Антиаритмическое средство
Владельцы патента RU 2320342:
ГУ Научно-исследовательский институт кардиологии Томского научного центра Сибирского отделения Российской академии медицинских наук, ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН (RU)
Изобретение обладает антиаритмической активностью. В этом качестве применили непептидный антагонист опиоидных рецепторов налтриндол. На модели ишемических и реперфузионных аритмий налтриндол обладал выраженным антиаритмическим эффектом. 1 табл.
Изобретение относится к разделу экспериментальной медицины и может быть использовано для создания нового эффективного антиаритмического препарата.
На сегодняшний день известно, что налтриндол является антагонистом δ-опиоидных рецепторов [3] и не оказывает антиноцицептивный эффект [1], другие его свойства пока не изучены.
Использованное нами средство naltrindol было закуплено в фирме Tocris Cookson Ltd (Bristol, UK).
По своей структуре это соединение непептидной природы следующего состава:
Нами впервые выявлено его антиаритмическое действие.
Ранее было показано, что инъекция эндогенного антагониста опиоидных рецепторов (ОР) налоксона сопровождается повышением толерантности сердца к аритмогенному действию острой ишемии и реперфузии [2]. Учитывая данные результаты, мы предположили, что налтриндол также может обладать антиаритмическим действием.
Изобретение будет понятно из следующего описания:
Эксперименты проведены на крысах-самцах линии Вистар массой 180-200 г, наркотизированных кетамином (50 мг/кг внутрибрюшинно). Аритмии моделировали при помощи окклюзии левой коронарной артерии (10 мин) с последующим восстановлением коронарного кровотока (реперфузия 10 мин). Во время ишемии и реперфузии регистрировали ЭКГ в первом грудном отведении с определением частоты возникновения желудочковых нарушений ритма сердца (экстрасистолии, тахикардия и фибрилляция) в группе. Запись и обработку данных ЭКГ осуществляли при помощи усилителя биопотенциалов (УБФ4-03, Россия) и ПЭВМ IBM/AT/486 с использованием оригинального пакета прикладных программ. Налтриндол растворяли 0,9% раствором NaCl и вводили экспериментальным животным внутривенно в дозе 10 мг/кг за 25 мин до коронароокклюзии.
Результаты обрабатывали статистически, используя метод χ2.
Пример. Исследование антиаритмической активности налтриндола проводилось по следующей схеме. В группу опытных животных нами было взято 17 крыс, которым за 25 мин до моделирования аритмий внутривенно вводился раствор исследуемого препарата. Для сравнения полученных эффектов была проведена серия экспериментов с известным антиаритмиком пропранололом. В качестве контрольной группы брали 21 животное, которым за 25 мин до моделирования аритмий внутривенно вводился 0,9% раствор NaCl. Затем в каждой серии экспериментов мы проводили запись ЭКГ в первом грудном отведении и подсчитывали частоту встречаемости множественных желудочковых экстрасистол (МЖЭ), желудочковой тахикардии (ЖТ), желудочковой фибрилляции (ЖФ), а также количество животных без нарушений сердечного ритма (БЖА). Результаты суммировались по каждой группе и статистически обрабатывались по непараметрическому критерию χ2.
Прекращение и последующее возобновление коронарного кровотока у интактных животных приводит к появлению желудочковых нарушений сердечного ритма в 95% случаев.
При ишемии, как показано в таблице 1, введение налтриндола (1 мг/кг) приводит к уменьшению частоты возникновения желудочковых аритмий с 95 до 76%. При реперфузии достоверно увеличивается число животных без нарушений сердечного ритма и снижается вероятность развития МЖЭ на 25% и ЖТ - на 41%. Аналогичные эффекты были обнаружены у пропранолола, но в концентрации, превосходящей используемую концентрацию налтриндола в 3 раза.
Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что на модели ишемических и реперфузионных аритмий налтриндол обладает выраженным антиаритмическим эффектом в отношении реперфузионных аритмий.
Таким образом, данный опиоид может быть использован в качестве нового антиаритмического препарата.
| Таблица 1 | ||||||||
| Частота ишемических и реперфузионных аритмий у крыс на фоне предварительного введения налтриндола (1 мг/кг) и пропранолола (5 мг/кг) за 25 мин до коронароокклюзии | ||||||||
| Ишемия | Реперфузия | |||||||
| БЖА | МЖЭ | ЖТ | ЖФ | БЖА | МЖЭ | ЖТ | ЖФ | |
| Контроль | 1 | 20 | 17 | 3 | 1 | 20 | 19 | 4 |
| (n-21) | (5%) | (95%) | (81%) | (14%) | (5%) | (95%) | (90%) | (19%) |
| * | * | ** | ||||||
| Налтриндол | 4 | 13 | 13 | 3 | 5 | 12 | 9 | 2 |
| (1 мг/кг) | (24%) | (76%) | (76%) | (18%) | (29%) | (71%) | (53%) | (12%) |
| (n=17) | ||||||||
| Пропранолол | * | * | ** | |||||
| (3 мг/кг) | 3 | 11 | 10 | 2 | 4 | 10 | 8 | 2 |
| (n=14) | (21%) | (79%) | (71%) | (14%) | (29%) | (71%) | (57%) | (14%) |
| Примечания: *Р<0,05, **Р<0,01 - достоверность по отношению к контролю. |
ЛИТЕРАТУРА
1. Crook Т.J., Kitchen I., Hill R.G. Effects of the δ-opioid receptor antagonist naltrindole on antinociceptive responses to selective δ-agonists in post-weanling rats. Br. J. Pharmacol. 1992; 107:573-576.
2. Fagbemi O., Lepran I., Parratt J.R. Naloxone inhibits early arrhythmias resulting from coronary ligation. Brit J Pharmacol 1982; 76:504-506.
3. Sofuoglu M., Portoghese P.S., Takemori A.E. Differential antagonism of delta opioid agonists by naltrindole and its benzofuran analog (NTB) in mice: evidence for delta opioid receptor subtypes. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1991; 257:676-680.
Применение непептидного антагониста опиоидных рецепторов налтриндола в качестве антиаритмического средства.
