Способ получения натриевой соли 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфиновой кислоты (ризедроната) в кристаллической полупятиводной форме (варианты)

Авторы патента:

Владельцы патента RU 2319706:

ДЗЕ ПРОКТЕР ЭНД ГЭМБЛ КОМПАНИ (US)

Настоящее изобретение относится к способу получения натриевой соли 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфиновой кислоты (ризедроната) в кристаллической полупятиводной форме, который включает в себя следующие стадии: а) растворяют 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфиновую кислоту в смеси изопропилового спирта, воды и неорганического натриевого основания в количестве, достаточном для достижения рН 6; б) нагревают данный раствор до температуры от 50°С до 60°С; в) фильтруют раствор; г) доводят рН профильтрованного раствора до величины в диапазоне от 4,7 до 5 неорганической кислотой, при поддержании температуры на уровне стадии б), для образования нейтрализованного раствора; д) охлаждают раствор до температуры от 20°С до 40°С с образованием зародышеобразующей пульпы соли 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфиновой кислоты; е) добавляют к указанной пульпе изопропиловый спирт и достаточное количество неорганической кислоты для обеспечения рН от 4,7 до 5,2, с образованием конечной пульпы соли 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфиновой кислоты в кристаллической полупятиводной форме; и ж) отделяют полупятиводную соль 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфиновой кислоты. Также предложены варианты получения натриевой соли 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфиновой кислоты. Технический результат - получение ризедроната в кристаллической форме полупентагидрата, практически свободного от примеси других гидратных форм. 3 н. и 24 з.п. ф-лы.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к способу управления кристаллической формой соли 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфиновой кислоты (ризедроната). Для достижения необходимой гидратной формы в данном способе используется стадия регулирования рН, что позволяет избежать случайного зародышеобразования нежелательных гидратных форм.

Уровень техники

Для использования при лечении заболеваний костей и метаболизма кальция предложены бисфосфонаты, например 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфиновая кислота (ризедронат). Такие заболевания включают в себя остеопороз, гиперпаратиреоз, злокачественную гиперкальцемию, остеолитические метастазы кости, прогрессирующее мышечное окостенение, общий кальциноз, артрит, неврит, бурсит, тендинит и другие воспалительные состояния. Болезнь Паджета и гетеротропное окостенение в настоящее время успешно лечатся как EHDP(этан-1-гидрокси-1,1-дифосфиновая кислота), так и ризедронатом.

Из литературы известно, что некоторые бисфосфиновые кислоты и их соли способны образовывать гидраты. Ризедронат натрия существует в трех гидратированных формах: моно, полупятиводной и безводной. Желательно использование таких методик кристаллизации, которые позволяют селективно получить полупятиводную форму, исключив моногидрат и безводную форму.

Сущность изобретения

В настоящем изобретении неожиданно было обнаружено, что гидратная форма соли 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфиновой кислоты (ризедронат) может селективно управляться в способе, который использует стадия регулировки рН, а не стадию зародышеобразования в растворе.

Способ по настоящему изобретению включает в себя стадии:

а) растворение 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфиновой кислоты в смеси изопропилового спирта и воды и неорганического основания в количестве, достаточном для достижения рН 6, с получением раствора;

б) нагрев данного раствора до температуры от примерно 50°С до примерно 60°С с образованием нагретого раствора;

в) фильтрование указанного нагретого раствора для получения профильтрованного раствора;

г) доведение рН указанного профильтрованного раствора до величины в диапазоне от 4,7 до 5 неорганической кислотой, при поддержании температуры на уровне стадии б) для образования нейтрализованного раствора;

д) охлаждение нейтрализованного раствора до температуры от примерно 20°С до примерно 40°С с образованием зародышеобразующей пульпы соли 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфиновой кислоты;

е) добавление к указанной пульпе изопропилового, спирта и достаточного количества неорганической кислоты для обеспечения рН от 4,7 до 5,2, с образованием сформировавшейся пульпы соли 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфиновой кислоты в кристаллической полупятиводной форме; и

ж) отделение полупятиводной соли 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфиновой кислоты.

Целью настоящего изобретения является также обеспечение способа кристаллизации ризедроната в желаемой кристаллической форме, причем указанный способ применим при случайном или ненамеренном получении нежелательных моногидратных кристаллов.

Эти, а также другие цели, признаки и преимущества будут ясны для специалиста в данной области техники по прочтении нижеследующего описания и приложенной формулы изобретения. Все проценты, соотношения и пропорции даны здесь по весу, если не оговорено иное. Все температуры даны в градусах Цельсия (°С), если не оговорено иное. Все документы, цитируемые в релевантной части, включены сюда посредством ссылки; цитирование любого документа не может быть истолковано как признание его известным уровнем техники относительно настоящего изобретения.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к способу, при котором может быть управляемо получена заданная конечная кристаллическая форма соли 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфиновой кислоты. Соль 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфиновой кислоты может существовать в нескольких формах, в частности - в полупятиводной форме, в виде моногидрата и в безводной форме. Настоящее изобретение позволяет экспериментатору использовать способ для получения конечного продукта, который имеет единственную кристаллическую форму.

Используя стадию регулирования рН для инициирования образования зародышей желаемой кристаллической формы, настоящий способ позволяет отказаться от инициирования при помощи добавления растворителя. Это устраняет возможность химического или теплового шока кристаллизующейся системы соли 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфиновой кислоты, который может быть причиной нежелательного образования кристаллов моногидрата, тогда как желательно получить полупятиводную форму.

Таким образом, настоящее изобретение относится к способу, при котором образуется полупятиводная кристаллическая форма, исключая моногидратную форму.

СПОСОБ

Способ по настоящему изобретению включает в себя несколько стадий, а также несколько опциональных стадий, не являющихся обязательными.

Стадия (а):

Стадия (а) настоящего изобретения относится к растворению 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфиновой кислоты в смеси изопропилового спирта и воды и к добавлению неорганического основания в количестве, достаточном для получения рН раствора, равного 6, и посредством этого образования раствора.

Относительные количества изопропилового спирта и воды могут быть изменены экспериментатором для успешного осуществления последующих стадий способа. Например, может использоваться большее или меньшее количество изопропилового спирта в зависимости от количества подлежащего растворению вещества (ризедроната), которое следует растворить и превратить в раствор в ходе стадии (а). При одном варианте осуществления изобретения к каждому грамму кристаллизуемой 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфиновой кислоты добавляют смесь из 8,2 г воды и 1,23 г изопропилового спирта. При другом варианте осуществления изобретения на грамм ризедроната идет смесь 9,7 г воды и 1,62 г изопропилового спирта.

Так как 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфиновая кислота добавляется к смеси воды и изопропилового спирта, то неорганическая кислота добавляется в количестве, достаточном для достижения раствором рН величины 6. Неограничивающие изобретение примеры неорганических оснований, пригодных для использования в способе по настоящему изобретению, включают в себя NaOH, NaOCH₃ и NaOC(O)CH₃. Основание может добавляться в виде водного раствора, раствора в смеси изопропиловый спирт/вода или в твердом виде. Основание может добавляться сразу, порциями или постепенно, в зависимости от используемого оборудования или относительных количеств изопропилового спирта и воды. За один цикл соотношение изопропилового спирта и воды на стадии (а) устанавливается на уровне от 0% до 30%, за последующий цикл - от 0% до 17%.

В соответствии с одним вариантом осуществления изобретения 2 эквивалента 16,7 вес.% водного раствора NaOH добавляют к суспензии ризедроната в смеси изопропиловый спирт/вода (1,1 г изопропилового спирта на 6,7 г воды - 1:6,6 вес/вес.) при интенсивном перемешивании. Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения, соотношение изопропилового спирта и воды составляет 1:5,9, тогда как при другом варианте осуществления соотношение воды и изопропилового спирта составляет 1:9,1. Полученный таким образом на стадии (а) раствор перемешивают или другим способом встряхивают до тех пор, пока не получится чистый раствор. Тем не менее, неорганическое основание может добавляться экспериментатором в любой концентрации, принимая во внимание тот факт, что в ходе реакции выделяется избыток воды. Например, 0,1 N раствор пригоден так же, как и 50% вес/вес, раствор, с учетом избыточной воды.

Стадия (б):

Стадия (б) настоящего изобретения заключается в нагреве указанного раствора до температуры от примерно 50°С до примерно 60°С и получении нагретого раствора.

При одном варианте осуществления изобретения, указанный раствор, полученный на стадии (а), нагревают до 55°С, пока он не станет чистым и гомогенным. Однако нагрев до температуры 60°С или более может не оказать значительного влияния на способ настоящего изобретения, если этот нагрев не будет продолжительным. Нагрев выше 55°С, но не более 60°С, может быть необходим на некоторых этапах способа по настоящему изобретению. При другом варианте осуществления изобретения температуру раствора поддерживают в пределах от 52°С до 58°С. Нагрев и поддержание раствора при температуре 55±5°С до стадии (д) (см. ниже) является необходимым для того, чтобы убедиться, что ризедронат остается в растворе на протяжении всего процесса.

Время, в течение которого раствор удерживается при конечной температуре, определяется на основании скорости осветления раствора, которая в свою очередь может зависеть от одного или нескольких факторов, в частности, от относительного состава раствора изопропилового спирта/воды, и концентрации растворенного вещества.

Стадия (в):

Стадия (в) настоящего изобретения - фильтрование указанного нагретого раствора для образования профильтрованного раствора. В соответствии с одним вариантом осуществления изобретения, фильтр промывают водой, и весь фильтрат поддерживают при температуре стадии (б) перед тем, как перенести его в другую емкость или в исходную емкость. Скорость фильтрации нагретого раствора не влияет на способ настоящего изобретения, если температура нагретого раствора не поддерживается на уровне выше 50°С. Может использоваться ряд последовательно соединенных фильтров (более чем один).

Способ по настоящему изобретению может дополнительно включать в себя необязательную стадию (в) (i), которая включает в себя: (в) (i) добавление к профильтрованному раствору затравочных кристаллов полупятиводной соли 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфиновой кислоты.

Затравочные кристаллы, используемые на данной опциональной стадии, могут быть получены из ранее отделенного маточного раствора, или из зародышевого раствора, содержащего продукт стадии (д).

Стадия (г):

На стадии (г) настоящего изобретения при помощи неорганической кислоты осуществляют регулирование рН указанного профильтрованного раствора в интервале от 4,7 до 5, поддерживая при этом температуру на уровне стадии (б), для получения нейтрализованного раствора.

Неограничивающие изобретение примеры неорганических кислот, которые могут использоваться для регулирования интервала рН, включают в себя HCl, H₂SO₄ и Н₃РО₄. В соответствии с одним вариантом осуществления изобретения 12 N HCl (0,35 экв. на экв. неорганического основания, использованного на стадии (а), см. выше) добавляют на уровне ниже уровня поверхности перемешанного раствора. Как только желаемое количество кислоты добавлено, экспериментатор может продолжить перемешивание до достижения раствором гомогенного состояния, или до достижения постоянного значения рН. В одном варианте осуществления изобретения данный раствор перемешивается при температуре стадии (б) в течение 30 минут.

Однако если экспериментатор выбрал такое относительное количество (соотношение изопропиловый спирт/вода) растворителя, или концентрацию растворенного вещества, что при нейтрализации раствора начинается образование центров кристаллизации желаемой полупятиводной кристаллической формы, то необязательно поддерживать и перемешивать нейтрализованный раствор в течение сколько-нибудь заметного промежутка времени.

Стадия (д):

Стадия (д) настоящего изобретения относится к охлаждению нейтрализованного раствора до температуры от примерно 20°С до примерно 30°С, и получению зародышеобразующей пульпы соли 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфиновой кислоты. На этой стадии происходит созревание кристаллов и образуется основная масса кристаллов.

Нейтрализованный раствор, полученный на стадии (г), может быть охлажден с любой скоростью, которая обеспечивает гомогенное образование полупятиводной соли. В одном варианте осуществления данного изобретения этот раствор охлаждают линейно до температуры 25°С в течение 2,5 часов; в течение этого периода времени зародышеобразующую пульпу перемешивают, чтобы гарантировано получить желаемые кристаллы. Однако скорость, с которой охлаждается раствор, может быть установлена экспериментатором в зависимости от состава жидкой фазы и концентрации растворенного вещества на стадии (а).

В другом варианте осуществления изобретения конечная температура на стадии (д) составляет от 20°С до 40°С, тогда как еще в одном варианте осуществления изобретения используется охлаждение до температуры в диапазоне от 20°С до 30°С для того, чтобы гарантированно сформировалась желаемая кристаллическая форма.

В настоящем изобретении используется тот факт, что насыщенный зародышеобразующий раствор может быть нагрет заново или может поддерживаться при температуре между температурой стадии (б) и желаемой конечной температурой стадии (д), если присутствуют нежелательные кристаллы моногидрата, обеспечивая таким образом последующие стадии (д) (i) и (д) (ii), причем указанные стадии включают в себя:

д) (i) поддержание указанной зародышеобразующей пульпы при температуре от примерно 20°С до примерно 30°С до тех пор, пока указанная моногидратная форма не превратится в полупятиводную форму;

(д) (ii) повторение стадии (д).

Так как указанные необязательные стадии могут быть необходимы при возникновении непредвиденных обстоятельств, вызывающих нежелательное образование кристаллов моногидрата, то экспериментатор может изменить один или несколько из параметров стадии (д), например, скорость охлаждения или конечную температуру.

Стадия (е):

На стадии (е) настоящего изобретения к указанной зародышеобразующей пульпе, полученной на стадии (д), добавляют изопропиловый спирт и достаточное количество неорганической кислоты до достижения рН от 4,7 до 5,2 для получения окончательно сформировавшейся пульпы полупятиводной кристаллической формы соли 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфиновой кислоты. Окончательно сформировавшаяся пульпа содержит основную массу ризедроната, который вводился на стадии (а) данного способа.

Изопропиловый спирт добавляется к зародышеобразующей пульпе перед приведением рН к желаемому интервалу. В одном варианте осуществления настоящего изобретения изопропиловый спирт добавляется в количестве 0,25 от массы присутствующей воды, при энергичном взбалтывании, следующим за перемешиванием в течение 30 минут.

Неограничивающие изобретение примеры неорганических кислот, которые могут быть использованы для приведения рН к желаемому интервалу, после добавления последней аликвоты изопропилового спирта, включают в себя HCl, H₂SO₄ и Н₃РО₄. Как только желаемое количество кислоты добавлено, экспериментатор может продолжить перемешивание до тех пор, пока кристаллизация не завершиться.

В случае, если диапазон рН конечной зародышеобразующей пульпы ниже, чем желаемый конечный диапазон, то для смещения рН в желаемый диапазон может быть использовано неорганическое основание. Подходящие для этого неорганические основания включают в себя такие, как вышеописанные на стадии (а).

Стадия (е) может осуществляться в несколько циклов. Например, в первом цикле к смеси добавляются изопропиловый спирт и неорганическая кислота, используемые для образования указанной конечной пульпы. Эта смесь может добавляться выше или ниже уровня жидкости зародышеобразующей пульпы. Альтернативно, изопропиловый спирт и неорганическая кислота могут добавляться порознь или вместе, или каким-либо другим способом.

Стадия (ж):

На стадии (ж) настоящего изобретения отделяют полупятиводную соль 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфиновой кислоты. Эта стадия может быть осуществлена любым способом, совместимым с оборудованием, используемым на вышеописанных стадиях.

Одним из способов отделения кристаллов ризедроната является фильтрование как под вакуумом, так и при атмосферном давлении. Однако вместо этого для получения целевого продукта экспериментатор может использовать декантацию фильтрата.

Способ по настоящему изобретению относится к контролируемому зародыше- и кристаллообразованию посредством изменения рН насыщенного раствора растворенного вещества и поэтому добавление изопропилового спирта должно быть проведено таким образом, чтобы не вывести систему из равновесия и не стать причиной нежелательного образования кристаллов моногидрата. Дополнительно, для обеспечения контролируемого роста желаемых кристаллов полупятиводной формы используется контролируемое охлаждение ниже температуры, используемой на стадии (б).

Один вариант осуществления настоящего изобретения содержит следующие стадии:

а) растворение в смеси изопропилового спирта и воды 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфиновой кислоты и NaOH в количестве, достаточном для придания образующемуся раствору величины рН, равной 6;

б) нагрев указанного раствора до температуры 55°С с получением нагретого раствора;

в) фильтрование указанного нагретого раствора и получение профильтрованного раствора при поддержании температуры раствора 55°С;

г) установление рН указанного профильтрованного раствора, поддерживаемого при температуре 55°С, в диапазоне от 4,7 до 5 при помощи HCl для образования нейтрализованного раствора;

д) охлаждение указанного нейтрализованного раствора до 25°С с получением зародышеобразующей пульпы соли 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфиновой кислоты; и

е) добавление к указанной пульпе изопропилового спирта и количества HCl, достаточного для установления рН от 4,7 до 5,2, и получение конечной пульпы соли 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфиновой кислоты в форме кристаллического полупентагидрата.

Ниже приводятся неограничивающие изобретение примеры указанного способа по настоящему изобретению.

а) В первую емкость помещают 1640 мл воды и 246 г изопропилового спирта. Этот раствор перемешивают и добавляют 200 г 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфиновой кислоты (ризедроната). При перемешивании добавляют 318,1 г 16,7% водного раствора NaOH (2,0 экв, 1,328 моль).

б) Затем этот раствор нагревают до 55°С и выдерживают при температуре 55°С до тех пор, пока не растворится все вещество.

в) Далее, указанный раствор профильтровывают и переносят во вторую емкость, нагретую до температуры 55°С. Фильтр промывают водой (80 г).

г) Поддерживая температуру примерно 55°С, добавляют 38,7 мл 12N HCl (0,7 экв., 0,465 моль) для создания рН в пределах от 4,7 до 5,0. Полученный раствор перемешивают в течение 30 минут.

д) Затем указанный раствор медленно охлаждают до 25°С в течение 2,5 часов и получают зародышеобразующую пульпу ризедроната.

е) К указанной пульпе добавляют изопропиловый спирт (410 г), и содержимое перемешивают в течение 30 минут, после чего добавляют количество HCl, достаточное для поддержания рН от 4,7 до 5,2.

ж) После дополнительного перемешивания в течение 1 часа образовавшиеся кристаллы ризедроната собирают при помощи фильтрации.

В полученном продукте количество моногидратной формы ризедроната натрия может определяться на уровне следов, что позволяет считать технический результат в виде получения чистой полупятиводной соли достигнутым.

Еще один вариант осуществления настоящего изобретения касается способа, при котором достигаются меньшие выходы при большей чистоте, причем указанный вариант осуществления изобретения включает в себя следующие стадии:

а) растворение 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфиновой кислоты и неорганического основания в смеси изопропилового спирта и воды в количестве, достаточном для доведения образованного раствора до рН 6;

б) нагрев этого раствора от примерно 50°С до примерно 60°С и получение нагретого раствора;

в) фильтрование указанного нагретого раствора и получение профильтрованного раствора;

г) поддержание рН указанного профильтрованного раствора при помощи неорганической кислоты на уровне от 4,7 до 5, при поддержании температуры на уровне стадии б), для образования нейтрализованного раствора;

д) охлаждение нейтрализованного раствора до температуры от примерно 20°С до примерно 40°С с получением зародышеобразующей пульпы соли 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфиновой кислоты; и

е) отделение полупятиводной соли 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфиновой кислоты.

В полученном продукте количество моногидратной формы ризедроната натрия ниже предела определения стандартными методами, что позволяет считать технический результат в виде получения чистой полупятиводной соли достигнутым.

Все документы, цитированные в подробном описании настоящего изобретения, в релевантной части, включены сюда посредством ссылки; цитирование любого из этих документов не может рассматриваться, как признание его известным уровнем техники по отношению к настоящему изобретению.

Хотя были проиллюстрированы и описаны частные варианты осуществления настоящего изобретения, для специалиста в данной области является очевидным, что возможны различные изменения и модификации объема и сущности данного изобретения. Поэтому имеется в виду, что все такие изменения и модификации, находящиеся в объеме данного изобретения, покрываются приложенной формулой изобретения.

1. Способ получения натриевой соли 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфиновой кислоты в кристаллической полупятиводной форме, включающий в себя следующие стадии:

а) растворение 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфиновой кислоты в смеси изопропилового спирта и воды и неорганического натриевого основания в количестве, достаточном для достижения рН 6, для образования раствора;

б) нагрев данного раствора до температуры от 50 до 60°С с образованием нагретого раствора;

в) фильтрование указанного нагретого раствора с получением профильтрованного раствора;

д) охлаждение нейтрализованного раствора до температуры от 20 до 40°С с образованием зародышеобразующей пульпы соли 3-пиридил-1- гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфиновой кислоты;

е) добавление к указанной пульпе изопропилового спирта и достаточного количества неорганической кислоты для обеспечения рН от 4,7 до 5,2, с образованием конечной пульпы соли 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфиновой кислоты в кристаллической полупятиводной форме;

ж) отделение полупятиводной соли 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфиновой кислоты.

2. Способ по п.1, в котором процентное соотношение изопропилового спирта и воды на стадии а) составляет до 30%.

3. Способ по п.1, в котором соотношение изопропиловый спирт:вода на стадии а) составляет 1:6,7.

4. Способ по п.1, в котором соотношение изопропиловый спирт:вода на стадии а) составляет 1:5,9 до 1:9,1.

5. Способ по п.1, в котором указанное неорганическое основание на стадии а) выбирается из группы, состоящей из NaOH, NaOCH₃ и NaOC(O)CH₃.

6. Способ по п.5, в котором указанным неорганическим основанием является NaOH.

7. Способ по п.1, в котором указанная температура на стадии б) составляет от 52 до 58°С.

8. Способ по п.7, в котором указанная температура равна 55°С.

9. Способ по п.1, в котором указанный профильтрованный раствор, полученный на стадии в), имеет такую же температуру, что и нагретый раствор, полученный на стадии б).

10. Способ по п.1, в котором указанная неорганическая кислота на стадии г) выбирается из группы, состоящей из HCl, H₂SO₄ и Н₃РО₄.

11. Способ по п.1, в котором указанная неорганическая кислота представляет собой HCl.

12. Способ по п.1, в котором указанная температура на стадии д) составляет от 20 до 40°С.

13. Способ по п.12, в котором эта температура составляет от 20 до 30°С.

14. Способ по п.13, в котором указанная температура равна 25°С.

15. Способ по п.1, в котором указанная неорганическая кислота стадии е) выбирается из группы, состоящей из HCL, H₂SO₄ и Н₃РО₄.

16. Способ по п.15, в котором указанная неорганическая кислота представляет собой HCl.

17. Способ по п.1, в котором указанные изопропиловый спирт и неорганическая кислота, используемые для образования указанной конечной пульпы на стадии е), добавляются в виде смеси.

18. Способ по п.1, в котором указанный изопропиловый спирт, добавленный на стадии е), добавляется отдельно от указанной и неорганической кислоты.

19. Способ по п.1, в котором указанные изопропиловый спирт и неорганическая кислота добавляются порознь, но одновременно.

20. Способ по п.1, в котором указанные изопропиловый спирт и неорганическая кислота добавляются поочередными порциями.

21. Способ по п.1, в котором указанный продукт, отделенный на стадии ж), отделяется при помощи фильтрации.

22. Способ по п.1, в котором указанный продукт, отделенный на стадии ж), отделяется при помощи декантирования растворителя.

23. Способ по п.1, в котором указанный продукт, отделенный на стадии ж), отделяется при помощи центрифугирования.

24. Способ по п.1, включающий в себя опциональную стадию в) (i), при этом указанная стадия в) (i) включает в себя добавление к указанному профильтрованному раствору затравочных кристаллов полупятиводной соли 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфиновой кислоты.

25. Способ по п.1, в котором в случае, когда указанная зародышеобразующая пульпа, полученная на стадии д), содержит смесь кристаллических моногидрата и полупятиводной формы, указанный способ дополнительно включает в себя следующие стадии:

д) (i) охлаждение указанной зародышеобразующей пульпы до температуры от примерно 20 до примерно 30°С и поддержание указанной пульпы при указанной температуре до тех пор, пока указанная моногидратная форма не превратится в указанную полупятиводную форму;

д) (ii) повторение стадии д).

26. Способ получения натриевой соли 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфиновой кислоты в кристаллической полупятиводной форме, включающий в себя следующие стадии:

б) нагрев данного раствора до температуры от примерно 50 до примерно 60°С для образования нагретого раствора;

в) фильтрование указанного нагретого раствора с получением профильтрованного раствора;

г) доведение рН указанного профильтрованного раствора до величины в диапазоне от 4,7 до 5 неорганической кислотой, при поддержании температуры на уровне стадии б), для образования нейтрализованного раствора;

д) охлаждение нейтрализованного раствора до температуры от примерно 20 до примерно 40°С с образованием зародышеобразующей пульпы соли 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфиновой кислоты; и

е) отделение натриевой полупятиводной соли 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфиновой кислоты.

27. Способ получения соли 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфиновой кислоты в кристаллической полупятиводной форме, включающий в себя следующие стадии:

а) растворения 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфиновой кислоты в смеси изопропилового спирта и воды и NaOH количестве, достаточном для придания образующемуся раствору величины рН, равной 6;

б) нагрев указанного раствора до температуры 55°С с получением нагретого раствора;

г) установление рН указанного профильтрованного раствора, поддерживаемого при температуре 55°С, в диапазоне от 4,7 до 5 при помощи HCl с получением нейтрализованного раствора;

е) добавление к указанной пульпе изопропилового спирта и количества HCl, достаточного для установления рН от 4,7 до 5,2 и получения конечной пульпы соли 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфиновой кислоты в форме кристаллического полупентагидрата.

Изобретение относится к новому способу получения полупентагидрата и моногидрата натриевой соли 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты (А), который включает следующие стадии: (а) приготовления водного раствора соединения (А); (в) нагревания водного раствора до температуры от около 45 до около 75С; (с) добавления растворителя к водному раствору соединения (А), причем растворитель выбирают из группы, включающей спирты, сложные и простые эфиры, кетоны, амиды и нитрилы; и (d) необязательного охлаждения водного раствора.

Амиды фосфиновых кислот и способ предупреждения или лечения заболевания, связанного с нежелательной активностью металлопротеазы // 2170232

Изобретение относится к амидам фосфиновых кислот ф-лы (I), где R1 - водород, алкил, фенилалкил, пиридинил, пиридинилалкил, алкоксиалкил, фенилалкоксиалкил; R2 - водород, алкил, фенилалкил, индолил, фенилалкоксиалкил, алкилтиоалкил, алкиламиноалкил; R3 - алкил или фенил; R4 - алкил, фенил или замещенный фенил, пиридил, тиенил или фурил, к их оптическим изомерам, диастереомерам, энантиомерам, фармацевтически приемлемым солям или биогидролизуемым сложным эфирам, которые могут быть использованы в качестве ингибиторов матриксной металлопротеазы при лечении состояний, характеризуемых чрезмерной активностью указанных ферментов.

Каталитическая система, способ полимеризации этилена и способ полимеризации линейных или разветвленных -олефинов // 2169735

Циклические фосфорсодержащие соединения и способ непрерывного получения -амино-1-гидроксиалкилиден-1,1- бисфосфоновых кислот // 2154647

Изобретение относится к циклическим фосфорсодержащим соединениям ф-лы Z-R1 (I), где Z выбран из группы состоящей из: а) H2N-C2-5алкилен, б)пиридил-3-С1-5 алкилен, в) С2-6 алкил (N-CH3)C2H4; R1 выбран из структур (а) и (в), где Х представляет ОН и Cl, которые являются промежуточными продуктами для получения -амино-1-гидроксиалкилиден-1,1-бисфосфоновых кислот формул IIIA, IIIB и IIIC, где Z имеет вышеуказанные значения, М - катион основания.

Использование пиридилбифосфонатов в качестве терапевтического средства // 2154482

Электроноакцепторные композиции // 2139881

Содержащие четвертичный азот фосфонаты для лечения анормального кальциевого и фосфатного метаболизма, а также профилактики и лечения зубных налетов и зубных камней, фармацевтические композиции и способ лечения // 2126414

Изобретение относится к новым содержащим четвертичный азот соединениям фосфонатов и их фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам, имеющим общую структуру I.

Тиозамещенные пиридинилбисфосфоновые кислоты или их фармацевтически приемлемые соли или эфиры, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения // 2124019

Изобретение относится к новым тиозамещенным пиридинилбисфосфоновым кислотам ф-лы R2-Z-Q-(CR1R1)n-CH[P(O)(OH)2]2 (I), где R1-H, -SH, -(CH2)mSH или -S-C(O)-R3, R3 - C1-C8-алкил, m = 1 - 6, n = 0 - 6, Q - ковалентная связь или -NH-, Z - пиридинил, R2 - H, -SH, -(CH2)m, SH, -(CH2)mS-C(O)R3 или -NH-C(O)-R4-SH, где R3 и m имеют указанные значения, R4 - C1-C8-алкилен, или их фармацевтически приемлемым солям или эфирам.

Производные фосфонянтарной кислоты и их фармакологически приемлемые соли и композиция на их основе // 2115656

Производные метиленбисфосфоновых кислот и способ их получения // 2086556

Блокатор кальциевых каналов т-типа // 2326886

Новые гетероароматические ингибиторы фруктозо-1,6-бисфосфатазы, содержащие их фармацевтические композиции и способ ингибирования фруктозо-1,6-бисфосфатазы // 2327700

Производные азапептидов // 2448958

Изобретение относится к новым производным сульфата атазанавира - ингибитора ВИЧ протеазы

Способ получения аминогидроксидифосфоновых кислот // 2553822

Изобретение относится к способу получения аминогидроксидифосфоновых кислот для использования в химической промышленности. Предложено получать аминогидроксидифосфоновую кислоту взаимодействием при 40°C-180°C соответствующей аминокарбоновой кислоты и P4O6 в присутствии сульфоновой кислоты. Аминокарбоновую кислоту и P4O6 используют в молярных соотношениях от 4:1 до 1:1, на моль аминокарбоновой кислоты используют от 1 до 30 эквивалентов сульфоновой кислоты. Аминокарбоновая кислота имеет формулу (A)(B)N-X1-COOH, D-X2-COOH или Е-Х3-СООН, где X1 и X2 являются необязательно замещенными углеводородными линейными, разветвленными, циклическими или ароматическими группами, имеющими от 2 до 20 атомов углерода; А и В выбраны из Н или необязательно замещенной разветвленной, линейной, циклической, ароматической, гетероциклической или гетероароматической группы, имеющей от 1 до 20 атомов углерода; D представляет собой необязательно замещенную 4-8-членную гетеромоноциклическую или гетеромоноароматическую группу, которая через атом азота присоединена к X2, причем заместитель может быть конденсирован с D; или D вместе с X2 представляют собой имид; X3 представляет собой связь или необязательно замещенную С1-С20 линейную, разветвленную, циклическую или ароматическую углеводородную группу, Е является необязательно замещенным гетероциклическим или гетероароматическим 4-14-членным кольцом, присоединенным к X3 через атом углерода; гетероциклические и гетероароматические группы содержат от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, S и O, разница между числом атомов и гетероатомов в циклах не менее 2. Предложен новый селективный способ получения ценных аминогидроксидифосфоновых кислот. 14 з.п. ф-лы, 5 пр., 3 табл.

Фениколовые противобактериальные средства // 2593204

Изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемым солям, где группировка Het представляет собой пиридинил или тиазолил; каждый из R1 и R2 представляет собой Н; каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, -С1-8алкил или R3 и R4, взятые вместе, образуют С3-6циклоакил; W представляет собой -Н, -РО(ОН)2 или -СН2ОРО(ОН)2; каждый из X и Y представляет собой хлор или каждый из X и Y представляет собой фтор, и Z представляет собой Н. Соединения формулы I используют в способе контролирования или лечения инфекций у домашнего скота, включающем введение нуждающемуся в этом животному терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 3 табл., 161 пр.

Содержащие фосфор соединения в качестве ингибиторов протеинкина3 // 2598849

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и композиции на их основе, применимым в медицине при ненормальном клеточном росте , где Y представляет собой N или CR6; L1 и L2 независимо выбраны из связи, -R6NR7-, -R6OR7-, -R6SR7-, алкила, C5-6-карбоцикла и 5-6-членного гетероцикла, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из азота; где L1 и L2 могут присоединяться к любому положению; W1 выбран из C6-12-арила, необязательно замещенного 1-3 галогенами, в случае, когда C6-12-арил замещен только двумя заместителями, эти два заместителя находятся не в параположениях; W2 выбран из C6-12-арила и 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из азота, необязательно замещенного галогеном, -OR6, -SR6, -N(R6)R7, алкилом или алкилом, замещенным галогеном; R1 выбран из группы, состоящей из водорода и галогена; R2 и R3 выбраны из водорода, галогена и алкила; и R4 и R5 независимо выбраны из -OR6 и алкила; где R6 и R7 выбраны из водорода, галогена и C1-12-алкила. Предложены новые вещества, модулирующие активность протеинкиназ и пригодные для лечения опухолевых заболеваний, опосредованных дисфункцией ALK или cMet, в том числе опосредованных слитым белком EML4-ALK, имеющим по меньшей мере одну мутацию, выбранную из L1196M, R1275Q и F1174L. 6 н. и 27 з.п. ф-лы, 29 пр.

Способ получения координационного соединения цинка с никотиновой кислотой // 2618533

Изобретение относится к способу получения никотината цинка гидрата путем электролиза водно-органического раствора никотиновой кислоты с цинковыми электродами при постоянном токе, включающему отделение полученного осадка, промывку осадка и его сушку. При этом массовое соотношение ацетонитрил:этанол:вода:никотиновая кислота:электролит составляет 55,13:19,73:5,00:1,00:0,05, плотность электрического тока - 3-5 мА/см2. Изобретение позволяет упростить способ получения комплексного соединения цинка с никотиновой кислотой (HNic) состава ZnNic2⋅3,7H2O и одновременно уменьшить временные затраты. 3 табл., 1 пр.

Ди(3-сульфофенилфосфинил)производные 2,2'-бипиридила, 1,10-фенантролина и пиридина и способ их получения // 2620265

Изобретение относится к новым соединениям, которые могут быть использованы в качестве лигандов для комплексообразования с ионами f-элементов во флуоресцентном анализе и экстракционном разделении ионов редкоземельных элементов, общей формулы: ,где R = 3-сульфофенил или трет-бутил, A = 2,6-пиридил или 2,2'-бипиридил-6,6'-диил или 1,10-фенантролин-2,9-диил. Предложены эффективные способы получения этого соединения, включающие обработку бис(дифенилфосфинил) производных пиридина или 2,2'-бипиридила, или 1,10-фенантролина раствором 40-65% олеума в серной кислоте при температуре 50-80°C или обработку трет-бутилфенилфосфинхлорида металлическим натрием, с последующим добавлением гетарилгалогенидов - 2,6-дибромпиридина или 6,6'-дихлор-2,2'-бипиридина или 2,9-дихлор-1,10-фенантролина, с последующим окислением полученного продукта. Предложены новые соединения, способные образовывать комплексы с f-элементами и новые эффективные способы их получения. 3 н.п. ф-лы, 15 пр., 1 табл., 2 ил.

Способ получения координационного соединения меди(ii) с никотиновой кислотой // 2647072

Изобретение относится к синтезу никотинатов металлов, которые могут применяться в качестве биологически активных добавок в сельском хозяйстве. Проводят электролиз насыщенного раствора никотиновой кислоты с медными электродами при постоянном токе, отделяют полученный осадок, промывают и сушат его. В качестве растворителя используют систему ДМФА:ацетонитрил (в объемном соотношении 90:10), в качестве фонового электролита - хлорид калия. Массовое соотношение ДМФА : ацетонитрил : никотиновая кислота : электролит составляет 85,00:7,88:2,00:0,03, плотность электрического тока равна 5-8 мА/см2. Изобретение позволяет упростить способ получения комплексного соединения меди с никотиновой кислотой и одновременно уменьшить временные затраты. 3 табл., 1 пр.