Комплекс включения элементной серы с циклодекстрином

Комплекс включения циклодекстринов с элементной серой, который может быть использован в качестве биологически активного соединения для медицинского, ветеринарного и сельскохозяйственного назначения, может быть получен с помощью различных гомологов циклодекстринов, например бета- и гамма-циклодекстринов, а также гидроксипропилированных форм гамма- и бета-циклодекстринов. Технический результат заключается в возможности дальнейшего приготовления истинных растворов элементной серы в воде с концентрацией до 250-300 мг/литр. 6 з.п. ф-лы.

 

Изобретение относится к разработке биологически активных соединений медицинского, ветеринарного и сельскохозяйственного назначения. В частности, изобретение относится к разработке комплекса циклодекстрина с элементной серой.

Биологическая активность элементной серы давно известна и это вещество находит применение в медицине для лечения болезней кожи, в качестве антипаразитарного и микробицидного средства и в качестве микродобавок, стимулирующих обмен веществ [1]. Элементная сера также применяется в сельском хозяйстве в качестве средства защиты растений, в качестве фунгицида и акарицида [2].

Элементная сера практически нерастворима в воде, даже кипящей, но, тем не менее, ее отчетливый физиологический эффект на живые системы проявляется в результате воздействия тех следовых количеств вещества, которые все-таки попадают в окружающий водный раствор при его контакте с частицами серы. Таким образом, даже очень низкие концентрации элементной серы воздействуют на живые клетки и организмы-мишени.

При использовании серы в качестве микробицидного средства пользуются разнообразными формами дисперсной серы, например серой молотой. В сельскохозяйственной практике используют также коллоидную серу в виде специально приготовленных препаративных форм, содержащих поверхностно активные и смачивающие агенты, при этом полученные препараты разбавляют водой. В медицинской практике находят применение серный цвет, очищенная сера и серное молоко (коллоидная сера) [1].

Суспензии серы для получения коллоидных растворов стабилизируют разнообразными добавками, например неорганическими полисульфидами кальция, полиспиртами (этиленгликоль, глицерин, пентаэритрит) и неионогенными поверхностно-активными полимерами [3]. Получаемые при использовании полисульфидов суспензии или коллоидные растворы элементной серы в воде обладают высокой щелочностью, что исключает возможность их применения в медицинских и ветеринарных целях. Несмотря на то, что обсуждаемая форма серы обозначается «формой водорастворимой элементной серы», указанный состав представляет собой лишь стабилизированный коллоидный раствор серы в воде, а не истинный, что обнаруживается по эффекту Тиндаля.

Задачей, на решение которой было направлено заявляемое изобретение, являлась разработка комплексов циклодекстринов с элементной серой, предположительно обладающих истинной растворимостью в воде.

Поставленная задача решалась путем синтеза ранее не известных молекулярных комплексов включения типа «гость-хозяин» между элементной серой и циклодекстринами. Синтез новых циклодекстриновых комплексов широко используется для увеличения истинной растворимости гидрофобных органических субстанций в воде. Вместе с тем, из литературы известно, что циклодекстрины плохо подходят для получения комплексов с неорганическими соединениями [4]. В качестве исключений из этого правила могут быть названы лишь комплексы включения циклодекстринов с некоторыми неорганическими кислотами (HCl, HJ, HBr, Н₂PO₄) [5], катионами некоторых металлов (Cu, Ag) [6], а также рядом элементов периодической таблицы Менделеева: металлическим йодом [7], газообразным криптоном, ксеноном [7] и радоном [8]. Комплексы включения циклодекстринов с другими элементами, и в частности с элементной серой, до сих пор никем не описаны.

Неожиданно обнаружено, что элементная сера образует устойчивые кристаллические комплексы включения с циклодекстринами. Не желая быть связанными никакой теорией, авторы, тем не менее, полагают, что в результате взаимодействия циклодекстрина с гидрофобными молекулами элементной серы последние проникают в полость молекул циклических олигосахаридов. При этом полярное сольвентное окружение гидрофобной молекулы серы экранируется углеводным кольцом из остатков α-D-глюкопиранозных остатков. В результате комплексообразования не возникают химические (ионные и ковалентные) связи между молекулой-гостем (элементной серой) и молекулой-хозяином (циклодекстрином), а полученный клатрат, будучи растворенным или суспендированным в воде, легко отдает «включенное соединение», перенося его сначала в раствор, а затем на объект биологического воздействия (клетку, организм). Таким образом, биологические свойства комплекса, являющегося клатратным производным циклодекстрина и серы, определяются прежде всего свойствами элементной серы.

Технический результат, который может быть получен при осуществлении изобретения, заключается в возможности получения комплексов включения циклодекстринов с элементной серой в стабильных порошкообразных кристаллических или аморфных препаратах, частично или полностью растворимых в воде.

Варианты осуществления настоящего изобретения заключаются в следующем.

Комплекс включения элементной серы с циклодекстринами или его производными, включающий элементную серу и циклодекстрин или производное циклодекстрина, причем молярное соотношение серы к циклодекстрину или производным циклодекстрина в комплексе составляет соотношение 1:0,5÷20.

Элементная сера, упомянутая выше, представлена аллотропными модификациями серы с числом 6 или 8 атомов серы в молекуле.

Циклодекстрин, упомянутый выше, выбран из группы, состоящей из бета-циклодекстрина и гамма-циклодекстрина.

Производные циклодекстрина, упомянутые выше, выбраны из группы, состоящей из гидроксипропил-бета-циклодекстрина и гидроксипропил-гамма-циклодекстрина.

Технический результат, который может быть достигнут при осуществлении изобретения, заключается в возможности получения кристаллических комплексов серы с циклодекстринами, позволяющих приготавливать истинные растворы элементной серы в воде.

Для пояснения настоящего изобретения представлены нижеследующие примеры, но предполагается, что они не ограничивают объем притязаний настоящего изобретения.

Пример 1. Получение кристаллического комплекса серы в растворе бета-циклодекстрина и тиосульфата натрия в момент образования в нем элементной серы при распаде тиосульфата натрия, происходящего от воздействия соляной кислоты.

Навеску 7,5 г кристаллического бета-циклодекстрина и навеску 15 г тиосульфата натрия пентагидрата растворяют в 500 мл дистиллированной воды. В полученный раствор в течение 15-20 минут равномерно вносят 10,5 мл 10%-соляной кислоты, порциями по 250-500 мкл, при активном перемешивании. Об образовании комплекса включения серы с бета-циклодекстрином свидетельствует образование кристаллического кирпично-красного осадка.

Реакционную смесь нейтрализуют ˜6 мл 10%-ного гидроксида натрия до нейтральных значений рН и выдерживают в холодильнике при +5-10°С пять-шесть часов.

Осадок комплекса включения элементной серы с бета-циклодекстрином отделяют фильтрованием или центрифугированием, споласкивают ацетоном и высушивают на воздухе при 50°С в течение 24 часов.

Выход комплекса составляет 6,68 грамма.

Методом элементного микроанализа показано, что массовое процентное отношение элементов в комплексе (S):(С):(Н):(О)=14,44:37,08:5,66:42,82, что соответствует эмпирической формуле комплекса (бета-циклодекстрин)*S₆*Н₂О. Молярное соотношение серы к циклодекстрину в комплексе составляет величину 1:1.

Пример 2. Получение кристаллического комплекса в растворе гамма-циклодекстрина в момент образования в нем элементной серы, происходящего при распаде тиосульфата натрия от воздействия соляной кислоты.

Навеску 15 г кристаллического гамма-циклодекстрина и навеску 30 г тиосульфата натрия пентагидрата растворяют в 500 мл дистиллированной воды. В полученный раствор в течение 15-20 минут равномерно вносят 21,4 мл 10%-ной соляной кислоты, порциями по 500 мкл, при активном перемешивании. Об образовании комплекса включения серы с гамма-циклодекстрином свидетельствует образование белого мелкокристаллического осадка, взвешенного в суспензии. Реакционную смесь нейтрализуют ˜6 мл 10%-ного раствора гидроксида натрия до нормальных значений рН и выдерживают в холодильнике при +5-10°С пять-шесть часов.

Осадок полученного комплекса элементной серы с гамма-циклодекстрином отделяют фильтрованием или центрифугированием, споласкивают ацетоном, высушивают на воздухе при 50°С в течение 24 часов, а затем взвешивают. Масса полученного комплекса включения составляет приблизительно 10,2 грамма.

Методом элементного микроанализа показано, что весовое процентное отношение элементов в комплексе (S):(С):(Н):(О)=14,07:31,62:6,08:48,24, что соответствует эмпирической формуле комплекса (гамма-ЦД)*S₈*Н₂О. Молярное соотношение серы к циклодекстрину в комплексе составляет величину 1:1.

Пример 3. Получение кристаллического комплекса бета-циклодекстрина и элементной серы, добавленной в виде ацетонового раствора.

Навеску 5 г кристаллического бета-циклодекстрина растворяют в 500 мл дистиллированной воды. В полученный раствор в течение 15-20 минут равномерно вносят ˜100 мл раствора элементной серы в кипящем ацетоне с концентрацией ˜0,2 мас.%. Об образовании комплекса включения серы с бета-циклодекстрином свидетельствует образование белого мелкокристаллического осадка, взвешенного в суспензии, который фильтруют или отделяют центрифугированием, а затем высушивают при 50°С. Вес полученного комплекса составляет 2,4 грамма

Весовое процентное отношение элементов в комплексе, определенное методами весового микроанализа: (S):(С):(Н):(О)=7,81:40,98:5,73:45,47, что соответствует эмпирической формуле комплекса [2*бета-ЦД]*[S₆]. Молярное соотношение серы к циклодекстрину в комплексе составляет величину 1:0,5.

Пример 4. Получение кристаллического комплекса в растворе гамма-циклодекстрина путем добавления элементной серы, растворенной в ацетоне.

Навеску 10 г кристаллического гамма-циклодекстрина растворяют в 500 мл дистиллированной воды. В полученный раствор в течение 15-20 минут равномерно вносят ˜150 мл раствора элементной серы в кипящем ацетоне (˜0,2 мас.%). Комплекс включения серы с гамма-циклодекстрином образуется в виде белого мелкокристаллического осадка, взвешенного в суспензии, который отделяют фильтрацией или центрифугированием, а затем высушивают при 50°С. Вес полученного комплекса составляет ˜1,61 грамма.

Весовое процентное отношение элементов в комплексе, определенное методами весового микроанализа: (S):(С):(Н):(О)=17,47:35,42:5,45:41,66, что соответствует эмпирической формуле комплекса [гамма-ЦД]*[S₈]. Молярное соотношение серы к циклодекстрину в комплексе составляет величину 1:1.

Пример 5. Получение растворимого в воде сухого комплекса элементной серы с гидроксипропил бета-циклодекстрином.

К 100 мл раствора, содержащего 4,0 г гидроксипропил бета-циклодекстрина со степенью замещения 5.5 добавляют 4 мл водной суспензии, содержащей 40 мг серы, и перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре, после чего полученный прозрачный раствор сушат лиофильно. Масса полученного препарата, полностью растворимого в 100 мл воды и содержащего 0,1 мас.% элементной серы в комплексе с гидроксипропил бета-циклодекстрином, составляет 4,04 грамма. Молярное соотношение элементной серы к гидроксипропилированному производному циклодекстрину в полученном комплексе составляет величину ˜1:20.

Пример 6. Иллюстрирует возможность получения комплекса гамма-циклодекстрина и элементной серы в результате реакции механохимического превращения.

Навеску 10 грамм гамма-циклодекстрина растирают в ступке с 0,2 граммами кристаллической серы. Смесь переносят в камеру вибрационной коллоидной мельницы, смачивают 0,5 мл воды и подвергают гомогенизации в течение 24-48 часов, после подсушивают на воздухе. В процессе механохимической реакции гамма-циклодекстрина с кристаллической серой цвет смеси меняется от желтого до практически белого. Содержание серы в полученном комплексе составляет ˜2 мас.% Молярное соотношение элементной серы к гамма-циклодекстрину в комплексе составляет величину ˜1:10. Молярное соотношение элементной серы к гамма-циклодекстрину в комплексе составляет величину ˜1:10.

Пример 7. Иллюстрирует возможность получения комплекса гидроксипропил гамма-циклодекстрина со степенью замещения 3.5 и серы в результате реакции ультразвуковой обработки.

Навеску 5 грамм гидроксипропил гамма-циклодекстрина со степенью замещения 3.5 растворяют в 50 мл воды и вносят туда же 50 мг препарата мелкодисперсной серы, суспендированной в 5 мл воды. Полученную смесь подвергают ультразвуковой обработке при комнатной температуре до получения прозрачного раствора, который высушивают лиофильно.

Молярное соотношение элементной серы к гамма-циклодекстрину в комплексе составляет величину ˜1:20.

Использованная литература

1. Химическая энциклопедия. Статья Сера. - М.: Советская энциклопедия, 1990, т.4, стр.319.

2. И.В.Тропин, Н.М.Ведерников, Р.А.Кронгауз и др. Справочник по защите леса от вредителей с болезнями. - М.: Лесная промышленность, 1980, 376 с.

3. Препаративная форма водорастворимой элементной серы для защиты культурных растений от вредителей. Патент России №2142908 МПК, С01В 17/43.

4. Jozef Szeitli. Cyclodextrin Technology, изд. Kluwer Acad Publishers, 450 p.

5. Способ получения комплексов включения циклодекстринов. Патент СССР SU №1269738 (A3), МПК С08В 37/16.

6. Ф.Крамер. Соединения включения, пер. с немецкого, M. Издательство иностранной литературы, 1958, 169 с.

7. F.Cramer, F.M.Heng Lein. "Chemische Berichte", v.90, p.2572, 1957.

8. Радоновый концентрат. Патент России №2051689, МПК А61К 51/02.

1. Комплекс включения элементной серы с циклодекстрином или производными циклодекстрина, содержащий элементную серу и циклодекстрин или производное циклодекстрина, причем молярное соотношение серы к циклодекстрину или производным циклодекстрина в комплексе находится в интервале 1:0,5÷20.

2. Комплекс элементной серы с циклодекстрином по п.1, где указанная элементная сера представлена аллотропными модификациями с числом атомов серы в молекуле в интервале от шести до восьми.

3. Комплекс элементной серы с циклодекстрином по п.1 или 2, где указанная элементная сера предпочтительно представлена аллотропной модификацией S₈.

4. Комплекс элементной серы с циклодекстрином по п.1, где указанный циклодекстрин представлен бета-циклодекстрином.

5. Комплекс элементной серы с циклодекстрином по п.1, где указанный циклодекстрин представлен гамма-циклодекстрином.

6. Комплекс серы с циклодекстрином или производными циклодекстрина по п.1, где указанное производное циклодекстрина представлено гидроксипропил-бета-циклодекстрином.

7. Комплекс серы с циклодекстрином или производными циклодекстрина по п.1, где указанное производное циклодекстрина представлено гидроксипропил-гамма-циклодекстрином.