Таблетки тамзулосина
Настоящее изобретение относится к медицине и касается получения фармацевтических таблеток для лечения доброкачественной гиперплазии простаты, содержащих низкие количества тамзулосина, которые возможно получать без добавления жидкости, что позволяет упростить и сделать более дешевым технологический процесс таблетирования. 3 н. и 26 з.п. ф-лы, 7 табл.
Предпосылки создания изобретения
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим таблеткам, содержащим тамзулосин, к полученным на их основе стандартным лекарственным формам и к способу их получения.
Тамзулосин - это тривиальное название 5-[2-[[2-(2-этоксифенокси)этил]амино]пропил]-2-метоксибензолсульфонамида формулы (1).
Он описан в EP 34432 и патенте США 4731478 как фармацевтически активное вещество, обладающее альфа-адреноблокирующей активностью, которое может применяться для лечения сердечной недостаточности и доброкачественной гиперплазии простаты.
Энантиомер (R)-тамзулосин в виде гидрохлорида продается в разных странах, включая Соединенные Штаты Америки, для лечения симптомов доброкачественной гиперплазии простаты (BPH), таких как проблемы, связанные с объемом мочи и частотой мочеиспускания. Разрешенный к применению лекарственный продукт представляет собой капсульную лекарственную форму для перорального введения, которая содержит только 0,4 мг гидрохлорида тамзулосина. Капсула обеспечивает контролируемое высвобождение тамзулосина и принимается один раз в день, хотя при необходимости можно использовать две капсулы, т.е. доза для однократного введения составляет 0,8 мг в день.
В патенте США 4772475 (EP 194838, EP 533297) раскрываются фармацевтические лекарственные формы с контролируемым высвобождением, включающие множество единиц гранулята, содержащего тамзулосин, микрокристаллическую целлюлозу и средство, регулирующее высвобождение. Тамзулосин постепенно высвобождается из основы гранулята. Полагают, что идея изобретения и композиции, раскрытые в патенте США 4772475, относятся к коммерчески получаемому капсульному продукту.
Раскрытый способ получения единиц гранулята включает гранулирование смеси тамзулосина, инертного вещества, образующего гранулы, такого как микрокристаллическая целлюлоза, и средства, регулирующего высвобождение, которое содержит воду и/или водную эмульсию, суспензию или гель водонерастворимого макромолекулярного вещества или раствор указанного макромолекулярного вещества в содержащем воду органическом растворителе. Предпочтительно макромолекулярное вещество выбирают из акрилатных полимеров, предлагающихся для продажи под торговым наименованием Eudragit®. В способе гранулирования средство, регулирующее высвобождение, по существу также служит связующим. Полученный гранулят можно использовать для получения целевых лекарственных форм, капсул, а также таблеток.
Способ описан в примере 1 патента США 4772475. После достаточного перемешивания 5 г тамзулосина HCl и 470г микрокристаллической целлюлозы добавляют смесь 83,3 г (25 г в виде твердого компонента) Eudragit L 30 D-55 и 500 г воды и полученную смесь гранулируют, используя высокоскоростной смеситель. Полученные гранулы представляют собой шарики размером от 0,1 до 1,5 мм, в основном от 0,2 до 1,0 мм. Очевидная необходимость использования жидкости, в данном случае воды, не является неожиданной, так как в смеси присутствует низкое количество активного вещества по сравнению с количеством наполнителей. Однако после гранулирования воду нужно удалять, что делает способ очень энергоемким и длительным. Особенно трудно удалять воду, находящуюся внутри твердых гранул. Кроме того, повышенные температуры, необходимые для соответствующего высушивания, могут привести к образованию нежелательных побочных продуктов. Примеси могут также образоваться в результате гидролиза или действия кислорода, растворенного в воде. Вышесказанное по существу является верным, если в способе гранулирования используют отличный от воды растворитель.
Патент США 4772475 также описывает получение таблетки как продукта сравнения для капсул. Таблетки содержат гидрохлорид тамзулосина, лактозу, крахмал/кукурузный крахмал и крахмальную пасту. Присутствие крахмальной пасты указывает на то, что таблетки также получают с использованием воды, т.е. способом, использующимся для получения гранул, при этом существует возможность возникновения таких же недостатков.
Если бы удалось получить содержащую тамзулосин таблетку или лекарственную форму без использования воды или жидкости при смешивании, это могло бы принести выгоду. Хотя сухие способы, как правило, хорошо известны, включая способы осевого прессования и сухого гранулирования, такие способы не считаются подходящими для получения лекарственных форм, в которых количество активного вещества составляет менее 2% по массе, и они считаются неприемлемыми, если содержание активного компонента составляет менее 1%.
Краткое описание изобретения
В настоящее время обнаружено, что можно получить таблетку, содержащую небольшое количество тамзулосина, с однородным состоянием содержимого без необходимости применения воды или растворителя. Соответственно, один аспект данного изобретения относится к фармацевтической таблетке, полученной сухим способом, содержащей от 0,1 до 1,5% тамзулосина в качестве активного вещества и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель. Неожиданно было обнаружено, что тамзулосин является хорошо диспергируемым активным соединением и, следовательно, для получения содержащих его, даже в небольших количествах, лекарственных средств можно использовать сухой способ. Благодаря данному свойству, можно получить серию фармацевтических таблеток, включающих множество полученных сухим способом таблеток, содержащих от 0,1 до 1,5% активного вещества тамзулосина и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, где разница в содержании активного вещества тамзулосина в таблетках составляет не более 10%, предпочтительно не более 5%, более предпочтительно не более 2,5%.
Другой аспект данного изобретения относится к стандартной лекарственной форме для лечения или облегчения состояний доброкачественной гиперплазии простаты, содержащей эффективное количество одной или нескольких из вышеупомянутых таблеток, полученных сухим способом. Преимущественно таблеточные(ая) композиции(я) являются по существу биоэквивалентами коммерческих капсульных форм. В одном варианте несколько таблеток или мини-таблеток помещают в капсулу для облегчения введения.
Следующий аспект данного изобретения относится к способу получения таблеток тамзулосина, который включает получение таблетки без использования жидкости, где указанная таблетка содержит от 0,1 до 1,5% активного вещества тамзулосина и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель. Предпочтительно способ включает смешивание активного вещества тамзулосина и фармацевтически приемлемого наполнителя с образованием первой смеси; дополнительное смешивание первой смеси с одним или несколькими добавочными наполнителями в одну или несколько стадий с образованием смеси, подлежащей прессованию; и прессование смеси, подлежащей прессованию, в таблетки. В некоторых вариантах изобретения перемалывание проводят после первого смешивания или после необязательной стадии компактирования, являющейся частью метода сухого гранулирования.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к полученным сухим способом фармацевтическим таблеткам, содержащим низкие количества активного вещества тамзулосина, а также к способу их получения. В данном описании термин "активное вещество тамзулосин" представляет собой любое вещество, содержащее тамзулосиновый фрагмент, которое обладает фармацевтической активностью и конкретно включает тамзулосин в виде свободного основания, его фармацевтически приемлемые соли, в особенности фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, а также смеси или сочетания двух или более таких тамзулосинсодержащих веществ. Примеры применимых фармацевтически приемлемых солей тамзулосина включают гидрохлорид тамзулосина, бромид тамзулосина, метансульфонат тамзулосина, тозилат тамзулосина, безилат тамзулосина, ацетат тамзулосина, малеат тамзулосина, тартрат тамзулосина и цитрат тамзулосина. Как правило, в качестве соли используют гидрохлорид. Тамзулосин, присутствующий в активном веществе тамзулосине, обычно представляет собой (R)-энантиомер тамзулосина, однако, (S)-энантиомер, а также смеси двух энантиомеров в различных соотношениях, включая эквимолярные, или рацемические смеси, также включены в значение термина "активное вещество тамзулосин".
Активное вещество тамзулосин обычно используют в виде порошка, т.е. мелких частиц. Частицы могут иметь различное распределение по размерам, но предпочтительно по меньшей мере 90% частиц имеют размер 100 микрон или меньше, более предпочтительно 50 микрон или меньше, еще более предпочтительно 20 микрон или меньше и наиболее предпочтительно 10 микрон или меньше. Как правило, наличие более мелких частиц способствует получению гомогенной смеси и, следовательно, требуемого уровня однородности содержимого. Частицы активного вещества тамзулосина обычно можно обнаружить в полученной сухим способом таблетке при обследовании ее с помощью подходящих методов, таких как сканирующая электронная микроскопия. Соответственно, вышеуказанное распределение по размерам относится к активному веществу тамзулосину на всех стадиях процесса таблетирования, в том числе к активному веществу тамзулосину, находящемуся в виде свободного порошка, в виде смеси с одним или несколькими наполнителями, а также непосредственно в составе таблетки.
В таблетке содержится относительно низкое количество активного вещества тамзулосина, а именно от 0,1 до 1,5%. Если не указано иначе, в данном описании все значения процентного содержания выражены в массовых процентах по отношению к общей массе таблетки без учета покрытия. Как правило, количество активного вещества тамзулосина находится в интервале от 0,1 до 1,2%, чаще от 0,2 до 1,0%, предпочтительно от 0,2 до 0,8%, и во многих вариантах от 0,3 до 0,6%. В абсолютных значениях, количество активного вещества тамзулосина обычно находится в интервале от 0,1 до 1,2 мг, как правило, в интервале от 0,3 до 1,2 мг, и предпочтительно от 0,3 до 0,8 мг, в расчете на свободное основание. Например, 0,4 мг тамзулосина HCl - это предпочтительное количество активного вещества тамзулосина, которое соответствует 0,367 мг свободного основания тамзулосина. В предпочтительном варианте настоящего изобретения таблетка содержит 0,4 мг ± 0,04 тамзулосина HCl или других форм тамзулосина; т.e. 0,8 мг.
Таблетки настоящего изобретения дополнительно содержат по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель. Термин "наполнитель" в данном описании означает любой фармацевтически приемлемый неактивный компонент композиции. Как хорошо известно в данной области, наполнители включают разбавители, связующие средства, смазывающие средства, дезинтегрирующие средства, средства, модифицирующие высвобождение, красители, консерванты, средства, регулирующие pH и др. Наполнители выбирают в соответствии с желательными физическими свойствами конечной формы, желательной скорости высвобождения активного вещества из композиции после приема внутрь и простоты/стоимости промышленного получения. Как правило, таблетки настоящего изобретения содержат по меньшей мере один из фармацевтически приемлемого полимера, углевода или сжимаемого разбавителя. Данные категории не являются взаимно исключающими и фактически некоторые соединения могут быть отнесены по меньшей мере к двум категориям; например, микрокристаллическая целлюлоза является как полимером, так и сжимаемым разбавителем. Полимеры включают широкий ряд полимерных веществ, в том числе, наряду с другими, полимеры, образующие основу, разрушаемые полимеры, водорастворимые полимеры, водонерастворимые полимеры, набухающие в воде полимеры, полимеры, чувствительные к рН, и полимеры, нечувствительные к рН. Конкретные примеры подходящих полимерных веществ включают целлюлозы, например микрокристаллическую целлюлозу, ацетат целлюлозы, этилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC); акрилаты, метакрилаты и их сополимеры с различными мономерами; а также поливинилпирролидоны. Углеводы включают лактозу, маннит, мальтодекстрин, циклодекстрины, декстраты и декстрин. Сжимаемые разбавители включают любые фармацевтически приемлемые разбавители, подходящие для осевого прессования, особенно фосфаты кальция, такие как вторичный кислый фосфат кальция, в виде дигидрата и безводный.
Обычно таблетки получают, используя разбавитель или носитель. Микрокристаллическая целлюлоза является подходящим инертным носителем для введения тамзулосина в таблетки по способу данного изобретения. Подходящей маркой микрокристаллической целлюлозы является AvicelTM PH 102. Альтернативно в качестве подходящих носителей можно использовать безводную лактозу, крахмал, безводный вторичный кислый фосфат кальция, маннит или мальтодекстрины. Инертный носитель также может представлять собой смесь двух или более компонентов. Предпочтительным примером сочетания является смесь безводной лактозы и вторичного кислого фосфата кальция.
В добавление к разбавителю/носителю, или вместо разбавителя/носителя, таблетка может необязательно содержать средство, регулирующее высвобождение. Регулирующие высвобождение средства, подходящие для применения в таблеточных композициях данного изобретения, могут включать любые подходящие твердые акрилатные/метакрилатные полимеры/сополимеры, в основном одобренные для применения в области фармацевтики, такие как разные типы Eudragit или Carbopol. Альтернативно они могут включать производные целлюлозы, например различные классы этилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозу, или, предпочтительно, HPMC (MethocelTM), или поливинилпирролидон (KollidonTM). Вода и водные растворы особо исключаются из средств, регулирующих высвобождение. Не существует конкретного ограничения по количеству средства, регулирующего высвобождение. Однако оно должно быть таким, чтобы вместе с тамзулосиновым компонентом и инертным носителем обеспечивать обработку с получением таблеточной формы посредством осевого прессования или сухого гранулирования и получение таблеток с желаемыми физическими параметрами. Природа и марка как средства, регулирующего высвобождение, так и инертного носителя, а также взаимное соотношение обоих ингредиентов в таблеточной композиции несомненно могут влиять на конечную скорость высвобождения. Например, замена водонерастворимой микрокристаллической целлюлозы на водорастворимую лактозу может привести к более быстрому образованию геля при контакте с жидкостями организма и, следовательно, обеспечить более замедленное высвобождение. С другой стороны, НРМС с разными степенями вязкости обусловливает очень сходные профили растворения. В случае водорастворимого лекарственного средства или очень низкой концентрации лекарственного средства диффузия способствует преимущественно полному растворению и является пропорциональной концентрации полимера при любой (относительно высокой) вязкости.
Характеристики высвобождения соли тамзулосина можно изменить, используя подходящую гидрофобную обработку перед осевым прессованием или сухим гранулированием при получении таблетки, например, путем микрокапсулирования с заключением в восковую оболочку. Примерами подходящего воска являются гидрированные растительные масла, такие как гидрированное касторовое масло. Полученные таким образом микрогранулы тамзулосина (с диаметром менее 0,1 мм) можно обрабатывать любым сухим способом. В одном варианте полученная таблетка может содержать дезинтегрирующее средство, которое позволяет таблетке распадаться в среде желудка с высвобождением множества микрогранул, содержащих микроинкапсулированный тамзулосин. Затем микрогранула высвобождает тамзулосин с требуемой скоростью.
В следующем варианте могут быть объединены два типа средств, регулирующих высвобождение, с целью обеспечения зависимого от времени и зависимого от рН контролируемого высвобождения тамзулосина. Применение средств, обеспечивающих высвобождение активного вещества независимо от рН окружающей среды, позволяет предотвратить выброс ингредиента после того, как поверхность таблетки придет в контакт с жидкостью организма, тогда как средства, обеспечивающие рН-зависимое высвобождение активного вещества, позволяют осуществлять высвобождение основной части активного компонента в желательном участке желудочно-кишечного тракта. Примером полимера, высвобождающего вещества независимо от рН, является Eudragit RS PO, Methocel K4 MP, Carbopol 971P NF или Kollidon SR, тогда как Eudragit L 100-55 обеспечивает рН-зависимое высвобождение активных веществ. Оба типа Eudragit представляют собой порошки, и их не надо суспендировать в жидкой среде перед включением в таблетку.
Так как таблетки данного изобретения получают, используя способ таблетирования, в котором отсутствует вода, из вышеуказанных основных инертных наполнителей следует выбирать такие, которые имеют свойства, подходящие для применения в сухом способе таблетирования, и исключать другие. Например, инертный носитель для применения в способе компактирования должен иметь хорошие связующие свойства, но в отличие от тамзулосиновых композиций предыдущего уровня техники не требуется, чтобы средство, регулирующее высвобождение, обладало свойствами связующего, хотя это не исключается.
При получении таблеток настоящего изобретения можно использовать две основные композиции наполнителей. Одна включает микрокристаллическую целлюлозу в качестве полимера основы вместе со средством, модифицирующим высвобождение, таким как один или несколько акрилатных полимеров; т.е. EudragitsTM. Кроме того, композиция предпочтительно включает смазывающее средство, такое как стеарат магния. Другая основная композиция включает фосфат кальция, такой как безводный дикальцийфосфат и НРМС. В данном варианте композиция дополнительно предпочтительно содержит углевод, например безводную лактозу. В композицию также предпочтительно включают смазывающее средство, например стеарат магния. Относительные количества особо не ограничиваются, но предпочтительно данные два или три наполнителя (целлюлоза, фосфат кальция и необязательно лактоза) составляют основную массу наполнителей, например 75% или более. Конкретно, предпочтительными количествами являются: от 25 до 40% НРМС, 25-40% фосфата кальция и от 25 до 40% лактозы. Более предпочтительно таблетки содержат от 30 до 40% НРМС. В особенно предпочтительном варианте количества НРМС, фосфата кальция и лактозы являются практически одинаковыми, т.е. каждое из них составляет приблизительно от 30 до 35% и их общее количество составляет от 90 до 99,9%. Дополнительные наполнители, включая смазывающие вещества и другие, могут также входить в состав. Данная вторая основная композиция является предпочтительной с точки зрения показателей воспроизводимости.
Таблетки могут быть покрыты, например, энтеросолюбильным покрытием или просто для обеспечения окрашивания или стабильности.
Как правило, таблетки могут обеспечивать немедленное высвобождение, т.е. в пределах 1-30 минут после приема, постепенное или замедленное высвобождение, т.е. высвобождение в течение нескольких часов, или отсроченное высвобождение, т.е. высвобождение после определенного латентного периода. Желаемая скорость высвобождения может варьировать в зависимости от предполагаемого конкретного применения, терапевтических целей, а также терапевтического количества или частоты введения. Однако таблетки данного изобретения предпочтительно представляют собой таблетки с постепенным высвобождением, по существу биоэквивалентные имеющемуся в продаже капсульному продукту. В этой связи таблетки настоящего изобретения представляют собой "суточные" таблетки, это означает, что, следуя стандартному или обычному режиму дозирования, пациент принимает одну таблетку в день. Предпочтительная скорость высвобождения дополнительно определена ниже.
Таблетка, полученная способом данного изобретения, предпочтительно представляет собой монолитную таблетку, т.е. таблетку, которая не распадается после проглатывания с образованием множества более мелких частиц, из которых в конечном счете высвобождается активный компонент. Вместо этого продукт разрушается в организме в процессе высвобождения активного вещества. Таким образом, в варианте, касающемся монолитной таблетки, ни один из наполнителей, используемых в промышленном способе получения данного изобретения, не должен служить дезинтегрирующим средством. Более предпочтительно таблетка представляет собой монолитную таблетку с медленным высвобождением.
Соответственно, настоящее изобретение предлагает новую фармацевтическую лекарственную форму для перорального введения тамзулосина нуждающемуся в этом пациенту. В частности, оно предлагает таблетку, особенно таблетку с медленным высвобождением, где тамзулосин и/или его соль (особенно, гидрохлорид) однородно распределены в основе таблетки, которую получают способом, осуществляемым без использования воды.
Преимущественно таблетки данного изобретения демонстрируют следующую предпочтительную скорость высвобождения, определяемую с помощью проводимого in vitro испытания на растворимость:
- при растворении лекарственной формы в фосфатном буфере рН 6,8 с использованием корзиночного способа при 100 об/мин получают следующий профиль высвобождения:
15-35% в течение 30 мин
40-75% в течение 2 ч
70-100% в течение 5 ч
Такой же предпочтительный профиль высвобождения получают, проводя растворение альтернативным способом с использованием лопастной мешалки при 50 об/мин.
В терапевтических целях биоабсорбция тамзулосина жидкостями организма должна протекать в тонком кишечнике. Соответственно, таблетки данного изобретения могут быть защищены подходящим покрытием, устойчивым к желудочному соку, которое задерживает начало высвобождения активного компонента из основы таблетки при прохождении ее через желудок. Примерами таких веществ, подходящих для получения покрытия, устойчивого к желудочному соку, являются ацетатфталат целлюлозы (CAP) (AquacoatTM), получаемый параллельно поливинилацетатфталат (SureteticTM), ацетаттримеллитат целлюлозы (CAT), полимеры типа Eudragit (сополимеры метакриловой кислоты, латекс на основе сополимера метакриловой кислоты, сополимеры метакриловой кислоты и сложных эфиров (мет)акриловой кислоты), ацетатсукцинат гидропропилметилцеллюлозы (HPMCAS), карбоксиметилэтилцеллюлоза (СМЕС), поливинилацетатфталат (PVAP).
Свойство покрытия высвобождать лекарственный препарат можно также исследовать, используя тест на растворимость для покрытых таблеток. Предпочтительными свойствами покрытых таблеток являются, например:
- при растворении лекарственной формы в буфере SGF (моделированный желудочный сок) с использованием Ph. Eur. корзиночного способа при 100 об/мин высвобождается максимум 10% тамзулосина;
- в буфере рН 6,8 профиль растворения покрытых таблеток соответствует описанному выше.
Таблетки настоящего изобретения могут использоваться непосредственно в виде стандартной лекарственной формы, с покрытием или без него, или две или более таблеток могут быть объединены, например, в капсулу с получением стандартной дозы. Стандартная лекарственная форма содержит количество тамзулосина, эффективное для лечения или облегчения заболевания, симптомов и/или состояний, связанных с BPH, гипертонией или застойной сердечной недостаточностью, как правило, от 0,01 до 10,0 мг, предпочтительно от 0,1 до 1 мг, в расчете на свободное основание. Предпочтительно стандартные дозы включают 0,2, 0,4 или 0,8 мг гидрохлорида тамзулосина как такового. Стандартную дозу обычно принимают от 1 до 3 раз в день, предпочтительно один раз в день, как указано выше. В случае капсулы предоставляется достаточное количество таблеток, или лучше мини-таблеток, определяемое концентрацией содержащегося в них активного вещества тамзулосина, чтобы обеспечить эффективное количество.
С учетом обычной терапевтической дозы тамзулосина предпочтительной является таблетка с общей массой от 10 до 300 мг. Поскольку терапевтическая доза тамзулосина относительно низкая, общий вес таблетки преимущественно должен быть как можно меньше. Низкая общая масса таблетки увеличивает относительное содержание тамзулосина в таблетке и, следовательно, повышает однородность содержимого. Кроме того, при прохождении через желудочно-кишечный тракт маленькая таблетка будет иметь скорость, подобную скорости гранулированного продукта; следовательно, результаты, полученные в испытаниях на растворимость in vitro, позволят лучше прогнозировать фактическую биоэквивалентность коммерческому гранулированному продукту. С этой точки зрения, предпочтительная масса таблетки в пределах данного изобретения составляет от 25 до 250 мг, хотя она и не ограничивается указанным интервалом. Наиболее предпочтительная масса таблетки составляет приблизительно 100 мг.
Таким образом, таблетки данного изобретения могут представлять собой либо мини-таблетки, в соответствии с чем, в случае, если они производятся с круглой поверхностью, их средний диаметр составляет приблизительно от 1,5 до 2,5 мм, либо они могут производиться в виде обычных таблеток со средним диаметром от 2,5 до 15 мм. Помимо круглой формы, композиции тамзулосина могут быть спрессованы в таблетки с овальной, круглой двояковыпуклой, круглой пентагональной или с другой подходящей формой.
Таблетки данного изобретения, включающие стандартное количество тамзулосина, могут поставляться для непосредственного применения в подходящей упаковке, содержащей предпочтительно от 5 до 100 таблеток. Такая упаковка может включать блистерную упаковку, содержащую предпочтительно 10, 14, 20, 28 или 30 таблеток, или пластиковые или стеклянные контейнеры/бутылки, содержащие такое же количество таблеток. Для получения упаковки можно использовать любой фармацевтически приемлемый материал упаковки.
Для целей настоящего изобретения фармацевтическая таблетка считается "полученной сухим способом", если активное вещество тамзулосин объединяют с наполнителем(ями)/диспергируют в наполнителе(ях), не используя жидкость. Как правило, структура полученной сухим способом таблетки, определяемая с помощью сканирующего электронного микроскопа, отличается от структуры таблетки, полученной влажным способом, особенно таблетки, полученной влажным гранулированием, и, следовательно, может быть идентифицирована как таковая фактически без указания способа получения. В частности, жидкость, как правило, вода, вызывает изменения в активном веществе или наполнителе(ях), или в обоих, касающиеся размера частиц, агломерации, образования гранулята и др. Часто в полученной сухим способом таблетке активное вещество тамзулосин и по меньшей мере один наполнитель сохраняют свою первоначальную форму и/или имеют частицы более мелкого размера.
Таблетки настоящего изобретения получают способом, в котором для равномерного распределения путем перемешивания активного вещества тамзулосина по всей массе наполнителя(ей) не используют жидкость. Такие способы включают осевое прессование и сухое гранулирование порошкообразной смеси активного вещества тамзулосина и подходящего(их) инертного(ых) наполнителя(ей). Следовательно, настоящее изобретение предоставляет композицию, включающую обработанный методом осевого прессования тамзулосин в смеси с сухими наполнителями, в виде таблетки, а также композицию, включающую обработанный методами сухого гранулирования и прессования тамзулосин в смеси с сухими наполнителями, в виде таблетки.
Гомогенность порошкообразных смесей могут обеспечивать следующие методы:
- постепенное смешивание.
На начальной стадии смешивания активный компонент тамзулосин смешивают с частью инертного носителя, на второй стадии смешивания данная твердая предварительная смесь может быть смешана с другими твердыми наполнителями.
- совместное перемалывание.
Активное вещество перемалывают вместе с, по меньшей мере, частью носителя или средства, регулирующего высвобождение. Перемолотую гомогенную смесь смешивают с оставшимися ингредиентами и подвергают прессованию с получением таблеток. Более частной формой данного метода является микронизация.
- адсорбция на твердом носителе.
Перед получением композиции раствор или суспензию активного компонента тамзулосина в подходящей жидкой среде приводят в контакт с твердым инертным носителем и жидкость сразу упаривают (например, путем сушки распылением); в результате получают свободнотекучий порошок или микрогранулят, который используют в качестве исходного компонента активного вещества тамзулосина на стадии смешивания сухого способа.
В предпочтительном способе активное вещество тамзулосин смешивают с фармацевтически приемлемым наполнителем с образованием первой смеси. Затем первая смесь поступает на стадию дополнительного смешивания, где к смеси добавляют один или несколько других наполнителей с получением смеси, подлежащей прессованию. Подлежащую прессованию смесь затем прессуют, получая таблетки.
Дополнительные процессы могут быть проведены между указанными стадиями или вместе с ними. Например, перемалывание предпочтительно проводят после получения первой смеси и перед добавлением дополнительного(ых) наполнителя(ей). Перемалывание можно проводить в любое время в процессе осуществления способа, в том числе перед первой стадией смешивания, после первой стадии смешивания, перед или в процессе стадии или стадий дополнительного смешивания и после стадии(й) дополнительного смешивания. Само смешивание может быть постепенным, когда добавляют часть наполнителя, перемешивают, еще добавляют наполнитель, снова перемешивают и т.д.
Вместе с данным способом можно также использовать сухое гранулирование, также известное как компактирование. Конкретно, первая смесь, или любая последующая смесь, содержащая другие наполнители, может быть подвергнута прессованию и затем перемалыванию с получением второй смеси. Ко второй смеси может быть добавлен другой(ие) наполнитель(и), в смысле количества или вида, и перемешаны с ней. Альтернативно, вторая смесь может являться окончательной смесью, подлежащей прессованию, готовой для прессования с получением таблеток.
Метод осевого прессования настоящего изобретения более подробно описан ниже. Наполнители просеивают через сито подходящего размера, например 0,5 мм, и, за исключением смазывающего средства, смешивают в подходящей мешалке, например в мешалке свободного падения, с получением гомогенной смеси. Наконец, добавляют смазывающее средство и смесь снова перемешивают. Подлежащую прессованию смесь переносят в камеру наполнения устройства для таблетирования и прессуют, получая таблетки. Вся процедура занимает не более 1 ч.
Метод компактирования настоящего изобретения более подробно описан ниже. В данном случае сухую гомогенную смесь тамзулосина и инертных наполнителей пропускают через пресс, получая гранулят или лентообразные нити, которые затем перемалывают до получения свободнотекучего порошка, необязательно смешивают с другими наполнителями и прессуют, получая таблетки.
Однородность содержимого полученных партий таблеток тамзулосина можно проанализировать с помощью подходящего фармакопейного метода, например, в соответствии со статьей 2.9.6 of European Pharmacopoeia, 3rd Ed. Подходящим методом для определения содержания тамзулосина в таблетках является жидкостная хроматография высокого разрешения (ВЭЖХ). Характерным признаком настоящего изобретения является то, что партия таблеток настоящего изобретения, полученных без использования жидкости (таблетки, полученные сухим способом), обладает высокой степенью однородности содержимого. А именно, в пределах одной партии количество активного вещества тамзулосина отличается от расчетного на 10% или менее, предпочтительно на 5% или менее, более предпочтительно на 2,5% или менее, по отношению к расчетному количеству активного вещества тамзулосина. Обычно несколько образцов отбирают с регулярными интервалами и анализируют для подтверждения однородности содержимого на протяжении процесса таблетирования.
Таблетки для перорального введения тамзулосина в соответствии с данным изобретением можно использовать для организации функционального лечения симптоматической доброкачественной гипертрофии, или гиперплазии простаты (BPH), или других заболеваний, которые лечатся тамзулосином (нарушения). Соответственно, настоящее изобретение далее предлагает способ лечения и/или предотвращение любого одного или нескольких нарушений, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного и/или профилактического количества тамзулосина или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, особенно гидрохлорида тамзулосина, который входит в состав таблетки, полученной способом, проводимым без применения воды.
Настоящее изобретение также предлагает применение композиции таблетки тамзулосина, полученной способом, проводимым без применения воды, а также применение способа получения композиции таблетки тамзулосина самого по себе для промышленного получения лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или предотвращения одного или нескольких нарушений.
Таблеточные композиции данного изобретения также можно использовать для применения в медицине в сочетании с другими средствами. Сочетание может быть реализовано в виде одного комбинированного препарата или как раздельное введение лекарственных препаратов, содержащих вышеупомянутые средства.
Далее изобретение иллюстрируется нижеследующими примерами.
Пример 1
Путем постепенного смешивания и осевого прессования получают три партии монолитных таблеток:
a) Состав таблетки
| (%) | ||
| Гидрохлорид тамзулосина | 0,4 мг | 0,5 |
| Безводная лактоза | 26,4 мг | 33,0 |
| Безводный дикальцийфосфат | 26,4 мг | 33,0 |
| Гипромелоза (HPMC) | 26,4 мг | 33,0 |
| Стеарат магния | 0,4 мг | 0,5 |
| Всего | 80 мг | 100 |
Партии различаются только по значению вязкости выбранной гипромелозы:
Серия A содержит METHOCEL K4M CR PREMIUM
Серия B содержит METHOCEL K15M CR PREMIUM
Серия C содержит METHOCEL K100M CR PREMIUM
b) Способ осуществления
Гидрохлорид тамзулосина перемешивают (15 мин) с безводной лактозой в соотношении 1:9 (10% активного вещества), перемалывают (15 с) и снова перемешивают (5 мин). Затем полученную предварительную смесь смешивают с остатком лактозы, дикальцийфосфатом и гипромелозой (10 мин), в конце добавляют стеарат магния и перемешивают (5 мин), получая смесь, подлежащую прессованию. Данная система постепенного смешивания обеспечивает гомогенность тамзулосина в предварительной смеси, составляющую 97,2-100,4%, а в смеси, подлежащей прессованию, 88,1-98,6%. Прессование проводят в прессе Korsch EKO при стандартных скорости и давлении.
c) Характеристики полученных таблеток
| Серия | Масса (мг) | Твердость (Н) | Высота (мм) | Диаметр (мм) | Анализ (%) |
| А | 82,8 | 52 | 2,63 | 5,98 | 93,6 |
| В | 83,5 | 38 | 2,69 | 5,99 | 88,1 |
| С | 81,8 | 52 | 2,66 | 5,99 | 98,6 |
d) Испытания на растворимость
Испытания на растворимость проводят на 6 таблетках, используя аппарат с лопастной мешалкой при скорости вращения 50 об/мин, в 500 мл фосфатного буфера, рН 6,8. Количество высвобождаемого лекарственного средства определяют методом ВЭЖХ, стандартное отклонение для всех партий составляет менее 3%.
Пример 2
| Ингредиенты | |
| Рацемический тамзулосин HCl | 0,4 мг |
| Безводная лактоза | 25,6 мг |
| Безводный дикальцийфосфат | 25,6 мг |
| Гипромелоза (HPMC) | 28,0 мг |
| Стеарат магния | 0,4 мг |
| Всего | 80 мг |
Способ промышленного получения
Тамзулосин смешивают (Turbula; 15 мин) с безводной лактозой в соотношении 1:9 (10% активного вещества), перемалывают (IKA; 30 с) и снова перемешивают (Turbula; 5 мин). Выход в данном способе составляет 99,2%, анализ тамзулосина 95,5%. Данную предварительную смесь затем смешивают с остатком лактозы, дикальцийфосфатом и гипромелозой (Bohle LM40, контейнер объемом 5 л). Анализ проводят для трех периодов постепенного смешивания (15, 30 и 45 мин), гомогенность во всех случаях является превосходной (анализ тамзулосина 101,2%, 101,7% и 102,1%). Наконец, стеарат магния просеивают, добавляют к смеси и перемешивают (Bohle LM40; 5 мин), получая общий выход 99,7% и анализ тамзулосина 102,5%. Подлежащую прессованию смесь прессуют либо в эксцентриковом прессе Korsch EKO, либо в ротационном прессе Korsch XL100 (приблизительно 15000 таблеток). Характеристики таблеток представлены ниже:
| Пресс | Масса (мг) | c.v. (%) | Твердость (Н) | S.D. (N) | Высота (мм) | Диаметр (мм) | Анализ (%) |
| Korsch EKO | 79,8 | 1,00 | 75 | 5 | 2,58 | 6 | - |
| KorschXL 100 | 80,9 | 1,50 | 85 | 7 | 2,55 | 6 | 103,2* |
Пример 3
Следующие таблетки получают по схеме постепенного смешивания примера 1.
| Гидрохлорид тамзулосина | 0,4 мг | 0,4 мг | 0,4 мг |
| Безводная лактоза | 35,2 мг | 30,8 мг | 22,0 мг |
| Безводный дикальцийфосфат | 35,2 мг | 30,8 мг | 22,0 мг |
| Гипромелоза (HPMC) | 8,8 мг | 17,6 мг | 35,2 мг |
| Стеарат магния | 0,4 мг | 0,4 мг | 0,4 мг |
| Всего | 80 мг | 80 мг | 80 мг |
Пример 4
Монолитные таблетки, полученные методом сухого компактирования
Две партии таблеток получают способом, который включает компактирование, перемалывание, перемешивание и прессование.
Партия 4а: Компактированная монолитная таблетка диаметром 6 мм. Содержит 33,0% METHOCEL K15M P.
Партия 4b: Компактированная монолитная размываемая таблетка диаметром 9 мм. Содержит 13,2% METHOCEL K15M P.
a) Состав композиции
| Партия 4а | Партия 4b | |
| Гидрохлорид тамзулосина | 0,4 мг | 0,4 мг |
| Лактоза | 65,6 мг | 215,6 мг |
| Гипромелоза (HPMC) | 33,0 мг | 33,0 мг |
| Стеарат магния | 1,0 мг | 1,0 мг |
| Всего | 100 мг | 250 мг |
b) Способ осуществления
Гидрохлорид тамзулосина перешивают (15 мин), перемалывают (15 с) и снова перемешивают (5 мин) с безводной лактозой в соотношении 1:9 (10% активного вещества). Затем полученную предварительную смесь смешивают с остатком лактозы, гипромелозой и 25% стеарата магния (10 мин), компактируют в Chilsonator (Fitz-Patrick) и перемешивают в Fitz-Mill (Fitz-Patrick), в конце добавляют остаток стеарата магния (75%), после чего перемешивают (15 мин). Прессование проводят в прессе Korsch EKO при стандартных скорости и давлении.
Характеристики полученных таблеток приведены в нижеследующей таблице.
| Серия | Масса (мг) | Твердость (Н) | Высота (мм) | Диаметр (мм) | Коэффициент смазывания |
| 4а | 103,3 | 31 | 3,42 | 6 | 98,4 |
| 4b | 251,6 | 42 | 3,71 | 9 | 100 |
Пример 5
Монолитные таблетки тамзулосина с замедленным высвобождением, полученные методом осевого прессования
Загрузка:
| Гидрохлорид тамзулосина | 4,0 г |
| Eudragit RS PO | 200,4 г |
| Eudragit L 100 | 50,1 мг |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 736,1 г |
| Стеарат магния | 10,1 г |
Все ингредиенты, за исключением стеарата магния, загружают в мешалку свободного падения и гомогенизируют, перемешивая в течение 40 минут. Добавляют стеарат магния и перемешивание продолжают еще 5 мин. Методом осевого прессования смеси получают таблетку массой 100 мг, содержащую 0,4 мг гидрохлорида тамзулосина.
Пример 6
Монолитные покрытые таблетки с замедленным высвобождением, полученные путем постепенного смешивания и осевого прессования.
Загрузка:
| тамзулосин.HCl | 18 г |
| Eudragit RS PO | 675 г |
| Eudragit L 100 | 225 г |
| МСС 102 | 3527 г |
| Стеарат магния | 45 г |
Тамзулосин перемешивают с 360 г микрокристаллической целлюлозы в течение 30 мин в мешалке свободного падения, добавляют 1800 г микрокристаллической целлюлозы и перемешивание продолжают в течение 30 мин. Затем добавляют остаток микрокристаллической целлюлозы (1377 г) и Eudragit. Перемешивание продолжают в течение 30 мин в мешалке свободного падения. Добавляют стеарат магния и перемешивают с другими наполнителями в течение 5 мин. Таблетки получают, используя эксцентриковый пресс. Расчетная масса 100 мг, твердость 100 Н. 2,5 кг таблеток покрывают 5% покрытия. 5% покрытия наносят в Bohle LC 5 с перфорированным барабаном в течение 60 минут.
Состав покрытия:
| Eudragit L 30 D-55 | 416,5 г |
| Триэтилцитрат | 12,5 г |
| тальк | 37,5 г |
| Вода | 450,0 г |
Специалисты в данной области легко поймут, что дополнительные изменения и модификации фактической реализации концепций и вариантов описанного изобретения могут быть с легкостью осуществлены или установлены при применении изобретения без отступления от сущности и объема изобретения, определенных в нижеприведенной формуле изобретения.
1. Фармацевтическая таблетка, получаемая способом, проводимым без применения жидкости, включающая от 0,1 до 1,5% тамзулосина в качестве активного материала и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель.
2. Фармацевтическая таблетка по п.1, в которой указанное активное вещество тамзулосин представляет собой свободное основание тамзулосина, фармацевтически приемлемую соль тамзулосина или смесь любых двух или более вышеперечисленных соединений.
3. Фармацевтическая таблетка по п.1 или 2, в которой указанное активное вещество тамзулосин находится в форме частиц, имеющих распределение по размерам, в соответствии с которым размер по меньшей мере 90% частиц составляет 100 мкм или менее.
4. Фармацевтическая таблетка по п.3, в которой указанное активное вещество тамзулосин имеет распределение по размерам частиц, в соответствии с которым размер по меньшей мере 90% указанных частиц составляет 50 мкм или менее.
5. Фармацевтическая таблетка по п.4, в которой указанное активное вещество тамзулосин имеет распределение по размерам частиц, в соответствии с которым размер по меньшей мере 90% указанных частиц составляет 20 мкм или менее.
6. Фармацевтическая таблетка по п.4, в которой указанное активное вещество тамзулосин имеет распределение по размерам частиц, в соответствии с которым размер по меньшей мере 90% указанных частиц составляет 10 мкм или менее.
7. Фармацевтическая таблетка по п.1, в которой указанное активное вещество тамзулосин содержится в количестве от 0,2 до 1,0%.
8. Фармацевтическая таблетка по п.7, в которой указанное активное вещество тамзулосин содержится в количестве от 0,2 до 0,8%.
9. Фармацевтическая таблетка по п.7, в которой указанное активное вещество тамзулосин содержится в количестве от 0,3 до 0,6%.
10. Фармацевтическая таблетка по п.1, в которой указанное активное вещество тамзулосин содержится в количестве, эквивалентном от 0,3 до 1,2 мг свободного основания тамзулосина.
11. Фармацевтическая таблетка по п.1, в которой указанное активное вещество тамзулосин представляет собой гидрохлорид тамзулосина и указанное вещество содержится в количестве 0,4 мг ± 0,04.
12. Фармацевтическая таблетка по п.1, которая содержит по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, выбранный из группы, состоящей из полимера, углевода и сжимаемого разбавителя.
13. Фармацевтическая таблетка по п.12, которая содержит полимер, выбранный из группы, состоящей из акрилатных полимеров и целлюлоз.
14. Фармацевтическая таблетка по п.12 или 13, в которой указанный полимер выбран из НРМС и микрокристаллической целлюлозы.
15. Фармацевтическая таблетка по п.12, которая содержит лактозу.
16. Фармацевтическая таблетка по п.12, которая содержит фосфат кальция.
17. Фармацевтическая таблетка по п.12, которая содержит лактозу, НРМС, фосфат кальция и стеарат магния.
18. Фармацевтическая таблетка по п.1, которая представляет собой монолитную таблетку, предпочтительно монолитную таблетку с медленным высвобождением.
19. Фармацевтическая таблетка по п.1, которая дополнительно включает внешнее покрытие.
20. Фармацевтическая таблетка по п.1, в которой указанная таблетка представляет собой таблетку с однократной суточной дозой и пролонгированным высвобождением.
21. Применение тамзулосина для получения стандартной лекарственной формы для лечения или облегчения состояний, связанных с доброкачественной гиперплазией простаты, где стандартная лекарственная форма содержит эффективное количество одной или нескольких таблеток по пп.1-20.
22. Применение по п.21, где стандартная лекарственная форма содержит две или более из указанных таблеток в капсуле.
23. Способ получения таблеток тамзулосина, который включает получение таблетки без применения жидкости, где указанная таблетка содержит от 0,1 до 1,5% активного вещества тамзулосина и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель.
24. Способ по п.23, который включает
смешивание активного вещества тамзулосина с фармацевтически приемлемым наполнителем с получением первой смеси;
дополнительное смешивание указанной первой смеси с одним или несколькими другими наполнителями в одну или несколько стадий с получением смеси, подлежащей прессованию; и
прессование указанной смеси, подлежащей прессованию, с получением таблеток.
25. Способ по п.24, в котором указанную первую смесь подвергают перемалыванию перед смешиванием с другими наполнителями.
26. Способ по п.23, в котором указанное дополнительное смешивание дополнительно включает получение компакта смешанного вещества после того, как по меньшей мере один дополнительный наполнитель был смешан с указанной первой смесью, и перемалывание указанного компакта с получением второй смеси.
27. Способ по п.26, в котором указанная вторая смесь представляет собой указанную смесь, подлежащую прессованию.
28. Способ по п.27, в котором указанную вторую смесь дополнительно смешивают с дополнительным наполнителем с получением указанной смеси, подлежащей прессованию.
29. Способ по пп.23-28, в котором указанное активное вещество тамзулосин находится в форме частиц, имеющих распределение по размерам, в соответствии с которым размер по меньшей мере 90% частиц составляет 100 мкм или менее.
