343,20; HRMS рассчитано для C₁₉H₂₂N₂O₄: 342,39, найдено (М+1).

Пример 20. 1-Бензил-3-гидрокси-4-[(2-гидрокси-1,1-диметилэтиламино)метил]-1Н-пиридин-2-он

¹Н ЯМР(300 МГц, ДМСО) δ 1,27 (s, 6Н), 3,49 (s, 2H), 3,95 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 6,34 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,34 (m, 6H), 8,47 (широкий, s, 2H), 9,94 (широкий, s, 1H); ¹⁹F ЯМР (252 МГц, ДМСО) δ 88,7; ¹³С ЯМР (75 МГц, ДМСО) δ; ES MS (М+1) 303,19; HRMS рассчитано для С₁₇Н₂₂N₂О₃: 302,37, найдено (М+1) 303,17.

Пример 21. 1-Бензил-3-гидрокси-4-{[(пиридин-4-илметил)амино]метил}-N-пиридин-2-он

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 4,07 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,34 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,34 (m, 6H), 7,62 (d, J=5,7 Гц, 2H), 8,71 (d, J=4,5 Гц, 2H); ¹⁹F ЯМР (252 МГц, ДМСО) δ 88.0; ¹³С ЯМР (75 МГц, ДМСО) δ; ES MS (M+1) 322,17; HRMS рассчитано для С₁₉Н₁₉N₃О₂: 321,37, найдено (М+1) 322,15.

Пример 22. 1-Бензил-3-гидрокси-4-(2-метоксиметилпирролидин-1-илметил)-1Н-пиридин-2-он

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 1,71 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 1,99 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 3,30 (s, 3Н), 3,41 (m, 1Н), 3,62 (m, 2H), 3,77 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,39 (m, 1H), 5,17 (s, 2H), 6,34 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 7,34 (m, 6H), 9,60 (широкий, s, 1H); ¹⁹F ЯМР (252 МГц, ДМСО) δ 88,3; ¹³С ЯМР (75 МГц, ДМСО) δ; ES MS (M+1) 329,2; HRMS рассчитано для C₁₉H₂₄N₂O₃: 328,41, найдено (M+1).

Пример 23. 1-Бензил-4-{[(фуран-2-илметил)амино]метил}-3-гидрокси-1Н-пиридин-2-он

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 4,00 (s, 2H), 4,28 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,27 (d, J=6,9 Гц, 1H), 6,54 (m, 1H), 6,65 (m, 1H), 7,34 (m, 6H), 7,80 (m, 1H), 9,27 (широкий, s, 1H); ¹⁹F ЯМР (252 МГц, ДМСО) δ 88,3; ¹³С ЯМР (75 МГц, ДМСО) δ; ES MS (M+1) 323,15; HRMS рассчитано для С₁₈Н₁₈N₂О₃: 310,35, найдено (M+1).

Пример 24. 1-Бензил-3-гидрокси-4-[(2-метилсульфанилэтиламино)метил]-1Н-пиридин-2-он

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 2,10 (s, 3Н), 2,74 (t, J=6,9 Гц, 2H), 3,16 (t, J=8,1 Гц, 2H), 4,05 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 6,34 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,34 (m, 6H); ¹⁹F ЯМР (252 МГц, ДМСО) δ 89,0; ES MS (M+1) 305,14; HRMS рассчитано для C₁₆H₂₀N₂O₂S: 304,41, найдено(М+1).

Пример 25. 1-Бензил-3-гидрокси-4-(2-пиридин-2-илпирролидин-1-илметил)-1Н-пиридин-2-он

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 2,12 (m, 4H), 3,39 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 4,07 (m, 2H), 4,60 (m, 1H), 5,10 (m, 2H), 6,15 (d, J=6,9 Гц, 1H), 7,33 (m, 6H), 7,44 (m, 1H), 8,05 (d, J=8,1 Гц, 1H), 8,59 (d, J=4,8 Гц, 1H), 8,74 (s, 1H); ¹⁹F ЯМР (252 МГц, ДМСО) δ 88,0; ES MS (M+1) 362,22; HRMS рассчитано для С₂₂Н₂₃N₃O₂: 361,44, найдено (M+1).

Пример 26. 1-Бензил-3-гидрокси-4-[(4-метоксибензиламино)метил]-1Н-пиридин-2-он

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 3,70 (s, 3Н), 3,98 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,28 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 7,00 (d, J=9,0 Гц, 4Н), 7,34 (m, 6H); 9,07 (широкий, s, 1Н); ¹⁹F ЯМР (252 МГц, ДМСО) δ 89,0; ES MS (M+1) 351,10; HRMS рассчитано для C₂₁H₂₂N₂O₃: 350,41, найдено (M+1) 351,17.

Пример 27. 1-Бензил-3-гидрокси-4-[(1-фенилэтиламино)метил]-1Н-пиридин-2-он

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 1,59 (d, J=7,2 Гц, 3Н), 3,71-3,93 (m, 2H), 4,45 (m, 1Н), 5,15 (s, 2H), 6,28 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 7,34 (m. 11H); ¹⁹F ЯМР (252 МГц, ДМСО) δ 88,9; ¹³С ЯМР (75 МГц, ДМСО) δ 19,6, 42,5, 51,7, 58,0, 106,8, 119,3, 128,0, 128,1, 128,2, 128,9, 129,3, 129,4, 137,3, 145,9, 158,3; ES MS (M+1) 335,13; HRMS рассчитано для C₂₁H₂₂N₂O₂: 334,41, найдено (M+1) 335,17.

Пример 28. 1-Бензил-4-[4-(6-хлорпиридазин-3-ил)пиперазин-1-илметил]-3-гидрокси-1Н-пиридин-2-он

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 3,18 (m, 2H), 3,48 (m, 4Н). 4,19 (s, 2H), 4,46 (m, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,62 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 7,35 (m, 6H), 7,48 (m, 1Н), 7,68 (m, 1Н), 11,5 (широкий, s, 1Н); ¹³С ЯМР (75 МГц, ДМСО) δ 42,1, 50,3, 51,9, 52,5, 108,2, 116,2, 118,0, 128,0, 128,2, 128,9, 129,8, 137,3, 147,4, 157,6, 158,8; ES MS (M+1) 476,09. HRMS рассчитано для С₂₁Н₂₂ClN₅O₂: 411,88, найдено (M+1) 412,76.

Пример 29. 1-Бензил-3-гидрокси-4-[(3-имидазол-1-илпропиламино)метил]-1Н-пиридин-2-он

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 2,19 (m, 2Н), 2,97 (m, 2H), 4,02 (s, 2H), 4,30 (t, J=6,6 Гц, 2H), 5,17 (s, 2H), 6,30 (d, J=6,9 Гц, 1H), 7,36 (m, 6H), 7,26 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 9,11 (s, 1H); ¹⁹F ЯМР (252 МГц, ДМСО) δ 88,5; ¹³С ЯМР (75 МГц, ДМСО) δ 26,5, 44,0, 46,0, 51,8, 106,8, 118,7, 120,5, 122,2, 127,9, 128,2, 128,9, 135,8, 137,4, 146,0, 158,2; ES MS (M+1) 339,05; HRMS рассчитано для C₁₉H₂₂N₄O₂: 338,44, найдено (M+1) 339,18.

Пример 30. 1-Бензил-4-циклогептиламинометил-3-гидрокси-1Н-пиридин-2-он

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 1,55 (m, 10Н), 2,03 (m, 2H), 3,18 (s, 1H), 3,99 (m, 2H), 5,17 (s, 2H), 6,32 (d, J=6,9 Гц, 1H), 7,35 (m, 6H), 8,65 (широкий, s, 2H), 9,98 (широкий, s, 1H); ¹⁹F ЯМР (252 МГц, ДМСО) δ 88,6; ¹³С ЯМР (75 МГц, ДМСО) δ 23,0, 27,2, 30,4, 41,6, 51,7, 58,9, 107,0, 111,7, 127,9, 128,0, 128,2, 128,8, 137,4, 146,0, 157,5; ES MS (M+1) 327,13; HRMS рассчитано для C₂₀H₂₆N₂O₂: 326,43, найдено (M+1) 327,20.

Пример 31. 1-Бензил-3-гидрокси-4-[(4-метилциклогексиламино)метил]-1Н-пиридин-2-он

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 0,93 (d, J=6,9 Гц, 3Н), 1,38 (m, 4H), 1,74 (m, 4H), 2,05 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 4,01 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 6,31 (m, 1H), 7,34 (m, 6H), 8,05 (широкий, s, 2H), 9,98 (широкий, s, 1H); ¹⁹F ЯМР (252 МГц, ДМСО) δ 88,9; ¹³С ЯМР (75 МГц, ДМСО) δ; ES MS (M+1) 327,14; HRMS рассчитано для C₂₀H₂₆N₂O₂: 326,43, найдено (M+1) 372,20.

Пример 32. 1-Бензил-4-[(1-бензилпиперидин-4-иламино)метил]-3-гидрокси-1Н-пиридин-2-он

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 1,77 (m, 2H), 2,31 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 3,30 (m, 3Н), 3,46 (m, 2H), 4,03 (s, 2H), 29 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,30 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 7,34 (m, 6H), 7,49 (s, 5H), 9,12 (широкий, s, 1Н), 10,05 (широкий, s, 1Н); ¹⁹F ЯМР (252 МГц, ДМСО) δ 88,8; ¹³С ЯМР (75 МГц, ДМСО) δ 27,1, 43,4, 51,8, 52,1, 54,2, 54,7, 57,6, 106,9, 118,5, 128,0, 128,1, 128,8, 129,3, 129,8, 130,7, 131,3, 137,3, 146,2, 157,4; ES MS (M+1) 404,56; HRMS рассчитано для С₂₅Н₂₈N₃O₂: 403,52, найдено (М+1) 404,23.

Пример 33. 3-[(1-Бензил-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илметиламино]азепан-2-он

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 1,25 (m, 1Н), 1,59 (m, 2H), 1,74 (m, 1Н), 1,92 (m, 1Н), 2,10 (m, 1Н), 3,18 (m, 3Н), 4,03 (s, 2H), 4,2 (m, 1Н), 5,17 (s, 2H), 6,33 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 7,34 (m, 6H), 8,31 (t, J=5,4 Гц, 1Н), 9,07 (широкий, s, 2H), 9,90 (широкий, s, 1H); ¹⁹F ЯМР (252 МГц, ДМСО) δ 88,4; ¹³С ЯМР (75 МГц, ДМСО) δ 27,0, 27,2, 28,4, 43,4, 51,7, 59,3, 107,1, 118,9, 127,8, 127,9, 128,1, 128,9, 137,4, 146,0, 157,5, 166,3; ES MS (M+1) 342,01; HRMS рассчитано для С₁₉Н₂₃N₃О₃: 341,40, найдено (M+1) 342,18.

Пример 34. 1-Бензил-4-[(1-бензилпирролидин-3-иламино)метил]-3-гидрокси-1 Н-пиридин-2-он

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 2,22 (m, 2H), 2,42 (m, 1Н), 3,39 (m, 3Н), 3,68 (m, 1Н), 4,06 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 6,33 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 7,30-7,52 (m, 11H); ¹⁹F ЯМР (252 МГц, ДМСО) δ 88,5; ¹³С ЯМР (75 МГц, ДМСО) δ 27,1, 43,4, 51,8, 52,1, 54,2, 54,7, 57,5, 106,9, 118,5, 128,0, 128,8, 129,3, 129,8, 130,7, 131,3, 137,3, 146,2, 157,5; ES MS (M+1) 390,14; HRMS рассчитано для С₃₄Н₂₇N₃O₂: 389,49, найдено (M+1) 390,21.

Пример 35. 3-Гидрокси-1-(3-метоксибензил)-4-пирролидин-1-илметил-1Н-пиридин-2-он

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 1,89 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 3,07 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,74 (s, 3Н), 4,17 (m, 2H), 5,17 (s, 2H), 6,51 (d, J=7.2 Гц, 1Н), 6,90 (m, 3Н), 7,27 (t, J=7,5 Гц, 1Н), 7,37 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 9,98 (широкий, s, 1Н), 10,72 (широкий, s, 1Н); ¹³С ЯМР (75 МГц, ДМСО) δ 23,0; 50,3, 51,7, 53,2, 55,4, 107,6,113,2,114,2, 118,2, 120,3, 127,8, 130,0, 18,8, 146,4, 157,6, 159,6; ES MS (M+1) 315,82; HRMS рассчитано для C₁₈H₂₂N₂O₃: 314,38, найдено (М+1) 315,17.

Пример 36. 1-Бензил-3-гидрокси-4-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-илметил]-1Н-пиридин-2-он

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 2,95 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,48 (m, 4Н), 3,80 (s, 3Н), 4,25 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 6,34 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 6,93(m, 2H), 7,01(m, 2H), 7,34 (m, 6H); ¹⁹F ЯМР (252 МГц, ДМСО) δ 88,5; ¹³С ЯМР (75 МГц, ДМСО) δ 47,2, 51,8, 53,0. 55,3, 108,1, 112,2, 114,8, 116,2, 118,6, 121,2, 123,8, 127,8. 128,0, 128,9, 137,3, 139,6, 147,5, 152,2, 157,6; ES MS (M+1) 405,82; HRMS рассчитано для С₂₄Н₂₇N₃О₃: 405,49, найдено (M+1) 406,21.

Пример 37. 1-Бензил-3-гидрокси-4-[(1-фенилэтил-R-амино)метил]-1Н-пиридин-2-он

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 1,58 (d, J=6,9 Гц, 3Н), 3,74 (m, 2H), 4,44 (m, 1H), 5,14 (s, 2H), 6,23 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 7,35 (m, 6H); ¹⁹F ЯМР (252 МГц, ДМСО) δ 89,4; ¹³С ЯМР (75 МГц, ДМСО) δ 19,6, 42,6, 51,7, 58,0, 106,9, 18,7, 128,0, 128,1, 128,8, 129,3, 129,4, 137,2, 137,4, 145,9, 157,5; ES MS (M+1) 335,13; аналитически рассчитано для C₂₁H₂₂N₂O₂: 334,41, найдено (M+1) 335,31.

Все количества, включая величины, процентные содержания, доли и соотношения, представлены "приблизительно" и количества могут не соответствовать в точности приведенному значению, если не оговорено иное.

Если не оговорено иное, неопределенный и определенный артикли обозначают "один или более".

Все документы, цитированные в описании изобретения, включаются, в своей релевантной части, посредством ссылки; цитирование любого документа не может быть истолковано как признание его уровнем техники в отношении настоящего изобретения.

Хотя описаны и проиллюстрированы частные воплощения изобретения, для специалиста в данной области техники должно быть очевидным, что различные варианты и модификации могут производиться, не выходя за рамки данного изобретения. Таким образом, в настоящих пунктах формулы отражены все такие варианты и модификации, которые попадают в объем данного изобретения.

Ниже приведены данные по биологической активности соединений в соответствии с приведенными примерами.

Активность N-периодов по отношению к аминопептидазе (bMAP)

1. Соединение формулы (I)

где а) каждый R¹ независимо выбирается из водорода, и алкоксигруппы;

б) R² представляет собой атом водорода;

в) R³ и R⁴, каждый независимо от другого, выбираются из водорода, алкильной, алкинильной, гетероалкильной групп, арила; или R³ и R⁴ вместе со связанным с ними атомом азота образуют гетероарильный или гетероциклоарильный заместитель, необязательно замещенный одной или более гидроксогруппой, карбоксильной группой, кето-, тиокето-, фенильной группой, алкильной, гетероалкильной группой, гетероарилом, гетероциклоалкилом, спироциклоалкилом, и их комбинациями;

г) R⁵ и R⁶ каждый представляет собой атом водорода;

или оптические изомеры, диастереомеры и энантиомеры, представленные вышеуказанной формулой, а также их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1, где R₁ представляет собой атом водорода.

3. Соединение по п.1 или 2, где R₃ и R₄, а также соединенный с ними атом азота, представляют собой пиролидиновое кольцо.

4. Соединения по п.1, выбранное из

1-бензил-3-гидрокси-4-пиперидин-1-илметил-1Н-пиридин-2-она;

1-бензил-3-гидрокси-4-морфолин-1-илметил-1Н-пиридин-2-она;

1-бензил-3-гидрокси-4-тиаморфолин-1-илметил-1Н-пиридин-2-она;

1-бензил-3-гидрокси-4-тиазолидин-1-илметил-1Н-пиридин-2-она;

1-бензил-3-гидрокси-4-пирролидин-1-илметил-1Н-пиридин-2-она;

1-бензил-3-гидрокси-4-(3-гидроксипирролидин-1-илметил)-1Н-пиридин-2-она;

1-бензил-4-[([1,3]диоксолан-2-илметилметиламино)метил]-3-гидрокси-1Н-пиридин-2-она;

1-бензил-4-(1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]дек-8-илметил)-3-гидрокси-1Н-пиридин-2-она;

4-азепан-1-илметил-1-бензил-3-гидрокси-1Н-пиридин-2-она;

4-азокан-1-илметил-1-бензил-3-гидрокси-1Н-пиридин-2-она;

1-бензил-4-[1,4']-бипиперидинил-1'-илметил-3-гидрокси-1Н-пиридин-2-она;

1-бензил-4-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-илметил)-3-гидрокси-1Н-пиридин-2-она;

1-(1-бензил-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илметил)пирролидин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир;

1-бензил-3-гидрокси-4-(2-метоксиметилпирролидин-1-илметил)-1Н-пиридин-2-она;

1-бензил-3-гидрокси-4-[(4-метоксибензиламино)метил]-1Н-пиридин-2-она;

1-бензил-3-гидрокси-4-[(3-имидазол-1-илпропиламино)метил]-1Н-пиридин-2-она;

3-гидрокси-1-(3-метоксибензил)-4-пирролидин-1-илметил-1Н-пиридин-2-она.

5. Соединение по п.4 представляющее собой 1-бензил-3-гидрокси-4-(2-метоксиметилпирролидин-1-илметил)-1Н-пиридин-2-он.

6. Применение соединения по п.1 для получения фармацевтической композиции, обладающей противомикробной активностью.

7. Антимикробная фармацевтическая композиция, содержащая

а) безопасное и эффективное количество соединения по п.1; и

б) фармацевтически приемлемый носитель.