Новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение в фармацевтике

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы I:

где R1 выбирается из группы, состоящей из Н, -(СН2)3-, -(CH2)4, -CH2-S-CH2, -S-CH2-CH2-; R2 выбирается из группы, состоящей из N, S; n имеет значение 0 или 1; Z выбирается из группы, состоящей из алкила С210; R3 выбирается из группы, состоящей из Н; m имеет значение от 0 до 2; R4 выбирается из группы, состоящей из О, СН2; R5 выбирается из группы, состоящей из

где R6 выбирается из группы, состоящей из Н, алкила C1-C5-алкоксила, ОН; W выбирается из группы, состоящей из NH; причем каждый «алкил» может быть линейным или разветвленным и может также быть циклическим, или линейным, или разветвленным и содержать такие циклические остатки, и каждый «арил» включает в себя моноциклическую ароматическую группу, содержащую 5-12 атомов углерода, соединенных с одним или несколькими гетероатомами, выбранными из ряда N, О или S; и к их солям и сольватам. Изобретение также относится к фармацевтическому составу, к способу получения и к применению соединений по п.п.1-6. Технический результат - получение новых биологически активных соединений и фармацевтических составов на их основе, обладающих сродством к рецепторам подтипа 5-HT1A серотонина. 5 н. и 5 з.п. ф-лы, 4 табл.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к новым химическим соединениям, фармацевтическим препаратам, которые их содержат, и их использованию в медицине; в частности, настоящее изобретение относится к новым производным циклоалкандиона, которыми являются вещества, обладающие сродством к рецепторам подтипа 5-НТ1A серотонина (5-гидрокситриптамин, 5-НТ). Поэтому они могут применяться при лечении патологических состояний, при которых показано вещество, обладающее сродством к этим рецепторам.

В частности, соединения согласно настоящему изобретению могут применяться в качестве нейропротективных средств, которые повышают интерес к ним при лечении и профилактике церебральных нарушений вследствие травматического или ишемического инсульта.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Фармакологические возможности лечения острого мозгового инсульта очень ограничены; до настоящего времени умеренный эффект может оказывать только тромболитическая терапия с использованием тканевого активатора плазминогена (tPA). Хотя повреждение первичных клеток, вызванное ишемией, не поддается лечению, существует возможность воздействия на некроз вторичных нервных клеток в зоне "полутени", где происходит последовательность процессов, распространяющих поражение. Среди них особое внимание было уделено массовому высвобождению возбуждающих аминокислот, и в этом смысле лекарства, предотвращающие высвобождение глутамата, антагонисты к рецепторам глутамата, таким рецепторам как NMDA, так и АМРА, оказались эффективными на различных экспериментальных моделях.

В настоящее время известны 14 различных подтипов серотонергических рецепторов. Рецепторы 5-НТ1A, причем их локализация является как пресинаптической, так и постсинаптической, являются целью группы анксиолитических средств, и возможно они также участвуют в действиях конкретных антидепрессантов.

В документе ES 2052829 замещенные аминоэтилтетралины и аналогичные гетероциклические соединения раскрыты как селективные агонисты серотонергических рецепторов подтипа 5-HT1A. Один из продуктов, раскрытых в упомянутом документе, BAYx3702, как было доказано экспериментально in vitro (Suchanek et al., 1998; Ahlemeyer et al., 1999) и in vivo (Schaper et al., 2000; Torup et al., 2000; Kline et al., 2001), оказывает нейропротективный эффект вследствие его агонистического воздействия на рецептор 5-HT1A.

Испанская патентная заявка №200102113 того же коллектива авторов, что и у настоящего изобретения, раскрывает группу соединений, которые проявляют себя как чистые агонисты рецепторов 5-HT1A, хоть и только с умеренной силой, тогда как их нейропротективное действие можно продемонстрировать только с использованием культур первичных нервных клеток крыс.

Нейропротективный эффект агонистов рецепторов 5-HT1A может являться результатом различных механизмов, среди которых могут быть выделены гиперполяризация при активации каналов К+, ингибирование высвобождение глутамата (Matsuyama et al., 1996; Mauler et al., 2001) и увеличение выделения нейротрофина BDNF (Gaiter et al., 2000).

Вышеупомянутые данные дают возможность прогнозировать новые виды применения для соединений, способных активировать рецепторы 5-HT1A, а именно их использование при лечении поражений мозга, связанных с процессами ишемии/гипоксии или травматическими несчастными случаями. Поэтому весьма интересно получить новые соединения агонистов серотонергических рецепторов 5-HT1A, которые оказывают нейропротективный эффект и могут обеспечивать эффективное лечение поражений мозга, связанных с процессами ишемии/гипоксии или черепно-мозговыми травмами.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение, как видно из его названия, относится к новым производным циклоалкандиона, способу их получения и их применению в фармацевтике.

В первом аспекте настоящего изобретения упомянутые производные циклоалкандиона отличаются тем, что они соответствуют общей формуле I:

где

R1 выбирается из группы, состоящей из Н, -(СН2)3-, -(СН2)4-, -CH2-S-CH2, -S-CH2-CH2-;

R2 выбирается из группы, состоящей из N, S;

n имеет значение 0 или 1;

Z выбирается из группы, состоящей из алкила C210, алкенила С210, алкинила С210;

R3 выбирается из группы, состоящей из Н, алкила C110, арила, аралкила;

m имеет значение от 0 до 2;

R4 выбирается из группы, состоящей из О, СН2;

R5 выбирается из группы, состоящей из

где

R6 выбирается из группы, состоящей из Н, алкила C15, алкоксила C15, ОН, F, Cl, Br, I;

Х выбирается из группы, состоящей из О, S, NH, NCH3;

Y выбирается из группы, состоящей из О, NH;

W выбирается из группы, состоящей из S, NH.

В одном из предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения соединениями формулы (I) являются те, где Z представляет алкильную группу С210 и R5 выбирается из группы, состоящей из:

где определения R1, R2, R3, n, m, R4 и R6 аналогичны указанным выше.

Еще более предпочтительными являются соединения формулы (I), где Z является бутилом, R3 - Н и R5 выбирается из группы, состоящей из:

где определения R1, R2, n, m, R4 и R6 аналогичны указанным выше.

Если не указано иное, алкильные группы, упомянутые в настоящем изобретении, а также алкильные радикалы других групп, упомянутых в настоящем изобретении (например, алкоксил), могут быть линейными или разветвленными, а также могут быть циклическими (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил), или линейными, или разветвленными и содержать эти циклические радикалы.

Если не указано иное, алкенильные группы, упомянутые в настоящем изобретении, являются линейными (например, 2-бутинил).

Термин "арил" включает в себя любую моноциклическую ароматическую группу, содержащую 5-12 атомов углерода, по выбору разорванную одним или несколькими гетероатомами, выбираемыми из N, О и S.

Термин "аралкил" относится к арильной группе, имеющей связь с ранее определенной алкильной группой, такой как бензил или фенетил.

В объеме настоящего изобретения соединения согласно настоящему изобретению могут иметь несколько асимметричных атомов углерода и, поэтому, иметь разные стереохимические формы. Соединения согласно настоящему изобретению также могут находиться в форме их солей. В общем, можно упомянуть их соли с неорганическими или органическими кислотами.

В объеме настоящего изобретения предпочтительными будут те соли, которые физически совместимы. В частности, предпочтительными являются, например, соли с соляной кислотой, бромисто-водородной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, метансульфокислотой, этансульфокислотой, о-толуолсульфокислотой, m-толуолсульфокислотой, p-толуолсульфокислотой, бензолсульфоновой кислотой, о-нафталинсульфокислотой, m-нафталинсульфокислотой, p-нафталинсульфокислотой, уксусной кислотой, пропионовой кислотой, молочной кислотой, щавелевой кислотой, малоновой кислотой, янтарной кислотой, малеиновой кислотой, фумаровой кислотой, яблочной кислотой, винной кислотой, лимонной кислотой или бензойной кислотой.

Соединения с сильным агонистическим воздействием на рецептор 5-HT1A, раскрытые в настоящем изобретении, являются, поэтому, эффективными средствами для лечения заболеваний центральной нервной системы, включая неврозы тревоги, различные формы депрессии и смешанные неврозы тревоги - депрессии, такие как навязчивые состояния, фобии, булимию и т.д. Они также подходят для профилактики и лечения повреждений нервных клеток в случаях ишемического инсульта, при поддержке выживания клеток, расположенных в зоне "полутени", окружающей очаг ишемии.

Эти новые активные средства могут быть выполнены любым известным способом как обычные препараты, например таблетки, таблетки, покрытые оболочкой, капсулы, пилюли, гранулы, микрогранулы, аэрозоли, сиропы, эмульсии, суспензии и растворы, с использованием фармацевтически подходящих, не токсичных, инертных наполнителей или растворителей. В таком случае терапевтически активное соединение должно присутствовать в средстве в концентрации примерно 0,5-90% от массы смеси, т.е. в количестве, достаточном для того, чтобы находиться в нем в указанном интервале дозировки.

Соединения, раскрытые в настоящем изобретении, являются чистыми серотонергическими агонистами рецептора 5-HT1A, как было продемонстрировано соответствующими функциональными исследованиями. Следовательно, соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, оказывают защитный эффект на смерть клеток, имеющую естественную или некротическую природу, вызванную сывороточной недостаточностью или глутаматом в нейронных культурах.

Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предлагаются два альтернативных способа получения соединений с общей формулой I: путем реакции промежуточных галогенпроизводных II (L=Cl, Br) с подходящими аминами III в ацетонитриле как растворителе реакции (Схема I, ниже) или путем реакции промежуточных аминов IV с подходящими галогенпроизводными V (L=Cl, Br) в ацетонитриле как растворителе реакции (Схема II, ниже).

acetonitrile=ацетонитрил

Соединения с R3, отличными от Н, могут быть получены путем алкилирования аналогов, где R3 является водородом.

Определения R1, R2, R3, n, Z, m, R4 и R5 на этих схемах аналогичны указанным выше для средств согласно настоящему изобретению.

Промежуточные вещества II формулы могут быть получены путем реакции гидантоина, дикетопиперазина или циклического имида с соответствующим галогенпроизводным в присутствии гидрида натрия и N,N-диметилформамида как растворителя реакции, как показано на Схеме III.

DMF=ДМФА

Промежуточные вещества IV формулы могут быть получены путем реакции гидантоина, дикетопиперазина или циклического имида с соответствующим галогеннитрилом в присутствии гидрида натрия и N,N-диметилформамида как растворителя реакции и последующей каталитической гидрогенизацией, как показано на Схеме IV.

DMF=ДМФА

cat.=катализатор

Некоторые из промежуточных веществ III и V являются товарными. Также можно получить указанные промежуточные вещества согласно процессам, описанным в литературе, или общепринятыми процессами синтеза.

Структура полученных в итоге средств определялась методами ИК- и ЯМР-спектроскопии и количественного элементарного анализа. Для облегчения работы, когда конечный продукт не был кристаллическим, он преобразовывался в фармацевтически приемлемую соль с помощью неорганической или органической кислоты.

Сродство in vitro соединений общей формулы I к церебральным рецепторам 5-HT1A, 5-НТ, 5-НТ3, 5-НТ4, 5-НТ7, α1 и D2 оценивалось путем проверок радиолигандного вытеснения. Использовались следующие специфические лиганды и ткани:

(a) рецепторы 5-НТ, [3H]-8-OH-DPAT, кора головного мозга крыс;

(b) рецепторы 5-НТ2A, [3Н] кетансерин, кора головного мозга крыс;

(c) рецепторы 5-НТ3, [3Н] LY 278584, кора головного мозга крыс;

(d) рецепторы 5-НТ4, [3H] GR 113808, стриатум крыс;

(e) рецепторы 5-НТ7, [3H]-5-CT, гипоталамус крыс;

(f) рецепторы α1, [3Н] празосин, кора головного мозга крыс;

(g) рецепторы D2, [3H] спиперон, стриатум крыс.

Функциональная природа (агонист/антагонист) соединений настоящего изобретения была исследована in vitro путем определения ингибирования стимулирующего эффекта форсколина на аденилатциклазу в клеточной линии, трансфектированной рецептором 5-HT1A, время от времени сравнивая полученный эффект путем проверки фиксации [35S] GTPγS на коронарном срезе мозга крыс, а также гиперполяризующий эффект на участке СА1 гиппокампа, дальнейшего изучения in vivo агонистического характера новых соединений путем анализа типичных поведенческих эффектов, а также гипотермии, и оценки предотвращения этих эффектов селективным антагонистом WAY-100635.

Кроме того, нейропротективная активность соединений, раскрытых в настоящем изобретении, с учетом их способности предотвращать смерть клеток естественного или некротического характера, была исследована на культурах первичных нервных клеток и путем изучения in vivo предотвращения смерти нейронов в области СА1 гиппокампа мышей-песчанок после преходящей глобальной ишемии, а также уменьшения объема ишемического инсульта после постоянной закупорки средней артерии большого мозга у крыс.

Настоящее изобретение иллюстрируется с помощью следующих неограничительных примеров.

ПРИМЕРЫ

ПРИМЕР 1: Синтез соединений общей формулы I. Обычный способ.

К 1,5 ммоль промежуточного амина III или IV, растворенного в 2 мл ацетонитрила, капельным путем добавлялся раствор 1,0 ммоль галогенпроизводного II или V в 1,5 мл ацетонитрила. Реакционная смесь нагревалась до 60°С с перемешиванием в течение 6-24 часов (при постоянном контроле). После охлаждения растворитель удалялся при пониженном давлении, остаток растворялся в метиленхлориде (20 мл) и промывался водным раствором 20%-ного карбоната калия. После этого органическая фаза высушивалась над безводным Na2SO4, и растворитель удалялся при пониженном давлении. Полученное масло очищалось силикагельной колонковой хроматографией, давая конечный продукт в форме свободного основания. Соединение отделялось в форме гидрохлорида и очищалось путем рекристаллизации. Данные ИК- и ЯМР-спектроскопии соответствуют свободному основанию.

(±)-2-[4-[(хроман-2-ил)метиламин]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол, 1.

Хроматография: толуол/метанол, 9:1. Выход: 35%. ИК (CHCl3, см-1): 1772, 1709, 1581, 1489, 1443. 1Н-ЯМР (CDCl3, δ): 1,47-1,86 (m, 5H), 1,91-2,12 (m, 4H), 2,16-2,34 (m, 1H), 2,64-2,92 (m, 6H), 3,16-3,28 (m, 1H), 3,48 (t, J=7,1 Гц, 2Н), 3,66 (dt, J=11,2; 7,3 Гц, 1H), 4,05 (dd, J=9,1; 7,3 Гц, 1H), 4,11-4,18 (m, 1H), 6,81 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 7,00-7,10 (m, 2Н). 13С-ЯМР (CDCl3, δ): 24,6; 25,6; 25,8; 26,9; 27,1; 27,5; 38,7; 45,4; 49,3; 54,1; 63,2; 75,0; 116,7; 120,1; 121,9; 127,1; 129,4; 154,5; 160,8; 173,9. Анализ, рассчитанный для C21H24N2O4S·HCl: С, 57,72; Н, 5,77; N, 6,41, выявлено: С, 57,64; Н, 5,96; N, 6,19.

ПРИМЕР 2:

(±)-2-[4-[(хроман-2-ил)метиламин]бутил]-1,3-диоксопергидроимидазо[1,5-6]тиазол, 2.

Хроматография: толуол/этанол, 9,5:0,5. Выход: 43%; температура плавления 149-151°С (этилацетат). ИК (CHCl3, см-1): 3400, 1770, 1718, 1610, 1558, 1488. 1Н-ЯМР (CDCl3, δ): 1,48-1,86 (m, 5H), 2,01-2,10 (m, 1H), 2,59-3,18 (m, 9H), 3,53 (t, J=7,0 Гц, 2Н), 3,95-4,27 (m, 1H), 4,49 (dd, 1H, J=12,0; 6,0 Гц), 5,08 (s, 1H), 6,56-6,92 (m, 2H), 7,03-7,13 (m. 2Н). 13С-ЯМР (CDCl3, δ): 23,9; 24,4; 25,5; 25,9; 32,7; 39,1; 48,4; 54,0; 58,3; 63,2; 74,8; 116,7; 120,0; 122,0; 127,1; 129,4; 154,6; 159,6; 171,6. Анализ, рассчитанный для С19Н24N3О3S·HCl: С, 55,40; Н, 6,36; N, 10,20, выявлено: С, 55,38; Н, 6,44; N, 9,87.

ПРИМЕР 3:

(±)-2-[4-[(хроман-2-ил)метиламин]бутил]-1,3-диоксопергидроимидазо[1,5-с]-тиазол, 3.

Хроматография: толуол/этанол, 9,5:0,5. Выход: 38%; температура плавления 142-144°С (этилацетат). ИК (CHCl3, см-1): 3400, 3500, 1770, 1716, 1582, 1540, 1508. 1Н-ЯМР (CDCl3, δ): 1,49-1,74 (m, 5H), 1,98-2.05 (m, 1H), 2,60-2,84 (m, 6H), 3,12 (dd. J=9,9 Гц, 1H), 4.22-4,28 (m, 1H), 4,33 (dd, J=8,5, 5,8 Гц, 1H), 5,01 (d, J=9,9 Гц, 1Н), 6,77-6,88 (m, 2H), 7,04-7,13 (m, 2H). 13С-ЯМР (CDCl3 δ): 23,8; 24,4; 25,6; 25,9; 32,7; 39,1; 49,2; 54,1; 58,2; 64,4; 74,2; 116,7; 120,3; 122,0; 127,1; 129,5; 154,5; 159,6; 171.9. Анализ, рассчитанный для C19H24N3O3S·HCl: С, 55,40; Н, 6,36; N, 10,20, выявлено: С, 55,02; Н, 6,44; N, 9,85.

ПРИМЕР 4:

(±)-3-[4-[(хроман-2-ил)метиламин]бутил]-1,4-диоксотиазолидин, 4.

Хроматография: толуол/этанол, 9,5:0,5. Выход: 45%; температура плавления 126-127°С (этилацетат). ИК (CHCl3, см-1): 3400, 1750, 1683, 1608, 1558, 1508. 1Н-ЯМР (CDCl3, δ): 1,47-1,76 (m, 5H), 2,01-2,06 (m, 1H), 2,57-3,01 (m, 6H), 3,62 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 3,92 (s, 2H), 4,10-4,25 (m, 1H), 6,74-6,83 (m, 2H), 7,01-7,08 (m, 2H). 13С-ЯМР (CDCl3 δ): 24,2; 24,5; 25,3; 25,9; 33,7; 41,8; 54,2; 58,4; 74,3; 116,7; 120,3; 122,0; 127,1; 129,5; 154,5; 171,4; 171,8. Анализ, рассчитанный для C17H21N2O3S·HCl: С, 55,05; Н, 6,25; N, 7,55, выявлено: С, 54,98; Н, 6,33; N, 7,15.

ПРИМЕР 5:

(±)-3-[5-[(хроман-2-ил)метиламин]пентил]-2,4-диоксотиазолидин, 5.

Хроматография: толуол/этанол, 20:1→8:2. Выход: 38%; температура плавления 172-174°С (хлороформ/этилацетат). ИК (CHCl3, см-1): 1751, 1682, 1683, 1608, 1581, 1488, 1456. 1Н-ЯМР (CDCl3, δ): 1,25-2,04 (m, 8H), 2,67 (t, J=7,0 Гц, 2H), 2,75-2,94 (m, 4H), 3,63 (t, J=7,3 Гц, 2H), 3,92 (s, 2H), 4,08-4,17 (m, 1H), 6,78-6,85 (m, 2H), 7,01-7,11 (m, 2H). 13С-ЯМР (CDCl3, δ): 24,4; 24,6; 25,7; 27,4; 29,4; 33,7; 42,0; 49,6; 54,2; 75,0; 116,7; 120,2; 122,0; 127,2; 129,5; 154,6; 171,4; 171,7. Анализ, рассчитанный для С18Н24N2O3S·HCl: С, 56,17; Н, 6,55; N, 7,28, выявлено: С, 55,49; Н, 6,49; N, 7,10.

ПРИМЕР 6:

(±)-3-[6-[(хроман-2-ил)метиламин]гексил]-2,4-диоксотиазолидин, 6.

Хроматография: толуол/этанол, 20:1. Выход: 30%; температура плавления 175-177°С (хлороформ/этилацетат). ИК (CHCl3, см-1): 3416, 3321, 1751, 1670, 1608, 1581, 1489, 1456. 1Н-ЯМР (CDCl3, δ): 1,25-2,01 (m, 10H), 2,66 (t, J=7,1 Гц, 2H), 2,76-2,95 (m, 4H), 3,62 (t, J=7,3 Гц, 2H), 3,93 (s, 2H), 4,09-4,19 (m, 1H), 6,78-6,85 (m, 2H), 7,01-7,11 (m, 2H). 13С-ЯМР (CDCl3, δ): 24,6; 25,7; 26,6; 26,8; 27,5, 29,8; 33,7, 42,0; 49,8; 54,2; 75,1; 116,7; 120,2; 122,0; 127,2; 129,5; 154,6; 171,4; 171,7. Анализ, рассчитанный для С19Н26N2O3S·HCl: С, 57,18; Н, 6,82; N, 7,02, выявлено: С, 56,78; Н, 6,72; N, 6,94.

ПРИМЕР 7:

(±)-2-[4-[(нафт-1-ил)метиламин]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол, 7.

Хроматография: этилацетат. Выход: 42%; температура плавления 150-153°С (хлороформ/гексан). ИК (CHCl3, см-1): 3300-3500, 1770, 1708, 1696, 1510, 1442, 1416. 1Н-ЯМР (CDCl3, δ): 1,48-1,71 (m, 5H), 1,99-2,08 (m, 2H), 2,16-2,24 (m, 1H), 2,74 (t, J=6,9 Гц, 2H), 3,16-3,24 (m, 1H), 3,47 (t, J=6,9 Гц, 2Н), 3,64 (dt, J=11,1; 7,8 Гц, 1Н), 4,02 (dd, J=9,3; 7,8 Гц, 1H), 4,20 (s, 2H), 7,37-7,54 (m, 4H), 7,74 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,82-7,85 (m, 1H), (d, J=8,4 Гц, 1Н). 13С-ЯМР (CDCl3, δ): 25,9; 27,0; 27,2; 27,5; 38,8; 45,5; 49,3; 51,6; 63,3; 123,6; 125,4; 125,9; 126,1; 127,7; 128,7; 131,8; 133,9; 136,0; 160,9; 173,9. Анализ, рассчитанный для C21H25N3O2·HCl: С, 65,02; Н, 6,76; N, 10,83, выявлено: С, 64,53: Н, 6,71; N, 10,44.

ПРИМЕР 8:

(±)-2-[4-[(нафт-1-ил)метиламин]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол, 8.

Хроматография: хлороформ/метанол, 9:1. Выход: 25%; температура плавления 125-127°С (этилацетат). ИК (CHCl3, см-1): 3417, 1769, 1707. 1Н-ЯМР (CDCl3, δ): 1,52-1,80, 1,92-2,23 (m, 3H), 2,80 (t, J=7,1 Гц, 2H), 3,13-3,25 (m, 1H), 3,42 (t, J=6,6 Гц, 2Н), 3,56-3,74 (m, 1H), 4,06-4,13 (m, 3H), 5,19 (sa, 1H), 7,45-7,50 (m, 2H). 7,61 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,78-7,92 (m, 4H). 13С-ЯМР (CDCl3, δ): 25,2; 26,8; 27,3; 29,5; 37,8; 45,3; 46,2; 51,5; 63,2; 126,3; 126,4; 126,7; 127,5; 127,8; 128,6; 129,0; 130,0; 132,9; 133,0; 160,5; 173,8. Анализ, рассчитанный для C21H25N3O2·HCl·H2O: С, 62,14; Н, 6,95; N, 10,35, выявлено: С, 62,54; Н, 7,06; N, 9,95.

ПРИМЕР 9:

2-[4-[2-(нафт-1-ил)этиламин]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол, 9.

Хроматография: этилацетат/этанол, 1:1. Выход: 48%; температура плавления 95-97°С (этилацетат). ИК (CHCl3, см-1): 3400 (NH), 1770, 1710. 1Н-ЯМР (CDCl3, δ): 1,56-1,78, (m, 5H), 2,00-2,28 (m, 3H), 2,72 (t, J=6,8 Гц, 2H), 3,02 (t, J=7,1 Гц, 2H), 3,11-3,38 (m, 3Н), 3,48 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 3,63-3,74 (m, 1H), 4,01-4,10 (m, 1H), 7,37-7,54 (m, 4H), 7,71-7,76 (m, 1H), 7,82-7,86 (m, 1H), 7,08-7,13 (m, 1H). 13С-ЯМР (CDCl3, δ): 27,9; 27,0; 27,1; 27,6; 33,4; 37,8, 45,5; 49,3; 50,4; 63,3; 123,7; 125,5; 125,9; 126,6; 127,0; 128,8: 132,0: 134,0; 136,0; 160,8; 174,0. Анализ, рассчитанный для C22H27N3O2·HCl·H2O: С, 62,92: Н, 7,20; N, 10,01, выявлено: С, 63,40; Н, 7,09; N, 9,61.

ПРИМЕР 10:

3-[4-[2-(нафт-1-ил)этиламин]бутил]-2,4-диоксотиазолидин, 10.

Хроматография: этилацетат. Выход: 37%; температура плавления 128-129°С (этилацетат). ИК (CHCl3, см-1): 1751, 1682, 1682, 1510. 1Н-ЯМР (CDCl3, δ): 1,52-1,63 (m, 4H), 2,70 (t, J=6,8 Гц, 2Н), 2,94 (s, 1H), 3,03 (t, J=7,3 Гц, 2Н), 3,32 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 3,62 (t, J=6,8 Гц, 2Н), 3,93 (s, 2H), 7,33-7,55 (m, 4H), 7,71-7,75 (m, 1H), 7,83-7,88 (m, 1H), 8,04-8,08 (m, 1H). 13С-ЯМР (CDCl3, δ): 25,4; 26,3; 32,7; 33,8; 41,7, 48,7; 49,9, 123,7; 125,7; 125,8; 126,1; 126,8; 127,3; 128,9; 131,0; 134,0; 135,4; 171,0; 171,5. Анализ, рассчитанный для C19H22N2O2S·HCl: С, 60,82; Н, 6,85; N, 7,09, выявлено: С, 62,87; Н, 6,45; N, 6,90.

ПРИМЕР 11:

2-[4-[2-(нафт-2-ил)этиламин]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол, 11.

Хроматография: этилацетат/этанол, 9:1. Выход: 25%; температура плавления 130-132°С (этилацетат). ИК (CHCl3, см-1): 3421, 1769, 1705. 1Н-ЯМР (CDCl3, δ): 1,59-1,89, (m, 5Н), 2,03-2,27 (m, 3Н), 2,98 (t, J=7,8 Гц, 2H), 3,01-3,32 (m, 5H), 3,47 (t, J=6,6 Гц, 2H), 3,57-3,77 (m, 1H), 4,05 (dd, J- 9,3; 7,3 Гц, 1H), 6,29 (sa, 1H), 7,32-7,48 (m, 3Н), 7,68-7,80 (m, 4H). 13С-ЯМР (CDCl3, δ): 25,4; 27,1; 27,5; 31,2; 33,1; 37,9, 45,5; 47,1; 49,1; 63,4; 125,5; 125,8; 126,2; 126,9; 127,4; 127,6; 128,6; 131,8; 133,5; 139,5; 160,7; 174,1. Анализ, рассчитанный для C22H27N3O2·HCl·H2O: С, 62,92; Н, 7,20; N, 10,01, выявлено: С, 63,34; Н, 7,46; N, 9,65.

ПРИМЕР 12:

2-[4-[2-(фенокси)этиламин]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол, 12.

Хроматография: толуол/этанол, 9,5:0,5. Выход: 54%; температура плавления 145-147°С (этилацетат). ИК (CHCl3, см-1): 3315, 1770, 1709, 1599, 1587, 1497. 1Н-ЯМР (CDCl3, δ): 1,47-1,77 (m, 6H), 1,98-2,29 (m, 3H), 2,70 (t, J=6,8 Гц, 2Н), 2,99 (t, J=4,9 Гц, 2Н), 3,23 (ddd, J=11,2; 7,6; 5,2 Гц, 1Н), 3,49 (t, J=7,3 Гц, 2Н), 3,67 (dt, J=11,2; 7,6 Гц, 1Н), 4,02-4,10 (m, 3H), 6,87-6,98 (m, 3H), 7,23-7,32 (m, 2H). 13С-ЯМР (CDCl3, δ): 26,0; 27,1; 27,3; 27,7; 38,9; 45,7, 48,9; 49,4; 63,4; 67,3; 114,7; 121,0; 129,6; 158,3; 160,7; 174,0. Анализ, рассчитанный для C18H25N3O3·HCl: С, 58,77; Н, 7,12; N, 11,42, выявлено: С, 58,79; Н, 7,04; N, 11,16.

ПРИМЕР 13:

-3-[4-[2-(фенокси)этиламин]бутил]-2,4-диоксотиазолидин, 13.

Хроматография: этилацетат→этилацетат/этанол, 9:1. Выход: 37%; температура плавления 173-174°С (этилацетат). ИК (CHCl3, см-1): 3413, 3327, 1751, 1685, 1599, 1587, 1497. 1Н-ЯМР (CDCl3, 8): 1,48-1,72 (m, 4H), 2,70 (t, J=7,1 Гц, 2Н), 2,99 (t, J=7,9 Гц, 2H), 3,65 (t, J=7,1 Гц, 2H), 3,93 (s, 2H), 4,06 (t, J=5,1 Гц, 2H), 6,88-6,98 (m, 3H), 7,23-7,32 (m, 2H). 13С-ЯМР (CDCl3, δ): 25,4; 27,1; 33,7; 41,8; 48,8; 49,1; 67,1; 114,5; 120,8; 129,4; 158,8; 171,4; 171,5. Анализ, рассчитанный для C15H20N2O3S·HCl: С, 52,17; Н, 6,14; N, 8,12, выявлено: С, 51,77; Н, 6,04; N, 8,10.

ПРИМЕР 14:

2-[4-[2-(нафт-1-окси)этиламин]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол, 14.

Хроматография: этилацетат→этилацетат/этанол, 9:1. Выход: 43%; температура плавления 163-164°С (этилацетат). ИК (CHCl3, см-1): 3354, 1771, 1707, 1582, 1508. 1Н-ЯМР (CDCl3, δ): 1,58-1,77 (m, 5H), 1,93-2,30 (m, 3H), 2,86 (t, J=7,1 Гц, 2Н), 3,15-3,27 (m. 3H), 3,49 (t, J=6,8 Гц, 2H), 3,60-3,73 (m, 1H), 4,05 (dd, J=9,0; 7,3 Гц, 1Н), 4,30 (t, J=4,9 Гц, 2H), 6,80 (dd, J=8,5; 1,2 Гц. 1H), 7,31-7,53 (m, 4H), 7,75-7,83 (m. 1H). 8.22-8,28 (m, 1H). 13С-ЯМР (CDCl3, δ): 25,7; 26,3; 27,0; 27.5; 38,5; 45,5; 48,3; 48,8; 63,3; 66,7; 104,9; 120,6; 121,9; 125,3; 125,8; 126,4; 127,5; 125,5; 134,5; 154,3; 160,8; 174,0. Анализ, рассчитанный для С22Н27N3O2·HCl·Н2O: С, 60,61; Н, 6,94; N, 9,64, выявлено: С, 61,00; Н, 6,57; N, 9,46.

ПРИМЕР 15:

-3-[4-[2-(нафт-1-окси)этиламин]бутил]-2,4-диоксотиазолидин, 15.

Хроматография: этилацетат→этилацетат/этанол, 9:1. Выход: 46%; температура плавления 149-151°С (этилацетат). ИК (CHCl3, см-1): 3332, 1684, 1582, 1508. 1Н-ЯМР (CDCl3, δ): 1,58-1,70 (m, 4H), 2,81 (t, J=6,8 Гц, 2Н), 3,17 (t, J=5,4 Гц, 2Н), 3,65 (t, J=6,8 Гц, 2Н), 3,92 (s, 2Н), 4,27 (t, J=5,1 Гц, 2Н), 6,81 (dd, J=7,1; 1,5 Гц, 1Н), 7,30-7,56 (m, 4Н), 7,75-7,83 (m, 1H), 8,22-8,38 (m, 1H). 13С-ЯМР (CDCl3, δ): 25,3; 26,7; 33,7; 41,7; 48,5; 48,9; 67,1; 104,9; 120,5; 121,9; 121,2; 125,8; 126,4; 127,5; 125,6; 134,5; 154,4; 171,4; 171,5. Анализ, рассчитанный для С19Н22N2O3S·HCl: С, 57,79; Н, 5,87; N, 7,09, выявлено: С, 57,75; H, 5,79; N, 6,59.

ПРИМЕР 16:

2-[4-[(бензимидазол-2-ил)метиламин]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол, 16.

Хроматография: толуол/этанол, 9,5:0,5. Выход: 50%; температура плавления 208-210°С (этилацетат). ИК (CHCl3, см-1): 3400, 1775, 1714. 1Н-ЯМР (COCl3, δ): 1,42-1,70 (m, 5Н), 1,92-2,28 (m, ЗН), 2,63 (t, J=6,5 Гц, 2Н), 3,13-3,25 (m, 1H). 3,43 (t, J=6,5 Гц, 2Н), 3,55-3,64 (m, 1H), 4,00 (m, 2H), 7,10-7,18 (m, 2H), 7,47-7,53 (m, 2H). 13С-ЯМР (CDCl3, δ): 25,4; 26,2; 27,0; 27,5; 38,4; 45,4; 47,6; 48,5; 63,3; 115,0; 122,0; 139,0; 154,0; 160,8; 174,0.

ПРИМЕР 17:

2-[4-[(о-метоксифенил)метиламин]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол, 17.

Хроматография: этилацетат/гексан. Выход: 42%; масло. ИК (CHCl3, см-1): 3016-2837, 1770, 1706, 1600, 1492, 1442, 1415, 1242. 1Н-ЯМР (CDCl3, δ): 1,47-1,72 (m, 3H), 1,95-2,09 (m, 2H), 2,17-2,28 (m, 1H), 2,59 (t, J=7,1 Гц, 2H), 3,18-3,26 (m, 1H), 3,45 (t, J=7,1 Гц, 2H), 3,65 (dt, J=11,1; 7,9 Гц, 1H), 3,76 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,04 (dd, J=9,3; 7,9 Гц, 1H), 6,83-6,91 (m, 2H), 7,20-7,25 (m, 2H). 13С-ЯМР (CDCl3, δ): 24,4; 26,0; 27,0; 27,5; 38,9; 45,5; 47,1; 53,3; 63,3; 110,1; 120,3; 127,1; 130.3; 157,5; 160,9; 174,0. Анализ, рассчитанный для С18Н24N2О3·HCl·3/2Н2O: С, 54,88; Н, 7,16; N, 10,67, выявлено: С, 54,52; Н, 7,09; N, 10,52.

ПРИМЕР 18:

2-[4-[2-(о-метоксифенил)этиламин]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол, 18.

Хроматография: этилацетат/гексан. Выход: 25%; температура плавления 160-162°С (хлороформ/гексан). ИК (CHCl3, см-1): 3018-2899, 1770, 1709, 1495, 1443, 1418, 1244. 1Н-ЯМР (CDCl3, δ): 1,60-1,7·7 (m, 5H), 1,96-2,27 (m, 3H), 2,75 (t, J=6,8 Гц, 2Н), 2,92 (s, 4Н), 3,15-3,27 (m, 1H), 3,45 (t, J=6,6 Гц, 2Н), 3,65 (dt, J=11,0; 7,6 Гц, 1H), 3,79 (s, 3H), 4,05 (dd, J=9,0; 7,3 Гц, 1H), 4,62 (sa, 1H), 6,80-6,89 (m. 2Н), 7,13-7,22 (m, 2H). 13С-ЯМР (CDCl3, δ): 25,6; 27,0; 27,5; 27,5; 29,7; 38,4; 45,5; 48,3; 48,7; 55,2; 63,3; 110,3; 120,5; 127,2; 127,7; 130,4; 157,5; 160,7; 173,9. Анализ, рассчитанный для C19H26N3O3·HCl·Н2О: С, 57,20; Н, 7,33; N, 10,53, выявлено: С, 57,43; Н, 7,03; N, 10,41.

ПРИМЕР 19:

2-[4-[3-(о-метоксифенил)пропиламин]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол, 19.

Хроматография: толуол/метанол. Выход: 52%; масло. ИК (CHCl3, см-1): 3018-2700, 1772, 1709, 1492, 1418, 1244. 1Н-ЯМР (CDCl3, δ): 1,60-1,81 (m, 5H), 1,93-2,34 (m, 5H), 2,67 (t, J=6,8 Гц, 2H), 2,77 (m, 4H), 3,16-3,28 (m, 1H), 3,46 (t, J=6,6 Гц), 3,67 (dt, J=11,1; 7,6 Гц, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,07 (dd, J=9,3; 7,3 Гц, 1H), 6,81-6,90 (m, 2H), 7,10-7,21 (m, 2H). 13С-ЯМР (CDCl3, δ): 24,9; 25,6; 27,1; 27,5; 27,6; 27,9; 38,3; 45,6; 48,1; 48,4; 55,4; 63,4; 110,4; 120,6; 127,4; 129,3; 130,0; 157,4; 160,8; 174,0. Анализ, рассчитанный для С20Н28N3О3·HCl·3/2Н2O: С, 56,93; Н, 7,64; N, 9,93, выявлено: С, 57,23; Н, 7,21; N, 9,40.

ПРИМЕР 20:

2-[4-[4-(о-метоксифенил)бутиламин]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол, 20.

Хроматография: хлороформ/метанол, 9,5:0,5. Выход: 27% (масло). ИК (CHCl3, см-1): 3700, 1770, 1709, 1601, 1443, 1495, 1585, 1215. 1Н-ЯМР (CDCl3, δ): 1,58-1,74 (m, 9H), 2,01-2,11 (m, 2H), 2,17-2,27 (m, 1H), 2,60 (t, J=7,3 Гц, 2H), 2,65-2,570 (m, 4H), 3,18-3,26 (m, 1H), 3,46 (t, J=6,8 Гц, 2H). 3,66 (dt, J=11,2; 7,6 Гц, 1H), 3,79 (s, 3H), 4,05 (dd, J=9,0; 7,6 Гц, 1H), 6,80-6,87 (m, 2H), 7,09-7,17 (m, 2H). 13С-ЯМР (CDCl3, δ): 23,4; 25,2; 26,3; 27,0; 27,4; 29,6; 37,8; 45,4; 47,1; 47,8; 55,1; 63,4; 110,1; 120,3; 127,1; 129,7; 129,9; 157,2; 160,6; 173,9. Анализ, рассчитанный для С21Н31N3О3·HCl·3/2Н2О: С, 60,31: Н, 7,95; N, 10,05, выявлено: С, 60,70; Н, 7,56; N, 9,77.

ПРИМЕР 21:

2-[3-[3-(о-метоксифенил)пропиламин]пропил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол, 21.

Хроматография: хлороформ/метанол, 9,5:0,5. Выход: 27% (масло). ИК (CHCl3, см-1): 3700, 1770, 1707, 1601, 1587, 1493, 1445, 1215. 1Н-ЯМР (CDCl3, δ): 1,62-1,86 (m, 5H), 2,02-2,32 (m, 3H), 2,56-2,67 (m, 6H), 3,24 (m, 1H), 3,54 (t, J=6,8 Гц, 2Н), 3,67 (dt, J=11,2; 7,6 Гц, 1H), 3,81 (s, 3H), 4,06 (dd, 7=9,0; 7,3 Гц, 1H), 6,81-6,91 (m, 2H), 7,10-7,22 (m, 2H). 13С-ЯМР (CDCl3, δ): 26,9; 27,5; 27,8; 28,4; 30,0; 36,9; 45,5; 46,7; 49,5; 55,2; 63,3; 110,2; 120,3; 127,0; 129,8; 130,5; 157,4; 160,9; 174,0. Анализ, рассчитанный для С18Н25N3О3·HCl·3Н2O: С, 51,24; Н, 7,64; N, 9,96, выявлено: С, 51,26; Н, 7,25; N, 9,57.

ПРИМЕР 22: Определение сродства к рецептору

Биохимические исследования по определению сродства синтезированных соединений проводились путем экспериментов по радиолигандному вытеснению, причем эксперименты проводились для определения сродства к рецепторам 5-НТ, 5-НТ, 5-НТ3, 5-НТ4, 5-НТ7, α1 и D2.

Условия для каждого исследованного рецептора суммированы в таблице 1, ниже, тогда как данные по сродству к рецепторам суммированы в таблице 2, ниже.

Таблица 1.
Условия, использовавшиеся для определения сродства к рецепторам
РецепторРадиолигандТканьНеспецифическая связьУсловия инкубации
СредаТемператураВремя
5-НТ1A[3H]-8-OH-DPATКора головного мозга крыс5-НТ 10 мкмоль137°С15 мин
5-НТ[3Н] КеиансеринКора головного мозга крысЦинансерин 1 мкмоль237°С15 мин
5-НТ3[3Н]LY 278584Кора головного мозга крыс5-НТ 10 мкмоль325°С30 мин
5-НТ4[3H]GR 113808Стриатум крыс5-НТ 30 мкмоль437°С30 мин
5-НТ7[3H]-5-CTГипоталамус крыс5-НТ 10 мкмоль523°С120 мин
α1[3Н] празозинКора головного мозга крысФентоламин 10 мкмоль625°С30 мин
D2[3Н] спиперонСтриатум крыс(±) Бутакламол 1 мкмоль737°С15 мин
Инкубационная среда:
1. MgSO4 5 ммоль и ЭДТА 0,5 ммоль в трис-HCl 50 ммоль, рН 7,4
2. MgSO4 5 ммоль, ЭДТА 0,5 ммоль, аскорбиновая кислота 0,1% и паргилин 10 мкмоль в трис-HCl 50 ммоль, рН 7,4
3. Паргилин 10 мкмоль, аскорбиновая кислота 0,6 ммоль и CaCl2 5 ммоль в трис-HCl 50 ммоль, рН 7,4
4. N-2-гидроксиэтилпиперазин-N-2-этансульфоновая кислота 50 ммоль, рН 7,4
5. CaCl2 4 ммоль, аскорбиновая кислота 1 мг/мл, паргилин 0,01 ммоль и (-)пиндолол 3 мкмоль в трис-HCl 50 ммоль, рН 7,4
6. MgCl2 2,5 ммоль в трис-HCl 50 ммоль, рН 7,4
7. NaCl 120 ммоль, KCl 5 ммоль, CaCl2 1 ммоль и аскорбиновая кислота 5,7 ммоль в трис-HCl 50 ммоль, РН 7,4

ПРИМЕР 23: Определение функциональных характеристик in vitro

Функциональная природа новых соединений первоначально определялась путем изучения их воздействия на аденилатциклазу в He-La клетках, трансфектированных человеческим рецептором 5-HT1A, с измерением их ингибирующего эффекта на стимулирование фермента, индуцированного форсколином (Таблица 3, ниже). Соединения, включенные в эту таблицу, во всех случаях вели себя как чистые агонисты, так чтобы достичь значений, близких к 100% ингибирования активации, индуцированной форсколином. Средняя эффективная концентрация (СЕ50) - концентрация, которая обеспечивает 50% ингибирования повышения ферментной активности вледствия действия форсколина, находилась в наномолярном диапазоне. Действие новых соединений в этом тесте смягчалось рецептором 5-HT1A, как можно понять из блокирования эффекта всех исследованных соединений селективным антагонистом 5-НТ1A WAY-100635 (10-8 моль).

Таблица 3.
Тест на аденилатциклазе в клетках He-La
Соединение №СЕ50 (наномолей)% максимального ингибирования
116,394,6
218,994,5
331,589,3
411,689,6
1276,287,4

Агонистическая природа in vitro новых соединений также оценивалась в некоторых случаях путем проверки фиксации [35S]-GTPγS на коронарных срезах мозга крыс. В этом тесте результаты, полученные для соединений №1 и №3 при концентрации 10 мкмоль, были особенно аналогичны результатам, полученным с 5-HT1A - прототипом агониста 8-OH-DPAT. На ауторадиограмме повышение интенсивности сигнала наблюдалось в гиппокампе (СА1, СА2, СА3 и зубчатая извилина), ядрах таламических клеток, миндалевидном комплексе, коре головного мозга и в ядрах медиобазального гипоталамуса. Увеличение интенсивности маркировки в этих церебральных областях уменьшалось до достижения контрольных уровней при проведении инкубации в присутствии как исследуемой молекулы, так и селективного антагониста WAY-100635) (1 мкмоль) рецептора 5-HT1A.

Пять соединений, включенных в таблицу 3, подобно этому создавали гиперполяризацию потенциала нейронов в области СА1 гиппокампа. В результате выполнения кривых "доза-эффект" наблюдалось, что действие соединений №1 и №2 в этом тесте было неразличимо по силе с действием 5-HT1A, агониста типа 8-OH-DPAT.

ПРИМЕР 24: Определение функциональных характеристик in vivo

Все соединения, ранее исследованные in vitro как агонисты 5-НТ (таблица 3), были введены путем подкожных инъекций мышам для того, чтобы количественно определить гипотермию, связанную со стимулированием этого подтипа серотонергического рецептора. Во всех случаях у мышей наблюдалось снижение ректальной температуры различной продолжительности в интервале от 30 до 120 минут. В таблице 4, ниже, приведены минимальные эффективные дозы для каждого исследованного соединения и степень гипотермии, достигнутая при этой дозе. Максимальный гипотермический эффект был достигнут при дозах в 4-8 раз больше, чем указанные в таблице 4, причем в некоторых случаях понижение температуры составляло 4°С.

Таблица 4.
Проверка гипотермии у мышей
Соединение №Минимальная эффективная доза(мг/кг)Гипотермический эффект (°С)
12,51,4
21,251,5
31,251,3
40,32,0
122,51,4

ПРИМЕР 25: Определение нейропротективного действия in vitro

Нейропротективный эффект рассматриваемых соединений изучался на экспериментальных моделях in vitro с использованием первичных культур гиппокампа крыс, подвергнутых сывороточной недостаточности до токсичной концентрации глутамата или инкубированных в условиях гипоксии и отсутствия глюкозы.

В модели естественной смерти нервных клеток, индуцированной инкубацией смешанных культур нервных и глиальных клеток в течение 24 часов на среде без сыворотки, необходимо выделить нейропротективное действие соединения №1, при котором наблюдался эффект, зависящий от концентрации, который был даже больше (защита более 40%), чем эффект, полученный с агонистом 8-OH-DPAT. Другие соединения также оказались эффективными, например №4 и №12, хотя в обоих случаях степень защиты была немного ниже при различных концентрациях, применявшихся в экспериментах.

В модели экситотоксической смерти нервных клеток из-за добавления к культурам нервных клеток 1 ммоль глутамата соединение 1 наиболее эффективно предотвращало (37%) соответствующую гибель. Кроме того, это соединение показало нейропротективный эффект (>20%) в модели смерти нервных клеток в результате воздействия на культуры преходящей гипоксии в отсутствие глюкозы и последующей инкубации в атмосфере 5% CO2.

ПРИМЕР 26: Определение нейропротективного действия in vivo

Нейропротективное действие оценивалось in vivo как на модели преходящей глобальной ишемии у мышей-песчанок, так и на модели перманентной очаговой ишемии у крыс.

В модели преходящей ишемии у мышей-песчанок, индуцированной временной закупоркой обеих сонных артерий, введение соединений №1 и №12 за 30 минут до индуцирования ишемии и через 24 и 48 часов спустя значительно предотвращало поражение, вызываемое ишемическим процессом в области СА1 гиппокампа, который оценивался по тигроидному пятну. Нейропротективный эффект зависел от дозы, составлявшей 1-5 мг/кг и вводимой путем подкожных инъекций, достигая в случае соединения №1 степени полной защиты от поражения у примерно половины животных при дозе 5 мг/кг. Эта защита сопровождалась гипотермическим эффектом, также зависящим от введенной дозы.

В модели очаговой ишемии, вызванной постоянной закупоркой средней артерии большого мозга у крыс, введение соединения №1 путем внутривенной инъекции значительно снизило объем омертвленной области. Конкретно, при дозе 2 мг/кг объем омертвения был снижен более чем на 25%.

1. Соединение общей формулы I

где R1 выбирается из группы, состоящей из Н, -(СН2)3-, -(СН2)4-, -CH2-S-CH2, -S-CH2-CH2-;

R2 выбирается из группы, состоящей из N, S;

n имеет значение 0 или 1;

Z выбирается из группы, состоящей из алкила С210;

R3 выбирается из группы, состоящей из Н;

m имеет значение от 0 до 2;

R4 выбирается из группы, состоящей из О, СН2;

R5 выбирается из группы, состоящей из

где R6 выбирается из группы, состоящей из Н, алкила С15-алкоксила, ОН;

W выбирается из группы, состоящей из NH;

причем каждый «алкил» может быть линейным или разветвленным и может также быть циклическим или линейным, или разветвленным и содержать такие циклические остатки и каждый «арил» включает в себя моноциклическую ароматическую группы, содержащую 5-12 атомов углерода, соединенных с одним или несколькими гетероатомами, выбранными из ряда N, О или S;

и их соли и сольваты.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R5 выбирается из группы, состоящей из

где R6 выбирается из группы, состоящей из Н, С15-алкоксил, ОН.

3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Z является бутилом, R3 является водородом, и R5 выбирается из группы, состоящей из

где R6 выбирается из группы, состоящей из Н, С15-алкоксил, ОН.

4. Соединение по п.1, выбираемое из

(±)-2-[4-[(хроман-2-ил)метиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол;

(±)-2-[4-[(хроман-2-ил)метиламино]бутил]-1,3-диоксопергидроимидазо[1,5-b]тиазол;

(±)-2-[4-[(хроман-2-ил)метиламино]бутил]-1,3-диоксопергидроимидазо[1,5-с]-тиазол;

(±)-3-[4-[(хроман-2-ил)метиламино]бутил]-2,4-диоксотиазолидин;

(±)-3-[5-[(хроман-2-ил)метиламино]пентил]-2,4-диоксотиазолидин;

(±)-3-[6-[(хроман-2-ил)метиламино]гексил]-2,4-диоксотиазолидин;

2-[4-[2-(нафт-2-ил)метиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол;

2-[4-[2-(нафт-1-ил)этиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол;

3-[4-[2-(нафт-1-ил)этиламино]бутил]-2,4-диоксотиазолидин;

2-[4-[2-(нафт-2-ил)этиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол;

2-[4-[2-(фенокси)этиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол;

3-[4-[2-(фенокси)этиламино]бутил]-2,4-диоксотиазолидин;

2-[4-[2-(нафт-1-окси)этиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол;

3-[4-[2-(нафт-1-окси)этиламино]бутил]-2,4-диоксотиазолидин;

2-[4-[3-(о-метоксифенил)пропиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол; и

2-[4-[4-(о-метоксифенил)бутиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол.

5. Соединение по п.2, выбираемое из

(±)-2-[4-[(хроман-2-ил)метиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол;

(±)-2-[4-[(хроман-2-ил)метиламино]бутил]-1,3-диоксопергидроимидазо[1,5-b]тиазол;

(±)-2-[4-[(хроман-2-ил)метиламино]бутил]-1,3-диоксопергидроимидазо[1,5-с]-тиазол;

(±)-3-[4-[(хроман-2-ил)метиламино]бутил]-2,4-диоксотиазолидин;

(±)-3-[5-[(хроман-2-ил)метиламино]пентил]-2,4-диоксотиазолидин;

(±)-3-[6-[(хроман-2-ил)метиламино]гексил]-2,4-диоксотиазолидин;

2-[4-[2-(нафт-2-ил)метиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол;

2-[4-[2-(нафт-1-ил)этиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол;

3-[4-[2-(нафт-1-ил)этиламино]бутил]-2,4-диоксотиазолидин;

2-[4-[2-(нафт-2-ил)этиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло [1,2-с]имидазол;

2-[4-[2-(фенокси)этиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло [1,2-с]имидазол;

3-[4-[2-(фенокси)этиламино]бутил]-2,4-диоксотиазолидин;

2-[4-[2-(нафт-1-окси)этиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол;

3-[4-[2-(нафт-1-окси)этиламино]бутил]-2,4-диоксотиазолидин;

2-[4-[3-(о-метоксифенил)пропиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол; и

2-[4-[4-(о-метоксифенил)бутиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол.

6. Соединение по п.3, выбираемое из

(±)-2-[4-[(хроман-2-ил)метиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло [1,2-с]имидазол;

(±)-2-[4-[(хроман-2-ил)метиламино]бутил]-1,3-диоксопергидроимидазо[1,5-b]тиазол;

(±)-2-[4-[(хроман-2-ил)метиламино]бутил]-1,3-диоксопергидроимидазо[1,5-с]-тиазол;

(±)-3-[4-[(хроман-2-ил)метиламино]бутил]-2,4-диоксотиазолидин;

(±)-3-[5-[(хроман-2-ил)метиламино]пентил]-2,4-диоксотиазолидин;

(±)-3-[6-[(хроман-2-ил)метиламино]гексил]-2,4-диоксотиазолидин;

2-[4-[2-(нафт-2-ил)метиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол;

2-[4-[2-(нафт-1-ил)этиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол;

3-[4-[2-(нафт-1-ил)этиламино]бутил]-2,4-диоксотиазолидин;

2-[4-[2-(нафт-2-ил)этиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло [1,2-с]имидазол;

2-[4-[2-(фенокси)этиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол;

3-[4-[2-(фенокси)этиламино]бутил]-2,4-диоксотиазолидин;

2-[4-[2-(нафт-1-окси)этиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло [1,2-с]имидазол;

3-[4-[2-(нафт-1-окси)этиламино]бутил]-2,4-диоксотиазолидин;

2-[4-[3-(о-метоксифенил)пропиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол; и

2-[4-[4-(о-метоксифенил)бутиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол.

7. Способ получения соединения согласно любому одному из пп.1-6, характеризующийся тем, что промежуточные галогенпроизводные II производятся путем реакции, где L означает Cl, Br, с подходящими аминами III в ацетонитриле в течение 6-24 ч при температуре 60°С согласно схеме I реакции

где определения R1, R2, n, Z, m, R4 и R5 на этой схеме - описаны в пп.1-6.

8. Фармацевтический состав, обладающий нейропротективной активностью, отличающийся тем, что он содержит терапевтически эффективное количество любого из соединений, определенных в предшествующих пп.1-6, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем.

9. Применение соединения по любому из предшествующих пп.1-6 для производства лекарственного средства для лечения и/или предотвращения патологических состояний, при которых показаны агонисты рецептора 5-HT1A.

10. Применение соединения по любому из предшествующих пп.1-6 для производства лекарственного средства для лечения и/или профилактики церебральных нарушений, вызванных тромбоэмболическим приступом или черепно-мозговыми травмами.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к применению 2-амино-7-бром-4-ацетилтиазоло[5,4-b|индола формулы ,для защиты организма от гипобарической и гемической гипоксии и/или печени от отравления четыреххлористым углеродом.

Изобретение относится к новым азагетероциклам общей формулы 1, обладающим ингибирующим действием активности тирнозинкиназы, которые могут быть использованы для лечения различных заболеваний, опосредованных активностью данных рецепторов.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и их солям, к способам их получения, содержащим их композициям и их применению в медицине, в частности, для профилактики или лечения клинического состояния, для которого показан селективный агонист 2-адренорецепторов.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), или его стереоизомерам, или его фармацевтически приемлемым солям: где: Q означает SO2, п равно 2 или 3;каждый R1 и R 2 независимо означает Н, галоген, OR22 или C1-С6алкил; каждый R3 и R4 означает Н; каждый R5 и R6 независимо означает Н или C1-С 6алкил, причем последний может быть замещен фенилом, или R5 и R6, могут вместе с атомом, к которому они присоединены, образовывать необязательно замещенное 5-7-членное кольцо, необязательно содержащее N в качестве второго гетероатома, которое может быть замещено СООН или C 1-С6алкилом; R7 означает Н; R8 означает необязательно замещенную 8-13-членную бициклическую или трициклическую кольцевую систему, имеющую атом N в головной части мостиковой связи и, необязательно, содержащую 1, 2 дополнительных гетероатома, выбранных из N, S; где заместитель представляет собой 1 или 2 атома галогена; R22 означает Н или необязательно замещенную фенилом C1-С6алкильную группу.

Изобретение относится к нестероидным модуляторам рецептора прогестерона, имеющим общую формулу или его фармацевтической приемлемой соли, где R1, R3, R4, R5 и R10 независимо выбираются из группы, состоящей из Н, галогена, (1-4С)алкила, (2-4С)алкенила, CN, O(1-4С)алкила, С(O)(1-4С)алкила и NR19R20, R2 выбирается из группы, состоящей из Н, галогена, NO2 и NR11R12, R6 выбирается из группы, состоящей из Н, C(Y)R15, C(O)OR16, C(S)NR17, (1-6С)алкила, (1-6С)алкокси-замещенного (1-4С)алкила и (CH2 )nC(O)OR21, R7 представляет собой Н или R7 выбирается из группы, состоящей из (1-4С)алкила и (2-4С)алкенила, причем все они необязательно замещены одним или несколькими атомами галогена, R8 и R9 представляют собой Н, R11 и R12 независимо выбираются из группы, состоящей из Н, (1-6С)алкоксикарбонила, (1-4С)алкилсульфонила и (6-10С)арилсульфонила, R15 представляет собой Н или R15 выбирается из группы, состоящей из (1-6С)алкила, (6-10С)арила, 1,4-бисарила, амино(1-4С)алкила, гидрокси(1-4С)алкила и карбокси(1-4С)алкила, причем все они необязательно замещены одним или несколькими атомами галогена, R16 представляет собой (1-6С)алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, R17 выбирается из группы, состоящей из (1-4С)алкила, (2-4С)алкенила, (2-4С)алкинила и (3-6С)циклоалкила, причем все они необязательно замещены одним или несколькими атомами галогена, Х выбирается из группы, состоящей из О, S, CH 2 и NR18, Y выбирается из группы, состоящей из О, S и NH, R18 выбирается из группы, состоящей из Н и (1-4С)алкила, R19 выбирается из группы, состоящей из Н и (1-4С)алкила, R20 выбирается из группы, состоящей из Н, СН2(6-10С)арила и С(O)(1-6С)алкила, R21 представляет собой Н, m равно 0, 1 или 2, и n равно 1, 2 или 3, при условии, что (i) когда Х представляет собой О, R1-R5 представляют собой Н, R8-R10 представляют собой Н и R6 представляет собой этил или С(O)СН3 , тогда R7 не является Н; (ii) когда Х представляет собой О, R1-R5 представляют собой Н, R8-R10 представляют собой Н и R6 представляет собой метил, тогда R7 не является метилом; и (iii) когда Х представляет собой О, R1-R5 представляют собой Н, R8-R10 представляют собой Н и R6 представляет собой Н, тогда R7 не является Н, этилом или (СО)СН3.

Изобретение относится к области органической химии, описываются бициклические 1,4-пиридотиазин-1,1-диоксиды общей формулы (I) где R1 - атом фтора или хлора, R2 - разветвленный или неразветвленный алкил, циклоалкил, восстановленный или не восстановленный арил или гетероарил, не обязательно замещенные кислород- и (или) азотсодержащими фрагментами, одним или несколькими атомами галогенов, а также способ получения данных соединений, заключающийся в использовании ациклических сульфонов в реакции с первичными аминами, желательно в присутствии неорганических или органических оснований, лучше карбонатов или гидроокисей щелочных металлов, третичных органических аминов или смесей оснований, не обязательно в среде растворителей, лучше - в апротонных биполярных средах, их смесях между собой или водой.

Изобретение относится к конденсированному производному пиридазина, представленному формулой (I), или его фармацевтически приемлемым солям: где R1 представляет собой (1) атом водорода, (2) С2-8алкил, (3) гидрокси, (5) атом галогена, (3) С2-8ацил, (4) C 1-8алкокси, замещенный фенилом, или (5) С 2-8ацил, замещенный NR2R 3; R2 и R3 каждый независимо представляет собой (1) атом водорода или (2) С1-8алкил, Х и Y каждый независимо представляет собой (1) С, (2) СН или (3) N, является (1) одинарной связью или (2) двойной связью, является либо 5-7-членной карбоциклической, либо 5-7-членной частично или полностью насыщенной гетероциклической группами, определенными в п.1 формулы изобретения.

Изобретение относится к новым лактамным соединениям формулы I или их фармацевтически приемлемым солям: где А фенил, тиенил, пиридил, пиримидинил, пиразинил; R2, R3 и R4 могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и независимо означают Н, галоген, ОН, C1-С6алкил, C1-С6 алкокси, NH2, NO2, CF3, фенил, который может иметь заместитель(и), бензилоксигруппу, которая может иметь заместитель(и), фенилвинил, и один из R2 , R3, R4 и означает CF3-O-, а другие означают Н; В означает фенил, который может иметь заместитель(и), моноциклическое алифатическое С3-C8 кольцо, дигидропирановое кольцо; -Х-, -Y- могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и они независимо означают -O-, -NH-, -NR5-, -S-; Z означает -CH2-, -NH-; W- означает - NR1-, CR8R9-, где R1 означает Н; и R8 и R9 одинаковые и означают Н; где R5 представляет низшую алкильную группу, которая может иметь заместитель(и), C1-С 8 линейную или разветвленную алкоксикарбонильную группу, ацильную группу, выбранную из формильной группы, ацильной группы, имеющей C1-С6алкильную, С1-С 6 алкенильную или C1-С6алкинильную группу, которые могут иметь заместитель(и); карбамоильную группу, имеющую C1-С6алкильную группу у атома азота, которые могут иметь заместители; сульфонильную группу, имеющую С1-С6 алкильную группу у атома серы, которые могут иметь заместитель(и); и a, b и с, каждый, представляют положение атома углерода, с условием, что: (1) заместитель(и) выбран из группы, включающей галоген, ОН, C1-С 6 алкил, меркапто, C1-С6алкокси, NO2-, COOH-, CF3-, фенил, NH2 , C1-C8 линейную или разветвленную алкоксикарбонильную группу, C1-C8 линейную или разветвленную ацильную группу; C1-C8 линейную или разветвленную ацилоксигруппу;(ii) когда В представляет бензольное кольцо, -Х- и -Y-, каждый, представляют -NH-, -Z- представляет -СН 2- и -W- представляет -NH-, а R2, R3 , R4 не может быть фенильной группой, 4-бромфенильной группой, 4-гидроксифенильной группой, 4-метоксифенильной группой, 2-гидроксифенильной группой, 3,4-диметоксифенильной группой или 3-метокси-4-гидроксифенильной группой.

Изобретение относится к соединению общей формулы [1] или его фармацевтической приемлемой соли где R1 и R2 могут быть одинаковыми или разными и каждый из них представляет собой C1-С10-алкильную группу; R3 и R4 каждый представляет собой атом водорода; R5 и R6 могут быть одинаковыми или разными и каждый из них представляет собой атом водорода или C1-С10-алкильную группу; Y представляет собой 5-6-членную ароматическую гетероциклическую группу или конденсированную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую один или несколько гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, причем гетероциклическая группа может быть замещена 0-6 одинаковыми или разными группами, выбранными из следующей группы заместителей , и т.д.; n принимает целые значения от 0 до 2;[группа заместителей ]: гидроксильная группа; атомы галогена; С1-С10-алкильные группы; C1-С10-алкильные группы, каждая из которых монозамещена группой, выбранной из следующей группы заместителей ; С1-С4-галогеналкильные группы; С3-С8-циклоалкильные группы; С1-С10-алкоксигруппы; C1-С10-алкоксигруппы, каждая из которых монозамещена группой, выбранной из следующей группы заместителей , и т.д.

Изобретение относится к новому 2-амино-4-ацетил-7-бром-8 б-гидрокси-3а,8б-дигидротиазоло[5,4-b]индолу формулы: защищающему печень от отравления четыреххлористым углеродом.

Изобретение относится к новым гидрированным пирроло[4,3-b]индолам общей формулы 1, их рацематам, их оптическим изомерам, их геометрическим изомерам, их фармацевтически приемлемым солям и/или гидратам, которые могут найти применение, например, для лечения и предупреждения различных нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера.

Изобретение относится к 1,4,5,6-тетрагидро-6-оксо-5-(2-пиперазиноэтил)-4-фенил-3-(4-хлорфенил)пирроло[3,4-с]пиразола дигидрохлориду, который может быть использован в медицине в качестве средства, снижающего артериальное давление и свертываемость крови.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I или его фармацевтически приемлемым солям, обладающим ингибирующим действием в отношении действия тирозинкиназы.

Изобретение относится к соединениям формулы I, которые являются антагонистами рецептора CRF, где Ar означает необязательно замещенный фенил или моноциклический 6-членный гетероарил, содержащий один гетероатом, выбранный из атомов азота, кислорода или серы, R 1-R4 имеют значения, указанные в формуле изобретения, или их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к новым азагетероциклам общей формулы 1, обладающим ингибирующим действием активности тирнозинкиназы, которые могут быть использованы для лечения различных заболеваний, опосредованных активностью данных рецепторов.

Изобретение относится к новым гидрированным азепино[4,3-b]индолам общей формулы 1, их рацематам, оптическим изомерам, геометрическим изомерам, их фармацевтически приемлемым солям и/или гидратам, которые обладают нейропротекторными, когнитивно-стимулирующими и антигистаминными свойствами и могут найти применение при лечении различных неврологических расстройств, аллергических и аутоиммунных заболеваний, например, для улучшения памяти.

Изобретение относится к новым растворимым фармацевтическим солям, образованным из солеобразующего действующего соединения общей формулы (I) или (II) и заменителя сахара, которые могут быть использованы для получения лекарственных средств, пригодных для лечения боли и для лечения недержания мочи.
Наверх