Применение 2-амино-7-бром-4-ацетилтиазоло[5,4-b]индола для защиты организма от гипобарической и гемической гипоксии и/или печени от отравления четыреххлористым углеродом



Применение 2-амино-7-бром-4-ацетилтиазоло[5,4-b]индола для защиты организма от гипобарической и гемической гипоксии и/или печени от отравления четыреххлористым углеродом
Применение 2-амино-7-бром-4-ацетилтиазоло[5,4-b]индола для защиты организма от гипобарической и гемической гипоксии и/или печени от отравления четыреххлористым углеродом
Применение 2-амино-7-бром-4-ацетилтиазоло[5,4-b]индола для защиты организма от гипобарической и гемической гипоксии и/или печени от отравления четыреххлористым углеродом
Применение 2-амино-7-бром-4-ацетилтиазоло[5,4-b]индола для защиты организма от гипобарической и гемической гипоксии и/или печени от отравления четыреххлористым углеродом
Применение 2-амино-7-бром-4-ацетилтиазоло[5,4-b]индола для защиты организма от гипобарической и гемической гипоксии и/или печени от отравления четыреххлористым углеродом
Применение 2-амино-7-бром-4-ацетилтиазоло[5,4-b]индола для защиты организма от гипобарической и гемической гипоксии и/или печени от отравления четыреххлористым углеродом

Владельцы патента RU 2318828:

Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова (RU)

Изобретение относится к применению 2-амино-7-бром-4-ацетилтиазоло[5,4-b|индола формулы

,

для защиты организма от гипобарической и гемической гипоксии и/или печени от отравления четыреххлористым углеродом. Применение соединения уменьшает концентрацию АлАТ в 2,6 раза, а концентрацию АсАТ в 1,67 раза. 3 табл.

 

Изобретение относится к применению 2-амино-7-бром-4-ацетилтиазоло[5,4-b]индола формулы 1

для защиты организма от воздействия гипобарической и гемической гипоксии и печени от отравления четыреххлористым углеродом.

Указанное свойство позволяет предполагать возможность применения этого соединения для предотвращения и лечения у людей острых ингаляционных отравлений парами четыреххлористого углерода. Широкое применение четыреххлористого углерода в промышленности, сельском хозяйстве и военном деле делает актуальным поиск фармакологических средств, защищающих организм от воздействия этого токсиканта. Для восстановления функции печени применяют эссенциале, однако его активность недостаточна.

Ранее была установлена гепатопротекторная активность гидробромида 2-амино-4-ацетилтиазоло[5,4-b]индола (Патент 2076867 РФ, МКИ3 6 С07D 478/04, А61К 31/40. Гидробромид 2-амино-4-ацетилтиазоло[5,4-b]индола, защищающий печень от отравления четыреххлористым углеродом и способ его получения / Вележева B.C., Мельман А.И.. Томчин А.Б., Смирнов А.В., Оковитый С.В., Гайворонская В.В. (РФ). - 5042409/04; Заявлено 19.05.92.), формула 2.

Аналогом по антигипоксическому действию является эталонный антигипоксант амтизол формулы 3 (Методические рекомендации по экспериментальному изучению препаратов, предлагаемых для клинического изучения в качестве антигипоксических средств./Под ред. Л.Д.Лукьяновой. - М.: БИ, 1990. - 18 с.). Гипобарическая гипоксия возникает при недостатке кислорода вследствие уменьшения атмосферного давления. Эти явления распространены при вынужденном нахождении людей в высокогорье или при разгерметизации летательных аппаратов.

Гемическая гипоксия развивается при попадании в кровь токсикантов, блокирующих работу гемоглобина, вследствие чего затрудняется транспорт кислорода в организме и наступает смерть. Отравления подобного рода не редкость при аварийных ситуациях на химических производствах, военных конфликтах.

Целью изобретения является применение соединения индола, конденсированного с тиазолом, эффективно защищающего организм от гипоксической и гиперкапнической гипоксии и печень от отравления четыреххлористым углеродом.

Заявляемое соединение представляет собой белое кристаллическое вещество, трудно растворимое в воде, спирте, ацетоне и легко растворимое в диметилформамиде и диметилсульфоксиде. Заявляемое соединение получают действием щелочного агента на гидробромид 2-амино-7-бром-4-ацетилтиазоло[5,4-b]индола.

Пример. 3,0 г (7,67 ммоль) гидробромида 2-амино-7-бром-4-ацетилтиазоло[5,4-b]индола суспензируют в 19 мл воды и добавляют 30% водный раствор ацетата натрия до рН 5-6 по универсальному индикатору, перемешивают и через 30 мин фильтруют. Осадок промывают водой (5×10 мл), сушат на воздухе и 30 мин при 105°С. Получают белые кристаллы, вес 2,08 г (87,5%). Для аналитических целей вещество переосаждают из ДМФА (с активированным углем) в пятикратный объем эфира. На следующий день отфильтровывают выпавшие кристаллы, промывают ацетоном, сушат. Получают блестящие белые кристаллы. Проба Бейлштейна отрицательна. Температура плавления зависит от температуры внесения в прибор. В случае внесения при 230°С вещество плавится при 250-252°С (с разложением).

Вещество однородно по данным ТСХ. Адсорбент - силуфол УФ-254, растворитель для нанесения - диметилформамид, элюент - ацетон:гексан = 1:1; Rf 0,64.

Спектр ПМР в ДМСО d6. 300 МГц, м.д.: 2.70 с (3Н.СН3), 6.80 с (2Н, NH2), 7.32 д (1H, Н6), 7.72 с (1H, Н8), 8.06 с (1H, Н5).

Исследование биологической активности заявляемого соединения. Острую токсичность определяли на белых беспородных мышах-самцах массой 18-22 г по известной методике (Прозоровский В.Б. и др. «Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки», Фармакология и токсикология, 1978, №4, с.494-502). Изучаемое соединение вводили внутрибрюшинно однократно в виде суспензии в воде с добавлением твина-80. LD50 3890±370 мг/кг, что позволяет отнести заявляемое соединение к малотоксичным веществам.

Исследование защитного действия соединения 1 при воздействии гипобарической гипоксической гипоксии. Опыты выполнены на белых беспородных мышах массой 18-20 г. Заявляемое соединение вводили внутрибрюшинно в виде тонкой суспензии с тивином-20 в дозе 67,1 мг/кг за 30 минут до гипоксического эпизода. Оптимальную дозу выбрали на основании предварительных опытов. Эффект препарата сравнивали с известным антигипоксантом амтизолом в эквимолярной дозе 25 мг/кг. Мышам в контроле вводили эквивалентные объемы физиологического раствора. В каждой группе по 6 животных.

Гипоксию моделировали в барокамере "поднятием" животных на высоту 10000 м со скоростью 50 м/сек и экспозицией в течение 90 мин. Оценку защитного действия изучали по средней продолжительности жизни и по выживаемости животных после гипоксического эпизода. Активность заявляемого соединения 1 в сравнении с известным аналогом представлена в табл.1.

Таблица 1
Антигипоксическая активность заявляемого соединения
СоединениеСредняя продолжительность жизни, минПрирост выживаемости животных, %
Контроль5,06±2,170
Амтизол21,04±5,9775*
Соединение 116,0083*
Примечание. Различия достоверны по отношению к контрольным животным *-Р≤0,01.

По данным табл.1 видно, что заявляемое соединение 1 повышает выживаемость животных в 3,16 раза по сравнению с контролем (амтизол в 4,15 раза), но при этом количество выживших особей у него больше, чем у эталона (83 и 75% соответственно). Поэтому можно заключить, что соединение 1 превышает по этому виду активности эталонный препарат.

Гемическую гипоксию (Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Москва (2000), 153-158) изучали на мышах-самцах весом 18-20 г. Исследуемый препарат в эквимолярной дозе по отношению к амтизолу вводили внутрибрюшинно в виде тонкой суспензии с твином-20 за 30 минут до гипоксии, которую моделировали введением внутрибрюшинно 2% раствора нитрита натрия в дозе 200 мг/кг. Эффект препарата сравнивали с известным антигипоксантом амтизолом в дозе 25 мг/кг. Мышам в контроле вводили эквивалентные объемы физиологического раствора. Регистрировали время жизни животных и количество выживших особей. Активность заявляемого соединения 1 в сравнении с известным аналогом представлена в табл.2.

Таблица 2
Антигипоксическая активность заявляемого соединения на модели гемической гипоксии
ПрепаратДоза, мг/кгКол-во животныхВремя жизни, минПродолжительность жизни, % по отношению к контролюПрирост выживаемости, %
Физ. раствор-729,83±10,09--
Амтизол25,0643,07±7,21*144,4-
Соединение 167,1658,44±24,21*195,550,0**
Примечание. Различия достоверны по отношению к контрольным животным *-Р≤0,05, **-Р≤0,01

Результаты опытов, приведенных в табл.2, показывают продолжительности жизни животных практически в два раза (эталон - в полтора раза), но при этом соединение 1 помогает выжить половине особей, а эталон не дает выживаемости. Заявляемое соединение значительно превосходит амтизол по антигипоксической активности на модели гемической гипоксии.

Гепатотропное действие изучали на крысах-самцах массой 140-170 г. Четыреххлористый углерод вводили подкожно ежедневно в 50% растворе в вазелиновом масле в течение 4 дней подряд в количестве 0,4 мл/100 г массы. Одновременно с CCl4 вводили соединение 1 в дозе 67,1 мг/кг внутрибрюшинно. Его сравнивали с известным гепатопротектором эссенциале и соединением 2, которое исследовали в эквимолярной дозе 67,6 мг/кг.

Клиническая картина отравления CCl4 развивается медленно. Основные симптомы тяжелой интоксикации проявляются только к концу 2-х суток и через 4-7 суток приводят к летальному исходу. У всех больных наблюдается тяжелое поражение печени вплоть до жирового перерождения органа. Оценку защитного действия соединения 1 и аналогов проводили исследуя активность специфической для печени аланиновой трансферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ) в сыворотке крови. Изменение активности АлАТ и АсАТ в сыворотке крови свидетельствует о повреждающем действии CCl4 на клеточные мембраны и органеллы клетки. Результаты опытов приведены в табл.3.

Таблица 3.
Изменение активности АлАТ и АсАТ в сыворотке крови на седьмой день эксперимента
Группы животныхАлАТ, %АсАТ, %
Интактные100100
CCl4281151
CCl4+эссенциале127105
CCl4+соединение 110990
CCl4+соединение 2151120

Полученные данные свидетельствуют о том, что применение соединения 1 в 2,6 раза уменьшает концентрацию АлАТ и в 1,67 раза концентрацию АсАТ. Таким образом, по способности защищать печень от отравления четыреххлористым углеродом соединение 1 превосходит соединение 2 и эссенциале.

Применение 2-амино-7-бром-4-ацетилтиазоло[5,4-b]индола формулы

,

для защиты организма от гипобарической и гемической гипоксии и/или печени от отравления четыреххлористым углеродом.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым азагетероциклам общей формулы 1, обладающим ингибирующим действием активности тирнозинкиназы, которые могут быть использованы для лечения различных заболеваний, опосредованных активностью данных рецепторов.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и их солям, к способам их получения, содержащим их композициям и их применению в медицине, в частности, для профилактики или лечения клинического состояния, для которого показан селективный агонист 2-адренорецепторов.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), или его стереоизомерам, или его фармацевтически приемлемым солям: где: Q означает SO2, п равно 2 или 3;каждый R1 и R 2 независимо означает Н, галоген, OR22 или C1-С6алкил; каждый R3 и R4 означает Н; каждый R5 и R6 независимо означает Н или C1-С 6алкил, причем последний может быть замещен фенилом, или R5 и R6, могут вместе с атомом, к которому они присоединены, образовывать необязательно замещенное 5-7-членное кольцо, необязательно содержащее N в качестве второго гетероатома, которое может быть замещено СООН или C 1-С6алкилом; R7 означает Н; R8 означает необязательно замещенную 8-13-членную бициклическую или трициклическую кольцевую систему, имеющую атом N в головной части мостиковой связи и, необязательно, содержащую 1, 2 дополнительных гетероатома, выбранных из N, S; где заместитель представляет собой 1 или 2 атома галогена; R22 означает Н или необязательно замещенную фенилом C1-С6алкильную группу.

Изобретение относится к нестероидным модуляторам рецептора прогестерона, имеющим общую формулу или его фармацевтической приемлемой соли, где R1, R3, R4, R5 и R10 независимо выбираются из группы, состоящей из Н, галогена, (1-4С)алкила, (2-4С)алкенила, CN, O(1-4С)алкила, С(O)(1-4С)алкила и NR19R20, R2 выбирается из группы, состоящей из Н, галогена, NO2 и NR11R12, R6 выбирается из группы, состоящей из Н, C(Y)R15, C(O)OR16, C(S)NR17, (1-6С)алкила, (1-6С)алкокси-замещенного (1-4С)алкила и (CH2 )nC(O)OR21, R7 представляет собой Н или R7 выбирается из группы, состоящей из (1-4С)алкила и (2-4С)алкенила, причем все они необязательно замещены одним или несколькими атомами галогена, R8 и R9 представляют собой Н, R11 и R12 независимо выбираются из группы, состоящей из Н, (1-6С)алкоксикарбонила, (1-4С)алкилсульфонила и (6-10С)арилсульфонила, R15 представляет собой Н или R15 выбирается из группы, состоящей из (1-6С)алкила, (6-10С)арила, 1,4-бисарила, амино(1-4С)алкила, гидрокси(1-4С)алкила и карбокси(1-4С)алкила, причем все они необязательно замещены одним или несколькими атомами галогена, R16 представляет собой (1-6С)алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, R17 выбирается из группы, состоящей из (1-4С)алкила, (2-4С)алкенила, (2-4С)алкинила и (3-6С)циклоалкила, причем все они необязательно замещены одним или несколькими атомами галогена, Х выбирается из группы, состоящей из О, S, CH 2 и NR18, Y выбирается из группы, состоящей из О, S и NH, R18 выбирается из группы, состоящей из Н и (1-4С)алкила, R19 выбирается из группы, состоящей из Н и (1-4С)алкила, R20 выбирается из группы, состоящей из Н, СН2(6-10С)арила и С(O)(1-6С)алкила, R21 представляет собой Н, m равно 0, 1 или 2, и n равно 1, 2 или 3, при условии, что (i) когда Х представляет собой О, R1-R5 представляют собой Н, R8-R10 представляют собой Н и R6 представляет собой этил или С(O)СН3 , тогда R7 не является Н; (ii) когда Х представляет собой О, R1-R5 представляют собой Н, R8-R10 представляют собой Н и R6 представляет собой метил, тогда R7 не является метилом; и (iii) когда Х представляет собой О, R1-R5 представляют собой Н, R8-R10 представляют собой Н и R6 представляет собой Н, тогда R7 не является Н, этилом или (СО)СН3.

Изобретение относится к области органической химии, описываются бициклические 1,4-пиридотиазин-1,1-диоксиды общей формулы (I) где R1 - атом фтора или хлора, R2 - разветвленный или неразветвленный алкил, циклоалкил, восстановленный или не восстановленный арил или гетероарил, не обязательно замещенные кислород- и (или) азотсодержащими фрагментами, одним или несколькими атомами галогенов, а также способ получения данных соединений, заключающийся в использовании ациклических сульфонов в реакции с первичными аминами, желательно в присутствии неорганических или органических оснований, лучше карбонатов или гидроокисей щелочных металлов, третичных органических аминов или смесей оснований, не обязательно в среде растворителей, лучше - в апротонных биполярных средах, их смесях между собой или водой.

Изобретение относится к конденсированному производному пиридазина, представленному формулой (I), или его фармацевтически приемлемым солям: где R1 представляет собой (1) атом водорода, (2) С2-8алкил, (3) гидрокси, (5) атом галогена, (3) С2-8ацил, (4) C 1-8алкокси, замещенный фенилом, или (5) С 2-8ацил, замещенный NR2R 3; R2 и R3 каждый независимо представляет собой (1) атом водорода или (2) С1-8алкил, Х и Y каждый независимо представляет собой (1) С, (2) СН или (3) N, является (1) одинарной связью или (2) двойной связью, является либо 5-7-членной карбоциклической, либо 5-7-членной частично или полностью насыщенной гетероциклической группами, определенными в п.1 формулы изобретения.

Изобретение относится к новым лактамным соединениям формулы I или их фармацевтически приемлемым солям: где А фенил, тиенил, пиридил, пиримидинил, пиразинил; R2, R3 и R4 могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и независимо означают Н, галоген, ОН, C1-С6алкил, C1-С6 алкокси, NH2, NO2, CF3, фенил, который может иметь заместитель(и), бензилоксигруппу, которая может иметь заместитель(и), фенилвинил, и один из R2 , R3, R4 и означает CF3-O-, а другие означают Н; В означает фенил, который может иметь заместитель(и), моноциклическое алифатическое С3-C8 кольцо, дигидропирановое кольцо; -Х-, -Y- могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и они независимо означают -O-, -NH-, -NR5-, -S-; Z означает -CH2-, -NH-; W- означает - NR1-, CR8R9-, где R1 означает Н; и R8 и R9 одинаковые и означают Н; где R5 представляет низшую алкильную группу, которая может иметь заместитель(и), C1-С 8 линейную или разветвленную алкоксикарбонильную группу, ацильную группу, выбранную из формильной группы, ацильной группы, имеющей C1-С6алкильную, С1-С 6 алкенильную или C1-С6алкинильную группу, которые могут иметь заместитель(и); карбамоильную группу, имеющую C1-С6алкильную группу у атома азота, которые могут иметь заместители; сульфонильную группу, имеющую С1-С6 алкильную группу у атома серы, которые могут иметь заместитель(и); и a, b и с, каждый, представляют положение атома углерода, с условием, что: (1) заместитель(и) выбран из группы, включающей галоген, ОН, C1-С 6 алкил, меркапто, C1-С6алкокси, NO2-, COOH-, CF3-, фенил, NH2 , C1-C8 линейную или разветвленную алкоксикарбонильную группу, C1-C8 линейную или разветвленную ацильную группу; C1-C8 линейную или разветвленную ацилоксигруппу;(ii) когда В представляет бензольное кольцо, -Х- и -Y-, каждый, представляют -NH-, -Z- представляет -СН 2- и -W- представляет -NH-, а R2, R3 , R4 не может быть фенильной группой, 4-бромфенильной группой, 4-гидроксифенильной группой, 4-метоксифенильной группой, 2-гидроксифенильной группой, 3,4-диметоксифенильной группой или 3-метокси-4-гидроксифенильной группой.

Изобретение относится к соединению общей формулы [1] или его фармацевтической приемлемой соли где R1 и R2 могут быть одинаковыми или разными и каждый из них представляет собой C1-С10-алкильную группу; R3 и R4 каждый представляет собой атом водорода; R5 и R6 могут быть одинаковыми или разными и каждый из них представляет собой атом водорода или C1-С10-алкильную группу; Y представляет собой 5-6-членную ароматическую гетероциклическую группу или конденсированную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую один или несколько гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, причем гетероциклическая группа может быть замещена 0-6 одинаковыми или разными группами, выбранными из следующей группы заместителей , и т.д.; n принимает целые значения от 0 до 2;[группа заместителей ]: гидроксильная группа; атомы галогена; С1-С10-алкильные группы; C1-С10-алкильные группы, каждая из которых монозамещена группой, выбранной из следующей группы заместителей ; С1-С4-галогеналкильные группы; С3-С8-циклоалкильные группы; С1-С10-алкоксигруппы; C1-С10-алкоксигруппы, каждая из которых монозамещена группой, выбранной из следующей группы заместителей , и т.д.

Изобретение относится к новому 2-амино-4-ацетил-7-бром-8 б-гидрокси-3а,8б-дигидротиазоло[5,4-b]индолу формулы: защищающему печень от отравления четыреххлористым углеродом.

Изобретение относится к новому химическому соединению, а именно к 7-бром-4-ацетилтиазоло[5,4-b]индол-2-сукцинимиду формулы с Тпл. .
Изобретение относится к медицине, в частности к гепатологии и фармакологии, и касается фармацевтической композиции для лечения и профилактики заболеваний печени, включающей гепатопротектор и пребиотик, и способа ее получения.
Изобретение относится к медицине, в частности к гепатологии и гастроэнтерологии, и касается лечения цирроза печени. .
Изобретение относится к медицине, в частности к педиатрии, и касается лечения гипертензионной гастроэнтеропатии и профилактики желудочно-кишечных кровотечений у детей.
Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности. .

Изобретение относится к областям органической химии, медицины, а именно к фармакологии, - лекарственное средство, которое может быть использовано для лечения хронического гепатита В.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и используется в качестве гепатопротекторного средства, обладающего антиоксидантной активностью. .
Изобретение относится к медицине и может быть использовано для лечения печени и гепатобилиарной системы. .
Изобретение относится к области медицины, а именно к способам и средствам патогенетической терапии заболеваний органов и/или физиологических систем, функционально зависимых от печени, посредством лечебного воздействия на печень тканеспецифическим регулированием в ней митохондриальных процессов.

Изобретение относится к применению 2-амино-4-ацетилтиазоло[5,4-b]индола формулы 1, для защиты печени от отравления четыреххлористым углеродом. .

Изобретение относится к применению гидробромида 2-амино-7-бром-4-ацетилтиазоло[5,4-b]индола формулы 1 для защиты печени от отравления четыреххлористым углеродом и/или от токсического отека легкого при профилактическом приеме.

© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2004-09-21 2013-03-22T02:24:52
Наверх