Производные пептидов, содержащие тиазепиновую группу, для лечения гиперлипемических состояний

Авторы патента:

ДАЛЬСТРОМ Микаэль Ульф Йохан (SE)

АЛЕНФАЛЬК Сусанна (SE)

ЛЕМУРЕЛЛЬ Малин (SE)

СТАРКЕ Ингемар (SE)

СКЬЯРЕТ Туре (SE)

C07K5/065 - боковая цепь первой аминокислоты содержит карбоциклические кольца, например Phe, Tyr

A61P3/06 - средства против повышенного содержания жира в крови (гиперлипемии)

A61K38/05 - дипептиды

Владельцы патента RU 2315772:

АСТРАЗЕНЕКА АБ (SE)

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой: R¹ и R² независимо выбраны из С₁-С₄-алкила; R³ представляет собой водород или гидрокси; R⁴ представляет собой С₁-С₄-алкил; R⁵ представляет собой гидрокси; или его фармацевтически приемлемым солям, сложным эфирам или амидам и к их применению в качестве ингибиторов переноса желчных кислот в подвздошной кишке (IBAT) для лечения гиперлипемии. Также описаны способы их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат. 5 н. и 7 з.п. ф-лы.

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы (I)

в которой R¹ и R² независимо выбраны из С₁-С₄-алкила;

R³ представляет собой водород или гидрокси;

R⁴ представляет собой С₁-С₄-алкил;

R⁵ представляет собой гидрокси;

или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или амид.

2. Соединение формулы (I) по п.1, в котором R¹ и R² оба представляют собой бутил; или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или амид.

3. Соединение формулы (I) по п.1, в котором один из R¹ и R² представляет собой этил, а другой представляет собой бутил; или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или амид.

4. Соединение формулы (I) по п.1, в котором R⁴ выбран из метила и этила; или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или амид.

5. Соединение формулы (I') по п.1

в котором R⁴ представляет собой С₁-С₂-алкил, а R³ представляет собой водород или гидрокси; или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или амид.

6. Соединение формулы (I) по п.1, выбранное из

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-карбоксиэтил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-карбоксипропил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-карбоксибутил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-карбокси-2-метилпропил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3,3-Дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N'-({S)-1-карбокси-2-метилбутил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-карбокси-3-метилбутил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N'{(R)-α-[N'-((S)-1-карбокси-2-гидроксипропил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N'-{(R)-α-[N'-((S')-1-карбокси-2-мезилэтил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-карбокси-3-метилсульфонилпропил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-карбокси-3-мезилпропил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-карбоксиэтил)карбамоил]-4-гидроксибензил} карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-карбоксипропил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-карбоксибутил)карбамоил]-4-гидроксибензил} карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-карбокси-2-метилпропил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-карбокси-2-метилбутил)карбамоил]-4-гидроксибензил} карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-карбокси-3-метилбутил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-карбокси-2-гидроксиэтил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-карбокси-2-гидроксипропил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-карбокси-2-метилтиоэтил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-карбокси-2-метилсульфинилэтил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-карбокси-2-мезилэтил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-карбокси-2-метоксиэтил)карбамоил]-4-гидроксибензил} карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N'-((S')-1-карбокси-3-метилтиопропил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-карбокси-3-метилсульфинилпропил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-карбокси-3-мезилпропил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина,

или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или амида.

7. Способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или амида, включающий взаимодействие кислоты формулы (VII)

где R¹, R² и R³, если не указано иначе, имеют значения, определенные в п.1, или ее активированного производного;

с амином формулы (VIII)

где R⁴ и R⁵, если не указано иначе, имеют значения определенные в п.1, и затем, если это необходимо или желательно:

i) превращение соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I);

ii) удаление любых защитных групп;

iii) образование фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или амида.

8. Соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или амид по любому из пп.1-6, для применения в качестве лекарственного средства, предназначенного для применения для ингибирования переноса желчных кислот в подвздошной кишке (IBAT).

9. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или амид по любому из пп.1-6, для применения в способе профилактики или терапевтического лечения болезненных состояний, связанных с гиперлипемическими условиями у теплокровного животного, такого как человек.

10. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или амида по любому из пп.1-6 для приготовления лекарственного средства для применения для ингибирования переноса желчных кислот в подвздошной кишке (IBAT) у теплокровного животного, такого как человек.

11. Способ ингибирования переноса желчных кислот в подвздошной кишке (IBAT) у теплокровного животного, такого как человек, которое нуждается в таком лечении, включающий введение указанному животному эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или амида по любому из пп.1-6.

12. Фармацевтическая композиция, ингибирующая перенос желчных кислот в подвздошной кишке (IBAT), которая содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или амид по любому из пп.1-6, в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

Соединенные с желчными кислотами производные пропаноламина, лекарственное средство // 2234512

Изобретение относится к замещенным производным пропаноламина с желчными кислотами формулы I и их фармацевтически приемлемым солям и физиологически функциональным производным, где GS - группа желчной кислоты формулы II, R1 – связь с X, ОН, R2 – связь с X, ОН, -О-(C1-С6)алкил, -NH-(С2-С6)-алкил-SO3Н, -NH-(С1-С6)-алкил-СООН, R1 и R2 одновременно не означают связь с Х, Х – l, m, n – 0,1; L – (C1-C6)-алкил, AA1, АА2 независимо аминокислотный остаток, возможно одно- или многократно замещенный аминогруппой.

Ингибиторы тромбина // 2178796

Антагонисты рецепторов эндотелина // 2126418

Пептид и способ его получения // 2107692

Изобретение относится к медицине, а именно к способам получения биологически активных веществ, обладающих иммуннорегулирующими свойствами, и может найти применение в медицине,ветеринарии, а также в экспериментальной биохимии.

Пептид и способ его получения // 2107691

Изобретение относится к медицине, а именно к способам получения биологически активных веществ, обладающих иммуннорегулирующими свойствами, и может найти применение в медицине, ветеринарии, а также в экспериментальной биохимии.

Производные дипептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способы их получения, антигипертоническая фармацевтическая композиция // 2098424

Изобретение относится к новым N-( -замещенным пиридинил)кар6онил-дипептидам, которые обладают активностью в качестве ингибиторов фермента, способствующего превращению ангиотенсина.

Способ кристаллизации метилового эфира альфа-l-аспартил-l- фенилаланина // 2092490

Изобретение относится к способу кристаллизации путем охлаждения метилового эфира альфа-L-аспартил-L-фенилаланина (далее АРМ), который, вероятно, найдет широкое применение в качестве низкокалорийного сахароподобного вещества, потому что он обладает сладостью высокого качества и примерно в 200 раз слаще сахара.

Замещенные пролилтирозины, обладающие психотропной активностью // 2091390

Производные амидинофенилаланина, способ их получения и производные амидинофенилаланина, обладающие антикоагулирующей активностью // 2088591

Индолилпроизводные, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ лечения и/или профилактики заболеваний // 2315767

Изобретение относится к новым индолилпроизводным формулы (I), a также их фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам, обладающим агонистической активностью в отношении PPAR - и/или PPAR -рецепторов, к способам их получения, к фармацевтической композиции на их основе, к их применению для получения лекарственных средств и к способу лечения и/или профилактики заболеваний.

Кристаллические формы [r-(r*,r*)]-2-(4-фторфенил)-бета, дельта-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1н-пиррол-1-гептановой кислоты // 2315755

Циклическизамещенные дифенилазетидиноны, применение их для получения лекарственного средства // 2315754

Изобретение относится к замещенным в циклах дифенилазетидинонам, их физиологически приемлемым солям, а также физиологически функциональным производным. .

Катионозамещенные дифенилазетидиноны, способ их получения, лекарственные средства, содержащие эти соединения, и их применение // 2315753

Изобретение относится к катионозамещенным дифенилазетидинонам, их физиологически переносимым солям, а также физиологически функциональным производным. .

Фармацевтические композиции, включающие аторвастатин, изготовленный без гранулирования // 2314804

Замещенные 4-алкоксиоксазолпроизводные в качестве агонистов ppar // 2312106

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям. .

Производные аминоалкилпиридинов, способы их получения и фармацевтические композиции на их основе // 2309949

Изобретение относится к новым производным аминоалкилпиридинов общей формулы I где n означает целое число от 1 до 4; R 1 представляет собой атом водорода, гидроксильную группу или низшую (C1-С6 )алкоксигруппу, R2 представляет собой атом водорода или низшую (C1-С 6)алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, Х представляет собой водород, фтор, хлор, бром, гидроксильную группу, трифторметильную группу, 3,4-ди-Cl, 2,4-ди-Cl или низшую (C1-С6)алкоксигруппу, или к солям этих соединений - продуктам присоединения физиологически приемлемой кислоты.

Лекарственное средство с гиполипидемическим эффектом "симваглизин" // 2308947

Изобретение относится к лекарственным средствам, а именно к новому лекарственному средству, обладающему гиполипидемическим эффектом и представляющему собой молекулярный комплекс симвастатина с -глицирризиновой кислотой при мольном соотношении симвастатин: -глицирризиновая кислота 1:(1-4).

Производные бензотиадиазепина, способ их получения (варианты) // 2305681

Способ лечения больных с послеродовым нейроэндокринным синдромом // 2304958

Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, и может быть использовано при лечении послеродового нейроэндокринного синдрома, проявляющегося ожирением.

Эффекторы дипептидилпептидазу iv // 2309161