Пиримидиновые производные

Изобретение относится к пиримидиновым производным общей формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим ингибирующей активностью в отношении тирозинкиназы ZAP-70, FАК и Syk, и их применению. Соединения могут найти применение для лечения или предупреждения болезни или состояния, в которых играет роль или принимает участие активация тирозинкиназы ZAP-70, FАК и/или Syk, например сердечная недостаточность, хроническое обструктивное заболевание легких, болезни Альцгеймера и др. В общей формуле (I)

Х обозначает CR0; R0, R1, R2, R3 и R4 каждый независимо друг от друга обозначает водород; С18алкил; гидроксиС18алкил; или R3 и R4 образуют вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены, 5-10-членное гетероциклическое кольцо и, кроме того, содержат 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S; или R1, R2 и R3 каждый независимо друг от друга обозначает галоген; С18алкокси; гидроксиС18алкокси; С18алкокси-С18алкокси; фенил; 5-6-членное гетероциклическое кольцо; содержащее 1-4 гетероатома, выбранные из N и О; нитро; карбокси; -N(C1-C8алкил)C(O)-C1-C8алкил; -CONR10R11; -SO2N(R10)R11; где R10 и R11 каждый независимо друг от друга обозначает водород; гидрокси; С18алкил; C28алкенил; С38циклоалкил; С38циклоалкил-С18алкил; С18алкокси-С18алкил; гидроксиС18алкокси-С18алкил; гидроксиС18алкил; или 5-10-членное гетероциклическое кольцо, содержащее до двух гетероатомов, выбранных из N и S; или R1 и R2 образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, арильный или 5-10-членный гетероарильный радикал, содержащий один или два гетероатома, выбранных из N, О и S; или R5 и R6 независимо друг от друга обозначают водород; галоген; циано; С18алкил; галоС18алкил; R7, R8 и R9 каждый независимо друг от друга обозначает водород; гидрокси; С18алкил; галоС18алкил; С18алкокси; -Y-R12, где Y обозначает простую связь или О и R12 обозначает С14алкил, замещенное или незамещенное 5-, 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S; карбокси; -N(C1-C8алкил)-CO-NR10R11; -N(R10)(R11); R7 и R8 или R8 и R9, соответственно образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N; или 5- или 6-членное карбоциклическое кольцо; или R7 обозначает водород, гидроксил, С14алкил, незамещенный или терминально замещенный гидроксильной группой; С18алкоксигруппу, незамещенную или терминально замещенную гидроксилом, С14алкоксигруппой или незамещенным или замещенным С14алкилом 5-6-членным гетероциклическим кольцом, содержащим 1-3 гетероатома, выбранных из N и О; при условии, что один из R1, R2 или R3 обозначает -CON(R10)R11; или -SO2N(R10)R11. 6 н. и 1 з.п. ф-лы, 14 табл.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы I

где X обозначает CR0;

R0, R1, R2, R3 и R4 каждый независимо друг от друга обозначает водород;

С18алкил; гидроксиC1-C8алкил;

или R3 и R4 образуют вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены, 5-10-членное гетероциклическое кольцо и, кроме того, содержат 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S;

или R1, R2 и R3 каждый независимо друг от друга обозначает галоген; С18алкокси; гидроксиС18алкокси; С18алкокси-С18алкокси; фенил; 5-6-членное гетероциклическое кольцо; содержащее 1-4 гетероатома, выбранные из N и О; нитро; карбокси;

-N(С18алкил)С(O)-С18алкил; -CONR10R11; -SO2N(R10)R11; где R10 и R11 каждый независимо друг от друга обозначает водород; гидрокси; С18алкил; C2-C8алкил; С38циклоалкил; С38циклоалкил-С18алкил; С18алкокси-С18алкил; гидроксиС18алкокси-С18алкил; гидроксиС18алкил; или 5-10-членное гетероциклическое кольцо, содержащее до двух гетероатомов, выбранных из N и S;

или R1 и R2 образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, арильный или 5-10-членный гетероарильный радикал, содержащий один или два гетероатома, выбранных из N, О и S; или

R5 и R6 независимо друг от друга обозначают водород; галоген; циано; С18алкил; галоС18алкил;

R7, R8 и R9 каждый независимо друг от друга обозначает водород; гидрокси; С18алкил; галоС18алкил; С18алкокси; -Y-R12, где Y обозначает простую связь или О и R12 обозначает С14алкил, замещенное или незамещенное 5-, 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо,содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S; карбокси; -N(C1-C2алкил)-CO-NR10R11; -N(R10)(R11);

R7 и R8 или R9 и R10 соответственно образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N; или 5-, или 6-членное карбоциклическое кольцо,

или R7 обозначает водород, гидроксил, С14алкил, незамещенный или терминально замещенный гидроксильной группой; С18алкоксигруппу, незамещенную или терминально замещенную гидроксилом, С14алкоксигруппой или незамещенным или замещенным С14алкилом 5-6-членным гетероциклическим кольцом, содержащим 1-3 гетероатома, выбранных из N и О;

при условии, что один из R1, R2 или R3 обозначает -CON(R10)R11; или -SO2N(R10)R11,

в свободной форме или в форме соли.

2. Способ получения соединения формулы I по п.1, заключающийся в том, что подвергают взаимодействию соединение формулы II

где R1, R2, R3, R4, R5, R6 и Х имеют значения, указанные в п.1, и Y обозначает уходящую группу;

с соединением формулы III

где R7, R8 и R9 имеют значения, указанные в п.1;

и выделяют соединение формулы I в свободной форме или в форме соли и при необходимости превращают соединение формулы I, полученное в свободной форме в требуемую соль или наоборот.

3. Соединение по п.1 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, предназначенное для получения фармацевтической композиции, обладающей ингибирующей активностью в отношении тирозинкиназы ZAP-70, FАК и Syk.

4. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении тирозинкиназы ZAP-70, FАК и Syk, содержащая соединение формулы I по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями.

5. Применение соединения формулы I по п.1 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли в качестве активного вещества в фармацевтической композиции, предназначенной для лечения или предупреждения болезни или состояния, в которых играет роль или принимает участие активация тирозинкиназы ZAP-70, FАК и/или Syk.

6. Применение соединения формулы I по п.1 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения или предупреждения болезни или состояния, в которых играет роль или принимает участие активация тирозинкиназы ZAP-70, FАК и/или Syk.

7. Способ ингибирования тирозинкиназы ZAP-70, FАК и/или Syk, заключающийся в том, что вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы I по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям или сольватам, обладающим свойствами модулятора активности рецептора инсулинподобного фактора роста 1(IGF-1), их получению и применению.

Изобретение относится к новому соединению - 4-метокси-5-нитро-6-тиоцианопиримидину формулы I, которое обладает фунгицидной активностью в опытах на отдельных штаммах грибов (in vitro) и в полевых условиях (in vivo).

Изобретение относится к новым производным пиримидина общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемым солям или in vivo гидролизуемым сложным эфирам, обладающим свойствами селективного ингибитора циклинзависимых киназ, таких как CDK-2, и ингибирующим пролиферацию клеток.

Изобретение относится к новым производным урацила формулы [I], обладающим гербицидной активностью, гербицидной композиции на их основе и способу борьбы с сорняками.

Изобретение относится к новым производным 5-фенилпиримидина или их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям, которые обладают свойствами антагонистов нейропептидного рецептора-нейрокинина-1 (NK-1), что позволяет их использовать для лечения таких заболеваний, как болезнь Альцгеймера, рассеянного склероза, ослабления синдрома отказа от морфина, сердечно сосудистых изменений и т.д.

Изобретение относится к новым производным 4-фенилпиримидина и их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям, которые обладают свойствами антагонистов рецептора нейрокинина(NK-1), и могут быть использованы для лечения заболеваний, опосредствованных NK-1 рецептором, например, головная боль, болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз, сердечно-сосудистых изменений, отека, хронических воспалительных заболеваний и т.д.

Изобретение относится к новым ароматическим азотсодержащим 6-членным циклическим соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, демонстрирующим отличную селективную PDE V ингибирующую активность.

Изобретение относится к новым соединениям общих формул I, II, III или их фармацевтически приемлемым солям, в которых пунктирными линиями обозначены необязательные двойные связи; A - -CR7 или N; В - -NR1R2, -CR1R2R11, -C(= CR2R12)R1, -NHCHR1R2, -ОСHR1R2, -SCHR1R2, -CHR2OR12, -CHR2SR12, -C(S)R2 или -C(O)R2, N-этил-2,2,2-трифторацетамид; G - кислород, сера, NH, NH3, водород, метокси, этокси, трифторметокси, метил, этил, тиометокси, NH2, NHCH3, N(СН3)2 или трифторметил; Y-N; Z - NH, О, S, -N(C1-C2 алкил) или -C(R13R14), где R13 и R14 независимо друг от друга представляют собой водород, трифторметил или метил, либо один из элементов R13 и R14 является цианогруппой, а другой - водородом или метилом; R1 - C1-С6 алкил, который может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями R8, независимо друг от друга выбираемыми из группы, включающей гидрокси, фтор, хлор, бром, йод, CF3, C1-C4 алкокси, -O-CO-(C1-C4 алкил), где (C1-C4) алкильные части вышеуказанных групп R1 могут необязательно иметь одну углерод-углеродную двойную или тройную связь; R2 - C1-C12 алкил, арил или -(C1-C4 алкилен)арил, где арилом является фенил, нафтил; R3 - метил, этил, фтор, хлор, бром, йод, циано, метокси, OCF3, метилтио, метилсульфонил, СН2ОН или CH2OCH3; R4 - водород, C1-C4 алкил, фтор, хлор, бром, йод, С1-С4 алкокси, трифторметокси, -СН2OCH3, -СН2OCH2СН3, -СН2СН2OCH3, -CF3, амино, нитро, -NH(C1-C4 алкил), -N(СН3)2, -NHCOCH3, -NHCONHCH3, гидрокси, -CO(C1-С4 алкил), -СНО, СООН, циано или -COO(C1-C4 алкил), где C1-C4 алкил может быть замещен одним заместителем, выбираемым из группы, включающей гидрокси, амино, -NHCOCH3, -NH(C1-C2 алкил), -N(C1-C2 алкил)2, фтор, хлор, циано, нитро; R5 - фенил, нафтил, пиридил, пиримидил, где каждая из вышеуказанных групп R5 замещена одним-тремя заместителями, которые независимо друг от друга выбирают из фтора, хлора, C1-С6 алкила или C1-С6 алкоксила, или одним заместителем, выбираемым из группы, включающей гидрокси, йод, бром, формил, циано, нитро, трифторметил, амино, -(C1-С6 алкил)O(С1-С6) алкил, и где C1-C4 алкильная и C1-C4 алкильная части вышеуказанных групп R5 могут быть необязательно замещены одной гидроксигруппой; R6 - водород или C1-С6 алкил; R7 - водород, метил; R11 - водород, гидрокси, фтор или метокси; R12 - водород или C1-C4 алкил и R16 и R17 независимо друг от друга представляют собой водород, гидрокси, метил, этил, метокси или этокси, за исключением того, что оба элемента R16 и R17 не могут одновременно быть метокси или этокси; либо R16 и R17 вместе образуют оксо (=O) группу; при условии, что если G является атомом кислорода, серы, NH или NCH3, то он присоединяется двойной связью к пятичленному кольцу формулы III, и далее при условии, что R6 отсутствует, если атом азота, с которым он связан, присоединяется двойной связью к смежному атому углерода в кольце.

Изобретение относится к новым замещенным аминометилфенилсульфонилмочевинам общей формулы (I), обладающим высокоэффективным гербицидным действием, а также способу их получения, гербицидному средству на их основе и промежуточным соединениям общей формулы (II).

Изобретение относится к лекарственным средствам и касается применения доцетаксела в качестве лекарственного препарата вспомогательной терапии для лечения метастатического рака молочной железы в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом, которое обеспечивает повышенный коэффициент выживаемости, у больных со сверхэкспрессироваными железами ER, PR и/или HER2.
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, конкретно к способам лечения злокачественных новообразований, способных к метастазированию. .
Изобретение относится к медицине, онкологии и может быть использовано в профилактике и коррекции анемии у больных метастатическим раком молочной железы. .

Изобретение относится к медицине, онкологии и касается применения N-бисфосфоната для приготовления лекарственного средства для лечения остеобластных (остеосклеротических) метастазов, связанных с раком предстательной железы.
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии и может быть использовано для лечения больных колоректальным раком с метастазами в печень. .

Изобретение относится к применению дикарбоновых кислот общей формулы (2) где R=HOHNCO; HONHCOCH(OH)CH(OH); НООССН 2CH2; НООССН=СН в качестве ингибиторов метастазов и средств, повышающих химиотерапевтическую активность противоопухолевых препаратов.
Изобретение относится к медицине, к онкологии, и может быть использовано при лечении больных с метастатическим поражением головного мозга. .
Изобретение относится к медицине, а именно к кардиохирургии, и касается реабилитации больных ишемической болезнью сердца после хирургической реваскуляризации миокарда.

Изобретение относится к пиримидиновым производным общей формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим ингибирующей активностью в отношении тирозинкиназы ZAP-70, FАК и Syk, и их применению

Наверх