Способ получения 2,6-дихлор-9-(2,3,5-три-o-ацетил- -d-рибофуранозил)пурина

Авторы патента:

Берзин Валерий Беннович (RU)

Леонов Владимир Николаевич (RU)

Дорофеева Елена Викторовна (RU)

Мирошников Анатолий Иванович (RU)

Лутонина Ольга Ивановна (RU)

C07H19/167 - с рибозилом в качестве сахаридного радикала

Владельцы патента RU 2324699:

Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова Россиийской Академии Наук (RU)

Настоящее изобретение относится к способу получения 2,6-дихлор-9-(2,3,5-три-O-ацетил-β-D-рибофуранозил)пурина и может быть использовано в органической химии и фармацевтической промышленности. Способ состоит в том, что диазотирование 2-амино-6-хлор-9-(2,3,5-три-O-ацетил-β-D-рибофуранозил)пурина проводят трет.-бутил нитритом в среде хлористого метилена при (-18)-(-22)°С в течение 2 часов в присутствии хлоргидрата пиридина и хлорокиси фосфора, после чего разлагают реакционную смесь колотым льдом и проводят очистку целевого продукта в хлористом метилене flash-хроматографией на силикагеле. Технический результат - получение 2,6-дихлор-9-(2,3,5-три-O-ацетил-β-O-рибофуранозил)пурина высокой степени чистоты с высоким выходом по упрощенной технологии.

Изобретение относится к органической химии, конкретно к способу получения 2,6-дихлор-9-(2,3,5-три-O-ацетил-β-D-рибофуранозил)пурина, представляющему собой предшественник 2-хлораденозина, применяемый в производстве фармацевтического препарата Кладрибин (2-хлордезоксиаденозин).

Известен способ получения 2,6-дихлор-9-(2,3,5-три-O-ацетил-β-D-рибофуранозил)пурина, включающий действие 72.5 ммол нитрита натрия на 23.4 ммол 2-амино-6-хлор-9-(2,3,5-три-O-ацетил-β-D-рибофуранозил)пурина в 75 мл 37%-ной соляной кислоты при 0°С с последующим разложением реакционной смеси гидроокисью аммония. Выход неочищенного целевого соединения составляет 44% [J.F.Gerster, R.K.Robins. «The synthesis of 2-fluoro- and 2-chloroinosine and certain derived purine nucleosides.» J.Org.Chem., 31(10):3258-3267 (1966).

Недостатком способа является низкий выход целевого продукта.

Известен способ получения 2,6-дихлор-9-(2,3,5-три-O-ацетил-β-D-рибофуранозил)пурина, включающий действие 838 ммол н.пентил нитрита на 819 ммол 2-амино-6-хлор-9-(2,3,5-три-O-ацетил-β-D-рибофуранозил)пурина в 3 л хлористого метилена в присутствии 1.79 мол трифенилхлорметана и 65 г карбоната калия при 40°С с последующим выделением целевого продукта градиентной хроматографией на силикагеле. Выход целевого соединения составляет 74% [R.H.K.Chen et al. «A process for preparing 2-chloro-2'-deoxyadenosine». EP 0547910 B1, 05.03.1997, Int. CL C07H 19/167].

Недостаток способа состоит в применении хроматографического метода выделения целевого соединения.

Известен наиболее близкий к заявленному способ получения 2,6-дихлор-9-(2,3,5-три-O-ацетил-β-D-рибофуранозил)пурина, включающий действие 26 ммол трет.-бутил нитрита на 5 ммол 2-амино-6-хлор-9-(2,3,5-три-O-ацетил-β-D-рибофуранозил)пурина в 80 мл дихлорэтана в присутствии 7 ммол треххлористой сурьмы при -10°C с последующим разложением реакционной смеси колотым льдом. Выход целевого продукта составляет 84% [M.J.Robins, B.Uznanski. «Nonqueous diazotization with tert butyl nitrite. Introduction of fluorine, chlorine and bromine at C-2 of purine nucleosides», Can.J.Chem., 59(17): 2608-2611 (1981).

Недостаток способа заключается в применении треххлористой сурьмы, обладающей токсичными и сильными коррозионными свойствами.

Изобретение решает задачу получения 2,6-дихлор-9-(2,3,5-три-O-ацетил-β-D-рибофуранозил)пурина более технологичным способом.

Поставленная цель достигается за счет того, что в способе получения 2,6-дихлор-9-(2,3,5-три-O-ацетил-β-D-рибофуранозил)пурина, включающем диазотирование 2-амино-6-хлор-9-(2,3,5-три-O-ацетил-β-D-рибофуранозил)пурина трет.-бутил нитритом и разложение реакционной смеси колотым льдом, диазотирование проводят в среде хлористого метилена при (-18)-(-22)°С в течение 2 ч в присутствии хлоргидрата пиридина и хлорокиси фосфора, а после разложения реакционной смеси дополнительно проводят очистку целевого продукта в хлористом метилене flash-хроматографией на силикагеле.

Сущность предлагаемого способа заключается в проведении реакции диазотирования 382.8 ммол трет.-бутил нитрита 234.2 ммол 2-амино-6-хлор-9-(2,3,5-три-O-ацетил-β-D-рибофуранозил)пурина в 2 л хлористого метилена при (-18)-(-22)°С в присутствии 273.5 ммол хлорокиси фосфора и 472 ммол хлоргидрата пиридина в течение 2 ч с последующей flash-хроматографией выделенного продукта реакции в хлорсодержащих растворителях.

Настоящий способ позволяет упростить технологию и получить целевой продукт 100%-ной чистоты с выходом 74%.

Изобретение иллюстрирует пример.

Пример

Получение 2,6-Дихлор-9-(2,3,5-три-O-ацетил-β-D-рибофуранозил)пурина

К охлажденному до 0°С перемешиваемому раствору 234.2 ммол 2-амино-6-хлор-9-(2,3,5-три-O-ацетил-β-D-рибофуранозил)пурина и 477 ммол высушенного хлоргидрата пиридина в 2 л безводного хлористого метилена прибавляют 273.5 ммол хлорокиси фосфора, смесь охлаждают до -20°С и в течение 2 ч прибавляют 382.8 ммол трет.-бутил нитрита. Смесь продолжают перемешивать еще 6 ч при температуре не выше 0°С, выливают на 300 г колотого льда, продукт реакции экстрагируют хлороформом, экстракт последовательно промывают 3×300 мл воды, 2×300 мл 5%-ного раствора бикарбоната натрия и снова 2×300 мл воды, а затем высушивают над сульфатом магния и фильтруют через колонку с 200 г силикагеля. Колонку промывают 450 мл хлороформа, фильтрат упаривают в вакууме, остаток кристаллизуют из изопропанола и получают 77.8 (74.5%) целевого соединения, т.пл. 167-169°С. Масс-спектр: m/z 445.5(M-H)⁺, 420.4(M-CN)⁺, 404.2(M-CH₂CO)⁺.

Способ получения 2,6-дихлор-9-(2,3,5-три-O-ацетил-β-D-рибофуранозил)пурина, включающий диазотирование 2-амино-6-хлор-9-(2,3,5-три-O-ацетил-β-D-рибофуранозил)пурина трет.-бутил нитритом и разложение реакционной смеси колотым льдом, отличающийся тем, что диазотирование проводят в среде хлористого метилена при (-18)-(-22)°С в течение 2 ч в присутствии хлоргидрата пиридина и хлорокиси фосфора, а после разложения реакционной смеси дополнительно проводят очистку целевого продукта в хлористом метилене flash-хроматографией на силикагеле.

Изобретение относится к органической химии, конкретно к способу получения 2-хлораденозина, применяемого для производства фармацевтического препарата Кладрибин, предназначенного для лечения опухолевых заболеваний крови.

Производные 2-алкиниладенозина для борьбы с воспалительной реакцией // 2258071

Изобретение относится к соединению формулы (I), где каждый из R независимо представляет водород, C1-C6 алкил, С3-С7циклоалкил, фенил или фенил(C 1-C3)алкил; Х и X' представляют -CH 2OH, -CO2R2, -OC(O)R2 , -CH2OC(O)R2 или C(O)NR3R 4; R2, R3 и R4 независимо представляют Н, C1-6-алкил, необязательно замещенный одним-тремя C1-6-алкокси, C1-6-алкилтио, галогенами, гидрокси, амино, моно(C1-6-алкил)амино, ди(C1-6-алкил)амино; Z и Z' независимо представляют (C1-C6)алкил, необязательно прерванный одним-тремя атомами S или непероксидным О, либо отсутствуют; n=1-3, или его фармацевтически приемлемой соли.

Новые нуклеозидные и олигонуклеотидные аналоги // 2233844

Изобретение относится к нуклеозидным аналогам формулы (1), в которой R1 представляет собой Н или группу, защищающую гидроксил, R2 представляет собой Н, группу, защищающую гидроксил, группу фосфорной кислоты, защищенную группу фосфорной кислоты или группу формулы P(R3)R4, в которой R3 и R4 являются одинаковыми или разными и представляют собой гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, алкоксигруппу, алкилтиогруппу, цианоалкоксигруппу, аминогруппу, замещенную алкильной группой; А представляет собой алкиленовую группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, и В представляет собой замещенную пурин-9-ильную группу или замещенную 2-оксопиримидин-1-ильную группу, содержащие по крайней мере один заместитель, выбранный из гидроксильной группы, защищенной гидроксильной группы, аминогруппы, защищенной аминогруппы, алкильной группы.

Природные противоопухолевые или противовирусные вещества и их применение // 2205010

Изобретение относится к медицине и обеспечивает вещества, которые обладают эффективностью против опухолей и вирусов, относительно которых обычные противоопухолевые агенты и противовирусные агенты демонстрируют лишь недостаточные эффекты, и оказывают канцеростатическое действие и противовирусное действие на различные невосприимчивые опухоли.

Способы лечения сепсиса и воспалений с помощью оксипуриновых нуклеозидов // 2203669

Изобретение относится к определенным оксипуриновым нуклеозидам, соединениям, родственным данным оксипуриновым нуклеозидам, ацильным производным и составам, которые содержат по крайней мере одно из данных соединений.

Пуриновые l-нуклеозиды, их аналоги и применение // 2183639

Изобретение относится к производному пуринового L-нуклеозида формулы (I), где R1, R2', R3' и R4 - Н; R2, R3 и R5 - ОН; Z1 - N; Z2 выбран из N и СН; Z3 - из -NR-, -С(R)2, -S-, где R, одинаковые или разные, выбраны из Н, Br, NH2, алкила и алкенила; Z4 выбран из -С=O, -NR-, -C(R)2-, где R, одинаковые или разные, выбраны из Н и Br; Z5 - N; Х выбран из Н, ОН, SH, -SNH2, -S(O)NH2, -S(O)2NH2; Y - из Н и NН2; W - О, и когда Y представляет собой NH2, тогда Z3 не представляет собой -S-.

Производные аденозина, фармацевтическая композиция и способ коррекции электрических нарушений в сердце млекопитающего // 2172320

Ацильные производные гуанозина, инозина, ксантозина, дезоксиинозина, дезоксигуанозина, инозин-2',3'- (ациклического)диалкоголя или их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция, стимулирующая гемопоэз, способ лечения цитопении // 2158269

Изобретение относится к новым ацильным производным гуанозина формулы I, инозина формулы II, ксантозина формулы III, дезоксиинозина формулы IV, дезоксигуанозина формулы V, инозин- 2',3'-(ациклического)диалкоголя формулы VI или к их фармацевтически приемлемым солям.

Производные о6-алкилгуанина и фармацевтическая композиция // 2154646

Изобретение относится к O6-замещенным производным гуанина, способу их получения и к их применению для лечения опухолевых клеток. .

Производные 2,6-диаминопурин--d-рибофурануронамида, способ их получения, фармсостав для подавления активности лейкоцитов, способ его получения, способ подавления активности лейкоцитов // 2129561

Способ получения 2',3',5'-три-о-ацетил-2-фтораденозина // 2325395

Изобретение относится к органической химии, конкретно к способу получения синтетического предшественника 2-фтораденозина, используемого в производстве субстанции лекарственного препарата Флударабин [2-фтор-9-(арабинофуранозил)аденин-5-монофосфат], применяемого для лечения опухолевых заболеваний крови

Способ получения 2-амино-6-азидо-9-(2,3,5-три-o-ацетил-бета-d-рибофуранозил)пурина // 2326124

Изобретение относится к органической химии, конкретно к способу получения синтетического предшественника 2-фтораденозина, используемого в производстве субстанции лекарственного препарата Флударабин, применяемого для лечения опухолевых заболеваний крови

Частичные и полные агонисты аденозиновых рецепторов a 1 // 2340623

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), которые являются частичными и полными агонистами аденозинового рецептора А1 и обладают антилиполитическим эффектом, и их применению

Производное фосфорамидита и способ получения олиго-рнк // 2415862

Нуклеиновое основание, имеющее перфторалкильную группу и способ его получения // 2436777

Изобретение относится к способу получения нуклеинового основания, имеющего перфторалкильную группу

Способ получения агониста рецептора a2a-аденозина и его полиморфных модификаций // 2443708

Изобретение относится к способу получения моногидрата (1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)оксолан-2-ил]-6-аминопурин-2-ил}пиразол-4-ил)-N-метилкарбоксамида путем контактирования соединения формулы (4): с водным метиламином при температуре, равной приблизительно 2,5-7,5°С

Способ получения агониста a2a-аденозинового рецептора и его полиморфов // 2447081

Производные пурина, предназначенные для применения в качестве агонистов аденозинового рецептора а2а // 2457209

Изобретение относится к новым производным пурина формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами агонистов аденозинового рецептора A2A

Замещенные пуриновые и 7-деазапуриновые соединения // 2606514

Изобретение относится к соединению формулы (IV) или его N-оксиду, или фармацевтически приемлемой соли такого соединения, где А представляет собой О или СН2; Q представляет собой NH2, NHRb, NRbRc или ОН, где каждый из Rb и Rc независимо представляет собой C1-C6 алкил; X представляет собой N или группу CRx, в которой Rx представляет собой Н; Y представляет собой Н или Rd, где Rd представляет собой C1-С6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил или С3-С8 циклоалкил, и Rd необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и С3-С8 циклоалкила; каждый из R1 и R2 представляет собой Н; каждый из Re, Rf, Rg и Rh независимо представляет собой группу -М2-Т2, в которой М2 представляет собой связь или О-С1-С4 алкильный линкер, и Т2 представляет собой Н, галоген или RS4, где RS4 представляет собой C1-C6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, С3-С8 циклоалкил или оксетанил, и каждый из О-С1-С4 алкильного линкера и RS4 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, C1-C6 алкила, С2-С6 алкенила, С2-С6 алкинила и C1-С6 алкоксила; и m имеет значение 0, 1 или 2. Изобретение относится к конкретным соединениям. Соединения по изобретению предназначены для изготовления фармацевтической композиции, обладающей антипролиферативной активностью, включающей терапевтически эффективное количество соединения и фармацевтически приемлемый носитель. Кроме того, соединения применяют для лечения лейкоза и ингибирования DOT1L-опосредованного метилирования белка. Технический результат – замещенное пуриновое или 7-деазапуриновое соединение эффективное для применения в лечении лейкоза и ингибирования DOT1L-опосредованного метилирования белка. 9 н. и 15 з.п. ф-лы, 1 табл., 3 ил., 11 пр.

2-амино-5,6-дифтор-1-(бета-d-рибофуранозил)-бензимидазол, способ получения и противовирусная активность его в отношении вируса герпеса простого 1-го типа // 2629670

Изобретение относится к пригодному для лечения герпеса 2-амино-5,6-дифтор-1-(бета-D-рибофуранозил)-бензимидазолу формулы (I) и способу его получения, который может быть использован в фармацевтической промышленности: (I)Предложенный способ включает конденсацию орто-фенилендиамина с бромцианом с последующим удалением бромгидрата карбонатом натрия и реакцию трансрибозилирования полученного основания с уридином в присутствии каталитических количеств уридинфосфорилазы и пуриннуклеозидфосфорилазы. Предложено новое эффективное против вируса герпеса соединение, в том числе против вариантов вируса, резистентных к действию базовых противогерпетических препаратов, а также новый эффективный способ его получения. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 3 пр., 4 ил.