Биоадгезивная система доставки лекарств
Настоящее изобретение относится к медицине и описывает системы вагинальной доставки лекарств с практически нейтральным значением рН, включающие эмульсию с практически нейтральным значением рН, содержащие глобулы, имеющие две фазы: внутреннюю водорастворимую фазу и наружную водонерастворимую фазу или пленку; причем внутренняя водорастворимая фаза включает кислую забуференную фазу, содержащие терапевтически активный препарат или препараты, при этом кислая забуференная фаза содержит терапевтически активный препарат или препараты сами по себе либо в сочетании с дополнительным буферным веществом; причем кислая забуференная фаза является изотонической, гипертонической или гипотонической. Новые системы обеспечивают доставку терапевтически активного препарата модифицированным способом в вагинальную полость в течение продолжительного времени, вплоть до 168 часов. Системы могут принимать форму многофазной жидкости или полутвердого вещества, которое легко вводится в вагинальную полость, но не вытекает активно из этой полости тела. 4 н. и 53 з.п. ф-лы, 2 табл.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение касается новой системы вагинальной доставки лекарств с практически нейтральным значением рН, пригодной для модифицированной доставки терапевтически активного материала в вагинальную полость, которая оптимизирует шансы на излечение в связи с терапевтически активным материалом. Система вагинальной доставки лекарств включает эмульсию с практически нейтральным значением рН, содержащую глобулы, имеющие две фазы: внутреннюю водорастворимую фазу и наружную водонерастворимую фазу или пленку, причем водорастворимая внутренняя фаза содержит терапевтически активный препарат или препараты. Один из новых аспектов системы вагинальной доставки лекарств состоит в том, что внутренняя водорастворимая фаза включает кислую забуференную фазу, которая может быть изотонической, гипертонической или гипотонической. Настоящее изобретение также касается способа лечения вагинальных заболеваний с применением таких систем доставки лекарств.
Уровень техники
Одной из основных медицинских дисциплин является обращение с женской репродуктивной системой для диагностики, профилактики, облегчения, лечения и излечения болезней, а также предупреждения или усиления зачатия. Как правило, это включает прямое введение активных веществ в вагинальную полость и ее окрестности.
Поскольку вагинальная полость подвержена условиям, которые делают ее мишенью для болезней и инфекций, то системы доставки таких средств обычно имеют вид гелей, пены, крема, свечей и быстрорастворимых таблеток. Эти системы доставки, независимо от формы или способа получения, проявили некоторые затруднения в их способности доставлять активные средства контролируемым образом в вагинальную полость в течение 3 часов и больше. Чрезвычайно трудно доставлять активное средство в эту область в течение продолжительного периода времени.
Вагинальная полость представляет собой водное окружение, содержащее железы, выделения которых создают кислые значения рН в пределах от 4,5 до 5,5. Вагинальное окружение способствует развитию бактерий, грибов, дрожжей и других микроорганизмов, так как оно теплое, влажное и темное. Кроме того, эта физическая структура является преддверием для менструального дебриса и остатков семенной жидкости от половых сношений, нежелательных бактерий, грибов, дрожжей и прочих микроорганизмов.
Вагинальная полость также подвергается значительным физическим деформациям как при половых сношениях, так и при введении тампонов.
Разработаны и одобрены активные вещества, имеющие фармацевтические свойства, для применения при лечении заболеваний вагинальной полости и предупреждения беременности. К таким активным веществам относятся фунгициды, спермициды и др. Однако оказалось трудно достичь оптимальной эффективности этих средств из-за неадекватности известных систем доставки. Системы, которые в настоящее время утверждены или пригодны для применения в вагинальной полости, проявляют некоторые затруднения в выделении фармацевтически активных веществ в течение продолжительного времени. Это верно также и в случае эстетически ориентированных систем, таких как подкислители и дезодоранты.
Подавляющее большинство гелей, пен, кремов, свечей и таблеток, применяющихся в настоящее время в качестве систем вагинальной доставки, разрушается почти сразу после введения в вагинальную полость и обладает минимальной биоадгезией к вагинальным стенкам. Считается, что это вызвано их смешиваемостью с водой и/или отсутствием физической устойчивости при 37°С (температура тела). Таким образом, они проявляют ограниченную эффективность вследствие быстрого, неконтролируемого выделения активных веществ. Кроме того, традиционные дозовые формы зачастую проявляют вытекание и протечку. Чтобы свести к минимуму такую быструю утечку, большинство стандартных дозовых форм применяют ночью перед отходом ко сну в горизонтальном положении.
Модифицированная система высвобождения доставляет активное вещество к месту действия, всасывания или применения заранее заданным образом. Этим она отличается от стандартных систем немедленного высвобождения, которые требуют частого повторения доз для достижения требуемого уровня активного вещества. Преимущество модифицированной системы высвобождения заключается в том, что препарат вводится меньшее число раз в день, чем стандартные системы, поскольку содержание препарата в вагинальной полости поддерживается на постоянном уровне. Кроме того, системы контролируемого высвобождения из предшествующего уровня техники не влияют на общее число дней, необходимых для лечения заболевания.
Для получения системы доставки лекарств с модифицированным высвобождением могут оказаться полезными эмульсии. Как правило, эмульсии обладают высоким защитным барьером свободной энергии. В частности, эмульсии со сравнительно высоким отношением воды к маслу и обладающие высокой свободной энергией известны в этой области как эмульсии с высокой внутренней фазой (high internal phase emulsions, или HIPE′s). HIPE′s используются в различных применениях, таких как топливо, сельскохозяйственные аэрозоли, текстильные красители, пищевые вещества, домашние и промышленные чистящие средства, косметические и лекарственные вещества и огнетушители. HIPE′s также используются при получении вспененных полимерных материалов. См., к примеру, патент США №3988508 (Lissant) и патент США №5189070 (Brownscombe et al.), которые при этом включены путем отсылки во всей полноте.
Наиболее значительное свойство известных HIPE′s состоит в том, что эти эмульсии, как правило, разрушаются в желудочно-кишечном и/или пищеварительном тракте и теряют энергию внутренней фазы, что вызывает их слияние в непрерывную пленку на поверхности слизистой.
В этой области известно несколько эмульсий с контролируемым высвобождением для доставки фармацевтических препаратов. Например, в патенте США №5298246 (Yano et al.), включенном путем отсылки во всей полноте, раскрыты эмульсии масло-в-воде для улучшения всасываемости липофильных препаратов при пероральном введении. Устойчивость этих эмульсий поддерживается добавлением изотонического натрий-фосфатного буфера (рН 7,0).
В патенте США №5622657 (Takada et al.), включенном путем отсылки во всей полноте, раскрыт способ получения препарата микрочастиц, обладающего пролонгированным высвобождением. Такие препараты могут включать эмульсию типа вода-в-масле и могут вводиться внутривагинально.
В патенте США №5733939 (Fuhrman et al.), включенном путем отсылки во всей полноте, раскрыта стандартная форма доставки лекарств для лечения воспаления слизистой, включая в том числе слизистую вагины. В этой работе рассматриваются эмульсии с непрерывной газовой или жидкой фторуглеродной фазой и дискретной водной фазой в виде геля.
В патенте США № 5840744 (Borgman), включенном путем отсылки во всей полноте, раскыты нетекучие композиции метронидазола для лечения бактериального вагиноза. Раскрытые композиции метронидазола могут быть забуферены до кислого значения рН. В этой работе рассматриваются эмульсии вода-в-масле, в которых метронидазол и буферные соли растворены или суспендированы в ингредиентах масляной фазы.
В патенте США №5993846 (Friedman et al.), включенном путем отсылки во всей полноте, раскрыты эмульсии для нанесения на поверхность слизистой, например слизистой вагины. В частности, Friedman описывает эмульсии типа липид-в-воде, содержащие препараты, с повышенными биоадгезивными свойствами.
В патенте США №6191105 (Ekwuribe et al.), включенном путем отсылки во всей полноте, раскрыты микроэмульсионные композиции терапевтических средств в свободной и/или стабилизированной путем конъюцации форме. Микроэмульсии представляют собой эмульсии вода-в-масле. Ekwuribe раскрывает, что значения рН эмульсии в целом можно модифицировать для совместимости со слизистой носа и глаз, на которые она наносится. Ekwuribe также рассматривает вагинальное применение раскрытых композиций.
В патенте США №6294550 (Place et al.), включенном путем ссылки во всей полноте, раскрыты стандартные формы доставки лекарств для лечения половых дисфункций у женщин. В этой работе рассматриваются эмульсии вода-в-масле для внутривагинального введения.
Тем не менее, широкому спектру применения описанных систем доставки лекарств препятствует то, что: (1) известные системы требуют токсических количеств адъювантов или ингибиторов; (2) нет подходящих низкомолекулярных терапевтических средств; (3) известные системы проявляют плохую устойчивость и неадекватный срок годности; (4) известные системы трудно изготовить; (5) известные системы не защищают активное вещество; (6) известные системы неблагоприятно влияют на активное вещество; (7) известные системы препятствуют или не способствуют всасыванию активного вещества; и/или (8) известные системы неспособны доставлять активное вещество в течение достаточно продолжительного времени.
Соответственно, один из аспектов заявляемого здесь изобретения заключается в обеспечении системы вагинальной доставки лекарств с практически нейтральным значением рН, включающей эмульсию с практически нейтральным значением рН, содержащую глобулы, имеющие две фазы: внутреннюю кислую забуференную водорастворимую фазу, содержащую терапевтически активный препарат или препараты, и наружную водонерастворимую фазу или пленку. Эта система доставки лекарств имеет преимущество в том, что она обеспечивает доставку терапевтически активного препарата или препаратов модифицированным способом в вагинальную полость в течение продолжительного времени, вплоть до 168 часов. Соответственно, эта система доставки лекарств оптимизирует эффективность доставки лекарств, терапевтические эффекты препарата или препаратов и шансы на излечение данным терапевтически активным препаратом или препаратами. Система может принимать форму многофазовой жидкости или полутвердого вещества, которое легко вводится в вагинальную полость, но не вытекает активно из этой полости тела. Она обладает дополнительным преимуществом, поскольку уменьшает продолжительность применения активных веществ.
Эти и другие аспекты изобретения станут понятными из подробного описания и формулы изобретения.
Раскрытие изобретения
Объектом настоящего изобретения является система вагинальной доставки лекарств с практически нейтральным значением рН, состоящая из эмульсии с практически нейтральным значением рН, содержащей глобулы, имеющие две фазы, а также способы получения и применения этой системы вагинальной доставки лекарств.
В частности, объектом настоящего изобретения является система вагинальной доставки лекарств с практически нейтральным значением рН, которая включает:
эмульсию с практически нейтральным значением рН, содержащую глобулы, имеющие две фазы: внутреннюю водорастворимую фазу и наружную водонерастворимую фазу или пленку;
причем внутренняя водорастворимая фаза включает кислую забуференную фазу, содержащую терапевтически активный препарат или препараты, при этом кислая забуференная фаза содержит данный терапевтически активный препарат или препараты сами по себе либо в сочетании с дополнительным буферным веществом;
причем кислая забуференная фаза является изотонической, гипертонической или гипотонической.
Другое воплощение объекта настоящего изобретения представляет собой систему вагинальной доставки лекарств с практически нейтральным значением рН, которая включает:
эмульсию с практически нейтральным значением рН, содержащую глобулы, имеющие две фазы: внутреннюю водорастворимую фазу и наружную водонерастворимую фазу или пленку;
причем внутренняя водорастворимая фаза включает кислую забуференную фазу, содержащую микронизированный терапевтически активный препарат или препараты, при этом кислая забуференная фаза содержит данный микронизированный терапевтически активный препарат или препараты сами по себе либо в сочетании с дополнительным буферным веществом;
причем кислая забуференная фаза является изотонической, гипертонической или гипотонической;
при этом микронизированный терапевтически активный препарат имеет размеры частиц от около 0,1 микрона до менее 60,0 микрон,
причем эффективность терапевтически активного препарата достигает максимума за счет кислой забуференной фазы;
при этом кислая забуференная фаза присутствует в количестве, достаточном для прекращения симптомов раздражения и зуда слизистой вагины.
Следующее воплощение объекта настоящего изобретения представляет собой систему вагинальной доставки лекарств с практически нейтральным значением рН, которая включает:
эмульсию с практически нейтральным значением рН, содержащую глобулы, имеющие две фазы: внутреннюю водорастворимую фазу и наружную водонерастворимую фазу или пленку;
причем внутренняя водорастворимая фаза включает кислую забуференную фазу, которая имеет внутреннее значение рН от 2,0 до 6,0 и содержит терапевтически активный препарат, при этом кислая забуференная фаза содержит данный терапевтически активный препарат сам по себе или в сочетании с дополнительным буферным веществом.
Следующее воплощение объекта настоящего изобретения представляет собой способ лечения вагинальных заболеваний, включающий введение пациенту системы вагинальной доставки лекарств с практически нейтральным значением рН, которая включает:
эмульсию с практически нейтральным значением рН, содержащую глобулы, имеющие две фазы: внутреннюю водорастворимую фазу и наружную водонерастворимую фазу или пленку;
причем внутренняя водорастворимая фаза включает кислую забуференную фазу, содержащую терапевтически активный препарат или препараты, при этом кислая забуференная фаза содержит данный терапевтически активный препарат или препараты сами по себе либо в сочетании с дополнительньм буферным веществом;
причем кислая забуференная фаза является изотонической, гипертонической или гипотонической;
при этом терапевтически активный препарат имеет размеры частиц от около 0,1 микрона до менее 60,0 микрон.
Осуществление изобретения
В применении к описанию эмульсии, содержащей глобулы, термин "глобулы" означает глобулы округлой формы, полученные путем гомогенизации при высоком срезающем усилии. Кроме того, описанные глобулы имеют две фазы: внутреннюю водорастворимую фазу, содержащую фазу кислого буфера, и наружную водонерастворимую фазу или пленку.
Системы доставки лекарств по настоящему изобретению имеют "практически нейтральное значение рН", то есть в целом имеют, по существу, нейтральное значение рН в том смысле, что значение рН в этих системах доставки лекарств не поддается измерению вследствие дискретности водной фазы. Поэтому эти системы доставки лекарств не проявляют определенного значения рН, если они интактны. Только забуференная внутренняя фаза глобул, входящих в состав данной системы доставки лекарств, имеет измеримое (кислое) значение рН, отличающееся от нейтрального.
В применении к глобулам термин "средний диаметр" означает величину, полученную при помощи анализатора размера частиц, к примеру, SediGraph S100, который коммерчески доступен от фирмы Micromeritics (Norcross, Ga.). В качестве альтернативы средний диаметр можно определить по измерению диаметра не менее 100 глобул на фотографии, сделанной с использованием оптического микроскопа.
Термин "масло" применяется в отношении непрерывной фазы эмульсии, компонента интерфазы или среды для суспендирования, описанных здесь, чтобы указать, что эти среды гидрофобные и поэтому не смешиваются с гидрофильной фазой. Этот термин не означает, что такие фазы должны состоять из или включать масла.
Термины "стабильный" или "стабилизированный" в применении к настоящему изобретению означают, что полученные при этом глобулы практически устойчивы к нежелательному разрушению как при хранении, так и при введении в вагинальную полость.
Термин "биосовместимый" означает, что липид или полимер при введении в ткани человека сам по себе или в сочетании с контролем рН не приводит к неприемлемой степени токсичности, включая аллергические реакции и болезненные состояния. Предпочтительно липиды или полимеры являются интертными.
Термин "микронизированный" в применении к настоящему изобретению относится к размерам частиц в интервале от около 0,1 микрона до менее 60 микрон. Микронизированный терапетически активный препарат или препараты улучшают эффективность систем вагинальной доставки, так как их размеры приближаются к оптимальному размеру носителей глобул, окружающих микронизированные частицы.
Объектом настоящего изобретения являются системы вагинальной доставки. Эти системы характеризуются способностью доставлять терапевтически активный препарат или препараты в конкретное место - вагинальную полость модифицированным способом в течение продолжительного времени, максимизируя терапевтические эффекты препарата или препаратов, а также эффективность доставки лекарств. Эти системы отличаются биоадгезивностью к эпителиальным тканям и состоят, по меньшей мере, из двух фаз. Эти системы сохраняют целостность и проявляют физическую стабильность в течение продолжительного времени нахождения в вагинальной полости.
Как обсуждалось выше, вагинальная полость создает водное окружение, которое способствует росту бактерий, грибов, дрожжей и микроорганизмов. Системы предшествующего уровня техники не обладают оптимальной эффективностью для лечения таких заболеваний вследствие их смешиваемости с водой, отсутствия биоадгезивности или отсутствия физической стабильности в вагинальной среде при 37°С. "Вагинальная полость" определяется как включающая не только вагину, но также и другие примыкающие ткани или поверхности. К таким примыкающий тканям или поверхностям относятся любые части женского мочеполового тракта, такие как отверстие мочеиспускательного канала, шейка матки, матка, вульва, фаллопиевы трубы, мочевой пузырь, толстая кишка, анус, прямая кишка, яичники, мочеточники и маточные трубы.
"Системы доставки" представляют собой совокупность неактивных ингредиентов, служащих для солюбилизации, суспендирования, загущения, разбавления, эмульгирования, стабилизации, консервирования, защиты, окрашивания, ароматизации и фасонирования терапевтически активного препарата или препаратов в виде приемлемого и эффективного препарата для безопасной и удобной доставки точной дозы данного терапевтически активного препарата или препаратов.
Системы вагинальной доставки лекарств по настоящему изобретению пригодны для модифицированной доставки терапевтически активного препарата или препаратов в вагинальную полость. Эти системы вагинальной доставки лекарств включают эмульсию с практически нейтральным значением рН, содержащую глобулы, имеющие наружную водонерастворимую фазу или пленку и внутреннюю водорастворимую фазу, причем внутренняя водорастворимая фаза включает кислую забуференную фазу, содержащую терапевтически активный препарат или препараты, при этом кислая забуференная фаза содержит данный терапевтически активный препарат или препараты сами по себе либо в сочетании с дополнительным буферным средством.
Как правило, используемые в данном изобретении глобулы имеют диаметр от около 0,1 микрона до около 100 микрон. В предпочтительном воплощении глобулы имеют размеры от около 0,1 микрона до около 60 микрон. В особенно предпочтительном воплощении глобулы имеют размеры от около 0,5 микрона до около 55 микрон.
Наружная поверхность глобул настоящего изобретения состоит из биосовместимых липидных или полимерных материалов, из которых особенно предпочтительны биосовместимые липиды. Для биосовместимых липидных материалов предпочтительны амфифильные или гидрофобные композиции. Амфифильные композиции означают любые композиции из материала, обладающего как липофильными (гидрофобными), так и гидрофильными свойствами.
Природные и синтетические фосфолипиды являются примерами липидов, применимых в качестве эмульгаторов для создания наружной поверхности глобул, используемых в настоящем изобретении. Они содержат заряженные фосфатные "головки", которые гидрофильны и прикреплены к длинным углеводным "хвостам", которые гидрофобны. Такая структура позволяет фосфолипидам принимать структуру одинарного бислоя (одноламеллярной системы), в которой все водонерастворимые углеводные "хвосты" соприкасаются друг с другом, оставляя сильно заряженные фосфатные "головки" свободными для взаимодействия с полярной водной средой. Следует иметь в виду, что возможно образование ряда концентрических бислоев, то есть олиголамеллярных и мультиламеллярных систем, которые также следует считать входящими в область действия настоящего изобретения. В частности, фосфолипиды и эфиры фосфолипидов повышают стабильность данных эмульсий. Это имеет особое значение при использовании агрессивных терапевтически активных средств.
Наиболее применимые стабилизирующие соединения для получения стенок данных глобул - это, как правило, такие соединения, которые имеют гидрофобный/гидрофильный характер, что позволяет им образовывать бислои в присутствии водной среды. Так, вода, физраствор или другая водная среда, в дальнейшем зачастую именуемые разбавителем, может составлять тот аспект глобул настоящего изобретения, в котором такие образующие бислои композиции используются в качестве стабилизирующих соединений.
Предпочтительно амфифильные или гидрофобные материалы для применения согласно настоящему изобретению выбирают из группы, состоящей из минерального масла, липидов, нейтральных жиров, жирных кислот, сложных эфиров жирных кислот, растительных масел, витаминных масел, фруктовых масел, рыбьего жира и любых других масел из растений или животных, а также из смесей и комбинаций. Особенно предпочтительным липидом согласно настоящему изобретению являются фосфолипиды.
Стабильность полученных глобул настоящего изобретения можно отнести на счет неньютоновских физических свойств, проявляемых глобулами, полученными в процессе гомогенизации с большим срезающим усилием. Другие заметные черты процесса гомогенизации с большим срезающим усилием - это высокая свободная поверхностная энергия и сродство между глобулами.
Нет необходимости использовать дополнительные стабилизирующие добавки к глобулам, полученным согласно настоящему изобретению, хотя и есть такая возможность, и такие вспомогательные стабилизирующие вещества должны быть известны рядовым специалистам в этой области.
Биосовместимые полимеры, применимые в качестве стабилизирующих соединений для получения глобул, используемых в настоящем изобретении, могут иметь природное, полусинтетическое или синтетическое происхождение.
В применении к настоящему изобретению термин полимер означает соединение, состоящее из двух и более повторяющихся мономерных звеньев, предпочтительно 10 и больше повторяющихся мономерных звеньев.
Термин полусинтетический полимер, в применении к настоящему изобретению, означает натуральный полимер, подвергнутый химической модификации некоторым образом. Примеры натуральных полимеров, пригодных для применения в настоящем изобретении, включают природные полисахариды. К таким полисахаридам относятся, к примеру, арабинаны, фруктаны, фуканы, галактаны, галактуронаны, глюканы, маннаны, ксиланы (к примеру, инулин), леван, фукоидан, каррагенан, галатокаролоза, пектиновая кислота, пектин, амилоза, пуллулан, гликоген, амилопектин, целлюлоза, декстран, пустулан, хитин, агароза, кератан, хондроитан, дерматан, гиалуроновая кислота, альгиновая кислота, ксантановая камедь, крахмал и разные другие природные гомополимеры или гетерополимеры, например, содержащие одну или более из следующих альдоз, кетоз, кислот или аминов: эритроза, треоза, рибоза, арабиноза, ксилоза, ликсоза, аллоза, альтроза, глюкоза, манноза, гуллоза, идоза, галактоза, таллоза, эритролоза, рибулоза, ксилулоза, псикоза, фруктоза, сорбоза, тагатоза, маннит, сорбит, лактоза, сахароза, трегалоза, мальтоза, целлобиоза, глицин, серин, треонин, цистеин, тирозин, аспарагин, глутамин, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота, лизин, аргинин, гистидин, глюкуроновая кислота, глюконовая кислота, глюкаровая кислота, галактуроновая кислота, маннуроновая кислота, глюкозамин, галактозамин, нейраминовая кислота и их природные производные.
Примеры полусинтетических полимеров, пригодных для применения согласно настоящему изобретению, включают карбоксиметилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу и метоксицеллюлозу.
Примеры синтетических полимеров, пригодных для применения согласно настоящему изобретению, включают полиэтилены (к примеру, полиэтиленгликоль, полиоксиэтилен и полиэтилентерефталат), полипропилены (например, полипропиленгликоль), полиуретаны (к примеру, поливиниловый спирт, поливинилхлорид и поливинилпирролидон), полиамиды, в том числе нейлон, полистирол, полилактат, фторированные углеводороды (к примеру, политетрафторэтилен), полиметилметакрилат и их производные.
Дополнительные липиды или масла, которые могут использоваться для получения наружной фазы или пленки глобул, используемых в настоящем изобретении, включают, не ограничиваясь этим, жирные кислоты, лизолипиды, фосфатидилхолин с насыщенными и ненасыщенными липидами, включая диолеилфосфатидилхолин, димиристоилфосфатидилхолин, дипентадеканоилфосфатидилхолин, дилауроилфосфатидилхолин, дипальмитоилфосфатидилхолин (DPPC), дистеароилфосфатидилхолин (DSPC); такие фосфатидилэтаноламины, как диолеилфосфатидилэтаноламин и дипальмитоилфосфатидилэтаноламин (DPPE); фосфатидилсерин; фосфатидилглицерин; фосфатидилинозитол; такие сфинголипиды, как сфингомиелин; такие гликолипиды, как ганглиозиды GM1 и GM2; глюколипиды; сульфатиды; гликосфинголипиды; такие фосфатидные кислоты, как дипальмитоилфосфатидная кислота (DPPA); DHA, масла омега-3 и омега-6, масло канола, цитрусовое масло, гидрогенизированное растительное масло, минеральное масло, кукурузное масло, хлопковое масло, арахисовое масло, кунжутное масло, соевое масло, пальмитиновая кислота, стеариновая кислота, арахидоновая кислота, олеиновая кислота, липиды, соединенные с полимерами, такими как полиэтиленгликоль, то есть модифицированные ПЭГ липиды, хитин, гиалуроновая кислота или поливинилпирролидон; липиды, соединенные с сульфированными моно-, ди-, олиго- или полисахаридами; холестерин, холестеринсульфат и холестерингемисукцинат; токоферролгемисукцинат; липиды с этерифицированными жирньми кислотами; полимерные липиды (целый ряд которых хорошо известен в этой области); диацетилфосфат, дицетилфосфат, стеариламин, кардиолипин; фосфолипиды с короткоцепочечными жирными кислотами из 6-8 атомов углерода; синтетические фосфолипиды с асимметричными апильными цепями (напр., одна ацильная цепь из 6 атомов углерода и другая - из 12 атомов углерода); церамиды; неионные липосомы, в том числе ниосомы, к примеру полиоксиэтиленовые сложные эфиры жирных кислот, полиоксиэтиленовые простые эфиры жирных спиртов, эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот, оксистеарат глицерина и полиэтиленгликоля, рицинолеат глицерина и полиэтиленгликоля, этоксилированные стерины сои, этоксилированное касторовое масло, сополимеры полиэтиленоксида и полипропиленоксида и стеараты полиоксиэтиленовых эфиров жирных кислот; стериновые эфиры алифатических кислот, в том числе холестеринсульфат, холестеринбутират, холестеринизобутират, холестеринпальмитат, холестеринстеарат, ланостеринацетат, эргостеринпальмитат и фитостерин-н-бутират; стериновые эфиры сахарных кислот, в том числе холестеринглюкуронид, ланостеринглюкуронид, 7-дегидрохолестеринглюкуронид, эргостеринглюкуронид, холестеринглюконат, ланостеринглюконат и эргостеринглюконат; эфиры сахарных кислот и спиртов, в том числе лаурилглюкуронид, стеароилглюкуронид, миристоилглюкуронид, лаурилглюконат, миристоилглюконат и стеароилглюконат; эфиры сахаров и алифатических кислот, в том числе лаурат сахарозы, лаурат фруктозы, пальмитат сахарозы, стеарат сахарозы, глюкуроновая кислота, глюконовая кислота, сахаровая кислота и полиуроновая кислота; сапонины, в том числе сарсасапогенин, смилагенин, хедерагенин, олеаноловая кислота и дигитоксигенин; глицеролдилаурат, глицеролтрилаурат, глицеролдипальмитат, глицерин и эфиры глицерина, в том числе глицеролтрипальмитат, глицеролдистеарат, глицеролтристеарат, глицеролдимиристат и глицеролтримиристат; длинноцепочечные спирты, в том числе н-дециловый спирт, лауриловый спирт, миристиловый спирт, цетиловый спирт и н-октадециловый спирт; 6-(5-холестен-3-β-илокси)- 1-тио-β-D-галактопиранозид, дигалактозилдиглицерид; 6-(5-холестен-3-β-илокси)-гексил-6-амино-6-дезокси-1-тио-α-D-галактопиранозид; 6-(5-холестен-3-β-илокси)-гексил-6-амино-6-дезоксил-1 -тио-α-D-маннопиранозид; 12-(((7′-диэтиламинокумарин-3-ил)карбонил)метиламино)-октадекановая кислота; N-12-(((7′-диэтиламинокумарин-3-ил)карбонил)метиламино)-октадеканоил-2-аминопальмитиновая кислота; холестерил(4′-триметиламмоний)бутаноат; N-сукцинилдиолеилфосфатидил-этаноламин; 1,2-диолеил-sn-глицерин; 1,2-дипальмитоил-sn-3-сукцинилглицерин; 1,3-дипальмитоил-2-сукцинилглицерин; 1-гексадецил-2-пальмитоилглицерофосфоэтаноламин и пальмитоилгомоцистеин и/или их комбинации.
Системы вагинальной доставки лекарств с практически нейтральным значением рН по настоящему изобретению могут дополнительно включать другой наполнитель, выбранный из группы, состоящей из смазывающих веществ, моющих средств, дезодорантов, увлажнителей, размягчителей, пластификторов, связующих средств, эмульгаторов, стабилизирующих средств, растворителей, биоабсорбируемых веществ, солюбилизирующих средств, противомикробных консервантов, разбавителей, скользящих средств, суспендирующих средств, средств, способствующих пролонгированному высвобождению, веществ оболочки, адсорбентов, дезинтегрирующих средств, хелаторов и их смесей и комбинаций.
Неограничивающие примеры смазывающих веществ, которые могут применяться как другие наполнители по настоящему изобретению, выбирают из группы, состоящей из стеарата кальция, масла канола, глицерилпальмитостеарата, гидрогенизированного растительного масла, окиси магния, минерального масла, полоксамера, полиэтиленгликоля, поливинилового спирта, бензоата натрия, лаурилсульфата натрия, стеарилфумарата натрия, стеариновой кисоты, стерилизуемого кукурузного крахмала, талька, стеарата цинка и их смесей.
Неограничивающие примеры увлажнителей, которые могут применяться как другие наполнители по настоящему изобретению, выбирают из группы, состоящей из глицерина, пропиленгликоля, сорбита, триацетина и их смесей.
Неограничивающие примеры размягчителей, которые могут применяться как другие наполнители по настоящему изобретению, выбирают из группы, состоящей из цетеарила, ланолина, минерального масла, вазелина, воска из цетиловых эфиров, холестерина, глицерина, глицерилмоностеарата, изопропилмиристата, изопропилпальмитата, лецитина и их смесей.
Неограничивающие примеры пластификаторов, которые могут применяться как другие наполнители по настоящему изобретению, выбирают из группы, состоящей из ланолина, минерального масла, вазелина, бензилфенилформата, хлорбутанола, диэтилфталата, глицерина, полиэтиленгликоля, сорбита, триацетина, диэтилсебацата, триэтилцитрата, кротоновой кислоты, пропиленгликоля, бутилфталата, дибутилсебацата, касторового масла и их смесей. Как видно, пластификаторы могут быть как гидрофобными, так и гидрофильными по природе.
Неограничивающие примеры связующих средств, которые могут применяться как другие наполнители по настоящему изобретению, выбирают из группы, состоящей из гуммиарабика, альгиновой кислоты, карбоксиметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, декстрина, этилцеллюлозы, желатина, жидкой глюкозы, гидрогенизированного растительного масла, гидроксипропилметилцеллюлозы, силиката магния-алюминия, мальтодекстрина, металцеллюлозы, полиэтиленоксида, полиметакрилатов, повидона, альгината натрия, крахмала, зеина, сополимеров акриловой и метакриловой кислоты, фармацевтической глазури, камедей типа гуаровой камеди и производных молока, таких как молочная сыворотка и крахмал, а также других стандартных связующих веществ, хорошо известных в этой области.
Неограничивающие примеры стабилизирующих средств, которые могут применяться как другие наполнители по настоящему изобретению, выбирают из группы, состоящей из гуммиарабика, альбумина, поливинилового спирта, альгиновой кислоты, бентонита, карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, коллоидной двуокиси кремния, циклодекстринов, глицерилмоностеарата, гидроксипропилметилцеллюлозы, силиката магния-алюминия, пропиленгликоля, альгината пропиленгликоля, альгината натрия, воска, ксантановой камеди и их смесей.
Неограничивающие примеры растворителей, которые могут применяться как другие наполнители по настоящему изобретению, выбирают из группы, состоящей из спирта, бензилфенилформата, кукурузного масла, хлопкового масла, диэтилфталата, этилолеата, глицерина, гликофурола, изопропилового спирта, изопропилмиристата, среднецепочечных триглицеридов, минерального масла, арахисового масла, полиэтиленгликоля, пропиленкарбоната, пропиленгликоля, кунжутного масла, соевого масла, триацетина и их смесей.
Неограничивающие примеры солюбилизирующих средств, которые могут применяться как другие наполнители по настоящему изобретению, выбирают из группы, состоящей из бензалконийхлорида, касторового масла, циклодекстринов, полиоксиэтиленовых эфиров, глицерилмоностеарата, лецитина, полоксамера, полисорбатов, полиоксиэтиленстеаратов, сорбитановых эфиров, стеариновой кислоты и их смесей.
Неограничивающие примеры противомикробных консервантов, которые могут применяться как другие наполнители по настоящему изобретению, выбирают из группы, состоящей из бензоевой кислоты, ЭДТА, феноловой кислоты, сорбиновой кислоты, бензилового спирта, изопропилового спирта, бензэтонийхлорида, бронополя, бутилпарабена, цетримида, хлоргексидина, хлорбутанола, хлорокрезола, крезола, этилпарабена, глицерина, имидомочевины, метилпарабена, фенола, феноксиэтанола, фенилмеркурацетата, фенилмеркурбората, фенилмеркурнитрата, сорбата калия, пропиленгликоля, пропилпарабена, бензоата натрия, пропионата натрия, сорбиновой кислоты, тимерозола и их смесей.
Неограничивающие примеры разбавителей, которые могут применяться как другие наполнители по настоящему изобретению, выбирают из группы, состоящей из фосфата кальция, сульфата кальция, кальциевой карбоксиметилцеллюлозы, целлюлозы, ацетата целлюлозы, декстратов, декстрина, декстрозы, фруктозы, глицерилпальмитостеарата, каолина, лактита, лактозы, карбоната магния, окиси магния, мальтита, мальтодекстрина, мальтозы, микрокристаллической целлюлозы, полиметакрилатов, порошкообразной целлюлозы, желатинизированного крахмала, силикатированной микрокристаллической целлюлозы, хлорида натрия, сорбита, крахмала, сахарозы, сахара, талька, гидрогенизированного растительного масла и их смесей.
Неограничивающие примеры скользящих средств, которые могут применяться как другие наполнители по настоящему изобретению, выбирают из группы, состоящей из мальтита, полидекстрозы, сахарозы и их смесей.
Неограничивающие примеры суспендирующих веществ, которые могут применяться как другие наполнители по настоящему изобретению, выбирают из группы, состоящей из альгиновой кислоты, бентонита, карбомера, карбоксиметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, микроктисталлической целлюлозы, декстрина, желатина, гуаровой камеди, ксантановой камеди, каолина, силиката магния-алюминия, мальтита, метилцеллюлозы, полисорбатов, повидона, пропиленгликольальгината, альгината натрия, сорбитановых эфиров, трагаканта и их смесей.
Неограничивающие примеры средств, способствующих пролонгированному высвобождению, которые могут применяться как другие наполнители по настоящему изобретению, выбирают из группы, состоящей из каррагинана, ацетата целлюлозы, глицерилмоностеарата, зеина и их смесей.
Неограничивающие примеры дезинтегрирующих средств, которые могут применяться как другие наполнители по настоящему изобретению, выбирают из группы, состоящей из альгиновой кислоты, карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, микрокристаллической целлюлозы, коллоидной двуокиси кремния, натриевой кроскармеллозы, кросповидона, силиката магния-алюминия, метилцеллюлозы, полакрилина, повидона, альгината натрия, натриевого гликолата крахмала, крахмала и их смесей.
Неограничивающие примеры хелаторов, которые могут применяться как другие наполнители по настоящему изобретению, выбирают из группы, состоящей из ЭДТА, яблочной кислоты, мальтола и их смесей.
Важной чертой объекта настоящего изобретения является то, что хотя система доставки лекарств в целом имеет практически нейтральное значение рН, однако внутренняя водорастворимая фаза включает кислую забуференную фазу, содержащую терапевтически активный препарат или препараты сами по себе либо в сочетании с дополнительным буферным веществом. Наличие кислого рН-буфера во внутренней фазе, как было показано, повышает эффективность противогрибковых и других противомикробных средств, заключенных внутри. Такое повышение эффективности, вероятно, является результатом диффузии компонентов буфера в просвет вагины и забуферивания рН вагинальных выделений примерно до рН 4,5. В то время как это значение рН физиологически оптимально для свода вагины, оно губительно для распространенных патогенов, таких как Candida из числа грибковых патогенов и Enterococci из числа бактериальных патогенов. Кроме того, поскольку рН 4,5 или близкие к нему оптимальны для вагинального окружения, такое значение рН также будет способствовать снятию раздражения, зуда и других дискомфортных ощущений, наблюдаемых при острых инфекционных заболеваниях. В результате этого композиции настоящего изобретения способствуют оптимальному излечению от этих патогенов.
Обычно нанесение кислой композиции на свод вагины вызывает раздражение просвета вагины, что вызывает большой дискомфорт. Соответственно, объектом настоящего изобретения является система вагинальной доставки лекарств с практически нейтральным значением рН. Только забуференная внутренняя фаза глобул, из которых состоит эта система доставки, является кислой. Полностью забуференная кислая внутренняя фаза глобул не вызывает раздражения полости вагины, поскольку буферная система удерживается внутри стенок глобулы. Следовательно, кислый буфер не находится в непосредственном соприкосновении с выстилкой вагины. Если попытаться измерить значение рН в эмульсии, то не получится никакого значения до того, как начнется выделение внутренней фазы, что дает систему доставки лекарств с практически нейтральным значением рН.
Дополнительное преимущество данной системы доставки лекарств с практически нейтральным значением рН состоит в том, что компоненты кислого буфера из внутренней кислой забуференной фазы высвобождаются из внутренней фазы глобул медленно, то есть в течение отрезка времени вплоть до около 168 часов. Тем самым предотвращается внезапный кислотный шок окружающих тканей. Это имеет особое значение в отношении сильно раздраженной и инфицированной вагинальной полости.
Соответственно, внутренняя кислая забуференная фаза глобул имеет положительный заряд и значение рН внутри менее 6,0. В предпочтительном воплощении кислая забуференная фаза имеет значение рН внутри от 2,5 до 5,5. В особенно предпочтительном воплощении кислая забуференная фаза имеет значение рН внутри от 3,5 до 5,0.
Предпочтительные буферные растворы, применимые для кислой забуференной фазы, состоят из слабой кислоты и соли этой кислоты или слабого основания и соли этого основания. Неограничивающие примеры предпочтительных буферных систем, применимых согласно настоящему изобретению, выбирают из группы, состоящей из уксусной кислоты/ацетата натрия или калия, хлорида аммония/гидроокиси аммония, бензойной кислоты/бензоата натрия или калия, борной кислоты/бората натрия, лимонной кислоты/двухосновного фосфата натрия, лимонной кислоты/цитрата натрия или калия, молочной кислоты/лактата натрия или калия, одно- и двухосновного фосфата натрия или калия, гидрофталата калия/соляной кислоты, янтарной кислоты/сукцината натрия или калия, винной кислоты/тартрата натрия или калия.
Кроме того, системы доставки по настоящему изобретению обеспечивают темп высвобождения терапевтически активного препарата или препаратов, который составляет примерно от 0,1 часа до 168 часов. В другом предпочтительном воплощении системы доставки по настоящему изобретению обеспечивают темп высвобождения терапевтически активного препарата или препаратов, который составляет примерно от 0,1 часа до 72 часов.
Следующий аспект настоящего изобретения, влияющий на темп высвобождения терапевтически активного препарата или препаратов, заключается в способности модифицировать осмотическое давление кислой забуференной фазы глобул в широких пределах осмолярности. Соответственно, кислая забуференная фаза глобул может быть изотонической, гипертонической или гипотонической. Способность получения глобул с различной осмолярностью является еще одним преимуществом применения данной системы вагинальной доставки лекарств с практически нейтральным значением рН.
В предпочтительном воплощении кислая забуференная фаза глобул является изотонической. Изотоническая кислая забуференная фаза имеет такое же осмотическое давление, как и биологическая ткань, равное 300±10 миллиосмоль/литр. Изотоническая кислая забуференная фаза высвобождает терапевтически активный препарат или препараты из глобул путем диффузии. Соответственно, глобулы с изотонической кислой забуференной фазой могут обеспечить модифицированное высвобождение терапевтически активного препарата или препаратов на протяжении нескольких дней или недель после однократного применения.
В следующем предпочтительном воплощении кислая забуференная фаза глобул является гипертонической. Гипертоническая кислая забуференная фаза имеет более высокое осмотическое давление, чем биологическая ткань, то есть более 300±10 миллиосмоль/литр. Гипертоническая кислая забуференная фаза высвобождает терапевтически активный препарат или препараты из глобул путем разрыва глобул. Соответственно, терапевтически активный препарат или препараты доставляются к месту действия на протяжении от около 5 минут до около 60 минут после введения.
В следующем предпочтительном воплощении кислая забуференная фаза глобул является гипотонической. Гипотоническая кислая забуференная фаза имеет более низкое осмотическое давление, чем биологическая ткань, то есть менее 300±10 миллиосмоль/литр. Гипотоническая кислая забуференная фаза высвобождает терапевтически активный препарат или препараты из глобул путем диффузии и проникания. Соответственно, терапевтически активный препарат или препараты доставляются к месту действия на протяжении, по меньшей мере, 1 часа после введения.
Соответственно, в одном из воплощений настоящего изобретения кислая забуференная фаза имеет осмотическое давление более 300±10 миллиосмоль/литр. В следующем воплощении настоящего изобретения кислая забуференная фаза имеет осмотическое давление менее 300±10 миллиосмоль/литр. В следующем воплощении настоящего изобретения кислая забуференная фаза имеет осмотическое давление, равное 300±10 миллиосмоль/литр.
Другие факторы, влияющие на скорость высвобождения терапевтически активного препарата или препаратов, - это процентное содержание терапевтически активного препарата в каждой фазе; толщина наружной мембраны; количество и природа эмульгатора в наружной фазе или пленке; значение рН внутренней фазы; диффундируемость активного вещества через наружную фазу или пленку и т.д. В физиологическом окружении вагинальной полости на скорость распада системы влияют все химические и физические силы, включая жидкости, ферменты, рН, химический баланс, температуру и силы сдвига от движения тела. Эти силы влияют на целостность данных систем не в той же мере, как на известные системы.
Терапевтически активный препарат или препараты, применимые согласно настоящему изобретению, могут представлять собой препараты, разрешенные или применяющиеся для лечения, профилактики, излечения или ослабления любых заболеваний вагины, мочевого тракта, шейки матки или других женских репродуктивных органов либо для достижения зачатия; для эстетического или косметического применения; в целях диагностики; для системной лекарственной терапии или для определения пола ребенка. Такое средство должно обладать полезным действием при применении на всей поверхности вагины или ее части. Потенциальные средства обычно хорошо известны вследствие необходимости в государственном утверждении или из-за широкого применения. Применение этих терапевтически активных препаратов в композициях настоящего изобретения способствует оптимизации лечебного эффекта, оказываемого этими средствами.
Предпочтительные терапевтически активные препараты, применимые в системах доставки лекарств настоящего изобретения, выбирают из группы, состоящей из противогрибковых средств, противомикробных средств, антивирусных средств, спермицидов, гормональных средств, антитрихомонадных средств, антипротозойных средств, средств против микоплазмы, антиретровирусных средств, аналогов нуклеозидов, ингибиторов обратной транскриптазы, ингибиторов протеаз, противозачаточных средств, сульфапрепаратов, сульфонамидов, сульфонов, средств гигиены, пробиотических средств, вакцин, антител, пептидов, белков, полисахаридов, нуклеиновых кислот, плазмид, липосом, углеводных полимеров, трансгенных бактерий, дрожжей, химиотерапевтических средств, стероидов, веществ, усиливающих рост, усилителей либидо, андрогенных веществ, производных хитина, веществ, модифицирующих окружающую среду, таких как модификаторы рН, а также их смесей и комбинаций.
В предпочтительном воплощении терапевтически активный препарат является противогрибковым средством. В особенно предпочтительном воплощении терапевтически активный препарат является противогрибковым средством, выбранным из группы, состоящей из бутоконазола нитрата, клотримазола, кетоконазола нитрата, миконизола, полиеновых противогрибковых препаратов, нистатина, амфотерицина В, пимарицина, оксиконазола нитрата, терконазола нитрата, тиоконазола, флутримазола, интраконизола, аллиламинов, тербенафина, бутенафина, аморолфина, нафтифина, глюконазола, азолов, эконазола, вориконизола, флуконазола, посаконазола, сульконазола, бис-бензимидазолов, ингибиторов синтеза глюканов, эхинакандинов, анидулафунгина, каспофунгина, микафугина, противотуберкулезных препаратов, диафенилсульфона, циклопироксоламина, галопрогина, толнатана, ундецилената и их смесей и комбинаций.
В следующем предпочтительном воплощении терапевтически активный препарат является антибактериальным средством. В особенно предпочтительном воплощении терапевтически активный препарат является антибактериальным средством, выбранным из группы, состоящей из клиндамицина, сульфонамидов, эритромицина, кларитромицина, азитромицина, тетрациклина, доксициклина, метронидазола, макролидов, кетолидов, хинолонов, цефалоспоринов, карбапенемов, пенициллинов, гентамицина, пептидов магаинина, далбаванцина, рамопланина, изеганана, цефокситина, цефтриаксона, трихлоруксусной кислоты и их смесей и комбинаций.
В следующем предпочтительном воплощении терапевтически активный препарат является антивирусным средством. В особенно предпочтительном воплощении терапевтически активный препарат является антивирусным средством, выбранным из группы, состоящей из пенцикловира, ацикловира, ганцикловира, фоскарнета, валацикловира, плеконарила и их смесей и комбинаций.
В следующем предпочтительном воплощении терапевтически активный препарат является спермицидом. В особенно предпочтительном воплощении терапевтически активным средством является спермицид ноноксил-9.
В следующем предпочтительном воплощении терапевтически активный препарат является средством, усиливающим рост. В особенно предпочтительном воплощении терапевтически активным средством является средство, усиливающее рост, выбранное из группы, состоящей из цитокинов.
В следующем предпочтительном воплощении терапевтически активный препарат является поверхностно-активным средством. В особенно предпочтительном воплощении поверхностно активным средством является фосфат клиндомицина.
В следующем предпочтительном воплощении терапевтически активный препарат является андрогенным веществом. В особенно предпочтительном воплощении андрогенное вещество выбрано из группы, состоящей из даназола, тестостерона и их смесей и комбинаций.
Терапевтически активный препарат или препараты во внутренней водорастворимой фазе данной системы доставки лекарств микронизированы и имеют размер частиц в пределах от 0,1 микрона до менее 60 микрон. В предпочтительном воплощении терапевтически активный препарат или препараты имеют размер частиц в пределах от 0,1 микрона до 15 микрон. Соответственно, в данной системе доставки лекарств можно использовать как растворимые, так и менее растворимые препараты.
Одно из возможных объяснений повышения эффективности менее растворимых терапевтически активных препаратов, таких как бутаконазол, клотримазол и флутримазол, в данных системах доставки, как полагают, связано с повышением скорости растворения, которое наблюдается при уменьшении размера частиц сравнительно водонерастворимых препаратов. Как полагают, микронизированные терапевтически активные препараты, находящиеся во внутренней водорастворимой фазе, могут быстро адаптироваться к изменениям равновесия между количеством терапевтически активного лекарственного средства, содержащимся снаружи от внутренней фазы, и количеством, находящимся во внутренней фазе. Быстрое растворение делает возможным быстрое восстановление этого равновесия. В отсутствии микронизации для восстановления равновесия должно пройти некоторое время, что вызывает уменьшение количества диффундирующего терапевтически активного препарата или препаратов в месте инфекции.
В следующем воплощении настоящего изобретения наружная водонерастворимая фаза или пленка содержит дополнительный терапевтически активный препарат снаружи от кислой забуференной фазы. В предпочтительном воплощении дополнительный терапевтически активный препарат в наружной фазе или пленке микронизирован и имеет размер частиц в пределах от 0,5 микрон до менее 60,0 микрон. В другом предпочтительном воплощении дополнительный терапевтически активный препарат в наружной фазе или пленке не микронизирован. В следующем предпочтительном воплощении дополнительный терапевтически активный препарат в наружной фазе или пленке как микронизирован, так и не микронизирован.
В предпочтительном воплощении настоящего изобретения соотношение между микронизированным препаратом в кислой забуференной фазе вместе с микронизированным препаратом снаружи от кислой забуференной фазы и немикронизированным препаратом составляет от 0,1 до 1000.
Данные системы доставки лекарств можно вводить в вагинальную полость при помощи стандартных аппликаторов или других доступных средств для нанесения, распыления, в виде пены или аэрозоля или любых других доступных средств, известных рядовым специалистам в области технологии применения фармацевтических средств.
Хотя эти системы подвергаются деформации при физиологических температурах приблизительно 37°С, они не теряют целостности в отличие от предшествующих систем. Этим системам доставки, в отличие от уже известных систем, не свойственно вытекание из вагинальной полости после введения системы. Поскольку они не разлагаются в течение продолжительного времени, их неводные компоненты либо всасываются, либо выделяются из вагинальной полости с меньшей скоростью, чем обычные композиции.
Примеры систем доставки, применимых согласно настоящему изобретению, включают, не ограничиваясь этим, дисперсии, твердые частицы, суспензии, мази, припарки, пасты, порошки, шарики, свечи, пены, повязки, кремы, растворы, жидкости, желе, аэрозоли, гели, таблетки (включая быстрорастворимые таблетки), тампоны, губки, подушечки, мягкие тампоны и пластыри.
Настоящее изобретение также предусматривает способы лечения вагинальных заболеваний, включающие введение пациенту описанных систем вагинальной доставки лекарств с практически нейтральным значением рН. В частности, вагинальные заболевания выбирают из группы, состоящей из инфекций, вызванных различными видами Candida, энтерококков, стафилококков, стрептококков, уропатогенов, Е. coli, Klebsiella, Clostridia, Mobiluncus, Gardnerella, Prevotella, Pseudomonas, простейшими, микоплазмами, Chlamydia, HIV, HPV, герпес вирусами, возбудителями неспецифического вагинита, N. gonorrhoeae, Trichomonas vaginalis, С. trachomatis, а также их смесей и комбинаций.
Другие вагинальные заболевания, которые можно лечить согласно настоящему изобретению, включают все формы эндометриоза, наружный эндометриоз, эндометрит, рак, кисты яичников, сальпингит, фиброиды матки, другие генитальные вирусные заболевания, генитальные бородавки, а также их смеси и комбинации.
Глобулы настоящего изобретения могут быть получены с помощью ряда устройств, обеспечивающих достаточно высокое срезающее усилие при перемешивании. На рынке существует большое разнообразие таких устройств, включая микрофлюидизатор типа тех, что производит Biotechnology Development Corporation, прессы типа French, а также другие устройства, обеспечивающие достаточно высокое срезающее усилие.
Устройство, особенно полезное для получения глобул настоящего изобретения, было разработано фирмой Micro Vesicular Systems, Inc., Vineland, N.J., и оно подробно описано в патенте США №4895452, включенном путем отсылки во всей полноте.
Это устройство снабжено, по существу, цилиндрической камерой для смешивания, имеющей, по меньшей мере, одно впускное отверстие, расположенное тангенциально. Одно или несколько отверстий ведут в резервуар для водонерастворимой фазы и, по меньшей мере, еще одно отверстие ведет в резервуар для водорастворимой фазы.
Различные фазы подаются в цилиндрическую камеру с помощью насосов, напр., нагнетательных насосов, и пересекаются таким образом, что внутри камеры образуется турбулентный поток. Глобулы выводятся из камеры через выпускное отверстие, расположенное аксиально оси.
В камере для водорастворимой фазы происходит смешивание биологически активного лекарственного средства с разбавителем. В камеру для водонерастворимой фазы добавляют стабилизирующие соединения. После этого происходит смешивание обеих фаз в цилиндрической камере примерно при 30000 об/мин, и в то же время туда подаются поверхностно-активные вещества.
Некоторые неограничивающие примеры поверхностно-активных веществ, применимых согласно настоящему изобретению, включают докузат натрия, лаурилсульфат натрия, цетримид, полиоксиэтиленовые эфиры жирных кислот и сорбитановые эфиры.
Специалист в этой области без ненужного экспериментирования может варьировать число оборотов при гомогенизации с высоким срезающим усилием, получая практически то же самое изобретение, не отходящее от приведенного здесь раскрытия. Более того, способы получения таких систем вагинальной доставки лекарств с нейтральным значением рН будут без труда понятными специалистам в данной области из приведенного раскрытия, если к нему присовокупить информацию, известную в этой области.
Теория изобретения
Не ограничивая теорию изобретения никакой отдельной теорией, возможно несколько различных объяснений новых механизмов действия эмульсий, содержащих глобулы настоящего изобретения.
Согласно теории феномена пульсирующей эмульсии высвобождение терапевтически активного препарата из кислой забуференной фазы глобул зависит либо от значения рН окружающей среды, либо от типа присутствующих ферментов. Согласно рН-зависимой модели глобулы стыкуются со слизистой выстилкой вагины и выделяют биологически активное лекарственное средство при надлежащем значении рН окружающей среды.
Согласно ферментной модели естественно присутствующий фермент может либо запускать, либо предотвращать событие стыковки/высвобождения. Например, находящаяся в вагинальной полости липаза может запускать событие стыковки/высвобождения с высвобождением лекарственного средства в вагинальную полость для всасывания через слизистую оболочку.
Теория стыкованных со слизистой везикул постулирует, что существенное всасывание происходит только на эпителии слизистой. Возможно, что глобулы взаимодействуют только с базальной мембраной слизистой или с самой слизистой оболочкой. По-видимому, события стыковки/высвобождения происходят только на слизистых поверхностях. После стыковки/высвобождения биологически активные лекарственные средства, удерживаемые в везикуле, диффундируют через базальную мембрану слизистой и проникают в кровоток для распределения.
Другое объяснение события стыковки/высвобождения состоит в том, что происходят ван-дер-ваальсовы взаимодействия между глобулами и мембраной слизистой. Ван-дер-ваальсовы силы представляют собой временные диполи, наведенные на одну молекулу другой молекулой. Такое физическое взаимодействие было бы аналогично "статическому прилипанию" пластиковых наклеек к стеклу, которое используется вместо липких наклеек на окнах автомобилей. Ван-дер-ваальсовы силы могут запускать стыковку и последующее высвобождение.
Специалисты в этой области должны понимать, что конкретная теория изобретения не ограничивается ни одной из вышеприведенных теорий или может представлять собой комбинацию из вышеприведенных теорий или включать еще неизвестные теории, а также не ограничивает никоим образом возможность практического воплощения изобретения, как оно раскрыто здесь.
Следующие примеры служат для иллюстрации предпочтительных воплощений изобретения и их не следует толковать как ограничивающие это изобретение. Все молекулярные веса полимеров представляют средние молекулярные веса. Все проценты выражены в виде процентов от веса конечной системы доставки или полученной композиции, если не указано иначе, и в сумме они составляют 100% по весу.
Примеры
Метронидазол и клиндамицин служат примером проблем, встречающихся в этой области при разработке эффективных систем вагинальной доставки лекарств. Лекарственные свойства метронидазола и клиндамицина можно легко изменить, используя разнообразные методы, однако их физико-химические свойства ограничивают разработку жизнеспособных систем доставки.
Систему вагинальной доставки лекарств с практически нейтральным значением рН по настоящему изобретению использовали для получения следующего примера.
Пример I
| Таблица 1 | |
| Ингредиенты | Количество, вес.% |
| Очищенная вода | 24,676 |
| Глицерин | 47,250 |
| Ледяная уксусная кислота | 0,225 |
| Ацетат натрия | 0,200 |
| Хлорид натрия | 0,750 |
| Метилпарабен | 0,090 |
| Пропилпарабен | 0,035 |
| Бутилпарабен | 0,024 |
| Сахароза | 8,000 |
| Метронидазол | 0,750 |
| Минеральное масло | 13,000 |
| Полиэтиленгликоль-(30)-диполигидроксистеарат | 5,000 |
Глобулы, используемые в данных системах доставки лекарств, могут быть получены с помощью ряда известных в этой области устройств, обеспечивающих достаточно высокое срезающее усилие при перемешивании. Особенно полезное устройство было разработано фирмой Micro Vesicular Systems, Inc., Vineland, N.J., и оно подробно описано в патенте США №4895452. Применяемая температура зависит от требуемого конечного продукта. Значение рН внутренней водорастворимой фазы глобул измеряют перед получением глобул, чтобы убедиться, что оно находится в критическом интервале значений рН, изложенном в настоящем изобретении.
Описанные в этих примерах составы получали следующим способом.
Метронидазол и другие компоненты внутренней водорастворимой фазы смешивали с водой. Ингредиенты наружной водонерастворимой фазы или пленки смешивали вместе во втором сосуде. Внутреннюю водорастворимую фазу медленно добавляли к наружной водонерастворимой фазе или пленке при перемешивании обеих фаз в миксере с разрезным диском до полного внесения и получения требуемой вязкости. Скорость перемешивания зависит от требуемого конечного продукта.
Пример II
Способ из примера I можно использовать для получения системы доставки клиндамицина фосфата согласно следующей формуле:
| Таблица 2 | |
| Ингредиенты | Количество % вес/вес |
| Очищенная вода | 24,676 |
| Глицерин | 45,200 |
| Ледяная уксусная кислота | 0,225 |
| Ацетат натрия | 0,200 |
| Хлорид натрия | 0,750 |
| Метилпарабен | 0,090 |
| Пропилпарабен | 0,035 |
| Бутилпарабен | 0,024 |
| Сахароза | 8,000 |
| Клиндамицина фосфат | 2,800 |
| Минеральное масло | 12,000 |
| Полиэтиленгликоль-(30)-диполигидроксистеарат | 6,000 |
Таким образом, после описания изобретения должно быть ясно, что его можно варьировать многими способами. Такие вариации не следует рассматривать как отходящие от сути или выходящие за рамки изобретения, и предусматривается, что все такие модификации входят в область действия нижеследующей формулы изобретения.
1. Система вагинальной доставки лекарств с практически нейтральным значением рН, включающая эмульсию с практически нейтральным значением рН, содержащую глобулы, имеющие две фазы: внутреннюю водорастворимую фазу и наружную водонерастворимую фазу или пленку; причем внутренняя водорастворимая фаза включает кислую забуференную фазу, содержащую терапевтически активный препарат или препараты, при этом кислая забуференная фаза содержит терапевтически активный препарат или препараты сами по себе либо в сочетании с дополнительным буферным веществом; причем кислая забуференная фаза является изотонической, гипертонической или гипотонической.
2. Система доставки лекарств по п.1, в которой терапевтически активный препарат или препараты микронизированы и имеют размер частиц в пределах от около 0,1 до менее 60 мкм.
3. Система доставки лекарств по п.2, в которой терапевтически активный препарат или препараты имеют размер частиц в пределах от около 0,1 до менее около 15 мкм.
4. Система доставки лекарств по п.1, в которой глобулы имеют размер частиц в пределах от около 0,1 до около 100 мкм.
5. Система доставки лекарств по п.4, в которой глобулы имеют размер частиц в пределах от около 0,1 до около 60 мкм.
6. Система доставки лекарств по п.5, в которой глобулы имеют размер частиц в пределах от около 0,5 до около 55 мкм.
7. Система доставки лекарств по п.1, в которой кислая забуференная фаза имеет внутреннее значение рН менее 6,0.
8. Система доставки лекарств по п.7, в которой кислая забуференная фаза имеет внутреннее значение рН от около 2,5 до около 5,5.
9. Система доставки лекарств по п.8, в которой кислая забуференная фаза имеет внутреннее значение рН от около 3,5 до около 5,0.
10. Система доставки лекарств по п.1, в которой терапевтически активный препарат выбран из группы, состоящей из противогрибковых средств, антибактериальных средств, противомикробных средств, антивирусных средств, спермицидов, гормональных средств, антитрихомонадных средств, антипротозойных средств, средств против микоплазмы, антиретровирусных средств, аналогов нуклеозидов, ингибиторов обратной транскриптазы, ингибиторов протеаз, противозачаточных средств, сульфапрепаратов, сульфонамидов, сульфонов, средств гигиены, пробиотических средств, вакцин, антител, пептидов, белков, полисахаридов, нуклеиновых кислот, плазмид, липосом, углеводных полимеров, трансгенных бактерий, дрожжей, химиотерапевтических средств, стероидов, веществ, усиливающих рост, усилителей либидо, андрогенных веществ, производных хитина, веществ, модифицирующих окружающую среду, таких как модификаторы рН, а также их смесей и комбинаций.
11. Система доставки лекарств по п.10, в которой терапевтически активный препарат представляет собой вещество, усиливающее рост, выбранное из группы, состоящей из цитокинов.
12. Система доставки лекарств по п.1, дополнительно включающая наполнитель, выбранный из группы, состоящей из смазывающих веществ, моющих средств, дезодорантов, увлажнителей, размягчителей, пластификаторов, связующих средств, эмульгаторов, стабилизирующих средств, растворителей, биоабсорбируемых веществ, антиоксидантов, солюбилизирующих средств, противомикробных консервантов, разбавителей, скользящих средств, суспендирующих средств, средств, способствующих пролонгированному высвобождению, веществ оболочки, адсорбентов, дезинтегрирующих средств, хелаторов и их смесей и комбинаций.
13. Система доставки лекарств по п.10, в которой терапевтически активный препарат представляет собой противогрибковое средство, выбранное из группы, состоящей из бутоконазола нитрата, клотримазола, кетоконазола нитрата, миконизола, полиеновых противогрибковых препаратов, нистатина, амфотерицина В, пимарицина, оксиконазола нитрата, терконазола нитрата, тиоконазола, флутримазола, интраконизола, аллиламинов, тербенафина, бутенафина, аморолфина, нафтифина, глюконазола, азолов, эконазола, вориконизола, флуконазола, посаконазола, сульконазола, бис-бензимидазолов, ингибиторов синтеза глюканов, эхинакандинов, анидулафунгина, каспофунгина, микафугина, противотуберкулезных препаратов, диафенилсульфона, циклопироксоламина, галопрогина, толнатана, ундецилената и их смесей и комбинаций.
14. Система доставки лекарств по п.10, в которой терапевтически активный препарат представляет собой антибактериальное средство, выбранное из группы, состоящей из клиндамицина, сульфонамидов, эритромицина, кларитромицина, азитромицина, тетрациклина, доксициклина, метронидазола, макролидов, кетолидов, хинолонов, цефалоспоринов, карбапенемов, пенициллинов, гентамицина, пептидов магаинина, далбаванцина, рамопланина, изеганана, цефокситина, цефтриаксона, трихлоруксусной кислоты и их смесей и комбинаций.
15. Система доставки лекарств по п.10, в которой терапевтически активный препарат представляет собой антивирусное средство, выбранное из группы, состоящей из пенцикловира, ацикловира, ганцикловира, фоскарнета, валацикловира, плеконарила и их смесей и комбинаций.
16. Система доставки лекарств по п.10, в которой терапевтически активный препарат представляет собой спермицид ноноксил-9.
17. Система доставки лекарств по п.10, в которой андрогенные вещества выбраны из группы, состоящей из даназола, тестостерона и их смесей и комбинаций.
18. Система доставки лекарств по п.1, в которой наружная водонерастворимая фаза или пленка содержит дополнительный терапевтически активный препарат снаружи от кислой забуференной фазы.
19. Система доставки лекарств по п.18, в которой дополнительный терапевтически активный препарат в наружной фазе или пленке микронизирован и имеет размер частиц в пределах от около 0,5 до менее 60,0 мкм.
20. Система доставки лекарств по п.18, в которой дополнительный терапевтически активный препарат в наружной фазе или пленке не микронизирован.
21. Система доставки лекарств по п.18, в которой дополнительный терапевтически активный препарат в наружной фазе или пленке как микронизирован, так и не микронизирован.
22. Система доставки лекарств по п.21, в которой соотношение между микронизированным препаратом в кислой забуференной фазе вместе с микронизированным препаратом снаружи от кислой забуференной фазы и немикронизированным препаратом составляет от около 0,1 до около 1000 и в которой темп высвобождения терапевтически активного препарата составляет от около 0,1 до около 168 ч.
23. Система доставки лекарств по п.1, в которой кислая забуференная фаза имеет осмотическое давление более 300±10 миллиосмоль/л.
24. Система доставки лекарств по п.1, в которой кислая забуференная фаза имеет осмотическое давление менее 300±10 миллиосмоль/л.
25. Система доставки лекарств по п.1, в которой кислая забуференная фаза имеет осмотическое давление, равное 300±10 миллиосмоль/л.
26. Система доставки лекарств по п.1, в которой терапевтически активный препарат является поверхностно-активным препаратом.
27. Система доставки лекарств по п.26, в которой поверхностно-активный препарат представляет собой клиндамицина фосфат.
28. Система вагинальной доставки лекарств с практически нейтральным значением рН, включающая эмульсию с практически нейтральным значением рН, содержащую глобулы, имеющие две фазы: внутреннюю водорастворимую фазу и наружную водонерастворимую фазу или пленку; причем внутренняя водорастворимая фаза включает кислую забуференную фазу, содержащую микронизированный терапевтически активный препарат или препараты, при этом кислая забуференная фаза содержит указанный микронизированный терапевтически активный препарат или препараты сами по себе либо в сочетании с дополнительным буферным веществом; причем кислая забуференная фаза является изотонической, гипертонической или гипотонической; и при этом микронизированный терапевтически активный препарат имеет размеры частиц от около 0,1 до менее 60,0 мкм; причем эффективность терапевтически активного препарата максимизирована за счет кислой забуференной фазы; и при этом кислая забуференная фаза присутствует в количестве, достаточном для прекращения симптомов раздражения и зуда слизистой вагины.
29. Система доставки лекарств по п.28, в которой кислая забуференная фаза заряжена положительно и имеет внутреннее значение рН от около 2,5 до около 5,0.
30. Система доставки лекарств по п.28, в которой терапевтически активный препарат выбран из группы, состоящей из противогрибковых средств, антибактериальных средств, противомикробных средств, антивирусных средств, спермицидов, гормональных средств, антитрихомонадных средств, антипротозойных средств, средств против микоплазмы, антиретровирусных средств, аналогов нуклеозидов, ингибиторов обратной транскриптазы, ингибиторов протеаз, противозачаточных средств, сульфапрепаратов, сульфонамидов, сульфонов, средств гигиены, пробиотических средств, вакцин, антител, пептидов, белков, полисахаридов, нуклеиновых кислот, плазмид, липосом, углеводных полимеров, трансгенных бактерий, дрожжей, химиотерапевтических средств, стероидов, веществ, усиливающих рост, усилителей либидо, андрогенных веществ, производных хитина, веществ, модифицирующих окружающую среду, таких как модификаторы рН, а также их смесей и комбинаций.
31. Система доставки лекарств по п.30, в которой терапевтически активный препарат представляет собой вещество, усиливающее рост и выбранное из группы, состоящей из цитокинов.
32. Система доставки лекарств по п.28, дополнительно включающая наполнитель, выбранный из группы, состоящей из смазывающих веществ, моющих средств, дезодорантов, увлажнителей, размягчителей, пластификторов, связующих средств, эмульгаторов, стабилизирующих средств, растворителей, биоабсорбируемых средств, антиоксидантов, солюбилизирующих средств, противомикробных консервантов, разбавителей, скользящих средств, суспендирующих средств, средств, способствующих пролонгированному высвобождению, веществ оболочки, адсорбентов, дезинтегрирующих средств, хелаторов и их смесей и комбинаций.
33. Система доставки лекарств по п.30, в которой терапевтически активный препарат представляет собой противогрибковое средство, выбранное из группы, состоящей из бутоконазола нитрата, клотримазола, кетоконазола нитрата, миконизола, полиеновых противогрибковых препаратов, нистатина, амфотерицина В, пимарицина, оксиконазола нитрата, терконазола нитрата, тиоконазола, флутримазола, интраконизола, аллиламинов, тербенафина, бутенафина, аморолфина, нафтифина, глюконазола, азолов, эконазола, вориконизола, флуконазола, посаконазола, сульконазола, бис-бензимидазолов, ингибиторов синтеза глюканов, эхинакандинов, анидулафунгина, каспофунгина, микафугина, противотуберкулезных препаратов, диафенилсульфона, циклопироксоламина, галопрогина, толнатана, ундецилената и их смесей и комбинаций.
34. Система доставки лекарств по п.30, в которой терапевтически активный препарат представляет собой антибактериальное средство, выбранное из группы, состоящей из клиндамицина, сульфонамидов, эритромицина, кларитромицина, азитромицина, тетрациклина, доксициклина, метронидазола, макролидов, кетолидов, хинолонов, цефалоспоринов, карбапенемов, пенициллинов, гентамицина, пептидов магаинина, далбаванцина, рамопланина, изеганана, цефокситина, цефтриаксона, трихлоруксусной кислоты и их смесей и комбинаций.
35. Система доставки лекарств по п.30, в которой терапевтически активный препарат представляет собой антивирусное средство, выбранное из группы, состоящей из пенцикловира, ацикловира, ганцикловира, фоскарнета, валацикловира, плеконарила и их смесей и комбинаций.
36. Система доставки лекарств по п.30, в которой терапевтически активный препарат представляет собой спермицид ноноксил-9.
37. Система доставки лекарств по п.30, в которой андрогенное вещество выбрано из группы, состоящей из даназола, тестостерона и их смесей и комбинаций.
38. Система доставки лекарств по п.28, в которой наружная водонерастворимая фаза или пленка содержит дополнительный терапевтически активный препарат снаружи от кислой забуференной фазы.
39. Система доставки лекарств по п.38, в которой дополнительный терапевтически активный препарат в наружной фазе или пленке микронизирован и имеет размер частиц в пределах от около 0,5 до менее 60,0 мкм.
40. Система доставки лекарств по п.38, в которой дополнительный терапевтически активный препарат в наружной фазе или пленке не микронизирован.
41. Система доставки лекарств по п.38, в которой дополнительный терапевтически активный препарат в наружной фазе или пленке как микронизирован, так и не микронизирован.
42. Система доставки лекарств по п.41, в которой соотношение между микронизированным препаратом в кислой забуференной фазе вместе с микронизированным препаратом снаружи от кислой забуференной фазы и немикронизированным препаратом составляет от около 0,1 до около 1000 и в которой темп высвобождения терапевтически активного препарата составляет от около 0,1 до около 72 ч.
43. Система доставки лекарств по п.28, в которой кислая забуференная фаза имеет осмотическое давление более 300±10 миллиосмоль/л.
44. Система доставки лекарств по п.28, в которой кислая забуференная фаза имеет осмотическое давление менее 300±10 миллиосмоль/л.
45. Система доставки лекарств по п.28, в которой кислая забуференная фаза имеет осмотическое давление, равное 300±10 миллиосмоль/л.
46. Система доставки лекарств по п.28, в которой терапевтически активный препарат является поверхностно-активным препаратом.
47. Система доставки лекарств по п.46, в которой поверхностно-активный препарат представляет собой клиндамицина фосфат.
48. Система вагинальной доставки лекарств с практически нейтральным значением рН, включающая эмульсию с практически нейтральным значением рН, содержащую глобулы, имеющие две фазы: внутреннюю водорастворимую фазу и наружную водонерастворимую фазу или пленку; причем внутренняя водорастворимая фаза включает кислую забуференную фазу, имеющую внутреннее значение рН от около 2,0 до около 6,0 и содержащую терапевтически активный препарат или препараты, при этом кислая забуференная фаза содержит данный терапевтически активный препарат или препараты сами по себе либо в сочетании с дополнительным буферным веществом.
49. Система доставки лекарств по п.48, в которой кислая забуференная фаза имеет внутреннее значение рН от около 2,5 до около 5,5.
50. Способ лечения вагинальных заболеваний, включающий введение пациенту системы вагинальной доставки лекарств с практически нейтральным значением рН, которая включает эмульсию с практически нейтральным значением рН, содержащую глобулы, имеющие две фазы: внутреннюю водорастворимую фазу и наружную водонерастворимую фазу или пленку; причем внутренняя водорастворимая фаза включает кислую забуференную фазу, содержащую терапевтически активный препарат или препараты, при этом кислая забуференная фаза содержит данный терапевтически активный препарат или препараты сами по себе либо в сочетании с дополнительным буферным веществом; причем кислая забуференная фаза является изотонической, гипертонической или гипотонической; и при этом терапевтически активный препарат имеет размеры частиц от около 0,1 до менее 60,0 мкм.
51. Способ по п.50, в котором вагинальное заболевание выбрано из группы, состоящей из инфекций, вызванных различными видами Candida, энтерококков, стафилококков, стрептококков, уропатогенов, Е. coli, Klebsiella, Clostridia, Mobiluncus, Gardnerella, Prevotella, Pseudomonas, простейшими, микоплазмами, Chlamydia, HIV, HPV, герпес вирусами, возбудителями неспецифического вагинита, N. gonorrhoeae, Trichomonas vaginalis, C. trachomatis, а также их смесей и комбинаций.
52. Способ по п.50, в котором изотоническая кислая забуференная фаза высвобождает терапевтически активный препарат или препараты из глобул путем диффузии.
53. Способ по п.50, в котором терапевтически активный препарат доставляется к месту действия на протяжении от около 0,1 до около 168 ч после введения.
54. Способ по п.50, в котором гипертоническая кислая забуференная фаза высвобождает терапевтически активный препарат или препараты из глобул путем разрыва глобул.
55. Способ по п.54, в котором терапевтически активный препарат доставляется к месту действия на протяжении от около 5 до около 60 мин после введения.
56. Способ по п.50, в котором гипотоническая кислая забуференная фаза высвобождает терапевтически активный препарат или препараты из глобул путем диффузии и проникания.
57. Способ по п.56, в котором терапевтически активный препарат доставляется к месту действия на протяжении, по меньшей мере, около 1 ч после введения.
