Производные бис-(4-алкиламинопиридиний-1)алканов, способ их получения (варианты) и применение их в качестве веществ, проявляющих антибактериальную и антивирусную активность

Изобретение относится к новым производным бис-(4-алкиламинопиридиний-1)алканов формулы (1) где X - липофильным анион, выбранный из группы: трииодид I3, иодат IO3, перхлорат ClO4; Y - линейная или разветвленная алкиленовая группа, содержащая от 4 до 18 атомов углерода; R - линейная или разветвленная алкильная, циклоалкильная или арилалкильная группа, содержащая от 5 до 18 атомов углерода, к способам их получения и применению их в качестве веществ, проявляющих антибактериальную и антивирусную активность. Технический результат - получены новые соединения, обладающие полезными биологическими свойствами, а также описаны их способы получения. 5 н. и 5 з.п. ф-лы.

 

Изобретение относится к новым производным бис-(4-алкиламинопиридиний-1)алканов формулы (1)

где X - липофильный анион, выбранный из группы: трииодид I3, иодат IO3, перхлорат ClO4; Y - линейная или разветвленная алкиленовая группа, содержащая от 4 до 18 атомов углерода, лучше - от 8 до 14 атомов углерода, а оптимально - нормальный 1,10 - декандиил; R - линейная или разветвленная алкильная, циклоалкильная или арилалкильная группа, содержащая от 5 до 18 атомов углерода, лучше - алкильная от 8 до 12 атомов углерода, а оптимально - нормальный 1-октил, способам их получения (варианты) и применению их в качестве веществ, проявляющих антибактериальную и антивирусную активность.

Известен ряд производных бис-(4-алкиламинопиридиний-1)алканов, проявляющих антибактериальную активность [1. Патент ФРГ 2708331, 1977. 2. D.М.Bailey, C.G.De Grazia, S.J.Hoff, P.L.Schulenberg, J.R.O′Konnor, D.A.Paris, A.Mc.Slee. J. Med. Chem. 1984, v.27, N11 p.1457-1464]. Основной способ их получения состоит в том, что в качестве пиридинсодержащего компонента берут 4-алкиламинопиридины и алкилируют их по атому азота пиридинового кольца бифункциональными алканами [1, 2].

,

где X=Cl, Br.

Однако этот способ ограничен в выборе аниона X хлоридами и бромидами [1, 2]. Описан также ряд примеров, когда в качестве пиридинсодержащего компонента берут дибромиды бис-(4-алкиламинопиридиний-1)алканов и замещают бромид на хлорид с помощью ионообменной смолы. Имеется также единственный пример замены бромида на фторид этим методом [1]. Однако этот способ весьма трудоемок, требует специального оборудования, часто не обеспечивает необходимую чистоту целевого продукта и сопряжен с большим расходом дорогих материалов. Кроме того, с помощью ионообменной смолы невозможно получить трииодиды бис-(4-алкиламинопиридиний-1)алканов.

Наиболее близким по химическому строению и использованию в качестве веществ, проявляющих антибактериальную активность к предлагаемым соединениям формулы (1), является 1,10-ди(4-октиламинопиридиний-1)декана дихлорид [3. European Patent 1123927 А1]. Способ его получения состоит в том, что в качестве пиридинсодержащего компонента берут 4-октиламинопиридин и алкилируют его по атому азота пиридинового кольца 1,10-дидихлордеканом в водной среде. Этот способ также не позволяет получить соединения формулы (1) с предложенными анионами.

Задачей настоящего изобретения являются новые производные бис-(4-алкиламинопиридиний-1)алканов формулы (1) и способы их получения. Соединения формулы (1) являются гибридными молекулами, сочетающими катионную и анионную части. Антибактериальная и антивирусная активности обуславливаются сочетанием в катионной части гидрофильных (катионы аминопиридиния) и липофильных (углеводородные цепи) фрагментов [2]. Но существенное влияние на биологическую активность должен оказывать также анион, способный образовывать с липофильным катионом плотную ионную пару и оказывать влияние на сорбцию молекул препарата на липофильных мембранах микроорганизмов. Особый интерес представляют соединения формулы (1) с X=I3, в молекулах которых сочетаются два типа антисептиков - сам бис-(4-алкиламинопиридиний)алкан в катионе и элементный иод в скрытой форме в анионе I3.

Поставленная задача решается новыми производными бис-(4-алкиламинопиридиний-1)алканов формулы (1) и способами их получения, заключающимися в том, что в качестве пиридинсодержащего компонента берут 1,10-ди(4-октиламинопиридиний-1)декана дихлорид, раствор которого в среде водного органического растворителя обрабатывают предварительно приготовленным раствором неорганической соли с липофильным анионом при мольном соотношении 1,10-ди(4-октиламинопиридиний-1)декана дихлорида и неорганической соли от 1:2 до 1:3 соответственно при комнатной температуре с последующим выделением кристаллического целевого продукта известными приемами. Соотношение 1,10-ди(4-октиламинопиридиний-1)декана дихлорида и неорганической соли меньше эквинормального (1:2 по молям) ведет к снижению выхода целевого продукта и загрязнению его хлорид-анионом. Небольшой избыток неорганической соли (до 1:3 по молям) может способствовать более полному осаждению целевого продукта, а больший избыток нецелесообразен из-за большого расхода реагентов.

Кроме того, поставленная задача решается вторым способом получения производных бис-(4-алкиламинопиридиний-1)алканов формулы (1) исходя из пиридинсодержащего компонента, в котором в качестве пиридинсодержащего компонента берут 1,10-ди(4-октиламинопиридиний-1)декана дииодид и его обрабатывают элементным иодом в эквинормальном соотношении при комнатной температуре в среде водного органического растворителя с последующим выделением кристаллического целевого продукта известными приемами.

Предлагается применение производных бис-(4-алкиламинопиридиний-1)алканов формулы (1) в качестве веществ, проявляющих антибактериальную активность. Оценка антибактериальной активности образцов проводилась в отношении тест-микроорганизма Е.coli 1257 в соответствии с «Инструкцией по изучению бактерицидных свойств новых дезинфицирующих средств» №739-68 и «Методами испытаний дезинфекционных средств для оценки их безопасности и эффективности», М., 1998 г., ч.2. Показано, что 0,8% раствор 1,10-ди(4-октиламинопиридиний-1)декана дихлорида в фосфатном буфере с этанолом (образец №1), 0,8% раствор 1,10-ди(4-октиламинопиридиний-1)декана дииодида в фосфатном буфере с этанолом (образец №2) и 0,1% раствор 1,10-ди(4-октиламинопиридиний-1)декана дитрииодида в фосфатном буфере с этанолом (образец №3) проявили практически одинаковую положительную эффективность (99,99-100%) в отличие от контрольных растворов фосфатного буфера с этанолом (образец №4) и без этанола (образец №5), которые антибактериальную активность не проявили.

Предлагается применение производных бис-(4-алкиламинопиридиний-1)алканов формулы (1) в качестве веществ, проявляющих антивирусную активность. Вирулицидную активность образцов проводилась в отношении тест-вируса полиомиелита (вакцинный штамм, тип 1) в соответствии с [«Методы испытаний дезинфекционных средств для оценки их безопасности и эффективности», без номера, Утв. МЗ РФ, М., 1998 г.] и [Методические рекомендации "По определению вирулицидной активности препаратов». МЗ СССР №1119-73 от 06.09.73 г.]. Испытанные соединения обладают вирулицидной активностью в отношении вируса полиомиелита. Активность исследованных соединений при обработке кафельной поверхности примерно одинакова.

Изобретение характеризуется следующими примерами.

Пример 1. 1,10-Ди(4-октиламинопиридиний-1)декана дитрииодид.

Раствор 1,10-ди(4-октиламинопиридиний-1)декана дихлорида (0.40 г, 0.64 ммоля) в метаноле (5 мл) приливали к теплому раствору дигидрата иодида натрия (0.24 г, 1.3 ммоля) и элементного иода (0.33 г, 1.3 ммоля) в смеси воды (5 мл) и метанола (8 мл). Выпавший черный осадок отфильтровывали, промывали водой (50 мл) и сушили на воздухе. Выход 0.79 г (94%), т.пл. 98-99°С.

Элементный анализ: Найдено (%): С, 33.20; Н, 5.35; N, 4.39; I 57.40. С36Н64N4.

Вычислено (%): С, 32.90; Н, 4.91; N, 4.26; I 57.93.

УФ-спектр (λ мах, нм): в этаноле 286,4 (ε 84038), 360,23 (ε 19906).

ИК-спектр (ν, см-1): 828, 1188, 1464, 1552 (СН алифат), 1576, 1648 (C=С), 2848, 2924, 3052 (СН-аромат), 3288 (NH).

Спектр ЯМР 1Н (δ, м.д.): 0.87 (т, 6Н, СН3); 1.25 (м, 32Н, СН2); 1.56 (пентет, 4Н, CH2CH2NHPy); 1.73 (пентет, 4Н, CH2CH2С5H4); 3.22 (кв, 4Н, CH2NHPy, наложение на пик примеси Н2О в ДМСО-d6); 4.10 (т, 4Н, CH2N+C5H4); 6.85 (д, 2Н, 3- или 5-Н (Ру)); 6.90 (д, 2Н, 3- или 5-Н (Ру)); 8.10 (д, 2Н, 2- или 6-Н (Ру)); 8.27 (д, 2Н, 2- или 6-Н (Ру));

8.53 (т, 2Н, NH).

Пример 2. 1,10-Ди(4-октиламинопиридиний-1)декана дитрииодид.

Раствор 1,10-ди(4-октиламинопиридиний-1)декана дихлорида (20.00 г, 32.0 ммоля) в этаноле (80 мл) при комнатной температуре при перемешивании приливали к раствору иодида калия (13.25 г, 80 ммоля) и элементного иода (17.80 г, 70 ммоля) в смеси воды (100 мл) и этанола (120 мл) в течение 10 минут. К полученной суспензии в течение 15 минут приливали 400 мл воды и перемешивали еще 15 минут. Осадок отфильтровывали, промывали водой (500 мл) и сушили на воздухе. Выход 42.15 г (100%), т.пл. 98-99°С.

Пример 3. 1,10-Ди(4-октиламинопиридиний-1)декана дитрииодид.

К раствору 1,10-ди(4-октиламинопиридиний-1)декана дииодида (4.14 г, 5.13 ммоля) в этаноле (50 мл) приливали раствор элементного иода (2.61 г, 10.26 ммоля) и в этаноле (30 мл). Выпавший черный осадок отфильтровывали, промывали этанолом (50 мл) и сушили на воздухе. Выход 6.34 г (94%), т.пл. 98-99°С. Маточный раствор разбавляли дистиллированной водой (300 мл) водой. После аналогичной обработки получали дополнительно 0.33 г продукта. Суммарный выход 6.67 г (99%).

1,10-Ди(4-октиламинопиридиний-1)декана дииодид.

Раствор 1,10-ди(4-октиламинопиридиний-1)декана дихлорида (5.05 г, 8.1 ммолей) в смеси воды (35 мл) и метанола (12 мл) при перемешивании постепенно приливали раствору дигидрата иодида натрия (3.75 г, 20.1 ммолей) в воде (12 мл). Выпадал светло-желтый осадок. Выдерживали при 0°С 3 ч, осадок отфильтровывали, промывали ледяной водой (50 мл) и сушили на воздухе. Выход гидрата 1,10-ди(4-октиламинопиридиний-1)декана дииодида 6.42 г, т.пл. 65°С. Его растворяли в 7 мл горячего метанола и к этому раствору добавляли при перемешивании 15 мл ацетона. После охлаждения до 5°С осадок отфильтровывали, промывали 5 мл холодного ацетона и сушили в вакууме над Р2О5. Выход 5,6 г (86%), т.пл. 132-132,5°С.

Элементный анализ: Найдено, %: С 53,95; Н 8,37; I 30,44; N 6,95. C36H64l2N4. Вычислено, %: С 53,60; Н 8,00; I 31,46; N 6,94.

УФ-спектр (λ мах, нм): в этаноле 280,9 (ε 53687).

ИК-спектр (ν, см-1): 852, 1184, 1220, 1556 (СН алифат), 1584, 1648 (NH), 2852, 2924, 3036, 3128 (СН-аромат), 3212 (NH).

Спектр ЯМР 1Н (δ, м.д.): 0.87 (т, 6Н, СН3); 1.25 (м, 32Н, СН2); 1.56 (пентет, 4Н, CH2CH2NHPy); 1.73 (пентет, 4Н, CH2CH2N+C5H4); 3.22 (кв, 4Н, CH2NHPy, наложение на пик примеси Н2О в ДМСО-d6); 4.11 (т, 4Н, CH2N+C5H4); 6.90 (т, 4Н, 3,5-Н2 (Ру)); 8.15 (д, 2Н, 2- или 6-Н (Ру)); 8.30 (д, 2Н, 2- или 6-Н (Ру)); 8.53 (т, 2Н, NH).

Пример 4. 1,10-ди(4-октиламинопиридиний-1)декана дииодат.

К раствору NaOH (0.17 г, 4.2 ммоля) и HIO3 (0.75 г, 4.2 ммоля) в воде (10 мл) приливали раствор 1,10-ди(4-октиламинопиридиний-1)декана дихлорида (1.07 г, 1.72 ммоля) в смеси воды (6 мл) и метанола (6 мл). Полученную суспензию нагревали до гомогенизации (50°С) и охлаждали до 0°С. Кристаллический осадок отфильтровывали, промывали ледяной водой (3 мл) и сушили на воздухе. Выход 0.94 г (61%), т.пл. 217-218°С.

УФ-спектр (λ мах, нм): в этаноле 282,8 (ε 49795).

ИК-спектр (ν, см-1): 376, 580 (IO3-), 724, 844, 1192, 1220, 1358, 1456, 1556, 1588 (СН алифат), 1652 (С=С), 2852, 2928, 3036 (СН-аромат), 3204, 3476 (NH).

Спектр ЯМР 1Н (δ, м.д.): 0.87 (т, 6Н, СН3); 1.25 (м, 32Н, СН2); 1.56 (пентет, 4Н, CH2CH2NHPy); 1.73 (пентет, 4Н, CH2CH2N+C5H4); 3.22 (кв, 4Н, CH2NHPy, наложение на пик примеси Н2О в ДМСО-d6); 4.11 (т, 4Н, СН2N+C5H4); 6.89 (д, 2Н, 3- или 5-Н (Ру)); 7.07 (д, 2Н, 3- или 5-Н (Ру)); 8.16 (д, 2Н, 2- или 6-Н (Ру)); 8.31 (д, 2Н, 2- или 6-Н (Ру)); 9.17 (т, 2Н, NH).

Пример 5. 1,10-ди(4-октиламинопиридиний-1)декана диперхлорат.

К раствору NaClO4·H2O (0.74 г, 5.3 ммоля) в воде (15 мл) приливали раствор 1,10-ди(4-октиламинопиридиний-1)декана дихлорида (1.23 г, 1.97 ммоля) в метаноле (10 мл), охлаждали до 0°С. Бесцветные кристаллы отфильтровывали, промывали ледяной водой (10 мл) и сушили на воздухе. Выход 1.44 г (97%), т.пл. 127-129°С.

УФ-спектр (λ мах, нм): в этаноле 281,5 (ε 47758).

ИК-спектр (ν, см-1): 528, 624 (ClO4-), 824, 844, 1092 ClO4-), 1192 (СН-аромат), 1360, 1468 (СН алифат), 1556, 1660 (С=С), 2852, 2928, 3072 (СН-аромат), 3208, 3316, 3556 (NH).

Таким образом, заявляемые производные бис-(4-алкиламинопиридиний-1)алканов формулы (1) проявляют антибактериальную и антивирусную активность. Способ их получения в литературе не описан.

1. Производные бис-(4-алкиламинопиридиний-1)алканов формулы (1)

где X - липофильный анион, выбранный из группы трииодид I3, иодат IO3, перхлорат ClO4;

Y - линейная или разветвленная алкиленовая группа, содержащая от 4 до 18 атомов углерода;

R - линейная или разветвленная алкильная, циклоалкильная или арилалкильная группа, содержащая от 5 до 18 атомов углерода.

2. Производные бис-(4-алкиламинопиридиний-1)алканов по п.1, отличающиеся тем, что Y - алкиленовая группа, содержащая от 8 до 14 атомов углерода.

3. Производные бис-(4-алкиламинопиридиний-1)алканов по п.1 или 2, отличающиеся тем, что Y - нормальный 1,10-декандиил.

4. Производные бис-(4-алкиламинопиридиний-1)алканов по п.1, отличающиеся тем, что R - алкильная группа, содержащая от 8 до 12 атомов углерода.

5. Производные бис-(4-алкиламинопиридиний-1)алканов по п.1 или 4, отличающиеся тем, что R - нормальный 1-октил.

6. Способ получения производных бис-(4-алкиламинопиридиний-1)алканов формулы (1)

где X - липофильный анион, выбранный из группы трииодид I3, иодат IO3, перхлорат ClO4;

Y - линейная или разветвленная алкиленовая группа, содержащая от 4 до 18 атомов углерода;

R - линейная или разветвленная алкильная, циклоалкильная или арилалкильная группа, содержащая от 5 до 18 атомов углерода, исходя из пиридинсодержащего компонента, отличающийся тем, что в качестве пиридинсодержащего компонента берут 1,10-ди(4-октиламинопиридиний-1)декана дихлорид, раствор которого в среде водного органического растворителя обрабатывают предварительно приготовленным раствором неорганической соли с липофильным анионом при мольном соотношении 1,10-ди(4-октиламинопиридиний-1)декана дихлорида и неорганической соли от 1:2 до 1:3 соответственно при комнатной температуре с последующим выделением кристаллического целевого продукта известными приемами.

7. Способ получения производных бис-(4-алкиламинопиридиний-1)алканов формулы (1), исходя из пиридинсодержащего компонента, отличающийся тем, что в качестве пиридинсодержащего компонента берут 1,10-ди(4-октиламинопиридиний-1)декана дииодид и его обрабатывают элементным иодом в эквинормальном соотношении при комнатной температуре в среде водного органического растворителя с последующим выделением кристаллического целевого продукта известными приемами.

8. Применение производных бис-(4-алкиламинопиридиний-1)алканов формулы (1) в качестве веществ, проявляющих антибактериальную активность.

9. Применение производных бис-(4-алкиламинопиридиний-1)алканов формулы (1) в качестве веществ, проявляющих антивирусную активность.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к имидазопиридинам, в частности к некоторым производным 4-замещенным-1-/2-метилимидазо [4,5-с]пирид-1-ил/-бензола и алкилбензола. .

Изобретение относится к соединениям формулы и их фармацевтически приемлемым солям, в котором: R обозначает фенил, замещенный 1-2 заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбирают из галоида; R1 обозначает C1-4 алкил; R2 обозначает H или C1-4 алкил; и "Het", который прикреплен к смежному атому углерода кольцевым атомом углерода, выбирают из пиридинила, пиридазинила, пиримидинила или пиразинила, при этом "Het" необязательно замещается C1-4 алкилом, C1-4 алкокси, галоидом, CN, NH2, или -NHCO2(C1-C4) алкилом.

Изобретение относится к химическим веществам с ценными свойствами, в частности к производным 2,3-дигидропирано[2,3-b] пиридина общей формулы (I) где А низший алкилен; R атом водорода или группа A или их соли.

Изобретение относится к новым конденсированным гетероциклическим соединениям или их солям, их промежуточным соединениям, способу их получения и фунгициду на их основе для обработки сельскохозяйственных и садовых культур.

Изобретение относится к новым пиридинсодержащим гетероциклическим соединениям, в частности новым 1,3-диоксан-5-иловым производным алкеновых кислот, содержащим пиридиловый остаток, присоединенный к положению 4 1,3-диоксанового кольца.

Изобретение относится к новым производным глицерина общей формулы где k=1 или 0; В низший алкил или арилалкил; R1 ацетил, 2-алкоксибензоил или арил; n=0 или целое число от 1 до 3; G группа формулы или X- A выбрана из групп формул: (1) -NH-(CH2) где R2, R3 и R4 низшая алкоксигруппа; (2) -NH-(CH2)SO2-NH-R5 где R5 водород, алкил или CH р=1 или 2; (3) -NX-R6 где Х группа -СН- или атом азота; R6 группа -СОR7, где R7 алкил или алкокси, либо группа -0-С0-NH-R8, где R8 алкил; (4) -NH (5) -NH-(CH2)3-OR10, где R10 алкил; (6) -NH-(CH2)10-NH-CO-NR11R12, где R11 и R12 низший алкил; (7) -NH-CH где R13 низший алкоксикарбонил; (8) -NH-(CH2)3-CONO (9) -NH-(CH2)5-0-(CH2)5-0-(CH2)5-H (10) -NH-(CH2)3-0-CO-NH-R14, где R14 алкил; (11) -NH-CH (12) CH где m=0 или от 1 до 6; R9, R15 и R16 одинаковы или различны и представляют собой водород или алкоксигруппу, при условии, что, когда, k=0, группа А обязательно формула.

Изобретение относится к области медицины и касается антигенной композиции, способу ее получения и ее применению. .
Изобретение относится к медицине, а именно к новым биологически активным химическим соединениям - сольватокомплексам глицератов кремния и титана, а также к гидрогелям на их основе, обладающим транскутанной проводимостью медикаментозных средств, которые могут найти применение в виде мазевой основы трансдермальных терапевтических систем, обладающих высокой пенетрирующей способностью.

Изобретение относится к соединению формулы (I), где R 1 представляет собой азидо, OR4, NHR4, где R4 представляет собой атом водорода или незамещенные группы, выбранные из ацила, тиоацила, (C1-С6)алкоксикарбонила, (С3-С6)циклоалкокситиокарбонила, (С2-С6)алкенилоксикарбонила, (С2-С6)алкенилкарбонила, (C1-С6)алкокситиокарбонила, (С2-С6)алкенилокситиокарбонила, -С(=O)-С(=O)-(С1-6)алкокси, -(С=S)-S-(С 1-6)алкила, -(C=S)-NH2, -(C=S)-NH-(C 1-6)алкила, -C(=S)-N-((С1-6)алкила) 2, -С(=S)-NH-(С2-6)алкенила, (C=S)-(C=O)-(C 1-6)алкокси, тиоморфолинилтиокарбонила; R 2 и R3 могут быть одинаковыми или различными и независимо представляют собой водород, атом галогена, (С1-С6)алкильную группу, галоген(С1-С6 )алкил; гетероциклическая часть представляет собой 5-членный гетероцикл, где Z представляет собой S, О или NR b, где Rb представляет собой водород или незамещенный (С1-С6 )алкил, (С3-С6)циклоалкил, арил или арил(С1-6)алкил; Y 1 представляет собой =O или =S группу, и Y 2 и Y3 независимо представляют собой водород; или если Y2 и Y 3 присутствуют вместе на соседних атомах углерода, они образуют 6-членную ароматическую циклическую структуру, при необходимости замещенную (С1-6)алкилом; или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается адъювантной композиции, включающей в себя противомикробное средство азалид тулатромицин, при этом азалид действует в качестве адъюванта.

Изобретение относится к производным 3-гидрокси-2-пиридона, представленным структурой формулы (I), гдеR1 - арил, необязательно замемещенный одной или более алкильной группой; R 2 состоит из водорода; R3 и R 4, каждый, независимо от другого, выбираются из водорода, алкильной, алкилгетероалкильной и аралкильной групп; или R 3 и R4 вместе со связанным с ними атомом азота образуют гетероарильный или гетероциклоарильный заместитель, необязательно замещенный одним атомом галогена, алкоксигруппой, арилом, гетероарилом и гетероциклоалкилом; R 5 и R6 являются водородом; к использованию соединения по любому из п.п.1-7, для приготовления фармацевтических композиций с антимикробными свойствами, а также к вышеуказанным фармацевтическим композициям.

Изобретение относится к медицине и касается способов и композиций для лечения и/или предупреждения инфекционного состояния в органе, содержащем жидкость и имеющем естественное наружное отверстие.
Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, и касается получения вагинальных суппозиториев, обладающих повышенной эффективностью в отношении смешанных инфекций нижних отделов женской половой сферы и позволяющих повысить сроки ремиссии заболевания, содержащих в качестве антибактериальных компонентов левомицетин и метронидазол, в качестве противовоспалительного компонента преднизолон и в качестве наполнителей - масло какао и ланолин, при следующих соотношениях компонентов, г: левомицетин 0,25±0,01; метронидазол 0,25±0,01; нистатин 250000±10000 ED или 0,0625±0,0025; преднизолон 0,003; масло какао 2±0,2; ланолин 0,05.

Изобретение относится к медицине и касается способов и композиций для лечения и/или предупреждения воспалительного состояния в органе, содержащем жидкость и имеющем естественное наружное отверстие.
Наверх