Производные пиперидина, фармацевтическая композиция на их основе и применение

Авторы патента:

МИЛЛЕР Майкл В. (US)

C07D401/14 - содержащие три или более гетероциклических кольца

A61P31/18 - против вируса иммунодефицита

A61K31/496 - не конденсированные пиперазины, содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например рифампин, тиотиксен

Владельцы патента RU 2316553:

ШЕРИНГ КОРПОРЕЙШН (US)

Настоящее изобретение относится к производным пиперидина общей формулы I или их фармацевтически приемлемым солям или изомерам,

Q означает N;

X и Z независимо выбранны из группы, состоящей из СН и N, при условии, что один или оба из Q и Z означают N;

R, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ независимо выбраны из группы, состоящей из Н и (С₁-С₆)алкила;

R¹ означает Н, (С₁-С₆)алкил, R⁹-арил(С₁-С₆)алкил-, (С₁-С₆)алкил-SO₂-, (С₃-С₆)циклоалкил-SO₂-, фтор(С₁-С₆)алкил-SO₂-, R⁹-арил-SO₂-, R⁹-гетероарил-SO₂-, N(R²²)(R²³)-SO₂-, (С₁-С₆)алкил-С(O)-, (С₃-С₆)циклоалкил-С(О)-, фтор(С₁-С₆)алкил-С(O)-, R⁹-арил-С(О)-, СН₃СН₂-NH-C(O)- или R⁹-арил-NH-C(O)-;

R² означает Н или (С₁-С₆)алкил и

R³ означает Н, (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)алкил-, (С₃-С₁₀)циклоалкил-, (С₃-С₁₀)циклоалкил(С₁-С₆)алкил-, R⁹-арил, R⁹-арил(С₁-С₆)алкил- или R⁹-гетероарил при условии, что и X, и Z не являются каждый N;

или R² и R³ вместе означают =NOR¹⁰;

Соединения могут быть использованы в качестве селективных антагонистов CCR⁵. Соединения полезны для лечения ВИЧ. Описаны также фармацевтическая композиция на основе соединений и комбинации с противовирусным или противовоспалительным средством. 4 н. и 12 з.п. ф-лы, 4 табл.

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Производные пиперидина структурной формулы I

или их фармацевтически приемлемая соль или изомер, где Q означает N,

Х и Z независимо выбраны из группы, состоящей из СН и N, при условии, что один или оба из Q и Z означают N;

R, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ независимо выбраны из группы, состоящей из Н и (С₁-С₆)алкила;

R² означает Н или (С₁-С₆)алкил и

R³ означает Н, (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)алкил-, (С₃-С₁₀)циклоалкил-, (С₃-С₁₀)циклоалкил(С₁-С₆)алкил-, R⁹-арил, R⁹-арил(С₁-С₆)алкил- или R⁹-гетероарил, при условии, что и X, и Z не являются каждый N;

или R² и R³ вместе означают =NOR¹⁰;

R⁸ означает (R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶)-замещенный фенил, (R¹⁴, R¹⁵)-замещенный 6-членный гетероарил, N-окись (R¹⁴,R¹⁵)-замещенного 6-членного гетероарила;

R⁹ означает 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из Н, галогена, (С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)алкоксила или -CF₃;

R¹⁰ означает (С₁-С₆)алкил;

R¹⁴ и R¹⁵ независимо выбраны из (С₁-С₆)алкила;

R¹⁶ означает ОН или N-окись пиридила;

R²² и R²³ независимо выбраны из группы, состоящей из Н и (С₁-С₆)алкила; причем термин "арил" означает фенил, а термин "гетероарил" означает тиенил, пиридил, N-окись пиридила или пиримидинил.

2. Производные пиперидина по п.1, где Z означает СН и Q и Х означают каждый N.

3. Производные пиперидина по п.1, где R¹ означает R⁹-арил(С₁-С₆)алкил-, (С₁-С₆)алкил-SO₂-, (С₃-С₆)циклоалкил-SO₂-, фтор(С₁-С₆)алкил-SO₂-, R⁹-арил-SO₂- или R⁹-арил-NH-C(O)-.

4. Производные пиперидина по п.1, где R² означает водород и R³ означает (С₁-С₆)алкил, R⁹-арил, R⁹-арил(С₁-С₆)алкил или R⁹-гетероарил.

5. Производные пиперидина по п.1, где R, R⁵ и R⁷означают каждый водород и R⁶ означает -СН₃.

6. Производные пиперидина по п.1, где R⁸ означает (R¹⁴, R¹⁵)-фенил, (R¹⁴, R¹⁵)-пиридил или его N-окись, или (R¹⁴, R¹⁵)-пиримидил.

7. Производные пиперидина по п.1, выбранные из группы, состоящей из соединений формулы

где R¹, R³ и R⁶ являются такими, как представлено ниже

R¹	R³	R⁶
4-СН₃ОС₆Н₄СН₂	С₆Н₅	СН₃
СН₃SO₂	C₆H₅	СН₃
4-СН₃ОС₆Н₄СН₂	СН₂C₆Н₅	СН₃
СН₃SO₂	СН₂CH₂СН₃	СН₃
4-СН₃С₆Н₄SO₂	СН₂CH₂СН_з	СН₃
4-СН₃С₆Н₄SO₂	С₆Н₅	СН₃
C₆H₅NHC(O)	C₆H₅	СН₃
4-СН₃ОС₆Н₄СН₂	С₆Н₅	Н
4-СН₃ОС₆Н₄SO₂	C₆H₅	СН₃
3-Cl-С₆Н₄SO₂	С₆Н₅	СН₃
СН₃SO₂	СН₂C₆Н₅	СН₃
3-Cl-С₆Н₄SO₂	СН₂C₆Н₅	СН₃
СН₃СН₂SO₂	СН₂C₆Н₅	СН₃
4-СН₃ОС₆Н₄SO₂	4-F-C₆H₄	СН₃
СН₃SO₂	4-F-C₆H₄	СН₃
3-Cl-С₆Н₄SO₂	4-F-C₆H₄	СН₃
CF₃С(О)	4-F-C₆H₄CH₂	СН₃
СН₃SO₂	3-F-C₆H₄	СН₃
3-Cl-С₆Н₄SO₂	3-F-С₆Н₄	СН₃
4-СН₃ОС₆Н₄SO₂	3-F-C₆H₄	СН₃
СН₃SO₂	4-F-C₆H₄CH₂	СН₃
3-Cl-С₆Н₄SO₂	4-F-C₆H₄CH₂	СН₃
4-СН₃ОС₆Н₄SO₂	4-F-C₆H₄CH₂	СН₃
4-СН₃ОС₆Н₄СН₂	2-тиенил	СН₃
CF₃СН₂SO₂	C₆H₅	СН₃
CF₃SO₂	C₆H₅	СН₃
4-СН₃ОС₆Н₄СН₂	3-тиенил	СН₃
3-Cl-С₆Н₄SO₂	2-тиенил	СН₃
4-СН₃ОС₆Н₄SO₂	2-тиенил	СН₃
СН₃SO₂	2-тиенил	СН₃
СН₃SO₂	3-тиенил	СН₃
3-Cl-С₆Н₄SO₂	3-тиенил	СН₃
4-F-С₆Н₄SO₂	СН₂C₆Н₅	СН₃
2-тиенил-SO₂	СН₂C₆Н₅	СН₃
С₆Н₅SO₂	СН₂C₆Н₅	СН₃
CF₃SO₂	СН₂C₆Н₅	СН₃
CF₃СН₂SO₂	СН₂C₆Н₅	СН₃
(CH₃)₂NSO₂	СН₂C₆Н₅	СН₃
циклопропил-SO₂	3-F-C₆H₄	СН₃
4-F-С₆Н₄SO₂	3-F-C₆H₄	СН₃
4-СН₃ОС₆Н₄СН₂	н-бутил	СН₃
3-Cl-С₆Н₄SO₂	н-бутил	СН₃
4-СН₃ОС₆Н₄SO₂	н-бутил	СН₃
3-Cl-С₆Н₄SO₂	3-пиридил	СН₃
4-СН₃ОС₆Н₄SO₂	3-пиридил	СН₃
3-Cl-С₆Н₄SO₂	2-пиридил	СН₃
циклопропил-SO₂	C₆H₅	СН₃
СН₃СН₂SO₂	C₆H₅	СН₃
СН₃CH₂СН₂SO₂	C₆H₅	СН₃
изопропил-SO₂	C₆H₅	СН₃
СН₃С(О)	C₆H₅	СН₃
циклопропил-С(О)	C₆H₅	СН₃
СН₃СН₂С(O)	C₆H₅	СН₃
изопропил-С(О)	C₆H₅	СН₃
4-СН₃ОС₆Н₄СН₂	3,5-дифторфенил	СН₃
циклопропил-SO₂	3,5-дифторфенил	СН₃
СН₃SO₂	циклогексил	СН₃

8. Производные пиперидина по п.1, выбранные из группы, состоящей из

9. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами антагониста CCR⁵, содержащая активное вещество на основе производного пиперидина и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве производного пиперидина содержит соединение по п.1 в эффективном количестве.

10. Фармацевтическая композиция по п.9, отличающаяся тем, что дополнительно содержит один или несколько противовирусных или других средств, полезных при лечении ВИЧ.

11. Фармацевтическая композиция по п.9 или 10, отличающаяся тем, что она представляет собой мазь.

12. Фармацевтическая композиция по п.11, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества содержит соединение формулы

13. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для лечения вируса иммунодефицита человека или отторжения трансплантата сòлидного органа, гомологичной болезни, артрита, ревматоидного артрита, воспалительного заболевания кишечника, атопического дерматита, псориаза, астмы, аллергий или рассеянного склероза.

14. Применение по п.13, отличающееся тем, что дополнительно в случае лечения вируса иммунодефицита человека соединение по п.1 применяют в комбинации с одним или несколькими противовирусными или другими средствами, полезными при лечении вируса иммунодефицита человека.

15. Применение по п.13, отличающееся тем, что дополнительно в случае лечения отторжения трансплантата сòлидного органа, гомологичной болезни, артрита, ревматоидного артрита, воспалительного заболевания кишечника, атопического дерматита, псориаза, астмы, аллергий или рассеянного склероза соединение по п.1 применяют в комбинации с одним или несколькими средствами, полезными при лечении указанных заболеваний.

16. Комплект для лечения вируса иммунодефицита человека, содержащий в одной упаковке имеющуюся в одном контейнере фармацевтическую композицию, включающую эффективное количество соединения по п.1 в фармацевтически приемлемом носителе, и одну или несколько имеющихся в отдельных контейнерах фармацевтических композиций, включающих эффективное количество противовирусного или другого средства, полезного для лечения вируса иммунодефицита человека, в фармацевтически приемлемом носителе.

Производные дигидробензодиазепин-2-она для лечения неврологических нарушений // 2315764

Изобретение относится к производным дигидробензодиазепин-2-она, представленным структурной формулой (I) где Х означает простую связь или группу этиндиил, причем, если Х означает простую связь, то R1 означает водород, галоген, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, фтор(низш.)алкил, фтор(низш.)алкокси, пиррол-1-ил или фенил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (низш.)алкил, или, если Х означает группу этиндиил, то R1 означает фенил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (низш.)алкил или фтор(низш.)алкил; R 2 означает водород, (низш.)алкил, (низш.)алкенил, (низш.)алкокси, галоген, -NR R , пирролидин-1-ил, морфолин-4-ил, фтор(низш.)алкил, фтор(низш.)алкокси, С3-С6циклоалкил, С3-С6циклоалкил(низш.)алкокси, гидрокси(низш.)алкил или (низш.)алкокси(этокси) m, m равно 1, 2, 3 или 4, R означает водород, (низш.)алкил или С3 -С6циклоалкил, R означает водород, (низш.)алкил или С3 -С6циклоалкил; Y означает -СН= или =N-; R3 означает шестичленный ароматический гетероцикл, содержащий от 1 до 3 атомов азота, или пиридин-N-оксид, причем указанные циклы незамещены или замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей фтор(низш.)алкил, амино, (низш.)алкиламино, (низш.)алкокси(низш.)алкиламино, (низш.)гидрокси(низш.)алкиламино, гидрокси, (низш.)алкокси, С3-С 6циклоалкил, морфолин-4-ил и (низш.)алкил, который необязательно замещен группой фтор, -NR R , гидрокси, (низш.)алкокси, пирролидин-1-ил, азетидин-1-ил, причем R и R имеют значения, указанные выше, n равно 0, 1, 2, 3 или 4, и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям, обладающим антагонистической активностью в отношении метаботропного глутаматного рецептора (mGluR).

Соединение и фармацевтическая композиция // 2315763

Азотсодержащие ароматические производные, фармацевтическая композиция, их содержащая, способ лечения и применение // 2310651

Производные никотинамида, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и применение // 2309951

Изобретение относится к новым производным никотинамида общей формулы (I): R1 выбран из водорода, незамещенного или замещенного C1-6алкила, С 2-6алкенила, С3-7циклоалкила, фенила или гетероарила;R2 выбран из водорода, C1-6алкила и группы -(СН 2)q-С3-7-циклоалкил или (CH2)mR 1 и R2 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют (четырех-шести)членное гетероциклическое кольцо;R3 представляет собой хлоро или метил;R4 представляет собой группу -NH-CO-R7 или -CO-NH-(CH 2)q-R8, R7 выбран из водорода, С 1-6алкила, группы -(СН2) q-С3-7-циклоалкил и др.;R 8 выбран из водорода, C1-6алкила, С3-7циклоалкила и др.;Х и Y каждый независимо выбран из водорода, метила и галогена;Z представляет собой галоген;m выбран из 0, 1, 2, 3 и 4;n и q выбран из 0, 1 и 2,а также к фармацевтически приемлемым солям или к их сольватам.

Агонисты окситоцина, их применение и содержащие их фармацевтические композиции // 2309156

Аминопиримидины и пиридины // 2308455

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I): в которой один из V или Х означает N, а другой означает CRa, или оба V и Х означают CR a (в котором каждый из Ra независимо представляет собой водород); Y представляет собой О, S; Z представляет собой N(R2)(R3); R1 представляет собой водород, (C 1-С10)алкил, (С3 -С7)циклоалкил, (С3 -С7)циклоалкил-(С1 -С6) алкил, (С1-С 10)гетероалкил, гетероциклил, гетероциклил(С 1-С6)алкил или (C 1-С6) алкилен-С(O)R 11; R11 представляет собой водород или NR12R13 (в котором R12 и R13 независимо представляют собой (C1-С 6)алкил); R2 и R3 представляют собой водород; R4 представляет собой водород, (C1-С6 )алкил, (С3-С7)циклоалкил, (С3-С7)циклоалкил-(С 1-С6)алкил; фрагмент А представляет собой водород, (С1-С10 )алкил, галоген(С1-С6 )алкил, (С3-С7)циклоалкил, (С3-С7)циклоалкил-(С 1-С6)алкил, (С1 -С10)гетероалкил, гетероциклил, гетероциклил (C1-С6) алкил, гетерозамещенный (С3-С7)циклоалкил, арил, арил(С1-С4)алкил, арил(С1-С4)гетероалкил, гетероарил, гетероарил(С1-С 4)алкил, гетероарил(С1-С 4)гетероалкил или RaR bNC(=X)-, в котором Ra и R b независимо представляют собой арил, и Х представляет собой S; фрагмент В представляет собой замещенное или незамещенное пятичленное ароматическое кольцо, содержащее по меньшей мере один атом азота и от 0 до 3 дополнительных гетероатомов, причем заместители в кольце В выбирают из группы, состоящей из (С 1-С6)алкила; U представляет собой -NR5 -; и R5 представляет собой водород; и фармацевтически приемлемые соли.

Карбоксамидные производные амидного типа // 2307829

Производные пиридина и гербицидное средство на их основе // 2304141

Фармацевтическая композиция, способы ее получения и применения // 2303597

Изобретение относится к фармацевтическим композициям, обладающим ингибирующим действием в отношении MC2R рецептора, для приготовления лекарственных препаратов в форме таблеток, гранул, капсул, суспензий, растворов или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, которая содержит в качестве активной субстанции азагетероциклическое соединение общей формулы 1.1.1, 1.2.1 или 1.3.1 где R1 в общей формуле 1.1.1 представляет собой замещенный алкил, арил, гетероарил, гетероциклил или в общей формуле 1.2.1 R1 представляет собой заместитель аминогруппы, выбранный из водорода или возможно замещенного низшего алкила или низшего ацила, R 2, R3 и R4 независимо друг от друга представляют собой заместитель циклической системы, выбранный из водорода, азагетероциклила, возможно замещенного низшего алкила, возможно замещенной гидроксигруппы, карбоксигруппы, циклоалкила, или R3 и R 4 вместе с атомоми углерода, с которыми они связаны, образуют азагетероцикл, или R1 вместе с атомом азота, с которым он связан, и R3 и R 4 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют через R1, R3 и R 4 азагетероцикл, R18 и R 19 независимо друг от друга представляют собой заместители аминогруппы, выбранные из водорода или низшего алкила, замещенного азагетероциклом, в виде их рацематов, оптически активных изомеров или их фармацевтически приемлемых солей и/или гидратов, R 20 и R21 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют возможно замещенный азагетероцикл.

Применение атазанавира в терапии вич-инфекции // 2316341

Изобретение относится к медицине и касается снижения уровня ЛПНП-холестерола и/или триглицеридов, повышенного в результате терапии ингибиторами ВИЧ-протеазы у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Комплекс мембранотропных соединений для профилактики и лечения вич-инфекции // 2315617

Изобретение относится к биологии и медицине и может быть использовано для профилактики ВИЧ-инфекции и лечения СПИДа, а также в исследовательской работе для изучения лиганд-рецепторных взаимодействий (типа поверхностные вирусные белки - клеточные рецепторы).

Гликопептид глицирризиновой кислоты с глицил-l-фенилаланином, проявляющий анти-вич-1 активность // 2315058

Изобретение относится к новым химическим соединениям, а именно к гликопептиду глицирризиновой кислоты (ГК) с глицил-L-фенилаланином: 3-O-{2-O-[N-( -O-глюкопиранозилуроноил)-глицил-L-фенилаланин-N-( -D-глюкопиранозилуроноил)-глицил-L-фенилаланин)]}-(3 ,20 )-11-оксо-олеан-12-ен-30-овая кислота, обладающий анти-ВИЧ-1 акивностью.

Средство, обладающее ингибирующей способностью по отношению к обратной транскриптазе вируса иммунодефицита человека // 2314818

Изобретение относится к области вирусологии и биотехнологии, а именно к созданию средств для лечения СПИД. .

Антигенные пептиды // 2312941

Изобретение относится к новым способам производства семейства антигенных пептидов, обладающих антивирусным действием, а также к пептидным библиотекам, полученным с использованием указанных способов, и композициям на их основе.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, их применение, фармацевтическая композиция для ингибирования вич // 2305680

Изобретение относится к новым производным пиразола формулы (I), в котором R1 выбирают из ряда, содержащего C1-С6 алкил, фенил и бензил; R2 означает фенил, необязательно замещенный одним - тремя заместителями, независимо выбранными из группы, содержащей галоид, циано; R 3 означает замещенный C1-C 6алкил, замещенный С1-С 3алкокси-С1-С3 алкил, необязательно замещенную С1-С 6алкоксигруппу, группы -(CH2) nR5, -(СН2) О-О-(CH2)pR 5, где алкил, C1-C 3алкокси-C1-C3 алкил замещены группами -ОН, -NR6R 7, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z, CN или NR6SO 2-C1-C6алкил; алкоксигруппа необязательно замещена группами -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z; R5 означает фенил или гетероарильное кольцо в соответствии с формулами IIIa-IIIh, в которых X1, X 2 означают -CHR6; X 3 выбирают из ряда, содержащего водород, гидроксил; R 4 означает C1-С6 алкил, С2-С6алкенил, С1-С3алкокси-С 1-С3алкил, -(CH2 )nR11; где алкил, алкенил необязательно замещены группами: -ОН, -OR 6, С1-С6алкил; R11 означает фенил или пиридинил; R 6, R7 и R9 независимо выбраны из ряда, содержащего водород, C 1-C6алкил, С1 -С6гидроксиалкил, С1 -С3алкокси-С1-С 3алкил; X и Y независимо друг от друга означают О или NR 6; Z означает водород, гидроксил, С1 -С6алкокси, NR6R 13, C1-С6алкил, С1-С3алкокси-С 1-С3алкил, где R13 означает R7 или фенил; n означает от 0 до 3; о и р независимо означают от 0 до 4 и о+p 5; q означает от 0 до 2; а также их кислотно-аддитивные соли, гидраты и сольваты; при условии, что в тех случаях, когда R4 означает (CH2) nR11, n равно 1, a R 11 означает замещенный фенил, R2 не означает незамещенный фенил.

Ди- и триникотинаты глицирризиновой кислоты и ингибитор репродукции вируса иммунодефицита человека // 2304145

Изобретение относится к биологически активным веществам, производным глицирризиновой кислоты, именно: ди- и/или триникотинатам глицирризиновой кислоты общей формулы: где R - это или Н, причем два и/или три из названных R - это .

Азаиндолоксоуксусные производные пиперазины и фармацевтическая композиция на их основе // 2303038

Гетероциклические соединения, моделирующие активность хемокинового рецептора, их применение и содержащая их фармацевтическая композиция // 2297413

Изобретение относится к новым соединениям формулы и их солям,в которой значения для R 1, k, Ar, n, j, Y, R, R2 определены в формуле изобретения. .

Пэгилированный полипептид т20 // 2296769

Изобретение относится к соединениям пэгилированных полипептидов Т20. .

Производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов hppars. // 2316539