1,4,5,6-тетрагидро-6-оксо-5-(2-пиперазиноэтил)-4-фенил-3-(4-хлорфенил)пирроло[3, 4-с]пиразола дигидрохлорид, проявляющий гипотензивную и антикоагулянтную активности



1,4,5,6-тетрагидро-6-оксо-5-(2-пиперазиноэтил)-4-фенил-3-(4-хлорфенил)пирроло[3, 4-с]пиразола дигидрохлорид, проявляющий гипотензивную и антикоагулянтную активности
1,4,5,6-тетрагидро-6-оксо-5-(2-пиперазиноэтил)-4-фенил-3-(4-хлорфенил)пирроло[3, 4-с]пиразола дигидрохлорид, проявляющий гипотензивную и антикоагулянтную активности
1,4,5,6-тетрагидро-6-оксо-5-(2-пиперазиноэтил)-4-фенил-3-(4-хлорфенил)пирроло[3, 4-с]пиразола дигидрохлорид, проявляющий гипотензивную и антикоагулянтную активности
1,4,5,6-тетрагидро-6-оксо-5-(2-пиперазиноэтил)-4-фенил-3-(4-хлорфенил)пирроло[3, 4-с]пиразола дигидрохлорид, проявляющий гипотензивную и антикоагулянтную активности
1,4,5,6-тетрагидро-6-оксо-5-(2-пиперазиноэтил)-4-фенил-3-(4-хлорфенил)пирроло[3, 4-с]пиразола дигидрохлорид, проявляющий гипотензивную и антикоагулянтную активности
1,4,5,6-тетрагидро-6-оксо-5-(2-пиперазиноэтил)-4-фенил-3-(4-хлорфенил)пирроло[3, 4-с]пиразола дигидрохлорид, проявляющий гипотензивную и антикоагулянтную активности
1,4,5,6-тетрагидро-6-оксо-5-(2-пиперазиноэтил)-4-фенил-3-(4-хлорфенил)пирроло[3, 4-с]пиразола дигидрохлорид, проявляющий гипотензивную и антикоагулянтную активности

Владельцы патента RU 2320661:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации" (ГОУ ВПО ПГФА Росздрава) (RU)

Изобретение относится к 1,4,5,6-тетрагидро-6-оксо-5-(2-пиперазиноэтил)-4-фенил-3-(4-хлорфенил)пирроло[3,4-с]пиразола дигидрохлориду, который может быть использован в медицине в качестве средства, снижающего артериальное давление и свертываемость крови. Его получают взаимодействием 1-(2-пиперазиноэтил)-5-фенил-4-(4-хлорбензоил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-она дигидрохлорида с гидразин гидратом. Технический результат - получение не описанного ранее соединения, обладающего одновременно гипотензивным и антикоагулянтным действием. 3 табл.

 

Изобретение относится к новому биологически активному веществу ряда пирроло[3,4-с]пиразола, а именно к 1,4,5,6-тетрагидро-6-оксо-5-(2-гиперазиноэтил)-4-фенил-3-(4-хлорфенил)пирроло[3,4-с]пиразола дигидрохлориду формулы:

обладающему гипотензивной и антикоагулянтной активностью, что позволяет предполагать возможность использования его в медицине в качестве препарата, эффективно снижающего артериальное давление и свертываемость крови и тем самым оказывающего лечебное действие и предотвращающего развитие различных осложнений при гипертонической болезни.

Ближайшим структурным аналогом заявляемого соединения является 5-(2-аминоэтил)-1,4,5,6-тетрагидро-3-метил-6-оксо-4-фенилпирроло[3,4-с]пиразола гидрохлорид (Касимова Н.Н. Синтез, свойства и биологическая активность 1-аминоалкил- и 1-диалкиламиноалкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов: Дисс. ... канд. фармацевт. наук / Перм. гос. фармацевт. акад. - Пермь, 2002. - с.119) формулы:

который взят за прототип и не обладает гипотензивным и антикоагулянтным действием.

Эталонами сравнения являются гепарин (Машковский М.Д. Лекарственные средства: Практ. пособие. - 15 изд. - М.: «Новая волна», 2005. - с.475), который применяется в медицинской практике и является аналогом по антикоагулянтному действию, и папаверин (там же, с.412) формулы:

который применяется в медицинской практике и является аналогом по гипотензивному действию.

Сущность изобретения - поиск в ряду пирроло[3,4-с]пиразолов соединения с выраженной гипотензивной и антикоагулянтной активностью, снижающего артериальное давление и свертываемость крови. Это достигается синтезом 1,4,5,6-тетрагидро-6-оксо-5-(2-пиперазиноэтил)-4-фенил-3-(4-хлорфенил)пирроло[3,4-с]пиразола дигидрохлорида, обладающего гипотензивным и антикоагулянтным действием.

Заявляемое соединение получают взаимодействием 1-(2-пиперазиноэтил)-5-фенил-4-(4-хлорбензоил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-она дигидрохлорида с гидразин гидратом по схеме:

Пример получения заявляемого соединения.

Пример

1,4,5,6-Тетрагидро-6-оксо-5-(2-пиперазиноэтил)-4-фенил-3-(4-хлорфенил)пирроло[3,4-с]пиразола дигидрохдорид.

К раствору 4.99 г (0.01 М) 1-(2-пиперазиноэтил)-5-фенил-4-(4-хлорбензоил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-она дигидрохлорида в 5 мл ледяной уксусной кислоты добавляют 0.54 мл (0.011 М) 98%-го гидразин гидрата и кипятят в течение 1.5 ч. После охлаждения реакционную смесь выпаривают, остаток перекристаллизовывают из этанола. Выход 1.63 г (33%). Т.пл.: >310°С. Найдено, %: С 55.79; Н 5.25; N 14.11. С23Н26Cl3N5O. Вычислено, %: С 55.82; Н 5.30; N 14.15.

Заявляемое соединение представляет собой бесцветное кристаллическое вещество, растворимое в воде, этаноле, диметилформамиде, диметилсульфоксиде.

ИК спектр (SPECORD, вазелиновое масло, ν, см-1): 1703 (CON), 3100 (NH), 3400 (N+H, N+H2).

ПМР спектр (MERCURY 300, 300.055 МГц, DMSO-D6, GMDS, δ, м.д.): 2.75 (1Н, m, C(1)HAHB), 3.32 (10H, m, N(CH2)5), 3.95 (1H, m, C(1)HAHB), 6.07 (1H, s, С(4)H), 7.32 (7H, Hаром), 7.43 (2Н, Нпром), 9.56 (2Н, b.s, N+H2), 14.13 (1H, b.s, NH).

Заявляемое соединение и аналог по структуре испытывали на гипотензивную активность. Эксперименты проведены на наркотизированных мединалом (400 мг/кг, внутрибрюшинно) кошках. Вещества испытывали в одинаковой дозе 5 мг/кг, вводили растворенными в 3 мл изотонического раствора хлорида натрия в бедренную вену в течение 2 мин. Артериальное давление измеряли в сонной артерии прямым способом с помощью ртутного манометра, фиксируя уровень давления на ленте кимографа через определенные промежутки времени. В качестве эталона сравнения использовали известное гипотензивное лекарственное средство папаверина гидрохлорид, который испытывали в дозе 3 мг/кг (1/10 ЛД50). Результаты обрабатывали с использованием коэффициента Стъюдента (Сернов Л.Н., Гацура В.В. Элементы экспериментальной фармакологии, М., 2000, с.312-313).

Таблица 1

Гипотензивная активность соединения МС-13 в дозе 5 мг/кг
Стат. показат.АД исх.5 мин15 мин30 мин60 мин120 мин180 мин240 мин300 мин
М114.967.270.371.172.670.970.386.691.7
м8.9110.8511.3811.829.7612.3712.6012.9413.07
p-<0.01<0.01<0.02<0.010.02<0.02>0.05>0.05
р - в сравнении с исходным АД

Как видно из табл.1, заявляемое соединение оказывает выраженное гипотензивное действие, снижая артериальное давление с 5 мин после введения (р<0.01), при этом гипотензивный эффект сохраняется на протяжении всего времени наблюдения (более 6 часов). Максимальное снижение давления наблюдается через 5-15 мин после введения и составляет 41.5-38.8%.

Аналог по структуре активности не проявил.

Результаты испытания эталона сравнения приведены в табл.2, из которой видно, что под влиянием папаверина гидрохлорида артериальное давление снижается максимально на 34.4% и сохраняется на протяжении только 2 мин.

Таблица 2

Гипотензивная активность папаверина гидрохлорида в дозе 3 мг/кг (1/10 ЛД50)
Стат. показательАД исх.минуты
12510152030
М112.891.274.0101.6111.6112.0111.2110.8
м3.493.495.758.481.853.012.482.58
p-<0.01<0.01>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05
р - в сравнении с исходным АД

Заявляемое соединение и аналог по структуре исследовали на наличие антикоагулянтной активности. Опыты проведены с помощью коагулометра «Минилаб 701». Для исследования использовали цитратную (3.8%) кровь (9:1) собаки. Влияние соединений на свертываемость крови испытывали в концентрации 1 мг/мл крови. В качестве эталона антикоагулянтной активности использовали раствор гепарина, который испытывали в концентрации 1 ЕД/мл крови. В каждой серии опытов было использовано восемь животных. Степень антикоагулянтной активности соединений определяли по изменению времени свертывания цитратной крови в сравнении с контролем и эталоном. Результаты обрабатывали с использованием коэффициента Стъюдента. (Сернов Л.Н., Гацура В.В. Элементы экспериментальной фармакологии, М., 2000, с.312-313). Результаты испытаний представлены в таблице 3.

Таблица 3

Влияние на свертывающую систему крови заявляемого соединения и эталона сравнения
СоединениеВремя свертывания, с% изменения свертываемостиР
контрольопыт
1,4,5,6-Тетрагидро-6-оксо-5-(2-пиперазиноэтил)-4-фенил-3-(4-хлорфенил)пирроло[3,4-с]пиразола дигидрохлорид34.3±2.1841.5±2.03-21.0<0.05
5-(2-Аминоэтил)-1,4,5,6-тетрагидро-3-метил-6-оксо-4-фенилпирроло[3,4-с]пиразола гидрохлорид45.1±1.6950.1±2.35-11.0>0.05
Гепарин29.9±0.4836.6±1.82-22.4<0.01

Как видно из табл.3, заявляемое соединение проявляет прямое антикоагулянтное действие, так как достоверно увеличивает время свертывания цитратной крови на 30.4%. Его структурный аналог достоверным антикоагулянтным эффектом не обладает. Эталон сравнения гепарин замедляет свертывание на 22.4%.

Таким образом, заявляемое соединение проявляет 2 вида активности - гипотензивную и прямую антикоагулянтную. Такое сочетание активностей имеет большое практическое значение, т.к. при гипертонической болезни помимо повышения артериального давления обычно наблюдается повышение свертывающей активности крови, что приводит к различным тромбоэмболических осложнениям (инфаркт миокарда, ишемический инсульт).

Острую токсичность заявляемого соединения определяли на беспородных белых мышах обоего пола массой 16-18 г. Соединение вводили внутрибрюшинно и внутривенно в виде водного раствора из расчета 0.1 мл на 10 г массы животного в возрастающих дозах. Результаты обрабатывали по Прозоровскому с вычислением средней смертельной дозы ЛД50 при Р=0.05 (Прозоровский, В.Б. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки / В.Б.Прозоровский, М.П.Прозоровская, В.М.Демченко // Фармакол. и токсикол. - 1978. - Т.41, №4. - с.497-502).

Установлено, что острая токсичность (ЛД50) заявляемого соединения при внутрибрюшинном введении составляет 1460.0 (610.4-2734.4) мг/кг, а при внутривенном - 467.2 (195.3-875.0) мг/кг.

Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ (проект №04-03-96042).

Источники информации

1. Касимова Н.Н. Синтез, свойства и биологическая активность 1-аминоалкил- и 1-диалкиламиноалкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов: Дисс. ... канд. фармацевт. наук / Перм. гос. фармацевт. акад. - Пермь, 2002. - с.119.

2. Машковский М.Д. Лекарственные средства: Практ. пособие. - 15 изд. - М.: Новая волна, 2005. - с.475.

3. Там же, с.412.

4. Сернов Л.Н., Гацура В.В. Элементы экспериментальной фармакологии, М., 2000, с.312-313.

5. Прозоровский, В.Б. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки / В.Б.Прозоровский, М.П.Прозоровская, В.М.Демченко // Фармакол. и токсикол. - 1978. - Т.41, №4. - с.497-502.

1,4,5,6-Тетрагидро-6-оксо-5-(2-пиперазиноэтил)-4-фенил-3-(4-хлорфенил)пирроло[3,4-с]пиразола дигидрохлорид формулы

обладающий гипотензивной и антикоагулянтной активностями.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым соединениям формулы I или его фармацевтически приемлемым солям, обладающим ингибирующим действием в отношении действия тирозинкиназы.

Изобретение относится к соединениям формулы I, которые являются антагонистами рецептора CRF, где Ar означает необязательно замещенный фенил или моноциклический 6-членный гетероарил, содержащий один гетероатом, выбранный из атомов азота, кислорода или серы, R 1-R4 имеют значения, указанные в формуле изобретения, или их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к новым азагетероциклам общей формулы 1, обладающим ингибирующим действием активности тирнозинкиназы, которые могут быть использованы для лечения различных заболеваний, опосредованных активностью данных рецепторов.

Изобретение относится к новым гидрированным азепино[4,3-b]индолам общей формулы 1, их рацематам, оптическим изомерам, геометрическим изомерам, их фармацевтически приемлемым солям и/или гидратам, которые обладают нейропротекторными, когнитивно-стимулирующими и антигистаминными свойствами и могут найти применение при лечении различных неврологических расстройств, аллергических и аутоиммунных заболеваний, например, для улучшения памяти.

Изобретение относится к соединению общей формулы (I), которое по структуре относится к производным триазоло[4,5-d]пиримидина, или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарству.

Изобретение относится к способу лечения состояний, обусловленных р38-киназной активностью, который заключается во введении нуждающемуся в этом больному, по меньшей мере, одного соединения формулы (I): или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, где R3 обозначает водород, метил, перфторметил, метокси, галоген, циано или NH2; Х выбирают из -O-, -ОС(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -С(=O)-, -CO2-, -NR10 -, -NR10C(=O)-, -NR10 C(=O)NR11-, -NR10 CO2-, -NR10SO 2-, -NR10SO2 NR11-, -SO2NR 11-, -C(=O)NR10, галогена, нитро и циано или Х отсутствует, Z выбирают из О, S, N и CR 20, причем, когда Z обозначает CR20 , указанный атом углерода может образовывать с R 4 или R5 необязательно замещенный бициклический арил или гетероарил; R1 обозначает водород, -СН3, -ОН, -ОСН 3, -SH, -SCH3, -OC(=O)R 21, -S(=O)R22, -SO 2R22, -SO2NR 24R25, -CO2 R21, -C(=O)NR24R 25, -NH2, -NR24 R25, -NR2lSO 2NR24R25, -NR 2lSO2R22, -NR 24C(=O)R25, -NR24 CO2R25, -NR 21C(=O)NR24R25 , галоген, нитро или циано; R2 выбирают из группы: а) водород, при условии, что R2 не обозначает водород, если Х обозначает -S(=O)-, -SO 2-, -NR10CO2 - или -NR10SO2-; б) алкил, алкенил и алкинил, необязательно имеющий в качестве заместителей до четырех групп R26, или пентафторалкил; в) арил и гетероарил, необязательно имеющий в качестве заместителей до трех групп R27 ; и г)гетероцикло или циклоалкил, необязательно имеющий в качестве заместителей кетогруппу (=O), до трех групп R 27 и/или включающий углерод-углеродный мостик, содержащий 3-4 атома углерода; или д) R2 отсутствует, если Х обозначает галоген, нитро или циано; R 4 обозначает замещенный арил, арил, имеющий в качестве заместителя NHSO2алкил, замещенный гетероарил или необязательно замещенный бициклический 7-11-членный насыщенный или ненасыщенный карбоциклический или гетероциклический фрагмент, и R5 обозначает водород, алкил или замещенный алкил, за исключением тех случаев, когда Z обозначает О или S, тогда R5 отсутствует, или же R 4 и R5 вместе с Z образуют необязательно замещенный бициклический 7-11-членный арил или гетероарил; R 6 обозначает водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероцикло, замещенный гетероцикло, -NR 7R8, -OR7 или галоген; R10 и R11 независимо выбирают из группы: водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероцикло и замещенный гетероцикло; R7, R 8, R21, R24 и R25 независимо выбирают из группы: водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероцикло и замещенный гетероцикло; R20 обозначает водород, низший алкил или замещенный алкил, или R 20 может отсутствовать, если атом углерода, с которым он связан, вместе с R4 и R 5 представляет собой часть бициклического арила или гетероарила; R22 обозначает алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероцикло или замещенный гетероцикло; R26 выбирают из группы: галоген, трифторметил, галоидалкокси, кето (=O), нитро, циано, -SR28 , -OR28, -NR28R 29, -NR28SO2 , -NR28SO2R 29, -SO2R28 , -SO2NR28R 29, -CO2R28 , -C(=O)R28, -C(=O)NR28 R29, -OC(=O)R28, -C(=O)NR28R29, -NR 28C(=O)R29, -NR28 CO2R29, =N-OH, =N-O-алкил; арил, необязательно имеющий в качестве заместителя от одной до трех групп R27; циклоалкил, необязательно имеющий в качестве заместителя кетогруппу (=O), от одной до трех групп R27, или содержащий углерод-углеродный мостик из 3-4 атомов углерода; и гетероцикло, необязательно имеющий в качестве заместителя кетогруппу (=O), от одной до трех групп R27 или включающий углерод-углеродный мостик, содержащий 3-4 атома углерода; причем R28 и R29, каждый, независимо выбирают из группы: водород, алкил, алкенил, арил, аралкил, С 3-7-циклоалкил и С3-7-гетероцикл, или могут вместе образовывать С3-7-гетероцикл; и каждый из R28 и R29 , в свою очередь, необязательно может содержать до двух заместителей, представляющих собой алкильные, алкенильные группы, атомы галогена, галоидалкильные группы, галоидалкокси, циано, нитро, амино, гидрокси, алкокси, алкилтио, фенил, бензил, фенилокси и бензилоксигруппы; и R27 выбирают из группы: алкил, R 32 и С1-4алкил, содержащий в качестве заместителей от одной до трех групп R32 , причем каждую из групп R32 независимо выбирают из группы: галоген, галоидалкил, галоидалкокси, нитро, циано, -SR30, -OR30 , -NR30R31, -NR 30SO2, -NR30 SO2R31, -SO 2R30, -SO2NR 30R31, -COR30 , -С(=O)R30, -C(=O)NR30 R31, -ОСС(=О)R30, -OC(=)NR30R31, -NR 30С(=O)R31, -NR30 CO2R31 и из 3-7-членного карбоциклического или гетероциклического кольца, необязательно содержащего в качестве заместителя алкил, галоген, гидрокси, алкокси, галоидалкил, галоидалкокси, нитро, амино или циано, причем R30 и R31 каждый независимо, выбирают из группы: водород, алкил, алкенил, арил, аралкил, С3-7циклоалкил и гетероцикл, или вместе они могут образовывать С3-7гетероцикл.

Изобретение относится к новому соединению общей формулы (I), где R означает Н, ОН, карбамоильную группу, n равно 1 или 2, или к его фармацевтически приемлемой соли. .

Изобретение относится к фармацевтической промышленности. .
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается лекарственных средств пролонгированного действия для лечения артериальной гипертонии.
Изобретение относится к области медицины. .

Изобретение относится к медицине, а именно к химико-фармацевтической промышленности, и касается средств, направленных на предотвращение прогрессирования (снижения скорости) апоптотических изменений в клетках различных органов и их перехода в некротическое поражение тканей при самых различных, этиологически и патогенетически нетождественных, патологических состояниях организма.
Изобретение относится к медицине, а именно к терапии, и может быть использовано в комплексном лечении больных артериальной гипертензией. .

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной кардиофармакологии, и касается и коррекции эндотелиальной дисфункции комбинацией индапамида и L-аргинина при L-NAME-индуцированном дефиците оксида азота.
Изобретение относится к медицине, в частности к кардиологии, и касается лечения артериальной гипертонии. .

Изобретение относится к области органической химии, а именно синтезу биологически активных производных пиридилизохинолина. .
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2006-03-15 2013-03-22T01:36:12
Наверх