Способ получения сополимера n-винилпирролидона с лаурилметакрилатом для трансдермального введения никотина, сополимер, полученный этим способом, гель для трансдермального введения никотина
Владельцы патента RU 2320674:
Берт Уве Хартман (DE)
Лутовинов Алексей Алексеевич (RU)
Тенгис Каш (DE)
Изобретение относится к получению медицинских полимеров, используемых для изготовления никотинсодержащих препаратов для отвыкания от курения, обладающих пролонгированным стимулирующим действием, а также к самим никотинсодержащим препаратам. Описан способ получения сополимера N-винилпирролидона с лаурилметакрилатом для трансдермального введения никотина, который заключается в радикальной сополимеризации сомономеров - N-винилпирролидона и лаурилметакрилата в присутствии эмульгатора, перекиси водорода в качестве инициатора, гидроокиси аммония и метабисульфита натрия при 70-75°С. В качестве эмульгатора используют аммониевую соль нонил-фенокси-(этокси)9-сульфокислоты. Процесс проводят путем предварительного приготовления смеси гидроокиси аммония, сомономеров, инициатора, метабисульфита натрия и воды и введения полученной смеси в реактор полимеризации, содержащий предварительно полученный раствор эмульгатора. Раствор эмульгатора получают последовательным введением в реактор полимеризации воды, барботированием азота, нагреванием воды до 80-85°С, охлаждением до температуры полимеризации после насыщения воды азотом и введением эмульгатора при массовом соотношении количества воды, используемого при приготовлении смеси, содержащей сомономеры, и количества воды, используемой для приготовления раствора эмульгатора, от 20:80 до 40:60, причем процесс полимеризации проводят при постоянном барботировании азота. Увеличение пролонгированного действия препарата для трансдермального введения никотина достигается тем, что его получают путем смешения полученного сополимера, пропиленгликоля, производного целлюлозы, изопропилмиристата, стеариновой кислоты, аэросила, цетилового спирта, никотина и этанола, причем предварительно растворяют нерастворимый в воде сополимер N-винилпирролидона с эфиром органической ненасыщенной кислоты в этаноле, вводят последовательно пропиленгликоль, этанол, перемешивают, в полученную смесь при постоянном перемешивании вводят остальные компоненты, а затем добавляют раствор никотина в оставшемся количестве этанола. 3 н. и 1 з.п. ф-лы, 1 табл.
Изобретение относится к получению медицинских полимеров, используемых при изготовлении никотинсодержащих препаратов для отвыкания от курения, а также к самим никотинсодержащим препаратам, обладающим пролонгированным стимулирующим действием.
При отвыкании от курения, когда концентрация никотина в плазме крови снижается, курильщики испытывают потребность в курении, в стимуляции никотином. С целью облегчения процесса отвыкания от курения путем удовлетворения потребности курильщика в никотиновой стимуляции используют никотинсодержащие препараты, представляющие собой таблетки (RU 2153338), растворы для введения в нос (RU 2118897), аэрозоли для орального использования (GB 1528391), жевательные резинки (US 3901248), пластыри (DE 3438284). Все перечисленные препараты не позволяют контролировать поступающую дозу никотина, а кроме того, имеют недостаточно пролонгированное действие.
Для пролонгирования действия препаратов их изготовляют в виде гелей для трансдермального введения никотина, причем в качестве основы для геля используют, в частности, сополимеры N-винилпирролидона, получаемые радикальной сополимеризацией. Так, известны способ получения сополимера N-винилпирролидона с лаурилметакрилатом для трансдермального введения никотина путем радикальной сополимеризации сомономеров - N-винилпирролидона и лаурилметакрилата в присутствии эмульгатора, перекиси водорода в качестве инициатора, гидроокиси аммония и метабисульфита натрия при 70-75°С, а также сополимер, полученный этим способом, и гель для трансдермального введения никотина, включающий полученный сополимер N-винилпирролидона с лаурилметакрилатом, гидроксипропилцеллюлозу, пропиленгликоль, изопропилмиристат, стеариновую кислоту, коллоидную двуокись кремния, цетиловый спирт, этанол и никотин (US 6479076).
Процесс получения геля проводят путем одновременного смешения всех компонентов, за исключением никотина, с последующим введением никотина. В опытах с лабораторными крысами концентрация никотина в плазме снижалась через 24 часа более чем в 4 раза по сравнению с показателем через 2 часа после нанесения на кожу и более чем в 5 раз по сравнению с максимальной.
Наиболее близкими к предлагаемым изобретениям являются указанные известные способ получения сополимера N-винилпирролидона с лаурилметакрилатом для трансдермального введения никотина путем радикальной сополимеризации сомономеров - N-винилпирролидона и лаурилметакрилата в присутствии эмульгатора, перекиси водорода в качестве инициатора, гидроокиси аммония и метабисульфита натрия при 70-75°С, а также сополимер, полученный этим способом (US 6479076), и препарат для трансдермального введения никотина, представляющий собой гель (RU 2263503) и включающий полученный указанным выше способом сополимер N-винилпирролидона с лаурилметакрилатом (в RU 2263503 имеется соответствующая ссылка на US 647907), гидроксипропилцеллюлозу, пропиленгликоль, изопропилмиристат, стеариновую кислоту, коллоидную двуокись кремния, цетиловый спирт, этанол и никотин.
Для повышения пролонгированного действия препарата при использовании известного сополимера требуется особая технология приготовления геля: готовят гель-основу путем введения в 10-13%-ный этанольный раствор полученного сополимера 2,5-3,0%-ного геля гидроксипропилцеллюлозы в этаноле при массовом соотношении сополимер тидрокипропилцеллюлоза в геле-основе от 7,0:1 до 7,5:1, затем при 30-35°С и постоянном перемешивании в полученный гель-основу последовательно вводят цетиловый спирт, изопропилмиристат, пропиленгликоль, предварительно расплавленную стеариновую кислоту, коллоидный диоксид кремния и никотин, причем процесс проводят при следующем соотношении компонентов, мас.%:
| гель-основа | 88,5-91,5 |
| пропиленгликоль | 1,90-2,00 |
| изопропилмиристат | 1,30-1,40 |
| стеариновая кислота | 1,90-2,00 |
| коллоидная двуокись кремния | 0,90-1,00 |
| цетиловый спирт | 1,90-2,00 |
| никотин | остальное |
Приготовление геля-основы с использованием сополимера, полученного известным способом, требует строгого контроля за течением процесса, в RU 2263503 отмечается, что отклонение любого из условий приводит к резкому падению длительности активного действия препарата.
Кроме того, полученный гель для трансдермального введения имеет недостаточно высокие показатели.
Техническим результатом предлагаемых изобретений является повышение пролонгированного действия геля и упрощение технологии его получения.
Указанный технический результат достигается тем, что в способе получения сополимера N-винилпирролидона с лаурилметакрилатом для трансдермального введения никотина путем радикальной сополимеризации сомономеров - N-винилпирролидона и лаурилметакрилата в присутствии эмульгатора, перекиси водорода в качестве инициатора, гидроокиси аммония и метабисульфита натрия при 70-75°С в качестве эмульгатора используют аммониевую соль нонил-фенокси-(этокси)9-сульфокислоты и процесс проводят путем предварительного приготовления смеси гидроокиси аммония, сомономеров, инициатора, метабисульфита натрия и воды и введения полученной смеси в реактор полимеризации, содержащий предварительно полученный раствор эмульгатора, причем раствор эмульгатора получают последовательным введением в реактор полимеризации воды, барботированием азота, нагреванием воды до 80-85°С, охлаждением до температуры полимеризации после насыщения воды азотом и введением эмульгатора при массовом соотношении количества воды, используемого при приготовлении смеси, содержащей сомономеры, и количества воды, используемой для приготовления раствора эмульгатора, от 20:80 до 40:60, причем процесс полимеризации проводят при постоянном барботировании азота.
Наилучшие результаты получены при проведении процесса при массовом отношении N-винилпирролидона и лаурилметакрилата от 1,5 до 4, однако технический результат достигается при любом соотношении сомономеров.
Указанный технический результат достигается за счет того, что сополимер N-винилпирролидона с лаурилметакрилатом для трансдермального введения никотина, полученный указанным способом, имеет, очевидно, особое распределение сомономерных звеньев по цепи сополимера и особую надмолекулярную структуру, которые позволяют при использовании сополимера в качестве основы трансдермального препарата способствовать повышению лекарственных свойств последнего, что будет показано ниже. Поскольку характеристики макромолекулы сополимера и его надмолекулярные характеристики не были установлены, сополимер в предлагаемом изобретении охарактеризован способом получения.
Указанный технический результат достигается также тем, что гель для трансдермального введения никотина, включающий сополимер N-винилпирролидона с лаурилметакрилатом, гидроксипропилцеллюлозу, пропиленгликоль, изопропилмиристат, стеариновую кислоту, коллоидную двуокись кремния, цетиловый спирт, этанол и никотин, в качестве сополимера N-винилпирролидона с лаурилметакрилатом содержит полученный указанным способом сополимер при следующем соотношении компонентов, мас.%:
| сополимер N-винилпирролидона с лаурилметакрилатом | 5,8-6,5 |
| гидроксипропилцеллюлоза | 0,8-1,0 |
| этанол | 82,8-84,5 |
| пропиленгликоль | 1,9-2,0 |
| изопропилмиристат | 1,3-1,4 |
| стеариновая кислота | 1,9-2,0 |
| коллоидная двуокись кремния | 0,9-1,0 |
| цетиловый спирт | 1,9-2,0 |
| никотин | остальное |
В качестве коллоидной двуокиси кремния можно использовать аэросил 300, Cab-o-sil и др.
Следующие примеры иллюстрируют предлагаемые изобретения.
Пример 1 (получение сополимера)
В четырехгорлую колбу на 0,5 л с мешалкой, термометром, обратным холодильником и трубкой для подачи азота загружают 220 мл дистиллированной воды, барботируют азот, нагревают воду до 82°С, продолжая барботаж в течение 2-х часов, затем воду охлаждают до 73°С и загружают 3, 60 г эмульгатора - аммониевая соль нонил-фенокси-(этокси)9-сульфокислоты. Барботаж азота продолжают в течение всего времени получения полимера. После растворения эмульгатора постепенно порциями добавляют предварительно приготовленную смесь в 80 мл воды (массовое соотношение количества воды, используемого при приготовлении смеси, содержащей сомономеры, и количества воды, используемой для приготовления раствора эмульгатора, 36:64) гидроокиси аммония - 1,1 мл (в расчете на товарный 27%-ный раствор), N-винилпирролидона - 74,0 г, лаурилметакрилата - 32,0 г (массовое отношение сомономеров, соответственно 2,3), перекиси водорода- 2,7 г (в расчете на товарный 30%-ный раствор), метабисульфита натрия - 0,45 г. После загрузки всех компонентов реакционную смесь перемешивают при 73°С в течение 4,5 часов, затем охлаждают до комнатной температуры, приливают 60 мл воды, перемешивают 10 мин, выделенный полимер сушат на распылительной сушилке. Получено 101,8 г сополимера с молекулярной массой 73000, содержание N-винилпирролидона 70%.
Пример 2 (получение геля для трансдермального введения никотина)
При непрерывном перемешивании готовят смесь следующего состава, г:
| сополимер N-винилпирролидона с лаурилметакрилатом | 6,0 |
| гидроксипропилцеллюлоза | 1,0 |
| этанол | 82,8 |
| пропиленгликоль | 1,9 |
| изопропилмиристат | 1,4 |
| стеариновая кислота | 2,0 |
| коллоидная двуокись кремния | 1,0 |
| цетиловый спирт | 1,9 |
В полученную смесь при перемешивании вводят 2,0 г никотина, полученную смесь перемешивают еще в течение 2-х часов и получают готовый гель с содержанием никотина 2,0 мас.%.
Полученный препарат был использован в клинических испытаниях на здоровых добровольцах в условиях по RU 2263503. На участок кожи каждого из добровольцев нанесли по 0,5 мл препарата. Пробы мочи были взяты до использования и непосредственно после 4, 16, 24 и 36 часов после нанесения препарата. Результаты испытания и сравнительные - по RU 2263503 показали, что препарат для трансдермального введения никотина по примеру 2, имеет более длительный активный эффект: известный гель для трансдермального введения никотина (пример 1 по RU 2263503), прекратил действие после 37 часов, а при этом препарат по изобретению еще оказывал активное действие. Содержание никотина в обоих препаратах было одинаковым - 2 мас.%.
Пример 3 (получение геля для трансдермального введения никотина)
При непрерывном перемешивании готовят смесь следующего состава, г:
| сополимер N-винилпирролидона с лаурилметакрилатом | 6,5 |
| гидроксипропилцеллюлоза | 0,8 |
| этанол | 84,0 |
| пропиленгликоль | 2,0 |
| изопропилмиристат | 1,4 |
| стеариновая кислота | 2,0 |
| коллоидная двуокись кремния | 1,0 |
| цетиловый спирт | 1,95 |
В полученную смесь при перемешивании вводят 0,35 г никотина, полученную смесь перемешивают еще в течение 2-х часов и получают готовый гель с содержанием никотина 0,35 мас.%.
В таблице приведены результаты испытаний геля по изобретению с гелем по прототипу (пример 2 по RU 2263503) при одинаковом содержании никотина (0,35 мас.%).
| Содержание никотина в плазме крови на 4-й день, нг/мл | ||
| Время после использования препарата, час | Пример 3 по изобретению | Сравнительный пример |
| 2 | 49 | 47 |
| 4 | 57 | 53 |
| 6 | 61 | 59 |
| 16 | 50 | 43 |
| 24 | 46 | 37 |
1. Способ получения сополимера N-винилпирролидона с лаурилметакрилатом для трансдермального введения никотина путем радикальной сополимеризации сомономеров - N-винилпирролидона и лаурилметакрилата в присутствии эмульгатора, перекиси водорода в качестве инициатора, гидроокиси аммония и метабисульфита натрия при 70-75°С, отличающийся тем, что в качестве эмульгатора используют аммониевую соль нонил-фенокси-(этокси)9-сульфокислоты и процесс проводят путем предварительного приготовления смеси гидроокиси аммония, сомономеров, инициатора, метабисульфита натрия и воды и введения полученной смеси в реактор полимеризации, содержащий предварительно полученный раствор эмульгатора, причем раствор эмульгатора получают последовательным введением в реактор полимеризации воды, барботированием азота, нагреванием воды до 80-85°С, охлаждением до температуры полимеризации после насыщения воды азотом и введением эмульгатора при массовом соотношении количества воды, используемого при приготовлении смеси, содержащей сомономеры, и количества воды, используемой для приготовления раствора эмульгатора, от 20:80 до 40:60, причем процесс полимеризации проводят при постоянном барботировании азота.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что процесс проводят при массовом отношении N-винилпирролидона и лаурилметакрилата от 1,5 до 4.
3. Сополимер N-винилпирролидона с лаурилметакрилатом для трансдермального введения никотина, полученный способом по любому из пп.1 и 2.
4. Гель для трансдермального введения никотина, включающий сополимер N-винилпирролидона с лаурилметакрилатом, гидроксипропилцеллюлозу, пропиленгликоль, изопропилмиристат, стеариновую кислоту, коллоидную двуокись кремния, цетиловый спирт, этанол и никотин, отличающийся тем, что в качестве сополимера N-винилпирролидона с лаурилметакрилатом он содержит сополимер по п.3 при следующем соотношении компонентов, мас.%:
| сополимер N-винилпирролидона с лаурилметакрилатом | 5,8-6,5 |
| гидроксипропилцеллюлоза | 0,8-1,0 |
| этанол | 82,8-84,5 |
| пропиленгликоль | 1,9-2,0 |
| изопропилмиристат | 1,3-1,4 |
| стеариновая кислота | 1,9-2,0 |
| коллоидная двуокись кремния | 0,9-1,0 |
| цетиловый спирт | 1,9-2,0 |
| никотин | остальное |
