Средство для лечения рака предстательной железы и профилактики его рецидива
Изобретение относится к медицине и описывает применение 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты, ее фармацевтически приемлемых солей и ее сложных эфиров в качестве средства для индукции или усиления чувствительности рака предстательной железы к гормональной терапии, а также способ лечения рака предстательной железы, при котором нуждающемуся в этом пациенту вводят эффективное количество 9-оксоакридин-10-уксусной килоты, ее фармацевтически приемлемой соли или ее сложного эфира, и осуществляют гормонотерапевтическое воздействие, направленное на снижение действия андрогенов. Так же предложен способ индукции или усиления чувствительности рака предстательной железы к гормональной терапии, направленной на снижение действия андрогенов, с помощью 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты, ее фармацевтически приемлемых солей или ее сложных эфиров. Заявленное изобретение позволяет предотвратить быстрое развитие гормонорефрактерности, которая является основной причиной неудачи гормональной терапии рака. 7 н. и 19 з.п. ф-лы, 3 табл.
Изобретение предназначено для использования в медицине и относится к средствам лечения и профилактики рака предстательной железы.
В 1941 году Higgins и Hodges показали гормональную зависимость рака предстательной железы. С тех пор гормонотерапия остается ведущим методом лечения распространенных форм этой опухоли.
Во всех случаях применения гормонотерапии при опухолях предстательной железы ее основной целью является уменьшение или полное прекращение влияния собственных (эндогенных) мужских половых гормонов (андрогенов) организма больного на клетки опухоли. Для этой цели используют гормоны, их аналоги, агонисты или антагонисты, а также стимуляторы или ингибиторы синтеза горомонов.
Тестостерон составляет примерно 95% всех андрогенов и продуцируется яичками в ответ на стимуляцию лютеинизирующим гормоном, который секретируется аденогипофизом в ответ на высвобождение релизинг-гормона лютеинизирующего гормона гипоталмуса. Около 5% андрогенов вырабатывают надпочечники, секретирующие под влиянием адренокортикотропного гормона андрогены андростендион и дегидроэпиандростерон, которые превращаются в тестостерон в периферических тканях и в предстательной железе. В клетках предстательной железы под действием фермента 5α-редуктазы тестостерон превращается в более активный андроген - дигидротестостерон.
Большинство методов гормональной терапии рака предстательной железы направлено на снижение уровня тестостерона в крови путем подавления синтеза андрогенов в яичках и коре надпочечников.
Специальных препаратов и/или способов, предлагаемых в качестве средств, повышающих эффективность гормональной и/или химиотерапии, направленной на снижение влияния андрогенов на клетки, предложено не много. Также не известно специфических препаратов, увеличивающих чувствительность к гормонотерапии (химиогормонотерпии), направленной на снижение влияния андрогенов, как на отдельные клоны рака предстательной железы, так и опухоль в целом, и при этом и не относящихся собственно к гормонам или их антагонистам и не обладающих собственной гормональной активностью.
Например, в качестве средства для лечения рака предстательной железы, которое повышает эффективность антиандрогенной терапии при лечении рака предстательной железы, предложено применять 1α,25-дигидроксихолекальциферол (кальцитриол), который является биологически активной формой витамина D3 (публикация WO 2004/087190 от 14 октября 2004, заявитель GENIX THERAPEUTICS INC.). Кальцитриол усиливает действие агониста релизинг-гормона лютеинизирующего гормона, который обладает андроген-подавляющими свойствами, являясь ингибитором секреции гонадотропина (ингибирование секреции гонадотропина приводит к ингибированию продуцирования тестостерона яичками). Из этой же публикации (WO 2004/087190) известен и способ лечения рака предстательной железы, при котором пациенту вводят аналог ЛГРГ и кальцитриол. В этой публикации не приведено каких-либо фактических данных, свидетельствующих об эффективности такого средства и способа.
Известно также средство для лечения рака предстательной железы, которое повышает эффективность антиандрогенной терапии при лечении рака предстательной железы (публикация DE 19536818 А1 от 27 марта 1997, заявитель Schering AG), представляющее собой интерферон-β. Из этой же публикации (DE 19536818 А1) известен и способ лечения рака предстательной железы, при котором пациенту вводят антиандроген и интерферон-β. Недостатком данного средства и способа является значительное число побочных эффектов, обусловленных в первую очередь свойствами препаратов интерферона.
Указанные средства повышают эффективность ряда лекарственных средств, используемых при лечении рака предстательной железы. Однако проблема разработки средств и способов лечения и профилактики рецидива рака предстательной железы остается до конца не решенной. В частности, во многих случаях рака предстательной железы опухоль теряет чувствительность к гормональной терапии (это состояние имеет название гормонорефрактерность).
В настоящее время не существует эффективных средств лечения и/или увеличения продолжительности жизни пациентов с раком предстательной железы, рефракторным к гормональному воздействию. Проблема гормонорефрактерности рака предстательной железы осложняется тем, что от 50% до 70% больных при первичном обращении уже имеют отдаленные метастазы. Несмотря на то, что первичный рак предстательной железы a priori считается гормоночувствительным, от 20 до 30% пациентов с первичным распространенным раком предстательной железы не отвечают на гормонотерапию. Следует отметить, что через некоторый промежуток времени после начала гормональной терапии распространенного рака предстательной железы отмечается появление гормонорефрактерной формы заболевания и происходит дальнейшее прогрессирование опухолевого процесса.
При этом до сих пор не разработано эффективных средств и способов лечения, предотвращающих или снижающих темп развития гормонорефрактерности первично-гормоночувствительного рака предстательной железы, а также средств лечения больных раком предстательной железы первично-рефрактерного к гормонотерапии. Лечение больных диссеминированным раком предстательной железы, рефрактерным к гормонотерапии, осложняется незначительными возможностями лучевого или оперативного лечения, притом, что как первично-гомонорефрактерный, так и вторично-гормонорефрактерный рак предстательной железы имеет незначительную чувствительность к химиотерапии.
Задачей данного изобретения является дальнейшее повышение эффективности лечения и профилактики рака предстательной железы.
Данная задача решается тем, что в качестве средства для лечения и профилактики рака предстательной железы предложена 9-оксоакридин-10-уксусная кислота, ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры.
9-оксоакридин-10-уксусная кислота, ее фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры предложены в качестве средства для индукции или усиления чувствительности рака предстательной железы к гормональной терапии, а также средства для повышения эффективности антиандрогенной гормональной терапии при лечении рака предстательной железы и профилактике его рецидива. То есть, 9-оксоакридин-10-уксусная кислота, ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры применяются в сочетании с антиандрогенной гормональной терапией и могут быть использованы в комбинированной терапии рака предстательной железы и профилактики его рецидива в качестве средства для индукции или усиления чувствительности рака предстательной железы к гормональной терапии и средства для преодоления гормонорефрактерности при раке предстательной железы. Указанное средство предлагается для применения в комбинированной (комплексной) терапии для лечения и профилактики рака предстательной железы и дополняет традиционную гормональную терапию.
Предложено также применение 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты, ее фармацевтически приемлемых солей и ее сложных эфиров в производстве лекарства для лечения рака предстательной железы и профилактики его рецидива, лекарства для индукции или усиления чувствительности рака предстательной железы к гормональной терапии и лекарства для преодоления гормонорефрактерности при раке предстательной железы. Применение 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты, ее фармацевтически приемлемых солей и ее сложных эфиров, как указано выше, предложено в сочетании с антиандрогенной гормональной терапией.
Согласно данному изобретению предложена комбинация для понижения действия андрогенов, содержащая соединение, выбранное из группы, включающей 9-оксоакридин-10-уксусную килоту, ее фармацевтически приемлемую соль и ее сложный эфир, и по меньшей мере одно средство, снижающее действие андрогенов.
Согласно данному изобретению предложены также следующие способы.
Способ лечения рака предстательной железы, при котором нуждающемуся в этом пациенту вводят эффективное количество соединения, выбранного из группы, включающей в себя 9-оксоакридин-10-уксусную килоту, ее фармацевтически приемлемую соль и ее сложный эфир, и осуществляют гормонотерапевтическое воздействие, направленное на снижение действия андрогенов.
Способ профилактики рецидива рака предстательной железы, при котором нуждающемуся в этом пациенту вводят эффективное количество соединения, выбранного из группы, включающей в себя 9-оксоакридин-10-уксусную килоту, ее фармацевтически приемлемую соль и ее сложный эфир, и осуществляют горомонотерапевтическое воздействие, направленное на снижение действия андрогенов.
Способ индукции чувствительности рака предстательной железы к гормональной терапии, направленной на снижение действия андрогенов, при котором вводят эффективное количество соединения, выбранного из группы, включающей в себя 9-оксоакридин-10-уксусную килоту, ее соль и ее сложный эфир.
Способ усиления чувствительности рака предстательной железы к гормональной терапии, направленной на снижение действия андрогенов, при котором вводят эффективное количество соединения, выбранного из группы, включающей в себя 9-оксоакридин-10-уксусную килоту, ее фармацевтически приемлемую соль и сложный эфир.
Согласно данному изобретению предпочтительные соли 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты выбраны из группы, включающей в себя натриевую, меглюминовую, эглюминовую соли и соль с 3-О-(N,N-диметиламино-н-пропил)-1,2:5,6-ди-О-изопропилиден-α,В-глюкофуранозой.
Согласно данному изобретению предпочтительные сложные эфиры 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты выбраны из группы, включающей в себя этиловый, пропиловый, бутиловый, изопропиловый, амиловый эфиры.
В предложенном способе гормонотерапевтическое воздействие, направленное на снижение действия андрогенов, может представлять собой орхиэктомию либо введение одного или более чем одного средства, снижающее действие андрогенов.
Предпочтительно средство, снижающее действие андрогенов, выбрано из группы, включающей в себя простые или стероидные антиандрогены, ингибиторы синтеза стероидов, в частности ингибиторы синтеза андрогенов, в частности ингибиторы 5-альфа-редуктазы, глюкокортикоид, эстрогены, агонисты (аналоги) релизинг-гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ) и антагонисты ЛГРГ.
В предложенном способе гормонотерапевтическое воздействие, направленное на снижение действия андрогенов, может представлять собой макисимальную андрогенную блокаду или прерывистую (интерметтирующую) андрогенную блокаду.
Если целесообразно дополнительно в организм больного вводят одно или несколько химиотерапевтических средств.
При реализации способа лечения 9-оксоакридин-10-уксусную килоту, ее соль или ее сложный эфир можно вводить курсом до начала гормонотерапевтического воздействия, либо курсом одновременно с гормонотерапевтическим воздействием, либо начать ее введение до начала гормонотерапевтического воздействия и продолжать во время гормонотерапевтического воздействия.
9-оксоакридин-10-уксусная кислота представляет собой вещество, имеющее структурную формулу
По другой номенклатуре она также может быть названа как 10-(карбоксиметил)-9(10Н)акридон, в базе CAS имеет номер 38609-97-1, международное непатентованное название - криданимод (cridanimod).
Производные 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты были предложены в 1971 году сотрудниками компании Хоффман Ла Рош Инк в качестве мощных противовирусных средств (патент США №3681360).
В настоящее время препараты на основе 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей предлагаются для лечения и профилактики широкого круга заболеваний. В частности, известны такие ее свойства как иммуномодулирующие, интерфероногенные, антибактериальные, антипромоторные и рад иопротективные.
Авторами данного изобретения неожиданно было обнаружено, что применение препаратов 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей и ее сложных эфиров при лечении рака предстательной железы позволяет предотвратить быстрое развитие гормонорефрактерности, которая является основной причиной неудачи гормональной терапии рака. 9-оксоакридин-10-уксусная кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и эфиры также позволяют преодолеть имеющуюся первичную или вторичную гормонорефрактерность.
Хотя известно, что 9-оксоакридин-10-уксусная кислота не обладает какой-либо значительной собственной цитостатической активностью, в опытах на животных установлено, что торможение роста опухоли с помощью обычной для таких случаев гормонотерапии в присутствии 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты и ее солей является более эффективным, чем в ее отсутствие.
Известно, что 9-оксоакридин-10-уксусная кислота обладает интерферон-индуцирующими свойствами. Однако авторами данного изобретения установлено, что в отношении торможения роста опухоли 9-оксоакридин-10-уксусная кислота продолжает проявлять дозо-зависимый эффект в дозировках, превышающих максимальную интерферон-индуцирующую дозу, то есть порога дозы 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты, при превышении которого дальнейшего увеличения уровня тканевых и сыворточных интерфернов не происходит. Более того, в тех ситуациях, когда система выброса интерферонов уже истощена (это наблюдается при повторном введении любого индуктора интерферонов, в том числе 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты), 9-оксоакридин-10-уксусная кислота, ее фармацевтически приемлемые соли и ее эфиры продолжают оказывать дозо-зависимое влияние на торможение роста опухоли простаты в комбинации с гормональной терапией, препятствуя при этом развитию гормонорезистентности и преодолевая уже имеющуюся гормонорезистентность.
Таким образом, авторами данного изобретения обнаружено новое свойство 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты, механизм которого не известен, но которое открывает новую область для применения 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей и ее сложных эфиров. А именно, при лечении рака предстательной железы с помощью гормонотерапии 9-оксоакридин-10-уксусная кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры позволяют преодолеть гормонорезистентность и препятствуют или по меньшей мере замедляют ее последующее возникновение.
Также неожиданно обнаружено, что когда 9-оксоакридин-10-уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемые соли или ее сложные эфиры вводят до начала гормональной терапии, это позволяет осуществить сенситизацию опухоли к последующей гормонотерапии, причем эффект сохраняется и после прекращения введения 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты или ее производного.
Следует отметить, что в контексте данного описания, когда упоминается 9-оксоакридин-10-уксусная кислота, подразумеваются также ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры.
Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к солям, которые сохраняют вышеописанные свойства 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты и которые не являются биологически или каким-либо иным образом неприемлемыми. Фармацевтически приемлемые соли, полученные присоединением оснований, могут быть получены с неорганическими или органическими основаниями.
Соли с неорганическими основаниями включают в себя, например, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция и магния.
Соли с органическими основаниями включают в себя, но не ограничиваются солями первичных, вторичных, третичных и четвертичных аминов, такими как алкиламины, диаклиламины, триалкиламины, замещенные алкиламины, ди(замещенный алкил)амины, три(замещенный алкил)амины, алкениламины, диалкениламины, триалкениламины, замещенные алкениламины, ди(замещенный алкенил)амины, три(замещенный алкенил)амины, циклоалкиламины, ди(циклоаклил)амины, три(циклоалкил)амины, замещенные циклоалкиламины, ди(замещенный циклоалкил)амины, три(замещенный циклоалкил)амины, циклоалкениламины, ди(циклоакленил)амины, три(циклоалкенил)амины, замещенные циклоалкениламины, ди(замещенный циклоалкенил)амины, три(замещенный циклоалкенил)амины, ариламины, диариламины, триариламины, гетероариламины, дигетероариламины, тригетероариламины, гетероциклиламины, дигетероциклиламины, тригетероциклиламины, смешанные ди- и три-амины, где по меньшей мере один из заместителей на амине отличается и выбран из группы, включающей в себя алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил, замещенный циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил и т.п. Сюда также включатся амины, у которых два или три заместителя вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил или гетероарил.
Конкретные примеры подходящих аминов включают, в частности, изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, три(изопропил)амин, три(н-пропил)амин, этаноламин, 2-диметиламиноэтанол, трометамин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, N-алкилглюкамин, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, морфолин, N-этилпиперидин и тому подобное.
Примером соли 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты со щелочным металлом является натриевая соль:
Примером соли с аминосоединением является соль с 1-дезокси-1-(метиламино)-D-глюцитолом (то есть с меглюмином или, что тоже самое, с N-метилглюкамином):
Другими примерами солей с различными сложными четвертичными аммониевыми основаниями являются соли с амино-замещенными углеводами, например с 2-дезокси-2-амино(или 2-алкиламино)-D-глюкозой, где R представляет собой Н или низший алкил:
с 1-дезокси-1-метиламино-D-глюкозой:
а также соли с различными сложными эфирами углеводов и алифатических аминоспиртов, например
где R1, R2 представляет собой алкил, арил, гетерил
Примерами подходящих катионов также являются, в частности катионы 3-О-(N,N-диметиламино-н-пропил)-1,2:5,6-ди-D-изопропилиден-α,D-глюкофуранозы,
1-дезокси-1-(этиламино)-D-глюцитола (то есть эглюмина),
1-дезокси-1-(пропиламино)-D-глюцитола,
1-дезокси-1-(бутиламино)-D-глюцитола,
1-дезокси-1-(метиламино)-L-глюцитола,
1-дезокси-1-(этиламино)-L-глюцитола,
1-дезокси-1-(пропилмино)-L-глюцитола и
1-дезокси-1-(бутиламино)-L-глюцитола.
Под сложными эфирами 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты подразумевают соединения, у которых атом водорода в НО-группе замещен органической группой R.
Примерам подходящих эфиров являются сложные эфиры 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты с низшими алкилами (а именно с (С1-С12)алкилами, в частности этиловый, пропиловый, изопропиловый, бутиловый и амиловый эфиры), а также с холином и другими липофильными спиртами.
После быстрого проникновения через биологические мембраны эти соединения далее легко гидролизуются "in vivo" до свободной 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты.
Гормональная терапия, для усиления эффекта которой применяется 9-оксоакридин-10-уксусная кислота или ее фармацевтически приемлемые соли и эфиры, является терапией, которая направлена на прямое или опосредованное, полное или частичное снижение андрогенного воздействия на клетки опухоли.
Эта терапия может представлять собой гормонотерапевтическое воздействие, направленное на снижение действия андрогенов, в частности орхиэктомию либо введение одного или более чем одного средства, снижающего действие андрогенов. Гормонотерапевтическое воздействие может также сочетать в себе несколько воздействий.
Орхиэктомия представляет собой хирургическое удаление яичек (кастрацию) и используется как метод классической абляционной гормональной терапии, приводящей к резкому снижению эндогенных андрогенов.
Средство, снижающее действие андрогенов, может быть выбрано из группы, включающей в себя простые или стероидные антиандрогены, ингибиторы синтеза стероидов, в частности ингибиторы синтеза андрогенов, в частности ингибиторы 5-альфа редуктазы, глюкокортикоиды и эстрогены; агонисты (аналоги) релизинг-гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ) и антагонисты ЛГРГ.
Антиандрогены - это ряд соединений стероидной и нестероидной структур, способных подавлять физиологическую активность эндогенных андрогенов. Действие таких веществ связано с конкурентным блокированием рецепторов андрогенов в тканях-мишенях; биосинтез и секрецию андрогенов они не нарушают.
К стероидным антиандрогенам относится, например, ципротерон.
К нестероидным антиандрогенам относится, например, флутамид, бикалутамид, нилутамид.
Антиандрогенная активность свойственна в той или иной степени ряду эндогенных стероидных соединений, в том числе прогестинам и эстрогенам.
Антиандрогенной активностью обладают их синтетические производные, а также некоторые производные андрогенов.
К ингибиторам синтеза стероидов относятся вещества, подавляющие продукцию стероидов, в том числе андрогенов, путем воздействия на активность стероидогенных ферментов, например аминоглутетимид и кетоконазол.
Особым видом антиандрогенной активности обладают соединения, ингибирующие 5α-редуктазу и, соответственно, превращение тестостерона в дигидротестостерон. Они не связываются с андрогенными рецепторами, но в фармакологии их также относят к классу антиандрогенов.
К ингибиторам 5-альфа-редуктазы относится, в частности, финастерид (Проскар) или экстракт плодов пальмы ползучей (Serenoa Repens) (Пермиксон).
Глюкокортикостероидные препараты (глюкокортикоиды) могут быть, в частности, выбраны из группы, включающей в себя гидрокортизон, преднизолон, дексаметазон.
К эстрогенам (эстрогенным препаратам) относятся, в частности, этинилэстрадиол, диэтилстильбэстрол и гексэстрол.
Гипоталамические факторы («рилизинг-факторы»), высвобождающие гормоны гипофиза (аналоги гонадорелина), а именно агонисты релизинг-гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ), которые ингибируют синтез андрогенов, представляют собой, в частности, трипторелин, бусерелин, лейпролид (лейпрорелин) и гозерелин. В качестве антагониста релизинг-гормона лютеинизирующего гормона может быть использован абареликс.
Гормонотерапевтическое воздействие может представлять собой введение антиандрогенов в сочетании с эстрогенами или с агонистам (аналогами) релизинг-гормона лютеинизирующего гормона.
Одним из способов гормонотерапевтического воздействия при раке предстательной железы является «макисимальная андрогенная блокада».
При гормональной терапии рака простаты используют способы, направленные на снижение количества андрогенов или их способность влиять на клетки рака простаты. При этом используются средства и способы, направленные на различные звенья синтеза, продукции или действия андрогенов, что включает в себя, как правило, применяемые вместе или по отдельности: хирургическую или «медикаментозную» кастрацию, введение антиандрогенов, ингибиторов 5-альфа-редуктазы, эстрогенных препаратов, агентов, снижающих продукцию андрогенов и/или снижающих чувствительность рецепторов андрогенов к андрогенным сигналам.
Максимальная андрогенная блокада (синонимы: тотальная андрогенная блокада; комбинированная андрогенная блокада) - это метод гормональной терапии рака простаты, при котором используется два и более средств и методов гормональной терапии рака простаты, как с правило с различным механизмами антиандрогенного гормонального воздействия.
Другим известным методом является интерметтирующая (прерывистая) андрогенная блокада. Этот метод применяется для предупреждения или задержки развития гормонорефрактерности.
Суть интерметтирующей андрогенной блокады заключается в том, что гормональное лечение начинают с комбинированной андрогенной блокады и продолжают лечение до достижения ответа опухоли на терапию (пока уровни сывороточного простат-специфического антигена (ПСА) не снижаются до стойкого минимума). Затем терапию прекращают, чтобы дать возможность роста новым клонам андрогенчувствительных клеток рака простаты, ожидая возврата уровня ПСА до 10-20 нг/мл. Затем андрогенная блокада возобновляется. Данный метод основан на том, что оставшиеся опухолевые клетки андрогензависимых клонов конкурируют в росте с андроген-невосприимчивыми клетками, и в дальнейшем опухоль снова отвечает на возобновившееся гормональное лечение. Использование метода интерметтирующей андрогенной блокады позволяет задержать развитие гормонально-рефрактерного состояния клеток рака простаты и улучшить показатели выживаемости.
Комбинирование этих методов с введением 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемых солей или ее сложных эфиров позволяет повысить эффективность каждого из методов.
При максимальной андрогенной блокаде введение 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемых солей или ее сложных эфиров позволяет достичь более быстрого снижения уровня простат-специфического антигена (ПСА). При этом при интерметтирующей андрогенной блокаде, сопровождающейся введением 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемых солей или ее сложных эфиров, кроме более быстрого снижения уровня ПСА, наблюдается и более медленный его подъем после прекращения антиандрогенного воздействия. Кроме того, при использовании 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемых солей или ее сложных эфиров увеличивается количество циклов интерметтирующей андрогенной блокады до развития гормонорефрактерности.
Если целесообразно, лечение рака предстательной железы дополняют химиотерапевтическими средствами, такими, в частности, как доцетаксел, паклитаксел, митоксантрон, доксорубицин, винбластин и этопозид.
При этом предпочтительными сочетаниями в схемах химиогормонотерапии являются сочетания митоксантрона или его аналогов с преднизолоном; доцетаксел а (или паклитаксела) с глюкокортикоидами, например с преднизолоном, доксорубицина или препаратов платины с глюкокортикоидами. Дополнительно, в схемах гормонотерапии, также могут применяться кальцитриол и/или его аналоги, связывающиеся с рецепторами к витамину D3, например, такие, как описанные в заявке US 2003/011975 А1.
В процессе работы над изобретением авторами было выявлено, что 9-оксоакридин-10-уксусная кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры не только способны усиливать эффект гормональных средств, направленных на снижение андрогенного воздействия на андроген-зависимые клетки, в том числе клетки простаты и клетки опухоли простаты, но также, что еще более интересно, 9-оксоакридин-10-уксусная кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры оказались способны именно в комбинации с гормональными средствами значительно усиливать эффект цитостатической терапии при раке простаты.
Если химиотерапия подключалась на различных этапах к такой комбинированной гормональной терапии или применялась после такого сочетанного воздействия (гормонотерапия плюс 9-оксоакридин-10-уксусная кислота или ее фармацевтически приемлемые соли и эфиры), то она оказывала гораздо более сильное ингибирующее влияние на рост опухоли. Такой эффект наблюдался в том числе и при терапии гормонорефрактерного варианта злокачественной опухоли простаты.
В процесс работы над изобретением также неожиданно оказалось что совместная экспозиция клеток рака предстательной железы к 9-оксоакридин-10-уксусной кислоте или ее фармацевтически приемлемым солям или ее сложным эфирам и антиандрогенным средствам в присутствии андрогенов не только увеличивает ингибирующий пролиферацию эффект средств антиандрогенной терапии, но и резко усиливает цитостатическое действие известных цитостатических агентов агентов разных классов. Такой сенситизирующий эффект при совместной экспозиции гормонотерапевтических препаратов и 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты или ее производных в отношении цитостатических химиопрепаратов не достигался при экспозиции опухолевых клеток 9-оксоакридин-10-уксусной кислоте или к средствам гормональной терапии рака простаты в отдельности. Интересно, что эффект «сенситизации» сохранялся и после прекращения совместного действия 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты (или ее фармацевтически приемлемых солей или ее сложных эфиров) и гормональных препаратов. Такой эффект не был замечен при использовании, например, интерферонов.
Применяемые согласно настоящему изобретению фармацевтические соли 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты можно использовать в разовой дозе от 0,5 до 100 мг/кг веса тела (в пересчете на остаток 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты), предпочтительно от 4 до 20 мг/кг веса тела. При этом суточная доза может варьировать от 2 до 1000 мг/кг, предпочтительно от 2 до 200 мг/кг. Конкретная доза препарата может быть рассчитана специалистом на основе описания изобретения и приведенных примеров.
Подразумевается, что используемые количества 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли или ее сложного эфира и антиандрогенного средства являются синергетически эффективными.
В общем, все средства по изобретению альтернативно могут включать в себя, состоять или по существу состоять из любых подходящих компонентов, раскрытых в данном описании, и такие средства, в том числе комбинация, по изобретению могут дополнительно или альтернативно быть приготовлены так, что из них исключен какой-либо компонент, материал, ингредиент или объект, который был использован в препарате, известном из уровня техники, или который не является необходимым для достижения технического результата данного изобретения.
То же самое относится и к способам по изобретению, которые альтернативно могут включать в себя, состоять или по существу состоять из любых подходящих стадий, раскрытых в данном описании, и такие способы по изобретению могут дополнительно или альтернативно исключать какую-либо стадию или объект, который использован в способе, известном из уровня техники, или который не является необходимым для достижения технического результата данного изобретения.
Далее изобретение поясняется конкретными примерами, не ограничивающими данное изобретение.
Для обозначения 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты далее будет использована аббревиатура СМА.
В проведенных авторами экспериментах и клинических исследованиях использовались, в том числе, коммерческие препараты солей СМА, представленные на рынке, например, натриевая соль СМА (препарат Неовир, Фармсинтез, Россия), меглюминовая соль СМА (препарат Циклоферон, НТФФ Полисан, Россия, а также коммерчески доступная СМА (Sigma, США, кат №17927, каталог 2005 года).
Сложные эфиры и некоторые другие соли СМА были синтезированы известными, сравнительно простыми методами (см. например: Inglot A.D. et al., Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis, 1985, vol.33, pp.275-285; патент РФ №2135474; патент РФ №2036198; патент РФ №2033413). В отдельных случаях, например, для введения per rectum в клинике готовились свечи, содержащие СМА или ее фармацевтически приемлемую соль или ее сложный эфир, на основе широко применяемых для этих целей суппозиторных масс, таких как Витепсол (Witepsol W 35, Е 75), так, как это проиллюстрировано примерами.
ПРИМЕР 1. Приготовление лекарственного средства для местного применения.
250 г мелкокристаллической 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты смешивали при нагревании до 60 градусов Цельсия с основой для свечей, состоящей из широко применяемой основы для свечей витепсола W 35, и эмульгатора твина 80, гомогенизировали смесь в мешалке, получая суппозиторную массу общим весом 1,5 кг и формовали 970 суппозиториев, каждая массой 1,5 г следующего состава: 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты - 0,250 г; твина 80-0,45 г; витепсола W 35-1,2 г. Выход составлял 97%.
ПРИМЕР 2. Усиление эффекта гормональной терапии на модели гормонорефрактерного варианта аденокарциномы предстательной железы у крыс.
Использовались крысы линии Copenhagen, мужского пола, весом 200-230 г. Для моделирования опухолевого процесса под кетаминовым наркозом под кожу правого бока трансплантировали кусочки опухоли андроген-рефрактерного варианта (АТ-вариант) аденокарциномы предстательной железы крыс R3327 Dunning (Dunning R3327-AT), объемом 5 мм3. Гормональное лечение начинали через 2,5 месяца, когда объем опухоли достигал 0,5-1,5 см.
Воздействие натриевой солью 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты (NaCMA) или интерфероном β1a проводили в режиме предварительной сенситизации (то есть «пресенситизации») или в лечебном режиме (параллельно с курсом гормонотерапии). В первом случае (режим I) воздействие начинали за 2-21/2 недели до начала гормональной терапии и завершали накануне начала гормонотерапии. Во втором случае (режим II) воздействие начинали одновременно с началом гормональной терапии и продолжали до конца эксперимента. Также в одной из серий экспериментов животные начинали получать натриевую соль 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты или интерферон β1a до начала гормонотерапии и продолжали получать их в период проведения гормонотерапии (режим III). При всех режимах введения (I, II, или III) натриевую соль 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты вводили в дозе 10 мг/кг веса животного ежедневно, а интерферон β1а вводили в дозе 1×105/МЕ/кг веса животного ежедневно.
Непосредственно перед началом гормонального лечения и затем 1 раз в две недели измеряли размер опухоли, вычисляли ее объем. Эффективность воздействия определяли по индексу торможения роста опухоли (ТРО). ТРО определялся как отношение разницы средних объемов опухоли в группе негативного контроля (не леченая группа) и соответствующей группы, подвергающейся этому воздействию к среднему объему опухоли в группе негативного контроля. ТРО выражался в процентах.
В экспериментах использовали антиандроген бикалутамид (3 мг/кг/сутки), который вводили перорально в крахмальном геле по 15 мг/кг ежедневно.
Также использовался аналог ЛГРГ гозерелин (Золадекс, Астра-Зенека) (в дозе 0,1 мг/кг раз в 4 недели) в комбинации с кальцитриолом (Сикор Фармацевтикалс Инк, США), который вводили трижды в неделю по 1 мкг/животное подкожно.
Эстрамустин (Эстрацит, Фармация энд Апджон, США) вводили внутрибрюшинно по 50 мг/кг 3 раза в неделю в течение 4 недель в сочетании с паклитакселом (Таксол, Бристолл-Майерс Сквибб Ко.), который вводили внутривенно 2 мг/кг/день один раз в неделю в течение 4 недель.
Еще одним вариантом гормонального лечения была кастрация.
Дополнительно, в эксперимент была введена группа животных, которым вводили ингибитор топоизомеразы II митоксантрон и глюкокортикоид преднизолон. Митоксантрон (Новантрон, Лаборатория Ледерле, Великобритания) вводили по 0,25 мг/кг внутривенно раз в 3 недели, а преднизолон (Симплекс Фарма, Индия) вводили внутримышечно по 30 мкг/кг ежедневно.
Варианты гормонального воздействия и схемы терапии, а также результаты экспериментов проиллюстрированы таблицей 1.
| Таблица 1. | |||||
| Усиление эффекта гормональной терапии на модели гормонорефрактерного варианта аденокарциномы предстательной железы у крыс | |||||
| №№ группы/Гормональное воздействие | средство | Режим* терапии | TPO, % | ||
| 2 неделя от начала гормонотерапии | 12 неделя от начала гормонотерапии | ||||
| 1 | Нет (=негативный контроль) | - | - | - | - |
| 2 | Бикалутамид | - | - | 47 | 26 |
| NaCMA | I | 54 | 48 | ||
| интерферон β1a | 50 | 31 | |||
| NaCMA | II | 62 | 67 | ||
| интерферон β1a | 55 | 47 | |||
| NaCMA | III | 74 | 75 | ||
| интерферон β1a | 53 | 49 | |||
| 3 | Гозерелин и кальцитриол | - | - | 15 | 31 |
| NaCMA | I | 45 | 68 | ||
| интерферон β1a | 18 | 35 | |||
| NaCMA | II | 53 | 71 | ||
| интерферон β1a | 22 | 42 | |||
| NaCMA | III | 57 | 71 | ||
| интерферон β1a | 31 | 44 | |||
| 4 | Эстрамустин и паклитаксел | - | - | 57 | 62 |
| NaCMA | I | 64 | 77 | ||
| интерферон β1a | 54 | 61 | |||
| NaCMA | II | 66 | 78 | ||
| интерферон β1a | 60 | 67 | |||
| NaCMA | III | 73 | 88 | ||
| интерферон β1a | 65 | 72 | |||
| 5 | Метоксантрон и преднизолон | - | 14 | 25 | |
| NaCMA | I | 39 | 42 | ||
| интерферон β1a | 16 | 26 | |||
| NaCMA | II | 69 | 66 | ||
| интерферон β1a | 48 | 40 | |||
| NaCMA | III | 74 | 72 | ||
| интерферон β1a | 52 | 43 | |||
| 6 | Кастрация | - | 12 | 16 | |
| NaCMA | I | 33 | 42 | ||
| интерферон β1a | 11 | 18 | |||
| NaCMA | II | 54 | 62 | ||
| интерферон β1a | 27 | 17 | |||
| NaCMA | III | 67 | 66 | ||
| интерферон β1a | 34 | 23 | |||
| *См. пояснения в тексте |
Чем выше индекс ТРО, тем эффективнее используемая комбинация. Во всех опытах индекс для комбинации, в которую включена NaCMA, выше, чем в опыте без использования NaCMA или для комбинации с интерфероном β.
Из представленных данных видно, что NaCMA индуцирует чувствительность гормонорефрактерного рака простаты к гормональной терапии гораздо эффективнее, чем интерферон. При этом NaCMA в отличие от интерферона β1a, оказалась способной «пресенситизировать» опухоль к последующему гормональному (или химиогормональному) воздействию (Режим I).
Кроме того, для терапии гомонорефрактерного рака использовались и другие сочетания гормонального и химиогормонального воздействия, в том числе антиандрогены, как простые, так и стероидные; ингибиторы синтеза андрогенов, в том числе ингибиторы 5-альфа редуктазы, глюкокортикоиды, противогрибковые стероиды; эстрогены; агонисты (аналоги) ЛГРГ; антагонисты ЛГРГ, а также их различные сочетания, в том числе с химиопрепаратами.
В числе химиопрепаратов были использованы таксаны (например, паклитаксел); ингибиторы топоизомеразы II (например, митоксантрон); винкаалкалоиды (например, винбластин); противоопухолевые антибиотики (например доксорубицин); препараты платины (например, цисплатин), а также различные сочетания препаратов этих групп между собой, например паклитаксел или доцетаксел с эстамустином; эстрамустин с винбластином или этопозидом.
В качестве производных 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты использовались фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры, в частности этиловый эфир.
Во всех случаях производное 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты проявило гораздо более выраженный эффект усиления чувствительности или индукции чувствительности (то есть преодоления гормонорефрактерности), чем интерферон β1a. Наибольший эффект проявлялся в том варианте режима введения, когда 9-оксоакридин-10-уксусная кислота или ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры вводились до начала гормонального (химиогормонального) воздействия и продолжали далее вводиться во время курса гормонотерапии или химиогормонотерапии.
ПРИМЕР 3. Предупреждение развития гормонорефрактерности рака простаты человека как при постоянном, так и при прерывистом (интерметтирующем) режиме антиандрогенного воздействия.
Эксперименты проводили с использованием гормоночувствительной линии клеток рака простаты человека LNCaP (ATCC, CRL -1740), которые перевивали подкожно в дозе 1×106 клеток в бок «голым» бестимусным мышам линии BALB/c возрастом 6-8 недель. Когда опухоль достигала размера приблизительно 1,0 см в диаметре, мыши подвергались гормональному аблятивному воздействию (кастрации) под кетаминовым наркозом. Затем животные распределялись случайным образом по нескольким равным группам. Всем животным дважды до кастрации и два раза в неделю после кастрации ELISA-методом (АлкорБио, Россия) измеряли уровень общего сывороточного простат-специфичного антигена (ПСА), как маркера роста привитой опухоли.
Первая группа животных (группа 1, N=30) получала тестостерона энантат как компенсацию андрогенной абляции (Тестостерон депо, Йенафарм Германия) в дозе 30 мг/кг по 1 разу в неделю, начиная со 2 недели после кастрации на протяжении 2 недель. Затем следовал трехнедельный перерыв, означающий восстановление андрогенной депривации, и затем снова повторялся цикл 2-х недельного введения тестостерона энантата. Циклы («депривация-тестостерон») продолжались до того момента, когда сывороточный уровень ПСА превышал прекастрационный сыворточный уровень ПСА, что служило маркером перехода опухоли в андроген-независимую фазу развития.
В отличие от первой группы животных вторая группа животных (группа 2, N=30) не получала тестостерон, и, таким образом, подвергалась постоянной андрогенной депривации.
Каждая из групп была разделена на три равные подгруппы А, В, С.
Подгруппы А (то есть 1А и 2А, соответственно), получали 9-оксоакридин-10-уксусную кислоту (СМА) (в дозе 15 мг/кг веса, через день в течение всего курса гомонотерапии, подкожно).
Подгруппы В (то есть 1 В и 2 В, соответственно) получали интерферон бета-1а (ИФ) в дозе 1×105/МЕ/кг ежедневно.
Подгруппы С (1С и 2С) служили контролем: им не вводились ни заявляемое средство, ни интерферон бета-1а (ИФ).
Моментом перехода опухоли в гормонорефрактерное состояние служил момент, когда сывороточный уровень ПСА превышал прекастрационный сывороточный уровень ПСА у конкретного животного. Оценивалось среднее по группе время (в днях) от момента кастрации до возникновения гормонорефрактерности (ТР), а также отношение уровня уровня ПСА на 15 неделю курса терапии к прекастрационному уровню ПСА (ПСА0/ПСА15). Данные по исследованию представлены в таблице 2.
| Таблица 2. | ||||
| Предупреждение развития гормонорефрактерности рака простаты человека. | ||||
| № подгруппы | Воздействие | Режим гормонотерапии | Показатели эффективности | |
| ТР | ПСА0/ПСА15 | |||
| 1А | СМА | Прерывистый (интерметтирующий) | 140 | 0,8 |
| 1В | ИФ | 92 | 1,4 | |
| 1С | Контроль | 83 | 2,1 | |
| 2А | СМА | Постоянный | 95 | 2,2 |
| 2В | ИФ | 35,3 | 5,4 | |
| 2С | Контроль | 28,4 | 6,3 |
Из представленных данных следует, что СМА при всех режимах андрогенной депривации гораздо эффективнее предотвращает развитие гормонорефрактерности опухоли простаты человека, чем ИФ.
ПРИМЕР 4. Преодоление развившейся гормонорефрактерности рака простаты человека.
Использовали экспериментальную модель, описанную в предыдущем примере, но андрогеная депривация вызывалась не кастрацией, введением комбинации аналога ЛГРГ бусерелина и антиандрогена флутамида: когда опухоль достигала размера приблизительно 1,0 см в диаметре, мышам начинали вводить флутамид (Флуцином, Шеринг Плау, США) в дозе 10 мг/кг ежедневно перорально в крахмальном геле и бусерелин (Бусерелин-депо, Фарм-синтез, Россия) внутримышечно в дозе 0,15 мг/кг 1 раз в 4 недели. Дважды до начала гомонального лечения и два раза в неделю после начала лечения ELISA-методом (АлкорБио, Россия) измеряли уровень общего сывороточного простат-специфичного антигена (ПСА), как маркера роста привитой опухоли. Моментом перехода опухоли в гормонорефрактерное состояние служил момент, когда сывороточный уровень ПСА превышал прекастрационный сывороточный уровень ПСА у конкретного животного. (Как правило, это происходило на 4-5 неделю от начала гормонального лечения). На следующий день после установления этого факта, животное случайным образом попадало в одну из 3-х следующих групп.
Животные первой группы начинали получать СМА в дозе 25 мг/кг веса тела ежедневно внутрибрюшинно. Животные второй группы начинали получать интерферон бета-1 (ИФ) в дозе 2,0×106 ME подкожно. Животные третьей группы служили негативным контролем и получали, соответственно, инъекции физиологического раствора.
СМА, ИФ или плацебо (физраствор) вводили в этом режиме до конца эксперимента. Режим и дозы комбинированного антиандрогенного воздействия (бусерелин плюс флютамид) не менялись на всем протяжении эксперимента.
Случаем преодолением возникшей гормонорефрактености считался факт снижения ПСА ниже прекастрационых значения на период не менее 2 недель. Оценивался процент животных в каждой группе, у которых восстановилась гормоночувствительность опухоли. Результаты экспериментов представлены в таблице 3.
| Таблица 3. | |||
| Преодоление развившейся гормонорефрактерности рака простаты человека. | |||
| № группы | Воздействие | Режим гормонотерапии | Процент животных с реверсией гормонорефрактерности |
| 1 | СМА | Флутамид, 10 мг/кг ежедневно; Бусерелин, 0,15 мг/кг 1 раз в 4 недели | 70 |
| 2 | ИФ | 10 | |
| 3 | Контроль | 0 |
Из представленных данных следует, что СМА гораздо эффективнее, чем ИФ, восстанавливает утраченную гормоночувствительность опухоли простаты человека.
ПРИМЕР 5. Преодоление заявленным способом вторичной гормонорефрактерности местнораспространенного рака простаты.
У пациента Р, 67 лет, при скрининговом обследовании 6 лет назад обнаружили повышенный уровень ПСА (8 нг/мл). При ректальном пальцевом исследовании выявлен рак предстательной железы в клиническая стадии Т2с, верифицированный исследованием биоптата (балл по Gleason 7 (3+4)). В течение нескольких месяцев после выполнения радикальной простатэктомии, при которой была установлена стадия Т3b, балл по Gleason 7, уровень ПСА увеличился от 0,10 до 0,80 нг/мл. При компьютерной томографии малого таза выявлены поражения мезентериальных лимфоузлов.
Из предложенных вариантов дальнейшего лечения пациент выбрал высокодозную монотерапию бикалутамидом по 150 мг раз в день, с профилактическим облучением молочных желез для предотвращения возникновения болезненности и гинекомастии. В течение 4 месяцев уровень ПСА снизился до неопределяемых значений. Однако через 6 месяцев после начала лечения бикалутамидом вновь был отмечен рост ПСА до 4,6 нг/мл, при этом также отмечались нарушения функций печении (больной страдал хроническим гепатитом).
Пациенту была назначена терапия лейпролидом (1 раз в 4 недели подкожно) в сочетании с витамином Д3 и препаратами кальция, которую он получал в течение 3 лет, однако затем уровень ПСА вновь начал расти с 0,1 нг/мл до 1,4 нг/мл в течение 6 месяцев при уровне тестостерона менее 50 нг/мл.
Поскольку дальнейшей тактикой лечения предусматривалось назначение следующей линии гормональных препаратов и/или цитостатиков было решено с согласия пациента провести лечение заявляемым способом.
Для этого вместе с принимаемыми пациентом препаратами (лейпролидом и витамином Д3), дозировка которых не была изменена, пациент стал также получать СМА в виде натриевой соли (по 2 мл 12,5% раствор для инъекций = 250 мг, Неовир, Фармсинтез, Россия) внутримышечно 2 раза в неделю курсами по 4 недели с перерывом в 1 неделю.
Через 2 месяца исследования сывороточного ПСА показали, что его уровень уменьшился в 2 раза. Еще через 2 месяца уровень ПСА достиг неопределяемых значений. Проведенная компьютерная томография не выявила прогрессирования поражений лимфатических узлов брюшины, не было обнаружено новых очагов других локализаций. Таким образом, заявленный способ эффективен для преодоления развившейся гормонорефрактерности и лечения распространенного рака предстательной железы.
ПРИМЕР 6. Лечение заявленным способом гормонорефрактерного рецидива рака простаты.
Пациент, 58 лет, 5 лет назад перенес радикальную простатэктомию по поводу локализованного рака простаты (предоперационный уровень ПСА составлял 6,4 нг/мл), балл по Gleason 6 (3+3), T2NXM0. Гормональных препаратов пациент не получал. Дальнейшее наблюдение за пациентом в течение 2 лет показывало, что ПСА находился на неопределяемом уровне. Однако в связи с переменой места жительства пациент не наблюдался в течение последующих трех лет, а затем обратился к врачу с жалобами на затрудненное мочеиспусканием и боли в поясничном отделе позвоночника. При обследовании выявлен рецидив рака простаты с поражением регионарных лимфоузлов и метастазами в позвоночник (T3N1M1b), уровень сывороточного ПСА составлял 1110 мг/мл.
Больному был назначен депо-препарат агониста ЛГРГ бусерелина (по 3,75 мг/внутримышечно 1 раз в 4 недели). Для предотвращения феномена "вспышки" ("flash-syndrome") за 1 неделю до начала лечения бусерелином-депо больной начал получать антиандроген флутамид в дозе 250 мг/день, который больной затем продолжал получать далее в той же дозе. Несмотря на то, что уровень тестостерона к концу второго месяца лечения снизился до посткастрационных значений, боли несколько усилилась, компьютерная томография показала увеличение объема первичного очага и размера пораженных регионарных лимфоузлов. Уровень сывороточного ПСА составлял 1560 мг/мл.
На этом фоне больному было назначено лечение заявленным способом: эглюминовая соль СМА в дозе 500 мг внутривенно 1 раз в 3 дня вводилась в виде водного стерильного раствора для инъекций, бусерелин-депо и флутамид продолжали вводиться в той же дозе и режиме. В течение последующих 2 месяцев терапии заявленным способом (андрогенная блокада и эглюминовая соль СМА) боли уменьшились. Жалобы на трудности с мочеиспусканием также уменьшились. Инструментальными методами выявлено уменьшение первичного опухолевого очага и костных метастазов. Новых поражений не выявлялось. Уровень ПСА составлял 120 нг/мл. Таким образом, заявленный способ эффективен для лечения гормонорефрактерного рецидива рака простаты.
ПРИМЕР 7. Профилактика заявленным способом возникновения (развития) гормонорефрактерности при лечении распространенного рака простаты.
У пациента, 59 лет при пальцевом исследовании простаты при профилактическом осмотре обнаружена злокачественная опухоль простаты, исследование биоптата по Gealson 7 (3+4). При томографии выявлена опухоль, распространяющаяся на стенки малого таза, поражение подвздошных лимфатических узлов, а также 2 метастаза в печени (T4N1M1). Уровень сывороточного ПСА 310 нг/мл. Больному был назначен агонист ЛГРГ лейпролид (люкрин-депо) 1 раз в 4 нед по 3,75 мг и бикалутамид (Касодекс) 50 мг/сут. Через месяц после лечения уровень сывороточного ПСА составлял 1,2 нг/мл, а через 2 месяца - 0,2 нг/мл. При контроле через 4 месяца выявлена частичная регрессия первичного и вторичных очагов, новых очагов обнаружено не было, уровень сывороточного ПСА составлял 0,2 нг/мл.
На этом фоне больному была назначена терапия заявленным способом: в дополнение к препаратам гормонотерапии (лейпролиду и бикалутамиду) больной стал получать перорально N-метилглюкаминовую соль СМА в виде таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой по 4 таблетки (по 0,15 г) одномоментно в день (=600 мг/день) ежедневно курсами по 3 месяца с двухнедельными перерывами.
Через 12 месяцев после начала гормонотерапии ПСА оставался на уровне 0,2 нг/мл. На протяжении последующих 4 лет пациент обследовался на предмет размеров существующих очагов, возможного появления новых очагов и уровня ПСА. Несмотря на то, что у таких пациентов даже при комбинированной максимальной андрогенной блокаде происходит дальнейшая прогрессия не позднее 24-36 месяцев (то есть возникает гормонорефрактерность) в течение этих 4 лет у пациента не возникло гормонорефрактерной формы рака простаты. Таким образом, лечение рака простаты заявленным способом тормозит развитие гормонорефрактерности.
ПРИМЕР 8. Профилактика заявленным способом рецидива рака простаты.
У пациента П, 69 лет 5 лет назад был диагностирован рак простаты (на основании пальцевого исследования простаты, биопсии и томографического исследования органов малого таза). Балл по Gleason 8, ПСА перед оперативным вмешательством 45 нг/мл, отдаленные и регионарные метастазы отсутствуют, объем простаты 45 см3. Пациенту была выполнена радикальная простатэктомия с диссекцией лимфоузлов малого таза. При гистологическом исследовании операционного материала обнаружено поражение лимфоузлов. Послеоперационный урвень ПСА составил 0,1 нг/мл.
После операции для уменьшения риска возникновения рецидива рака простаты больному была назначена профилактика рецидива рака простаты заявленным способом: антиандроген флутамид (750 мг в день перорально, разделенные на три приема) и натриевая соль СМА (12,5% стерильный раствор для инъекций по 4 мл 2 раза в неделю).
В течение последующего времени (5 лет) сывороточный ПСА оставался на неопределяемом уровне, признаков рецидива опухоли не наблюдается. Таким образом, заявленный способ является высокоэффективным для профилактики рецидива рака простаты.
ПРИМЕР 9. Повышение чувствительности рака простаты к гормонотерапии «второй линии».
У пациента 53 лет обнаружено повышение сывороточного ПСА до 5,5 нг/мл, хотя 2 года до этого уровень ПСА был 2,0 нг/мл. Ректальное исследование показало опухоль стадии T1С, биопсия выявила балл по Gleason 7 (3+4). Больному была проведение радикальная позадилобковая простатэктомия. Морфологическое исследование операционного материала выявило балл по Gleason 8, распространение опухоли за капсулу железы, без вовлечения в процесс семенных канатиков или лимфоузлов. После операции уровень ПСА снизился до 0,1 нг/мл. Однако через 21 месяц после операции уровень ПСА увеличился до 0,2 нг/мл, что было подтверждено определением ПСА месяц спустя. Каких либо других симптомов или признаков местного рецидива или поражения других органов при обследовании не было выявлено.
Больному был назначен агонист ЛГРГ лейпролид (1 раз в 4 нед по 3,25 мг) и через 2 месяца после этого уровень ПСА снизился до неопределяемых значений, однако возникли побочные эффекты в виде рвоты и приливов. Кроме того, при денситометрии костей были выявлены признаки остеопороза.
В связи с этим больной был переведен на режим интерметтирующей андрогенной блокады (лейпролид раз в 4 нед по 7,5 мг и ципротерона ацетат 200 мг/день) с дополнительным приемом витамина Д3 и препаратов кальция. Приливы уменьшились, уровень ПСА не увеличивался. На 60 году жизни, несмотря на проводимую терапию уровень ПСА в сыворотке вновь начал увеличиваться с 0,1 нг/мл до 0,5 нг/мл в течение 6 месяцев. Уровень тестостерона находился на посткастрационном уровне (менее 50 нг/мл). Компьютерное томографическое исследование костей скелета, живота, легких, большого и малого таза не выявило наличия метастазов. Еще через 2 месяца уровень ПСА достиг 2,5 нг/мл. Прекращение применения антиандрогена не привело к снижению ПСА.
Пациенту была назначена гормональная терапия «второй линии» - кетоконазол и гидрокортизон. Уровень ПСА уменьшился незначительно (с 100 нг/мл до 80 нг/мл в течение 6 месяцев) и снова начал расти (до 220 нг/мл через 2 месяца терапии).
Пациенту было предложена системная химиотерапия, включающая доцетаксел, от которой пациент отказался. С согласия пациента ему было назначено лечение заявленным способом. Для этого был продолжен прием кетоконазола и гидрокортизона в тех же дозах с внутривенным введением стерильного 10% раствора для инъекций эглюминовой соли СМА по 250 мг через день в течение 1 месяца с дальнейшим пероральным приемом капсулированной мелкокристаллической СМА (по 600 мг 2 раза в неделю).
На фоне такого лечения в течение 4 месяце уровень ПСА снизился до 10 нг/мл. В течение последующих измерений ПСА с 4-месячным интервалом происходило его дальнейшее уменьшение. Таким образом, заявленный способ эффективно увеличивает чувствительность рака простаты к гормонотерапии «второй линии».
ПРИМЕР 10. Лечение заявленным способом распространенного метастатического рака простаты.
Пациенты (10 человек) с распространенным метастатическим раком простаты (преимущественно в кости) с исчерпанными методами гормонального лечения, в том числе гормонотерапии «второй линии». Пациенты случайным образом распределялись в две группы. Все пациенты получили 21-дневный курс (3 семидневных цикла) химиогормонотерапии.
Каждый недельный цикл состоял из внутривенного введения доцетаксела (Таксотер, Авентис Фарма) в дозе 70 мг/кг веса тела на второй день цикла; перорально 10 мг/кг/день (280 мг капсулы) эстрамустина (Эстрацит, Фармация энд Апджон) ежедневно в первые пять дней цикла, внутривенно гидрокортизон (Гидрокотизон, Гедеон Рихтер) дважды в день по 20 мг на протяжении всего цикла и перорально дексаметазон по 7,5 мг (КРКА, Словения) дважды в день в первый день цикла.
Одна половина пациентов (1-ая группа) получала, кроме того, ежедневные внутривенные инъекции по 2 мл стерильного 12,5% раствора натриевой соли СМА внутривенно (250 мг) (Неовир, Фармсинтез, Россия). Вторая половина пациентов получала коме химиогормонотерапии интерферон бета-1а (Авонекс, Биоген Б.В., Нидерланды) в дозе 3 млн ME ежедневно подкожно.
По окончании курса химиогормонотерапии прогрессирование не отмечено у ни у одного пациента 1 группы (0%), а во 2 группе - у 2 пациентов (40%); стабилизация отмечена у 1 пациентов группы 1 (20%) и 2 пациентов 2 группы (40%); частичная регрессия отмечена у 4 пациентов 1 группы (80%) и у 1 пациентов (20%) 2 группы.
Снижение ПСА более чем на 50% от исходного уровня отмечено у 4 пациентов группы 1 (80%) и у 2 пациентов группы 2. При этом у половины пациентов группы 2 развились побочные эффекты, связанные с введением интерферона: повышение температуры тела, сыпь. Такие эффекты не наблюдались в группе пациентов, получавших заявляемое лекарственное средство. Таким образом, натриевая соль СМА высокоэффективна при химиогормонотерапии распространенного рака простаты, при этом более эффективна, чем интерферон бета-1а, и имеет меньшие побочные эффекты.
1. Применение 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты, ее фармацевтически приемлемых солей и ее сложных эфиров в качестве средства для индукции или усиления чувствительности рака предстательной железы к гормональной терапии.
2. Применение по п.1 в сочетании с антиандрогенной гормональной терапией для повышения ее эффективности.
3. Применение по п.1, отличающееся тем, что соли 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты выбраны из группы, включающей натриевую, меглюминовую, эглюминовую соли, и соль с 3-О-(N,N-диметиламино-н-пропил)-1,2:5,6-ди-О-изопропилиден-α,D)-глюкофуранозой, а сложный эфир 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты представляет собой этиловый эфир.
4. Средство для индукции или усиления чувствительности рака предстательной железы к гормональной терапии, используемое в виде разовой дозы, содержащей от 0,5 до 100 мг/кг веса тела 9-оксоакридин-10- уксусной кислоты, ее фармацевтически приемлемой соли или ее сложного эфира.
5. Средство для преодоления гормонорефрактерности при раке предстательной железы, используемое в виде разовой дозы, содержащей от 0,5 до 100 мг/кг 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты, ее фармацевтически приемлемой соли или ее сложного эфира.
6. Средство по п.4 или 5, отличающееся тем, что соль 9-оксоакридин-10- уксусной кислоты выбрана из группы, включающей натриевую, меглюминовую, эглюминовую соли, и соль с 3-О-(N,N-диметиламино-н-пропил)-1,2:5,6-ди-О-изопропилиден-α,D-глюкофуранозой, а сложный эфир 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты представляет собой этиловый эфир.
7. Комбинация для лечения рака предстательной железы и профилактики его рецидива, включающая в себя эффективное количество 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты, ее фармацевтически приемлемой соли или ее сложного эфира, и по меньшей мере одно средство, снижающее действие андрогенов.
8. Комбинация по п.7, отличающаяся тем, что соли 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты выбраны из группы, включающей натриевую, меглюминовую, эглюминовую соль, и соль 3-О-(N,N-диметиламино-н-пропил)-1,2:5,6-ди-О-изопропилиден-α,D-глюкофуранозой, а сложный эфир 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты представляет собой этиловый эфир.
9. Комбинация по п.7, отличающаяся тем, что средство, снижающее действие андрогенов, выбрано из группы, включающей простые или стероидные антиандрогены, ингибиторы синтеза стероидов, ингибиторы синтеза андрогенов, ингибиторы 5-альфа редуктазы, глюкокортикоиды, эстрогены, агонисты (аналоги) релизинг-гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ) и антагонисты ЛГРГ.
10. Способ лечения рака предстательной железы, при котором нуждающемуся в этом пациенту вводят эффективное количество 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты, ее фармацевтически приемлемой соли или ее сложного эфира, и осуществляют гормонотерапевтическое воздействие, направленное на снижение действия андрогенов.
11. Способ по п.10, отличающийся тем, что соли 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты выбраны из группы, включающей натриевую, меглюминовую, эглюминовую соль и соль с 3-О-(N,N-диметиламино-н-пропил)-1,2:5,6-ди-О-изопропилиден-α,D-глюкофуранозой, а сложный эфир 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты представляет собой этиловый эфир.
12. Способ по п.10, отличающийся тем, что гормонотерапевтическое воздействие, направленное на снижение действия андрогенов, представляет собой орхиэктомию.
13. Способ по п.10, отличающийся тем, что гормонотерапевтическое воздействие, направленное на снижение действия андрогенов, представляет собой введение одного или более чем одного средства, выбранного из группы, включающей простые или стероидные антиандрогены, ингибиторы синтеза стероидов, ингибиторы синтеза андрогенов, ингибиторы 5-альфаредуктазы, глюкокортикоиды, эстрогены, агонисты (аналоги) релизинг-гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ) и антагонисты ЛГРГ.
14. Способ по п.13, отличающийся тем, что ингибитор 5-альфа-редуктазы представляет собой финастерид или экстракт плодов пальмы ползучей (Serenoa Repens).
15. Способ по п.10 отличающийся тем, что гормонотерапевтическое воздействие представляет собой максимальную андрогенную блокаду.
16. Способ по п.10 отличающийся тем, что гормонотерапевтическое воздействие представляет собой прерывистую (интерметтирующую) андрогенную блокаду.
17. Способ по п.10, отличающийся тем, что дополнительно в организм больного вводят одно или несколько химиотерапевтических средств.
18. Способ по п.10, отличающийся тем, что 9-оксоакридин-10-уксусную кислоту, ее соль или ее сложный эфир вводят до начала гормонотерапевтического воздействия.
19. Способ по п.10, отличающийся тем, что 9-оксоакридин-10-уксусную кислоту, ее соль или ее сложный эфир вводят одновременно с гормонотерапевтическим воздействием.
20. Способ по п.10, отличающийся тем, что введение 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты, ее соли или ее сложного эфира начинают до начала гормонотерапевтического воздействия и продолжают во время гормонотерапевтического воздействия.
21. Способ профилактики рецидива рака предстательной железы, при котором нуждающемуся в этом пациенту вводят эффективное количество соединения, выбранного из группы, включающей 9-оксоакридин-10-уксусную кислоту, ее фармацевтически приемлемую соль и ее сложный эфир, и осуществляют гормонотерапевтическое воздействие, направленное на снижение действия андрогенов.
22. Способ по п.21, отличающийся тем, что соли 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты выбраны из группы, включающей натриевую, меглюминовую, эглюминовую соль и соль 3-О-(N,N-диметиламино-н-пропил)-1,2:5,6-ди-O-изопропилиден-α,D-глюкофуранозой, а сложный эфир 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты представляет собой этиловый эфир.
23. Способ по п.21, отличающийся тем, что гормонотерапевтическое воздействие, направленное на снижение действия андрогенов, представляет собой введение одного или более чем одного средства, выбранного из группы, включающей простые или стероидные антиандрогены, ингибиторы синтеза стероидов, ингибиторы синтеза андрогенов, ингибиторы 5-альфаредуктазы, глюкокортикоиды, эстрогены, агонисты (аналоги) релизинг-гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ) и антагонисты.
24. Способ по п.20, отличающийся тем, что ингибитор 5-альфа-редуктазы представляет собой финастерид или экстракт плодов пальмы ползучей (Serenoa Repens).
25. Способ индукции или усиления чувствительности рака предстательной железы к гормональной терапии, направленной на снижение действия андрогенов, при котором вводят эффективное количество соединения, выбранного из группы, включающей 9-оксоакридин-10-уксусную кислоту, ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры.
26. Способ по п.25, отличающийся тем, что соли 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты выбраны из группы, включающей натриевую, меглюминовую, эглюминовую соль и соль с 3-О-(N,N-диметиламино-н-пропил)-1,2:5,6-ди-O-изопропилиден-α,D-глюкофуранозой, а сложный эфир 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты представляет собой этиловый эфир.
