Способ получения бромида 1-гексадецил-r(-)-3-окси-1-азониабицикло[2.2.2]октана-иммуномодулятора с противоопухолевыми, бактериостатическими и антиагрегантными свойствами



Способ получения бромида 1-гексадецил-r(-)-3-окси-1-азониабицикло[2.2.2]октана-иммуномодулятора с противоопухолевыми, бактериостатическими и антиагрегантными свойствами
Способ получения бромида 1-гексадецил-r(-)-3-окси-1-азониабицикло[2.2.2]октана-иммуномодулятора с противоопухолевыми, бактериостатическими и антиагрегантными свойствами
Способ получения бромида 1-гексадецил-r(-)-3-окси-1-азониабицикло[2.2.2]октана-иммуномодулятора с противоопухолевыми, бактериостатическими и антиагрегантными свойствами
Способ получения бромида 1-гексадецил-r(-)-3-окси-1-азониабицикло[2.2.2]октана-иммуномодулятора с противоопухолевыми, бактериостатическими и антиагрегантными свойствами
Способ получения бромида 1-гексадецил-r(-)-3-окси-1-азониабицикло[2.2.2]октана-иммуномодулятора с противоопухолевыми, бактериостатическими и антиагрегантными свойствами
Способ получения бромида 1-гексадецил-r(-)-3-окси-1-азониабицикло[2.2.2]октана-иммуномодулятора с противоопухолевыми, бактериостатическими и антиагрегантными свойствами
Способ получения бромида 1-гексадецил-r(-)-3-окси-1-азониабицикло[2.2.2]октана-иммуномодулятора с противоопухолевыми, бактериостатическими и антиагрегантными свойствами
Способ получения бромида 1-гексадецил-r(-)-3-окси-1-азониабицикло[2.2.2]октана-иммуномодулятора с противоопухолевыми, бактериостатическими и антиагрегантными свойствами
Способ получения бромида 1-гексадецил-r(-)-3-окси-1-азониабицикло[2.2.2]октана-иммуномодулятора с противоопухолевыми, бактериостатическими и антиагрегантными свойствами
Способ получения бромида 1-гексадецил-r(-)-3-окси-1-азониабицикло[2.2.2]октана-иммуномодулятора с противоопухолевыми, бактериостатическими и антиагрегантными свойствами
Способ получения бромида 1-гексадецил-r(-)-3-окси-1-азониабицикло[2.2.2]октана-иммуномодулятора с противоопухолевыми, бактериостатическими и антиагрегантными свойствами
Способ получения бромида 1-гексадецил-r(-)-3-окси-1-азониабицикло[2.2.2]октана-иммуномодулятора с противоопухолевыми, бактериостатическими и антиагрегантными свойствами
Способ получения бромида 1-гексадецил-r(-)-3-окси-1-азониабицикло[2.2.2]октана-иммуномодулятора с противоопухолевыми, бактериостатическими и антиагрегантными свойствами
Способ получения бромида 1-гексадецил-r(-)-3-окси-1-азониабицикло[2.2.2]октана-иммуномодулятора с противоопухолевыми, бактериостатическими и антиагрегантными свойствами
Способ получения бромида 1-гексадецил-r(-)-3-окси-1-азониабицикло[2.2.2]октана-иммуномодулятора с противоопухолевыми, бактериостатическими и антиагрегантными свойствами
Способ получения бромида 1-гексадецил-r(-)-3-окси-1-азониабицикло[2.2.2]октана-иммуномодулятора с противоопухолевыми, бактериостатическими и антиагрегантными свойствами
Способ получения бромида 1-гексадецил-r(-)-3-окси-1-азониабицикло[2.2.2]октана-иммуномодулятора с противоопухолевыми, бактериостатическими и антиагрегантными свойствами

Владельцы патента RU 2321589:

Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научно-исследовательский институт органической химии и технологии "(ФГУП "ГосНИИОХТ" ) (RU)

В настоящем изобретении описывается способ получения бромида 1-гексадецил-R(-)-3-окси-1-азониабицикло[2.2.2]октана, представленного следующей формулой:

заключающийся в том, что хлорид 1-гексадецил-R(-)-3-окси-1-азониабицикло[2.2.2]октана вводят в реакцию ионного обмена с бромистоводородной кислотой или ее неорганической солью (например, бромидом натрия или бромидом калия) в воде. Бромид 1-гексадецил-R(-)-3-окси-1-азониабицикло[2.2.2]октана является иммунотропным средством, которое оказывает многостороннее влияние на иммунный статус человека, проявляя при этом противоопухолевое, бактериостатическое и антиагрегантное действия. Целью настоящего изобретения является способ получения нового синтетического низкомолекулярного препарата, обладающего выраженным стимулирующим действием на систему противоопухолевого иммунитета, не уступающего, а по возможности превосходящего по эффективности современные отечественные и зарубежные препараты - иммуномодуляторы, которые являются природными высокомолекулярными биологически активными веществами и которые получают с помощью методов генной инженерии. 8 ил., 6 табл.

 

Бромид 1-гексадецил-R(-)-3-окси-1-азониабицикло[2.2.2]октана (далее вещество I) относится к кватернатам оптически активных бициклических аминоспиртов и может быть использован в медицине в качестве химио- и радиопротектора в сочетании с химио- и лучевой терапией для улучшения качества жизни больных и уменьшения интервалов между курсами специфического лечения рака, при хирургическом лечении химиорезистентных форм рака (рак легкого, пищевода, желудка и т.д.) в качестве стимулятора противоопухолевого иммунитета у больных в послеоперационном периоде; для профилактики онкологических заболеваний у лиц с высоким фактором риска (генетическая предрасположенность к раку, профессиональные факторы и т.д.) на фоне мониторинга противоопухолевых составляющих иммунитета; при лечении иммунодефицитов и хронических инфекций различной природы; в качестве антикоагулянта у больных с повышенной свертываемостью крови для профилактики тромбообразования; в лабораторной практике: в качестве активатора натуральных киллеров и индуктора цитокинов (интерлейкинов, фактора некроза опухолей, интерферонов и т.д.).

В качестве аналогов вещества I могут рассматриваться иммуномодуляторы цитокиновой природы с противоопухолевой активностью. К таким соединениям относятся препараты интерлейкина-2 (Ронколейкин, Россия, и Пролейкин, Голландия) и интерферона (Реоферон, Россия, Интрон-А, США). Эти препараты при воздействии в терапевтических дозах могут вызывать побочные реакции в виде лихорадки, снижения уровня артериального давления, почечной и дыхательной недостаточности (Биологические методы лечения онкологических заболеваний: Пер. с англ. / Под ред. В.Т.ДеВита, С.Хеллмана, С.А.Розенберга. - М.: Медицина, 2002. - Д.Дж.Шварцентрубер. Биологические методы лечения интерлейкином-2: клиническое применение, с.247-262; К.А.Фун. Биологические методы лечения интерфероном-α и -β: клиническое применение с.382-390; X.Р.Кесада. Биологические методы лечения интерфероном-γ, с.452-460). Побочные эффекты этих рекомбинантных пептидов требуют проведения длительных (до 18 ч ) инфузий или подкожных введений, при которых происходит потеря до 30% активности действующего начала (Справочник для иммунотерапии для практического врача. / Под ред. А.С.Симбирцева. - С. - Пб.: Диалог, 2002. - В.К.Козлов. Ронколейкин: биологическая активность, иммунокорригирующая эффективность и клиническое применение). Кроме того, эти препараты при длительном применении вызывают образование антител, что снижает их эффективность (G. Sarna et al. A comparative study of intravenous versus intralymphatic interleukin-2, with assessment of effects of interleukin-2 on both peripheral blood and thoracic-duct lymph. JT. Immunother, 1994. - №15 - P.140-146). Рекомбинантные цитокины требуют особых условий хранения и транспортирования и не могут храниться в водных растворах. Известны также иммуномодуляторы небелковой природы (ликопид, полиоксидоний, иммунофан, неовир), которые используются для коррекции иммунного статуса у онкологических больных, однако их противоопухолевое действие не установлено (Добрица В.И, Ботерашвили Н.М., Добрица Е.В. Современные иммуномодуляторы для клинического применения. Руководство для врачей. - С. - Пб.: Политехника, 2001-251 с.; Справочник для иммунотерапии для практического врача. / Под ред. А.С.Симбирцева. - С. - Пб.: Диалог, 2002. - А.А.Старченко. Общая характеристика иммунотропных препаратов, с.100-151).

Вещество I в отличие от рекомбинантных цитокиновых противоопухолевых препаратов характеризуется низкой токсичностью и в дозах, в тысячи раз превышающих терапевтические, не оказывает токсического действия на системы жизнеобеспечения у лабораторных животных. Вещество I не вызывает гипертермических реакций у животных, не оказывает аллергезирующего действия и не обладает кумулятивным эффектом. Препарат высоко стабилен в водных растворах, не требует особых условий транспортирования и хранения, сохраняет свою биологическую активность в растворах не менее 3 лет. Вещество I наряду с иммуномодулирующим действием обладает противоопухолевой и бактериостатической активностью. Вещество I хотя и является синтетическим соединением с низкой молекулярной массой, наиболее близким по спектру биологической активности для него является рекомбинантный пептид ИЛ-2, который может рассматриваться в качестве его прототипа.

Препарат представляет собой индивидуальное органическое вещество - бромид 1-гексадецил-R(-)-3-окси-1-азониабицикпо[2.2.2]октана, см. формулу

Способ получения. Бромид 1-гексадецил-R(-)-3-окси-1-азониабицикло[2.2.2]октана (I) получают по реакции обмена аниона между хлоридом 1-гексадецил R(-)-3-окси-1-азониабицикло[2.2.2]октана (II) и бромистоводородной кислотой (III)

Схема 1

или ее неорганической солью (IV) в воде при комнатной температуре по схемам 1 и 2.

Схема 2

По окончании реакции продукт I отфильтровывают и очищают перекристаллизацией.

Необходимый для получения продукта I по схемам 1 и 2 хлорид 1-гексадецил-R(-)-3-окси-1-азониабицикло[2.2.2]октана (II) получают кватернизацией R(-)-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ола (V) хлористым цетилом (IV) по схеме 3

Схема 3

при нагревании в органическом растворителе (например, в изопропаноле или этаноле). По окончании реакции продукт II отфильтровывают и очищают перекристаллизацией.

Бромид 1-гексадецил-R(-)-3-окси-1-азониабицикло[2.2.2]октана (I) имеет R-абсолютную конфигурацию хирального центра, и поэтому исходным веществом для его получения является R(-)-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ол (V).

Исходное вещество - R(-)-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ол (V) выделяют при расщеплении RS(±)-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ола (VII) через диастереомерные соли с хиральной кислотой (например, с R(-)- или S(+)-энантиомерами миндальной кислоты) в органическом растворителе (например, в ацетоне или метилэтилкетоне). При использовании для расщепления RS(±)-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ола (VII) в качестве хирального расщепляющего реагента кислого характера R(-)-миндальной кислоты (VIII) по схеме 4 происходит преимущественная кристаллизация R(-)·R(-) - диастереомерной соли (IX), которую отфильтровывают и очищают от второй S(+)·R(-)-диастереомерной соли (X) кристаллизацией.

Схема 4

Разложение диастереомерных солей производится в следующем порядке (схема 5). В начале из водного раствора диастереомерной соли действием разбавленной соляной кислоты регенерируют хиральный реагент (VIII), извлекая его эфиром. Затем из водного кислого раствора действием твердого едкого кали выделяют R(-)-энантиомер 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ола (V), который отфильтровывают и очищают перекристаллизацией.

Схема 5

Используемые для получения бромида 1-гексадецил-R(-)-3-окси-1-азониабицикло[2.2.2]октана (I) RS(±)-3-азабицикло[2.2.2]октан-3-ол, хлористый гексадецил, R(-)- и S(+)-миндальные кислоты, бромистоводородная кислота и ее неорганические соли являются доступными реагентами органического синтеза.

Следует отметить, что так как хлористый гексадецил более доступен, чем бромистый гексадецил, предлагаемый способ получения бромида 1-гексадецил- R(-)-3-окси-1-азониабицикло[2.2.2]октана (I) более экономически выгоден, R(-)-3-окси-1-азониабицикло[2.2.2]октана (I) более экономически выгоден, чем способ получения вещества I прямым алкилированием R(-)-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ола бромистым гексадецилом.

Бромид 1-гексадецил-R(-)-3-окси-1-азониабицикло[2.2.2]октана (I) представляет собой мелкокристаллическое химически и оптически стабильное вещество с температурой плавления Tпл=228-230°С и удельным вращением (с 1.5, 50% С2Н5ОН), (с 1.5, С5Н5-СН3ОН, 1:1). Вещество растворимо в воде, метаноле, этаноле, хлороформе, пиридине, диметилсульфоксиде.

Пример 1. Бромид 1-гексадецил-R(-)-3-окси-1-азониабицикло[2.2.2]октана.

К раствору 7,8 г (0,02 моля) хлорида 1-гексадецил-R(-)-3-окси-1-азониабицикло[2.2.2]октана в 50 мл воды добавляют раствор 2,6 г (0,025 моля) бромида натрия в 25 мл воды. Происходит быстрое выпадение белого осадка, который отфильтровывают, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из воды, а затем из изопропанола. Получают 7,8 г (90,2%) бромида 1-гексадецил-R(-)-3-окси-1-азониабицикло[2.2.2]октана в виде мелкокристаллического вещества с Тпл 229,1°С, (с 1.5, 50% С2Н5ОН), (с 1.5, 96% C2H5OH), (с 1.5, С2Н5N-СН3ОН, 1:1).

Найдено, %: С 64,05; H 11,18; N 3.06; Br 18.72. C23H46BrNO.

Вычислено, %: С 63,87; Н 30,72; N 3.24; Br 18,47.

Пример 2. Бромид 1-гексадецид-R(-)-3-окси-1-азониабицикло[2.2.2] октана.

К раствору 7,8 г (0,02 моля) хлорида 1-гексадецил-R(-)-3-окси-1-азониабицикло[2.2.2]октана в 50 мл воды добавляют раствор 18,9 мл 10%-ной бромистоводородной кислоты (0,025 моля). Происходит быстрое выпадение белого осадка, который отфильтровывают, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из воды, а затем из изопропанола. Получают 7,7 г (88,6%) бромида 1-гексадецил-R(-)-3-окси-1-азониабицикло[2.2.2]октана в виде мелкокристаллического вещества с Тпл 229,3°С, (с 1.5, 96% С2Н5ОН), (с 1.5, С2Н5N-СН3ОН, 1:1).

Найдено, %: С 64,01; H 11,04; N 3.10; Br 18.68. C23H46BrNO.

Вычислено, %: С 63,87; Н 10,72; N 3.24; Br 18.47.

Пример 3. Хлорид 1-гексадецил-R(-)-3-окси-1-азониабицикло[2.2.2] октана.

Раствор 12,7 г (0,1 моля) R(-)-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ола и 33,2 мл (28,7 г, 0,11 моля) хлористого цетила в 50 мл изопропанола нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 24 ч. Осадок отфильтровывают, промывают ацетоном и сушат. Перекристаллизовывают из изопропанола. Получают 34,3 г (88,4%) хлорида 1-гексацедил-R(-)-3-окси-1-азабицикло[2.2.2]октана в виде белого порошка с Тпл 94,5°С и (с 2, H2O), (с 2, С5Н5N-СН3ОН, 1:1).

Найдено, %: С 70,98, Н 12,16; N 3,45; Cl 9,22; 9,30.

С23Н46 Cl NO.

Вычислено, %: С 71,19; Н 11,95; N 3,61; Cl 9,14.

Пример 4. R(-)- и S(+)-энантиомеры 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ола (расщепление RS(±)-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ола R(-)- и S(+)-миндальными кислотами).

К раствору 30,4 г (0,2 моля) R(-)- миндальной кислоты в 800 мл ацетона при перемешивании добавляют небольшими порциями 25,4 г (0,2 моля) RS(±)-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ола. Перемешивание продолжают до полного растворения 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ола. Через 12 ч образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают ацетоном (2×30 мл) и сушат. Получают 27,8 г кристаллов с Тпл 111,8-112,3°С и (с 3, Н2О), которые растирают в порошок и перекристаллизовывают из 1200 мл ацетона. Через 12 ч отфильтровывают 21,4 г (-)·(-) - соли с (с 3, H2O). Вторую кристаллизацию проводят из 1000 мл ацетона. Через 12 ч выделяют 19,0 г (68,0%) R(-)-манделата R(-)-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ола, Тпл =120,8°С, (с 3, Н2О). Последующая кристаллизация не приводит к изменению Тпл и [α]D соли.

Найдено, %: С 65,11; Н 7,52; N 4,89. С7Н13NO·С7Н8O3.

Вычислено, %: С 64,54; Н 7,58; N 5,05.

К 50, 4 мл 6%-ной соляной кислоты (0,085 моля) при перемешивании и охлаждении ледяной водой небольшими порциями добавляют 19,0 г (0,068 моля) R(-)-манделата R(-)-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ола. После полного растворения соли R(-)-миндальную кислоту экстрагируют эфиром (5×30 мл).

Эфирные экстракты промывают насыщенным раствором хлорида натрия (2×10 мл). Эфир отгоняют. Остаток перекристаллизовывают из смеси гептан - ацетон (5:1). Получают 9,8 г R(-)-миндальной кислоты (регенерированный хиральный реагент), Тпл=133,2°С, (с 3, Н2О).

К водному слою, оставшемуся после отделения R(-)-миндальной кислоты, при перемешивании и охлаждении ледяной водой небольшими порциями добавляют 24,7 г (0,44 моля) твердого едкого кали. Всплывший осадок отфильтровывают, сушат и перекристаллизовывают из толуола. Получают 7,9 г (91,3%) R(-)-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ола, Тпл=222,3°С, (с 2, 1 н. СН3СО2Н).

Первый ацетоновый маточный раствор, полученный после отделения 27,8 г (-)·(-)- соли, упаривают на водяной бане, и из остатка действием 6%-ной соляной кислоты выделяют 14,4 г R(-)-миндальной кислоты (регенерированный хиральный реагент), Тпл=133,4°С (из смеси гептан - ацетон (5:1)), (с 3, H2O), a затем действием едкого кали 11,6 г 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ола, обогащенного S(+)-энантиомером, Тпл=222,5°С (из толуола), (с 2, 1 н. СН3СО2Н, о.ч. 85,7%).

К раствору 13,9 г (0,091 моля) S(+)-миндальной кислоты в 800 мл ацетона при перемешивании добавляют небольшими порциями 11,6 г (0,091 моля 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ола, обогащенного S(+)-энантиомером с (с 2,1 н. СН3СО2Н). Через 12 ч образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают ацетоном (2×20 мл) и сушат. Получают 21,9 г (+)·(+)- соли с (с 3, Н2О). Последующая кристаллизация приводит к 19,4 г (82,0%) S(+)-манделата S(+)-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ола, Тпл=121,0°С, (с 3, Н2О).

К 51,5 мл 6%-ной соляной кислоты (0,087 моля) при перемешивании и охлаждении ледяной водой небольшими порциями добавляют 19,4 г (0,069 моля) S(+)-манделата S(+)-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ола, S(+)-миндальную кислоту экстрагируют эфиром (5×30 мл). Экстракт промывают насыщенным раствором хлорида натрия (2×10 мл). Эфир отгоняют. Остаток перекристаллизовывают из смеси гептан - ацетон (5:1). Получают 10,0 г S(+)-миндальной кислоты (регенерированный хиральный реагент), Тпл=131,1°С, (c 3, H2O).

К водному слою, оставшемуся после отделения S(+)-миндальной кислоты, при перемешивании и охлаждении ледяной водой небольшими порциями добавляют 25,2 г (0,45 моля) твердого едкого кали. Всплывшее вещество отфильтровывают, сушат и перекристаллизовывают из толуола. Получают 8,1 г (91,7%) S(+)-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ола, Тпл=222,4°С, (с 2,1 н. СН3СО2Н).

Таким образом, при расщеплении 25,4 г RS(±)-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ола получают 7,9 г (62,2%) R(-)-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ола и 8,1 г (63,8%) S(+)-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ола.

Цель патентуемой разработки: способ получения нового синтетического низкомолекулярного препарата, обладающего выраженным стимулирующим действием на систему противоопухолевого иммунитета, не уступающего, а по возможности превосходящего по эффективности современные отечественные и зарубежные препараты - иммуномодуляторы, которые являются природными высокомолекулярными биологически-активными веществами, полученными с помощью методов генной инженерии.

Была проведена оценка токсической и биологической активности вещества I.

Опенка испытаний вещества I на острую токсичность.

Результаты проведенных испытаний показали отсутствие половых различий в чувствительности животных к токсическому действию вещества I. Категории доз острой токсичности препарата для мышей и крыс представлены в таблице 1.

Таблица 1
Категория дозМышиКрысы
подкожнопероральноподкожноперорально
ЛД16, мг/кг330,0202,0230,0470,0
ЛД50, мг/кг488,9 (360,1÷663,6)416,2 (283,6÷610,8)420,2 (264,1÷668,4)753,5 (505,9÷1122,0)
ЛД84, мг/кг690,0860,0760,01200

В соответствии с табуляцией классов токсичности (Саноцкий И. В. Методы определения токсичности и опасности химических веществ (токсикометрия), М., 1970, стр.16) вещество I относится к классу «малотоксичных» веществ.

Влияние вещества I на продукцию цитокинов мононуклеарными клетками периферической крови здоровых доноров

На фиг. 1.1., 1.2, 1.3 и 1.4 показано стимулирующее действие вещества I на продукцию цитокинов интерлейкина-1β (ИЛ-1β), интерферона-α (ИФН-α), интерлейкина-2 (ИЛ-2), фактора некроза опухоли (ФНО-α) мононуклеарными клетками здоровых доноров, выделенных из периферической крови согласно методике [Справочник. Лабораторные методы исследования в клинике. / Под ред. В.В.Меньшикова: Д.В.Белокриницкий «Методы клинической иммунологии». - М.: Медицина, 1987. - с.307].

Количественное определение цитокинов в супернатанте мононуклеарных клеток, инкубированных с растворами вещества I (диапазон концентраций 10-4-10-8 М), по методике [Шпакова А.С., Павлова К.С., Булычева Т.И. Клиническая лабораторная диагностика, №2, 2000. - с.20-23], проводили с использованием твердофазного иммуноферментного метода с применением пероксидазы хрена в качестве индикаторного фермента [«Иммунология» под ред. У.Пола в 3-х т. - М.: Мир, 1989, т.3, гл.28, с.260, Ed.W.Paul «Fundamental Immunology» - Raven Press, N.Y., 1984].

Соотношение клеток-мишеней и клеток-эффекторов 1:10; контроль - с добавлением физиологического раствора хлорида натрия (0,9% NaCl). Результаты, представленные на фиг.1.1, 1.2, 1.3, 1.4, свидетельствуют о стимулирующем влиянии вещества I на продукцию мононуклеарными клетками цитокинов ИЛ-1β, ИЛ-2, ИФН-α и ФНО-α, обладающих иммуномодулирующими и противоопухолевыми свойствами. Этот эффект выражен наиболее ярко при действующей концентрации вещества I в супернатанте в диапазоне 10-4-10-7 М.

Влияние вещества I на естественную киллерную активность мононуклеарных клеток периферической крови здоровых доноров.

На фиг.2 показано стимулирующее влияние вещества I на естественную киллерную активность мононуклеарных клеток периферической крови здоровых доноров, выделенных согласно методике [«Справочник. Лабораторные методы исследования в клинике.» под ред. В.В.Меньшикова, Д.В.Белокриницкий «Методы клинической иммунологии» - М.: Медицина, 1987, с.307].

Количественное определение цитотоксической активности естественных киллерных клеток, инкубированных с растворами вещества I (диапазон концентраций 10-4-10-8 М) (контроль - с 0,9% NaCl), проводили с использованием МТТ-колориметрического теста по методике [Шпакова А.С., Павлова К.С., Булычева Т.И. Клиническая лабораторная диагностика, №2, 2000, с.20-23].

Наиболее оптимальные соотношения «опухолевая клетка / естественная киллерная клетка» - 1:10 и 1:5, при которых цитотоксическая активность МНК совместно инкубированных с тестируемым препаратом достигает наибольшего значения.

Максимальный, стабильно воспроизводимый эффект повышения противоопухолевой активности естественных киллеров отмечается при воздействии на МНК вещества I в диапазоне концентраций 10-4-10-6 М.

Вещество I не оказывает прямого цитотоксического воздействия на изолированные мононуклеарные клетки крови и опухолевые клетки.

Изучение противоопухолевой активности вещества I

Исследование противоопухолевого эффекта проводили на мышах линии СВА и гибридах F1 весом 20-25 г. Животные содержались согласно «Правилам доклинических испытаний фармакологических препаратов» (PD 64-126-91).

Клетки опухоли Эрлиха вводили внутрибрюшинно (ip), а меланомы В 16 - подкожно (sc) в дозе 2 млн./мышь. Опытные и контрольные группы состояли из 6-10 животных. Контрольной группе вводили физиологический раствор. Действие тестируемых образцов сравнивали с эффектом препарата Пролейкин, Голландия (ИЛ-2). Наблюдение осуществлялось в течение 1 мес. после трансплантации опухоли. Оценку состояния животных производили визуально. Динамику роста опухолевой массы оценивали по весу животных.

Изучение противоопухолевой активности вещества I в отношении опухоли Эрлиха проводили на мышах линии СВА в дозе 0,05 мг/кг, а Пролейкин в дозе 10 000 МЕ/мышь. Тестируемые вещества вводили за 3-е сут. до и на 1, 3, 5, 7, 10, 12, 14, 15, 17, 18 и 20 сут. после трансплантации опухоли. В контрольной группе на 15-е сут. осталась жива одна особь из 6. В группе мышей, получавших вещество I в указанной дозе, погибло 3 из 7 мышей. Среди животных, получавших Пролейкин, к 20 сут. погибло 2 из 6 особей.

Таблица 2
Количество выживших мышей с привитой опухолью Эрлиха
Время, сут.1415161920222526Выжило
Контроль6/06/15/23/21/01/01/01/01
Пролейкин6/15/05/05/14/04/04/04/04
Вещество I7/25/14/04/04/04/04/04/04

Динамика роста опухоли у животных, леченных препаратом Пролейкин и веществом I, была достоверно меньше по сравнению с контрольной группой.

Вещество I оказывало тормозящее влияние на динамику роста опухоли меланомы В-16 у мышей гибридов F1 и увеличивал продолжительность их жизни. В частности, в дозе 0,005 мг/кг отмечено торможение опухолевого роста на 80%. Гибель животных в контрольной группе наступала на 19 сут., в то время как мыши, получавшие вещество I в указанной дозе, оставались живы до 25 сут. (см. фиг.3.1 и 3.2).

Таким образом, вещество I в дозах 0,05-0,005 мг/кг оказывает сходное цитостатическое действие по сравнению с препаратом Пролейкин при испытании на мышах с привитыми опухолями и вызывает стимуляцию противоопухолевого иммунитета.

Противоопухолевую активность также изучали на мышах-самцах линии СВА, которым подкожно перевивали аденокарциному яичников СаО-1. Опухоль была получена на потомстве мышей-самок линии СВА, которым во время беременности вводили эстрогены. Опухоль по гистологическому строению, клиническому течению и даже антигенному строению близка к раку яичника человека (БЭБиМ. - 2000 г., N 129, стр.456-459). Опухолевые клетки перевивали в количестве 1 млн. клеток / мышь.

Лечение осуществляли по схеме.

Мышам (30 штук) через 24 часа после перевивки опухолевых клеток начинали вводить разведенное в физиологическом растворе вещество I подкожно в 0.2 мл в нечетные дни (1-й, 3-й, 5-й и т.д.). Всего 7 введений. В контрольной группе животным вводили в этом же режиме физиологический раствор (растворитель препарата) (20 штук). Препарат вводили в трех дозах: 0,005 мг/кг, 0,05 мг/кг, 0,5 мг/кг.

Оценку действия препарата на рост опухоли проводили по регистрации различий в скорости роста опухоли. Расчет объема опухоли осуществляли по формуле

V=ав2(усл.ед).

Объем опухоли измеряли на 10, 12 и 15 дни после перевивки. Результаты исследований представлены в таблице 3.

Таблица 3
Общие характеристики животных и влияния вещества I на рост аденокарциномы яичников СаО-1
Название группыЧисло животных(Исходный) Средний вес1Первое измерение опухоли (усл.ед)2Третье измерение опухоли (усл.ед)2
Контроль с физ. раствор.20(28,7+1,3) 28,9 и 31.23110±2378342±770
группа 0,005 мг/кг10(27,6±1.1) 29.7 и 30.21998±2445663±708
группа 0,05 мг/кг10(28,4±0,6) 29.5 и 30.71789±2504882±673
группа 0,5 мг/кг10(28,3±0,8) 29.6 и 30.81545±1835039±523
1 - в скобках указан исходный средний вес животных в группе, а вне скобок на 10 и 15 дни после трансплантации в граммазх.

2 - измерения объема опухали проводили на 10 и 15 дни после трансплантации.

Вещество I замедляет рост аденокарциномы яичников СаО-1. Торможение роста опухоли на 10-й день измерения составило 42%, 45%, 52%, на 12-й день 43%, 49%, 45%, а на 15-й день 32%, 42%, 40% для режимов 0,005 мг/кг, 0,05 мг/кг, 0,5 мг/кг соответственно. Данный эффект является пограничным эффектом для цитостатиков. Токсического действия препарата не обнаружено.

Приведенные выше примеры свидетельствуют о выраженной противоопухолевой активности вещества I.

Изучение влияния вещества I на фагоцитарную активность нейтрофильных лейкопитов крови здоровых доноров.

Данное исследование проводилось в 2 этапа: изучение влияния препарата на бактерицидную активность нейтрофилов и воздействие вещества I на способность нейтрофилов к захвату частиц латекса.

Для выделения нейтрофилов из венозной крови здорового донора получали лейкоконцентрат по методике [Медицинские лабораторные технологии и диагностика. Справочник. Медицинские лабораторные технологии / Под редакцией профессора А.И.Карпищенко. - Санкт -Петербург: Интермедика, 2002. - 408 с.]. Его разводили физиологическим раствором (рН=7,2) до концентрации 5×104 лейкоцитарных клеток в 1 мкл. Полученную суспензию по 180 мкл разливали в лунки 24-луночной плашки Falcon, получая, таким образом, 4 параллельных ряда по 6 лунок. Затем в лунки добавляли вещество I в различной концентрации действующего вещества (10-3-10-7 М) по 20 мкл, в последние в ряду лунки вносили 0,9% раствора хлорида натрия в качестве контроля.

Для изучения бактерицидной активности клеток вносили во все лунки по 10 мкл взвеси суточной агаровой дрожжевой культуры Saccharomyces cerevisiae (2×1011 кл/мл). Описанные манипуляции проводились с соблюдением условий стерильности.

Планшет с клетками термостатировали в течение 6 часов при 37°С. Далее удаляли пипеткой супернатант из лунок, из осадка готовили тонкие мазки, которые фиксировали в смеси Никифорова (5-10 мин) и окрашивали по Романовскому - Гимзе [В.С.Ронин, Г.М.Старобинец, Н.Л.Утевский / Руководство к практическим занятиям по методам клинических лабораторных исследований. - М.: Медицина, 1977, 335 с.].

Учет результатов проводили следующим образом: при микроскопировании окрашенных мазков учитывают 100 нейтрофилов, в которых подсчитывают количество клеток с признаками фагоцитоза.

Поглотительную способность фагоцитов оценивают с помощью фагоцитарного показателя. Фагоцитарный показатель (ФП) - процент фагоцитов из числа сосчитанных нейтрофилов. Результаты исследований приведены в таблице 4.

Таблица 4
Влияние на бактерицидную активность нейтрофилов крови человека вещества i
Действующая концентрация вещества IНомер опыта
12
Среднее значениеДоверительный интервалСреднее значениеДоверительный интервал
10-464,85,870,22,4
10-554,55,551,01,4
10-645,05,541,80,5
10-738,05,041,51,0
10-832,03,339,31,9
Контроль33,05,541,02,4

Из данных таблицы 4 следует, что совместная инкубация лейкоцитов с веществом I достоверно повышает способность нейтрофилов к поглощению микроорганизмов по сравнению с контролем.

Кроме того, было проведено исследование влияния изучаемого препарата на способность нейтрофилов к захвату опсонизированных частиц латекса. Для этого в лунки с фагоцитами, активированными изучаемым препаратом, вносили по 10 мкл взвеси опсонизированных частиц латекса в физиологическом растворе (концентрация частиц составляла 5000 в 1 мл). Фагоциты инкубировали с латексом в течение 8 ч. Результаты проведенного теста представлены в таблице 5.

Таблица 5
Влияние вещества I на способность нейтрофилов фагоцитировать частицы латекса
Действующая концентрация вещества IФагоцитарный показатель, %Р
Номер опытной пробыСреднее значение
1234567
10-49260906010010080830,0006
10-545455050606543510,0356
10-680403030203035380,2362
10-760401020204041330,3535
10-8303000202548220,3262
10-9304000152032200,2705
Контроль50800010401828

Из данных статистической обработки результатов таблиц 4 и 5 следует, что совместная инкубация лейкоцитов с веществом I в действующих концентрациях 10-4-10-5 М достоверно повышает фагоцитарную активность нейтрофилов, увеличивая ФП по сравнению с контролем.

Бактериостатическая активность вещества I

В проведенной серии экспериментов была исследована чувствительность к веществу I штаммов микроорганизмов, выделенных из патологического материала от больных (экссудат, транссудат, кровь, моча, содержимое толстого кишечника, раневое отделяемое, слизь из зева) в послеоперационный период, и с предметов, окружающих больного в этот период - из воздуха, с предметов ухода за больными, с перевязочного материала, смывы с рук (санитарная группа микроорганизмов).

Видовой состав используемых штаммов бактериальных культур определялся исходя из того, что до недавнего времени основной причиной возникновения инфекций у больных являлись грамотрицательные бактерии, в частности псевдомонады, кишечная палочка, а в настоящее время все возрастающую отрицательную роль играют грамположительные бактерии (мецитиллинрезистентные штаммы золотистого стафилококка, энтерококки и др.). Эти бактериальные штаммы характеризуются антибиотикорезистентностью к широкому спектру химиопрепаратов.

Бактериостатическое воздействие вещества I на рост штаммов микроорганизмов определяли согласно луночно-диффузной методике [В.S.Reisner, Gl. Woods, R.В.Thomson - Specium Processing in Manual of Clinical Microbiology - Washington, 1999, 64-104; Сидоренко С.В., Колупаев В.Е. - Антибиотикограмма: Диско-диффузионный метод. Интерпретация результатов. - 1999]

Таблица 6
Бактериостатическая активность вещества I по отношению к микроорганизмам - возбудителям внутрибольничных инфекций (ВБИ) и микроорганизмам санитарной группы
Степень разведения препарата, МГруппа ВБИСанитарная группа
Ent. FaecalisSt. AureusEnt. EpidcrmidisЕ. coliCl. aeruginosaeЕ.coliEnt. FaecalisSt. EpidermidisMicr. Geminis
10-3++++---
10-4+-++++
10-5+-+--++++
10-6++--+-+++-
10-7++--+-++-++
10-8+-++-++--
10-9+-+--+++++
10-10+-+--++++-
10-11+--++-++++++
10-12+--+-++++++
10-13---+-++--
++ штамм, чувствительный к действию тестируемого препарата

+ штамм, умеренно чувствительный к действию тестируемого препарата

- штамм, устойчивый к действию тестируемого препарата

Вещество I характеризуется высокой бактериостатической активностью и широким спектром действия по отношению к большинству исследованных штаммов микроорганизмов.

Антитромбоцитагрегирующее действие вещества I

Вещество I оказывает активное антитромбоцитагрегирующее действие. Оно снижает агрегацию, вызываемую адреналином, АДФ и практически на 100% тормозит агрегацию, индуцируемую фактором агрегации тромбоцитов (ФАТ) и тромбином (см. фиг.4). Индекс антитромбоцитагрегирующей активности вещества I по тромбину и ФАТ равен 1×10-11 М, что относит препарат к разряду активных антагонистов ФАТ.

Таким образом, к преимуществам вещества I можно отнести высокую иммуномодулирующую и противоопухолевую активность, бактерицидное и антиагрегантное действие, низкую токсичность, высокую стабильность в водных растворах, простую технологию получения.

Способ получения бромида 1-гексадецил-R(-)-3-окси-1-азониабицикло[2.2.2]октана,

заключающийся в том, что хлорид 1-гексадецил-R(-)-3-окси-1-азониабицикло[2.2.2]октана вводят в реакцию ионного обмена с бромистоводородной кислотой или ее неорганической солью (например, бромидом натрия или бромидом калия) в воде, образующийся продукт фильтруют и очищают перекристаллизацией.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым соединениям, которые представляют собой четвертичную аммониевую соль формулы (II) в которой R1 означает группу, выбранную из фенила, 2-фурила, 3-фурила, 2-тиенила, 3-тиенила, бензила, фуран-2-илметила, фуран-3-илметила, тиофен-2-илметила, тиофен-3-илметила; R2 означает группу, выбранную из C1-C 8-алкила, С2-С8 -алкенила, С2-С8-алкинила, насыщенного или ненасыщенного С3-С 7-циклоалкила, насыщенного или ненасыщенного С 3-С7-циклоалкилметила, фенила, бензила, фенэтила, фуран-2-илметила, фуран-3-илметила, тиофен-2-илметила, тиофен-3-илметила, пиридила и пиридилметила; циклические группы, присутствующие в R1 и R2, необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, линейного или разветвленного C1-C8 -алкила, гидрокси, линейного или разветвленного C 1-C8-алкокси, где C 1-C8-алкильные группы являются незамещенными или замещены одним или более атомами галогена, гидрокси или C 1-C8-алкокси группами, а C 1-C8-алкоксигруппа является незамещенной или замещена одним или более атомами галогена или гидроксигруппами; р означает 1 или 2, и карбаматная группа присоединена в положениях 2, 3 или 4 азониабициклической кольцевой системы, m означает целое число от 1 до 6; n означает 0 или 1; А представляет собой -CH2-, -CH=CH-, -С(O)-, -O-, -S- и -NMe-группу; В представляет собой атом водорода или группу, выбранную из линейного или разветвленного C1-C 8-алкила, гидрокси, линейного или разветвленного C 1-C8-алкокси, циано, нитро, -CH=CR'R", -C(O)OR', -OC(O)R', С3-С 7-циклоалкила, фенила, нафталенила, 5,6,7,8-тетрагидронафталенила, бензо[1.3]диоксолила, 5-10-членной гетероарильной или гетероциклильной группы, где R' и R" каждый независимо представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную C 1-C8-алкильную группу и где циклические группы, представленные как В, необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, линейного или разветвленного C1-C 8-алкила, -OR', -CONR'R", -CN и -COOR'; R' и R" являются такими, как определено выше, где C 1-C8-алкильные группы являются незамещенными или замещены одним или более атомами галогена, гидрокси или C 1-C8-алкоксигруппами, а C 1-C8-алкоксигруппы являются незамещенными или замещены одним или более атомами галогена или гидроксигруппами; X- представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты, включая все индивидуальные стереоизомеры формулы (II) и их смеси.

Изобретение относится к усовершенствованному процессу получения 1-(2S,3S)-2-бензгидрил-N-(5-трет-бутил-2-метоксибензил)хинуклидин-3-амина (далее именуемого в данной заявке «соединение формулы I») и его фармацевтически приемлемых солей.

Изобретение относится к новым соединениям, которые представляют собой соединения, выбранные из 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2,2,2]октана, X- и 1-фенэтил-3(R-)-(9[Н]-ксантен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло-[2,2,2]октана, X-, где X- представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты, обладающим ингибирующей активностью в отношении мускариновых М3 рецепторов, к фармацевтической композиции на их основе и к способу лечения респираторного заболевания.

Изобретение относится к новым производным карбамата формулы (I) или к их фармацевтическим приемлемым солям, ,в которой R1 представляет собой , , , , , , , или ;R3 означает атом водорода, галоген или алкил; R2 означает бензил, фенетил, фуран-2-илметил, фуран-3-илметил, тиофен-2-илметил, тиофен-3-илметил или алкил;p равно 1 или 2, а замещение в азабициклическом кольце может быть в положении 2, 3 или 4.

Изобретение относится к области фармакологии, медицины и органической химии и касается средства, проявляющего иммуномодулирующие, противоопухолевые, бактериостатические и антиагрегантные свойства, представляющего собой бромид 1-гексадецил-R-(-)-3-окси-1-азониабицикло[2.2.2]октана, и способа его получения путем кватернизации R-(-)-1-азабицикло [2.2.2]октан-3-ола бромистым гексадецилом при нагревании в органическом растворителе.

Изобретение относится к производным хинуклидина общей формулы (I) где В является фенильной, пирролильной и др. .

Изобретение относится к хинуклидиновым соединениям формулы (I), его солям или их гидратам в которой R1 представляет гидроксильную группу; W представляет (1) -СН2-СН2-, 2) -СН=СН-, или (3) -СС-; HAr представляет 5-10-членный ароматический гетероцикл, который имеет 1-2 гетероатома, выбранных из атома азота и атома серы, который дополнительно к группе -Х-Ar может быть замещен 1-3 группами, выбранными из (1) атома галогена; (2) C1-6алкильной, C2-6алкенильной или C2-6 алкинильной группы, необязательно замещенной (а) гидрокси; (b) C1-6 алкоксикарбонилом; (с) C1-6 алканоилом, необязательно замещенным C 1-6 алкокси; (d) гидроксилированным C3-8 циклоалкилом; (е) C1-6 алкокси; (f) 5-6-членным ароматическим гетероциклом, который имеет 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, или (g) циано, (3) C1-6 алкокси, необязательно замещенного (а) гидрокси; (b) C1-6 алкокси, необязательно замещенным C1-6 алкокси; (с) атомом галогена; (d) 4-6-членным неароматическим гетероциклом, который имеет 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода; (е) 5-6-членным ароматическим гетероциклом, который имеет 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, (4) C1-6 алкилтиогруппы, необязательно замещенной C1-6 алкокси или гидрокси, (5) 5-6-членной гетероциклилоксигруппы, которая имеет 1-2 атома кислорода в гетероцикле, (6) аминогруппы, представленной формулой -N(R3)R 4, где R3 и R4 являются одинаковыми или различными, и каждый представляет атом водорода или группу, выбранную из (а) C1-6алкильной группы, (b) C1-6 алкокси-C1-6алкильной группы, (с) карбонила, замещенного C6-14 арилом, (d) C6-14 арилсульфонила или (е) 4-6-членного неароматического гетероцикла, который имеет 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, (7) C3-8 циклоалкильной или циклоалкенильной углеводородной группы, необязательно замещенной (а) оксогруппой или (b) гидрокси, (8) C6-14 ароматического углеводородного кольца, необязательно замещенного (a) C1-4 алкилендиокси или (b) гидрокси, (9) 5-6-членного ароматического гетероцикла, который имеет 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, необязательно замещенного (а) циано или (b) C1-6 алкокси, (10) 4-6-членного неароматического гетероцикла, который имеет 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из (а) гидрокси; (b) атома галогена; (с) циано; (d) C1-6 алкоксикарбонила; (е) C1-6 алкила; (f) C1-6 алкокси, который необязательно замещен атомом галогена или C1-6 алкокси; (g) C1-6 алканоила; (h) C1-6 алкокси-C 1-6 алкила; (i) оксогруппы; (j) C1-4 алкилендиокси; (k) C3-8 циклоалкилалкокси или C3-8 циклоалкенилалкокси; (11) карбамоила формулы -CO-N(R5)R6, где R5 и R6 могут быть одинаковыми или различными и представляют атом водорода, C6-14арил, где указанный арил необязательно замещен атомом галогена, или C3-8 циклоалкил, или R5 и R6 вместе образуют 3-6-членное кольцо, и (12) карбонила, необязательно замещенного C1-6 алкокси, Х представляет (1) одинарную связь; (2) C1-6 алкиленовую цепь; (3) C1-6 алкениленовую цепь; (4) C1-6 алкиниленовую цепь; или (5) формулу -Q-, где Q представляет атом кислорода или атом серы, и Ar представляет (1) C6-14 ароматическое углеводородное кольцо, необязательно замещенное одной или несколькими группами, выбранными из (а) атома галогена, (b) C1-4 алкокси или (с) C1-6 алкилтиогруппы, или (2) 5-6-членный ароматический гетероцикл, который имеет 1-2 гетероатома, выбранных из атома азота и атома серы.

Изобретение относится к новым производным хинуклидина общей формулы (I) где © представляет фенильное кольцо, С4 -С9 гетероароматическую группу, содержащую один или несколько гетероатомов, нафталинильную, 5,6,7,8-тетрагидронафталинильную или бифенильную группу; R1, R2 и R 3 представляет водород, галоген, фенил и др.; n представляет целое число от 0 до 4; А представляет группу -CH=CR6 -, -CR6=CH-, -CR6R7 и др.; R 6 и R7 представляют водород, алкил и др.; m представляет целое число от 0 до 8; р представляет целое число от 1 до 2; заместитель в азониабициклическом кольце может находиться в положении 2, 3 или 4, включая все возможные конфигурации асимметрических атомов углерода; В представляет собой группу формулы i) или ii) где R10 представляет водород, гидроксильную группу или метил; R8 и R9 каждый представляет где R11 представляет водород, галоген, алкил; Q представляет одинарную связь, -СН2- и др.; Х представляет фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты.

Изобретение относится к новым биарилкарбоксамидам общей формулы где D - О или S;Е - простая связь, кислород, сера или NH;Ar1 - 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1 атом N и 1 атом S, или 1 атом О, или 1 атом S, или 1 атом N, или 6-членное ароматическое кольцо или гетероароматическое кольцо, содержащее 1 атом N;Ar2 - 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1 атом S, или 1 атом О, или 1 атом N и 1 атом О, или 1 атом N, или 6-членное ароматическое кольцо или гетероароматическое кольцо, содержащее 1 атом N, или 9-членная конденсированная гетероароматическая кольцевая система, содержащая 1 атом О или 10-членная конденсированная ароматическая кольцевая система или гетероароматическая кольцевая система, содержащая 1 атом N;где ароматическое кольцо Ar2 возможно замещено 1 или 2 заместителями, выбранными из галогена, С1-4алкила, CN, NO2, NR1R 2, OR3, тригалогеноС1-4алкила, С 1-4ациламино, гидрокси, морфолино, амино, метиламино, аминоС 1-4алкила и гидроксиметила, но если Ar1 -фенил и Ar2-хинолинил, то Ar2 замещен 1 или 2 C1-C4 алкилами, CN, NO2 , NR1R2, OR3, где R1 , R2, R3 - С1-C4алкил и формула I не представляет собой 8 н.

Изобретение относится к композиции для уменьшения или предупреждения воспалительных процессов, связанных с бактериально опосредованным заболеванием или LTA/LPS-опосредованными нарушениями в желудочно-кишечном тракте у человека или животных, включающей в качестве активного ингредиента липотейхоевую кислоту из молочно-кислых бактерий, принадлежащих к роду Lactobacillus, причем липотейхоевая кислота из молочно-кислых бактерий была отобрана по ее способности связываться с CD 14 и по ее неспособности индуцировать высвобождение противовоспалительных цитокинов, таких как IL-8 или TNF- , из кишечных эпителиальных клеток.

Изобретение относится к лекарственным средствам и касается применения фармацевтически приемлемых солей щелочных металлов 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты и смеси этих солей в качестве лекарственного средства, обладающего противоопухолевыми, иммуномодулирующими и противовоспалительными свойствами, а также противовирусной активностью.
Изобретение относится к медицине, к психиатрии и неврологии и может быть использовано при лечении астенических расстройств. .

Изобретение относится к медицине, а именно к иммунологии, и может быть использовано для профилактики поствакцинальных осложнений у часто болеющих детей. .
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при лечении больных раком почки. .
Изобретение относится к медицине, офтальмологии и касается лечения эндокринной офтальмопатии. .
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и может быть использовано для лечения и профилактики анемий, вторичных иммунодефицитных состояний и как общеукрепляющее средство.

Изобретение относится к медицине и предназначено для усиления иммуногенных свойств антигенных субстанций. .

Изобретение относится к медицине и пищевой промышленности, может быть использовано в онкологии в качестве биологически активной добавки к лечебному питанию в комплексном лечении лейкозов и других опухолей.

Изобретение относится к новым соединениям, которые представляют собой четвертичную аммониевую соль формулы (II) в которой R1 означает группу, выбранную из фенила, 2-фурила, 3-фурила, 2-тиенила, 3-тиенила, бензила, фуран-2-илметила, фуран-3-илметила, тиофен-2-илметила, тиофен-3-илметила; R2 означает группу, выбранную из C1-C 8-алкила, С2-С8 -алкенила, С2-С8-алкинила, насыщенного или ненасыщенного С3-С 7-циклоалкила, насыщенного или ненасыщенного С 3-С7-циклоалкилметила, фенила, бензила, фенэтила, фуран-2-илметила, фуран-3-илметила, тиофен-2-илметила, тиофен-3-илметила, пиридила и пиридилметила; циклические группы, присутствующие в R1 и R2, необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, линейного или разветвленного C1-C8 -алкила, гидрокси, линейного или разветвленного C 1-C8-алкокси, где C 1-C8-алкильные группы являются незамещенными или замещены одним или более атомами галогена, гидрокси или C 1-C8-алкокси группами, а C 1-C8-алкоксигруппа является незамещенной или замещена одним или более атомами галогена или гидроксигруппами; р означает 1 или 2, и карбаматная группа присоединена в положениях 2, 3 или 4 азониабициклической кольцевой системы, m означает целое число от 1 до 6; n означает 0 или 1; А представляет собой -CH2-, -CH=CH-, -С(O)-, -O-, -S- и -NMe-группу; В представляет собой атом водорода или группу, выбранную из линейного или разветвленного C1-C 8-алкила, гидрокси, линейного или разветвленного C 1-C8-алкокси, циано, нитро, -CH=CR'R", -C(O)OR', -OC(O)R', С3-С 7-циклоалкила, фенила, нафталенила, 5,6,7,8-тетрагидронафталенила, бензо[1.3]диоксолила, 5-10-членной гетероарильной или гетероциклильной группы, где R' и R" каждый независимо представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную C 1-C8-алкильную группу и где циклические группы, представленные как В, необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, линейного или разветвленного C1-C 8-алкила, -OR', -CONR'R", -CN и -COOR'; R' и R" являются такими, как определено выше, где C 1-C8-алкильные группы являются незамещенными или замещены одним или более атомами галогена, гидрокси или C 1-C8-алкоксигруппами, а C 1-C8-алкоксигруппы являются незамещенными или замещены одним или более атомами галогена или гидроксигруппами; X- представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты, включая все индивидуальные стереоизомеры формулы (II) и их смеси.
Наверх