Способ лечения детей с поликистозной болезнью почек
Владельцы патента RU 2316322:
Федеральное государственное учреждение "Московский научно-исследовательский институт педиатрии и детской хирургии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (RU)
Изобретение относится к медицине, в частности к педиатрии и нефрологии, и касается лечения детей с поликистозной болезнью почек. Для этого используют «Янтавит», который вводят в дозе 10 мг/кг, но не более 500 мг/сут, в 2 приема во время еды - утром и в обед. Схема приема: 3 дня приема, 4 дня перерыв. Курс лечения 1 месяц. Способ обеспечивает нормализацию ферментов клеточного биоэнергообмена в лимфоцитах периферической крови при отсутствии побочных эффектов. 4 табл.
Изобретение относится к медицине, в частности к фармакотерапии и к способу лечения нарушений энергетического обмена у детей с поликистозной болезнью почек.
Известно, что способов лечения поликистозной болезни почек не существует. Больные получают симптоматическое лечение по мере прогрессирования заболевания и формирования хронической почечной недостаточности. Прототипа не существует.
Цель изобретения: разработать способ, улучшающий состояние энергетического обмена у детей с поликистозной болезнью почек.
Эта цель достигается с помощью введения лекарственного препарата, стимулирующего окислительно-восстановительные процессы в митохондриях - янтарную кислоту, входящую в состав отечественного препарата «Янтавит», который выпускается в виде таблеток по 500 мг; рекомендован Минздравом РФ (патент РФ №2113805, регистрационное удостоверение МЗ РФ №0999.Р643.07.99 от 15.06.1999 г.). Производитель ЗАО «НПО ПЦ «БИОФИЗИКА» (Россия).
Известно использование препаратов янтарной кислоты для повышения умственной и физической работоспособности, для лечения астеновегетативных расстройств: при выраженной общей слабости, гипотонии, повышенной утомляемости и снижении аппетита; для стимуляции секреторной и кислотообразующей функции желудка, в качестве средства, уменьшающего токсическое действие алкоголя; для лечения детей с эконефропатиями (патент РФ №95118743 от 20.06.99 г.).
«Янтавит» назначается в дозе 10 мг/кг (но не более 500 мг/сут) в 2 приема (утро, обед - во время еды) - 3 дня приема, 4 дня перерыв. Курс терапии - 1 месяц.
Критериями эффективности лечения служили: клинические симптомы, биохимические параметры и инструментальные методы исследования. Среди клинических критериев эффективности лечения учитывались следующие: улучшение общего состояния ребенка, снижение слабости, утомляемости, улучшение переносимости физической нагрузки, повышение аппетита, уменьшение заболеваемости ОРВИ.
Основным биохимическим критерием эффективности лечения была активность ферментов клеточного энергообмена в лимфоцитах периферической крови: лактатдегидрогеназы (ЛДГ), сукцинатдегидрогеназы (СДГ), α-глицерофосфатдегидрогеназы (α-ГФДГ).
| Таблица 1 | ||
| Частота и характер жалоб у больных с поликистозной болезнью почек до приема препарата «Янтавит» и через 1 месяц после проведения курса энерготропной терапии (n=25) | ||
| Жалобы | % больных с наличием жалоб до лечения | % больных с наличием жалоб через 1 месяц после лечения |
| Вялость | 100% | 30% |
| Быстрая утомляемость, снижение толерантности к физической нагрузке | 60% | 10% |
| Снижение аппетита | 80% | 10% |
| Частая заболеваемость ОРВИ | 90% | 0% |
| Трудности засыпания | 40% | 10% |
| Неудовлетворительное самочувствие | 100% | 10% |
У детей, которые получали препарат «Янтавит» в течение 1 месяца, субъективно улучшилось общее самочувствие (90% детей), отмечено уменьшение вялости, утомляемости у большинства из них. Непереносимость физической нагрузки уменьшилась у половины обследуемых детей.
Родители пациентов обратили внимание на улучшение аппетита (70%), исчезновение трудностей с засыпанием (у 30%), повышение успеваемости в школе, в связи с улучшением процессов запоминания. Не отмечено ни одного случая заболевания ОРВИ на фоне приема и через 1 месяц после окончания приема препарата «Янтавит».
При оценке динамики активности ферментов биоэнергетического обмена в лимфоцитах периферической крови на фоне применяемой энерготропной терапии «Янтавитом» у больных с поликистозной болезнью почек получены следующие результаты (табл.2).
| Таблица 2 | ||||||
| Частота изменения активности ферментов клеточного энергообмена в лимфоцитах периферической крови на фоне лечения «Янтавитом» и через 1 месяц после окончания терапии (n=25) | ||||||
| Ферменты | До лечения | После лечения | ||||
| Повышение | Снижение | Норма | Повышение | Снижение | Норма | |
| СДГ | 20%1 | 70%1 | 10%1 | 10%1 | 10%1 | 80%1 |
| α-ГФДГ | 0%1 | 90%1 | 10%1 | 0%1 | 40%1 | 60%1 |
| ЛДГ | 20%1 | 0%1 | 80%1 | 10%1 | 0%1 | 90%1 |
| 1процент детей, имевших указанные параметры, вычислен условно |
Как видно из таблицы 2, у 90% детей с поликистозной болезнью почек наблюдалось нарушение энергообмена в виде резкого снижения активности основных ферментов цикла Кребса (СДГ, α-ГФДГ). Через 1 месяц после лечения препаратом «Янтавит» у большинства пациентов (50-70%) нормализовались показатели активности ферментов в лимфоцитах периферической крови (табл.3).
| Таблица 3 | |||
| Динамика изменения показателей активности ферментов (М±m) биоэнергообмена (усл.ед.) у больных с поликистозной болезнью почек через 1 месяц после лечения препаратом «Янтавит» (n=25) | |||
| Показатель | До лечения | Через 1 месяц после лечения | Контроль n=45 |
| СДГ, усл.ед | 18,17±0,44 | 19,61±0,54** | 20,1±0,4 |
| α-ГФДГ, усл.ед | 8,10±0,73* | 9,64±0,6* | 12,4±0,2 |
| ЛДГ, усл.ед | 15,38±0,76 | 14,04±0,99 | 14,2±0,6 |
| **достоверные различия по сравнению с контрольными значениями (р<0,05) | |||
| ** достоверные различия с показателями до лечения (р<0,05) |
Через 1 месяц после приема препарата «Янтавит» у детей с поликистозной болезнью почек улучшились количественные показатели активности митохондриального фермента СДГ и стали практически соответствовать нормальным значениям (табл.3). Отмечена выраженная тенденция к повышению активности α-ГФДГ, однако активность данного фермента оставалась достоверно ниже нормы (р<0,05).
Средние показатели активности ЛДГ после проведенного лечения снизились и соответствовали нормальным значениям, что отражает улучшение биоэнергетических процессов.
В отличие от этого, у детей с поликистозной болезнью почек, которым не проводилось аналогичное лечение, активность ферментов биоэнергетического обмена в лимфоцитах периферической крови сохранялась низкой или еще больше снижалась (табл.4).
| Таблица 4 | |||
| Динамика изменения показателей активности митохондриальных ферментов (усл.ед.) у детей, не леченных препаратом «Янтавит» | |||
| Показатель | Активность митохондриальных ферментов при первичном обследовании (n-13) | Активность митохондриальных ферментов без лечения (n=13) | Активность митохондриальных ферментов контроль n=45 |
| СДГ | 18,91±1,21 | 18,7±1,0 | 20,1±0,4 |
| α-ГФДГ | 8,2±0,99* | 7,48±0,74* | 12,4±0,2 |
| ЛДГ | 14,73±1,6 | 15,56±0,78 | 14,2±0,6 |
| * достоверные различия по сравнению с контрольными значениями (р<0.05) |
Клинический пример:
Ребенок А., 13 лет (29.01.89 г.р.), история болезни №4157 за 2002 год из семьи с отягощенным анамнезом поликистозной болезни по линии отца (у бабушки - кисты почек и печени; у отца с 34 лет начальная стадия ХПН, мочекаменная болезнь левой почки) и по мочекаменной болезни по линиям обоих родителей. Акушерский анамнез отягощен: токсикоз 1 половины, угроза прерывания на 8 неделе, ОРЗ у матери в 6 мес. Роды со стимуляцией и эпизиотомией. Раннее развитие по возрасту.
Заболевание выявлено в 6 лет (1995 г.), в связи с постановкой диагноза отцу (кисты по УЗИ, гематурия в анализах мочи). Ребенок ранее не обследовался и не лечился.
В отделении нефрологии МНИИ Педиатрии и ДХ Росздрава наблюдается с 1998 г., когда мальчику был поставлен диагноз: поликистозная болезнь, аутосомно-доминантный тип, парциальные нарушения функции почек I степени. Нейрогенный мочевой пузырь (гиперрефлекторный). В мочевом синдроме у ребенка была выявлена следовая протеинурия, оксалатно-кальциевая кристаллурия. В это время размеры кист в обеих почках составляли от 0,3 до 2,8 см, размеры почек были резко увеличены. По данным реносцинтиграфии - умеренная степень нарушения накопительно-выделительной функции левой почки. Средняя степень нарушения накопительно-выделительной функции правой почки.
Ребенок ежегодно наблюдался в отделении и проходил контрольные УЗ-обследования. Кисты в почках имели тенденцию к росту, а с 2000 г. также стали выявляться множественные мелкие кисты в печени и гепатомегалия.
Настоящая госпитализация плановая. Состояние средней тяжести. При поступлении: физическое развитие дисгармоничное за счет дефицита массы тела (вес - 25 кг). Мышечный тонус умеренно снижен. АД 110/70 мм рт. ст. Аппетит снижен. Живот мягкий, умеренно болезненный в эпигастрии. В мочевом синдроме у ребенка протеинурия до 0,33 г/л, гипероксалурия и оксалатно-кальциевая кристаллурия. Показатели ацидоаммониогенеза и креатинин мочи снижены. По данным УЗИ: гепатомегалия, множественные мелкие кисты в паренхиме печени, увеличены размеры желчного пузыря. Почки: топография обычная, контур ровный. Почки увеличены: объем правой 125,8 см3, левой 192,4 см3. В паренхиме обеих почек визуализируются множественные кисты, максимальные размеры в диаметре которых справа 1,1 см, слева 1,3 см. Некоторые кисты имеют утолщенные гиперэхогенные стенки (кальцинаты стенок кист?). По данным ЭКГ: синусовая тахикардия до 107 в минуту, нарушение процессов реполяризации в миокарде желудочков. На ЭХО-КГ обнаружен пролапс митрального клапана. При проведении суточного мониторирования АД были выявлена скрытая артериальная гипертензия.
При цитохимическом исследовании активности ферментов клеточного энергообмена было выявлено снижение активности α-ГФДГ до 8,2 усл.ед. (норма 11-14 усл.ед) и СДГ до 14,75 усл.ед. (норма 18,5-21,5 усл.ед), активность ЛДГ была повышена до 20,6 усл.ед (норма 10-17 усл.ед). Визуально гранулы, содержащие в лимфоцитах СДГ и ЛДГ, были изменены, выявлено кластерообразование. При исследовании уровня молочной и пировиноградной кислот в крови выявлены лактатацидоз натощак и на фоне проведения стандартного глюкозотолерантного теста. Уровень молочной кислоты натощак составил 1,4 ммоль/л (норма 1,0-1,7 ммоль/л), через 1 час - 1,8 ммоль/л, через 3 часа - 2,3 ммоль/л. Содержание пирувата в крови натощак было ниже нормы - 0,03 ммоль/л (норма 0,05-0,09 ммоль/л), через 1 час - 0,03 ммоль/л, через 3 часа - 0,057 ммоль/л. При исследовании состояния процессов пероксидации было выявлено резкое увеличение содержания в крови малонового диальдегида (МДА) до 11,14 нмоль/мл (норма - 1,89±0,14), уровень антиокислительной активности плазмы (АОА) был в пределах нормы - 41% (норма - 37,8±0,81%).
Ребенку был назначен «Янтавит» в дозе 10 мг/кг/сутки, т.е. по 250 мг (1/2 таблетки) 2 раза в день по схеме: 3 дня прием, 4 дня перерыв в течение 1 месяца.
На фоне приема препарата у мальчика улучшился аппетит, несколько уменьшилась мышечная гипотония. А также отмечено увеличение активности ферментов биоэнергетического обмена в лимфоцитах периферической крови: СДГ - 21,51 усл.ед., α-ГФДГ - 12,3 усл.ед., ЛДГ - 9,93 усл.ед. В крови нормализовался уровень молочной кислоты натощак - 1,5 ммоль/л. На фоне лечения было отмечена нормализация процессов перекисного окисления липидов: уровень МДА снизился до нормальных значений - 2,98 нмоль/мл и АОА была в пределах нормы (40%). В биохимическом анализе мочи нормализовался уровень аммиака и оксалатов.
Таким образом, у ребенка из семьи с аутосомно-доминантным типом поликистозной болезни при исследовании состояния клеточного энергообмена было выявлено: снижение аппетита, умеренное снижение мышечного тонуса, при этом было выражено снижение активности СДГ, α-ГФДГ, повышение активности ЛДГ, лактатацидоз натощак и при нагрузке глюкозой, повышение уровня вторичного продукта пероксидации - МДА. На фоне проведения энерготропной терапии «Янтавитом» у ребенка повысился мышечный тонус, улучшился аппетит, что сопровождалось нормализацией цитохимических и биохимических показателей.
Таким образом, полученные данные свидетельствуют о необходимости выявления и последующей коррекции нарушений энергообмена у детей с поликистозной болезнью почек. Результаты ближайшей эффективности лечения препаратом «Янтавит» у детей с поликистозной болезнью почек, с выявленной ранее митохондриальной дисфункцией позволяют судить об эффективности препарата для коррекции нарушений клеточного энергообмена и хорошей его переносимости. Ни у одного пациента в течение всего курса лечения препаратом не было отмечено побочных эффектов.
У пациентов, получавших энерготропную терапию препаратом «Янтавит» в течение 1 месяца, отмечено улучшение общего самочувствия и уменьшение таких жалоб, как утомляемость, непереносимость физической нагрузки, снижение аппетита. При приеме препарата янтарной кислоты («Янтавит») у подавляющего большинства пациентов с поликистозной болезнью почек отмечено увеличение активности ферментов клеточного биоэнергообмена в лимфоцитах периферической крови (СДГ, α-ГФДГ). Активность ЛДГ у пациентов на фоне лечения препаратом «Янтавит» снижалась до нормальных значений, что может свидетельствовать о сбалансированности аэробных и анаэробных процессов энергообеспечения. У детей, которые лечения не получали, активность ЛДГ была выше нормы, что свидетельствует о сохранении напряженности энергетического обмена и сдвига процессов получения АТФ в клетке в сторону гликолиза.
Способ лечения детей с поликистозной болезнью почек, включающий введение лекарственного препарата, отличающийся тем, что в качестве лекарственного препарата используют «Янтавит», который вводят в дозе 10 мг/кг, но не более 500 мг/сут, в 2 приема во время еды - утром и в обед, по следующей схеме: 3 дня приема, 4 дня перерыв в течение 1 месяца.
