1-окса-3-азадибензоазулены в качестве ингибиторов продуцирования фактора некроза опухоли и промежуточные продукты для их получения

Изобретение относится к новым соединениям формулы I

где Х представляет собой гетероатом, такой как О, S; Y и Z независимо друг от друга означают один или несколько идентичных или различных заместителей, связанных с любым доступным атомом углерода, и могут представлять собой водород или галоген; R1 представляет собой заместитель формулы II

в которой R2 и R3 одновременно или независимо друг от друга могут представлять собой водород или С14-алкил, или R1 может представлять собой водород, галоген, C1-C7-алкил, СНО, (СН2)2СООН, (CH2)2CO2Et, (CH2)mL, где L означает ОН или Br; m представляет собой целое число от 1 до 3; n представляет собой целое число от 0 до 3; Q1 и Q2 независимо друг от друга представляют собой кислород или группу:

где заместители y1 и у2 представляют собой водород; и к фармакологически приемлемым солям. Изобретение также относится к применение соединений в качестве промежуточных продуктов для получения новых соединений класса дибензоазуленов и к их применению для получения лекарственных препаратов. 4 н. и 5 з.п. ф-лы, 4 табл.

 

Область техники

Настоящее изобретение относится к производным класса 1-окса-3-азадибензоазуленов, к их фармакологически приемлемым солям и сольватам, к способам и промежуточным продуктам для их получения, а также к их противовоспалительным эффектам, в особенности к ингибированию продуцирования фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) и к ингибированию продуцирования интерлейкина-1 (ИЛ-1), а также к их болеутоляющему действию.

Предшествующий уровень

К настоящему времени в литературе были раскрыты производные 1-тиадибензоазуленов, замещенные в положении 2 метилом, метилкетоном, нитрогруппой, или производные с карбоксильной группой (Cagniant PG, C.R. Hebd. Sceances Acad. Sci., 1976, 283:683-686). Некоторые производные 1,3-диазадибензоазуленов и их соли известны как новый класс соединений, обладающих противовоспалительным действием (патенты США №№ 3711489, 4198421 и Канады № 967573). Производные 1-тиадибензоазуленов, имеющие алкилоксизаместители в положении 2 (WO 01/878990), также обладают сильным противовоспалительным действием.

Из дибензоазуленов класса оксазолов известны соединения, обладающие гетероатомами только в оксазольном кольце, а именно их дигидропроизводные с 2-фенильными заместителем (Schoshichiro K et al., Yakugaki Zasshi 1967, 87:861-866 и JP 45006811) и 2-аминопроизводные (ZA 6801411), тогда как в настоящее время получены и раскрыты впервые другие полностью ненасыщенные (ароматические) дибензоазулены класса оксазолов с гетероатомом (кислород, сера или азот) в циклогептановой части молекулы, которые представляют собой предмет настоящего изобретения.

В соответствии с имеющимися у авторов сведениями и доступными литературными данными до настоящего времени не было известно, что такие соединения могут обладать противовоспалительным действием (ингибиторы секреции ФНО-α и ИЛ-1) или болеутоляющим действием.

В 1975 г. ФНО-α был определен как сывороточный фактор, индуцированный эндотоксином и вызывающий некроз опухоли in vitro и in vivo (Carswell EA et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1975, 72:3666-3670). Кроме противоопухолевого действия ФНО-α обладает также другими многочисленными биологическими действиями, являющимися важными в гомеостазе организмов и при патофизиологических состояниях. Основные источники ФНО-α представляют собой моноциты-макрофаги, Т-лимфоциты и лаброциты.

Обнаружение того, что антитела анти-ФНО-α (сA2) обладают действием при лечении больных ревматоидным артритом (РА) (Elliott M et al., Lancet, 1994, 344:1105-1110), привело к повышенной заинтересованности в нахождении новых ингибиторов ФНО-α как возможных сильнодействующих лекарственных средств для РА. Ревматоидный артрит является аутоиммунным хроническим воспалительным заболеванием, характеризующимся необратимыми патологическими изменениями в суставах. Кроме использования при РА антагонисты ФНО-α могут быть использованы также при многочисленных патологических состояниях и заболеваниях, таких как спондилит, остеоартрит, подагра и другие артритные состояния, сепсис, септический шок, токсический шок, атопический дерматит, контактный дерматит, псориаз, гломерулонефрит, красная волчанка, склеродермия, астма, кахексия, хроническое обструктивное заболевание легких, остановка сердца, инсулинорезистентность, муковисцидоз легких, рассеянный склероз, болезнь Крона, язвенный колит, вирусные инфекции и AIDS (СПИД).

Доказательство биологической важности ФНО-α было получено в испытаниях in vivo, осуществляемых на мышах, в которых инактивировали гены мышей, отвечающие за ФНО-α или его рецептор. Такие животные были резистентны к вызванному коллагеном артриту (Mori L et al., J. Immunol., 1996, 157:3178-3182) и к вызванному эндотоксином шоку (Pfeffer K. et al., Cell, 1993, 73:457-467). Когда в испытаниях на животных уровень ФНО-α повышался, проявлялся хронический воспалительный полиартрит (Georgopoulos S et al., J. Inflamm., 1996, 46:86-97; Keffer J. et al., EMBO J., 1991, 10:4025-4031) и его патологическая картина смягчалась ингибиторами продуцирования ФНО-α. Лечение таких воспалительных и патологических состояний обычно включает употребление нестероидных противовоспалительных лекарственных средств, а в более тяжелых случаях вводят соли золота, D-пенициллинамин или метотрексат. Данные лекарственные средства действуют симптоматически, но они не останавливают патологический процесс. Новые подходы в терапии ревматоидного артрита основаны на лекарственных средствах, таких как тенидап, лефлуномид, циклоспорин, FK-506, и на биомолекулах, нейтрализующих действие ФНО-α. В настоящее время имеются коммерчески доступный этанерсепт (Enbrel, Immunex/Wyeth), слитый белок растворимого рецептора ФНО-α, и инфликсимаб (Remicade, Centocor) - химерное моноклональное антитело человека и мыши. Кроме использования в терапии РА этанерсепт и инфликсимаб зарегистрированы так же как лекарственные средства для терапии болезни Крона (Exp. Opin. Invest. Drugs, 2000, 9:103).

Кроме ингибирования секреции ФНО-α в терапии РА очень важно также ингибирование секреции ИЛ-1, поскольку ИЛ-1 является важным цитокином в регуляции и иммунорегуляции клеток, а также в патофизиологических состояниях, таких как воспаление (Dinarello CA et al., Rev. Infect. Disease, 1984, 6:51). Хорошо известные виды биологической активности ИЛ-1 представляют собой: активацию Т-лимфоцитов, индуцирование повышенной температуры, стимуляцию секреции простагландина или коллагеназы, хемотаксис нейтрофилов и уменьшение уровня железа в плазме (Dinarello CA, J. Clinical Immunology, 1985, 5:287). Два рецептора, с которыми может быть связан ИЛ-1, хорошо известны: ИЛ-1RI и ИЛ-1RII. В то время как ИЛ-1RI передает сигнал внутриклеточно, ИЛ-1RII расположен на поверхности клеток и не передает сигнал внутрь клеток. Так как ИЛ-1RII связывает ИЛ-1, а также ИЛ-1RI, он может действовать как отрицательный регулятор действия ИЛ-1. Кроме указанного механизма регуляции передачи сигнала в клетках присутствует другой природный антагонист рецептора ИЛ-1 (ИЛ-1ra). Данный белок связывается с ИЛ-1RI, но не передает какой-либо сигнал. Однако его действенность в прекращении передачи сигнала является невысокой и его концентрация для достижения разрыва в передаче сигнала должна быть в 500 раз больше концентрации ИЛ-1. Рекомбинантный человеческий ИЛ-1ra (Amgen) был клинически испытан (Bresnihan B et al., Arthrit. Rheum., 1996, 39:73) и полученные результаты показали улучшение клинической картины у 472 больных РА по сравнению с плацебо. Полученные результаты показывают важность ингибирования действия ИЛ-1 в лечении заболеваний, таких как РА, при которых нарушено продуцирование ИЛ-1. Поскольку существует синергическое действие ФНО-α и ИЛ-1, 1-окса-3-азадибензоазулены могут быть использованы при лечении состояний и заболеваний, связанных с повышенной секрецией ФНО-α и ИЛ-1.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к 1-окса-3-азадибензоазуленам формулы I

где Х может представлять собой гетероатом, такой как О, S, S(=O), S(=O)2 или NRa, где Ra представляет собой водород или защитную группу;

Y и Z независимо друг от друга означают один или несколько идентичных или различных заместителей, связанных с любым доступным атомом углерода, и могут представлять собой водород, галоген, С14-алкил, С24-алкенил, С24-алкинил, галоген-С14-алкил, гидрокси, С14-алкокси, трифторметил, трифторметокси, С14-алканоил, амино, амино-С14-алкил, N-(С14-алкил)амино, N,N-ди(С14-алкил)амино, тиол, С14-алкилтио, сульфонил, С14-алкилсульфонил, сульфинил, С14-алкилсульфинил, карбокси, С14-алкоксикарбонил, циано, нитро;

R1 может представлять собой водород, С17-алкил, СНО, (СН2)2СООН, (СН2)2СО2Et, (СН2)mL, где m равно 1 или 3 и L означает ОН или Br;

или заместитель формулы II

в которой R2 и R3 одновременно или независимо друг от друга могут представлять собой водород, C1-C4-алкил, арил или вместе с N означают необязательно замещенный гетероцикл или гетероарил;

m представляет собой целое число от 1 до 3;

n представляет собой целое число от 0 до 3;

Q1 и Q2 независимо друг от друга представляют собой кислород, серу или группы:

где заместители y1 и y2 независимо друг от друга могут представлять собой водород, галоген, C1-C4-алкил или арил, гидрокси, C1-C4-алкокси, C1-C4-алканоил, тиол, C1-C4-алкилтио, сульфонил, C1-C4-алкилсульфонил, сульфинил, C1-C4-алкилсульфинил, циано, нитро или вместе образуют карбонильную или иминогруппу;

а также к их фармакологически приемлемым солям и сольватам.

Предпочтительными являются соединения:

а) где Х означает S или О; b) Y и/или Z означают H, Cl; c) R1 означает H, CH3, СНО, (СН2)2СООН, (СН2)2СО2Et; d) R1 означает (СН2)mL; e) символ m равно 1 или 3; f) L означает ОН или Br; g) R1 означает формулу II; h) m равно 1, n равно 1 или 2, Q1 означает О, Q2 означает СН2 и R1 и R2 означают СН3.

Термин "гало", "гал" или "галоген" относится к атому галогена, который может представлять собой фтор, хлор, бром или иод.

Термин "алкил" относится к алкильным группам со значением алканов, из которых произведены радикалы, которые могут быть прямыми, разветвленными или циклическими или могут представлять собой комбинацию прямого и циклического радикала и разветвленного и циклического радикала. Предпочтительными прямыми или разветвленными алкилами являются, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил и трет-бутил. Предпочтительными циклическими алкилами являются, например, циклопентил или циклогексил.

Термин "галогеналкил" относится к алкильным группам, которые должны быть замещены, по меньшей мере, одним атомом галогена. Наиболее часто галогеналкилы представляют собой, например, хлорметил, дихлорметил, трифторметил или 1, 2-дихлорпропил.

Термин "алкенил" относится к алкенильным группам, имеющим значение углеводородных радикалов, которые могут быть прямыми, разветвленными или циклическими или могут представлять собой комбинацию прямого и циклического радикала или разветвленного и циклического радикала, но имеющим при этом, по меньшей мере, одну углерод-углеродную двойную связь. Наиболее часто алкенилы представляют собой этенил, пропенил, бутенил или циклогексенил.

Термин "алкинил" относится к алкинильным группам, имеющим значение углеводородных радикалов, которые являются прямыми или разветвленными и содержат, по меньшей мере, одну и не более чем две углерод-углеродные тройные связи. Наиболее часто алкинилы представляют собой, например, этинил, пропинил или бутинил.

Термин "алкокси" относится к прямым или разветвленным цепям алкоксильной группы. Примерами таких групп являются метокси, пропокси, пропил-2-окси, бутокси, бутил-2-окси или метилпропил-2-окси.

Термин "арил" относится к группам, имеющим значение ароматического кольца, например к фенилу, а также к конденсированным ароматическим кольцам. Арил содержит одно кольцо, по меньшей мере, с 6 атомами углерода или два кольца, содержащих в целом 10 атомов углерода, при этом кольца имеют чередующиеся двойные (резонансные) связи между атомами углерода. Наиболее часто используемые арилы представляют собой, например, фенил или нафтил. Арильные группы могут быть обычно связаны с остальной молекулой любым доступным атомом углерода через простую связь или через С14-алкиленовую группу, такую как метилен или этилен.

Термин "гетероарил" относится к группам, имеющим значение ароматической и частично ароматической группы моноциклического или бициклического кольца с 4-12 атомами, по меньшей мере, один из которых представляет собой гетероатом, такой как O, S или N, и доступный атом азота или атом углерода является местом связывания группы с остальной молекулой или через простую связь или через определенную выше С14-алкиленовую группу. Примерами групп указанного типа являются тиофенил, пирролил, имидазолил, пиридинил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, тетразолил, пиримидинил, пиразинил, хинолинил или триазинил.

Термин "гетероцикл" относится к пятичленным или шестичленным полностью насыщенным или частично ненасыщенным гетероциклическим группам, содержащим, по меньшей мере, один гетероатом, такой как O, S или N, и доступный атом азота или атом углерода является местом связывания группы с остальной молекулой или через простую связь или через определенную выше С14-алкиленовую группу. Наиболее часто встречающимися примерами таких групп являются морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, пиразинил или имилазолил.

Термин "алканоильная" группа относится к прямым цепям ацильной группы, такой как формильная, ацетильная или пропаноильная.

Термин "ароильная" группа относится к ароматическим ацильным группам, таким как бензоильная.

Термин "необязательно замещенный алкил" относится к алкильным группам, которые могут быть необязательно дополнительно замещены одним, двумя, тремя или более заместителями. Такие заместители могут представлять собой атом галогена (предпочтительно фтор, хлор или бром), гидрокси, С14-алкокси (предпочтительно метокси или этокси), тиол, С14-алкилтио (предпочтительно метилтио или этилтио), амино, N-(C1-C4)алкиламино (предпочтительно N-метиламино или N-этиламино), N,N-ди(С14алкил)амино (предпочтительно диметиламино или диэтиламино), сульфонил, С14-алкилсульфонил (предпочтительно метилсульфонил или этилсульфонил), сульфинил, С14-алкилсульфинил (предпочтительно метилсульфинил).

Термин "необязательно замещенный алкенил" относится к алкенильным группам, необязательно дополнительно замещенным одним, двумя или тремя атомами галогена. Такие заместители могут представлять собой, например, 2-хлорэтенил, 1,2-дихлорэтенил или 2-бромпропен-1-ил.

Термин "необязательно замещенный арил, гетероарил или гетероцикл" относится к арильной, гетероарильной или гетероциклической группам, которые могут быть необязательно дополнительно замещены одним или двумя заместителями. Заместители могут представлять собой галоген (предпочтительно хлор или фтор), С14-алкил (предпочтительно метил, этил или изопропил), циано, нитро, гидрокси, С14-алкокси (предпочтительно метокси или этокси), тиол, С14-алкилтио (предпочтительно метилтио или этилтио), амино, N-(C1-C4)алкиламино (предпочтительно N-метиламино или N-этиламино), N,N-ди (С14-алкил)амино (предпочтительно N,N-диметиламино или N,N-диэтиламино), сульфонил, С14-алкилсульфонил (предпочтительно метилсульфонил или этилсульфонил), сульфинил, С14-алкилсульфинил (предпочтительно метилсульфинил).

Когда Х означает NRa и Ra означает защитную группу, тогда Ra относится к таким группам, как алкильная (предпочтительно метильная или этильная), алканоильная (предпочтительно ацетильная), алкоксикарбонильная (предпочтительно метоксикарбонильная или трет-бутоксикарбонильная), арилметоксикарбонильная (предпочтительно бензилоксикарбонильная), ароильная (предпочтительно бензоильная), арилалкильная (предпочтительно бензильная), алкилсилильная (предпочтительно триметилсилильная) или алкилсилилалкоксиалкильная (предпочтительно триметилсилилэтоксиметильная).

Когда R2 и R3 вместе с N означают гетероарил или гетероцикл, это означает, что такие гетероарилы или гетероциклы имеют, по меньшей мере, один атом углерода, замещенный атомом азота через группы, которые связаны с остальной молекулой. Примерами таких групп являются морфолин-4-ил, пиперидин-1-ил, пирролидин-1-ил, имидазол-1-ил или пиперазин-1-ил.

Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям соединений формулы I и включает, например, соли с С14-алкилгалогенидами (предпочтительно с метилбромидом, метилхлоридом) (соли четвертичного аммония), с неорганическими кислотами (такими как хлористоводородная, бромистоводородная, фосфорная, метафосфорная, азотная или серная кислота) или с органическими кислотами (такими как винная, уксусная, лимонная, малеиновая, молочная, фумаровая, бензойная, янтарная, метансульфоновая или п-толуолсульфоновая кислота).

Некоторые соединения формулы I могут образовывать соли с органическими или неорганическими кислотами или основаниями и они также включены в настоящее изобретение.

Предметом настоящего изобретения являются также сольваты (наиболее часто гидраты), которые могут образовывать соединения формулы I или их соли.

В зависимости от природы конкретных заместителей соединения формулы I могут иметь геометрические изомеры и один или несколько хиральных центров, так что могут существовать энантиомеры или диастереоизомеры. Настоящее изобретение относится также к таким изомерам и их смесям, включающим рацематы.

Настоящее изобретение относится также ко всем возможным таутомерным формам конкретных соединений формулы I.

Следующая цель настоящего изобретения относится к получению соединений формулы I в соответствии со способами, включающими

а) для получения соединений формулы I циклизацию соединения формулы III

где А означает -О- или -NH-;

b) для получения соединений формулы I, где Q1 означает -О-,

взаимодействие спиртов формулы IV

с соединениями формулы V

где R4 означает удаляемую группу;

с) для получения соединений формулы I, где Q1 означает -О-, -NH-, -S- или -СС-,

взаимодействие соединений формулы IVa

где L означает удаляемую группу, с соединениями формулы Va

d) для получения соединений формулы I, где Q1 означает гетероатом -О-, -NH-или -S-,

взаимодействие соединений формулы IVb

с соединениями формулы V, где R4 означает удаляемую группу;

е) для получения соединений формулы I, где Q1 означает -С=С-,

взаимодействие соединений формулы IVb, где Q1 означает карбонил, с фосфористыми илидами.

Способы получения:

а) Циклизацию соединений формулы III осуществляют способами, раскрытыми для получения аналогичных соединений. Так например, соединения формулы III, где А означает -NH-, могут быть циклизованы реакцией с POCl3 в органических растворителях (предпочтительно в бензоле или толуоле) при температуре кипения в течение времени от 1 до 5 часов (Lombardino J.G., J. Heterocyclic Chem., 1974, 11:17-21), тогда как циклизацию соединений формулы III, где А означает -О-, осуществляют в присутствии ацетата аммония в уксусной кислоте при температуре кипения в течение от 5 до 10 часов. Полученные тетрациклические продукты могут быть выделены хроматографией на колонке с силикагелем или перекристаллизацией из подходящего растворителя.

Исходные вещества для получения соединений формулы III, кетонов формулы VI

где R5 означает H, уже известны или их получают способами, раскрытыми для получения аналогичных соединений. В результате взаимодействия нитрита натрия в этанольной хлористоводородной кислоте с кетоном формулы VI, где R5 означает H, образуется соответствующий оксим, который при восстановлении металлом, таким как цинк в уксусной кислоте, образует аминосоединение формулы VI, где R5 означает группу NH2. Подобный путь реакции раскрыт в патенте США № 4191421. В результате взаимодействия муравьиной кислоты (Romo D et al., J. Am. Chem. Soc., 1998, 120:12237-12254) или хлорангидридов кислот в соответствии с обычным протоколом образуются соединения формулы III, где А означает группу -NH-. В результате ацилоксилирования соответствующего кетона формулы VI, где R5 означает атом Н, с помощью Pb(OAc)4 (Cavill GWK, Organic Oxidation Processes; 1955, 4:4426-4429) получаются соединения формулы III, где А означает -О-.

b) Соединения формулы I в соответствии с настоящим способом могут быть получены взаимодействием спиртов формулы IV и соединений формулы V, где R4 означает удаляемую группу, которая может представлять собой атом галогена (наиболее часто бром, иод или хлор) или сульфонилоксигруппу (наиболее часто трифторметилсульфонилокси или п-толуолсульфонилокси). Реакция конденсации может быть осуществлена в соответствии со способами, раскрытыми для получения аналогичных соединений (Menozzi G et al., J. Heterocyclic Chem., 1997, 34:963-968 или WO 01/87890). Реакцию осуществляют при температуре от 20 до 100°С в течение времени от 1 до 24-часов в двухфазной системе (предпочтительно с использованием смеси 50% NaOH/толуол) в присутствии межфазного катализатора (предпочтительно бензилтриэтиламмонийхлорида, бензилтриэтиламмонийбромида, цетилтриметилбромида). После обработки реакционной смеси образованные продукты выделяют перекристаллизацией или хроматографией на колонке с силикагелем.

Исходные вещества, представляющие собой спирты формулы IV, могут быть получены из соединений формулы I, в которой R1 означает подходящую функциональную группу. Таким образом, спирты формулы IV могут быть получены восстановлением алканоильной группы (например, формильной) или алкилоксикарбонильной группы (например, метилоксикарбонильной или этилоксикарбонильной) с использованием гидридов металлов, таких как алюмогидрид лития или боргидрид натрия. Кроме того, спирты формулы IV могут быть получены гидролизом соответствующих сложных эфиров в щелочной или кислой среде.

Исходные соединения формулы V уже известны или их получают в соответствии со способами, раскрытыми для получения аналогичных соединений.

с) Соединения формулы I в соответствии с настоящим способом могут быть получены взаимодействием соединений формулы IVa, в которой L означает удаляемую группу, определенную выше для R4, и соединений формулы Va, в которой Q1 означает кислород, азот, серу или -СС-. Наиболее подходящие реакции конденсации представляют собой реакции нуклеофильного замещения при насыщенном атоме углерода, раскрытые в литературе.

Исходные соединения формулы IVa (наиболее часто галогениды) могут быть получены галогенированием (например, бромированием или хлорированием) спиртов формулы IV обычными галогенирующими агентами (например, бромистоводородной кислотой, PBr3, SOCl2 или PCl5) способами, раскрытыми в литературе. Полученные соединения могут быть выделены или могут быть использованы без выделения в качестве промежуточных продуктов, подходящих для получения соединений формулы I.

Исходные соединения формулы Va уже известны или их получают в соответствии со способами, раскрытыми для получения аналогичных соединений.

d) Соединения формулы I, в которой Q1 означает -О-, -NH- или -S-, могут быть получены конденсацией соединений формулы IVb и соединений формулы V, в которой R4 означает удаляемую группу, определенную выше. Реакция может быть осуществлена при условиях реакции, раскрытых в способе b), или при условиях реакций нуклеофильного замещения, раскрытых в литературе. Исходные спирты, амины и тиолы могут быть получены взаимодействием воды, аммиака или сероводорода с соединениями IVa в соответствии со способами, раскрытыми в литературе.

е) Спирты структурной формулы IV могут быть окислены в соответствующие соединения формулы IVb, где Q1 означает карбонил, в результате последующего взаимодействия которых с соответствующими илидными реагентами происходит удлинение цепи и образование алкенильного заместителя с карбонильной или сложноэфирной группой, как раскрыто в заявке на патент Хорватии № 20000310.

Соединения формулы I, кроме вышеуказанных реакций, могут быть получены превращением других соединений формулы I, и следует понимать, что настоящее изобретение также включает такие соединения и способы. Специальный пример изменения функциональной группы представляет реакция альдегидной группы с выбранными фосфористыми илидами, приводящая к удлинению цепи и образованию алкенильного заместителя с карбонильной или сложноэфирной группой, которая раскрыта в заявке на патент Хорватии № 20000310. Указанные реакции осуществляют в растворителях, таких как бензол, толуол или гексан, при повышенной температуре (наиболее часто при температуре кипения).

Соединения формулы I, в которой Q1 представляет собой -СС-, получают взаимодействием соединений формулы IVa с 1-алкином в щелочной среде (такой как амид натрия в аммиаке). Условия реакции данного способа раскрыты в литературе. При подобных же условиях реакции (нуклеофильного замещения) могут быть получены различные производные простого эфира, простого тиоэфира и амина.

Формилирование соединений формулы I такими способами, как, например, ацилирование по Вильсмайеру или реакция н-BuLi и N,N-диметилформамида, является дополнительным общим примером превращения. Условия реакций в данных способах хорошо известны в литературе.

В результате гидролиза соединений формулы I, имеющих нитрильные, амидные или сложноэфирные группы, могут быть получены соединения с карбоксильной группой, которые являются подходящими промежуточными продуктами для получения других соединений с новыми функциональными группами, таких как, например, сложные эфиры, амиды, галогениды, ангидриды, спирты или амины.

Реакции окисления или восстановления являются дополнительной возможностью изменения заместителей в соединениях формулы I. Наиболее часто используемые окислители представляют собой пероксиды (пероксид водорода, м-хлорпербензойная кислота или бензоилпероксид) или ионы перманганата, хромата или перхлората. Таким образом, в результате, например, окисления спиртовой группы пиридинилдихроматом или пиридинилхлорхроматом образуется альдегидная группа, которая может быть превращена в карбоксильную группу дополнительным окислением. Окислением соединений формулы I, в которой R1 означает алкил, тетраацетатом свинца в уксусной кислоте или N-бромсукцинимидом с использованием каталитического количества бензоилпероксида, получается соответствующее карбонильное производное.

Селективным окислением алкилтиогруппы могут быть получены алкилсульфинильная или алкилсульфонильная группы.

В результате восстановления соединений нитрогруппой возможно получение аминосоединений. Реакцию осуществляют в обычных условиях каталитического гидрирования или электрохимически. Каталитическим гидрированием с использованием палладия на угле алкенильные заместители могут быть превращены в алкильные или нитрильная группа может быть превращена в аминоалкил.

В соединения формулы I стандартными реакциями замещения или обычными заменами отдельных функциональных групп могут быть введены различные заместители ароматической структуры. Примерами таких реакций являются ароматическое замещение, алкилирование, галогенирование, гидроксилирование, а также окисление или восстановление заместителей. Реагенты и условия реакций известны из литературы. Так, например, ароматическим замещением в присутствии концентрированной азотной кислоты и серной кислоты вводится нитрогруппа. С использованием ацилгалогенидов или алкилгалогенидов возможно введение ацильной группы или алкильной группы. Реакцию осуществляют в присутствии кислот Льюиса, таких как трихлорид алюминия или железа, в условиях реакции Фриделя-Крафтса. Восстановлением нитрогруппы получают аминогруппу, которую с помощью реакции диазотирования превращают в подходящую исходную группу, которая может быть замещена одной из следующих групп: Н, CN, OH, галоген.

Для предотвращения нежелательного взаимодействия в химических реакциях часто необходимо защитить определенные группы, такие как, например, гидрокси, амино, тио или карбокси. Для этой цели может быть использовано большое число защитных групп (Green T. W, Wuts PGH, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1999) и их выбор, использование и удаление осуществляют с применением методов, общепринятых в химическом синтезе.

Традиционной защитой для амино- или алкиламиногрупп являются, например, такие группы как алканоильная (ацетильная), алкоксикарбонильная (метоксикарбонильная, этоксикарбонильная или трет-бутоксикарбонильная); арилметоксикарбонильная (бензилоксикарбонильная), ароильная (бензоильная) или алкилсилильная (триметилсилильная или триметилсилилэтоксиметильная) группы. Условия удаления защитной группы зависят от выбора и свойств этой группы. Так, например, ацильные группы, такие как алканоильная, алкоксикарбонильная или ароильная, могут быть удалены гидролизом в присутствии основания (гидроксида натрия или гидроксида калия), трет-бутоксикарбонильная или алкилсилильная (триметилсилильная) группы могут быть удалены обработкой подходящей кислотой (хлористоводородной, серной, фосфорной или трифторуксусной кислотой), тогда как арилметоксикарбонильная группа (бензилоксикарбонильная) может быть удалена гидрированием с использованием катализатора, такого как палладий на угле.

Соли соединений формулы I могут быть получены общеизвестными способами, например, такими как взаимодействие соединений формулы I с соответствующим основанием или кислотой в подходящем растворителе или растворяющей смеси, например в простых эфирах (диэтиловый эфир) или спиртах (этанол, пропанол или изопропанол).

Другой целью настоящего изобретения является применение заявленных соединений в терапии воспалительных заболеваний и состояний, в особенности всех заболеваний и состояний, вызванных избыточной секрецией ФНО-α и ИЛ-1.

Ингибиторы продуцирования цитокинов или медиаторов воспаления, являющиеся объектом настоящего изобретения, или их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы в производстве лекарственных средств для лечения и профилактики патологического состояния или заболевания, вызванного избыточным нерегулированным продуцированием цитокинов или медиаторов воспаления, при этом лекарственные средства должны содержать эффективную дозу данных ингибиторов.

Настоящее изобретение в особенности относится к эффективной дозе ингибитора ФНО-α, которая может быть определена обычными методами.

Настоящее изобретение относится также к лекарственному препарату, содержащему эффективные нетоксичные дозы соединений настоящего изобретения и фармацевтически приемлемые носители или растворители.

Приготовление лекарственных препаратов может включать смешивание, гранулирование, таблетирование и растворение ингредиентов. Химические носители могут быть твердыми или жидкими. Твердые носители могут представлять собой лактозу, сахарозу, тальк, желатин, агар, пектин, стеарат магния, жирные кислоты и т.д. Жидкие носители могут представлять собой сиропы, масла, такие как оливковое масло, подсолнечное масло или соевое масло, воду и т.д. Аналогично носитель может также содержать компонент для пролонгированного высвобождения активного компонента, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Могут быть использованы различные формы лекарственных препаратов. Таким образом, если используется твердый носитель, указанные формы могут представлять собой таблетки, твердые желатиновые капсулы, порошок или гранулы, которые могут быть введены в капсулах перорально. Количество твердого носителя может изменяться, но оно обычно составляет от 25 мг до 1 г. Если используется жидкий носитель, препарат может быть в форме сиропа, эмульсии, мягких желатиновых капсул, стерильных инъецируемых растворов, таких как ампулы или неводные жидкие суспензии.

Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть употреблены перорально, парентерально, местно, внутриназально, внутриректально и интравагинально. Парентеральный путь в данном описании означает внутривенное, внутримышечное и подкожное применение. Соответствующие препараты настоящих соединений могут быть использованы для профилактики, а также в лечении различных заболеваний и патологических воспалительных состояний, вызванных избыточным нерегулированным продуцированием цитокинов или медиаторов воспаления, в особенности ФНО-α. Они включают ревматоидный артрит, ревматоидный спондилит, остеоартрит и другие артритные патологические состояния и заболевания, экзему, псориаз и другие воспалительные состояния кожи, такие как ожоги, вызванные ультрафиолетовым излучением (солнечные лучи и подобные источники УФ), воспалительные глазные заболевания, болезнь Крона, язвенный колит и астму.

Ингибирующее действие соединений настоящего изобретения на секрецию ФНО-α и ИЛ-1 было определено следующими испытаниями in vitro и in vivo.

Определение in vivo секреции ФНО-α и ИЛ-1 в одноядерных клетках человеческой периферийной крови

Одноядерные клетки человеческой периферийной крови (РВМС) получали из гепаринизованной цельной крови после отделения РВМС на Ficoll-Paque™ Plus (Amersham-Pharmacia). Для определения уровня ФНО-α 3,5-5×104 клеток общим объемом 200 мкл выращивали в течение времени от 18 до 24 часов в планшетах для микротитрования с плоским дном (96 лунок, Falcon) в среде RPMI 1640, в которую добавляли 10% FBS (фетальная (эмбриональная) бычья сыворотка, Biowhittaker), предварительно инактивированной при 54°С/30 мин, 100 ед./мл пенициллина, 100 мг/мл стрептомицина и 20 мМ HEPES (N-2-гидроксиэтилпиперазин-N'-2-этансульфоновая кислота) (GIBCO). Клетки инкубировали при 37°С в атмосфере, содержащей 5% CO2, имеющей влажность 90%. При отрицательном контроле клетки выращивали только в среде (NC), тогда как при положительном контроле секрецию ФНО-α возбуждали добавлением 1 нг/мл липополисахаридов (ЛПС, серологический тип E. coli 0111:В4, SIGMA)(PC). Действие испытуемых соединений на секрецию ФНО-α исследовали после добавления их в культуры клеток, стимулированных ЛПС (TS). Уровень ФНО-α в клеточном супернатанте определяли методикой ТИФА (твердофазный иммуноферментный анализ) (ELISA) в соответствии с рекомендациями производителя (R&D Systems). Чувствительность испытаний составляла <3 пг/мл ФНО-α. Уровень ИЛ-1 определяли в анализе, осуществляемом при таких же условиях и с таким же числом клеток и такой же концентрацией стимула, методикой ТИФА (R&D Systems). Процент ингибирования продуцирования ФНО-α или ИЛ-1 вычисляли в соответствии с уравнением:

% ингибирования = [1-(TS-NC)/(PC-NC)]×100.

Значение IC-50 определяли в виде концентрации вещества, при которой происходило 50% ингибирование выработки ФНО-α.

Соединения, имеющие значение IC-50 при концентрациях 20 мкМ или более низких, являются активными.

Определение in vitro секреции ФНО-α и ИЛ-1 в брюшинных макрофагах мышей

Для получения брюшинных макрофагов мышам-самцам линии Balb/C возрастом от 8 до 12 недель впрыскивали внутрибрюшинно 300 мкг зимосана (SIGMA), растворенного в фосфатном буфере (PBS), общий объем которого составлял 0,1 мл/мышь. Через 24 часа мышей умерщвляли в соответствии с Актом о защите лабораторных животных (Laboratory Animal Welfare Act). Брюшинную полость промывали стерильным физиологическим раствором (5 мл). Полученные брюшинные макрофаги дважды промывали стерильным физиологическим раствором и после последнего центрифугирования (350 g/10 мин) повторно суспендировали в RPMI 1640, в которую добавляли 10% порцию FBS. Для определения секреции ФНО-α 5×104 клеток/лунку общим объемом 200 мкл выращивали в течение времени от 18 до 24 часов в планшете для титрования с плоским дном (96 лунок, Falcon) в среде RPMI 1640, в которую прибавляли 10% FBS (фетальная бычья сыворотка, Biowhittaker), инактивированную нагревом, 100 ед./мл пенициллина, 100 мг/мл стрептомицина, 20 мМ HEPES и 50 мкМ 2-меркаптоэтанола (все от GIBCO). Клетки инкубировали при 37°С в атмосфере, содержащей 5% CO2, имеющей влажность 90%. При отрицательном контроле клетки выращивали только в среде (NC), тогда как при положительном контроле возбуждали секрецию ФНО-α добавлением 10 нг/мл липополисахаридов (ЛПС, серологический тип E. coli 0111:В4, SIGMA)(PC). Действие веществ на секрецию ФНО-α исследовали после добавления их в культуры клеток, стимулированных ЛПС (TS). Уровень ФНО-α в клеточном супернатанте определяли методикой ТИФА (R&D Systems, Biosource). Уровень клеток определяли в анализе, идентичном анализу на ФНО-α, осуществляемому методикой ТИФА (R&D Systems). Процент ингибирования продуцирования ФНО-α или ИЛ-1 вычисляли в соответствии с уравнением:

% ингибирования = [1-(TS-NC)/(PC-NC)]×100.

Значение IC-50 определяли в виде концентрации вещества, при которой происходило 50% ингибирование выработки ФНО-α.

Соединения, имеющие значения IC-50 при концентрациях 10 мкМ или более низких, являются активными.

Модель избыточной секреции ФНО-α или ИЛ-1 у мышей, вызванной ЛПС in vivo

Секрецию ФНО-α или ИЛ-1 у мышей индуцировали в соответствии с уже известным методом (Badger AM et al., J.Pharmac. Env. Therap., 1996, 279:1453-1461). Использовали самцов Balb/C возрастом от 8 до 12 недель группами, состоящими из 6-10 животных. Животных обрабатывали перорально или только растворителем (при отрицательном или при положительном контролях) или растворами веществ за 30 минут до внутрибрюшинной обработки ЛПС (серологический тип E. Coli 0111:B4, Sigma) в дозе 25 мкг/животное. Через 2 часа животных умерщвляли посредством внутрибрюшинной инъекции румпана (Bayer) и кетанеста (Parke-Davis). Отбирали пробу крови каждого животного в микроцентрифужную пробирку (Becton Dickinson) и отделяли плазму в соответствии с инструкциями производителя. Уровень ФНО-α в плазме определяли методикой ТИФА (Biosource, R&D Systems) в соответствии с инструкциями производителя. Чувствительность испытаний составляла <3 пг/мл ФНО-α. Уровень ИЛ-1 определяли методикой ТИФА (R&D Systems). Процент ингибирования продуцирования ФНО-α или ИЛ-1 вычисляли в соответствии с уравнением:

% ингибирования = [1-(TS-NC)/(PC-NC)]×100

Соединения, проявляющие 30% или большее ингибирование продуцирования ФНО-α при дозе 10 мг/кг, являются активными.

Анализ анальгезирующей активности по числу корчей (судорог)

В данном анализе вызывали боль инъекцией раздражающего средства, наиболее часто уксусной кислоты, в брюшинную полость мышей. Животные реагировали с характерными корчами (судорогами), которые дали название анализу (Collier HOJ et al., Pharmac. Chemother., 1968, 32:295-310; Fukawa K et al., J. Pharmacol. Meth., 1980, 4:251-259; Schweizer A et al., Agents Actions, 1988, 23:29-31). Анализ является удобным для определения активности соединений. Методика: использовали мышей-самцов линии Balb/C (Charles River, Италия) возрастом от 8 до 12 недель. Контрольная группа получала перорально метилцеллюлозу за 30 минут до внутрибрюшинного введения уксусной кислоты с концентрацией 0,6%, тогда как экспериментальные группы получали перорально стандартные (ацетилсалициловая кислота) или испытуемые вещества в метилцеллюлозе за 30 минут до внутрибрюшинного введения 0,6% уксусной кислоты (объем 0,1 мл/10 г). Мышей помещали отдельно под стеклянные воронки и в течение 20 минут регистрировали число корчей (судорог) у каждого животного. Процент ингибирования корчей (судорог) вычисляли в соответствии с уравнением:

% ингибирования = (среднее значение числа корчей (судорог) в контрольной группе - число корчей (судорог) в экспериментальной группе)/число корчей (судорог) в контрольной группе × 100.

Соединения, показывающие такую же анальгезирующую активность, как ацетилсалициловая кислота или более высокую, являются активными.

Модель шока у мышей, вызванного ЛПС in vivo

Использовали мышей-самцов Balb/C (Charles River, Италия) возрастом от 8 до 12 недель. Выделенные из Serratie marcessans ЛПС (Sigma, L-6136) разбавляли стерильным физиологическим раствором. Первую инъекцию ЛПС осуществляли внутрикожно дозой 4 мкг/мышь. Через 18-24 часа ЛПС вводили внутривенно дозой 200 мкг/мышь. Контрольная группа получала две инъекции ЛПС, как указано выше. Экспериментальные группы получали вещества перорально за полчаса до каждого введения ЛПС. Через 24 часа наблюдали выживаемость животных.

Вещества, в присутствии которых выживаемость при дозах 30 мг/кг составляла 40% или более, являются активными.

Соединения из примеров 7 и 9 показывают активность, по меньшей мере, в двух исследовательских анализах, хотя данные результаты представляют только иллюстрацию биологической активности соединений и не ограничивают изобретение каким-либо образом.

Способы получения с примерами

Настоящее изобретение иллюстрировано следующими примерами, которые никоим образом его не ограничивают.

Пример 1

1-Окса-8-тиа-3-азадибензо[е,h]азулен (1; таблица 1)

К раствору POCl3 (0,137 г, 0,892 ммоль) в безводном толуоле (5 мл) добавляли N-(11-оксо-10,11-дигидродибензо[b,f]тиепин-10-ил) формамид (III; X=S, Y=Z=H, A=NH, R1=H) (0,06 г, 0,223 ммоль), растворенный в толуоле (10 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Затем досуха выпаривали толуол, добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт промывали насыщенным раствором NaHCO3 и водой и сушили над безводным Na2SO4. Выпаривали растворитель и после очистки хроматографией на колонке выделяли маслянистый продукт.

Следуя методике примера 1 с использованием в качестве исходных продуктов следующих соединений:

N-(11-оксо-10,11-дигидродибензо[b,f]оксепин-10-ил)формамид (III; X=О, Y=Z=H, A=NH, R1=H);

этиловый эфир N-(11-оксо-10,11-дигидродибензо[b,f]тиепин-10-ил)сукцинамовой кислоты (III; X=S, Y=Z=H, A=NH, R1=(СН2)2СО2Et);

этиловый эфир N-(11-оксо-10,11-дигидродибензо[b,f]оксепин-10-ил)сукцинамовой кислоты (III; X=O, Y=Z=H, A=NH, R1=(СН2)2СО2Et);

получали соединения:

1,8-диокса-3-азадибензо[е,h]азулен;

этиловый эфир 3-(1-окса-8-тиа-3-азадибензо[e,h]азулен-2-ил)пропионовой кислоты;

этиловый эфир 3-(1,8-диокса-3-азадибензо[e,h]азулен-2-ил)пропионовой кислоты (таблица 1, соединения 2-4).

Пример 2

2-Метил-1-окса-8-тиа-3-азадибензо[e,h]азулен (5; таблица 1)

К раствору 11-оксо-10,11-дигидродибензо[b,f]тиепин-10-илового эфира уксусной кислоты (III; X=S, Y=Z=H, A=О, R1=CH3) (0,910 г, 3,204 ммоль) в уксусной кислоте (25 мл) добавляли ацетат аммония (2,47 г, 32,04 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 12 часов и затем ее разбавляли водой (50 мл), нейтрализовали аммиаком и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали. После очистки хроматографией на колонке выделяли продукт в форме желтого порошка.

Следуя методике примера 2 с использованием в качестве исходных продуктов следующих соединений:

эфир 11-оксо-10,11-дигидродибензо[b,f]оксепин-10-илуксусной кислоты (III; X=О, Y=Z=H, A=О, R1=CH3);

эфир 2-хлор-11-оксо-10,11-дигидродибензо[b,f]тиепин-10-илуксусной кислоты (III; X=S, Y=H, Z=2-Cl, A=О, R1=CH3);

эфир 2-хлор-11-оксо-10,11-дигидродибензо[b,f]оксепин-10-илуксусной кислоты (III; X=О, Y=H, Z=2-Cl, A=О, R1=CH3);

получали соединения:

2-метил-1,8-диокса-3-азадибензо[e,h]азулен;

5-хлор-2-метил-1-окса-8-тиа-3-азадибензо[e,h]азулен в смеси 11-хлор-2-метил-1-окса-8-тиа-3-азадибензо[e,h]азуленом;

5-хлор-2-метил-1,8-диокса-3-азадибензо[e,h]азулен в смеси с 11-хлор-2-метил-1,8-диокса-3-азадибензо[e,h]азуленом (таблица 1, соединения 6-10).

Пример 3

1-Окса-8-тиа-3-азадибензо[е,h]азулен-2-карбальдегид (11; таблица 1)

К раствору соединения 1 (0,334 г, 1,331 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (15 мл), охлажденном до -78°С, медленно по каплям добавляли н-BuLi (0,256 г, 3,985 ммоль), растворенный в гексане (2,4 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут при указанной температуре и затем добавляли безводный диметилформамид (0,243 г, 3,328 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали еще в течение часа, после чего к ней добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали. После очистки хроматографией на колонке выделяли продукт в форме желтых кристаллов.

Пример 4

3-(1-Окса-8-тиа-3-азадибензо[е,h]азулен-2-ил)пропионовая кислота (12; таблица 1)

Соединение 3 (0,280 г, 0,798 ммоль) и КОН (0,067 г, 1,197 ммоль) растворяли в этаноле (10 мл) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. После завершения реакции выпаривали растворитель до сухого остатка, добавляли воду и экстрагировали дихлорметаном. Водный экстракт подкисляли HCl и осажденные белые кристаллы фильтровали и промывали водой.

Следуя методике примера 4 с использованием в качества исходного продукта соединения 4, получали 3-(1,8-диокса-3-азадибензо[е,h]азулен-2-ил)пропионовую кислоту (13; таблица 1).

Таблица 1

Соединения структуры I

СоединениеXYZR1МС

(m/z)
1H ЯМР (м.д., CDCl3)
1SHHH252,0 (MH+)7,36-7,9l (м, 8H); 8,06 (с, 1H)
2OHHH236,1 (MH+)7,07-8,02 (м, 8H); 8,03 (с, 1H)
3SHH(CH2)2CO2Et352,2 (MH+)1,26-1,30 (т, 3H); 2,93-2,98 (т, 2H); 3,24-3,29 (т, 2H); 4,17-4,24 (кв, 2H); 7,31-7,86 (м, 8H)
4OHH(CH2)2CO2Et358,0 (MNa+)1,26-1,30 (т, 3H); 2,97-3,02 (т, 2H); 3,30-3,35 (т, 2H); 4,14-4,22 (кв, 2H); 7,29-7,85 (м, 8H)
5SHHCH3266,1 (MH+)2,66 (с, 3H); 7,33-7,87 (м, 8H)
6OHHCH3250,0 (MH+)2,65 (с, 3H); 7,19-7,79 (м, 8H)
7S5-ClHCH3300,1 (MH+)2,68 (с, 3H); 7,31-7,88 (м, 7H)
8SH11-ClCH3300,1 (MH+)2,68 (с, 3H); 7,30-7,87 (м, 7H)
9O5-C1HCH3284,2 (MH+)2,58 (с, 3H);7,11-7,75 (м, 7H)
10OH11-ClCH3284,2 (MH+)2,59 (с, 3H); 7,12-7,72 (м, 7H)
11SHHCHO7,15-7,97 (м, 8H); 9,91 (с, 1H)
12SHH(CH2)2CO2H324,0 (MH+)3,02-3,07 (т, 2H); 3,29-3,33 (т, 2H); 7,33-7,87 (м, 8H)
13OHH(CH2)2CO2H308,1 (MH+)

Пример 5

1-Окса-8-тиа-3-азадибензо[е,h]азулен-2-ил)метанол (14; таблица 2)

К раствору соединения 11 (0,081 г, 0,290 ммоль) в метаноле (5 мл) медленно добавляли NaBH4 (0,016 г, 0,435 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут и затем нейтрализовали уксусной кислотой. Выпаривали растворитель до сухого остатка, добавляли насыщенный раствор NaHCO3 и экстрагировали дихлорметаном. Органический экстракт сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали. После очистки хроматографией на колонке выделяли продукт в форме светло-желтого порошка.

Следуя методике примера 5 с использованием в качестве исходных продуктов сложных эфиров 3-4, получали спирты:

3-(1-окса-8-тиа-3-азадибензо[е,h]азулен-2-ил)пропан-1-ол;

3-(1,8-диокса-3-азадибензо[е,h]азулен-2-ил)пропан-1-ол (таблица 2, соединения 15-16).

Пример 6

2-Бромметил-1-окса-8-тиа-3-азадибензо[е,h]азулен (17; таблица 2)

К раствору соединения 5 (0,110 г, 0,415 ммоль) в тетрахлорметане (5 мл) добавляли N-бромсукцинимид (0,259 г, 1,453 ммоль) и каталитическое количество (PhCO)2O2. Реакционную смесь нагревали при 77°С в течение 3-х часов, после чего ее охлаждали и фильтровали осажденный сукцинимид, выпаривали растворитель до сухого остатка, добавляли к ней воду и экстрагировали дихлорметаном. Органический экстракт сушили над безводным Na2SO4. Выпаривали растворитель и после очистки хроматографией на колонке выделяли соединение в форме желтого порошка.

Следуя методике примера 6 с использованием в качестве исходных продуктов соединений 6-10, получали соединения брома:

2-бромметил-1,8-диокса-3-азадибензо[е,h]азулен;

2-бромметил-5-хлор-1-окса-8-тиа-3-азадибензо[е,h]азулен;

2-бромметил-11-хлор-1-окса-8-тиа-3-азадибензо[е,h]азулен;

2-бромметил-5-хлор-1,8-диокса-3-азадибензо[е,h]азулен;

2-бромметил-11-хлор-1,8-диокса-3-азадибензо[е,h]азулен (таблица 2, соединения 18-22).

Таблица 2

Соединения структуры I

СоединениеXYZR1МС

(m/z)
1H ЯМР (м.д., CDCl3)
14SHHCH2OH304,2 (MNa+)5,30 (с, 2H); 7,35-7,88 (м, 8H)
15SHH(CH2)3OH310,0 (MH+)
16OHH(CH2)3OH294,0 (MH+)
17SHHCH2Br4,62 (с, 2H); 7,38-8,10 (м, 8H)
18OHHCH2Br4,57 (с, 2H); 7,16-7,76 (м, 8H)
19S5-ClHCH2Br4,62 (с, 2H); 7,35-7,88 (м, 7H)
20SH11-ClCH2Br379,9 (MH+)4,61 (с, 2H); 7,33-7,85 (м, 7H)
21O5-ClHCH2Br4,59 (с, 2H); 7,20-7,78 (м, 7H)
22OH11-ClCH2Br4,59 (с, 2H); 7,16-7,75 (м, 7H)

Пример 7

а) Диметил-[2-(1-окса-8-тиа-3-азадибензо[е,h]азулен-2-илметокси)этил]амин (I; X=S; Y=Z=H, R1=(CH3)2N(CH2)2OCH2)

К раствору гидрохлорида 2-диметиламиноэтилхлорида (0,718 г, 4,984 ммоль) в 50% гидроксиде натрия (3,9 мл) добавляли каталитическое количество хлорида бензилтриэтиламмония и раствор спирта 14 (0,100 г, 0,356 ммоль) в толуоле (15 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при энергичном перемешивании в течение 4 часов. Затем ее охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Органический экстракт сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали. После очистки хроматографией на колонке выделяли маслянистый продукт.

MC (m/z; MeOH): 353,2 MH+

b) Диметил-[3-(1-окса-8-тиа-3-азадибензо[е,h]азулен-2-илметокси)пропил]амин (I; X=S; Y=Z=H, R1=(CH3)2N(CH2)3OCH2)

В результате взаимодействия спирта 14 (0,070 г, 0,249 ммоль) и гидрохлорида 3-диметиламинопропилхлорида (0,551 г, 3,486 ммоль) получали бесцветный маслянистый продукт.

MC (m/z; MeOH): 367,2 MH+, 389,2 MNa+.

Пример 8

а) Диметил-{2-[3-(1-окса-8-тиа-3-азадибензо[е,h]азулен-2-ил)пропокси]этил}амин (I; X=S; Y=Z=H, R1=(CH3)2N(CH2)2O(CH2)3)

К раствору гидрохлорида 2-диметиламиноэтилхлорида (1,010 г, 7,014 ммоль) в 50% гидроксида натрия (6,2 мл) добавляли каталитическое количество хлорида бензилтриэтиламмония и раствор спирта 15 (0,155 г, 0,501 ммоль) в толуоле (20 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при энергичном перемешивании в течение 4 часов. Затем ее охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Органический экстракт сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали. После очистки хроматографией на колонке выделяли желтый маслянистый продукт.

MC (m/z; MeOH): 380,9 MH+, 402,9 MNa+.

b) Диметил-{3-[3-(1-окса-8-тиа-3-азадибензо[е,h]азулен-2-ил)пропокси]пропил}амин (I; X=S; Y=Z=H, R1=(CH3)2N(CH2)3O(CH2)3)

В результате взаимодействия спирта 15 (0,155 г, 0,501 ммоль) и гидрохлорида 3-диметиламинопропилхлорида (1,11 г, 7,014 ммоль) получали желтый маслянистый продукт.

MC (m/z; MeOH): 395,1 MH+.

Пример 9

а) {2-[3-(1,8-Диокса-3-азадибензо[е,h]азулен-2-ил)пропокси]этил}диметиламин (I; X=О; Y=Z=H, R1=(CH3)2N(CH2)2O(CH2)3)

К раствору гидрохлорида 2-диметиламиноэтилхдорида (0,653 г, 4,536 ммоль) в 50% гидроксиде натрия (4,0 мл) добавляли каталитическое количество хлорида бензилтриэтиламмония и раствор спирта 16 (0,095 г, 0,324 ммоль) в толуоле (15 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при энергичном перемешивании в течение 4 часов. Затем ее охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Органический экстракт сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали. После очистки хроматографией на колонке выделяли желтый маслянистый продукт.

MC (m/z; MeOH): 365,0 MH+, 386,9 MNa+.

b) {3-[3-(1,8-Диокса-3-азадибензо[е,h]азулен-2-ил)пропокси]пропил}диметиламин (I; X=О; Y=Z=H, R1=(CH3)2N(CH2)3O(CH2)3)

В результате взаимодействия спирта 16 (0,095 г, 0,324 ммоль) и гидрохлорида 3-диметиламинопропилхлорида (0,720 г, 4,536 ммоль) получали желтый маслянистый продукт.

MC (m/z; MeOH): 379,2 MH+.

Пример 10

а) Диметил-[2-(1-окса-8-тиа-3-азадибензо[е,h]азулен-2-илметокси)этил]амин (I; X=S; Y=Z=H, R1=(CH3)2N(CH2)2OCH2)

К раствору 2-диметиламиноэтанола (0,127 г, 1,425 ммоль) в 50% гидроксиде натрия (2,5 мл) добавляли раствор бромида 17 (0,070 г, 0,204 ммоль) в толуоле (12 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при энергичном перемешивании в течение 4 часов. Затем ее охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Органический экстракт сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали. После очистки хроматографией на колонке выделяли желтый маслянистый продукт.

MC (m/z; MeOH): 353,0 MH+, 374,9 MNa+.

b) Диметил-[3-(1-окса-8-тиа-3-азадибензо[е,h]азулен-2-илметокси)пропил]амин (I; X=S; Y=Z=H, R1=(CH3)2N(CH2)3OCH2)

В результате взаимодействия бромида 17 и 3-диметиламинопропан-1-ола получали желтый маслянистый продукт.

MC (m/z; MeOH): 367,3 MH+, 389,3 MNa+.

Пример 11

а) [2-(1,8-Диокса-3-азадибензо[е,h]азулен-2-илметокси)этил]диметиламин (I; X=О; Y=Z=H, R1=(CH3)2N(CH2)2OCH2)

К раствору 2-диметиламиноэтанола (0,190 г, 2,134 ммоль) в 50% гидроксиде натрия (3,7 мл) добавляли раствор бромида 18 (0,100 г, 0,305 ммоль) в толуоле (15 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при энергичном перемешивании в течение 4 часов. Затем ее охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Органический экстракт сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали. После очистки хроматографией на колонке выделяли желтый маслянистый продукт.

MC (m/z; MeOH): 337,2 MH+, 359,1 MNa+.

b) [3-(1,8-Диокса-3-азадибензо[е,h]азулен-2-илметокси)пропил]диметиламин (I; X=О; Y=Z=H, R1=(CH3)2N(CH2)3OCH2)

В результате взаимодействия бромида 18 и 3-диметиламинопропан-1-ола получали желтый маслянистый продукт.

MC (m/z; MeOH): 351,3 MH+, 373,3 MNa+.

Пример 12

а) [2-(5-Хлор-1-окса-8-тиа-3-азадибензо[е,h]азулен-2-илметокси)этил]диметиламин (I; X=S; Y=5-Cl, Z=H, R1=(CH3)2N(CH2)2OCH2)

К раствору 2-диметиламиноэтанола (0,122 г, 1,370 ммоль) в 50% гидроксиде натрия (2,4 мл) добавляли раствор бромида 19 (0,074 г, 0,196 ммоль) в толуоле (12 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при энергичном перемешивании в течение 4 часов. Затем ее охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Органический экстракт сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали. После очистки хроматографией на колонке выделяли желтый маслянистый продукт.

MC (m/z; MeOH): 386,9 MH+.

b) [3-(5-Хлор-1-окса-8-тиа-3-азадибензо[е,h]азулен-2-илметокси)пропил]диметиламин (I; X=S; Y=5-Cl, Z=H, R1=(CH3)2N(CH2)3OCH2)

В результате взаимодействия бромида 19 и 3-диметиламинопропан-1-ола получали желтый маслянистый продукт.

MC (m/z; MeOH): 403,1 MH+.

с) [2-(11-Хлор-1-окса-8-тиа-3-азадибензо[е,h]азулен-2-илметокси)этил]диметиламин (I; X=S; Y=Н, Z=11-Cl, R1=(CH3)2N(CH2)2OCH2)

В результате взаимодействия бромида 20 и 2-диметиламиноэтанола получали желтый маслянистый продукт.

MC (m/z; MeOH): 387,0 MH+.

Пример 13

а) [2-(5-Хлор-1,8-диокса-3-азадибензо[е,h]азулен-2-илметокси)этил]диметиламин (I; X=О; Y=5-Cl, Z=H, R1=(CH3)2N(CH2)2OCH2)

К раствору 2-диметиламиноэтанола (0,112 г, 1,253 ммоль) в 50% гидроксиде натрия (2,2 мл) добавляли раствор бромида 21 (0,065 г, 0,179 ммоль) в толуоле (10 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при энергичном перемешивании в течение 4 часов. Затем ее охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Органический экстракт сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали. После очистки хроматографией на колонке выделяли желтый маслянистый продукт.

MC (m/z; MeOH): 373,0 MH+, 395,0 MNa+.

b) [3-(5-Хлор-1,8-диокса-3-азадибензо[е,h]азулен-2-илметокси)пропил]диметиламин (I; X=О; Y=5-Cl, Z=H, R1=(CH3)2N(CH2)3OCH2)

В результате взаимодействия бромида 21 и 3-диметиламинопропан-1-ола получали желтый маслянистый продукт.

MC (m/z; MeOH): 387,0 MH+, 409,0 MNa+.

с) [2-(11-Хлор-1,8-диокса-3-азадибензо[е,h]азулен-2-илметокси)этил]диметиламин (I; X=О; Y=H, Z=11-Cl, R1=(CH3)2N(CH2)2O(CH2)

В результате взаимодействия бромида 22 и 2-диметиламиноэтанола получали желтый маслянистый продукт.

MC (m/z; MeOH): 373,1 MH+, 395,1 MNa+.

Получение исходных веществ

Способ А

Монооксим дибензо[b,f]тиепин-10,11-диона

11Н-Дибензо[b,f]тиепин-10-он (2,0 г, 8,8 ммоль) растворяли при перемешивании и нагреве до 75°С в 3 М HCl в этаноле (36,4 мл). NaNO2 (0,818 г, 11,86 ммоль) растворяли в минимальном количестве воды и этаноле (1 мл) и полученный раствор добавляли к этанольному раствору HCl. Реакционную смесь нагревали в течение 2,5 часов и затем охлаждали и нейтрализовали 10% раствором NaOH (рН˜7-8). Частично выпаривали растворитель и осажденный продукт (зеленые кристаллы) фильтровали и промывали водой.

Следуя вышеуказанной методике с использованием в качестве исходного продукта 11Н-дибензо[b,f]оксепин-10-она, получали монооксим дибензо[b,f]оксепин-10,11-диона.

Способ В

Гидрохлорид 11-амино-11Н-дибензо[b,f]тиепин-10-она

К раствору монооксима дибензо[b,f]тиепин-10,11-диона (2,06 г, 8,078 ммоль) в уксусной кислоте (25,8 мл), охлажденной до 0°С, добавляли цинк (0,792 г, 12,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при указанной температуре, после чего фильтровали осадок и выпаривали уксусную кислоту до сухого остатка. Полученный маслянистый продукт растворяли в минимальном количестве этанола, затем его охлаждали до и подкисляли HCl, при этом осаждался продукт, который затем фильтровали и промывали эфиром.

Следуя вышеуказанной методике способа В, с использованием в качестве исходного продукта монооксима дибензо[b,f]оксепин-10,11-диона, получали гидрохлорид 11-амино-11Н-дибензо[b,f]оксепин-10-она.

Способ С

N-(11-Оксо-10,11-дигидродибензо[b,f]тиепин-10-ил) формамид (III; X=S; Y=Z=H, А=NH, R1=H)

К суспензии муравьиной кислоты (27,2 мкл, 0,721 ммоль) и дихлорметана (5 мл), охлажденной до 0°С, в потоке азота добавляли раствор гидрохлорида 11-амино-11Н-дибензо[b,f]тиепин-10-она (0,200 г, 0,721 ммоль) в дихлорметане (10 мл) и триэтиламине (50 мкм, 0,357 ммоль) и катализаторы 1-гидроксибензотриазол (0,195 г, 1,442 ммоль) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,580 г, 3,028 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. После завершения реакции выпаривали растворитель, добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали. После очистки хроматографией на колонке выделяли белый твердый продукт.

Следуя методике способа С с использованием в качестве исходного продукта гидрохлорида 11-амино-11Н-дибензо[b,f]оксепин-10-она, получали N-(11-оксо-10,11-дигидродибензо[b,f]оксепин-10-ил)формамид (III; X=S; Y=Z=H, А=NH, R1=H).

Способ D

Этиловый эфир N-(11-оксо-10,11-дигидродибензо[b,f]тиепин-10-ил)сукцинамовой кислоты (III; X=S; Y=Z=H, A=NH, R1=(CH2)2CO2Et)

К раствору гидрохлорида 11-амино-11Н-дибензо[b,f]тиепин-10-она (0,159 г, 0,540 ммоль) в пиридине (640 мкл), охлажденному до 0°С, добавляли раствор этилсукцинилхлорида (0,098 г, 0,594 ммоль) в хлороформе (220 мкл). Реакционную смесь перемешивали в течение еще 2,5 часов при комнатной температуре, выпаривали растворители до сухого остатка, добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали. После очистки хроматографией на колонке выделяли желтый твердый продукт.

Следуя методике способа D с использованием в качестве исходного продукта гидрохлорида 11-амино-11Н-дибензо[b,f]оксепин-10-она, получали сложный этиловый эфир N-(11-оксо-10,11-дигидродибензо[b,f]оксепин-10-ил)сукцинамовой кислоты (III; X=О; Y=Z=H, A=NH, R1=(CH2)2CO2Et).

Способ Е

11-Оксо-10,11-дигидродибензо[b,f]тиепин-10-иловый эфир уксусной кислоты (III; X=S; Y=Z=H, A=О, R1=CH3)

К суспензии ацетата свинца (IV) (3,9 г, 8,8 ммоль) в уксусной кислоте добавляли раствор 11Н-дибензо[b,f]тиепин-10-она (2,0 г, 8,8 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение нескольких часов, и в ходе этого отфильтровывали уксусную кислоту с использованием перегонного аппарата Хикманна, а затем добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт промывали насыщенным раствором NaHCO3 и водой, сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали до сухого остатка. После очистки хроматографией на колонке выделяли желтый твердый продукт.

Следуя методике способа Е, с использованием в качестве исходных продуктов следующих соединений:

11Н-дибензо[b,f]оксепин-10-он;

8-хлор-11Н-дибензо[b,f]тиепин-10-он;

8-хлор-11Н-дибензо[b,f]оксепин-10-он;

получали соединения:

11-оксо-10,11-дигидродибензо[b,f]оксепин-10-иловый эфир уксусной кислоты (III; X=О; Y=Z=H, A=О, R1=CH3);

2-хлор-11-оксо-10,11-дигидродибензо[b,f]тиепин-10-иловый эфир уксусной кислоты (III; X=S; Y=H, Z=2-Cl, A=О, R1=CH3).

2-хлор-11-оксо-10,11-дигидродибензо[b,f]оксепин-10-иловый эфир уксусной кислоты (III; X=О; Y=H, Z=2-Cl, A=О, R1=CH3).

Таблица 3

Соединения структуры III

СоединениеXYZR1МС (m/z)1H ЯМР (м.д., CDCl3)
SHНNHH292,0 (MNa+)6,72-6,74 (д, 1Н);

7,19-7,69 (м, 8Н);

8,26-8,29 (д, 1Н);

8,47 (с, 1Н)
OННNHH276,0 (MNa+)6,33-6,35 (д, 1Н);

7,16-7,62 (м, 8Н);

8,07-8,10 (м, 1Н);

8,54 (с, 1Н)
SHНNH(CH2)2CO2Et370,2 (MH+)1,23-1,28 (т, 3Н);

2,69-2,76 (м, 4Н);

4,13-4,20 (kb, 2Н);

6,66 (д, 1Н);

7,19-7,67 (м, 8Н);

8,26-8,29 (дд, 1Н)
OННNH(CH2)2CO2Et354,1 (MHa+)
SHНOСН3307,1 (MNa+)2,36 (с, 3Н); 7,07 (с, 1Н); 7,25-8,25 (м, 8Н)
OННOСН32,38 (с, 3Н); 6,67 (с, 1Н); 7,19-8,09 (м, 8Н)
SН2-ClOСН32,36 (с, 3Н); 7,08 (с, 1Н); 7,26-8,25 (м, 7Н)
OН2-ClOСН3325,1 (MNa+)2,38-2,39 (д, 3Н); 6,73-6,74 (д, 1Н); 7,12-8,08 (м, 7Н)

Данные биологических испытаний

В таблице 4 ниже приведены данные, подтверждающие биологическую активность некоторых соединений, полученных в примерах настоящего изобретения, в испытаниях in vitro, как описано на стр.24-26 выше. В таблице 4 представлены значения % ингибирования продуцирования ФНО-α при концентрации соединений по изобретению 10 и 3 мкМ.

Таблица 4
Биологическая активность соединений, полученных в примерах настоящего изобретения
Пример №Структурная формулаСоединение% ингибирования продуцирования ФНО-α in vitro (концентрация 10 и 3 мкМ)
Диметил-[2-(1-окса-8-тиа-3-азадибензо[е,h]азулен-2-илметокси)этил]амин14/7
7bДиметил-[3-(1-окса-8-тиа-3-азадибензо[е,h]азулен-2-илметокси)пропил]амин60/3
Диметил-{2-[3-(1 -окса-8-тиа-3-азадибензо[е,h]азулен-2-ил)пропокси]этил}амин90/34
8bДиметил-{3-[3-(1-окса-8-тиа-3-азадибензо[е,h]азулен-2-ил)пропокси]пропил}амин100/38
{2-[3-(1,8-Диокса-3-азадибензо[е,h]азулен-2-ил)пропокси]этил}диметиламин73/26
9b3-[3-(1,8-Диокса-3-азадибензо[е,h]азулен-2-ил)пропокси]пропил}диметиламин87/23
10аДиметил-[2-(1-окса-8-тиа-3-азадибензо[е,h]азулен-2-илметокси)этил]амин14/7

10bДиметил-[3-(1-окса-8-тиа-3-азадибензо[е,h]азулен-2-илметокси)пропил]амин14/7
11а[2-(1,8-Диокса-3-азадибензо[е,h]азулен-2-илметокси)этил]диметиламин0/14
11b[3-(1,8-Диокса-3-азадибензо[е,h]азулен-2-илметокси)пропил]диметиламин22/15
12a[2-(5-Хлор-1-окса-8-тиа-3-азадибензо[е,h]азулен-2-илметокси)этил]диметиламин100/39
12b[3-(5-Хлор-1-окса-8-тиа-3-азадибензо[е,h]азулен-2-илметокси)пропил]диметиламин100/23
12c[2-(11-Хлор-1-окса-8-тиа-3-азадибензо[е,h]азулен-2-илметокси)этил]диметиламин100/59
13a[2-(5-Хлор-1,8-диокса-3-азадибензо[е,h]азулен-2-илметокси)этил]диметиламин44/9
13b[3-(5-Хлор-1,8-диокса-3-азадибензо[е,h]азулен-2-илметокси)пропил]диметиламин100/33

13с[2-(11-Хлор-1,8-диокса-3-азадибензо[е,h]азулен-2-илметокси)этил]диметиламин98/22

1. Соединение формулы I

где X представляет собой гетероатом, такой как О, S;

Y и Z независимо друг от друга означают один или несколько идентичных или различных заместителей, связанных с любым доступным атомом углерода, и могут представлять собой водород или галоген;

R1 представляет собой заместитель формулы II

в которой R2 и R3 одновременно или независимо друг от друга могут представлять собой водород или С14-алкил;

m представляет собой целое число от 1 до 3;

n представляет собой целое число от 0 до 3;

Q1 и Q2 независимо друг от друга представляют собой кислород или группу

где заместители y1 и у2 представляют собой водород;

а также его фармакологически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1, где Y и/или Z означает Н или Cl.

3. Соединение и соль по п.2, где m имеет значение 1, n имеет значение 1 или 2, Q1 означает О, Q2 означает СН2 и R2 и R3 означают СН3.

4. Соединение формулы I

где Х может представлять собой О или S;

Y и Z представляют собой Н или Cl;

R1 может представлять собой водород, галоген, С17-алкил, СНО, (СН2)2СООН, (CH2)2CO2Et, (CH2)mL, где m имеет значение 1 или 3 и L означает ОН или Br;

или его фармакологически приемлемые соли.

5. Соединение или его фармакологически приемлемые соли по п.4, где R1 означает Н, СН3, СНО, (СН2)2СООН, (CH2)2CO2Et, (CH2)mL, где m имеет значение 1 или 3 и L означает ОН или Br.

6. Соединения по п.5, выбранные из числа следующих:

1-окса-8-тиа-3-азадибензо[e,h]азулен;

1,8-диокса-3-азадибензо[е,h]азулен;

этиловый эфир 3-(1-окса-8-тиа-3-азадибензо[е,h]азулен-2-ил)пропионовой кислоты;

этиловый эфир 3-(1,8-диокса-3-азадибензо[е,h]азулен-2-ил)пропионовой кислоты;

2-метил-1-окса-8-тиа-3-азадибензо[е,h]азулен;

2-метил-1,8-диокса-3-азадибензо[е,h]азулен;

11-хлор-2-метил-1-окса-8-тиа-3-азадибензо[e,h]азулен;

5-хлор-2-метил-1-окса-8-тиа-3-азадибензо[e,h]азулен;

11-хлор-2-метил-1,8-диокса-3-азадибензо[e,h]азулен;

5-хлор-2-метил-1,8-диокса-3-азадибензо[e,h]азулен;

1-окса-8-тиа-3-азадибензо[e,h]азулен-2-карбальдегид;

3-(1-окса-8-тиа-3-азадибензо[е,h]азулен-2-ил)пропионовая кислота;

3-(1,8-диокса-3-азадибензо[е,h]азулен-2-ил)пропионовая кислота;

(1-окса-8-тиа-3-азадибензо[е,h]азулен-2-ил)метанол;

3-(1-окса-8-тиа-3-азадибензо[е,h]азулен-2-ил)пропан-1-ол;

3-(1,8-диокса-3-азадибензо[е,h]азулен-2-ил)пропан-1-ол;

2-бромметил-1-окса-8-тиа-3-азадибензо[е,h]азулен;

2-бромметил-1,8-диокса-3-азадибензо[e,h]азулен;

2-бромметил-5-хлор-1-окса-8-тиа-3-азадибензо[e,h]азулен;

2-бромметил-11-хлор-1-окса-8-тиа-3-азадибензо[е,h]азулен;

2-бромметил-5-хлор-1,8-диокса-3-азадибензо[е,h]азулен;

2-бромметил-11-хлор-1,8-диокса-3-азадибензо[e,h]азулен.

7. Соединения и соли по п.3, выбранные из числа следующих:

диметил-[2-(1-окса-8-тиа-3-азадибензо[е,h]азулен-2-илметокси)этил]амин;

диметил-[3-(1-окса-8-тиа-3-азадибензо[е,h]азулен-2-илметокси)пропил]амин;

диметил-{2-[3-(1-окса-8-тиа-3-азадибензо[е,h]азулен-2-ил)пропокси]этил}амин;

диметил-{3-[3-(1-окса-8-тиа-3-азадибензо[е,h]азулен-2-ил)пропокси]пропил}амин;

{2-[3-(1,8-диокса-3-азадибензо[e,h] азулен-2-ил)пропокси]этил}диметиламин;

{3-[3-(1,8-диокса-3-азадибензо[e,h]азулен-2-ил)пропокси]пропил}диметиламин;

2-(1,8-диокса-3-азадибензо[e,h]азулен-2-илметокси)этил]диметиламин;

[3-(1,8-диокса-3-азадибензо[е,h]азулен-2-илметокси)пропил]диметиламин;

2-[5-хлор-1-окса-8-тиа-3-азадибензо[е,h]азулен-2-илметокси)этил]диметиламин;

[3-(5-хлор-1-окса-8-тиа-3-азадибензо[е,h]азулен-2-илметокси)пропил]диметиламин;

[2-(11-хлор-1-окса-8-тиа-3-азадибензо[е,h]азулен-2-илметокси)этил]диметиламин;

[3-(11-хлор-1-окса-8-тиа-3-азадибензо[е,h]азулен-2-илметокси)пропил]диметиламин;

[2-(5-хлор-1,8-диокса-3-азадибензо[е,h]азулен-2-илметокси)этил]диметиламин;

[3-(5-хлор-1,8-диокса-3-азадибензо[е,h]азулен-2-илметокси)пропил]диметиламин;

[2-(11-хлор-1,8-диокса-3-азадибензо[e,h]азулен-2-илметокси)этил]диметиламин;

[3-(11-хлор-1,8-диокса-3-азадибензо[е,h]азулен-2-илметокси)пропил]диметиламин.

8. Применение соединений формулы I по п.5 в качестве промежуточных продуктов для получения новых соединений класса дибензоазуленов формулы I по п.1, которые обладают противовоспалительным действием.

9. Применение соединений формулы I по п.3, обладающих свойствами ингибиторов продуцирования ФНО-α и ингибиторов продуцирования интерлейкина-1 (IL-1) для получения лекарственных препаратов для перорального, парентерального или местного использования при лечении и профилактики заболевания, вызванного избыточным нерегулируемым продуцированном цитокинов или медиаторов воспаления.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым замещенным эфирам 1,2,3,7-тетрагидропирроло[3,2-f][1,3]бензоксазин-5-карбоновых кислот общей формулы 1 или их рацематам, или их оптическим изомерам, или их фармацевтически приемлемым солям и/или гидратам, обладающим противовирусным действием.

Изобретение относится к новым азагетероциклам общей формулы 1, обладающим ингибирующим действием активности тирнозинкиназы, которые могут быть использованы для лечения различных заболеваний, опосредованных активностью данных рецепторов.

Изобретение относится к нестероидным модуляторам рецептора прогестерона, имеющим общую формулу или его фармацевтической приемлемой соли, где R1, R3, R4, R5 и R10 независимо выбираются из группы, состоящей из Н, галогена, (1-4С)алкила, (2-4С)алкенила, CN, O(1-4С)алкила, С(O)(1-4С)алкила и NR19R20, R2 выбирается из группы, состоящей из Н, галогена, NO2 и NR11R12, R6 выбирается из группы, состоящей из Н, C(Y)R15, C(O)OR16, C(S)NR17, (1-6С)алкила, (1-6С)алкокси-замещенного (1-4С)алкила и (CH2 )nC(O)OR21, R7 представляет собой Н или R7 выбирается из группы, состоящей из (1-4С)алкила и (2-4С)алкенила, причем все они необязательно замещены одним или несколькими атомами галогена, R8 и R9 представляют собой Н, R11 и R12 независимо выбираются из группы, состоящей из Н, (1-6С)алкоксикарбонила, (1-4С)алкилсульфонила и (6-10С)арилсульфонила, R15 представляет собой Н или R15 выбирается из группы, состоящей из (1-6С)алкила, (6-10С)арила, 1,4-бисарила, амино(1-4С)алкила, гидрокси(1-4С)алкила и карбокси(1-4С)алкила, причем все они необязательно замещены одним или несколькими атомами галогена, R16 представляет собой (1-6С)алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, R17 выбирается из группы, состоящей из (1-4С)алкила, (2-4С)алкенила, (2-4С)алкинила и (3-6С)циклоалкила, причем все они необязательно замещены одним или несколькими атомами галогена, Х выбирается из группы, состоящей из О, S, CH 2 и NR18, Y выбирается из группы, состоящей из О, S и NH, R18 выбирается из группы, состоящей из Н и (1-4С)алкила, R19 выбирается из группы, состоящей из Н и (1-4С)алкила, R20 выбирается из группы, состоящей из Н, СН2(6-10С)арила и С(O)(1-6С)алкила, R21 представляет собой Н, m равно 0, 1 или 2, и n равно 1, 2 или 3, при условии, что (i) когда Х представляет собой О, R1-R5 представляют собой Н, R8-R10 представляют собой Н и R6 представляет собой этил или С(O)СН3 , тогда R7 не является Н; (ii) когда Х представляет собой О, R1-R5 представляют собой Н, R8-R10 представляют собой Н и R6 представляет собой метил, тогда R7 не является метилом; и (iii) когда Х представляет собой О, R1-R5 представляют собой Н, R8-R10 представляют собой Н и R6 представляет собой Н, тогда R7 не является Н, этилом или (СО)СН3.

Изобретение относится к новому способу получения новых Е-2-ароилметилен-1-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-4-онов общей формулы (I), которые обладают флуоресцентными свойствами и могут быть использованы в качестве веществ для маркировки, копирования, распознавания и в качестве добавок для светоотражающих красок, а также как промежуточные соединения для получения новых гетероциклических соединений.

Изобретение относится к средству против кислотоустойчивых бактерий, содержащему в качестве активного компонента производное пиридонкарбоновой кислоты, его фармацевтически приемлемую соль или его гидрат, которое проявляет высокую антибактериальную активность в отношении Mycobacterium tuberculosis и атипичных кислотоустойчивых бактерий.

Изобретение относится к новым лактамным соединениям формулы I или их фармацевтически приемлемым солям: где А фенил, тиенил, пиридил, пиримидинил, пиразинил; R2, R3 и R4 могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и независимо означают Н, галоген, ОН, C1-С6алкил, C1-С6 алкокси, NH2, NO2, CF3, фенил, который может иметь заместитель(и), бензилоксигруппу, которая может иметь заместитель(и), фенилвинил, и один из R2 , R3, R4 и означает CF3-O-, а другие означают Н; В означает фенил, который может иметь заместитель(и), моноциклическое алифатическое С3-C8 кольцо, дигидропирановое кольцо; -Х-, -Y- могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и они независимо означают -O-, -NH-, -NR5-, -S-; Z означает -CH2-, -NH-; W- означает - NR1-, CR8R9-, где R1 означает Н; и R8 и R9 одинаковые и означают Н; где R5 представляет низшую алкильную группу, которая может иметь заместитель(и), C1-С 8 линейную или разветвленную алкоксикарбонильную группу, ацильную группу, выбранную из формильной группы, ацильной группы, имеющей C1-С6алкильную, С1-С 6 алкенильную или C1-С6алкинильную группу, которые могут иметь заместитель(и); карбамоильную группу, имеющую C1-С6алкильную группу у атома азота, которые могут иметь заместители; сульфонильную группу, имеющую С1-С6 алкильную группу у атома серы, которые могут иметь заместитель(и); и a, b и с, каждый, представляют положение атома углерода, с условием, что: (1) заместитель(и) выбран из группы, включающей галоген, ОН, C1-С 6 алкил, меркапто, C1-С6алкокси, NO2-, COOH-, CF3-, фенил, NH2 , C1-C8 линейную или разветвленную алкоксикарбонильную группу, C1-C8 линейную или разветвленную ацильную группу; C1-C8 линейную или разветвленную ацилоксигруппу;(ii) когда В представляет бензольное кольцо, -Х- и -Y-, каждый, представляют -NH-, -Z- представляет -СН 2- и -W- представляет -NH-, а R2, R3 , R4 не может быть фенильной группой, 4-бромфенильной группой, 4-гидроксифенильной группой, 4-метоксифенильной группой, 2-гидроксифенильной группой, 3,4-диметоксифенильной группой или 3-метокси-4-гидроксифенильной группой.

Изобретение относится к соединению общей формулы [1] или его фармацевтической приемлемой соли где R1 и R2 могут быть одинаковыми или разными и каждый из них представляет собой C1-С10-алкильную группу; R3 и R4 каждый представляет собой атом водорода; R5 и R6 могут быть одинаковыми или разными и каждый из них представляет собой атом водорода или C1-С10-алкильную группу; Y представляет собой 5-6-членную ароматическую гетероциклическую группу или конденсированную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую один или несколько гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, причем гетероциклическая группа может быть замещена 0-6 одинаковыми или разными группами, выбранными из следующей группы заместителей , и т.д.; n принимает целые значения от 0 до 2;[группа заместителей ]: гидроксильная группа; атомы галогена; С1-С10-алкильные группы; C1-С10-алкильные группы, каждая из которых монозамещена группой, выбранной из следующей группы заместителей ; С1-С4-галогеналкильные группы; С3-С8-циклоалкильные группы; С1-С10-алкоксигруппы; C1-С10-алкоксигруппы, каждая из которых монозамещена группой, выбранной из следующей группы заместителей , и т.д.

Изобретение относится к области фармакологии и касается средства для лечения доброкачественных или злокачественных опухолевых и пролиферативных заболеваний, представляющего собой производное дисоразола общей формулы I, и применения указанных производных для лечения доброкачественных или злокачественных опухолевых и пролиферативных заболеваний.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I где R1 выбирают из группы, состоящей из Н, галогена и O, R2 выбирают из группы, состоящей из Н, галогена и N=N; R3 выбирают из группы, состоящей из Н и галогена; R 4 выбирают из группы, состоящей из Н, галогена, амино и N=N; R5 выбирают из группы, состоящей из Н, галогена, метокси, метила и О, или R1 и R2 или R4 и R 5 соединены с образованием углеродного ненасыщенного кольца; R6 выбирают из группы, состоящей из Н, C1-С6 алкила, С 2-С6 алкенила, 3-фенил-2-пропин-1-ила, бензила, бензила, замещенного галогеном, фенилом или метокси; СН2-циклоалкила, СН2 -2-фурана, (CH2)2 SCH3 и (CH2) 2NHBOC; R7 выбирают из группы, состоящей из Н, C1-С6 алкила и циклоалкила; R8 выбирают из группы, состоящей из бензила и бензила, замещенного ОСН2-фенилом; Т представляет R9 и R10 представляют Н или R9 представляет Н и R10 выбирают из группы, состоящей из C 1-С6 алкила, С2 -С6 алкенила, метилзамещенного С 2-С6 алкенила, С2 -С6 алкинила, циклоалкила, фенила, замещенного C1-С6 алкилом, галогеном, метокси, SCH3 или N(СН3 )2; 1-нафтила и СН2 СН2-1,3-диоксолана, или R 9 и R10 независимо выбирают из группы, состоящей из C1-С6 алкила, С2-С6 алкенила, фенила, фенила, замещенного в четвертом положении галогеном, метокси, SCH3 или N(СН3 )2; и 1-нафтила, или его фармацевтически приемлемой соли, гидрату или его пролекарству в форме карбамата или сложного эфира.

Изобретение относится к области медицинской химии и касается соединений и фармацевтических композиций, которые действуют в качестве антагонистов метаботропных глютаматных рецепторов.

Изобретение относится к новым соединениям формулы II где X, Y представляют собой N, Z представляет собой О; Ar1 представляет собой 2-пиридил; Ar 2 представляет собой фенил; причем по крайней мере один из остатков Ar1 и Ar2 замещен по меньшей мере одним остатком, выбранным из группы, состоящей из -F, -CI, -Br, -I, -SR, -CN, -C(O)R, -CH(OR)R', -CH2(OR), -CF3, C 1-С10-алкила и арила, где R или R' выбраны из группы, включающей в себя Н, -CF3 , C1-С10-алкил и арил, где R или R' могут быть объединены с образованием кольца, и при условии, что соединение не является 3-(2-пиридил)-5-(2-хлорфенил)-1,2,4-оксадиазолом или 3-(2-пиридил)-5-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,4-оксадиазолом; или к новым соединениям, перечисленным в формуле изобретения, а также относится к фармацевтической композиции, обладающей активностью в отношении метаботропных глутаматных рецепторов на их основе, и к способу модулирования метаботропных глутаматных рецепторов.

Изобретение относится к применению фенилэтенил- или фенилэтинилпроизводных в качестве антагонистов глутаматного рецептора. .

Изобретение относится к соединениям общей формулы 1 где R1 означает C1-С 6-алкил, который может быть замещен фенилом; и R2 , R3, R4 и R5 являются независимо друг от друга водородом, галогеном, нитрогруппой, C1 -С4-алкилом, C6-С10-арил-C 1-С4-алкилокси, C6-С10 -арилоксигруппой, C6-С10-арилом, которые могут быть моно-, ди- или тризамещены галогеном; 2-оксо-пирролидин-1-илом, 2,5-диметилпиррол-1-илом или NR6-A-R7, при условии, что R2, R3, R4 и R5 не могут одновременно означать водород и, по меньшей мере, один остаток R2, R3, R 4 или R5 является 2-оксо-пирролидин-1-илом, 2,5-диметилпиррол-1-илом или NR6-A-R7, при значении R6 - водород, C1-С4 -алкил или C6-С10-арил-C1-С 4-алкил; причем арил может быть замещен галогеном; А означает простую связь, COn, SOn или CONH; n равно 1 или 2; R7 означает водород, C1-С 18-алкил или C2-С18-алкенил, которые могут быть замещены от одного до трех раз C1-С 4-алкилом, C1-С4-алкилокси, N(C 1-С4-алкил)2, -СООН, C1 -С4-алкилоксикарбонилом, С6-С12 -арилом, C6-С12-арилокси, C6 -С12-арилкарбонилом, C6-С10-арил-C 1-С4-алкилокси, галогеном, CF3 или оксогруппой, причем арил в свою очередь может быть замещен галогеном, C1-С4-алкилом, аминосульфонилом или метилмеркаптогруппой; C6-С10-арил-C1-С4 -алкил, C5-С8-циклоалкил-C1-С 4-алкил, C5-С8-циклоалкил, C 6-С10-арил-C2-С6-алкенил, C6-С10-арил, дифенил, дифенил-C1 -С4-алкил, инданил, которые могут быть моно- или дизамещены C1-С18-алкилом, C1-С18 -алкилоксигруппой, C3-С8-циклоалкилом, гидроксигруппой, C1-С4-алкилкарбонилом, C6-С10-арил-C1-С4 -алкилом, С6-С10-арил-C1-С 4-алкилоксигруппой, C6-С10-арилоксигруппой, нитро-, цианогруппой, C6-С10-арилом, фторсульфонилом, C1-С6-алкилоксикарбонилом, C6 -С10-арилсульфонилоксигруппой, пиридилом, NHSO 2-C6-С10-арилом, галогеном, CF 3 или OCFз, причем арил может быть еще раз замещен галогеном, CF3 или C1-С4-алкилоксигруппой; или группу Het-(CH2)r, где r=0, 1, 2 или 3 и Het - насыщенный или ненасыщенный 5-7-членный гетероцикл, который содержит атомы N, О или S и может быть сконденсирован с бензолом и замещен C1-С4-алкилом, C 6-С10-арилом, галогеном, C1-С 4-алкилоксигруппой, C6-С10-арил-C 1-С4-алкилом, C6-С10-арил-C 1-С4-алкилмеркапто - или нитрогруппой, причем сконденсированный с бензолом арил в свою очередь может быть замещен галогеном, C1-С4-алкилоксигруппой; а также к их фармакологически приемлемым солям и аддитивным солям кислот и к способу их получения.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается производных аминодикарбоновых кислот общей формулы (I) и лекарственого средства, способного к стимуляции растворимой гуанилатциклазы независимо от содержащейся в ней гем-группы и способного вызывать релаксацию сосудов, содержащего, по меньшей мере, одно соединение общей формулы (I).

Изобретение относится к новым сульфонамидным производным, обладающим противоопухолевой активностью, а именно к соединениям формулы (I ) (I/)где R6 означает гидроксил, R7 означает метил, изопропил, изобутил, бензил или индол-3-илметил, R8 означает водород, R9 означает фенилен, R10 означает тиенил, фурил или пиридил, необязательно замещенный низшим алкилом или галогеном; к их производным или фармацевтически приемлемым солям или сольватам.

Изобретение относится к производному 5-амидино-2-гидроксибензолсульфонамида, общей формулы: где R1 означает Н, низший алкил, который может иметь заместитель, выбранный из группы (А); (А) означает -COORA, -CONR BRC, 3-7-членная моноциклическая гетероциклоалкильная группа, содержащая в кольце один или два гетероатома, выбранных из N, О, S, которая может содержать оксогруппу, и 5-6-членная моноциклическая ароматическая гетероциклическая группа, содержащая в кольце один-три гетероатома, выбранных из N, О, S, которая может содержать оксогруппу или низший алкил; где RA означает Н, 3-7-членную моноциклическую алифатическую алкильную группу, низший алкил, который может иметь заместитель, выбранный из группы (i); (i) означает -COOR A1, где RA1 означает Н, низший алкил, -OCORA2, где RA2 является низшей алкильной группой, -OCOORA3 , где RA3 является низшим алкилом OR A4, где RA4, означает Н, низший алкил -CONRA5RA6, где R A5 и RA6 независимо означают Н, низший алкил, или -NRA5RA6 образует 5-6-членную моноциклическую аминогруппу, содержащую в кольце один гетероатом, выбранный из N, О, S, и другой, отличный от N, вместо связи; где RB и R C независимо означают Н, низший алкил, который может иметь заместитель, выбранный из группы (ii), или -NR BRC образует 5-6-членную моноциклическую аминогруппу, содержащую в кольце один гетероатом, выбранный из N, О, S, и другой, отличный от N, вместо связи; (ii) означает -COORB1, где RB1 означает Н, низший алкил; Т означает О, сульфонильную группу; или TR1 означает -SO2 NRB3RC3, где R B3 и RC3 независимо означают Н, низший алкил; R2 означает низший алкил, фенил, который может содержать один-три заместителя, выбранных из группы (В); (В) означает галоген, -COORE, сульфамоил, низший алкилсульфонил; где RE означает низший алкил; Q означает Н, низший алкил, который может иметь заместитель, выбранный из группы (D); (D) означает 5-6-членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу, которая может иметь один-три гетероатома, выбранные из N, О, S, которая может иметь заместитель, выбранный из группы (iv); (iv) означает оксогруппу, низший алкил; иZ означает Н, ОН, гидроксильную группу -COORN, где RN означает низший алкил, который может иметь заместитель, выбранный из группы (viii); (viii) означает -OCORN5 , где RN5 означает низший алкил, который может содержать -OCORN51, где R N51 означает низший алкил; или его фармацевтически приемлемая соль.

Изобретение относится к новым амидным производным карбоновой кислоты, являющимся антагонистами NMDA-рецептора формулы (I): где один из R1, R2, R3 и R4 представляет собой ОН или NH2-группу, а другие являются атомами водорода или две соседние R1 , R2, R3 и R4 группы в данном случае вместе с одним или более идентичными или различными дополнительными гетероатомами и -СН= и/или -СН2- группами образуют 5-6-членное гомо- или гетероциклическое кольцо, предпочтительно пиррольное, пиразольное, имидазольное, оксазольное, оксо-оксазолидиновое или 3-оксо-1,4-оксазиновое кольцо, и другие две R1 , R2, R3 и R4-группы являются атомами водорода, R5 и R6 вместе с атомом азота, находящимся между ними, образуют насыщенное или ненасыщенное 4-6-членное гетероциклическое кольцо, которое является замещенным группами фенокси, фенил-(С1-С4-алкокси), фенокси-(С1-С4-алкил), бензоил группой, необязательно замещенной на ароматическом кольце одним или более атомами галогена, С1-С4-алкильной или C 1-C4-алкоксигруппой, Х и Y независимо являются атомом кислорода, азота или -СН= группой, и к их солям, образованным с кислотами и основаниями.

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы I: где R1 выбирается из группы, состоящей из Н, -(СН2)3 -, -(CH2)4, -CH 2-S-CH2, -S-CH2 -CH2-; R2 выбирается из группы, состоящей из N, S; n имеет значение 0 или 1; Z выбирается из группы, состоящей из алкила С2-С 10; R3 выбирается из группы, состоящей из Н; m имеет значение от 0 до 2; R4 выбирается из группы, состоящей из О, СН2; R 5 выбирается из группы, состоящей из где R6 выбирается из группы, состоящей из Н, алкила C1-C 5-алкоксила, ОН; W выбирается из группы, состоящей из NH; причем каждый «алкил» может быть линейным или разветвленным и может также быть циклическим, или линейным, или разветвленным и содержать такие циклические остатки, и каждый «арил» включает в себя моноциклическую ароматическую группу, содержащую 5-12 атомов углерода, соединенных с одним или несколькими гетероатомами, выбранными из ряда N, О или S; и к их солям и сольватам.
Наверх