Применение 2-имидозолилпропан-2-сульфокислоты в качестве бактеристатического, иммуностимулирующего, антиагрегационного, дезагрегационного в отношении тромбоцитов и усиливающего сократительную активность скелетных мышц средства



Применение 2-имидозолилпропан-2-сульфокислоты в качестве бактеристатического, иммуностимулирующего, антиагрегационного, дезагрегационного в отношении тромбоцитов и усиливающего сократительную активность скелетных мышц средства
Применение 2-имидозолилпропан-2-сульфокислоты в качестве бактеристатического, иммуностимулирующего, антиагрегационного, дезагрегационного в отношении тромбоцитов и усиливающего сократительную активность скелетных мышц средства
Применение 2-имидозолилпропан-2-сульфокислоты в качестве бактеристатического, иммуностимулирующего, антиагрегационного, дезагрегационного в отношении тромбоцитов и усиливающего сократительную активность скелетных мышц средства
Применение 2-имидозолилпропан-2-сульфокислоты в качестве бактеристатического, иммуностимулирующего, антиагрегационного, дезагрегационного в отношении тромбоцитов и усиливающего сократительную активность скелетных мышц средства

Владельцы патента RU 2325375:

Закрытое акционерное общество "КДО-ТЕСТ" (ЗАО "КДО-ТЕСТ) (RU)

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к применению 2-имидозолилпропан-2-сульфокислоты формулы

в качестве бактеристатического, иммуностимулирующего, антиагрегационного, дезагрегационного в отношении тромбоцитов и усиливающего сократительную активность скелетных мышц средства. Технический результат - новые свойства 2-имидозолилпропан-2-сульфокислоты, позволяют более широко использовать соединение в медицине и ветеринарии. 9 табл.

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к применению 2-имидозолилпропан-2-сульфокислоты формулы I

в качестве бактеристатического, иммуностимулирующего, антиагрегационного, дезагрегационного в отношении тромбоцитов и усиливающего сократительную активность скелетных мышц средства, что может быть использовано в медицине и ветеринарии.

Известны гипохолестеринанемическая и антиатеросклеротическая активность 2-имидозолилпропан-2-сульфокислоты формулы I (Влияние диметил-(имидазол-1-ил)метансульфоновой кислоты на экспериментальный атерогенез у кроликов // Даутова Г.С., Косых В.А., Репин B.C., Камбург Р.А. - Ж. Экспериментальная и клиническая фармакология, 1994, 57 (5), с.21-24).

Заявляемые в данном изобретении свойства для этого соединения ранее описаны не были.

В качестве прототипа выбран n-аминобензолсульфонамид стрептоцид формулы

проявляющий антимикробную активность, см. М.Д.Машковский "Лекарственные средства", часть 2, Москва "Медицина", 1985 г., с 275.

Недостатками известного препарата является то, что он, обладая антимикробной активностью, неактивен в отношении стафилококков, к тому же в связи с активным участием указанного соединения в метаболических процессах оно оказывает побочные действия и имеет противопоказания. При длительном употреблении в почках могут образовываться трудно растворимые соединения, уменьшается содержание гемоглобина, возникает цианоз, агранулоцитоз, лейкопения. Более чувствительны к препарату молодые животные. Противопоказания к применению стрептоцида следующие: общий ацидоз, гепатит, гемолитическая анемия, агранулоцитоз, нефриты, нефрозы. Он не обладает выраженной антивирусной и иммуностимулирующей активностью.

Применение одних и тех же соединений в качестве антимикробных средств в течение продолжительного времени, как правило, сопровождается привыканием к ним микроорганизмов и появлением устойчивых к ним форм возбудителей. Это вызывает необходимость пополнения арсенала средств против патогенных возбудителей.

Задача изобретения - расширение арсенала средств, проявляющих бактеристатическую активность, соединением, относящимся к имидазолдилсульфокислотам, проявляющем как бактеристатическую, так и иммуностимулирующую, антиагрегационную, дезагрегационную в отношении тромбоцитов активность, а также усиливающем сократительную активность скелетных мышц без проявления кумулятивных свойств и патологических изменений в органах и тканях животных.

Техническая задача решается применением 2-имидозолилпропан-2-сульфокислоты, которая проявляет, кроме бактеристатической, иммуностимулирующую, антиагрегационную, дезагрегационную в отношении тромбоцитов активность, а также усиливает сократительную активность скелетных мышц.

2-имидозолилпропан-2-сульфокислоту получают путем взаимодействия имидазола с сернистым ангидридом и пропаноном-2 в присутствии воды.

Способ получения 2-имидозолилпропан-2-сульфокислоты включает растворение имидазола в растворителе, выбранном из ряда низших спиртов или ацетона, барботировании в него газообразного сернистого ангидрида при температуре не выше 20°С в течение 20-25 минут при массовом соотношении имидазол: сернистый ангидрид - 1:1, добавлении пропанона-2 и воды в массовом соотношении имидазол:пропанон-2:вода 1:1:1.

Пример 1.

Получение 2-имидозолилпропан-2-сульфокислоты.

К 5 грамм (0,073 моль) имидазола добавляют 50 мл ацетона. Затем при 20°С в течение 20 мин барботируют сернистый ангидрид 4,67 г (0,073 моль) (контроль за количеством ангидрида проводился весовым методом), добавляют 1,3 мл (0,073 моль) воды и перемешивают еще 5 минут. Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизуют из этанола.

Выход 92%

Тпл.=69-70°С.

ИК (KBr): νs(SO2) 1010 см-1, с.;

νas(SO2) 1135 см-1, с.

Найдено, %: С 36,81; Н 5,19; N 14,64; S 16,62

Вычислено, %: С 37,89; Н 5,26; N 14,73; S 16,84.

Вещество представляет собой кристаллический порошок белого цвета, растворимый в воде и органических растворителях.

Пример 2.

Определение бактериостатической активности.

Определение бактериостатической активности in vitro в отношении грамположительных (стрептококки, стафилококки, листерии) и грамотрицательных (сальмонеллы, эшерихии) микроорганизмов проводят методом серийных последовательных разведении, [Игудин Л.И. и др. "Стандарты, штаммы, методы контроля бактериальных и вирусных препаратов", М. 1982 г.].

Для этого берут ряд пробирок с 4,5 мл питательной среды. В первую пробирку вносят 0,5 мл вещества (разведение 1:10). Смесь тщательно перемешивают и из нее переносят 0,5 мл смеси во вторую пробирку. После тщательного перемешивания 0,5 мл переносят в третью пробирку и т.д. В последнюю пробирку вещество не вносят, она является контролем роста культуры. Засев в пробирки проводят 0,1 мл суточной бульонной культурой (50000 микроорганизмов), а после засева пробирки встряхивают и термостатируют при 37°С. Опыты проводят с троекратной повторяемостью.

Учет результатов ведут через 18-24-48 часов инкубации в термостате. Наименьшая концентрация вещества, при которой не происходит размножения микробов и пробирка остается прозрачной, служит показателем бактериостатической концентрации.

Бактериостатическая концентрация заявляемого вещества и прототипа n-аминобензолсульфонамида (стрептоцида) соответствует разбавлению 1:100 в г на 1 мл среды в таблицах 1-3.

В результате эксперимента показано, что 2-имидазолилпропан-2-сульфокислота проявляет бактериостатическую активность как в отношении грамположительных, так и в отношении грамотрицательных бактерий.

Испытания заявляемого вещества, 2-имидазолилпропан-2-сульфокислоты, были неоднократно проведены на группах сельскохозяйственных животных от 10 до 50 голов. 2-имидазолилпропан-2-сульфокислоту использовали для лечения и профилактики респираторных и желудочно-кишечных болезней.

Для лечения и профилактики респираторных болезней 2-имидазолилпропан-2-сульфокислоту вводят телятам, поросятам и ягнятам внутримышечно или аэрогенно в камерных условиях.

Внутримышечно вводят 5% водные растворы (на дистиллированной воде) из расчета 15 мг/кг живой массы поросятам и ягнятам, а телятам из расчета 6 мг/кг живой массы. Курс лечения два раза в сутки до клинического выздоровления.

При аэрогенном введении используют камеры-ингаляторы, габариты которых определяются из расчета на одного теленка 1-1,5 м3, ягненка и поросенка 0,3-0,5 м3 объема камеры. Необходимое количество для распыления 2-имидазолилпропан-2-сульфокислоты при лечебной и профилактической обработке определяют из расчета 0,7-0,75 г/м3 камеры. Расчетное количество 2-имидазолилпропан-2-сульфокислоты растворяют дистиллированной водой. Курс лечения - один раз в сутки до клинического выздоровления, а с профилактической целью животных обрабатывают один раз в течение 3-х суток.

При необходимости курс лечебных обработок повторяют через 6-7 суток, профилактических - через 8-10 суток.

Как показали исследования на животных, симптомы бронхолегочных заболеваний исчезли через 4-5 дней со средней тяжестью заболевания, у тяжелобольных - через 10 дней, тогда как в контрольной группе состояние животных за время проведения исследований существенно ухудшилось.

Для лечения и профилактики желудочно-кишечных болезней животным выпаивают водные растворы 2-имидазолилпропан-2-сульфокислоты поросятам и ягнятам в 5% концентрации до 10-дневного возраста в объеме 3 и 6 мл/гол., а старше 10 дней - 5 и 10 мл/гол соответственно; телятам 1-60 дневного возраста в 5% концентрации в объеме 30-40 мл/гол. Курс лечения 2 раза в день до клинического выздоровления, а с профилактической целью выпаивают 1 раз в течение 3-х суток.

Как показали исследования на животных, симптомы диареи исчезли в течение 2 дней, тогда как в контрольной группе диарея не прекратилась до окончания исследований.

2-имидазолилпропан-2-сульфокислота, по данным изучения экстрактов из внутренних органов методом высокоэффективной жидкостной хроматографии, не обладает кумулятивными свойствами.

По данным патологоанатомических исследований она не вызывает патологических изменений в организме животных при длительном (свыше 30 дней) использовании.

Таким образом 2-имидазолилпропан-2-сульфокислота обладает выраженной бактериостатичностью в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, обладает выраженной иммуностимулирующей активностью, сопоставимой с эталоном ЛПС Е coli (липополисахарид), не проявляет кумулятивных свойств, не вызывает патологических изменений в органах и тканях животных. Противопоказаний для ее использования не обнаружено, соединение успешно прошло испытания в сельском хозяйстве, в частности в ветеринарии.

Из представленных в таблицах 1-3 данных видно, что минимальная бактериостатическая концентрация (МБСК) для Е.coli - 31.25 мкг/мл; Salmonella pullorum - gallinarum - 62.5 мкг/мл; St. aureus - 31.25 мкг/мл.

Пример 3

Изучение иммуномоделирующих свойств 2-имидазолинпропан-2-сульфокислоты.

Изучение иммуномоделирующих свойств 2-имидазолинпропан-2-сульфокислоты проводили в реакции локального гемолиза в геле. В работе использовали беспородных белых мышей обоего пола в возрасте 8-12 недель. Животных иммунизировали внутрибрюшным введением липополисахарида /ЛПС/ Shigella flexnerii, в концентрации 0,05 мг/кг физиологического раствора. Исследуемые соединения вводили одновременно иммунизацией ЛПС в дозах, равных 1/1Т МТД. Через 4 суток животных брали в опыт.

Мышей забивали цервикальной дислокацией, асептически извлекали селезенку, взвешивали и помещали в холодную среду RPMI-1640 /SERVIA ФРГ/ с добавлением пенициллина /100 Ед/мл/ и стрептомицина /50 мкг/мл/. Затем орган измельчали в гомогенизаторе и подсчитывали число ядросодержащих клеток в полученной клеточной суспензии с помощью камеры Горячева. Конечную концентрацию клеток /106/0.5 мл/ готовили, добавляя необходимое количество среды RPMI-1640 /SERVIA ФРГ/ с добавлением антибиотиков. Клеточные суспензии хранили при 4°С.

В день опыта чашки Петри /*100 мм/ покрывали 1,4%-ным раствором агарозы /SERVIA ФРГ/ на среде RPMI-1640 /SERVIA ФРГ/. После застывания геля чашки помещали в термостат при 37°С на 1 ч вверх дном, чтобы из геля испарилось некоторое количество воды (около 1 г). После инкубации чашки вынимали и хранили при комнатной температуре.

В водную баню KL-I /Lab. Pcistroge/ помещали штатив с вассермановскими пробирками и нагревали ее до 49°С. Через 30 минут в пробирки помещали 0,5 мл 1,4 раствора агарозы на дистилляте и 0,5 мл двойного концентрата среды RPMI-1640. В полученную смесь помещали 0.5 мл суспензии клеток селезенки и 0,1 мл 20% взвеси эритроцитов барана, покрытых ЛПС Shigella flexnerii. Смесь перемешивали и наслаивали на чашке Петри с агарозным покрытием и оставляли до застывания при 21°С. Затем чашки Петри инкубировали 2 часа в термостате при 37°С. После чего на агарозный гель наслаивали комплемент из сыворотки крови морской свинки в разведении 1:10 и инкубировали еще 1 ч при 37°С. Затем производили подсчет зон гемолиза (антителообразующих клеток), видимых как маленькие (1-2 мм) просветления на красном матовом фоне. По изменению зон гемолиза (числа антителообразующих клеток) оценивали влияние препаратов на иммунный ответ к липополисахариду Shigella flexnerii (Таблица 4).

Как видно из таблицы 4, коэффициент стимуляции 2-имидазолинпропан-2-сульфокислоты в 1,4 раза превышает коэффициент стимуляции диуцифона.

Пример 4.

Исследования агрегации тромбоцитов.

Для исследования агрегации тромбоцитов использовали классические индукторы агрегации (АДФ, адреналин и др.).

Кровь доноров, стабилизированную 0.1 м цитратом натрия (9:1), центрифугировали при 12°С, 250 g, 10 мин. Супернатант содержал тромбоцитарную плазму без примеси других форменных элементов. Бестромбоцитарную плазму получали центрифугированием крови при 4°С, 3000 g, 30 мин. Счет тромбоцитов проводили методом фазовоконтрастной микроскопии в камере Горячева. Для измерения агрегации использовали плазму, содержащую 150·106-300·106 тромбоцитов в 1 мкл. Исходная агрегационная активность тромбоцитов в плазме сохранялась при 4°С в течение 4 часов после взятия крови у доноров.

Агрегацию тромбоцитов измеряли при помощи агреометра, представляющего собой термостатированный фотометр с присоединенным к нему самописцем, непрерывно регистрирующем изменения светопропускающей способности тромбоцитарной плазмы при перемешивании с индукторами агрегации. В качестве редукторов агрегации использовали АДФ в конечной концентрации 10; 5,0; 2,5 мг/мл = 2,0; 1,0; 0,5; 10-6 М. В кювету агреометра вносили 1,0 мл исследуемой тромбоцитарной плазмы и производили настройку агреометра.

При настроенном приборе тромбоцитарная плазма имеет 100%, а бестромбоцитарная плазма 0% оптической плотности по шкале регистратора. Для измерения агрегации в кювету, содержащую 0,1 мл тромбоцитарной плазмы, вносили 0,1 мл индуктора агрегации и записывали изменения оптической плотности тромбоцитарной плазмы.

Для изучения антиагрегационной активности 2-имидазолилпропан-2-сульфокислоты препарат в конечной концентрации 1,68 мг/мл вводили в тромбоцитарную плазму и регистрировали агрегацию тромбоцитов, индуцированную АДФ и адренолином.

В параллельном эксперименте вместо препарата в тромбоцитарную плазму вводили гепарин в концентрации 500 ед/мл.

В контрольном эксперименте регистрировали агрегацию тромбоцитов в тромбоцитарной плазме, индуцированную АДФ и адренолином.

Результаты экспериментов представлены в таблице 5.

Анализ результатов показывает, что 2-имидазолилпропан-2-сульфокислота обладает выраженной способностью ингибировать агрегацию тромбоцитов, индуцированную АДФ и адренолином. Антиагрегационный эффект 2-имидазолилпропан-2-сульфокислоты в 4,5 раза выше антиагрегационного эффекта гепарина в указанных концентрациях.

Пример 5.

Изучение дезагрегационной активности 2-имидазолилпропан-2-сульфокислоты.

Для изучения дезагрегационной активности препарат вводили в тромбоцитарную плазму через 1, 2, 3 минуты после введения агрегирующего агента (АДФ, адренолин).

Результаты исследований представлены в таблицах 6-9.

Анализ результатов показывает выраженную дезагрегационную активность 2-имидазолилпропан-2-сульфокислоты 1-3 минуты после начала агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ и адренолином. Гепарин дезагрегационным эффектом не обладает.

Пример 6.

Изучение сократительных свойств скелетных мышц.

Изучение сократительных свойств скелетных мышц производили на полосках диафрагменной мышцы морской свинки. Диафрагменная мышца забиралась у умерщвленного под гексеналовым наркозом посредством кровопускания животного и помещалась в физиологический раствор следующего состава: мМ: Na+ - 142,90, К+ - 5,88, Са2+ - 1,26, Mg2+ - 1,18, Cl- - 125,22, /НСО3/- - 24,90, /SO4/2- - 1,18, /H2PO4/- - 1,18, через который 40 минут пропускали карбоген (95% О2 и 5% СО2); рН доводился до 7,35-7,42.

Производилась калибровка датчика фотоэлектрического преобразователя - отклонение самописца 14 мм вызывалось нагрузкой в 200 мг. Полоска диафрагмальной мышцы из центральной части левой ее половинки шириной 5 мм помещалась в перфузионную термостатируемую (38°С) ванночку рабочим объемом 5 мл, прикреплялась к датчику фотоэлектрического преобразователя и растягивалась до 2 г в течение 20 минут при постоянной перфузии физиологическим раствором.

Измерение сократительной реакции препарата диафрагмы производилось с помощью фотоэлектрического преобразователя, изменение напряжения на выходе которого регистрировалось самописцем Н 327-1 со скоростью лентопротяжки 1 мм/с. Таким образом, в исследованиях наблюдалось условие измерения сокращения в изотермическом режиме при помощи электронной аппаратуры. Подача физиологического раствора из основного резервуара к термостатируемой ванночке осуществлялась с помощью одноразовой системы для переливания крови. Скорость перфузии регулировалась зажимом и контролировалась с помощью капельницы и в среднем составляла 1 каплю в 1 с. При необходимости прекращения перфузии перекрывали приток жидкости в термостатируемую камеру и с целью сохранения термостатируемого режима на уровне 38°С изменялся режим работы ультратермостата.

Первое контрольное сокращение вызывалось добавлением в ванночку карбахолина, раствор которого готовился на дистиллированной воде и вносился в камеру в объеме 50 мл (соблюдение условия введения раствора в отношении 1/100 к объему термостатируемой камеры) с конечной концентрацией карбахолина в объеме физиологического раствора термостатируемой камеры - 2·10-4 м.

Для изучения сократительной реакции с последующей математической обработкой в каждом случае регистрировались следующие параметры: сила одиночного сокращения (мг), временные параметры: латентный период, время развития максимального напряжения, время полурасслабления, время релаксации, плато, длительность сокращения.

После регистрации контрольного сокращения на карбахолин, занимающего 2-4 минуты, в течение 30-60 сек обеспечивается стабильная перфузия, после чего препарат перфузируется при равных условиях физиологическим раствором, содержащим изучаемую концентрацию исследуемого вещества. Через 20 минут перфузия физиологическим раствором с исследуемым веществом прекращается и в камеру, при соблюдении описанных условий, добавляется раствор карбахолина. Полученные данные по сократительной реакции сравнивают с полученным контрольным результатом и выражают в процентном отношении к ним.

За МТД исследуемых веществ для клеток диафрагмы морской свинки in vitro принимали минимальную концентрацию, инкубация с которой приводила к отсутствию сократительной реакции на карбахолин.

Данные по сократительным свойствам диафрагмальной мышцы морской свинки после 20-минутной перфузии ее 2-имидазолилпропан-2-сульфокислоты приведены в таблице 9.

Как видно из таблицы 9, 2-имидазолилпропан-2-сульфокислота вызывает увеличение силы сокращения скелетной мышцы по сравнению с базовым объектом (АТФ).

Таким образом, заявлено применение 2-имидазолилпропан-2-сульфокислоты в качестве бактеристатического средства, обладающего выраженной бактериостатичностью в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, которое, кроме того, обладает выраженной иммуностимулирующей активностью, сопоставимой с эталоном ЛПС Е coli (Липополисахарид), не проявляет кумулятивных свойств, не вызывает патологических изменений в органах и тканях животных, противопоказаний для его использования не обнаружено, соединение успешно прошло испытания в сельском хозяйстве, в частности в ветеринарии.

Кроме того, предлагаемое соединение проявляет антиагрегационную, дезагрегационную в отношении тромбоцитов активность, а также усиливает сократительную активность скелетных мышц.

Таблица 1

Результаты изучения бактериостатических свойств 2-имидазолилпропан-2-сульфокислоты в отношении Е.coli
Сроки исследованияКонцентрация препарата в растворе мкг/мл
 50025012562,531,2515,627,813,901,950,970,480,240,120,06Контроль
24 часа-----+-++++++++
48 часов-----++++++++++
72 часа-----++++++++++
4-е сутки-----++++++++++
7-14 сутки-----++++++++++
"-" - отсутствие роста исходной культуры

"+" - рост исходной культуры

Таблица 2

Результаты изучения бактериостатических свойств 2-имидазолилпропан-2-сульфокислоты в отношении Salmonella pullorum - gallinarum
Сроки исследованияКонцентрация препарата в растворе мкг/мл
 50025012562,531,2515,627,813,901,950,970,480,240,120,06Контроль
24 часа----+++++++++++
48 часа----+++++++++++
72 часа----+++++++++++
4-сутки----+++++++++++
7-14 сутки----+++++++++++
"-" - отсутствие роста исходной культуры

"+" - рост исходной культуры

Таблица 3

Лилпропан-6. Результаты изучения бактериостатических свойств 2-имидазолилпропан-2-сульфокислоты в отношении St.aureus
Сроки исследованияКонцентрация препарата в растворе мкг/мл
 50025012562,531,2515,627,813,901,950,970,480,240,120,06Контроль
24 часа-----++++++++++
48 часов ----++++++++++
72 часа-----++++++++++
4-е сутки-----++++++++++
7-14-----++++++++++
"-" - отсутствие роста исходной культуры

"+" - рост исходной культуры

Таблица 4

Иммуностимулирующая активность 2-имидазолилпропан-2-сульфокислоты в ответ на ведение ЛПС Shigella flexnerii в дозе 0,05 мг/кг
ФормулаМТД

кг/кг		Введено,

мг/кг		Масса селезенки М±m, мгКоличество АОК /·106кл/Коэффициент стимуляции
2-имидазолилпропан-2-сульфокислота1200120115±18,1273,5±11,93,5
Контроль--101,5±16,476,7±11,5 
Диуцифон2000200134,5±7,2201,4±14,32,6

Таблица 5

Антиагрегационная активность 2-имидазолилпропан-2-сульфокислоты в ответ на ведение индукаторов агрегации
ПрепаратМТДВведеноВремя отсчета после введения индуктора, минАгрегация тромбоцитов, %
    АДФ, мг/млАдреналин мг/кг
    1052,51,00,5
Контроль  160,649,051,969,265,4
   231,730,037,938,540,4
   321,225,032,721,119,2
   418,320,032,716,313,5
   515,418,021,112,59,6
   613,51721,18,66,7
2-имидазолилпропан-2-сульфокислота1200 мг/кг1,68

мг/мл		178,863,085,610095,2
   218,878,088,510094,2
   392,392,092,310093,3
   494,294,095,210092,3
   594,295,095,210091,3
   694,295,095,210091,3
Гепарин 500

Ед/мл		161,951,963,269,284,2
   237,537,547,452,668,4
   332,732,745,352,663,2
   427,932,745,352,657,9
   527,932,745,352,657,9
   627,932,745,352,657,9

Таблица 6

Дезагрегационная активность 2-имидазолилпропан-2-сульфокислоты, введенной через 1 мин от начала агрегации под влиянием индукторов агрегации
ПрепаратМТДВведеноВремя отсчета после введения индуктора, минАгрегация тромбоцитов, %
    АДФ, мг/млАдреналин, мг/кг
    10,05,02,51,00,5
2-имидазолилпропан-2-сульфокислота1200 мг/кг1,68

мг/мл		159,948,050,069,265,4
   232,738,040,074,183,5
   351,962,090,087,585,6
   474,085,095,088,585,6
   583,790,095,088,585,6
   686,591,095,088,585,6
Гепарин 500

Ед/мл		162,351,951,969,265,4
   233,232,736,838,565,0
   313,532,736,838,555,0
   413,532,736,838,555,0
   513,532,736,838,555,0
   613,532,736,838,555,0

Таблица 7

Дезагрегационная активность 2-имидазолилпропан-2-сульфокислоты, введенной через 2 мин от начала агрегации под влиянием индукторов агрегации
ПрепаратМТДВведеноВремя отсчета после введения индуктора, минАгрегация тромбоцитов, %
    АДФ, мг/млАдреналин,

мг/кг
    10,05,02,51,00,5
2-имидазолилпропан-2-сульфокислота1200

мг/кг		1,68

мг/мл		160,048,050,065,463,1
   240,025,035,037,544,4
   348,135,033,048,178,8
   467,363,050,069,278,8
   586,090,090,081,778,8
   678,882,085,078,878,7
Гепарин 500

Ед/мл		162,351,951,969,265,4
   233,132,737,538,540,0
   319,227,933,035,045
   419,227,933,035,055,0
   519,227,933,035,060,0
   619,227,933,035,060,0

Таблица 8

Дезагрегационная активность 2-имидазолилпропан-2-сульфокислоты, введенной через 3 мин от начала агрегации под влиянием индукторов агрегации
ПрепаратМТДВведеноВремя отсчета после введения индуктора, минАгрегация тромбоцитов, %
    АДФ, мг/млАдреналин, мг/кг
    10,05,02,51,00,5
2-имидазолилпропан-2-сульфокислота1200 мг/кг1,68

мг/мл		161,048,050,065,465,0
   230,830,037,040,040,0
   321,225,030,025,020,0
   428,831,045,021,240,0
   557,742,065,039,260,0
   676,079,075,06060,0
Гепарин 500

Ед/мл		162,351,951,969,265,4
   233,132,737,538,540,0
   319,227,930,022,020,0
   415,427,930,022,010,0
   515,427,930,022,010,0
   615,427,930,022,010,0

Таблица 9

Сократительные свойства диафрагмальной мышцы морской свинки после 20-минутной перфузии ее 2-имидазолилпропан-2-сульфокислотой
ПрепаратМТДВведено, МУвеличение максимальной силы сокращенияИзменение скорости сокращения
   %коэффициент%коэффициент
2-имидазолилпропан-2-сульфокислота1·0-21·0-712,501,12515,380,8462
  1·0-633,331,333314,590,8451
  1·0-555,501,555037,751,3775
  1·0-49,880,90212,261,0226
АТФ 1·0-52,261,02262,30,9778
  1·0-415,751,15753,01,0300
  1·0-31,711,01711,691,0169

Применение 2-имидозолилпропан-2-сульфокислоты в качестве бактеристатического, иммуностимулирующего, антиагрегационного, дезагрегационного в отношении тромбоцитов и усиливающего сократительную активность скелетных мышц средства.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению общей формулы (I) и его соли, где А является неароматической кольцевой системой, содержащей пять атомов углерода, где кольцевая система содержит, по крайней мере, одну двойную связь и где один атом углерода в кольце может быть замещен на группу X, где X выбран из группы, состоящей из S, О, или SO2 и где один или более атомов углерода в кольце могут иметь заместитель R1 ; D представляет собой О, S, SO2, NR 4 или СН2; Z1 и Z2 независимо друг от друга являются О; R1, R3,R 4 и R6 независимо являются Н; R 2 является OR6; R 8 является водородом или алкилом; Е является алкильной или циклоалкильной группой, бензильной группой, моноциклической или полициклической кольцевой системой, которая может содержать одну группу X, представляющую собой SO2 , и которая содержит, по меньшей мере, одно ароматическое кольцо, или моноциклической или полициклической кольцевой системой, замещенной 1-4 заместителями, выбранными из группы, содержащей галоген, CF3, метокси, метил или NO 2, Y является стирилом, моноциклической или полициклической незамещенной кольцевой системой, которая может содержать одну или более группу X, выбранную из S, О, SO2 , N, и которая содержит, по крайней мере, одно ароматическое кольцо, или моноциклической или полициклической кольцевой системой, замещенной 1-2 заместителями, выбранными из группы, содержащей галоген, алкокси, циано, метил, OCF3, COMe, фенокси, SMe, CF3 и SO2 CH3 или незамещенной кольцевой системой, которая может содержать одну группу X и которая содержит, по крайней мере, одно ароматическое кольцо, или (структурная формула (а)); m имеет значение 0 или 1; n имеет значение 0 или 1; р имеет значение 0 или 1; r имеет значение 0 или 1; и q имеет значение от 0 до 1.
Изобретение относится к медицине, в частности к гастроэнтерологии. .
Изобретение относится к области стоматологии и касается лечения воспалительных заболеваний в пародонте. .

Изобретение относится к лекарственным средствам и касается фармацевтической композиции для перорального введения, состоящей из смеси, которая включает: i) один или более жидких NO-высвобождающих нестероидных противовоспалительных лекарственных средств и ii) один или более неионогенных поверхностно-активных веществ, при этом соотношение NO-высвобождающего нестероидного противовоспалительного лекарственного средства/неионогенного поверхностно-активного вещества составляет от 1:0,3 до 1:3 и iii) указанная смесь абсорбируется на твердом инертном носителе, чтобы получить порошок в соотношении смесь/твердый носитель от 1:2 до 2:1.

Изобретение относится к соединениям формулы где переменная Y в кольце является необязательной и представляет собой гетероатом, выбранный из N, О и S, при условии, что атом N является трехвалентным, а атомы О или S - двухвалентными; k - целое число от 0 до 1; n - целое число, равное 0, 1 или 2; р - целое число, равное 0, 1 или 2; Х означает О или S; пунктирные линии представляют собой связь или ее отсутствие при условии, что в кольце имеется только одна двойная связь, а две примыкающие пунктирные линии связью не являются; R1 , R2, R3 и R 4 независимо представляют собой Н, фенил, где указанная фенильная группа необязательно независимо замещена одним, двумя или тремя заместителями - C1-6-алкилом, SO3Н, N3, галогеном, CN, NO2, NH2, C 1-6-алкокси, C1-6-тиоалкокси, C 1-6-алкиламиногруппой, C1-6-диалкиламиногруппой, С2-6-алкинилом, С2- C6-алкенилом; 5- или 6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О, S и N, где указанные гетероарильные группы необязательно независимо замещены одним, двумя или тремя заместителями - C1-6 -алкилом, SO3Н, N3 , галогеном, CN, NO2, NH 2, C1-6-алкокси, C 1-6-тиоалкокси, C1-6-алкиламиногруппой, C1-6-диалкиламиногруппой, С 2-6-алкинилом, С2-6-алкенилом, или указанные группы R1, R2 , R3 и R4 независимо представляют собой алкил, содержащий от 1 до 4 атомов угдерода, циклоалкил, содержащий от 3 до 5 атомов углерода, CH2CN, CH 2SR5, CH2NR 6R6, COR5, CH2OR5, OR 6, SR6, NR6 R6, алкенил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, алкинил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, фтор, хлор, бром, иод, CF3 или CN, атом кислорода, соединенный двойной связью с углеродом кольца, при условии, что примыкающая пунктирная линия внутри кольца означает отсутствие связи; R 5 означает Н, OR7, алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, CF3, циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, фенил, фенил, замещенный одной или двумя алкильными группами, содержащими от 1 до 4 атомов углерода, фтором, хлором, бромом, иодом или CF 3, либо R5 представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О, S и N, и 5- или 6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О, S и N, замещенный одной или двумя алкильными группами, содержащими от 1 до 4 атомов углерода, фтором, хлором, бромом, иодом или CF3; R6 означает Н, алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, аллил, циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, фенил, фенил, замещенный одной или двумя алкильными группами, содержащими от 1 до 4 атомов углерода, фтором, хлором, бромом, иодом или CF3, либо R 6 представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О, S и N, либо 5- или 6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О, S и N, замещенный одной или двумя алкильными группами, содержащими от 1 до 4 атомов углерода, фтором, хлором, бромом, иодом или CF3; R7 означает Н, алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, аллил, циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, фенил, фенил, замещенный одной или двумя алкильными группами, содержащими от 1 до 4 атомов углерода, фтором, хлором, бромом, иодом или CF 3; R1 и R2 или R2 и R3, или R3 и R4 вместе могут образовывать кольцо с соответствующими атомами углерода, к которым они присоединены; фрагменты, представленные заместителями R 1 и R2 или R2 и R3, или R3 и R 4 имеют формулы (i), (ii), (iii), (iv) или (v) где m - целое число от 0 до 3; R 8 независимо представляет собой Н, алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, алкенил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, алкинил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, SO 3Н, N3, CN, NO2 , F, Cl, Br, I, CF3, COR 9, CH2OR9, OR10; SR10, C 1-6-алкиламиногруппу или C 1-6-диалкиламиногруппу, R 9 означает Н, алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или OR10, и R10 независимо представляет собой Н или алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода.

Изобретение относится к новым соединениям - С-гликозидным производным и их солям где кольцо А представляет собой (1) бензольное кольцо, (2) пяти- или шестичленное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1, 2 или 4 гетероатома, выбранных из N и S, за исключением тетразолов, или (3) ненасыщенный девятичленный бициклический гетероцикл, содержащий 1 гетероатом, представляющий собой О; кольцо В представляет собой (1) ненасыщенный восьми-девятичленный бициклический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, S и О, (2) насыщенный или ненасыщенный пяти- или шестичленный моноциклический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, S и О, (3) ненасыщенный девятичленный бициклический карбоцикл, или (4) бензольное кольцо; Х представляет собой связь или низший алкилен; где значения кольца А, кольца В и Х соотносятся таким образом, что (1) когда кольцо А представляет собой бензольное кольцо, кольцо В не является бензольным кольцом, или (2) когда кольцо А представляет собой бензольное кольцо и кольцо В представляет собой ненасыщенный восьми-девятичленный бициклический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, S и О, включающий бензольное кольцо, или ненасыщенный девятичленный бициклический карбоцикл, включающий бензольное кольцо, Х присоединен к кольцу В в части, отличной от бензольного кольца, включенного в кольцо В; R1-R4, каждый отдельно, представляет собой атом водорода, -С(=O)-низший алкил или -низший алкилен-арил; и R5-R 11, каждый отдельно, представляет собой атом водорода, низший алкил, галоген, -ОН,=О, -NH2, галоген-замещенный низший алкил-сульфонил-, фенил, насыщенный шестичленный моноциклический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и О, -низший алкилен -ОН, -низший алкил, -СООН, -CN, -С(=О)-О-низший алкил, -О-низший алкил, -О-циклоалкил, -О-низший алкилен-ОН, -О-низший алкилен-О-низший алкил, -О-низший алкилен-СООН, -О-низший алкилен-С(=О)-О-низший алкил, -О-низший алкилен-С(=О)-NH 2, -O-низший алкилен-С(=O)-N(низший алкил) 2, -O-низший алкилен-СН(ОН)-СН2(ОН), -O-низший алкилен-NH2, -O-низший алкилен-NH-низший алкил, -O-низший алкилен-N(низший алкил)2 , -O-низший алкилен-NH-С(=O)-низший алкил, -NH-низший алкил, -N(низший алкил)2, -NH-низший алкилен-ОН или -NH-С(=O)-низший алкил.

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использовано для лечения дисфункции мейбомиевых желез. .

Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии, и касается лечения рака прямой кишки. .

Изобретение относится к области медицины и фармакологии и касается фармацевтической антимикробной композиции, представляющей собой комплекс поливинилпирролидона и метронидазола формулы (1), где n=76-276, m=5-40, содержащий 9-19% метронидазола, а также способа получения указанного комплекса.
Изобретение относится к медицине, в частности к гинекологии, и касается лечения послеродового эндометрита. .

Изобретение относится к новым замещенным гетероциклическим производным, которые могут найти применение для лечения диабета и снижения холестерина

Изобретение относится к новым производным бензимидазола общей формулы I R1 обозначает фенильную группу, которая необязательно содержит до трех заместителей, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей F, Cl, Br, J, R 4; R2 обозначает моноциклическую или бициклическую 5-10-членную гетероарильную группу, которая содержит 1-2 гетероатома, выбранных из N, S и О; R 3 обозначает Н; R4 обозначает C 1-6алкил; А обозначает С2-6алкиленовую группу; В обозначает группу СООН, CONH2 , CONHR5 или CONR5 R5', в каждом случае присоединенную к атому углерода группы А; R5 и R 5' независимо друг от друга обозначают остаток, выбранный из группы, включающей C1-6алкил, где один С-атом может быть заменен на О, и (С0-3 алкандиил-С3-7циклоалкил), а также к их фармацевтически приемлемым солям, за исключением следующих соединений: 6-[[1-фенил-2-(пиридин-4-ил)-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты и 6-[[1-фенил-2-(бензотиен-2-ил)-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемым солям; включая любые его стереоизомерные формы; где Х и Y представляют собой независимо N или CR1; Z представляет собой S, О, NR1 или CR1 2; каждый R1-R 6 представляет собой независимо Н или не влияющий заместитель, который представляет собой алкил (C1-10 ), алкенил (С2-10), алкинил (С 2-10), арил (''С'5-12 ), арилалкил, арилалкенил или арилалкинил, каждый из которых может необязательно содержать один или более гетероатомов, выбранных из О, S и N, и каждый из которых может далее быть замещен; или необязательно замещенные формы ацила, арилацила, алкила-, алкенила-, алкинила- или арилсульфонила и их формы, которые содержат гетероатомы в алкильных, алкенильных, алкинильных или арильных фрагментах; или представляющие собой OR, SR, NR2, COOR, CONR2, где R представляет Н или необязательно замещенный алкил, алкенил, алкинил или арил, как определены выше; когда замещенным атомом является С, не влияющий заместитель может представлять собой галоген, OOCR, NROCR, где R является Н или заместителем, приведенным выше, или может представлять собой =О; n1 равно 0-4; n2 равно 0-1, где * обозначает то, что CR 5=CR5 может быть замещено на С С; n3 равно 0-4; где n1+n2+n3 больше или равно 2; b равно 0-2; где следующие комбинации R-групп могут сочетаться с образованием цикла, который может быть насыщенным или ненасыщенным: R 2+R2, один R2 +R3, R3+ один R 4, R4+R4, один R5 + другой R5, один R5 + один R6 и R 6+R6; где цикл может не быть ароматическим, когда участники образования цикла представляют собой два R 5; и где, когда n2 равно 1, ни один из n1 или n3 не может быть равен 0, также изобретение относится: к фармацевтической композиции на основе этих соединений, обладающей модулирующей активностью в отношении CXCR4- и/или CCRS-рецептора; способу модуляции CXCR4- и/или CCRS-рецептора; способу лечения состояния, характеризующегося несвойственной активностью CXCR4- и/или CCR5-рецептора, и применению описанных соединений для получения лекарственного средства
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к средствам для лечения гнойно-воспалительных процессов кожи и слизистых оболочек различной этиологии

Изобретение относится к области медицины, гастроэнтерологии и касается способов лечения больных язвенной болезнью
Изобретение относится к стоматологии и может быть использовано в консервативном лечении воспалительных заболеваний пародонта

Изобретение относится к медицине, а именно к хирургической стоматологии, и может быть использовано для лечения хронического периодонтита

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается использования ацизола в качестве профилактического и лечебного средства при отравлениях нейротоксическими веществами
Изобретение относится к медицине, в частности к урологии и урогинекологии, и касается лечения хронического трихомониаза
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2006-04-20 2013-03-21T22:57:46
Наверх