Новые производные бензимидазола, способы их получения, их применение и содержащая их фармацевтическая композиция

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые являются терапевтическими, и более конкретно к соединениям, которые являются эффективными в лечении боли, рака, рассеянного склероза, болезни Паркинсона, хореи Хантингтона и/или болезни Альцгеймера. Описывается соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли:

где R^F1 и R^F2 независимо представляют собой электроноакцепторные группы; Z выбран из O=; R¹ выбран из С_1-10алкила; гетероциклил-С_1-6-алкила; замещенного гетероциклил-С_1-6алкила; R² выбран из С_1-6алкила; Х представляет собой С_1-10двухвалентную группу, которая разделяет группы, присоединенные к ней, посредством одного или двух атомов; Ar представляет собой С_4-12двухвалентную ароматическую группу; и Y выбран из -СН=. Также описываются области применения соединений формулы (I), фармацевтическая композиция на их основе и способы их получения. Технический результат - получены новые соединения, обладающие полезными биологическими свойствами. 8 н. и 9 з.п. ф-лы, 2 табл.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли

где R^F1 и R^F2 независимо представляют собой электроноакцепторные группы;

Z выбран из O=;

R¹ выбран из C_1-10алкила; гетероциклил-С_1-6алкила; замещенного гетероциклил-С_1-6алкила;

R² выбран из С_1-6алкила;

X представляет собой С_1-10двухвалентную группу, которая разделяет группы, присоединенные к ней, посредством одного или двух атомов;

Ar представляет собой С_4-12двухвалентную ароматическую группу; и Y выбран из -СН=.

2. Соединение по п.1,

где R^F1 и R^F2 независимо представляют собой С_1-6алкил, замещенный одной или более чем одной группой, выбранной из -F, -Cl, -Br, -NO₂, -CN, -ОН, -СНО, -C(=O)-R' и -OR', где R' представляет собой C_1-3алкил.

3. Соединение по п.1,

где R^F1 и R^F2 независимо выбраны из -CF₃, -СН₂CF₃, -СН₂CHF₂, -CHFCF₃, -CHFCHF₂, -CHFCH₂F, -CF₂CF₃, -CF₂CH₃, -CF₂CH₂F, -CF₂CHF₂, -CCl₃, -СН₂CCl₃, -СН₂CHCl₂, -СН₂CBr₃, -СН₂CHBr₂, -CH₂NO₂, -CH₂CH₂NO₂, -CH₂CN, -CH₂CH₂CN и -СН₂СН₂OCH₃.

4. Соединение по п.1, где R^F1 и R^F2 независимо представляют собой C_1-6 группы, которые включают по меньшей мере 30% фтора по массе, и Z представляет собой O=.

5. Соединение по п.1, где R¹ выбран из С_1-10алкила; гетероциклил-С_1-6алкила; замещенного гетероциклил-С_1-6алкила;

R² выбран из С_1-6алкила; и

Х выбран из -NR⁶-, -С(=O)-, -СН₂-СН₂-, -СН=СН-, -О-, -C(R⁶)(R⁷)- и -S(O)_n-, в котором n представляет собой 0, 1 или 2, в которых R⁶ и R⁷ независимо представляют собой С_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, C_1-6алкокси, -ОН или -Н.

6. Соединение по п.1,

где R¹ выбран из С_1-8алкила; гетероциклоалкил-С_1-6алкила; гетероциклоалкил-C_1-6алкила с гетероциклоалкилом, замещенным по меньшей мере одной группой, выбранной из С_1-8алкила, ацетоксиметила, нитро и галогена; гетероарил-С_1-6алкила; гетероарил-С_1-6алкила с гетероарилом, замещенным по меньшей мере одной группой, выбранной из C_1-6алкила, ацетоксиметила, нитро и галогена;

R² выбран из -СН₃, -СН₂СН₃, -СН(СН₃)₂;

Ar выбран из арилена; гетероарилена; арилена, замещенного по меньшей мере одной группой, выбранной из C_1-6алкила, галогена, трифторметила, циано, нитро, гидрокси и C_1-6алкокси; и гетероарилена, замещенного по меньшей мере одной группой, выбранной из С_1-6алкила, галогена, трифторметила, циано, нитро, гидрокси и C_1-6алкокси.

7. Соединение по п.6,

где арилен представляет собой пара-арилен; а гетероарилен выбран из пара-гетероарилена с шестичленным кольцом и мета-гетероарилена с пятичленным кольцом.

8. Соединение по п.1, где R¹ выбран из этила, пропила, изопентила, 4-пиридилметила, 2-пиридилметила, 1-пирролилэтила, 2-пирролидилметила, 3-пирролидилметила, N-метил-2-пирролидилметила, N-метил-3-пирролидилметила, 2-пиперидилметила, 3-пиперидилметила, 4-пиперидилметила, N-метил-2-пиперидилметила, N-метил-3-пиперидилметила, N-метил-4-пиперидилметила, 3-тиенилметила, 2-тетрагидрофуранилметила, 3-тетрагидрофуранилметила, 2-тетрагидропиранилметила, 3-тетрагидропиранилметила, 4-тетрагидропиранилметила, (2-нитротиофен-5-ил)метила, (1-метил-1Н-имидазол-2-ил)метила, (5-(ацетоксиметил)-2-фуранил)метила, (2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)метила и 5-(2-метилтиазолила);

R² выбран из -СН₃, -СН₂СН₃, -СН(СН₃)₂;

R^F1 и R^F2 представляют собой -СН₂CF₃, и Z представляет собой O=;

Ar выбран из пара-арилена; пара-арилена, замещенного C_1-6алкилом, галогеном, трифторметилом, циано, нитро, гидрокси и C_1-6алкокси; пара-гетероарилена с шестичленным кольцом; и пара-гетероарилена с шестичленным кольцом, замещенного группой, выбранной из С_1-6алкила, галогена, трифторметила, циано, нитро, гидрокси и C_1-6алкокси.

9. Соединение по п.1,

где R^F1 и R^F2 представляют собой -СН₂CF₃, и Z представляет собой O=;

R² представляет собой -СН₂СН₃;

Ar выбран из пара-фенилена и пара-пиридилена; и

Х выбран из -СН₂- и -СН(СН₃)-.

10. Соединение, выбраное из

2-[(4-Этоксифенил)метил]-1-(3-метилбутил)-N,N-бис(2,2,2-трифторэтил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамида;

1-(Циклопропилметил)-2-[(4-этоксифенил)метил]-N,N-бис(2,2,2-трифторэтил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамида;

1-(Циклогексилметил)-2-[(4-этоксифенил)метил]-N,N-бис(2,2,2-трифторэтил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамида;

2-[(4-Этоксифенил)метил]-1-(2-фуранилметил)-N,N-бис(2,2,2-трифторэтил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамида;

2-[(4-Этоксифенил)метил]-1-[(2S)-2-пирролидинилметил]-N,N-бис(2,2,2-трифторэтил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамида;

2-[(4-Этоксифенил)метил]-1-[(2R)-2-пирролидинилметил]-N,N-бис(2,2,2-трифторэтил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамида;

2-[(4-Этоксифенил)метил]-1-(4-пиридинилметил)-N,N-бис(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензимидазол-5-карбоксамида;

2-[1-(4-Этоксифенил)этил]-1-(4-пиридинилметил)-N,N-бис(2,2,2-трифторэтил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамида;

2-[(4-Этоксифенил)метил]-1-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил]-N,N-бис(2,2,2-трифторэтил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамида;

2-[(4-Этоксифенил)метил]-1-[[(2К)-тетрагидро-2-фуранил]метил]-N,N-бис(2,2,2-трифторэтил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамида;

2-[(4-Этоксифенил)метил]-1-[[(2S)-тетрагидро-2-фуранил]метил]-N,N-бис(2,2,2-трифторэтил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамида;

2-[(4-Этоксифенил)метил]-1-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)метил]-N,N-бис(2,2,2-трифторэтил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамида;

2-[(4-Этоксифенил)метил]-1-[(2R)-2-пиперидинилметил]-N,N-бис(2,2,2-трифторэтил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамида;

2-[(5-Этокси-2-пиридил)метил]-1-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил]-N,N-бис(2,2,2-трифторэтил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамида;

2-[(5-Этокси-2-пиридинил)метил]-1-(3-метилбутил)-N,N-бис(2,2,2-трифторэтил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамида;

2-[(4-Этоксифенил)метил]-1-[[(2R)-1-метил-2-пирролидинил]метил]-N,N-бис(2,2,2-трифторэтил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамида;

2-[(4-Этоксифенил)метил]-1-[[(2R)-1-метил-2-пиперидинил]метил]-N,N-бис(2,2,2-трифторэтил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамида;

2-[(5-Этокси-2-пиридинил)метил]-1-[(2R)-2-пирролидинилметил]-N,N-бис(2,2,2-трифторэтил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамида;

2-[1-(4-Этоксифенил)этил]-1-[(2R)-2-пирролидинилметил]-N,N-бис(2,2,2-трифторэтил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамида;

2-[(5-Этокси-2-пиридинил)метил]-1-[[(2R)-1-метил-2-пиперидинил]метил]-N,N-бис(2,2,2-трифторэтил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамида;

2-[(5-Этокси-2-пиридинил)метил]-1-[[(2R)-1-метил-2-пирролидинил]метил]-N,N-бис(2,2,2-трифторэтил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамида;

1-(Циклобутилметил)-2-(4-этоксибензил)-N,N-бис(2,2,2-трифторэтил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамида;

1-(Циклобутилметил)-2-[(5-этоксипиридин-2-ил)метил]-N,N-бис(2,2,2-трифторэтил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамида;

1-(Циклопентилметил)-2-[(5-этоксипиридин-2-ил)метил]-N,N-бис(2,2,2-трифторэтил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамида;

2-(4-Этоксибензил)-1-[(2S)-пиперидин-2-илметил]-N,N-бис(2,2,2-трифторэтил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамида;

2-[(5-Этоксипиридин-2-ил)метил]-1-(3-фурилметил)-N,N-бис(2,2,2-трифторэтил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамида;

2-[(5-Этоксипиридин-2-ил)метил]-1-(3-тиенилметил)-N,N-бис(2,2,2-трифторэтил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамида;

1-(Циклогексилметил)-2-[(5-этоксипиридин-2-ил)метил]-N,N-бис(2,2,2-трифторэтил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамида;

1-(Циклогексилметил)-2-[(5-изопропоксипиридин-2-ил)метил]-N,N-бис(2,2,2-трифторэтил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамида;

2-(4-Этоксибензил)-1-[(4-метилморфолин-3-ил)метил]-N,N-бис(2,2,2-трифторэтил-1Н-бензимидазол-5-карбоксамида;

2-[(5-Этоксипиридин-2-ил)метил]-1-[(4-метилморфолин-3-ил)метил]-N,N-бис(2,2,2-трифторэтил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамида;

2-(4-Этоксибензил)-1-{[(2S)-1-метилпиперидин-2-ил]метил}-N,N-бис(2,2,2-трифторэтил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамида;

2-(4-Изопропоксибензил)-1-{[(2R)-1-метилпиперидин-2-ил]метил}-N,N-бис(2,2,2-трифторэтил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамида;

и их фармацевтически приемлемых солей.

11. Соединение по любому из пп.1-10 для применения в качестве лекарственного средства, обладающего активностью селективного агониста рецептора СВ₂.

12. Применение соединения по любому из пп.1-10 в производстве лекарства для лечения боли.

13. Применение соединения по любому из пп.1-10 в производстве лекарства для лечения рака.

14. Применение соединения по любому из пп.1-10 в производстве лекарства для лечения рассеянного склероза, болезни Паркинсона, хореи Хантингтона, отторжения трансплантата или болезни Альцгеймера.

15. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью селективного агониста рецептора СВ₂, содержащая соединение по любому из пп.1-10 и фармацевтически приемлемый носитель.

16. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, включающий стадию взаимодействия соединения, представленного формулой (II)

с R²OArXCOA.

где R^F1 и R^F2 независимо представляют собой электроноакцепторные группы;

Z выбран из O=;

R¹ выбран из С_1-10алкила; гетероциклил-С_1-6алкила; замещенного гетероциклил-С_1-6алкила;

R² выбран из С_1-6алкила;

Х представляет собой C_1-10двухвалентную группу, которая разделяет группы, присоединенные к ней, посредством одного или двух атомов;

Ar представляет собой С_4-12двухвалентную ароматическую группу;

Y выбран из -СН=; и

А выбран из -ОН, -Cl, -Br и -J.

17. Способ получения соединения по п.1 формулы (I),

где R¹ представляет собой замещенный гетероциклил-С_1-6алкил формулы

включающий стадию взаимодействия соединения, представленного формулой (III)

где r и s выбраны из 0, 1 и 2;

R¹⁰ выбран из С_1-6алкилена;

R^F1 и R^F2 независимо представляют собой электроноакцепторные группы;

Х представляет собой C_1-10двухвалентную группу, которая разделяет группы, присоединенные к ней, посредством одного или двух атомов;

Ar представляет собой С_4-12двухвалентную ароматическую группу;

R² выбран из C_1-6алкила; и

Y выбран из -СН=;

с формальдегидом.