Гетероциклические соединения с повышенной эффективностью, связывающиеся с рецептором хемокина

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям общей формулы (I)

или его фармацевтически приемлемым солям; включая любые его стереоизомерные формы; где Х и Y представляют собой независимо N или CR¹; Z представляет собой S, О, NR¹ или CR¹ ₂; каждый R¹-R⁶ представляет собой независимо Н или не влияющий заместитель, который представляет собой алкил (C_1-10), алкенил (С_2-10), алкинил (С_2-10), арил (''С'_5-12), арилалкил, арилалкенил или арилалкинил, каждый из которых может необязательно содержать один или более гетероатомов, выбранных из О, S и N, и каждый из которых может далее быть замещен; или необязательно замещенные формы ацила, арилацила, алкила-, алкенила-, алкинила- или арилсульфонила и их формы, которые содержат гетероатомы в алкильных, алкенильных, алкинильных или арильных фрагментах; или представляющие собой OR, SR, NR₂, COOR, CONR₂, где R представляет Н или необязательно замещенный алкил, алкенил, алкинил или арил, как определены выше; когда замещенным атомом является С, не влияющий заместитель может представлять собой галоген, OOCR, NROCR, где R является Н или заместителем, приведенным выше, или может представлять собой =О; n1 равно 0-4; n2 равно 0-1, где * обозначает то, что CR⁵=CR⁵ может быть замещено на С≡С; n3 равно 0-4; где n1+n2+n3 больше или равно 2; b равно 0-2; где следующие комбинации R-групп могут сочетаться с образованием цикла, который может быть насыщенным или ненасыщенным: R²+R², один R²+R³, R³+ один R⁴, R⁴+R⁴, один R⁵ + другой R⁵, один R⁵ + один R⁶ и R⁶+R⁶; где цикл может не быть ароматическим, когда участники образования цикла представляют собой два R⁵; и где, когда n2 равно 1, ни один из n1 или n3 не может быть равен 0, также изобретение относится: к фармацевтической композиции на основе этих соединений, обладающей модулирующей активностью в отношении CXCR4- и/или CCRS-рецептора; способу модуляции CXCR4- и/или CCRS-рецептора; способу лечения состояния, характеризующегося несвойственной активностью CXCR4- и/или CCR5-рецептора, и применению описанных соединений для получения лекарственного средства. Технический результат - получение новых соединений, обладающих полезными биологическими свойствами. 8 н. и 28 з.п. ф-лы.

 

По данной заявке испрашивается приоритет в соответствии с 35 U.S.C. § 119(e) предварительной заявкой США, серийный номер 60/342716, поданной 21 декабря 2001 г., и предварительной заявкой США, серийный номер 60/350822, поданной 17 января 2002 г. Содержание данных заявок включено в настоящий документ в качестве ссылки.

Данное изобретение в целом относится к новым соединениям, фармацевтическим композициям и их применению. Данное изобретение более конкретно относится к новым гетероциклическим соединениям, которые связываются с хемокиновыми рецепторами, включая CXCR4 и CCR5, и демонстрируют защитные эффекты против инфицирования клеток-мишеней вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

Описано приблизительно 40 человеческих хемокинов, которые функционируют, по меньшей мере, частично модулируя комплекс и перекрывающийся набор биологических активностей, важных для движения лимфоидных клеток и экстравазации и тканевой инфильтрации лейкоцитов в ответ на стимулирующие агенты (см. например: P. Ponath, Exp. Opin. Invest. Drugs, 7:1-18, 1998). Данные хемотактические цитокины или хемокины составляют семейство белков, размер которых составляет приблизительно 8-10 кДа. Хемокины, очевидно, имеют общий структурный фрагмент, который состоит из 4 связующих цистеинов, включенных в поддержание третичной структуры. Существуют два основных подсемейства хемокинов: "CC", или β-хемокины и "CXC", или α-хемокины. Рецепторы данных хемокинов классифицируют на основании того хемокина, который входит в состав природного лиганда рецептора. Рецепторы β-хемокинов обозначают "CCR", в то время как рецепторы α-хемокинов обозначают "CXCR".

Хемокины рассматривают как основные медиаторы в инициации и поддержании воспаления (см. Chemokines in Disease published by Humana Press (1999), Edited by C. Herbert; Murdoch et al. Blood 95, 3032-3043 (2000)). Более конкретно, обнаружено, что хемокины играют важную роль в регуляции функционирования эндотелиальных клеток, включая пролиферацию, миграцию и дифференциацию во время ангиогенеза и повторную эндотелиализацию после повреждения (Gupta et al., J. Biolog. Chem., 7:4282-4287, 1998). Два конкретных хемокина вовлечены в этиологию инфицирования вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

В большинстве случаев ВИЧ первоначально связывается посредством своего gp120 конвертного белка с CD4 рецептором клетки-мишени. Очевидно, что у gp120 происходит конформационное изменение, которое приводит к последующему связыванию с рецептором хемокина, таким как CCR-5 (Wyatt et al., Science, 280:1884-1888 (1998)). Изоляты ВИЧ-1, последовательно увеличивающиеся при инфекции, связываются с CXCR-4 хемокиновым рецептором. Ввиду того, что вирус иммунодефицита кошки - другой, родственный ретровирус, связывается с хемокиновым рецептором без необходимости связываться первоначально с рецептором CD4, полагают, что хемокиновые рецепторы могут представлять собой изначальные облигатные рецепторы для ретровирусов иммунодефицита.

После первоначального связывания ВИЧ с CD4 происходит слияние вирус-клетка, которое опосредуется членами семейства хемокинового рецептора, причем различные члены служат в качестве кофакторов слияния для макрофаг-тропных (М-тропных) и Т- клеточная линия-тропных (Т-тропных) изолятов ВИЧ-1. (Carroll et al., Science, 276: 273-276 (1997); Feng et al. Science 272, 872-877 (1996); Bleul et al. Nature 382, 829-833 (1996); Oberlin et al. Nature 382, 833-835 (1996); Cocchi et al. Science 270, 1811-1815 (1995); Dragic et al. Nature 381, 667-673 (1996); Deng et al. Nature 381, 661-666 (1996); Alkhatib et al. Science 272, 1955-1958 (1996)). В процессе развития инфекции в пациенте, по-видимому, преобладающее большинство ВИЧ-частиц сдвигаются от М-тропного до более агрессивного патогенного Т-тропного вирусного фенотипа. (Miedema et al., Immune. Rev., 140:35 (1994); Blaak et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 97, 1269-1274 (2000); Simmonds et al. J. Virol. 70, 8355-8360 (1996); Tersmette et al. J. Virol. 62, 2026-2032 (1988); Connor. R. I., Ho, D. D. J. Virol. 68, 4400-4408 (1994); Schuitemaker et al. J. Virol. 66, 1354-1360 (1992)). М-тропный вирусный фенотип коррелируется со способностью вируса проникать в клетку после связывания с CCR-5 рецептором, в то время как Т-тропный вирусный фенотип коррелируется с попаданием вируса в клетку после связывания и мембранного слияния с CXCR-4 рецептором. На основании клинических наблюдений полагают, что пациенты, обладающие генетическими мутациями у CCR-5 или CXCR-4, по-видимому, являются резистентными или менее подверженными ВИЧ-инфекции (Liu et al. Cell 86, 367-377 (1996); Samson et al. Nature 382, 722-725 (1996); Michael et al. Nature Med. 3, 338-340 (1997); Michael et al. J. Virol. 72, 6040-6047 (1998); Obrien et al. Lancet 349, 1219 (1997); Zhang et al. AIDS Res. Hum. Retroviruses 13, 1357-1366 (1997); Rana et al. J. Virol. 71, 3219-3227 (1997); Theodorou et al. Lancet 349, 1219-1220 (1997). Несмотря на большое количество хемокиновых рецепторов, которые, по литературным данным, опосредуют внедрение ВИЧ в клетки CCR5 и CXCR4, по-видимому, являются единственными физиологически существенными корецепторами, используемыми большим рядом первичных клинических штаммов ВИЧ-1 (Zhang et al. J. Virol. 72, 9307-9312 (1998); Zhang et al. J. Virol. 73, 3443-3448 (1999); Simmonds et al. J. Virol. 72, 8453-8457 (1988)).

Слияние и вход Т-тропных вирусов, которые используют CXCR4, ингибируются природным CXC-хемокиновым стромальным клеточным фактором-1, в то время как слияние и вход М-тропных вирусов, которые используют CCR5, ингибируются СС-хемокинами, именно регуляционными по отношению к активации экспрессии и секреции нормальных Т-клеток (RANTES) и макрофагальными воспалительными белками (MIP-1 альфа и бета).

Однако связывание хемокиновых рецепторов с их природными лигандами, по-видимому, имеет более эволюционную и центральную роль, чем только роль медиаторов ВИЧ-инфекции. Связывание природного лиганда, пре-В-клетки ростстимулирующий фактор/стромальной клетки фактор (PBSF/SDF-1) с CXCR4 хемокиновым рецептором, обеспечивает важный сигнальный механизм: CXCR4 или SDF-1 у мышей с выключенным геном представляют патологии головного мозга, сердечной мышцы и желудочно-кишечного тракта, что является причиной их смерти (Zou et al., Nature, 393:591-594 (1998); Tachibana et al., Nature, 393:591-594 (1998); Nagasawa et al. Nature 382, 635-638 (1996)). У CXCR4-дефицитных мышей также проявляются гемопоэтические дефекты (Nagasawa et al., Nature 382, 635-638 (1996)); миграция CXCR4- экспрессирующих лейкоцитов и гемопоэтических предшественников к SDF1, по-видимому, является важным для поддержания клеточной линии В-клеток и локализации CD34+ клеток-предшественников в костном мозге (Bleul et al. J. Exp. Med. 187, 753-762 (1998); Viardot et al. Ann. Hematol. 77, 195-197 (1998); Auiti et al. J. Exp. Med. 185, 111-120 (1997); Peled et al. Science 283, 845-848 (1999); Qing et al. Immunity 10, 463-471 (1999); Lataillade et al. Blood 95, 756-768 (1999); Ishii et al. J. Immimol. 163, 3612-3620 (1999); Maekawa et al. Internal Medicine 39, 90-100 (2000); Fedyk et al. J. Leukocyte Bid. 66, 667-673 (1999); Peled et al. Blood 95, 3289-3296 (2000)).

Сигнал, представляемый SDF-1 при связывании с CXCR4, может также играть важную роль в пролиферации опухолевых клеток и регуляции ангиогенеза, ассоциированного с опухолевым ростом (см. "Chemokines and Cancer" published by Humana Press (1999); Edited by B. J. Rollins; Arenburg et al. J. Leukocyte Biol. 62, 554-562 (1997); Moore et al. J. Invest. Med. 46, 113-120 (1998); Moore et al. Trends cardiovasc. Med. 8, 51-58 (1998); Seghal et al. J. Surg. Oncol. 69, 99-104 (1998)); известные ангиогенные ростовые факторы VEG-F и bFGF регулируют увеличение уровней CXCR4 в эндотелиальных клетках, а SDF-1 может индуцировать неоваскуляризацию in vivo (Salcedo et al., Am. J. Pathol. 154, 1125-1135 (1999)); клетки лейкемии, которые экспрессируют CXCR4, мигрируют и присоединяются к лимфатическим узлам и стромальным клеткам костного мозга, которые экспрессируют SDF-1 (Burger et al. Blood 94, 3658-3667 (1999); Arai et al. Eur. J. Haematol. 64, 323-332 (2000); Bradstock et al. Leukemia 14, 882-888 (2000)).

Связывание SDF-1 с CXCR4 также вовлечено в патогенез атеросклероза (Abi-Yuones et al., Circ. Res. 86, 131-138 (2000)), отторжения трансплантата почки (Eitner et al., Transplantation 66, 1551-1557 (1998)), астмы и аллергического воспаления дыхательных путей (Yssel et al. Clinical and Experimental Allergy 28, 104-109 (1998); J. Immunol. 164, 5935-5943 (2000); Gonzalo et al. J. Immunol. 165, 499-508 (2000)), Alzheimer's disease (Xia et al. J. Neurovirology 5, 32-41 (1999)) and Arthritis (Nanki et al. J. Immunol. 164, 5010-5014 (2000)).

Пытаясь лучше понять взаимодействие между хемокинами и их рецепторами, недавно были проведены эксперименты по блокированию слияния, вхождения и репликации ВИЧ через CXCR4 хемокиновый рецептор посредством использования моноклональных антител или небольших молекул, для которых предполагается полезная терапевтическая стратегия (Schols et al., J.Exp. Med. 186: 1383-1388 (1997); Schols et al., Antiviral Research 35:147-156 (1997); Bridger et al. J. Med. Chem. 42, 3971-3981 (1999); Bridger et al. "Bicyclam Derivatives as HIV Inhibitors" in Advances in Antiviral Drug Design Volume 3, pl61-229; Published by JAI press (1999); Edited by E. De Clercq). Небольшие молекулы, такие как бицикламы, по-видимому, специфически связываются с CXCR4, а не с CCR5 (Donzella et al., Nature Medicine, 4:72-77 (1998)). Данные эксперименты демонстрируют влияние на вход ВИЧ и мембранное слияние с клеткой-мишенью in vitro. Совсем недавно было также показано, что бицикламы ингибируют слияние и репликацию вируса иммунодефицита кошки (ВИК), который использует CXCR4 для входа (Egberink et al., J. Virol. 73, 6346-6352 (1999)).

Дополнительные эксперименты показали, что бициклам дозозависимо ингибирует связывание ¹²⁵I-меченного SDF-1 с CXCR4 и сигнальную трансдукцию (показано по увеличению внутриклеточного кальция) в ответ на SDF-1. Таким образом, бициклам также функционирует как антагонист сигнальной трансдукции, являющейся результатом связывания стромально-производного фактора, или SDF-1α, природного хемокина с CXCR4. Бицикламы также ингибируют ВИЧ gp120 (конверт)-индуцированный апоптоз в ВИЧ-неинфицированных клетках (Blanko et al., Antimicrobial Agents and Chemother. 44, 51-56 (2000)).

Патенты США №№5583131, 5698546, 5817807, 5021409 и 6001826, которые включены в данное описание во всей их полноте в качестве ссылки, раскрывают циклические соединения, которые являются активными против ВИЧ-1 и ВИЧ-2 в тестах in vitro. Далее было обнаружено и раскрыто РСТ WO 02/34745, что данные соединения проявляют анти-ВИЧ-активность посредством связывания с хемокиновым рецептором CXCR4, экспрессированным на поверхности некоторых клеток иммунной системы. Данное конкурентное связывание таким образом защищает данные клетки-мишени от инфицирования ВИЧ, который использует CXCR4-рецептор для входа. Кроме того, данные соединения антагонизируют связывание, сигнальные и хемотаксические эффекты природного лиганда для CXCR4, хемокинового производного стромальными клетками фактор 1α (SDF1). Авторы далее раскрывают, что данные новые соединения демонстрируют защитные эффекты против ВИЧ-инфекции клеток-мишеней посредством связывания in vitro с CCR5-рецептором.

Кроме того, в патенте США № 6365583 авторы раскрывают, что данные циклические полиаминные антивирусные агенты, описанные в вышеупомянутых патентах/патентных заявках, обладают эффектом увеличения продуцирования белых кровяных клеток, а также проявляют антивирусные свойства. Таким образом, данные агенты являются полезными для управления побочными эффектами химиотерапии, увеличивая успех трансплантации костного мозга, усиливая заживление ран и лечение ожогов наряду с противодействием бактериальным инфекциям при лейкемии.

Совсем недавно в PCT WO 00/56729, PCT WO 02/22600, PCT WO 02/22599, PCT WO 02/34745 авторы раскрывали ряд гетероциклических соединений, которые проявляют анти-ВИЧ-активность при связывании с хемокиновыми рецепторами CXCR4 и CCR5, экспрессированными на поверхности некоторых клеток иммунной системы. Данное конкурентное связывание таким образом защищает данные клетки-мишени от инфицирования ВИЧ, который использует CXCR4- или CCR5-рецепторы для входа. Кроме того, данные соединения антагонизируют связывание, сигнальные и хемотактические эффекты природного лиганда для CXCR4, хемокинового производного стромальной клетки фактора 1α (SDF1) и/или природного лиганда для CCR5, хемокина RANTES.

Было обнаружено, что хемокиновый рецептор, CXCR-4 является существенным для васкуляризации желудочно-кишечного тракта (Tachibana, et al., Nature (1998) 393:591-594), а также гемопоэза и развития мозжечка (Zou, et al., Nature (1998) 393:591-594). Влияние на любую из данных важных функций обеспечивается связыванием пре-В-клетки ростстимулирующий фактор/стромально-производный фактор (PBSF/SDF-1) с CXCR-4 хемокиновым рецептором, приводит к летальным дефицитам при сосудистом развитии, гемопоэзе и кардиогенезе. Аналогично развитие мозжечка у зародыша, по-видимому, основано на эффективном функционировании CXCR-4 при миграции нейронов и размещении в центральной нервной системе. Данный связанный с G-белком хемокиновый рецептор, по-видимому, играет существенную роль в обеспечении необходимых схем миграции гранульных клеток в мозжечке.

В данном документе авторы раскрывают соединения, которые обладают уникальными химическими признаками и проявляют защитные эффекты против ВИЧ-инфекции клеток-мишеней посредством связывания с хемокиновым рецептором CXCR4 или CCR5 сходным способом по сравнению с ранее раскрытыми макроциклическими соединениями. Кроме того, данные соединения антагонизируют связывание, сигнальные и хемотаксические эффекты природного лиганда для CXCR4, хемокинового производного стромальными клетками фактора 1α (SDF1) и/или природного лиганда CCR5 (хемокин RANTES).

Подразумевают, что цитирование вышеуказанных документов не является допущением, что любое из далее приведенного имеет отношение к предшествующему уровню техники. Все утверждения, как относящиеся к дате представления, так и к содержанию данных документов, основаны на информации, доступной для заявителей, и не допускают любую корректировку дат или содержания данных документов. Далее, все документы, цитируемые по всему тексту данной заявки, включены в нее во всей их полноте в качестве ссылки.

Описание изобретения

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые связываются с хемокиновыми рецепторами и влияют на связывание с ними природного лиганда. Соединения настоящего изобретения применимы в качестве агентов, демонстрирующих защитные эффекты на клетки-мишени от ВИЧ-инфекции, и которые являются полезными для лечения ревматоидного артрита. Воплощениями настоящего изобретения являются соединения, которые действуют в качестве антагонистов или агонистов хемокиновых рецепторов, которые являются полезными в качестве агентов, способных к восстановлению иммунной системы посредством увеличения уровня CD4⁺-клеток; в качестве антагонистических агентов апоптоза в иммунных клетках, таких как CD8⁺-клетки и нейрональные клетки; в качестве антагонистических агентов миграции клеточной линии В костного мозга человека к стромально-производному фактору 1, а также для других биологических активностей, относящихся к способности данных соединений ингибировать связывание хемокинов с их рецепторами.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к макроциклическим соединениям, которые могут быть в общем виде описаны как содержащие "центральный" атом азота, окруженный тремя присоединенными группами, где две из трех присоединенных групп предпочтительно представляют собой бензимидазолилметил и тетрагидрохинолинил, а третья является присоединенной группой, которая содержит дополнительный атом азота.

В одном аспекте, данное изобретение направлено на соединение формулы

где X и Y представляют собой независимо N или CR¹;

Z представляет собой S, O, NR¹ или CR¹ ₂;

каждый R¹-R⁶ представляет собой независимо Н или не влияющий заместитель;

n1 равно 0-4;

n2 равно 0-1, где * обозначает то, что CR⁵=CR⁵ может быть замещено на C=C;

n3 равно 0-4;

где n1+n2+n3 больше или равно 2;

b равно 0-2;

где следующие комбинации R-групп могут сочетаться с образованием цикла, который может быть насыщенным или ненасыщенным:

R²+R²,

один R²+R³,

R³+ один R⁴,

R⁴+R⁴,

один R⁵ + другой R⁵,

один R⁵ + один R⁶ и

R⁶+R⁶;

где цикл может не быть ароматическим, когда участники образования цикла представляют собой два R⁵; и

где, когда n2 равно 1, ни один из n1 или n3 не может быть равен 0.

Следует отметить, что два R² у одного и того же атома (и два R² или R⁶ у одного и того же атома) могут образовывать мостик.

Шестичленные циклы являются предпочтительными для цикла В, причем предпочтительным сочетанием циклов А и В является тетрагидрохинолинил.

Подходящие не влияющие заместители включают алкил (С_1-10), алкенил (С_2-10), алкинил (С_2-10), арил ("С"_5-12), арилалкил, арилалкенил или арилалкинил, каждый из которых может необязательно содержать один или более гетероатомов, выбранных из O, S и N, и каждый из которых может далее быть замещен; или необязательно замещенные формы ацила, арилацила, алкила-, алкенила-, алкинила- или арилсульфонила и их формы, которые содержат гетероатомы в алкильных, алкенильных, алкинильных или арильных фрагментах. Другие не влияющие заместители включают OR, SR, NR₂, COOR, CONR₂, где R представляет Н или алкил, алкенил, алкинил или арил, как определены выше. Когда замещенным атомом является С, заместители могут включать в дополнение к заместителям, перечисленным выше, галоген, OOCR, NROCR, где R является Н или заместителем, приведенным выше, или может представлять собой =О.

В общем случае, "не влияющий заместитель" представляет собой заместитель, чье присутствие не нарушает способности соединения формулы I проявлять себя как хемокин. Конкретно, присутствие заместителя не нарушает эффективности соединений. Вследствие того что соединения настоящего изобретения демонстрируют ингибирование ВИЧ-репликации и особенно взаимодействия с CXCR4-рецептором, показано, что соединения изобретения являются эффективными при лечении состояний, которые требуют модуляции активности, опосредованной CXCR4 и CCR5.

В других аспектах изобретение направлено на фармацевтические композиции, содержащие, по меньшей мере, одно соединение формулы I, и на способы облегчения состояний, которые модулируются CXCR4-рецептором или CCR5-рецептором. Такие состояния включают ВИЧ-инфекцию, заболевания, связанные с воспалением, заболевания, ассоциированные с иммуносупрессией, и некоторые опухоли.

Способы осуществления изобретения

Изобретение относится к соединениям формулы I, описанным выше, которые являются хемокинами и таким образом модуляторами хемокиновых рецепторов.

Более детально, данные соединения связываются с хемокиновыми рецепторами и влияют на связывание с ними природного лиганда и демонстрируют защитные эффекты на клетки-мишени от ВИЧ-инфекции. Соединения также являются полезными в качестве антагонистов или агонистов хемокиновых рецепторов, способных к восстановлению иммунной системы посредством увеличения уровня CD4⁺-клеток; в качестве антагонистических агентов апоптоза в иммунных клетках, таких как CD8⁺-клетки и нейрональные клетки; в качестве антагонистических агентов миграции клеточной линии В костного мозга человека к стромально-производному фактору 1, а также для других биологических активностей, относящихся к способности данных соединений ингибировать связывание хемокинов с их рецепторами.

Хемокиновые антагонисты, которые влияют на связывание хемокина с его рецептором, являются полезными для восстановления иммунной системы посредством увеличения уровня CD4⁺-клеток (Biard-Piechaczyk, et al. Immunol. Lett., 70: 1-3 (1999)); в качестве антагонистических агентов апоптоза в иммунных клетках, таких как CD8⁺-клетки (Herbin, et al., Nature 395: 189-193 (1998)) и нейрональные клетки (Ohagen et al., J. of Virol., 73: 897-906, 1999; and Hesselgesser, et al., Curr. Biol. 8: 595-598 (1998)); в качестве антагонистических агентов миграции клеточной линии В костного мозга человека к стромально-производному фактору 1, а также для других биологических активностей, относящихся к способности данных соединений ингибировать связывание хемокинов с их рецепторами (E. Fedyk, et al., J. of Leukocyte Biol., 66:667-783 (1999)).

Изобретение включает фармацевтические композиции, включающие терапевтически эффективное количество соединения формулы I наряду с, по меньшей мере, одним эксципиентом и способы лечения заболеваний человеческого организма или организмов других млекопитающих такими композициями. Изобретение относится к способу блокирования связывания или влияния на связывание хемокинового рецептора с его природным лигандом, включающий контакт указанного хемокинового рецептора с эффективным количеством соединения формулы I. Также включен способ защиты клеток-мишеней, имеющих хемокиновые рецепторы, связывание с которыми патогенного агента приводит к заболеванию или патологии, включающей введение млекопитающему фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество соединения формулы I. Изобретение включает применение соединения формулы I в производстве лекарственного средства для лечения заболевания, при котором благоприятным являются блокирование связывания или влияние на связывание хемокинового рецептора с его природным лигандом. Готовую форму соединения в композиции получают с количеством, соответствующим терапевтически эффективному количеству соединения формулы I.

Соединения изобретения

Соединения данного изобретения описаны в общем виде формулой I, которая приведена ниже.

В одном воплощении соединения данного изобретения имеют формулу II:

или его соли и пролекарственные формы, представляющие подгруппу соединений формулы I, где b равно 1, X представляет CR¹, Y представляет N и Z представляет CR¹ ₂ и R¹-R⁶ и n1-n3 такие, как определены для формулы I. В данном подвиде предпочтительные тетрагидрохинолильные и имидазол/бензимидазолилметильные группы присоединены к центральному атому азота.

В одном воплощении циклы не образуются в части молекулы, содержащей нецентральный атом азота (тот, с которым связаны два R⁶). В еще одном воплощении любые два R⁵ (включая два R⁵ у одного и того же С), два R⁶ или один R⁵ и один R⁶ могут соединиться вместе через 1-6-членную связующую группу с образованием цикла. Также рассматривают циклы, образованные двумя R², одним R² и R³, и R³ и одним R⁴. Примеры циклов включают, между прочими, циклоалкил, циклоалкенил, насыщенные или частично насыщенные гетероциклы (пиперидин, пиперазин, пирролидин, пирролин, пиразолидин, имидазолин, морфолин, тиоморфолин, пиразолин, тетрагидрофуран, дигидрофуран, тетрагидротиофен, дигидропиран, тетрагидропиран и т.п.). Однако циклы, образованные из двух R⁵ от других, чем тот же С, не могут быть ароматическими.

Таким образом, альтернативно настоящее изобретение относится к соединениям формул IIIa-IIIe:

или их солям, или их пролекарственным формам, где

d=0-3 и n4 равно 2-6,

особенно, где оба R⁶ представляют Н или один R⁶ представляет Н, а другой включает арильный фрагмент или где два R⁶ образуют цикл.

Соединения могут быть представлены как "пролекарства", то есть в защищенных формах, которые высвобождают соединение после введения пациенту. Например, соединение может нести защитную группу, которая отщепляется гидролизом в жидкостях организма, например в кровотоке, таким образом высвобождая активное соединение, или окисляется или восстанавливается в жидкостях организма с высвобождением соединения. Обсуждение пролекарств можно найти в "Smith and Williams' Introduction to the Principles of Drug Design", H.J. Smith, Wright, Second Edition, London, 1988.

Соединения могут также находиться в виде солей с органическими или неорганическими кислотами или основаниями, которые нетоксичны. Нетоксичность в данном контексте следует рассматривать с учетом прогноза для инфицированного пациента без лечения. Примерами неорганических оснований являются гидроксиды щелочных металлов (например, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.д.), гидроксиды щелочноземельных металлов (например, кальция, магния и т.д) и гидроксиды алюминия, аммония и т.д. Примеры органических оснований включают триметиламин, триэтиламин, пиридин, пиколин, этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, дициклогексиламин, N,N'-дибензилэтилендиамин и т.д. Примеры неорганических кислот включают хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, азотную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту и т.д. Примеры органических кислот включают муравьиную кислоту, щавелевую кислоту, уксусную кислоту, винную кислоту, метансульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, яблочную кислоту, метансульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту и т.д. Также включены соли с основными аминокислотами, такими как аргинин, лизин, орнитин и т.д., и соли с кислыми аминокислотами, такими как аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота и т.д.

Все соединения данного изобретения содержат, по меньшей мере, один хиральный центр. Изобретение включает смеси стереоизомеров, индивидуальные стереоизомеры и энантиомерные смеси и смеси множественных стереоизомеров. Коротко, соединение может быть поставлено с любой требуемой степенью хиральной чистоты.

Как утверждается выше, основная структура соединений изобретения определена формулой I, и конкретные иллюстративные воплощения представлены в формулах I-III. Дальнейшее определение соединений изобретения основано на идентификации не влияющих заместителей.

Предпочтительные воплощения R¹ включают Н, галоген, алкил, алкокси, CF₃ и т.п. Предпочтительно все R¹ представляют Н или один R¹ отличается от Н, а оставшиеся два R¹ представляют Н.

Предпочтительные воплощения R² включают Н, алкил и алкенил, особенно Н и метил.

Предпочтительные воплощения R³ включают Н, алкил, алкенил, арилалкил и арил.

Предпочтительные воплощения R⁴ включают Н, алкил, алкенил и особенно такие воплощения, где два R⁴ соединены мостиком с образованием ароматического цикла так, что заместитель у центрального атома азота представляет собой бензимидазолилметил, включая его форму, содержащую дополнительный гетероатом.

Предпочтительные воплощения R⁵ включают Н, алкил и алкенил, каждый необязательно замещенный, включая такие воплощения, где алкильный или алкенильный заместители у единственного атома углерода или у соседних и/или несоседних атомов углерода образуют насыщенный или ненасыщенный цикл. Данный цикл не может быть ароматическим. Альтернативными воплощениями для R⁵ являются оксимы, алкилированные оксимы гидроксиламина, включая алкилированный гидроксиламин, галоген и т.п.

Предпочтительные воплощения R⁶ включают Н, арилалкил, арилсульфонил, включая такие воплощения, где один или более атомов азота присутствуют в цикле, и включая арильные группы с конденсированным циклом, такие как индолил. Также предпочтительными для R⁶ являются группы, содержащие гетероатом, такие как гуанидильные группы, карбоксильные и карбаминогруппы, амиды, арилсульфоновые кислоты и арилацильные заместители, повторно включающие арильные группы, которые включают один или более атомов азота, алкенильный, циклоалкильный, карбоксильный и необязательно замещенные алкильный и алкенильный фрагменты, включая такие, которые замещены спиртами или аминами, также являющиеся предпочтительными. Два R⁶ могут образовывать насыщенный, ненасыщенный или ароматический цикл, необязательно включающий один или более N, O и/или S. R⁵ и R⁶ или два R⁶ могут также входить в состав разделенного алкиленового или алкениленового мостика с получением насыщенного или ненасыщенного цикла, который может быть ароматическим. Во всех случаях (R⁵+R⁵ или R⁵+R⁶ или R⁶+R⁶) разделенный алкиленовый или алкениленовый заместитель может включать один или более гетероатомов, таких как N, S или О.

Предпочтительным является, что только 1-3, предпочтительно 1-2 из групп R⁵ являются отличными от водорода. В одном воплощении все R⁵ являются атомами водорода, в еще одном воплощении одна пара R⁵ представляет собой разделенный алкилен, алкенилен или такие фрагменты, которые включают гетероатом.

Примеры необязательно замещенных алкильных групп включают метил, этил, пропил и т.д., включая циклоалкилы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.д.; примеры необязательно замещенных алкенильных групп включают аллил, кротил, 2-пентенил, 3-гексенил, 2-циклопентенил, 2-циклогексенил, 2-циклопентенилметил, 2-циклогексенилметил и т.д.; С_1-6алкил и алкенил являются предпочтительными.

Примеры галогена включают фтор, хлор, бром, йод и т.д., причем фтор и хлор являются предпочтительными.

Примеры необязательно замещенных гидроксильных и тиольных групп включают необязательно замещенные алкилокси или алкилтио (например, С_1-10алкил), такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.д.; необязательно замещенные арилалкилокси или арилалкилтио (например, фенил-С_1-4алкил, например, бензил, фенетил и т.д.). Если присутствуют два соседних гидроксильных или тиольных заместителя, гетероатомы могут быть соединены через алкиленовую группу, такую как О(СН₂)_nО и S(CH₂)_nS (где n=1-5). Примеры включают метилендиокси, этилендиокси и т.д. Также рассматриваются оксиды тиоэфирных групп, такие как сульфоксиды и сульфоны.

Примеры необязательно замещенных гидроксильных групп также включают необязательно замещенный С_2-4алканоил (например, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил и т.д.), С_1-4алкилсульфонил (например, метансульфонил, этансульфонил и т.д.) и необязательно замещенную ароматическую и гетероциклическую карбонильную группу, включая бензоил, пиридинкарбонил и т.д.

Заместители у необязательно замещенных аминогрупп могут связываться друг с другом с образованием циклической аминогруппы (например, 5-6-членного циклического амино и т.д., такого как тетрагидропиррол, пиперазин, пиперидин, пирролидин, морфолин, тиоморфолин, пиррол, имидазол и т.д.). Указанная циклическая аминогруппа может иметь заместитель, и примеры заместителей включают галоген (например, фтор, хлор, бром, йод и т.д.), нитро-, циано-, гидроксигруппу, тиольную группу, аминогруппу, карбоксильную группу, необязательно галогенированный С_1-4алкил (например, трифторметил, метил, этил и т.д.), необязательно галогенированный С_1-4алкокси (например, метокси, этокси, трифторметокси, трифторэтокси и т.д.), С_2-4алканоил (например, ацетил, пропионил и т.д.), С_1-4алкилсульфонил (например, метансульфонил, этансульфонил и т.д.), количество предпочтительных заместителей составляет 1-3.

Аминогруппа может также быть замещена один или два раза (с образованием вторичного или третичного амина) группой, такой как необязательно замещенная алкильная группа, включая С_1-10алкил (например, метил, этил, пропил и т.д.); необязательно замещенная алкенильная группа, такая как аллил, кротил, 2-пентенил, 3-гексенил и т.д., или необязательно замещенная циклоалкильная группа, такая как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.д. В данных случаях С_1-6алкил, алкенил и циклоалкил являются предпочтительными. Аминная группа может также быть необязательно замещена ароматической или гетероциклической группой, аралкилом (таким как, например, фенилС_1-4алкил) или гетероалкилом, например, таким как фенил, пиридин, фенилметил (бензил), фенетил, пиридинилметил, пиридинилэтил и т.д. Гетероциклическая группа может представлять собой пяти- или шестичленный цикл, содержащий 1-4 гетероатома.

Аминогруппа может быть замещена необязательно замещенным С_2-4алканоилом, таким как ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил и т.д., или С_1-4алкилсульфонилом (например, метансульфонил, этансульфонил и т.д.), или карбонил- или сульфонилзамещенным ароматическим или гетероциклическим циклом, например, таким как бензолсульфонил, бензоил, пиридинсульфонил, пиридинкарбонил и т.д. Гетероциклы являются такими, как определено выше.

Примеры необязательно замещенных карбонильных групп или сульфонильных групп включают необязательно замещенные формы таких групп, образованных различными углеводородами, такими как алкил, алкенил и 5-6-членная моноциклическая ароматическая группа (например, фенил, пиридил и т.д.), как определено выше.

Применимость и введение

Изобретение относится к соединениям формулы I, которые модулируют активность хемокинового рецептора. Хемокиновые рецепторы включают, но без ограничений, CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CXCR-3 и CXCR-4.

В одном воплощении изобретение относится к соединениям формулы I, которые демонстрируют защитные эффекты на клетки-мишени от ВИЧ-инфекции посредством специфического связывания с хемокиновым рецептором, воздействуя таким образом на связывание природного лиганда с CCR-5 и/или CXCR-4 клетки-мишени.

В еще одном воплощении соединения настоящего изобретения являются применимыми в качестве агентов, которые воздействуют на хемокиновые рецепторы, такие как CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CXCR-3 и CXCR-4, где такие хемокиновые рецепторы рассматриваются как важные медиаторы многих воспалительных, а также иммунорегуляторных заболеваний.

Другие заболевания, в которые также вовлечены хемокины в качестве медиаторов, включают ангиогенез и канцерогенез, такие как опухоли мозга и молочной железы. Таким образом, соединение, которое модулирует активность таких хемокиновых рецепторов, является применимым для лечения или профилактики таких заболеваний.

Подразумевают, что термин "модуляторы", как использован в настоящем документе, охватывает антагонисты, агонисты, частичные антагонисты или частичные агонисты, т.е. ингибиторы и активаторы. В одном воплощении настоящего изобретения соединения формулы I демонстрируют защитных эффект против ВИЧ-инфекции посредством ингибирования связывания ВИЧ с хемокиновым рецептором, таким как CCR-5 и/или CXCR-4 клетки-мишени. Такую модуляцию получают способом, который включает контактирование клетки-мишени с количеством соединения, которое является эффективным для ингибирования связывания вируса с хемокиновым рецептором.

Соединения, которые ингибируют активность и функцию хемокинового рецептора, могут быть использованы для лечения заболеваний, которые ассоциированы с воспалением, включая, но не ограничиваясь ими, воспалительные или аллергические заболевания, такие как астма, аллергический ринит, заболевания легкого, связанные с гиперчувствительностью, пневмония, связанная с гиперчувствительностью, эозинофильная пневмония, гиперчувствительность замедленного типа, интерстициальное заболевание легкого (ILD) (например, идиопатический фиброз легкого или ILD, ассоциированный с ревматоидным артритом, системная красная волчанка, анкилозный спондилит, системный склероз, синдром Сьегрена, полимиозит или дерматомиозит); системная анафилаксия или гиперчувствительные ответы, лекарственные аллергии, аллергии на укусы насекомых; аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, псориатический артрит, системная красная волчанка, миастения, ювенильный диабет; гломерулонефрит, аутоиммунный тиреоидит, отторжение трансплантата, включая отторжения аллотрансплантата или заболевание трансплантат-против-хозяина; воспалительные заболевания кишечника, такие как болезнь Крона и язвенный колит; спондилоартропатии, склеродерма; псориаз (включая псориаз, опосредованный Т-клетками) и воспалительные дерматозы, такие как дерматит, экзема, атопический дерматит, аллергический контактный дерматит, крапивница; васкулит (например, некротизирующий кожный и связанный с гиперчувствительностью васкулит); эозинофильный миозит, эозинофильный фасцит и раковые заболевания.

Кроме того, соединения, которые активируют или промотируют функцию хемокинового рецептора, уже применяют для лечения заболеваний, которые ассоциированы с иммуносупрессией, например, у пациентов, проходящих курс химиотерапии, радиационной терапии, ускоренного заживления ран и ожогового лечения, терапии аутоиммунных заболеваний или другой лекарственной терапии (например, кортикостероидной терапии) или сочетания общепринятых лекарств, применяемых для лечения аутоиммунных заболеваний и отторжения трансплантата, которые вызывают иммуносупрессию; иммуносупрессию вследствие конгенитального дефицита функционирования рецептора или в других случаях и инфекционные заболевания, такие как паразитарные заболевания, включая, но не ограничиваясь гельминтными инфекциями, такими как нематоды (круглые черви); Trichuriasis, Enterobiasis, Ascariasis, Hookworm, Strongyloidiasis, Trichinosis, filariasis, трематоды, висцеральные черви, висцеральные larva migtrans (например, Toxocara), эзоинофильный гастроэнтерит (например, Anisaki spp., Phocanema ssp.), кожные larva migrans (Ancylostona braziliense, Ancylostoma caninum); вызывающие малярию простейшие Plasmodium vivax, цитомегаловирус человека, Herpesvirus saimiri, герпесвирус саркомы Капоши, также известный как герпесвирус 8 человека и поксвирус Moluscum contagiosum.

Соединения настоящего изобретения могут быть использованы в сочетании с любыми другими активными агентами или фармацевтическими композициями, если такая комбинированная терапия является применимой для модуляции активности хемокинового рецептора и, таким образом, для предотвращения и лечения воспалительных и иммунорегуляторных заболеваний.

Соединения, кроме того, могут быть использованы в сочетании с одним или более агентами, применимыми для профилактики или лечения ВИЧ. Примеры таких агентов включают:

(1) нуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы, такой как тенофовир дизопроксил фумарат; ламивудин/зидовудин; абакавир/ламивудин/зидовудин; эмтрицитабин; амдоксовир; аловудин; DPC-817; SPD-756; SPD-754; GS7340; ACH-126443 (бета)-L-F d4C; диданозин, зальцитобин, ставудин, адефовир, адефовир дипивоксил, фозивудин тодоксил и т.д.;

(2) ненуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы (включая агент, обладающий антиоксидантной активностью, такой как иммунокал, олтипраз и т.д.), такой как невирапин, делавердин, эфавиренц, ловирит, иммунокал, олтипраз, ТМС-125, DPC-083; каправарин; каланолид; SJ-3366 ряд и т.д.;

(3) ингибиторы протеаз, такие как саквинавир, лопинавир/ритонавир, атазанавир, фозампренавир, типронавир, ТМС-114, DPC-684, индинавир, нелфенавир, ампренавир, палинавир, лазинавир и т.д.;

(4) ингибиторы внедрения, такие как T-20; T-1249; PRO-542; PRO-140; TNX-355; BMS-806 и 5-Helix;

(5) ингибиторы CCR5-рецептора, такие как Sch-C (или SCH-351125); Sch-D, и SCH350634; TAK779; UK 427,857 и ТАК 449;

(6) ингибиторы интегразы, такие как L-870,810; GW-810781 (S-1360);

(7) ингибиторы почкования, такие как РА-344; и РА-457.

Сочетания соединений настоящего изобретения с ВИЧ-агентами не ограничены до (1), (2) и/или (3), но включают сочетания с любым агентом, применимым для лечения ВИЧ. Сочетания соединений изобретения и других ВИЧ-агентов могут быть введены раздельно или совместно. Введение одного агента может предшествовать, сопутствовать или проводиться после введения другого агента.

Соединения настоящего изобретения могут быть введены посредством перорального, внутримышечного, внутриперитонеального, внутривенного, внутрицистернального инъекционного или инфузионного введения, подкожной инъекции, чрескожного или чресмукозального введения или посредством имплантации. Они могут также быть введены посредством ингаляционного спрея, назальным, вагинальным, ректальным, подъязычным или местным путями и могут быть получены в виде готовой формы отдельно или совместно в подходящей дозовой готовой форме, содержащей общепринятые нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и наполнители, соответствующие каждому пути введения.

Соединения изобретения применяют для лечения животных, включая мышей, крыс, лошадей, крупного рогатого скота, овец, собак, кошек и обезьян. Соединения изобретения также эффективны для применения на людях.

Изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель и эффективное количество соединения формулы I. Соединения могут быть введены отдельно или в виде смеси с фармацевтически приемлемым носителем (например, твердые готовые формы, такие как таблетки, капсулы, гранулы, порошки и т.д.; жидкие готовые формы, такие как сиропы, инъекции и т.д.), могут быть введены перорально или неперорально. Примеры непероральных готовых форм включают инъекции, капли, суппозитории, пессарии.

В лечении или профилактике состояний, для которых требуется модуляция хемокинового рецептора, соответствующий уровень дозировки в общем случае составляет приблизительно 0,01 до 500 мг/кг массы тела пациента в день, который может быть введен в разовых или множественных дозах. Предпочтительно дозовый уровень будет составлять приблизительно 0,1-250 мг/кг в день. Следует понимать, что конкретный уровень дозы и частота дозировки для любого конкретного пациента может изменяться и будет зависеть от ряда факторов, включая активность конкретного используемого соединения, метаболической стабильности и продолжительности действия такого соединения, возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола, диеты, режима и времени введения, скорости экскреции, сочетания лекарств, тяжести конкретного состояния и текущей терапии пациента.

Примеры

Промежуточные соединения 8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин и 8-амино-5,6,7,8-тетрагидрохинолин получают в соответствии с методиками, описанными Bridger et al. Патентная заявка PCT WO 00/56729. Промежуточное соединение N'-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1,4-бензолдиметанамин получают, как описано Bridger et al. Патентные заявки США USSN 60/232891, USSN 60/234510. Промежуточное соединение 1-N-трет-бутоксикарбонил-2-хлорметилбензимидазол получают, как описано An, H.; Wang, T.; Mohan, V.; Griffey, R.H.; Cook, P.D. Tetrahedron 1998, 54, 3999-4012.

Общие методики синтеза:

Общая методика N-алкилирования (1-трет-бутоксикарбонил-1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина с мезилатами или алкилхлоридами

К раствору (1-трет-бутоксикарбонил-1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (или далее как амина) (1-1,4 эквивалента), N,N-диизопропилэтиламина (или K₂CO₃) (1,5-2 эквивалента) и KI (0,05-0,16 эквивалента) в СН₃CN (концентрация ˜0,1-0,2 М) добавляют мезилат или алкилхлорид (такой как 1-N-трет-бутоксикарбонил-2-хлорметилбензимидазол) (1-1,4 эквивалента) и смесь перемешивают при 50-70°С в течение 3-25 часов, что наблюдают, используя аналитическую тонкослойную хроматографию. Реакционную смесь охлаждают, разводят CH₂Cl₂ (10 мл/ммоль амина) и выливают либо в насыщенный водный раствор NaHCO₃, либо насыщенный солевой раствор (10 мл/ммоль алкоголя). Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют CH₂Cl₂ (3×10 мл/ммоль амина). Объединенные органические фазы сушат (Na₂SO₄ или MgSO₄) и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищают хроматографией с получением требуемого N-алкилированного продукта.

Общая методика А: Прямое восстановительное аминирование NaBH₃CN

К перемешиваемому раствору амина (1 эквивалент) в безводном метаноле (концентрация ˜0,1 М) при комнатной температуре добавляют карбонильное соединение (˜1-2 эквивалента) одной частью. Как только карбонильное соединение растворяется (˜5 минут), NaBH₃CN (˜2-4 эквив.) добавляют одной частью и полученный в результате раствор перемешивают при комнатной температуре. Растворитель удаляют при пониженном давлении и к остатку добавляют CH₂Cl₂ (20 мл/ммоль амина) и насыщенный солевой раствор или 1,0 М водный раствор NaOH (10 мл/ммоль амина). Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют CH₂Cl₂ (3×10 мл/ммоль амина). Объединенные органические фазы сушат (Na₂SO₄) и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищают хроматографией.

Общая методика В: Прямое восстановительное аминирование NaBH(ОАс)₃ или NaBH₄

К перемешиваемому раствору амина (1 эквивалент) в CH₂Cl₂ (концентрация ˜0,2 М) при комнатной температуре добавляют карбонильное соединение (˜1-2 эквивалента), ледяную уксусную кислоту (0-2 эквивалента) и NaBH(ОАс)₃ (˜1,5-3 эквивалента) и полученный в результате раствор перемешивают при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают либо в насыщенный водный раствор NaHCO₃ или 1,0 М водный раствор NaOH (10 мл/ммоль амина). Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют CH₂Cl₂ (3×10 мл/ммоль амина). Объединенные органические фазы сушат (Na₂SO₄) и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищают хроматографией.

Аналогично, к перемешиваемому раствору амина (1 эквивалент) в безводном МеОН (концентрация ˜0,1 М) при комнатной температуре добавляют карбонильное соединение (1 эквивалент). Полученный в результате раствор перемешивают при комнатной температуре или нагревают до кипячения с обратным холодильником в течение 4-24 часов. Добавляют NaBH₄ (1-2 эквивалента) и полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ˜20 минут. Реакционную смесь концентрируют, растворяют в CH₂Cl₂, промывают последовательно насыщенным водным раствором NaHCO₃ и насыщенным водным раствором NaCl. Водные слои экстрагируют CH₂Cl₂ (2×) и объединенные органические фазы сушат (MgSO₄) и концентрируют.

Общая методика С: Реакция спиртов с метансульфонилхлоридом

К перемешиваемому раствору спирта (1 эквивалент) и Et₃N (1,5-2 эквивалента) в CH₂Cl₂ (или ТГФ) (концентрация ˜0,1 М) при комнатной температуре (или 0°С) добавляют метансульфонилхлорид (˜1,5 эквивалента) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5-1 час. Реакционную смесь выливают либо в насыщенный водный раствор NaHCO₃, или насыщенный раствор NH₄Cl (10 мл/ммоль амина). Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют CH₂Cl₂ (3×10 мл/ммоль амина). Объединенные органические фазы сушат (Na₂SO₄) и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенное вещество либо очищают хроматографией, или используют без дальнейшей очистки на стадии N-алкилирования.

Общая методика D: Образование соли с использованием насыщенного HBr (г) в уксусной кислоте:

К раствору свободного основания в ледяной уксусной кислоте (2 мл) добавляют насыщенный раствор HBr (г) в уксусной кислоте (2 мл). Далее добавляют большой объем эфира (25 мл) для осаждения твердого вещества, которому дают возможность осадиться до дна колбы и раствор супернатанта декантируют. Твердое вещество промывают декантацией эфиром (3×25 мл) и оставшиеся следы растворителя удаляют в вакууме. Для дополнительной очистки твердое вещество растворяют в метаноле и повторно осаждают большим объемом эфира. Промыванием твердого вещества эфиром при декантации с последующей сушкой твердого вещества в вакууме (0,1 Торр) получают требуемое соединение.

Промежуточные соединения:

Получение 4-гидроксиметилбензальдегида:

Терефтальдикарбоксальдегид (30,02 г, 224 ммоль), метанол (200 мл), палладий-на-активированном углероде (10%, 3,02 г) и 2-(аминометил)пиридин (2,3 мл, 22 моль, 0,01 мол. эквив.) объединяют в сосуде гидрирования и реакционную смесь встряхивают в аппарате Парра для гидрирования в течение 2,5 часов при 40 psi водорода. Смесь фильтруют через целит, лепешку промывают метанолом и растворитель из элюента удаляют в вакууме. Очисткой неочищенного продукта колоночной хроматографией на силикагеле (EtOAc/гексаны, 1:1) получают указанное в заголовке соединение (23,8 г, 78%) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 4,80 (с, 2Н), 7,53 (д, 2Н, J=9 Гц), 7,87 (д, 2Н, J=9 Гц), 10,00 (с, 1Н).

Получение 6,7-дигидро-5Н-хинолин-8-она:

К перемешиваемому раствору 8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолина (13,96 г, 93,6 ммоль) в безводном CH₂Cl₂ (400 мл) добавляют активированный диоксид марганца (85% чистоты, 82,22 г, 804 ммоль). Полученную гетерогенную смесь перемешивают 18 час, черную взвесь фильтруют через слой целита и промывают CH₂Cl₂ (3×50 мл). Объединенные промывки концентрируют с получением 11,27 г (82%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества, которое используют в последующих реакциях без дальнейшей очистки. ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 2,17-2,25 (м, 2H), 2,82 (т, 2H, J=7 Гц), 3,04 (т, 2H, J=6 Гц), 7,37 (дд, 1H, J=9,6 Гц), 7,66 (дд, 1H, J=9,1 Гц), 8,71 (дд, 1H, J=6,1 Гц); ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ 22,2, 28,6, 39,2, 126,6, 137,3, 140,5, 147,6, 148,6, 196,5. ES-МС m/z 148 (M+H).

Получение (1-трет-бутоксикарбонил-1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина:

Использование общей методики N-алкилирования: К перемешиваемому раствору 8-амино-5,6,7,8-тетрагидрохинолина (7,34 г, 49,6 ммоль) в безводном CH₃CN (250 мл) добавляют 1-N-трет-бутоксикарбонил-2-хлорметилбензимидазол (13,22 г, 49,6 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (15,5 мл, 89,1 ммоль) и йодид калия (0,41 г, 8,2 ммоль) и смесь перемешивают при 60°С в течение 3,5 час. Очисткой колоночной хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂/МеОН, 99:1, далее 97:3 и 96:4) получают промежуточный амин (6,38 г, 34%) в виде оранжевого липкого масла. ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,76 (с, 9H), 1,81-2,10 (м, 2H), 2,25-2,37 (м, 1H), 2,72-2,89 (м, 2H), 3,77-3,84 (м, 1H), 4,39 (д, 1H, J=15,0 Гц), 4,56 (д, 1H, J=15,0 Гц), 7,00-7,06 (м, 1H), 7,27-7,37 (м, 1H), 7,64-7,74 (м, 1H), 7,90-7,96 (д, 2H, J=8,1 Гц), 8,34 (д, 1H, J=3,0 Гц); ¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 20,13, 28,48, 29,00, 29,20, 47,15, 56,89, 86,20, 115,32, 120,28, 122,06, 124,43, 124,85, 132,77, 133,74, 137,01, 142,44, 147,10, 149,22, 154,90, 157,72; ES-МС m/z 279 (M+H-boc).

Получение (1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина:

К перемешиваемому раствору гидрата дигидрохлорида (2-аминометил)бензимидазола (5,96 г, 27,1 ммоль) в безводном МеОН (225 мл) добавляют 6,7-дигидро-5Н-хинолин-8-он (3,99 г, 27,1 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 69 час. К полученному в результате раствору двумя частями добавляют боргидрид натрия (2,06 г, 54,2 ммоль) и смесь перемешивают в течение 1,5 час. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и разбавляют CH₂Cl₂ (150 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (200 мл), водный слой экстрагируют CH₂Cl₂ (2×50 мл), и объединенные органические слои сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Очисткой колоночной хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂/МеОН, 99:1, далее 98:2 и 96:4) получают промежуточный амин (3,59 г, 54%) в виде желтой пены. ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,66-1,90 (м, 3H), 1,91-2,00 (м, 1H), 2,00-2,17 (м, 1H), 2,33-2,69 (ушир.м, 1H), 3,88-3,96 (м, 1H), 4,37 (д, 1H, J=3,0 Гц), 7,18-7,26 (м, 4H), 7,48 (д, 1H, J=6,0 Гц), 7,58-7,78 (ушир.м, 1H), 8,55-8,58 (м, 1H); ¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 19,66, 29,12, 30,24, 46,62, 57,28, 122,21, 122,83, 133,55, 138,07, 146,98, 156,17, 157,73.

Получение 1-(2-триметилсилилэтоксиметил)-2-формилбензимидазола:

К перемешиваемому раствору 2-гидроксиметилбензимидазола (31,94, 0,216 моль) в безводном ДМФА (450 мл) добавляют N,N-диизопропилэтиламин (90 мл, 0,52 моль) с последующим добавлением 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорида (75% в пентане, 55 г, 0,25 моль) и смесь нагревают до 60°С в течение 2 час. Смесь охлаждают до комнатной температуры, концентрируют при пониженном давлении и распределяют между EtOAc (400 мл) и дистиллированной водой (700 мл). Фазы разделяют и водный слой экстрагируют EtOAc (2×200 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным солевым раствором (1×400 мл), сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очисткой неочищенного масла колоночной хроматографией на силикагеле (4% МеОН/CH₂Cl₂) получают требуемый 1-(2-триметилсилилэтоксиметил)-2-гидроксиметилбензимидазол (26,28 г, 44%) в виде желтого масла. ¹H ЯМР (CDCl₃) δ -0,04 (с, 9H), 0,89 (т, 2H, J=9 Гц), 1,75 (ушир.с, 1H), 3,55 (т, 2H, J=9 Гц), 4,94 (с, 2H), 5,58 (с, 2H), 7,26-7,30 (м, 2H), 7,43-7,45 (м, 1H), 7,70-7,72 (м, 1H).

К перемешиваемому раствору спирта из вышеуказанного (26,58 г, 0,096 моль) в безводном CH₂Cl₂ (450 мл) добавляют активированный MnO₂ (<5 микрон, ˜85%, 93 г, 0,91 моль) и суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтруют через целит^© (175 г) и лепешку промывают CH₂Cl₂. Растворитель удаляют из элюента при пониженном давлении и полученный в результате остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (3% МеОН/CH₂Cl₂) с получением указанного в заголовке альдегида (14,41 г, 55%) в виде бледно-желтого масла. ¹H ЯМР (CDCl₃) δ -0,07 (с, 9H), 0,90 (т, 2H, J=9 Гц), 3,56 (т, 2H, J=9 Гц), 6,04 (с, 2H), 7,43-7,51 (м, 2H), 7,66 (д, 1H, J=9 Гц), 7,95 (д, 1H, J=9 Гц), 10,13 (с, 1H); ¹³C ЯМР (CD₃OD) δ -1,19, 17,94, 66,62, 73,30, 112,22, 122,51, 124,64, 127,43, 136,62, 143,11, 146,39, 185,10; ES-МС m/z (M+H).

Получение [1-(2-триметилсилилэтоксиметил)-1H-бензимидазол-2-илметил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина:

К перемешиваемому раствору 1-(2-триметилсилилэтоксиметил)-2-формилбензимидазола (4,26 г, 15,4 ммоль) в безводном МеОН (50 мл) добавляют раствор 8-амино-5,6,7,8-тетрагидрохинолина (2,20 г, 14,8 ммоль) в безводном МеОН (20 мл) и смесь перемешивают в течение 2 час при комнатной температуре в атмосфере аргона. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный в результате остаток анализируют ¹Н ЯМР для подтверждения образования имина. Остаток перерастворяют в безводном МеОН (80 мл) и к полученному в результате раствору добавляют боргидрид натрия (1,17 г, 30,8 ммоль). Смесь перемешивают в течение 5 час, концентрируют в вакууме и разбавляют CH₂Cl₂ (100 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO₃ (125 мл). Фазы разделяют и водный слой экстрагируют CH₂Cl₂ (2×75 мл). Объединенные органические экстракты сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Очисткой неочищенного вещества через слой силикагеля (CH₂Cl₂/МеОН 96:4) получают требуемый амин (5,91 г, 98%) в виде оранжевого масла. ¹H ЯМР (CDCl₃) δ -0,07 (с, 9H), 0,90 (т, 2H, J=9 Гц), 1,72-1,83 (м, 2H), 1,95-2,01 (м, 1H), 2,76-2,85 (м, 2H), 3,54 (т, 2H, J=9 Гц), 4,33 (м, 2H), 5,68 (д, 1H, J=12 Гц), 5,75 (д, 1H, J=12 Гц), 7,05-7,09 (м, 1H), 7,25-7,30 (м, 2H), 7,38 (д, 1H, J=9 Гц), 7,44-7,46 (м, 1H), 7,71-7,73 (м, 1H), 8,36-8,38 (м, 1H).

Получение N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-N¹-[1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-бензимидазол-2-илметил]бутан-1,4-диамина:

Раствор (5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-[1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-бензимидазол-2-илметил]амина (2,86 г, 6,93 ммоль), бромбутиронитрила (1,4 мл, 14,1 ммоль) и DIPEA (3,0 мл, 17,2 ммоль) в СН₃CN (75 мл) перемешивают при 80°С в течение 2 дней. Добавляют KI (54 мг, 0,33 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивают при 80°С в течение 20 часов. Смесь концентрируют при пониженном давлении, разбавляют CH₂Cl₂ (100 мл) и промывают насыщенным водным раствором NaCl. Водный слой экстрагируют CH₂Cl₂ (3×50 мл) и объединенные органические экстракты сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очисткой колоночной хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂/МеОН, 80:1) получают требуемый нитрил (1,19 г, 36%) в виде оранжевого сиропа. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ -0,09 (с, 9H), 0,81-0,87 (м, 2H), 1,56-1,75 (м, 2Н), 1,87-2,07 (м, 2Н), 2,01-2,26 (м, 1Н), 2,29-2,53 (м, 2Н), 2,62-2,86 (м, 4Н), 3,35-3,48 (м, 2Н), 3,95-4,01 (м, 1Н), 4,16 (д, 1Н, J=13,8 Гц), 4,26 (д, 1Н, J=13,5 Гц), 5,76 (д, 1Н, J=11,1 Гц), 6,17 (д, 1Н, J=11,0 Гц), 7,04 (дд, 1H, J=7,5, 4,5 Гц), 7,22-7,28 (м, 2Н), 7,32 (д, 1Н, J=7,5 Гц), 7,43-7,46 (м, 1Н), 7,69-7,73 (м, 1Н), 8,46 (дд, 1H, J=4,8, 1,3 Гц).

4-{(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-[1-(2-(триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-бензимидазол-2-илметил]амино}бутиронитрил (840 мг, 1,75 ммоль) растворяют в МеОН, насыщенном NH₃ (15 мл), обрабатывают никелем Ренея (избыток) и помещают под давление 45 psi Н₂ в аппарат Парра для встряхивания на 16 часов. Смесь разбавляют МеОН и фильтруют через целит. Лепешки промывают MeOH и объединенный фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Очисткой колоночной хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂/МеОН/NH₄OH, 50:2:1) получают требуемый амин (560 мг, 66%) в виде оранжевого сиропа. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ -0,10 (с, 9H), 0,81 (т, 2Н, J=9,0 Гц), 1,43-1,50 (м, 4Н), 1,59-1,76 (м, 1Н), 1,86-2,09 (м, 2Н), 2,08-2,23 (м, 1Н), 2,56-2,71 (м, 4Н), 2,76-2,85 (м, 2Н), 2,41 (т, 2Н, J=8,1 Гц), 4,07-4,12 (м, 3Н), 5,71 (д, 1Н, J=11,1 Гц), 7,37 (д, 1Н, J=11,1 Гц), 7,05 (дд, 1H, J=7,5, 4,5 Гц), 7,21-7,29 (м, 2H), 7,34 (д, 1H, J=6,6 Гц), 7,40-7,45 (м, 1H), 7,71-7,76 (м, 1H), 8,58 (д, 1H, J=3,6 Гц).

Получение N¹-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)циклогексан-транс-1,4-диамина:

Получение N-трет-бутоксикарбонил-транс-1,4-циклогександиамина (Smith, J.; Liras, J.L.; Schneider, S.E.; Anslyn, E. J. Org. Chem. 1996, 61, 8811-8818):

К раствору транс-1,4-циклогександиамина (8,01 г, 70,1 ммоль) в CHCl₃ (230 мл) добавляют раствор ди-трет-бутилдикарбоната (7,67 г, 35,1 ммоль) в CHCl₃ (50 мл) посредством поршневого насоса в течение периода 6 часов. Полученную в результате белую суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение дополнительных 10 часов, далее концентрируют в вакууме и разбавляют CH₂Cl₂ (100 мл) и насыщенным водным раствором Na₂CO₃ (100 мл). Слои разделяют и органический слой промывают водным раствором Na₂CO₃ (2×30 мл). Объединенные органические фазы сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (5,30 г, 71% в расчете на Boc₂O) в виде белого твердого вещества.

По общей методике восстановительного аминирования с использованием NaBH(OAc)₃: К перемешиваемому раствору 6,7-дигидро-5Н-хинолин-8-она (3,04 г, 20,65 ммоль) и N-трет-бутоксикарбонил-транс-1,4-циклогександиамина (4,42 г, 20,65 ммоль) в безводном ТГФ (100 мл) добавляют АсОН (3 мл) и NaBH(OAc)₃ (5,69 г, 26,85 ммоль) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Очисткой колоночной хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂/МеОН/NH₄OH, 96:4:0, далее 94:5:1) получают требуемый амин (3,79 г, 53%) в виде белого твердого вещества.

Пример 1

СОЕДИНЕНИЕ 1: Получение (1Н-бензимидазол-2-илметил)пиперидин-3-илметил-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (гидробромидная соль)

Получение 3-формил-N-трет-бутоксикарбонилпиперидина:

К раствору 3-пиперидинметанола (0,544 г, 4,72 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (1,01 г, 4,63 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный в результате неочищенный продукт используют без дальнейшей очистки в следующей реакции.

К суспензии спирта из вышеуказанного (˜4,7 ммоль) в ТГФ и порошковидных 3Å молекулярных сит (1,17 г) в CH₂Cl₂ (10 мл) добавляют N-оксид 4-метилморфолина (0,672 г, 5,74 ммоль) и перрутенат тетрапропиламмония (0,084 г, 0,24 ммоль) и смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и очищают колоночной хроматографией через слой силикагеля (этилацетат/гексаны, 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (0,429 г, 43% на 2 стадии) в виде прозрачного масла.

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,46 (ушир.с, 9H), 1,48-1,55 (м, 1H), 1,65-1,73 (м, 2H), 1,91-1,99 (м, 1H), 2,40-2,44 (м, 1H), 3,04-3,13 (м, 1H), 3,32 (дд, 1H, J=15, 9 Гц), 3,60-3,65 (м, 1H), 3,89-3,94 (м, 1H), 9,70 (с, 1H).

Применяя общую методику В: К перемешиваемому раствору (1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (159 мг, 0,57 ммоль) и 3-формил-N-трет-бутоксикарбонилпиперидина (125 мг, 0,59 ммоль) в CH₂Cl₂ (5 мл) добавляют NaBH(OAc)₃ (157 мг, 0,74 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Очисткой неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂/МеОН 96:4) получают алкилированный продукт (185 мг, 68%) в виде смеси диастереомеров.

Желтую пену из вышеуказанного (185 мг, 0,39 ммоль) масла растворяют в CH₂Cl₂/ТФУ (1:1,2 мл) и смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь далее концентрируют и разбавляют CH₂Cl₂ (30 мл) и 1N NaOH (30 мл). Водный слой промывают CH₂Cl₂ (2×10 мл) и объединенные органические экстракты сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют с получением вещества со снятой Вос-защитой в виде смеси диастереомеров. Очисткой и разделением диастереомеров радиальной хроматографией на силикагеле (1 мм пластина, 50:1:1 CH₂Cl₂/МеОН/NH₄OH) получают верхний, менее полярный, диастереомер (25 мг, 17%) и нижний, более полярный, диастереомер (20 мг, 14%), оба в виде прозрачных пен.

Применяя общую методику D: Конверсией более полярного нижнего диастереомера из вышеуказанного (20 мг, 0,05 ммоль) в гидробромидную соль с последующим повторным осаждением промежуточного твердого вещества из смеси метанол/эфир получают СОЕДИНЕНИЕ 1 (34 мг, 97%) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (D₂O) δ 0,97-1,09 (м, 1H), 1,44-1,57 (м, 1H), 1,72-1,88 (м, 2H), 1,90-2,07 (м, 2H), 2,13-2,36 (м, 4H), 2,53 (ушир.т, 1H, J=12 Гц), 2,74-2,90 (м, 2H), 2,98-3,00 (м, 2H), 3,27-3,32 (м, 2H), 4,38 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,48 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,50-4,55 (м, 1H), 7,62 (дд, 2H, J=6,3, 3,3 Гц), 7,81 (дд, 2H, J=6,3, 3,3 Гц), 7,89 (дд, 1H, J=7,8, 6 Гц), 8,37 (д, 1H, J=8,1 Гц), 8,67 (д, 1H, J=5,6 Гц). ¹³C ЯМР (D₂O) δ 19,89, 20,27, 21,58, 26,64, 27,79, 31,91, 44,57, 47,09, 48,00, 54,69, 59,91, 114,34, 126,18, 127,09, 131,14, 139,59, 141,23, 148,32, 150,59, 150,76. ES-MS м/z 376 (М+H). Элементный анализ. Вычислено для С₂₃Н₂₉N₅•3,0НВr•2,2Н₂O: С, 41,99; Н, 5,58; N, 10,65; Br, 36,44. Найдено: С, 42,05; Н, 5,44; N, 10,50; Br, 36,40.

Пример 2

СОЕДИНЕНИЕ 2: Получение (1Н-бензимидазол-2-илметил)пиперидин-3-илметил-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (гидробромидной соли)

Применение общей методики D: Конверсией верхнего, менее полярного, диастереомера из вышеуказанного (см. СОЕДИНЕНИЕ 1) (25 мг, 0,07 ммоль) в гидробромидную соль с последующим повторным осаждением промежуточного твердого вещества из смеси метанол/эфир получают СОЕДИНЕНИЕ 2 (39 мг, 88%) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,07-1,19 (м, 1H), 1,54-1,68 (м, 1H), 1,74-1,90 (м, 3H), 1,97-2,07 (м, 2H), 2,13-2,22 (м, 1H), 2,30-2,43 (м, 2H), 2,52 (ушир.т, 1Н, J=12 Гц), 2,80 (тд, 1H, J=13,2, 2,4 Гц), 2,92 (дд, 1H, J=13,8, 4,5 Гц), 2,98-3,00 (м, 2H), 3,32-3,36 (м, 1H), 3,61-3,65 (м, 1H), 4,38 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,46 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,52 (дд, 1H, J=10,5, 5,7 Гц), 7,63 (дд, 2H, J=6,3, 3,3 Гц), 7,82 (дд, 2H, J=6,3, 3,3 Гц), 7,90 (дд, 1H, J=7,5, 6,3 Гц), 8,37 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,68 (д, 1H, J=6 Гц). ¹³C ЯМР (D₂O) δ 18,97, 19,39, 21,05, 26,03, 26,91, 31,14, 43,69, 46,67, 47,04, 54,41, 58,71, 113,46, 125,31, 126,27, 130,15, 138,77, 140,30, 147,54, 149,50, 149,74. ES-MC m/z 376 (М+H). Элементный анализ. Вычислено для C₂₃H₂₉N₅•3,0HBr•2,6H₂O: С, 41,54; Н, 5,64; N, 10,53; Br, 36,04. Найдено: С, 41,47; Н, 5,41; N, 10,22; Br, 36,19.

Пример 3

СОЕДИНЕНИЕ 3: Получение (1Н-бензимидазол-2-илметил)пиперидин-2-илметил-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (гидробромидной соли)

Получение трет-бутилового эфира 2-формилпиперидин-1-карбоновой кислоты:

К раствору 2-пиперидинметанола (561 мг, 4,9 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (1,14 г, 5,2 ммоль) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют в вакууме с получением бесцветного масла, которое применяют на следующей стадии без дальнейшей очистки.

К перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира 2-гидроксиметилпиперидин-1-карбоновой кислоты (0,737 г, 3,4 ммоль) в безводном CH₂Cl₂ (10 мл) добавляют молекулярные сита 3Å (1,03 г), N-оксид N-метилморфолина (0,644 г, 5,5 ммоль) и перрутенат тетрапропиламмония (72 мг, 0,21 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 час. Реакционную смесь очищают через слой силикагеля (гексаны/EtOAc, 70:30, далее 100:0) с получением указанного в заголовке альдегида (0,500 г, 70%) в виде бледно-желтого масла.

Применение общей методики В: К перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира 2-формилпиперидин-1-карбоновой кислоты (0,163 г, 0,76 ммоль) в безводном CH₂Cl₂ (3,5 мл) добавляют (1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амин (0,210 г, 0,76 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (0,240 г, 1,1 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Очисткой колоночной хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂/МеОН, 98:2, далее 96:4) получают бледно-желтую пену, содержащую смесь диастереомеров (0,305 г).

К перемешиваемому раствору диастереомеров (0,305 г) в безводном CH₂Cl₂ (2 мл) по каплям добавляют трифторуксусную кислоту (1 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 час. Реакционную смесь разбавляют CH₂Cl₂ (10 мл) и далее концентрируют в вакууме. Концентрат разбавляют CH₂Cl₂ (20 мл) и экстрагируют 1N NaOH (30 мл). Водный слой промывают CH₂Cl₂ (2×15 мл) и далее объединенные органические слои сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Очисткой и разделением двух диастереомеров радиальной хроматографией на пластинке с силикагелем для ТСХ категории 1 мм (CH₂Cl₂/МеОН/NH₄OH, 100:1:1, далее 50:1:1) получают менее полярный диастереомер (63 мг, 22%) и более полярный диастереомер (22 мг, 8%) (стереохимия неизвестна), оба в виде бесцветных масел.

Применение общей методики D: Конверсией менее полярного диастереомера из вышеуказанного (63 мг, 0,17 ммоль) в гидробромидную соль получают СОЕДИНЕНИЕ 3 (83 мг) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,34-1,68 (м, 3H), 1,73-1,93 (м, 3H), 1,93-2,08 (м, 2H), 2,08-2,23 (м, 1H), 2,24-2,38 (м, 1H), 2,79 (дд, 1H, J=14,7, 9,9 Гц), 2,94-3,07 (м, 3H), 3,27 (дд, 1H, J=14,7, 9,9 Гц), 3,38-3,56 (м, 2H), 4,33 (с, 2H), 4,57 (дд, 1H, J=9,9, 5,7 Гц), 7,56-7,62 (м, 2H), 7,70-7,83 (м, 3H), 8,28 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,57 (д, 1H, J=4,8 Гц). ¹³C ЯМР (D₂O) δ 19,84, 20,28, 21,76, 22,16, 26,99, 27,83, 45,34, 47,01, 54,30, 54,82, 58,86, 114,55, 125,99, 127,08, 131,59, 140,23, 141,046, 147,96, 149,03, 149,84. ES-МС m/z 376 (М+H); Элементный анализ. Вычислено для С₂₃Н₂₉Н₅•3,0НВr•1,2Н₂О•0,3С₄Н₁₀О: С, 43,90; Н, 5,69; N, 10,58; Br, 36,20. Найдено: С, 43,78; Н, 5,47; N, 10,54; Br, 36,41.

Пример 4

СОЕДИНЕНИЕ 4: Получение (1Н-бензимидазол-2-илметил)пиперидин-2-илметил-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (гидробромидной соли)

Применение общей методики D: Конверсией более полярного диастереомера из вышеуказанного (см. СОЕДИНЕНИЕ 3) (22 мг, 0,059 ммоль) в гидробромидную соль получают СОЕДИНЕНИЕ 4 (35 мг) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,22-1,39 (м, 1H), 1,39-1,68 (м, 2H), 1,71-1,93 (м, 3H), 2,03-2,24 (м, 3H), 2,31-2,42 (м, 1H), 2,79-2,89 (м, 1H), 2,91-3,07 (м, 3H), 3,16 (дд, 1H, J=13,8, 6,0 Гц), 3,32-3,49 (м, 2H), 4,34 (д, 1H, J=15,9 Гц), 4,43 (д, 1H, J=16,2 Гц), 4,53 (дд, 1H, J=10,2, 6,0 Гц), 7,54-7,61 (м, 2H), 7,65-7,77 (м, 3H), 8,25 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,49 (д, 1H, J=5,4 Гц). ¹³C ЯМР (D₂O) δ 20,04, 20,25, 21,54, 22,23, 27,04, 27,75, 45,22, 46,43, 54,61, 55,98, 60,69, 114,46, 125,90, 127,01, 131,66, 139,70, 140,96, 148,03, 149,70. ES-МС m/z 376 (М+H). Элементный анализ. Вычислено для C₂₃H₂₉N₅•3,0HBr•2,2H₂O: С, 41,99; Н, 5,58; N, 10,65; Br, 36,44, Найдено: С, 42,22; Н, 5,46; N, 10,47; Br, 36,23.

Пример 5

СОЕДИНЕНИЕ 5: Получение (1Н-бензимидазол-2-илметил)-(S)-1-пирролидин-2-илметил-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (гидробромидной соли)

Применение общей методики В: К перемешиваемому раствору (1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (148 мг, 0,53 ммоль) и N-трет-бутоксикарбонил-L-пролиналя (110 мг, 0,55 ммоль) в CH₂Cl₂ (5 мл) добавляют NaBH(OAc)₃ (146 мг, 0,69 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Очисткой неочищенного вещества радиальной хроматографией на силикагеле (2 мм пластина, 50:1:1 CH₂Cl₂/МеОН/NH₄OH, далее 10:1:1 CH₂Cl₂/МеОН/NH₄OH) получают требуемый амин (73 мг, 30%) в виде желтого масла.

Применение общей методики D: Конверсией масла из вышеуказанного (40 мг, 0,11 ммоль) в гидробромидную соль с последующим повторным осаждением промежуточного твердого вещества из смеси метанол/эфир получают СОЕДИНЕНИЕ 5 (53 мг, 73%) в виде бежевого твердого вещества. ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,22-1,28 (м, 1H), 1,61-1,74 (м, 1H), 1,75-1,89 (м, 1H), 1,99-2,09 (м, 3Н), 2,16-2,31 (м, 1H), 2,33-2,39 (м, 1H), 2,92 (дд, 1H, J=14,4, 9,3 Гц), 2,97-3,03 (м, 1H), 3,25 (кв, 1H, J=7,2 Гц), 3,33-3,41 (м, 1H), 3,35 (тд, 2H, J=7,5, 2,4 Гц), 3,86-3,96 (м, 1H), 4,34 (д, 1H, J=16,2 Гц), 4,42 (д, 1H, J=16,2 Гц), 4,59 (дд, 1H, J=10,2, 6 Гц), 7,59 (дд, 2H, J=6,3, 3,3 Гц), 7,78 (дд, 2H, J=6,3, 3,3 Гц), 7,79-7,83 (м, 1H), 8,31 (д, 1H, J=8,7 Гц), 8,60 (д, 1H, J=5,1 Гц). ¹³C ЯМР (D₂O) δ 19,91, 20,29, 22,88, 27,80, 28,46, 45,88, 47,28, 52,97, 58,23, 58,77, 114,47, 126,02, 127,00, 131,50, 140,22, 141,00, 147,99, 149,62, 149,98. ES-МС m/z 362 (М+H). Элементный анализ. Вычислено для С₂₂Н₂₇N₅•3HBr•2Н₂O•0,2С₄Н₁₀О: С, 41,80; Н, 5,54; N, 10,69; Br, 36,59. Найдено: С, 41,66; Н, 5,45; N, 10,65; Br, 36,93.

Пример 6

СОЕДИНЕНИЕ 6: Получение (1Н-бензимидазол-2-илметил)пиперидин-4-илметил-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (гидробромидной соли)

Получение 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-карбоксальдегида

К раствору этилизонипекотата (0,750 г, 4,77 ммоль) в ТГФ (24 мл) добавляют воду (1 мл) с последующим добавлением ди-трет-бутилдикарбоната (1,09 г, 5,00 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь разбавляют этилацетатом (50 мл) и органическую фазу промывают насыщенным солевым раствором (3×20 мл), сушат (MgSO₄) и концентрируют с получением 1,20 г (98%) 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(карбоксиэтил)пиперидина в виде бесцветного масла.

К холодному (-78°С) перемешиваемому раствору вышеуказанного масла (1,20 г, 4,67 г) в безводном ТГФ (46 мл) добавляют гидрид диизобутилалюминия (1,0 М в ТГФ, 15 мл, 15 ммоль). Через 30 минут реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение дополнительныз 20 минут. Добавляют насыщенный водный раствор NH₄Cl (5 мл) и полученную в результате белую суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 45 минут. Добавляют твердый MgSO₄ (5 г) и смесь фильтруют через Florisil^©. Колонку промывают этилацетатом (200 мл). Объединенный элюат концентрируют при пониженном давлении с получением 1,01 г (97%) 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-гидроксиметилпиперидина в виде белого твердого вещества.

К раствору вышеуказанного спирта (0,437 г, 2,03 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют молекулярные сита 3Å (1,07 г), N-оксид N-метилморфолина (0,365 г, 3,11 ммоль) и перрутенат тетрапропиламмония (70 мг, 0,20 ммоль). Через 1 час смесь фильтруют через короткую колонку с силикагелем и лепешку промывают этилацетатом. Растворитель удаляют из фильтрата при пониженном давлении. Очисткой неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (4:1 гексаны-этилацетат) получают 90 мг (20%) 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-карбоксальдегид в виде бесцветного масла. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,46 (с, 9H), 1,51-1,62 (м, 2H), 1,85-1,93 (м, 2H), 2,37-2,46 (м, 1H), 2,88-2,97 (м, 2H), 3,94-4,00 (м, 2H), 9,66 (с, 1H).

Применение общей методики В: Реакцией 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-карбоксальдегида (0,090 г, 0,42 ммоль) и (1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (0,110 г, 0,40 ммоль) с NaBH(OAc)₃ (0,223 г, 1,05 ммоль) в CH₂Cl₂ (5 мл) в течение 20 час с последующей очисткой неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (50:1:1 CH₂Cl₂-CH₃OH-NH₄OH) получают 0,120 г (63%) твердого вещества не совсем белого цвета.

Применение общей методики D: Конверсией твердого вещества не совсем белого цвета (120 мг) в гидробромидную соль с одновременным удалением ВОС-защитной группы, с последующим переосаждением промежуточного твердого вещества из смеси метанол/эфир получают СОЕДИНЕНИЕ 6 (98 мг) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,13-1,28 (м, 2H), 1,80-2,36 (м, 8H), 2,81-3,00 (м, 5H), 3,35-3,43 (м, 2H), 4,38 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,46 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,52 (дд, 1Н, J=10,5, 6,0 Гц), 7,59-7,65 (м, 2H), 7,78-7,85 (м, 2H), 7,89 (дд, 1H, J=7,8, 6,0 Гц), 8,37 (д, 1H, J=8,1 Гц), 8,67 (д, 1H, J=5,7 Гц). ¹³C ЯМР (D₂O) δ 17,72, 18,24, 24,98 (2 углерода), 25,71, 29,64, 41,94, 42,05, 45,79, 54,96, 57,53, 112,25, 124,08, 125,04, 128,97, 137,47, 139,09, 146,24, 148,75 (2 углерода); ES-МС m/z 376 (М+H). Элементный анализ. Вычислено для С₂₃Н₂₉N₅•3,1HBr•1,8 H₂O: С, 41,93; H, 5,46; N, 10,63; Br, 37,60. Найдено: С, 42,07; H, 5,55; N, 10,28; Br, 37,43.

Пример 7

СОЕДИНЕНИЕ 7: Получение (1Н-бензимидазол-2-илметил)пиперидин-4-ил-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (гидробромидной соли)

Получение трет-бутилового эфира 4-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты:

Применение общей методики В: Реакцией Вос-4-пиперидона (641 мг, 3,22 ммоль), 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламина (476 мг, 3,22 ммоль), триацетоксиборгидрида натрия (1,36 г, 6,44 ммоль) и уксусной кислоты (0,25 мл) в ТГФ (25 мл) при комнатной температуре в атмосфере N₂ в течение 20 мин получают указанное в заголовке соединение (1,05 г, 98%) в виде желтого масла.

Трет-бутиловый эфир 4-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты (240 мг, 0,72 ммоль), трет-бутиловый эфир 2-хлорметилбензимидазол-1-карбоновой кислоты (212 мг, 0,79 ммоль), DIPEA (0,20 мл, 1,58 ммоль) и KI (6 мг, 0,036 ммоль) нагревают до 60°С в СН₃CN (7 мл) в течение ночи в атмосфере N₂. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, разбавляют в этилацетате, промывают NH₄Cl (водным), NaCl (водным) и сушат (MgSO₄). Выпариванием растворителя и очисткой остатка флэш-хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂-MeOH-NH₄OH 98:1:1) получают указанное в заголовке соединение (331 мг, 82%) в виде белой пены.

Применение общей методики D: Конверсией вышеуказанной пены (100 мг, 0,18 ммоль) в гидробромидную соль, используя раствор уксусная кислота/HBr с последующим переосаждением соли из диэтилового эфира, получают СОЕДИНЕНИЕ 7 в виде белого твердого вещества. ¹H ЯМР (CD₃OD) смесь изомеров δ 1,94-2,15 (м, 3H), 2,19-2,26 (м, 2H), 2,41-2,51 (м, 2H), 2,60-2,65 (м, 1H), 3,03-3,14 (м, 4H), 3,18-3,28 (м, 1H), 3,41-3,52 (м, 2H), 4,61 (д, 2H, J=3,9 Гц), 4,67-4,72 (м, 1H), 7,58-7,63 (м, 2H), 7,86-7,94 (м, 3H), 8,37 (д, 1H, J=8,1 Гц), 8,91 (д, 1H, J=5,7 Гц). ¹³С ЯМР (CD₃OD) смесь изомеров δ 25,71, 29,19, 31,67, 32,47, 33,30, 48,62, 48,76, 48,93, 60,93, 63,27, 118,96, 130,51, 131,51, 136,12, 144,91, 145,36, 152,51, 156,45, 156,63; ES-МС m/z 362,3 (М+H). Элементный анализ. Вычислено для (C₂₂H₂₇N₅)•3,0(HBr)•1,8(Н₂О)•0,4(С₄Н₁₀О): С, 42,54; H, 5,69; N, 10,51; Br, 35,98. Найдено: С, 42,61; H, 5,47; N, 10,46; Br, 35,93.

Пример 8

СОЕДИНЕНИЕ 8: Получение (1Н-бензимидазол-2-илметил)пиперидин-3-ил-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (гидробромидной соли)

Получение трет-бутил 3-гидрокси-1-пиперидинкарбоксилата:

К раствору 3-гидроксипиперидина при 0°С (2,12 г, 21,0 ммоль) в EtOH (20 мл) добавляют NEt₃ (5,6 мл, 40,2 ммоль) с последующим добавлением раствора (Вос)₂О (5,03 г, 23,0 ммоль) в EtOH (20 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и далее растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в EtOAc (50 мл) и промывают 10% лимонной кислотой (50 мл), водой (50 мл) и насыщенным солевым раствором 50 мл. Органический раствор далее сушат (MgSO₄), фильтруют и упаривают при пониженном давлении с получением неочищенного продукта в виде белого твердого вещества (3,55 г, 17,6 ммоль, 84%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,45 (с, 9H), 1,48-1,52 (м, 2H), 1,72-1,78 (м, 1H), 1,84-1,94 (м, 1H), 2,12 (ушир.с, 1H), 3,01-3,12 (м, 2H), 3,46-3,59 (м, 1H), 3,65-3,78 (м, 2H).

Получение трет-бутил 3-оксо-1-пиперидинкарбоксилата:

К раствору спирта при 0°С (2,01 г, 10,0 ммоль) в CH₂Cl₂ (50 мл) добавляют измельченные молекулярные сита 3 Å (5,26 г), 4-метилморфолин-N-оксид (1,76 г, 15,0 ммоль) и перрутенат тетрапропиламмония (357 мг, 1,02 ммоль). Полученный в результате черный раствор перемешивают при 0°С в течение 20 минут, далее при комнатной температуре в течение дальнейшего одного часа. Смесь фильтруют через слой целита, промывают EtOAc и концентрированный фильтрат очищают флэш-хроматографией на силикагеле (EtOAc/гексан, 1:1) с получением кетона в виде желтой жидкости (1,49 г, 7,48 ммоль, 75%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,46 (с, 9H), 1,98 (ддд, 2H, J=12,3, 6,5, 6,0 Гц), 2,47 (т, 2H, J=6,5 Гц), 3,58 (т, 2H, J=6,0 Гц), 4,00 (с, 2H).

Получение трет-бутил 3-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)пиперидин-1-карбоксилата:

К раствору 8-амино-5,6,7,8-тетрагидрохинолина (1,00 г, 6,75 ммоль) в МеОН (30 мл) добавляют раствор кетона (1,40 г, 7,03 ммоль) в МеОН (20 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Добавляют NaBH₄ (848 мг, 22,4 ммоль) и смесь перемешивают в течение дальнейших 45 минут. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток переносят в CH₂Cl₂ (50 мл) и промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл). Органический раствор далее сушат (MgSO₄), фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Очисткой флэш-хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 9:1:0,5) получают коричневое масло, последующей второй очисткой (CH₂Cl₂/MeOH, 97:3) получают амин в виде желтого масла (638 мг, 1,92 ммоль, 28%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,22-1,40 (м, 2H), 1,47 (с, 9H), 1,65-1,81 (м, 3H), 1,91-2,04 (м, 2H), 2,11-2,25 (м, 2H), 2,44-2,65 (м, 1H), 2,65-2,90 (м, 4H), 3,88-4,05 (м, 2H), 4,05-4,31 (м, 1H), 7,06 (дд, 1H, J=7,7, 4,7 Гц), 7,36 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,37 (д, 1H, J=4,3 Гц).

Получение СОЕДИНЕНИЯ 8:

Смесь данного амина (247 мг, 0,75 ммоль), трет-бутил 2-хлорметилбензимидазол-1-карбоксилата (238 мг, 0,89 ммоль), DIPEA (0,20 мл, 1,2 ммоль) и KI (14 мг, 0,08 ммоль) в СН₃CN (4 мл) нагревают при 60°С в течение 20 часов. После охлаждения реакционную смесь разбавляют насыщенным водным раствором NaHCO₃ (10 мл) и экстрагируют CH₂Cl₂ (25 мл × 3). Органический раствор сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученное темно-красное масло очищают флэш-хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂/MeOH, 9:1), получая оранжевую пену. Вторая очистка (CH₂Cl₂/MeOH, 19:1) дает третичный амин в виде оранжевого твердого вещества (83 г, 20%).

Это вещество перемешивают в ТГФ (1,5 мл) при комнатной температуре в течение 2 час и затем избыток растворителя выпаривают при пониженном давлении. Остаток помещают в CH₂Cl₂ (20 мл) и промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ (10 мл). Водный раствор экстрагируют CH₂Cl₂ (20 мл × 2) и объединенные органические экстракты сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очисткой флэш-хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 89:10:1) получают приблизительно 2:1 смесь диастереомеров свободного амина в виде желтой пены (21 мг, 0,06 ммоль, 41%).

К раствору данного вещества (20 мг, 0,055 ммоль) в ледяной НОАс (1 мл) добавляют насыщенный HBr в растворе НОАс (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 40 минут. Добавляют Et₂O (2 мл), суспензию перемешивают и растворитель декантируют. Осадок промывают Et₂O (1 мл × 5), далее сушат при пониженном давлении, получая СОЕДИНЕНИЕ 8 в виде желтого твердого вещества (26 мг, 0,038 ммоль, 70%). ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,61-1,94 (м, 3H), 1,98-2,11 (м, 1H), 2,11-2,17 (м, 2H), 2,17-2,49 (м, 1H), 2,80-2,92 (м, 1H), 2,93-3,01 (м, 2H), 3,09-3,25 (м, 2H), 3,31-3,40 (м, 1H), 3,82-3,90 (м, 1H), 4,43 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,55 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,55-4,65 (м, 1H), 7,53-7,60 (м, 2H), 7,67-7,77 (м, 3H), 8,20 (д, 0,67H, J=7,8 Гц), 8,23 (д, 0,33H, J=7,8 Гц), 8,51 (д, 0,67H, J=5,7 Гц), 8,55 (д, 0,33H, J=5,7 Гц). ¹³C ЯМР (D₂O) δ 20,5 и 20,6, 21,9 и 22,1, 24,2 и 24,5, 26,8 и 27,5, 28,0, 43,2, 44,0, 46,2 и 47,0, 58,5 и 59,2, 114,4, 125,8, 126,8, 131,7, 139,5, 140,5 и 141,6, 147,7 и 147,8, 150,6 и 151,2. ES-МС m/z 362 (М+H). Элементный анализ. Вычислено для С₂₂Н₂₇N₅•3,1HBr•1,8Н₂O•0,3С₄Н₁₀О: С, 41,78; H, 5,55; N, 10,50; Br, 37,14. Найдено: С, 41,48; H, 5,44; N, 10,44; Br, 37,50.

Пример 9

СОЕДИНЕНИЕ 9: Получение (1Н-бензимидазол-2-илметил)пиперидин-3-ил-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (гидробромидной соли)

Свободное основание получают N-алкилированием и снятием защиты ТФУ, как описано выше (см. СОЕДИНЕНИЕ 8). Неочищенное вещество очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 9:1:0,1), получая 18 мг одного диастереомера (0,05 ммоль, 5%) в виде коричневой пены, наряду с 51 мг смеси диастереомеров (0,14 ммоль, 14%) в виде желтой пены.

Один диастереомер (18 мг, 0,05 ммоль) растворяют в НОАс (1 мл) и добавляют насыщенный HBr в НОАс (0,5 мл). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 40 минут. Добавляют Et₂O (2 мл), смесь перемешивают и растворитель декантируют. Осадок промывают Et₂O (1 мл × 5), далее сушат при пониженном давлении при 90°С, получая диастереомер СОЕДИНЕНИЯ 9 в виде желтого порошка (22 мг, 0,03 ммоль, 67%). ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,57-1,74 (м, 1H), 1,75-1,90 (м, 2H), 2,03-2,12 (м, 1H), 2,12-2,24 (м, 2H), 2,31-2,47 (м, 2H), 2,80-2,92 (м, 1H), 2,92-3,00 (м, 2H), 3,06-3,20 (м, 2H), 3,29-3,38 (м, 1H), 3,47-3,57 (м, 1H), 4,43-4,53 (м, 1H), 4,48 (д, 1H, J=16,4 Гц), 4,57 (д, 1H, J=16,4 Гц), 7,51-7,58 (м, 2H), 7,68-7,76 (м, 3H), 8,20 (д, 1H, J=7,5 Гц), 8,53 (д, 1H, J=5,7 Гц). ¹³C ЯМР (D₂O) δ 20,5, 21,9, 24,2, 26,8, 27,5, 43,4, 43,9, 47,0, 55,5, 59,2, 114,4, 125,8, 126,6, 132,0, 139,7, 140,5, 147,6, 150,9, 151,1. ES-МС m/z 362 (М+H). Элементный анализ. Вычислено для С₂₂Н₂₇N₅•3,0НВr•1,8Н₂О•0,3С₄H₁₀О: С, 42,29; Н, 5,60; N, 10,63; Br, 36,38. Найдено: С, 42,27; Н, 5,60; N, 10,62; Br, 36,42.

Пример 10

СОЕДИНЕНИЕ 10: Получение N¹-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)этан-1,2 диамина (гидробромидной соли)

Применение общей методики В: Реакцией N-(трет-бутоксикарбонил)-2-аминоацетальдегида (0,112 г, 0,71 ммоль) и (1-трет-бутоксикарбонил-1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (0,189 г, 0,50 ммоль) с NaBH(OAc)₃ (0,215 г, 1,01 ммоль) в CH₂Cl₂ (5 мл) в течение 18 час с последующей очисткой неочищенного вещества радиальной хроматографией на силикагеле (2 мм пластина, 100:1:1 CH₂Cl₂-СН₃OH-NH₄OH) получают белое твердое вещество (0,167 г, 64%).

Применение общей методики D: Конверсией белого твердого вещества (167 мг) в гидробромидную соль с одновременным удалением ВОС-защитных групп с последующим переосаждением промежуточного твердого вещества из смеси метанол/эфир получают СОЕДИНЕНИЕ 10 (173 мг) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,75-1,89 (м, 1H), 1,98-2,11 (м, 1H), 2,15-2,22 (м, 1H), 2,38-2,43 (м, 1H), 2,91-3,02 (м, 3H), 3,16-3,31 (м, 3H), 4,40 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,52-4,67 (м, 2H), 7,58-7,63 (м, 2H), 7,76-7,84 (м, 3Н), 8,32 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,59 (д, 1H, J=5,4 Гц). ¹³C ЯМР (D₂O) δ 20,30, 20,44, 27,68, 37,75, 47,12, 49,11, 60,07, 114,40, 126,08, 127,11, 131,17, 139,78, 140,92, 148,23, 150,09, 150,17. ES-МС m/z 322 (М+H). Элементный анализ. Вычислено для С₁₉Н₂₃N₅•3,0НВr•1,1Н₂О: С, 39,08; Н, 4,87; N, 11,99; Br, 41,05. Найдено: С, 39,19; H, 4,98; N,11,76; Br, 40,89.

Пример 11

СОЕДИНЕНИЕ 11: Получение N¹-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N²-(5-нитропиридин-2-ил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)этан-1,2 диамина (гидробромидной соли)

Применение общей методики В: К раствору 6,7-дигидро-5Н-хинолин-8-она (294 мг, 2 ммоль) в МеОН (6 мл) добавляют 2-(2-аминоэтиламино)-5-нитропиридин (368 мг, 2,02 ммоль) и полученный в результате раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. К раствору добавляют твердый NaBH₄ (168 мг, 4,44 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение дополнительных 45 минут. Полученную в результате желтую пену (639 мг) используют без дальнейшей очистки на следующей стадии.

Применение общей методики N-алкилирования: К раствору вышеуказанного вещества (639 мг), йодида калия (5 мг, 0,030 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,70 мл, 4,0 ммоль) в СН₃CN (10 мл) добавляют N-(трет-бутоксикарбонил)-2-хлорметилбензимидазол (получают, как описано An, H.; Wang, T.; Mohan, V.; Griffey, R.H.; Cook, P.D. Tetrahedron 1998, 54, 3999-4012) (527 мг, 1,98 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 60°С в течение 6,5 час. Очисткой неочищенной коричневой пены флэш-хроматографией на силикагеле (99:1 CH₂Cl₂/MeOH, далее 98:2) получают алкилированный продукт, трет-бутиловый эфир 2-{[[2-(5-нитропиридин-2-иламино)этил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензимидазол-1-карбоновой кислоты (645 мг, 60%) в виде желтой пены.

Применение общей методики D: Конверсией вышеуказанного свободного основания (84 мг,0,16 ммоль) в гидробромидную соль с последующим переосаждением промежуточного твердого вещества из смеси метанол/эфир получают СОЕДИНЕНИЕ 11 (87 мг, 78%) в виде желтого твердого вещества. ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,81-1,88 (м, 1H), 2,06-2,17 (м, 2H), 2,38-2,43 (м, 1H), 2,88-2,96 (м, 1H), 3,01-3,03 (м, 2H), 3,14-3,21 (м, 1H), 3,39-3,57 (м, 2H), 4,37 (д, 1H, J=16,8 Гц), 4,57 (д, 1H, J=16,8 Гц), 4,61-4,66 (м, 1H), 6,49 (д, 1H, J=9,6 Гц), 7,42 (дд, 2H, J=6,3 Гц), 7,57 (дд, 2H, J=6,3 Гц), 7,86-7,93 (м, 2H), 8,33 (ушир.с, 1H), 8,37 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,70 (д, 1H, J=6,6 Гц). ¹³C ЯМР (D₂O) δ 20,41, 20,79, 27,80, 41,02, 49,30, 50,55, 62,07, 110,03, 110,77, 114,22, 126,02, 126,66, 130,60, 133,75, 135,36, 139,77, 140,95, 143,67, 148,28, 150,42, 151,28, 179,57. ES-МС m/z 444 (М+H). Элементный анализ. Вычислено для C₂₄H₂₅N₇O₂•2,9HBr•2,4H₂O: С, 39,96; H, 4,57; N, 13,59; Br, 32,12. Найдено: С, 40,17; H, 4,47; N, 13,20; Br, 32,03.

Пример 12

СОЕДИНЕНИЕ 12: Получение (1Н-бензимидазол-2-илметил)-(2-имидазол-1-илэтил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина

Получение 2-трет-бутоксикарбониламиноэтилового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты

Тозилхлорид (1,50 г, 7,87 ммоль) добавляют к раствору трет-бутилового эфира (2-гидроксиэтил)карбаминовой кислоты (0,84 г, 5,2 ммоль) и Et₃N (1,23 мл, 8,82 ммоль) в CH₂Cl₂ (26 мл) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 17 час. Раствор промывают Н₂О (15 мл) и водную фазу экстрагируют CH₂Cl₂ (10 мл). Объединенные органические фазы сушат (MgSO₄) и концентрируют в вакууме. Очисткой неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (20% EtOAc/гексаны) получают желтые кристаллы (1,29 г, 79%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,41 (с, 9H), 2,45 (с, 3H), 3,38 (м, 2H), 4,07 (м, 2H), 4,82 (ушир.с, 1H), 7,35 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,79 (д, 2H, J=8,1 Гц).

Трет-бутиловый эфир (2-имидазол-1-илэтил)карбаминовой кислоты

Раствор имидазола (253 мг, 3,72 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляют к суспензии NaH (60% в минеральном масле, 164 мг, 4,10 ммоль) в ДМФА (8 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 45 минут. Добавляют раствор 2-трет-бутоксикарбониламиноэтилового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты (1,29 г, 4,09 ммоль) в ДМФА (6 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 час, далее концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между H₂O (25 мл) и EtOAc (25 мл) и водную фазу экстрагируют EtOAc (25 мл). Объединенные органические фазы сушат (MgSO₄) и концентрируют в вакууме. Очисткой неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (200:5:1 - 100:5:1 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH) получают бесцветное масло (224 мг, 29%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,44 (с, 9H), 3,43 (м, 2H), 4,08 (м, 2H), 4,64 (ушир.с, 1H), 6,92 (с, 1H), 7,09 (с, 1H), 7,46 (с, 1H).

(2-имидазол-1-илэтил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амин

К раствору трет-бутилового эфира (2-имидазол-1-илэтил)карбаминовой кислоты (224 мг, 1,06 ммоль) в смеси 1:1 ТФУ/CH₂Cl₂ (4 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час, далее концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в 1 N NaOH (водном) (10 мл), далее насыщают хлоридом натрия и экстрагируют CHCl₃ (5×15 мл). Объединенные органические экстракты сушат (MgSO₄) и концентрируют в вакууме с получением желтого масла (55 мг).

Применение общей методики В: К перемешиваемому раствору вышеуказанного амина (55 мг), 6,7-дигидро-5Н-хинолин-8-она (73 мг, 0,50 ммоль) и АсОН (0,030 мл, 0,52 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляют NaBH(OAC)₃ (315 мг, 1,49 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час. Неочищенное вещество растворяют в насыщенной смеси HBr/AcOH (2 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут. Раствор подщелачивают 10 N NaOH (водным) и экстрагируют CH₂Cl₂ (3×15 мл). Объединенные органические экстракты сушат (MgSO₄) и концентрируют в вакууме. Очисткой неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (200:5:1 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH) получают желтое масло (92 мг, 77%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,73 (м, 2H), 1,91-2,13 (м, 2H), 2,76 (м, 2H), 3,12 (м, 2H), 3,78 (м, 1H), 4,11 (м, 2H), 7,01 (с, 1H), 7,08 (м, 2H), 7,38 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,56 (с, 1H), 8,37 (д, 1H, J=3,9 Гц).

Трет-бутиловый эфир 2-{[(2-имидазол-1-илэтил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензимидазол-1-карбоновой кислоты

Смесь (2-имидазол-1-илэтил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (92 мг, 0,37 ммоль), трет-бутилового эфира 2-хлорметилбензимидазол-1-карбоновой кислоты (101 мг, 0,379 ммоль), йодида калия (3 мг, 0,02 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,10 мл, 0,57 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) нагревают при 60°С в течение 15 час. Добавляют насыщенный раствор NaHCO₃ (водный) (15 мл) и смесь экстрагируют CH₂Cl₂ (3×15 мл). Объединенные органические экстракты сушат (MgSO₄) и концентрируют в вакууме. Очисткой неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (250:5:1 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH) получают желтое масло (21 мг, 12%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,45 (м, 1H), 1,66 (м, 10H), 1,91 (м, 2H), 2,69 (м, 2H), 2,92 (м, 1H), 3,18 (м, 1H), 3,67 (м, 2H), 4,20 (дд, 1H, J=10, 5,6 Гц), 4,67 (д, 1H, J=15 Гц), 4,80 (д, 1H, J=15 Гц), 6,74 (с, 1H), 6,90 (с, 1H), 7,01 (дд, 1H, J=7,7, 4,7 Гц), 7,33 (м, 4H), 7,73 (м, 1H), 7,86 (м, 1H), 8,38 (д, 1H, J=3,3 Гц).

(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(2-имидазол-1-илэтил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амин (СОЕДИНЕНИЕ 12)

Раствор трет-бутилового эфира 2-{[(2-имидазол-1-илэтил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензимидазол-1-карбоновой кислоты (21 мг, 0,044 ммоль) в смеси 3:1 ТФУ/CH₂Cl₂ (4 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, далее концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между CH₂Cl₂ (20 мл) и 1 N NaOH (водным) 10 мл и водную фазу экстрагируют CH₂Cl₂ (10 мл). Объединенные органические экстракты сушат (MgSO₄) и концентрируют в вакууме с получением СОЕДИНЕНИЯ 12 в виде желтой пены (15 мг, 83%). ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,73 (м, 2H), 1,99 (м, 1Н), 2,20 (м, 1Н), 2,69-2,88 (м, 2Н), 2,92-3,08 (м, 2Н), 3,82-3,98 (м, 2H), 4,04 (д, 1Н, J=17 Гц), 4,09 (м, 1Н), 4,19 (д, 1Н, J=17 Гц), 6,70 (с, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 7,18 (м, 3Н), 7,42 (м, 2Н), 7,57 (ушир.с, 2Н), 8,51 (д, 1Н, J=3,9 Гц). ¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 21,55, 25,06, 29,36, 46,03, 50,34, 52,23, 62,59, 119,32, 122,26, 122,82, 129,55, 134,97, 137,93, 147,26, 155,42, 156,77. ES-МС m/z 373 (М+H). Элементный анализ. Вычислено для С₂₂Н₂₄N₆•0,2СН₂Cl₂•0,8СН₄O: С, 66,55; Н, 6,70; N, 20,25. Найдено: С, 66,64; Н, 6,40; N, 20,06.

Пример 13

СОЕДИНЕНИЕ 13: Получение (1Н-бензимидазол-2-илметил)-[3-(1H-имидазол-2-ил)пропил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина

Получение 1-тритил-1Н-имидазол-2-карбальдегида

К суспензии имидазол-2-карбоксальдегида (1,00 г, 10,4 ммоль) в ДМФА (16 мл) добавляют N,N-диизопропилэтиламин (4,0 мл, 23,0 ммоль) с последующим добавлением тритилхлорида (3,19 г, 11,4 ммоль) в ДМФА (10 мл) и смесь перемешивают при 30°С в течение 21 час. Смесь концентрируют в вакууме, далее растворяют в EtOAc (60 мл). Раствор промывают насыщенным раствором NaHCO₃ (водным) (2×30 мл) и насыщенным солевым раствором (15 мл), далее сушат (MgSO₄) и концентрируют в вакууме. Очисткой неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (20% EtOAc/гексаны) получают желтое твердое вещество (1,63 г, 46%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,03 (c, 1Н), 7,12 (м, 6Н), 7,32 (м, 10Н), 9,23 (с, 1Н).

Этиловый эфир (Е)-3-(1-тритил-1Н-имидазол-1-ил)акриловой кислоты

Триэтилфосфонацетат (1,24 мл, 6,25 ммоль) добавляют по каплям к суспензии гидрида натрия (60% в минеральном масле, 212 мг, 5,30 ммоль) в ДМЭ (5 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Раствор добавляют к суспензии 1-тритил-1Н-имидазол-2-карбальдегида (1,63 г, 4,82 ммоль) в ДМЭ (7 мл) и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 15 минут, далее перемешивают при 60°С в течение 1 час. Реакционную смесь гасят H₂O (30 мл) и экстрагируют CH₂Cl₂ (3×15 мл). Объединенные органические экстракты сушат (MgSO₄) и концентрируют в вакууме. Очисткой неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (25% EtOAc/гексаны) получают желтое твердое вещество (1,32 г, 67%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,13 (т, 3Н, J=7,1 Гц), 4,00 (кв., 2Н, J=7,1 Гц), 6,52 (д, 1Н, J=15 Гц), 6,70 (д, 1Н, J=15 Гц), 6,87 (д, 1Н, J=1,2 Гц), 7,13 (м, 7Н), 7,33 (м, 9Н).

3-(1-тритил-1Н-имидазол-2-ил)пропан-1-ол

Раствор этилового эфира (Е)-3-(1-тритил-1Н-имидазол-1-ил)акриловой кислоты (1,32 г, 3,23 ммоль) в смеси 4:1 МеОН/EtOAc (20 мл) перемешивают при комнатной температуре с суспензией 10% Pd/C (132 мг, 0,124 ммоль) в атмосфере водорода (1 атм) в течение 20 час. Катализатор удаляют фильтрацией и фильтрат концентрируют в вакууме с получением желтых кристаллов (1,49 г).

К раствору вышеуказанного неочищенного сложного эфира (1,49 г) в ТГФ (7 мл) добавляют LiAlH₄ (1,0 М/ТГФ, 7,0 мл, 7,0 ммоль) при 0°С и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час. Добавляют метанол (5 мл) с последующим добавлением 1 N NaOH (водного) (40 мл) и смесь экстрагируют CH₂Cl₂ (2×25 мл). Объединенные органические экстракты сушат (MgSO₄) и концентрируют в вакууме. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,37 (м, 2Н), 2,09 (м, 2Н), 3,51 (м, 2Н), 6,68 (д, 1Н, J=1,5 Гц), 6,92 (д, 1Н, J=1,5 Гц), 7,13 (м, 6Н), 7,33 (м, 9Н).

3-(1-тритил-1Н-имидазол-2-ил)пропиональдегид

К раствору 3-(1-тритил-1Н-имидазол-2-ил)пропан-1-ола (201 мг, 0,545 ммоль) в CH₂Cl₂ (6 мл) добавляют перйодинан Десса-Мартина (278 мг, 0,655 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 час смесь разбавляют EtOAc (30 мл), промывают 1 N NaOH (водным) (2×10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл), далее сушат (MgSO₄) и концентрируют в вакууме с получением желтовато-коричневой пены (178 мг, 89%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 2,19 (м, 2Н), 2,37 (м, 2Н), 6,75 (д, 1Н, J=1,5 Гц), 6,93 (д, 1Н, J=1,5 Гц), 7,13 (м, 6Н), 7,34 (м, 9Н), 9,54 (с, 1Н).

(1Н-бензимидазол-2-илметил)-[3-(1H-имидазол-2-ил)пропил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амин (СОЕДИНЕНИЕ 13)

Применение общей методики В: К перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира 2-[(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)метил]бензимидазол-1-карбоновой кислоты (184 мг, 0,486 ммоль) и 3-(1-тритил-1Н-имидазол-2-ил)пропиональдегида (178 мг, 0,486 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляют NaBH(OAc)₃ (206 мг, 0,972 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 час. Очисткой неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (200:5:1 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH) получают желтое масло (168 мг), которое, как было определено ¹Н ЯМР, представляет собой смесь трет-бутилового эфира 2-({(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-[3-(1-тритил-1Н-имидазол-2-ил)пропил]амино}метил)бензимидазол-1-карбоновой кислоты и 3-(1-тритил-1Н-имидазол-2-ил)пропан-1-ол и которое было использовано на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Раствор неочищенного вышеуказанного амина (168 мг) в насыщенной смеси HBr/AcOH (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, далее подщелачивают 10 N NaOH (водным) и экстрагируют CH₂Cl₂ (3×10 мл). Объединенные органические экстракты сушат (MgSO₄) и концентрируют в вакууме. Очисткой неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (300:5:1 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH) получают (1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-[3-(1-тритил-1Н-имидазол-2-ил)пропил]амин в виде желтого масла (101 мг, 33% на 2 стадии).

К раствору (1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-[3-(1-тритил-1Н-имидазол-2-ил)пропил]амина (101 мг, 0,161 ммоль) в CH₂Cl₂ (1,6 мл) добавляют триметилсилан (0,38 мл, 2,4 ммоль) с последующим добавлением ТФУ (1,9 мл, 25 ммоль) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 21 час, далее концентрируют в ваккме. Остаток растворяют в CH₂Cl₂ (15 мл) и промывают 1 N NaOH (водным) (10 мл). Водную фазу экстрагируют CH₂Cl₂ (2×10 мл) и объединенные органические фазы сушат (MgSO₄) и концентрируют в вакууме. Очисткой неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (150:5:1 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH) получают СОЕДИНЕНИЕ 13 в виде бесцветной пены (47 мг, 69%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,62-1,93 (м, 4H), 2,02 (м, 1H), 2,16 (м, 1H), 2,58-2,88 (м, 6H), 3,91 (д, 1H, J=16 Гц), 3,98 (д, 1H, J=16 Гц), 4,02 (м, 1H), 6,86 (с, 2H), 7,18 (м, 3H), 7,43 (д, 1H, J=7,2 Гц), 7,55 (м, 2H), 8,55 (д, 1H, J=3,6 Гц). ¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 21,52, 23,71, 25,96, 26,67, 29,43, 49,21, 51,07, 62,23, 115,28, 120,75, 122,41, 122,81, 135,47, 138,23, 138,86, 146,68, 148,71, 155,28, 157,49. ES-МС m/z 387 (М+H). Элементный анализ. Вычислено для С₂₃Н₂₆N₆•0,21Н₂O•0,36СН₂Cl₂: С, 66,67; Н, 6,50; N, 19,97. Найдено: С, 66,77; Н, 6,65; N, 19,69.

Пример 14

СОЕДИНЕНИЕ 14: Получение N-{6-2-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]этиламино)пиридин-3-ил}ацетамида

К раствору трет-бутилового эфира 2-{[[2-(5-нитропиридин-2-иламино)этил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензимидазол-1-карбоновой кислоты (см. СОЕДИНЕНИЕ 11) (316 мг, 0,58 ммоль) в AcOH (4 мл) добавляют порошок железа (172 мг, 3,08 ммоль) и реакционную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 час. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой (5 мл) и экстрагируют CH₂Cl₂ (3×25 мл). Объединенные органические экстракты сушат (Na₂SO₄), концентрируют в вакууме и очищают радиальной хроматографией на силикагеле (1 мм пластина, 100:1:1 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, далее 50:1:1) с получением требуемого продукта (96 мг, 30%) в виде прозрачного масла.

Применение общей методики D: Конверсией свободного основания в гидробромидную соль с последующим переосаждением промежуточного твердого вещества из смеси метанол/эфир получают СОЕДИНЕНИЕ 14 (36 мг) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,83-1,90 (м, 1H), 2,05-2,20 (м, 2H), 2,14 (с, 3H), 2,39-2,43 (м, 1H), 2,86-2,94 (м, 1H), 3,01-3,03 (м, 2H), 3,18-3,25 (м, 1H), 3,39-3,49 (м, 2H), 4,38 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,58 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,62-4,68 (м, 1H), 6,75 (д, 1H, J=9,6 Гц), 7,47 (дд, 2H, J=6, 3 Гц), 7,49 (с, 1H), 7,60 (дд, 2H, J=6, 3 Гц), 7,83 (с, 1H), 7,89 (т, 1H, J=6,6 Гц), 8,38 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,71 (д, 1H, J=6,6 Гц). ¹³C ЯМР (D₂O) δ 20,39, 20,84, 23,07, 27,83, 41,24, 49,13, 50,29, 62,01, 113,37, 114,24, 125,70, 125,82, 126,11, 126,96, 130,58, 138,24, 139,94, 141,08, 148,39, 149,47, 150,18, 151,32, 172,99. ES-МС m/z 456 (М+H). Элементный анализ. Вычислено для C₂₆H₂₉N₇O•3,2HBr•2,4H₂O: С, 41,21; Н, 4,92; N, 12,94; Br, 33,75. Найдено: С, 41,12; Н, 4,98; N, 12,77; Br, 34,06.

Пример 15

СОЕДИНЕНИЕ 15: Получение N¹-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)пропан-1,3 диамина (гидробромидной соли)

Получение N-(трет-бутоксикарбонил)-3-аминопропиональдегида:

К раствору трет-бутил N-(3-гидроксипропил)карбамат (0,177 г, 1,01 ммоль) в CH₂Cl₂ (5 мл) добавляют перйодинан Десса-Мартина (0,545 г, 1,28 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Смесь разбавляют эфиром (20 мл) и обрабатывают 20% водным раствором Na₂S₂O₃ (5 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO₃ (5 мл). После 10 минут смесь становится прозрачной и бесцветной и фазы разделяют. Водную фазу экстрагируют эфиром (3×10 мл). Объединенные органические экстракты промывают последовательно 20% водным раствором Na₂S₂O₃ (10 мл), насыщенным водным раствором NaHCO₃ (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл), сушат (MgSO₄) и концентрируют с получением 0,127 г (96%) N-(трет-бутоксикарбонил)-3-аминопропиональдегида в виде бесцветного масла. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,43 (с, 9Н), 2,71 (т, 2Н, J=6,0 Гц), 3,42 (м, 2Н,), 4,89 (ушир.с, 1Н), 9,81 (с, 1Н).

Применение общей методики В: Реакцией N-(трет-бутоксикарбонил)-2-аминопропиональдегида (0,127 г, 0,73 ммоль) и (1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (0,152 г, 0,55 ммоль) с NaBH(OAc)₃ (0,262 г, 1,24 ммоль) в CH₂Cl₂ (5 мл) в течение 18 часов с последующей очисткой неочищенного вещества радиальной хроматографией на силикагеле (2 мм пластина, 50:1:1 CH₂Cl₂-СН₃OH-NH₄OH) получают 0,169 г желтой пены. Пену растворяют в CH₂Cl₂ (2 мл) и обрабатывают трифторуксусной кислотой (1 мл). Полученный в результате раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, далее концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в CH₂Cl₂ (10 мл) и обрабатывают NaOH (10 М, ˜2 мл), пока водная фаза не будет основной (рН 14). Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют CH₂Cl₂ (3×5 мл). Объединенные органические экстракты сушат (Na₂SO₄) и концентрируют. Очисткой неочищенного вещества радиальной хроматографией на силикагеле (1 мм пластина, 10:1:1 CH₂Cl₂-СН₃OH-NH₄OH) получают 57 мг белой пены.

Применение общей методики D: Конверсией свободного основания (57 мг) в гидробромидную соль с последующим переосаждением промежуточного твердого вещества из смеси метанол/эфир получают СОЕДИНЕНИЕ 15 (75 мг) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,77-2,09 (м, 4H), 2,18-2,22 (м, 1H), 2,38-2,42 (м, 1H), 2,60-2,70 (м, 1H), 2,87-2,97 (м, 3H), 3,01-3,04 (м, 2H), 4,42 (д, 1H, J=16,8 Гц), 4,51-4,49 (м, 2H), 7,60-7,63 (м, 2H), 7,79-7,90 (м, 3H), 8,36 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,65 (д, 1H, J=5,7 Гц). ¹³C ЯМР (D₂O) δ 20,41 (2 углерода), 26,38, 27,66, 37,69, 47,94, 49,13, 60,39, 114,32, 126,02, 126,98, 131,10, 139,50, 140,73, 148,18, 150,96, 151,36. ES-MC m/z 336 (М+H). Элементный анализ. Вычислено для C₂₀Н₂₅N₅•3,0HBr•1,6H₂О: С, 39,57; H, 5,18; N, 11,54; Br, 39,49. Найдено: С, 39,85; H, 5,10; N, 11,45; Br, 39,15.

Пример 16

СОЕДИНЕНИЕ 16: Получение N¹-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N²-пиридин-2-илметил-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)этан-1,2-диамина (гидробромидной соли)

К раствору гидробромидной соли N¹-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)этан-1,2 диамина [СОЕДИНЕНИЕ 10] (98 мг, 0,168 ммоль) в H₂O (2 мл) добавляют NaOH (10 M, 2 мл). Полученный в результате раствор экстрагируют CH₂Cl₂ (4×5 мл). Объединенные органические экстракты сушат (Na₂SO₄) и концентрируют и получают 53 мг свободного основания. К раствору вышеуказанного свободного основания (53 мг, 0,165 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляют пиридин-2-карбоксальдегид (20 мкл, 0,210 ммоль) и полученный в результате раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляют NaBH₄ (36 мг, 0,95 ммоль) и смесь перемешивают в течение 15 минут. Смесь концентрируют и остаток распределяют между CH₂Cl₂ (10 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют CH₂Cl₂ (3×5 мл). Объединенные органические экстракты сушат (Na₂SO₄) и концентрируют. Очисткой неочищенного вещества радиальной хроматографией на силикагеле (1 мм пластина, 25:1:1 CH₂Cl₂-СН₃OH-NH₄OH) получают 34 мг (45%) свободного основания указанного в заголовке соединения.

Применение общей методики D: Конверсией свободного основания (34 мг) в гидробромидную соль с последующим переосаждением промежуточного твердого вещества из смеси метанол/эфир получают СОЕДИНЕНИЕ 16 (57 мг) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,78-1,90 (м, 1H), 1,98-2,11 (м, 1H), 2,17-2,22 (м, 1H), 2,39-2,43 (м, 1H), 2,97-3,09 (м, 3H), 3,25-3,37 (м, 3H), 4,39 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,47 (д, 2H, J=2,4 Гц), 4,54-4,59 (м, 2H), 7,57-7,65 (м, 4H), 7,77-7,88 (м, 3H), 8,04 (дт, 1H, J=1,5, 7,5 Гц), 8,35 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,50 (д, 1H, J=4,8 Гц), 8,61 (д, 1H, J=5,4 Гц). ¹³C ЯМР (D₂О) δ 20,27, 20,54, 27,67, 45,45, 47,48, 48,12, 50,32, 60,32, 114,42, 125,85, 126,11, 126,19, 127,27, 130,98, 139,83, 141,03, 141,70, 147,87, 148,39 (2 углерода), 149,85, 150,06. ES-MC m/z 413 (М+H). Элементный анализ. Вычислено для C₂₅H₂₈N₆•4,1HBr•2,0Н₂О: С, 38,48; H, 4,66; N, 10,77; Br, 41,98. Найдено: С, 38,69; H, 4,78; N, 10,60; Br, 41,70.

Пример 17

СОЕДИНЕНИЕ 17: Получение N¹-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамина (гидробромидной соли)

К раствору (1-трет-бутоксикарбонил-1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (0,169 г, 0,451 ммоль) в CH₃CN (5 мл) добавляют N,N-диизопропилэтиламин (0,25 мл, 1,44 ммоль) с последующим добавлением 4-бромбутиронитрила (0,10 мл, 1,01 ммоль). Полученную в результате смесь нагревают до 80°С в течение 5 дней, далее охлаждают до комнатной температуры. Смесь концентрируют и остаток распределяют между CH₂Cl₂ (20 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл). Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют CH₂Cl₂ (3×10 мл). Объединенные органические экстракты сушат (Na₂SO₄) и концентрируют. Очисткой неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (30:1:1 CH₂Cl₂-СН₃OH-NH₄OH) получают 108 мг (54%) желтой пены.

Вышеуказанное промежуточное соединение (108 мг, 0,24 ммоль) растворяют в метаноле, насыщенном NH₃, обрабатывают никелем Ренея (100 мг) и помещают под давлением 50 psi Н₂ в аппарате Парра для встряхивания в течение 24 час. Смесь фильтруют через Celite^© и лепешку промывают метанолом. Элюат концентрируют при пониженном давлении. Очисткой неочищенного вещества радиальной хроматографией на силикагеле (1 мм пластина, 20:1:1 CH₂Cl₂-СН₃OH-NH₄OH) получают 33 мг (39%) свободного основания указанного в заголовке соединения в виде белой пены.

Применение общей методики D: Конверсией белой пены (33 мг) в гидробромидную соль с последующим переосаждением промежуточного твердого вещества из смеси метанол/эфир получают СОЕДИНЕНИЕ 17 (40 мг) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,52 (ушир.с, 4H), 1,74-1,88 (м, 1H), 1,95-2,08 (м, 1H), 2,15-2,21 (м, 1H), 2,34-2,39 (м, 1H), 2,50-2,61 (м, 1H), 2,79-2,86 (м, 3H), 2,99-3,02 (м, 2H), 4,38 (д, 1H, J=16,8 Гц), 4,47-4,56 (м, 2H), 7,58-7,63 (м, 2H), 7,76-7,88 (м, 3H), 8,34 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,62 (д, 1H, J=5,7 Гц). ¹³C ЯМР (D₂O) δ 20,42 (2 углерода), 25,03, 25,42, 27,64, 39,50, 48,20, 51,71, 60,64, 114,26, 125,93, 126,93, 131,05, 139,32, 140,62, 148,09, 150,31, 151,82. ES-MC m/z 350 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для C₂₁Н₂₇N₅•2,9HBr•2,2H₂O: С, 40,44; H, 5,54; N, 11,23; Br, 37,15. Найдено: С, 40,38; H, 5,42; N, 10,85; Br, 37,42.

Пример 18

СОЕДИНЕНИЕ 18: Получение N'-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(S)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-илбутан-1,4-диамина (гидрохлоридной соли)

Получение 4-фталимидобутиральдегида:

Раствор 4-амино-1-бутанола (5,0 г, 56 ммоль) и фталевого ангидрида (8,3 г, 56 ммоль) в смеси 20% МеОН/CHCl₃ (140 мл) перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 66 час. Смесь охлаждают до комнатной температуры и промывают последовательно водой (3×75 мл) и 1 N NaOH (3×50 мл). Отделенный органический слой сушат (MgSO₄), концентрируют и очищают флэш-хроматографией (5 см внутренний диаметр, 120 г силикагеля, элюируют смесью 2% МеОН/CH₂Cl₂) c получением требуемого спирта в виде белого твердого вещества (4,21 г, 34%).

К перемешиваемой суспензии ТРАР (340 мг, 0,96 ммоль), NMO (3,4 г, 29 ммоль) и молекулярных сит 3Å (10 г) в CH₂Cl₂ (100 мл) по каплям добавляют раствор вышеуказанного спирта (4,2 г, 19 ммоль) в CH₂Cl₂ (50 мл) в течение 30 мин. Черную суспензию перемешивают в атмосфере N₂ в течение 30 мин после добавления, концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией (5 см внутренний диаметр, 80 г силикагеля, элюируют EtOAc) с получением чистого указанного в заголовке соединения в виде серого твердого вещества (3,30 г, 80%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,97-2,07 (м, 2Н), 2,54 (т, 2Н, J=7,2 Гц), 3,74 (т, 2Н, J=6,8 Гц), 7,71-7,75 (м, 2Н), 7,82-7,88 (м, 2Н), 9,77 (с, 1Н).

Применение общей методики В: вышеуказанный 4-фталимидобутиральдегид (3,21 г, 14,8 ммоль) взаимодействует с S-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амином (2,40 г, 16,3 ммоль) и NaBH(OAc)₃ (9,54 г, 45,0 ммоль) в дихлорметане (150 мл). Флэш-хроматографией (5 см внутренний диаметр, 200 г силикагеля, элюируют смесью 5% МеОН/CH₂Cl₂) получают чистый 2° амин в виде белого пенообразного твердого вещества (2,48 г, 48%).

К раствору вышеуказанного амина (2,5 г, 7,1 ммоль) в ацетонитриле (70 мл) добавляют диизопропилэтиламин (1,9 мл, 10,7 ммоль), 1-boc-2-хлорметилбензимидазол (2,3 г, 8,6 ммоль) и йодид калия (115 мг, 0,70 ммоль). Смесь перемешивают в атмосфере N₂ при 60°С в течение 15 час, охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между хлороформом (150 мл) и водой (100 мл). Отделенный органический слой сушат (MgSO₄), концентрируют и очищают флэш-хроматографией (5 см внутренний диаметр, 120 г силикагеля, элюируют CH₂Cl₂ для удаления непрореагировавшего хлорида, далее смесью 2% МеОН/CH₂Cl₂ для удаления требуемого продукта) c получением требуемого амина в виде бледно-желтого пенообразного твердого вещества (3,50 г, 85%).

Раствор вышеуказанного амина (3,33 г, 5,7 ммоль) в этаноле (30 мл) обрабатывают моногидратом гидразина (1,80 г, 36 ммоль), перемешивают в течение трех часов. Смесь далее концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией (5 см внутренний диаметр, 80 г силикагеля, элюируют смесью 5% МеОН/CH₂Cl₂) c получением незащищенного амина в виде бледно-желтого пенообразного твердого вещества (1,70 г, 86%).

Вышеуказанный амин (1,70 г, 4,86 ммоль) растворяют в ледяной уксусной кислоте (5 мл) и обрабатывают уксусной кислотой, насыщенной HCl (5 мл). Раствору дают возможность перемешаться при комнатной температуре в течение 5 мин, далее его медленно прикапывают в диэтиловый эфир (400 мл) с энергичным перемешиванием. Полученную в результате суспензию фильтруют под вакуумом через воронку со стеклянным пористым фильтром и фильтровальную лепешку промывают диэтиловым эфиром (3×100 мл) и сушат в вакуумной печи при 40°С в течение 16 час с получением СОЕДИНЕНИЯ 18 в виде белого твердого вещества (2,34 г, 94%). ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,46-1,63 (м, 4H), 1,70-1,8,7 (м, 1H), 1,97-2,07 (м, 1H), 2,10-2,21 (м, 1H), 2,28-2,38 (м, 1H), 2,55-2,65 (м, 1H), 2,81-2,90 (м, 3H), 2,91-3,00 (м, 2H), 4,30 (д, 1H, J=16,3 Гц), 4,41 (д, 1H, J=16,3 Гц), 4,42-4,48 (м, 1H), 7,48-7,51 (м, 2H), 7,70-7,75 (м, 3H), 8,20 (д, 1H, J=8,2 Гц), 8,53 (д, 1H, J=4,5 Гц). ¹³C ЯМР (D₂O) δ 20,36, 20,43, 21,67, 24,99, 25,24, 27,60, 39,51, 48,29, 51,78, 60,54, 114,46 (2 углерода), 125,63, 126,10 (2 углерода), 132,53, 139,58, 140,16, 147,34, 151,41, 151,81. ES-MC m/z 350 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для C₂₁H₂₇N₅•2,5HCl•2,0H₂О•0,6CH₃COOH: С, 52,01; H, 7,06; N, 13,66; Cl, 17,29. Найдено: С, 52,15; H, 7,09; N, 13,40; Cl, 17,56.

Энантиомерную чистоту СОЕДИНЕНИЯ 18 определяют равной 96,7% хиральной ВЭЖХ, используя следующие условия: прибор: Hewlett Packard 1100 HPLC (VWD1); колонка: Chiralpak OD, 0,46 см×25 см; подвижные фазы: А: 90:10 гексаны/изопропанол с 0,1% DEA; B - изопропанол; изократический: 90% А, 10% В; полное время разделения: 20 мин; скорость потока: 0,5 мл/мин; температура: 10°С; детектор: УФ @ 270 нм: объем ввода: 20 мкл.

Время удерживания S-энантиомера = 16,3 мин.

Время удерживания R-энантиомера = 21,9 мин.

Пример 19

СОЕДИНЕНИЕ 19: Получение N¹-(1-метил-1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамина (гидробромидной соли)

2-[4-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)бутил]изоиндол-1,3-дион получают по методике для СОЕДИНЕНИЯ 18. 2-{4-[(1-метил-1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]бутил}изоиндол-1,3-дион получают по общей методике восстановительного аминирования.

К раствору 2-[4-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)бутил]изоиндол-1,3-диона (0,2011 г, 0,58 ммоль) в дихлорметане (5,8 мл) добавляют 1-метил-1Н-бензимидазол-2-карбальдегид (0,1844 г, 1,15 ммоль) и NaBH(OAc)₃ (0,2462 г, 1,16 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение четырех дней. Органическую фазу промывают NaHCO₃ (2×10 мл), сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Очисткой неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (47:2:1 CH₂Cl₂-MeOH-NH₄OH) получают 103 мг (36%) 2-{4-[(1-метил-1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]бутил}изоиндол-1,3-диона. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,30-1,44 (м, 2Н), 1,48-1,63 (м, 3Н), 1,84-1,96 (м, 2Н), 2,03-2,07 (м, 1Н), 2,54-2,81 (м, 4Н), 3,51 (т, 2Н, J=7,2 Гц), 3,95 (с, 3Н), 3,99-4,06 (м, 2Н), 4,19 (д, 1Н, J=13,5 Гц), 6,94-6,98 (м, 1Н), 7,13-7,21 (м, 2Н), 7,24-7,29 (м, 2Н), 7,63-7,68 (м, 3Н), 7,74-7,78 (м, 2Н), 8,40 (д, 1Н, J=3,6 Гц).

К раствору 2-{4-[(1-метил-1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]бутил}изоиндол-1,3-диона (0,1030 г, 0,21 ммоль) в этаноле (1 мл) добавляют моногидрат гидразина (0,51 мл, 10,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Смесь концентрируют и очищают первоначально колоночной хроматографией на силикагеле (91:12:1 CH₂Cl₂-MeOH-NH₄OH) и далее радиальной хроматографией на силикагеле (18:1:1 CH₂Cl₂-MeOH-NH₄OH) с получением 0,0246 г (32%) N¹-(1-метил-1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамина. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,32-1,42 (м, 5Н), 1,91-2,02 (м, 2Н), 2,05-2,11 (м, 1Н), 2,55 (т, 2Н, J=6,9 Гц), 2,60-2,64 (м, 3Н), 2,76-2,86 (м, 1Н), 3,98 (с, 3Н), 4,04-4,17 (м, 3Н), 7,00-7,04 (м, 1Н), 7,21-7,27 (м, 2Н), 7,30-7,33 (м, 2Н), 7,68-7,72 (м, 1Н), 8,47 (д, 1Н, J=3,3 Гц).

Следуя общей методике D: высаливают N¹-(1-метил-1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамин. К раствору N¹-(1-метил-1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамина (0,0246 г, 0,068 ммоль) в уксусной кислоте (0,8 мл) добавляют смесь HBr/AcOH (1 мл) с последующим добавлением диэтилового эфира (50 мл), что приводит к осаждению соли. Эфир удаляют декантацией и оставшееся твердое вещество промывают диэтиловым эфиром (2×50 мл). Остаточный диэтиловый эфир удаляют в вакууме и к твердому веществу добавляют метанол (1 мл). Повторно добавляют диэтиловый эфир (50 мл) и соль промывают диэтиловым эфиром (3×50 мл) с получением СОЕДИНЕНИЯ 19 (23 мг, 76%) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,52-1,53 (м, 4H), 1,73-1,87 (м, 1H), 1,99-2,11 (м, 1H), 2,15-2,19 (м, 1H), 2,40-2,43 (м, 1H), 2,51-2,58 (м, 1H), 2,78-2,84 (м, 3H), 2,97-2,99 (м, 2H), 3,96 (с, 3H), 4,38 (д, 1H, J=17,7 Гц), 4,48-4,54 (м, 1H), 4,59 (д, 1H, J=17,7 Гц), 7,58-7,61 (м, 2H), 7,75-7,84 (м, 3H), 8,30 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,58 (д, 1H, J=5,4 Гц). ¹³С ЯМР (D₂O) 20,44 (2H), 25,03, 25,44, 27,69, 31,52, 39,47, 47,70, 52,18, 60,88, 112,80, 114,22, 125,88, 126,73, 127,12, 130,08, 133,45, 139,32, 140,64, 148,09, 151,13, 151,68. ES-MC m/z 364 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для C₂₂H₂₉N₅•3,2HBr•2,2H₂О: С, 39,91; H, 5,57; N, 10,58; Br, 38,62. Найдено: С, 39,97; H, 5,44; N, 10,37; Br, 38,49.

Пример 20

СОЕДИНЕНИЕ 20: Получение N¹-[5-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-илметил]-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамина

2-[4-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)бутил]изоиндол-1,3-дион получают по общей методике В восстановительного аминирования. К раствору 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламина (1,0609 г, 7,1 ммоль) и 4-(1,3-диокси-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)бутиральдегида (1,4079 г, 6,8 ммоль) (получают в соответствии с методикой для СОЕДИНЕНИЯ 18) в метиленхлориде (64 мл) добавляют NaBH(OAc)₃ (4,07 г, 19,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов. Реакцию гасят 1 N NaOH (45 мл), экстрагируют метиленхлоридом (2×55 мл), сушат (Na₂SO₄) фильтруют и концентрируют. Очисткой неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (40:1:1 CH₂Cl₂-MeOH-NH₄OH) получают 1,16 г (52%) 2-[4-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)бутил]изоиндол-1,3-дион. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,57-1,66 (м, 3Н), 1,69-1,84 (м, 4Н), 1,93-2,03 (м, 1Н), 2,07-2,13 (м, 1Н), 2,69-2,86 (м, 4Н), 3,70-3,77 (м, 3Н), 7,03-7,07 (м, 1Н), 7,35 (д, 1Н, J=7,2 Гц), 7,67-7,73 (м, 2Н), 7,80-7,85 (м, 2Н), 8,37 (д, 1Н, J=3 Гц).

К раствору 4-(4-фторфенил)-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-карбальдегида (0,2301 г, 0,72 ммоль) в метиленхлориде (7,2 мл) добавляют 2-[4-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)бутил]изоиндол-1,3-дион (0,3030 г, 0,87 ммоль) и далее NaBH(OAc)₃ (0,3060 г, 1,44 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение четырех дней. Реакцию гасят насыщенным раствором NaH₂СО₃ (6 мл), экстрагируют CH₂Cl₂ (2×25 мл), сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют. Очисткой неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (50:1:1 CH₂Cl₂-MeOH-NH₄OH) получают 0,3125 г (66%) 2-{4-[[5-(4-фторфенил)-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-илметил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино)бутил}изоиндол-1,3-дион. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 0,82-0,87 (м, 2Н), 1,25-1,37 (м, 2Н), 1,48-1,69 (м, 10Н), 1,88-2,08 (м, 3Н), 2,56-2,82 (м, 4Н), 3,38-3,44 (м, 2Н), 3,53 (т, 2Н, J=7,2 Гц), 3,96 (с, 2Н), 4,01-4,04 (м, 1Н), 5,56 (д, 1Н, 10,8 Гц), 5,79 (д, 1Н, J=10,5 Гц), 6,97-7,03 (м, 3Н), 7,12 (с, 1Н), 7,30 (д, 1Н, J=7,5 Гц), 7,61-7,70 (м, 4Н), 7,75-7,79 (м, 2Н), 8,44 (д, 1Н, J=4,5 Гц).

К раствору 2-{4-[[5-(4-фторфенил)-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-илметил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино)бутил}изоиндол-1,3-диона (0,3125 г, 0,48 ммоль) в этаноле (5 мл) добавляют моногидрат гидразина (0,12 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17 часов. Реакционную смесь концентрируют и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (20:1:1 CH₂Cl₂-MeOH-NH₄OH) с получением 0,1838 г (73%) N¹-[5-(4-фторфенил)-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-илметил]-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамина. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 0,85 (т, 2Н, J=8,1 Гц), 1,25-1,34 (м, 7Н), 1,61-1,72 (м, 1Н), 1,89-2,05 (м, 4Н), 2,54-2,82 (м, 8Н), 3,35-3,47 (м, 3Н), 3,93 (с, 2Н), 4,06 (т, 1Н, J=8,1 Гц), 5,53 (д, 2Н, J=10,5 Гц), 5,78 (д, 2Н, J=10,8 Гц), 6,99-7,04 (м, 3Н), 7,15 (с, 1Н), 7,31 (д, 1Н, J=7,5 Гц), 7,66-7,70 (м, 2Н), 8,47 (д, 1Н, J=3,6 Гц).

К раствору N¹-[5-(4-фторфенил)-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-илметил]-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамина (0,1838 г, 0,35 ммоль в метиленхлориде (5 мл) добавляют ТФУ (5 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Смесь концентрируют, растворяют в CH₂Cl₂ и нейтрализуют 10 N NaOH. Водную фазу экстрагируют CH₂Cl₂ (4 раза) и объединенные органические экстракты далее промывают насыщенным солевым раствором, сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют. Неочищенное вещество очищают колоночной хроматографией на силикагеле (15:1:1 CH₂Cl₂-MeOH-NH₄OH) и далее радиальной хроматографией на оксиде кремния (15:1:1 CH₂Cl₂-MeOH-NH₄OH) с получением СОЕДИНЕНИЯ 20 (0,0421 г, 31%) в виде оранжевого масла. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,25-1,43 (м, 4H), 1,62-1,75 (м, 1H), 1,84-1,92 (м, 1H), 1,96-2,05 (м, 1H), 2,13-2,15 (м, 1H), 2,44-2,50 (м, 3H), 2,63-2,73 (м, 2H), 2,79-2,89 (м, 1H), 3,87 (с, 1H), 3,99-4,04 (м, 2H), 7,04 (т, 2H, J=9 Гц), 7,10-7,14 (м, 1H), 7,23 (с, 1H), 7,40 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,65-7,70 (м, 2H), 8,50 (д, 1H, J=4,2 Гц). ¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 21,70, 23,02, 26,37, 29,57, 30,17, 41,44, 49,02, 50,72, 61,70, 115,83 (д, 2C, J=14,34 Гц), 122,49, 126,43 (д, 2C, J=5,18 Гц), 130,26, 135,01, 137,74, 147,14 (2C), 149,64, 157,77, 160,34, 163,58. ES-MC m/z 394 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для C₂₃H₂₈N₅F•1,3CH₂Cl₂: С, 70,20; Н, 7,17; N, 17,80. Найдено: С, 58,09; Н, 6,23; N, 13,59.

Пример 21

СОЕДИНЕНИЕ 21: Получение N'-(1Н-имидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-N-бензил-1,4-бутандиамина (гидробромидной соли)

К раствору N'-(1-(2-триметилсилил)этан-1-илоксиметил)безимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-1,4-бутандиамина (70 мг, 0,15 ммоль) в метаноле (4 мл) добавляют бензальдегид (0,015 мл, 0,15 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, далее охлаждают до 0°С. Далее добавляют боргидрид натрия (38 мг, 1,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа, постепенно нагревая до комнатной температуры. Раствор далее концентрируют. Остаток переносят в дихлорметан и промывают 1 N гидроксидом натрия (3 мл), далее сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле (10:1 дихлорметан:метанол) с получением N'-(1-(2-триметилсилил)этан-1-илоксиметил)безимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-N-бензил-1,4-бутандиамина (39 мг, 49%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 0,10 (с, 9Н), 0,80 (т, 2Н, J=7,0 Гц), 1,41 (м, 3Н), 1,76-2,21 (м, 5Н), 2,44 (м, 2Н), 2,46-2,26 (м, 2Н), 3,35 (т, 2Н, J=7,0 Гц), 3,67 (с, 2Н), 4,06 (м, 1Н), 4,08 (д, 1Н, J=15,8 Гц), 4,22 (д, 1Н, J=15,8 Гц), 5,80 (д, 1Н, J=14,6 Гц), 6,02 (д, 1Н, J=14,6 Гц), 7,00 (м, 1Н), 7,27 (м, 8Н), 7,42 (м, 1Н), 7,80 (м, 1Н), 8,44 (д, 1Н, J=4,8 Гц).

Вышеуказанное вещество переносят в уксусную кислоту (1 мл), к которой добавляют насыщенный раствор HBr в уксусной кислоте (1 мл). Смесь далее перемешивают, осаждают и проводят выделение по методике D с получением СОЕДИНЕНИЯ 21 в виде белого кристаллического твердого вещества (26 мг). ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,52 (м, 4H), 1,88 (м, 1H), 2,01 (м, 1H), 2,08 (м, 1H), 2,31 (м, 1H), 2,44 (м, 1H), 2,88 (м, 1H), 3,00 (т, 2H, J=6,9 Гц), 3,03 (м, 2H), 4,13 (с, 1H), 4,31 (д, 1H, J=16,1 Гц), 4,47 (м, 1H), 4,49 (д, 1H, J=16,1 Гц), 7,36 (м, 5H), 7,60 (м, 2H), 7,77 (м, 2H), 7,83 (м, 1H), 8,26 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,68 (д, 1H, J=4,9 Гц). ¹³C ЯМР (D₂О) δ 20,41, 23,68, 25,45, 27,63, 46,86, 48,24, 51,34, 51,57, 60,63, 114,25, 125,93, 126,95, 129,66, 130,08, 130,17, 130,98, 139,30, 140,60, 148,10, 151,24, 151,77. ES-МС m/z 440 (М+H). Элементный анализ. Вычислено для (C₂₈H₃₃N₅ · 3,1HBr · 1,4Н₂О): С, 46,99; H, 5,48; N, 9,79; Br 34,61. Найдено: С, 47,00; H, 5,44; N, 9,54; Br, 34,57.

Пример 22

СОЕДИНЕНИЕ 22: Получение N¹-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N⁴-пиридин-2-илметил-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамина (гидробромидной соли)

Применение общей методики В: (Двухстадийное восстановительное аминирование): Реакцией N¹-(1-(2-(триметилсилил)этоксиметил)-1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамина (101 мг, 0,21 ммоль) с пиридин-2-карбоксальдегидом (30 мкл, 0,32 ммоль) в СН₃ОН (4 мл) в течение 6 часов с NaBH₄ (35 мг, 0,92 ммоль) в течение 40 минут с последующей очисткой неочищенного вещества радиальной хроматографией на силикагеле (1 мм пластина, 20:1:1 CH₂Cl₂-СН₃OH-NH₄OH) получают 84 мг (70%) бесцветного масла. Вышеуказанное масло (84 мг, 0,15 мл) растворяют в 6 N HCl (2 мл), нагревают при 50°С в течение 4,5 часов, далее охлаждают до комнатной температуры. Раствор обрабатывают 10 N NaOH (2 мл) и экстрагируют CH₂Cl₂ (3×10 мл). Объединенные органические экстракты сушат (Na₂SO₄) и концентрируют. Очисткой неочищенного вещества радиальной хроматографией на силикагеле (1 мм пластина, 10:1:1 CH₂Cl₂-СН₃OH-NH₄OH) получают 41 мг (63%) свободного основания указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

Применение общей методики D: Конверсией вышеуказанного масла (41 мг, 0,092 ммоль) в гидробромидную соль с последующим переосаждением промежуточного твердого вещества из смеси метанол/эфир получают СОЕДИНЕНИЕ 22 (72 мг, 93%) в виде белого твердого вещества. ¹³C ЯМР (D₂О) δ 1,50-1,66 (м, 4H), 1,79-1,89 (м, 1H), 1,96-2,08 (м, 1H), 2,15-2,20 (м, 1H), 2,35-2,39 (м, 1H), 2,50-2,60 (м, 1H), 2,80-2,88 (м, 1H), 3,00-3,10 (м, 4H), 4,36-4,56 (м, 5H), 7,58-7,63 (м, 2H), 7,72-7,88 (м, 5H), 8,22 (дт, 1H, J=1,5, 7,8 Гц), 8,35 (д, 1H, J=8,1 Гц), 8,62 (д, 1H, J=5,7 Гц), 8,66 (д, 1H, J=5,4 Гц). ¹³C ЯМР (D₂О) δ 20,43 (2 углерода), 23,77, 25,43, 27,65, 47,86, 48,23, 49,66, 51,64, 60,64, 114,26, 125,94, 126,42, 126,54, 126,95, 130,97, 139,33, 140,62, 143,16, 146,99, 148,09, 148,11, 151,23, 151,76. ES-МС m/z 441 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для С₂₇Н₃₂N₆•4,0НВr•3,7Н₂O: С, 39,03; H, 5,26; N, 10,11; Br, 38,47. Найдено: С, 39,04; H, 5,22; N, 10,04; Br, 38,52.

Пример 23

СОЕДИНЕНИЕ 23: Получение N¹-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N⁴-(1Н-индол-3-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамина (свободного основания)

К раствору N¹-(1-(2-(триметилсилил)этоксиметил)-1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамина (73 мг, 0,16 ммоль) в CH₂Cl₂ (2 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (4 мл) и полученный в результате раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, далее концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в CH₂Cl₂ (10 мл) и воде (5 мл) и обрабатывают NaOH (10 М, ˜2 мл), пока водная фаза не станет щелочной (рН 14). Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют CH₂Cl₂ (3×10 мл). Объединенные органические экстракты сушат (Na₂SO₄) и концентрируют. Очисткой неочищенного вещества радиальной хроматографией на силикагеле (1 мм пластина, 15:1:1 CH₂Cl₂-СН₃OH-NH₄OH) получают 37 мг N¹-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамина в виде белой пены.

Применение общей методики В: (двухстадийное восстановительное аминирование): Реакцией N¹-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамина (86 мг, 0,25 ммоль) с индол-3-карбоксальдегидом (55 мг, 0,38 ммоль) в СН₃OH (2,5 мл) в течение ночи и с NaBH₄ (27 мг, 0,71 ммоль) в течение 30 минут с последующей очисткой неочищенного вещества радиальной хроматографией на силикагеле (1 мм пластина, 50:1:1 CH₂Cl₂-СН₃OH-NH₄OH) получают 74 мг (60%) СОЕДИНЕНИЯ 23 в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,38-1,52 (м, 4Н), 1,64-1,73 (м, 1Н), 1,83-1,95 (м, 1Н), 2,00-2,05 (м, 1Н), 2,15-2,21 (м, 1Н), 2,49-2,56 (м, 3Н), 2,67-2,89 (м, 3Н), 3,88 (с, 2Н), 3,96-4,10 (м, 3Н), 7,03 (ушир.с, 1Н), 7,07-7,13 (м, 2Н), 7,16-7,22 (м, 3Н), 7,35 (дд, 1H, J=7,8, 1,0 Гц), 7,40 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,58-7,60 (м, 3Н), 8,17 (ушир.с, 1Н), 8,55 (д, 1H, J=4,5 Гц). ¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 21,79, 23,58, 26,53, 27,64, 29,64, 44,94, 49,34, 49,88, 50,59, 61,83, 111,66, 114,88, 118,99, 119,72, 121,96, 122,29, 122,51, 123,13, 127,42, 135,05, 136,74, 137,72, 147,10, 156,87, 157,83. ES-MC m/z 479 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для С₃₀Н₃₄N₆•1,3H₂O: С, 71,77; H, 7,35; N, 16,74. Найдено: С, 71,69; H, 7,14; N, 16,59.

Пример 24

СОЕДИНЕНИЕ 24: Получение (1Н-бензимидазол-2-илметил)-(3-пиперидин-2-илпропил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (гидробромидной соли)

Смесь 3-(2-пиридил)-1-пропанола (0,75 мл, 5,83 ммоль), PtO₂ (60 мг, 0,26 ммоль) и концентрированной HCl (0,48 мл, 5,86 ммоль) в этаноле (3,1 мл) гидрируют (50 psi) в аппарате Парра для встряхивания при комнатной температуре в течение 20 часов. Смесь фильтруют через целит и лепешку промывают метанолом. Растворитель удаляют из фильтрата при пониженном давлении и получают 1,34 г грязно-белого твердого вещества. Твердое вещество (1,34 г) растворяют в ТГФ (30 мл) и воде (1 мл), обрабатывают N,N-диизопропилэтиламином (2,0 мл, 11,42 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонатом (2,16 г, 9,89 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют водой (30 мл) и экстрагируют EtOAc (3×60 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным солевым раствором (2×10 мл), сушат (Na₂SO₄) и концентрируют. Очисткой неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (2:1 гексаны-этилацетат) получают 1,38 г (97% из 3-(2-пиридил)-1-пропанола) N-трет-бутоксикарбонил-3-пиперидин-2-илпропан-1-ола в виде бесцветного масла. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,40-2,04 (м, 20Н), 2,75 (т, 1Н, J=12 Гц), 3,66-3,69 (м, 1Н), 3,94-3,96 (м, 1Н), 4,25 (ушир.с, 1Н).

К раствору N-трет-бутоксикарбонил-3-пиперидин-2-илпропан-1-ола (0,372 г, 1,53 ммоль) в CH₂Cl₂ (7,5 мл) при комнатной температуре добавляют последовательно молекулярные сита 3 Å (0,814 г), N-оксид N-метилморфолина (0,278 г, 2,37 ммоль) и перрутенат тетрапропиламмония (56 мг, 0,16 ммоль). Через 90 минут смесь фильтруют через короткую колонку с силикагелем и лепешку промывают этилацетатом. Растворитель удаляют из фильтрата при пониженном давлении с получением 0,32 г (86%) N-трет-бутоксикарбонил-3-пиперидин-2-илпропиональдегида в виде зеленого масла, которое используют без дальнейшей очистки.

Применение общей методики В: Реакцией N-трет-бутоксикарбонил-3-пиперидин-2-илпропиональдегида (0,32 г, 1,33 ммоль) и (1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (0,307 г, 1,10 ммоль) с NaBH(OAc)₃ (0,448 г, 2,11 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл) в течение 16 часов с последующей очисткой неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (30:1:1 CH₂Cl₂-СН₃OH-NH₄OH) получают 0,285 г желтой пены. Пену (0,285 г) растворяют в ТГФ (10 мл), обрабатывают 3 N HCl (10 мл) и полученный в результате раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 75 минут. рН раствора приводят к ˜14, используя 10 N NaOH (˜4 мл). Раствор экстрагируют CH₂Cl₂ (4×30 мл) и объединенные органические экстракты сушат (Na₂SO₄) и концентрируют. Очисткой неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (25:1:1 CH₂Cl₂-СН₃OH-NH₄OH) получают 0,176 г (40%) свободного основания указанного в заголовке соединения в виде белой пены.

Применение общей методики D: Конверсией вышеуказанной пены (69 мг, 0,17 ммоль) в гидробромидную соль с последующим переосаждением промежуточного твердого вещества из смеси метанол/эфир получают СОЕДИНЕНИЕ 24 (79 мг, 67%) в виде белого твердого вещества. ЯМР и ВЭЖХ анализ указывает на ˜1:1 смесь диастереомеров. ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,18-1,53 (м, 7H), 1,78-1,84 (м, 4H), 1,96-2,08 (м, 1H), 2,15-2,20 (м, 1H), 2,35-2,40 (м, 1H), 2,49-2,56 (м, 1H), 2,81-3,00 (м, 5H), 3,28-3,32 (м, 1H), 4,35-4,56 (м, 3H), 7,59-7,62 (м, 2H), 7,79-7,89 (м, 3H), 8,34 (ушир.д, 1H, J=7,8 Гц), 8,63 (ушир.д, 1H, J=5,4 Гц). ¹³C ЯМР (D₂О) δ 20,42 (2 углерода), 21,82, 22,22, 24,03, 27,64, 28,23, 31,02 и 31,11, 45,11, 48,13 и 48,24, 51,76 и 51,88, 56,76 и 56,83, 60,59 и 60,71, 114,25, 125,94, 126,97, 130,99, 139,31, 140,65, 148,11, 151,26, 151,75. ES-МС m/z 404 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для С₂₅Н₃₃N₅•3,0НВr•3,2Н₂O: С, 42,66; H, 6,07; N, 9,95; Br, 34,05. Найдено: С, 42,47; H, 5,82; N, 9,78; Br, 34,43.

Пример 25

СОЕДИНЕНИЕ 25: Получение аминогуанидингидразона 4-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]бутиральдегида (гидробромидной соли)

Применение общей методики В: К перемешиваемому раствору 4-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]бутиральдегида (см. СОЕДИНЕНИЕ 32 для получения) (0,2182 г, 0,63 ммоль) и гидрохлорида аминогуанидина (69 мг, 0,63 ммоль) в безводном МеОН (4 мл) добавляют АсОН (75 мкл, 1,26 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 час. Реакционную смесь концентрируют и остаток распределяют между CH₂Cl₂ (20 мл) и насыщенным раствором NaHCO₃ (30 мл), фазы разделяют и водный слой экстрагируют CH₂Cl₂ (2×15 мл). Объединенные органические экстракты сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очисткой неочищенного вещества радиальной хроматографией на силикагеле (1 мм пластина, CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 20:1:1, далее 10:1:1) получают требуемый аминогуанидингидразон (69 мг, 30%) в виде бледно-желтой пены.

Применение общей методики D: Конверсией вышеуказанной пены (69 мг, 0,17 ммоль) в гидробромидную соль с последующим переосаждением промежуточного твердого вещества из смеси метанол/эфир получают СОЕДИНЕНИЕ 25 (93 мг, 76%) в виде бежевого твердого вещества. ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,54-1,77 (м, 2H), 1,78-1,94 (м, 1H), 1,95-2,11 (м, 1H), 2,12-2,31 (м, 3Н), 2,32-2,44 (м, 1H), 2,45-2,62 (м, 1H), 2,79-2,91 (м, 1H), 2,96-3,08 (м, 2H), 4,35 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,50 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,51-4,59 (м, 1H), 7,32 (т, 1H, J=5,1 Гц), 7,58-7,64 (м, 2H), 7,77-7,81 (м, 2H), 7,88 (дд, 1H, J=7,8, 5,7 Гц), 8,36 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,65 (д, 1H, J=9,6 Гц). ¹³C ЯМР (D₂О) δ 20,40, 23,75, 27,69, 29,09, 48,45, 50,79, 60,42, 114,20, 125,88, 126,99, 130,98, 139,35, 140,72, 148,06, 151,35, 151,79, 152,94. ES-МС m/z 405 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для C₂₂H₂₈N₈•3,1HBr•1,4H₂O•0,4C₄H₁₀O: С, 39,91; Н, 5,38; N, 15,78; Br, 34,88. Найдено: С, 39,89; Н, 5,29; N, 15,84; Br, 34,94.

Пример 26

СОЕДИНЕНИЕ 26: Получение 1-N'-[4-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]аминобутан-N,N-диметилформамидина (гидробромидной соли)

Применяя методику L. Cai (Y. Han and L. Cai. Tetrahedron Lett. 1997, 38(31), 5423-5426), раствор 2-пиридинсульфонилхлорида (56 мг, 0,32 ммоль) в ДМФА (1 мл) перемешивают в течение 10 минут при комнатной температуре. Далее добавляют N'-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамин (73 мг, 0,21 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. ДМФА далее удаляют в вакууме и остаток переносят в дихлорметан и промывают последовательно насыщенным водным раствором карбоната натрия, с последующей промывкой дистиллированной водой. Органическую фракцию далее сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Остаток далее очищают флэш-хроматографией на силикагеле с получением двух продуктов: 1-N'-[4-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]аминобутан-N,N-диметилформамидина (51 мг, 59%) и N'-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамин-N-(2-пиридинил)сульфонамида (31 мг, 29%). Представлены следующие спектральные данные для формамидина: ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,38-1,44 (м, 4Н), 1,68 (м, 1Н), 2,00 (м, 1Н), 2,15 (м, 1Н), 2,35 (м, 1Н), 2,66-3,01 (м, 4Н), 3,01 (с, 6Н), 3,16 (т, 2Н, J=6,9 Гц), 4,05 (с, 2Н), 4,12 (м, 1Н), 7,18 (м, 2Н), 7,46 (м, 1Н), 7,58 (м, 2Н), 8,53 (м, 1Н). Сульфонамид проявляет избыточное уширение резонансных сигналов в спектре ¹Н ЯМР (в CDCl₃), таким образом, его полностью не характеризуют на данной стадии и вместо данного переносят непосредственно в реакцию высаливания.

1-N'-[4-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]аминобутан-N,N-диметилформамидин (49 мг, 0,120 ммоль) переносят в уксусную кислоту (1 мл), к которому добавляют насыщенный раствор HBr в уксусной кислоте (1 мл). Смесь далее перемешивают, осаждают и проводят выделение по методике D с получением СОЕДИНЕНИЯ 26 в виде белого кристаллического твердого вещества (52 мг). ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,39 (м, 4H), 1,85 (м, 1H), 2,01 (м, 1H), 2,15 (м, 1H), 2,36 (м, 1H), 2,53 (м, 1H), 2,78 (м, 1H), 2,85 (с, 3H), 3,00 (м, 2H), 3,07 (с, 3H), 3,25 (т, 2H, J=6,9 Гц), 4,46 (д, 1H, J=16,8 Гц), 4,51 (м, 1H), 4,52 (д, 1H, J=16,8 Гц), 7,60 (м, 2H), 7,65 (с, 1H), 7,80 (м, 2H), 7,87 (дд, 1H, J=7,8, 5,8 Гц), 8,35 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,63 (д, 1H, J=5,8 Гц). ¹³C ЯМР (D₂О) δ 22,89, 23,27, 27,81, 30,10, 38,38, 45,57, 49,52, 51,21, 54,51, 63,61, 116,70, 128,35, 129,43, 133,35, 141,73, 143,03, 150,53, 153,75, 154,54, 158,63. ES-MC m/z 405 (М+H). Элементный анализ. Вычислено для (C₂₄Н₃₂N₆ · 3,3HBr · 1,8H₂О): С, 40,95; H, 5,57; N, 11,94; Br 37,46. Найдено: С, 40,77; H, 5,59; N, 11,78; Br, 37,72.

Пример 27

СОЕДИНЕНИЕ 27: Получение N-{4-[1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]бутил}гуанидина (гидробромидной соли)

Раствор N'-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-N'-[1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-бензимидазол-2-илметил]бутан-1,4-диамина (170 мг, 0,35 ммоль), гидрохлорида 1-Н-пиразол-1-карбоксамидина (51 мг, 0,35 ммоль) и DIPEA (61 мкл, 0,35 ммоль) в ТГФ (0,2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Добавляют эфир (1×10 мл и 3×5 мл) и проводят декантацию. Полученный в результате сироп сушат в вакууме с получением белой пены (150 мг), который используют в следующей реакции без дальнейшей очистки.

Раствор вышеуказанного гуанидина (150 мг) в 6 N HCl (5 мл) нагревают при 50°С в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют H₂O (5 мл) и смесь нейтрализуют NaHCO₃ (насыщ.) и насыщают NaCl (насыщ.). Водный слой экстрагируют CHCl₃ (3×50 мл). Объединенные органические экстракты сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очисткой колоночной хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 20:2:1) получают требуемый гуанидин в виде пены слегка желтого цвета (63 мг, 46% на 2 стадии).

Применение общей методики D: Конверсией вышеуказанной пены в гидробромидную соль получают СОЕДИНЕНИЕ 27 в виде твердого вещества слегка бежевого цвета. ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,40 (ушир.с, 4H), 1,81-1,90 (м, 1H), 1,98-2,10 (м, 2H), 2,34-2,38 (м, 1H), 2,48-2,54 (м, 1H), 2,74-2,83 (м, 1H), 2,99-3,03 (м, 4H), 4,44 (д, 1H, J=10,8 Гц), 4,51-4,63 (м, 2H), 7,57-7,63 (м, 2H), 7,77-7,82 (м, 2H), 7,87 (дд, 1H, J=7,8, 6,0 Гц), 8,35 (д, 1H, J=8,1 Гц), 8,64 (д, 1H, J=5,5 Гц). ¹³C ЯМР (D₂О) δ 20,45, 25,52, 26,10, 27,66, 41,01, 48,97, 51,89, 61,17, 114,27, 125,92, 126,92, 131,04, 139,29, 140,50, 148,04, 151,41, 152,03, 156,91. ES-МС m/z 392,3 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для С₂₂Н₂₉N₇•3,1HBr•1,2Н₂O•0,3С₄Н₁₀О: С, 40,61; Н, 5,51; N, 14,29; Br, 36,10. Найдено: С, 40,92; Н, 5,31; N, 14,28; Br, 35,70.

Пример 28

СОЕДИНЕНИЕ 28: Получение N'-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамин-N-(2-пиридинил)сульфонамида (гидробромидной соли)

N'-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамин-N-(2-пиридинил)сульфонамид (из вышеуказанной реакции, 31 мг, 0,063 ммоль) переносят в уксусную кислоту (1 мл), к которой добавляют насыщенный раствор HBr в уксусной кислоте (1 мл). Смесь далее перемешивают, осаждают и проводят выделение по методике D с получением СОЕДИНЕНИЯ 28 в виде белого кристаллического твердого вещества (52 мг). ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,30 (м, 4H), 1,81 (м, 1H), 1,91 (м, 1H), 2,05 (м, 1H), 2,31 (м, 1H), 2,43 (м, 1H), 2,79 (м, 1H), 2,83 (т, 2H, J=6,9 Гц), 3,00 (м, 2H), 4,31 (д, 1H, J=16,3 Гц), 4,49 (м, 1H), 4,51 (д, 1H, J=16,3 Гц), 7,57 (м, 2H), 7,86 (м, 2H), 7,83 (м, 2H), 8,00 (т, 2H, J=7,8 Гц), 8,32 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,56 (д, 1H, J=4,9 Гц), 8,68 (д, 1H, J=5,4 Гц). ¹³C ЯМР (D₂О) δ 20,43, 20,81, 24,95, 26,54, 27,64, 42,44, 48,80, 51,47, 60,94, 114,26, 122,86, 125,92, 126,91, 128,36, 130,97, 139,30, 140,08, 140,48, 140,06, 150,22, 151,40, 152,00. ES-MC m/z 491 (М+H). Элементный анализ. Вычислено для (С₂₆Н₃₀N₆O₂S · 3,1 HBr · 1,7 H₂O · 0,9 НОАс): С, 40,42; Н, 4,89; N, 10,17; Br 29,98. Найдено: С, 40,31; Н, 4,98; N, 10,13; Br, 30,22.

Пример 29

СОЕДИНЕНИЕ 29: Получение N-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-пиримидин-2-илметил-N-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамин-N-(2-пиридинил)сульфонамида (гидробромидной соли)

Пиримидин-2-карбальдегид получают, как описано для СОЕДИНЕНИЯ 68, используя метиловый эфир пиримидин-2-карбоновой кислоты (255 мг, 1,85 ммоль), ТГФ (18 мл) и LiAlH₄ (1,0 М/ТГФ, 0,55 мл, 0,55 ммоль). Неочищенное вещество (332 мг), как определено ¹Н ЯМР, представляет собой смесь пиримидин-2-карбальдегида, метилового эфира пиримидин-2-карбоновой кислоты и ТГФ (1,0:12,6:6,0 соответственно), которую применяют на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Применение общей методики В: К раствору неочищенного вышеуказанного альдегида (332 мг) и N'-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамина (49 мг, 0,14 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляют NaBH(OAc)₃ (89 мг, 0,42 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 час. Неочищенное вещество растворяют в насыщенной смеси HBr/AcOH (2 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут. Раствор подщелачивают 10 N NaOH (водным) и экстрагируют CH₂Cl₂ (3×15 мл). Объединенные органические экстракты сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Очисткой неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (20:5:1 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH) получают желтое масло (44 мг).

Применение общей методики D: Конверсией вышеуказанного масла (44 мг, 0,10 ммоль) в гидробромидную соль с последующим переосаждением промежуточного твердого вещества из смеси метанол/эфир получают СОЕДИНЕНИЕ 29 (68 мг, 84%) в виде бесцветного твердого вещества. ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,64-1,93 (м, 5H), 2,07 (м, 1H), 2,22 (м, 1H), 2,42 (м, 1H), 2,61 (м, 1H), 2,89 (м, 1H), 3,04 (м, 2H), 3,15 (м, 2H), 4,41-4,61 (м, 5H), 7,53 (т, 1H, J=5,1 Гц), 7,63 (м, 2H), 7,87 (м, 3H), 8,38 (д, 1H, J=8,1 Гц), 8,67 (д, 1H, J=5,7 Гц), 8,80 (д, 2H, J=5,1 Гц). ¹³C ЯМР (D₂О) δ 20,44, 23,80, 25,46, 27,66, 47,61, 48,30, 51,00, 51,68, 60,67, 114,27, 121,65, 125,94, 126,94, 130,95, 139,35, 140,62, 148,12, 151,24, 151,78, 158,37, 160,71. ES-MC m/z 442 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для С₂₆Н₃₁N₇•4,0НВr•3,2Н₂O: С, 37,95; Н, 5,07; N, 11,92; Br, 38,84. Найдено: С, 38,20; Н, 5,04; N, 11,77; Br, 38,61.

Пример 30

СОЕДИНЕНИЕ 30: Получение N-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(1Н-имидазол-2-ил)-N-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамина

К раствору частично растворенного сульфата 2-аминоимидазола (200 мг, 1,51 ммоль) в МеОН (2 мл) добавляют NaOH (н) (65 мг, 1,59 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляют CH₂Cl₂ (20 мл), сушат (MgSO₄) и фильтруют через целит. Лепешку промывают смесью CH₂Cl₂/МеОН (10:1) и фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением коричневого сиропа (115 мг), который используют в следующей реакции без дальнейшей очистки.

Раствор вышеуказанного амина (39 мг, 0,47 ммоль) и 4-{[1-(трет-бутилоксикарбонил)-(1Н-бензимидазол-2-илметил)]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино}бутиральдегида (см. СОЕДИНЕНИЕ 32 для получения) (100 мг, 0,22 ммоль) в МеОН (1,5 мл) перемешивают при 40°С в течение 3 дней. Добавляют NaBH₄ (17 мг, 0,44 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивают в течение дополнительных 15 минут. Реакционную смесь разбавляют CH₂Cl₂, фильтруют через целит и лепешку промывают CH₂Cl₂. Объединенный фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Очисткой неочищенной оранжевой пены колоночной хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 50:2:1) с последующей радиальной хроматографией на силикагеле (1 мм пластина, EtOAc/MeOH/NH₄OH, 100:3:1) получают СОЕДИНЕНИЕ 30 (32 мг, 35%) в виде пены слегка пурпурного цвета. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,32-1,75 (м, 5H), 1,83-1,95 (м, 1H), 2,02-2,10 (м, 1H), 2,17-2,21 (м, 1H), 2,51-2,91 (м, 4H), 3,05-3,09 (м, 2H), 3,98-4,11 (м, 3H), 4,31 (ушир.с, 1H), 6,61 (с, 2H), 7,12-7,16 (м, 1H), 7,18-7,23 (м, 2H), 7,43 (д, 1H, J=7,2 Гц), 7,56 (ушир.с, 2H), 8,52 (д, 1H, J=3,3 Гц). ¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 21,12, 23,92, 25,24, 27,29, 29,14, 43,55, 49,17, 50,22, 62,13, 114,93, 117,27, 121,89, 122,34, 134,91, 137,65, 146,48, 150,88, 156,09, 157,26. ES-MC m/z 416,3 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для C₂₄H₂₉N₇•0,9H₂О•0,3C₄H₈O₂: С, 66,06; H,7,30; N, 21,40. Найдено: С, 66,12; H, 7,32; N, 21,34.

Пример 31

СОЕДИНЕНИЕ 31: Получение N¹-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N⁴-(1Н-индол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамина

Раствор индол-2-карбоксальдегида (получают, как описано для СОЕДИНЕНИЯ 65) (31 мг, 0,21 ммоль) и N¹-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамина (см. СОЕДИНЕНИЕ 17) (51 мг, 0,15 ммоль) в МеОН (1,8 мл) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 23 часов. Добавляют NaBH₄ (14 мг, 0,37 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение дальнейших 15 минут перед упариванием растворителя при пониженном давлении. Остаток растворяют в CH₂Cl₂ (25 мл) и промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический раствор сушат (MgSO₄), фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Желтый остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 19:1:0,1), получая СОЕДИНЕНИЕ 31 в виде белого твердого вещества (37 мг, 0,077 ммоль, 53%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,35-1,49 (м, 4H), 1,60-1,76 (м, 1H), 1,81-1,96 (м, 1H), 1,96-2,08 (м, 1H), 2,11-2,22 (м, 1H), 2,45 (т, 2H, J=6,5 Гц), 2,50-2,60 (м, 1H), 2,66-2,76 (м, 2H), 2,76-2,90 (м, 1H), 3,83 (с, 2H), 3,93-4,10 (м, 3H), 6,27 (с, 1H), 7,02-7,16 (м, 3H), 7,16-7,24 (м, 2H), 7,32 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,41 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,53 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,55-7,62 (м, 2H), 8,56 (д, 1H, J=3,6 Гц), 9,01 (ушир.с, 1H). ¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 21,6, 23,8, 26,2, 27,5, 29,6, 47,2, 48,9, 49,8, 50,8, 62,3, 100,6, 111,2, 119,8, 120,4, 121,7, 122,0, 122,6, 128,8, 135,1, 136,5, 137,8, 147,1, 156,9, 157,8. ES-МС m/z 479 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для С₃₀Н₃₄N₆•0,5CH₂Cl₂•0,2C₄H₁₀O: С, 70,15; H, 6,96; N, 15,68. Найдено: С, 70,16; H, 6,97; N, 15,73.

Пример 32

СОЕДИНЕНИЕ 32: (1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-(N,N-диметил-4-аминобут-1-ил)амин (гидробромидная соль)

Получение [1-(трет-бутилоксикарбонил)-(1Н-бензимидазол-2-илметил)]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-(4-гидроксибут-1-ил)амина:

К перемешиваемой суспензии NaH (95%, 0,81 г, 33,8 ммоль) в ТГФ (68 мл) при комнатной температуре добавляют 1,4-бутандиол (3,0 мл, 33,9 ммоль). Через 1,5 часа добавляют трет-бутилдиметилсилилхлорид (5,14 г, 34,1 ммоль). После перемешивания в течение дальнейших 2,5 часов реакционную смесь разбавляют диэтиловым эфиром (250 мл). Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ (2×75 мл) и насыщенным солевым раствором (1×75 мл). Объединенные органические фазы экстрагируют эфиром (1×75 мл). Объединенные органические экстракты сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением бесцветной жидкости (6,40 г, 92%).

К перемешиваемому раствору оксалилхлорида (6,0 мл, 68,8 ммоль) в CH₂Cl₂ (450 мл) при -78°С добавляют ДМСО (6,5 мл, 91,6 ммоль). Через 2 часа вышеуказанный спирт (6,40 г, 31,3 ммоль) добавляют в виде раствора в CH₂Cl₂ (90 мл). Через 20 минут добавляют триэтиламин (32 мл, 230 ммоль) с последующим удалением бани со льдом. Через 1 час реакционную смесь промывают водой (1×200 мл). Водную фазу экстрагируют CH₂Cl₂ (3×100 мл). Объединенную органическую фазу промывают 1 N HCl (1×200 мл), насыщенным водным раствором NaHCO₃ (1×200 мл) и насыщенным солевым раствором (1×200 мл). Органическую фазу сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением 6,36 г желтой жидкости (количественный выход).

Применение общей методики В: К перемешиваемому раствору вышеуказанного альдегида (3,085 г, 15,2 ммоль) и (1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (3,67 г, 13,2 ммоль) в CH₂Cl₂ (90 мл) добавляют NaBH(OAc)₃ (6,33 г, 29,9 ммоль) и смесь перемешивают в течение 16 часов. Полученную желтую пену (8,06 г) растворяют в ТГФ (20 мл) и обрабатывют 3 N HCl (80 мл). Через 2 часа реакционную смесь подщелачивают насыщенным водным раствором NaHCO₃. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют диэтиловым эфиром (4×150 мл) и CH₂Cl₂ (2×150 мл). Органическую фазу сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением оранжевого масла (4,44 г, 72%).

К перемешиваемому раствору защищенного вышеуказанного спирта (5,01 г, 10,8 ммоль) в ТГФ (50 мл) при 0°С добавляют смесь фторид водорода-пиридин (˜5 мл, ˜175 ммоль). Через 75 минут добавляют еще 1 мл HF-пиридин. Через следующие 20 минут рН раствора повышают до рН 13 с помощью 1 N NaOH и далее 10 N NaOH. Смесь экстрагируют CH₂Cl₂ (5×40 мл). Органическую фазу сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенного масла (4,22 г). Очисткой данного масла колоночной хроматографией (4 см НД, 100 г оксида кремния, 30:1 CH₂Cl₂:СН₃ОН) получают незащищенный спирт в виде желтой пены (2,92 г, 77%).

К перемешиваемому раствору вышеуказанного незащищенного спирта (2,92 г, 8,33 ммоль) и диизопропилэтиламина (15 капель) в ТГФ (40 мл) при 0°С добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (1,96 г, 8,98 ммоль). После перемешивания в течение 17 часов (в течение данного времени реакционная смесь нагревается до комнатной температуры) реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в CH₂Cl₂ (100 мл) и промывают насыщенным солевым раствором (3×50 мл). Органическую фазу сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением N-защищенного вещества в виде неочищенной желтой пены (3,79 г, количественный выход). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,48-1,71 (м, 14Н), 1,93-2,05 (м, 2Н), 2,12-2,25 (м, 1Н), 2,57-2,67 (м, 1Н), 2,71-2,94 (м, 3Н), 2,53-2,59 (м, 2Н), 4,32 (дд, 1Н, J=9,7, 6,5 Гц)), 4,49 (д, 1Н, J=15,8 Гц), 4,61 (д, 1Н, J=15,8 Гц), 6,93 (дд, 1Н, J=7,7, 4,6 Гц), 7,20-7,30 (м, 3Н), 7,68-7,72 (м, 1Н), 7,78-7,83 (м, 1Н), 8,33 (д, 1Н, J=3,7 Гц).

Получение 4-{[1-(трет-бутилоксикарбонил)-(1Н-бензимидазол-2-илметил)]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино}бутиральдегида:

К перемешиваемому раствору оксалилхлорида (4,5 мл, 9,0 ммоль) в CH₂Cl₂ (40 мл) при -78°С добавляют ДМСО (0,86 мл, 12,1 ммоль). Через 30 минут добавляют [1-(трет-бутилоксикарбонил)-(1Н-бензимидазол-2-илметил)]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-(4-гидроксибут-1-ил)амин (3,66 г, 8,13 ммоль) в виде раствора в CH₂Cl₂ (7,5 мл). Через следующие 20 минут добавляют триэтиламин (70 мл, 71,7 ммоль) и баню со льдом удаляют. Реакционную смесь перемешивают в течение следующих 75 минут, далее концентрируют при пониженном давлении. Остаток переносят в этилацетат и фильтруют через целит с получением неочищенного желтого масла (3,88 г). Очисткой данного масла колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель=35:1:1 CH₂Cl₂:СН₃ОН:NH₄OH) получают требуемый чистый альдегид (1,25 г, 39%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,52-1,72 (м, 13Н), 1,74-1,88 (м, 1Н), 1,90-2,00 (м, 1Н), 2,06-2,17 (м, 1Н), 2,36 (т, 2Н, J=6,6 Гц), 2,53-2,74 (м, 2Н), 2,79-2,88 (м, 1Н), 4,22 (дд, 1Н, J=9,7, 6,3 Гц), 4,48 (д, 1Н, J=15,4 Гц), 4,66 (д, 1Н, J=15,2 Гц), 6,93 (дд, 1Н, J=7,7, 4,7 Гц), 7,19-7,28 (м, 4Н), 7,65-7,7 (м, 1Н), 7,73-7,82 (м, 1Н), 8,33 (д, 1Н, J=3,6 Гц), 9,56 (с, 1Н).

Применение общей методики В: К перемешиваемому раствору 4-{[1-(трет-бутилоксикарбонил)-(1Н-бензимидазол-2-илметил)]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино}бутиральдегида (119 мг, 0,265 ммоль) и диметиламина (2,0 М в ТГФ, 0,145 мл, 0,290 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляют NaBH(OAc)₃ (84 мг, 0,396 ммоль) и смесь перемешивают в течение 17 часов. Очисткой неочищенного оранжевого масла (116 мг) радиальной хроматографией на силикагеле (75:1:1 CH₂Cl₂:СН₃ОН:NH₄OH) получают требуемое N-защищенное промежуточное соединение (69 мг, 55%).

Применение общей методики D для одновременного снятия защиты и высаливания HBr: Конверсией вышеуказанного N-защищенного вещества (69 мг) в гидробромидную соль получают белое твердое вещество (80 мг). Данное твердое вещество разбавляют 10 N NaOH (3 мл) и экстрагируют CH₂Cl₂ (5×3 мл). Органическую фазу сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очисткой полученного желтого масла (40 мг) радиальной хроматографией на силикагеле (60:1:1 CH₂Cl₂:СН₃ОН:NH₄OH) получают чистое свободное основание в виде бесцветного масла (19 мг, 35%).

Применение общей методики D: Конверсией вышеуказанного свободного основания (19 мг) в гидробромидную соль получают СОЕДИНЕНИЕ 32 в виде белого твердого вещества (24 мг, 71%). ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,46-1,64 (м, 4H), 1,77-1,90 (м, 1H), 1,95-2,09 (м, 1H), 2,13-2,23 (м, 1H), 2,33-2,42 (м, 1H), 2,51-2,62 (м, 1H), 2,74-2,89 (м, 7H), содержащее 2,81 (с, 6H), 2,96-3,03 (м, 4H), 4,39 (д, 1H, J=16,6 Гц), 4,48-4,58 (м, 2H), содержащее 4,53 (д, 1H, J=17,1 Гц), 7,61 (дд, 2H, J=6,2, 3,1 Гц), 7,81 (дд, 2H, J=6,2, 3,2 Гц), 7,87 (дд, 1H, J=6,7, 6,9 Гц), 8,35 (д, 1H, J=7,9 Гц), 8,63 (д, 1H, J=5,4 Гц). ¹³C ЯМР (D₂О) δ 20,43 (2 углерода), 22,27, 25,33, 27,63, 43,02 (2 углерода), 48,23, 51,66, 57,62, 60,70, 114,25 (2 углерода), 125,93, 126,93 (2 углерода), 131,01, 139,31, 140,60, 148,10, 151,24, 151,76. ES-МС m/z 378 (М+H). Элементный анализ. Вычислено для С₂₃Н₃₁N₅•3,0НВr•3,1Н₂O: С, 40,86; Н, 5,99; N, 10,36; Br, 35,45. Найдено: С, 40,74; Н, 5,91; N, 10,22; Br, 35,71.

Пример 33

СОЕДИНЕНИЕ 33: (1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-(N-аллил-4-аминобут-1-ил)амин

4-бромбутан-1-ол (1,30 мл, 11,8 ммоль) добавляют по каплям к аллиламину (2,05 г, 35,9 ммоль) при кипячении с обратным холодильником и смесь перемешивают при 65°С в течение 23 часов. Оранжевый раствор разбавляют 10 N NaOH (15 мл) и диэтиловым эфиром (30 мл). Водную фазу далее экстрагируют эфиром (2×30 мл). Органическую фазу сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением желтого масла (841 мг, 55%).

К перемешиваемому раствору вышеуказанного вторичного амина (841 мг, 6,51 ммоль) в ТГФ при 0°С добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (1,449 г, 6,64 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Желтое масло (1,645 г) очищают колоночной хроматографией (4 см НД, 35 г оксида кремния, EtOAc) с получением N-защищенного спирта (1,246 г, 84%).

К суспензии вышеуказанного N-защищенного спирта (236 мг, 1,03 ммоль), NMO (187 мг, 1,59 ммоль) и молекулярных сит 3Å (537 мг) в CH₂Cl₂ (5 мл) добавляют ТРАР (37 мг, 0,106 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь фильтруют через слой силикагеля, элюируя этилацетатом. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Желтое масло (197 мг) очищают колоночной хроматографией (12 г оксида кремния, 10:1 смесь гексаны:этилацетат) с получением N-защищенного альдегида (112 мг, 48%).

Применение общей методики В: К перемешиваемому раствору вышеуказанного N-защищенного альдегида (112 мг, 0,49 ммоль) и [1-(трет-бутилоксикарбонил)-(1Н-бензимидазол-2-илметил)]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (187 мг, 0,49 ммоль) в CH₂Cl₂ (5 мл) добавляют NaBH(OAc)₃ (208 мг, 0,98 ммоль) и смесь перемешивают в течение 17 часов. Очисткой неочищенного желтого масла (286 мг) флэш-хроматографией (12 г оксида кремния, 50:1:1 CH₂Cl₂:СН₃ОН:NH₄OH) получают N-защищенный третичный амин (172 мг, 59%).

Применение общей методики D: Вышеуказанный N-защищенный третичный амин (172 мг, 0,308 ммоль) преобразуют в СОЕДИНЕНИЕ 33 в виде белого твердого вещества (145 мг, 70%). ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,53 (ушир.с, 4H), 1,77-1,90 (м, 1H), 1,95-2,03 (м, 1H), 2,13-2,23 (м, 1H), 2,32-2,42 (м, 1H), 2,50-2,60 (м, 1H), 2,77-2,86 (м, 1H), 2,88-2,95 (м, 2H), 2,97-3,03 (м, 2H), 3,56 (д, 2H, J=6,5 Гц), 4,38 (д, 1H, J=16,7 Гц), 4,47-4,56 (м, 2H), содержащее 4,53 (д, 1H, J=17,0 Гц), 5,39 (с, 1H), 5,44 (д, 1H, J=4,8 Гц), 5,74-5,89 (м, 1H), 7,60 (дд, 2H, J=6,1, 3,0 Гц), 7,80 (дд, 2H, J=6,4, 3,4 Гц), 7,86 (дд, 1H, J=7,9, 5,8 Гц), 8,34 (д, 1H, J=7,9 Гц), 8,62 (д, 1H, J=5,3 Гц). ¹Н ЯМР (D₂O) δ 19,81 (2 углерода), 20,42, 23,79, 25,47, 27,28, 27,63, 46,75, 48,23, 49,80, 51,65, 50,65, 114,25 (2 углерода), 124,01, 125,93, 126,94 (2 углерода), 127,70, 130,98, 139,31, 140,61, 148,10, 151,26, 151,78. ES-МС m/z 390 (М+H). Элементный анализ. Вычислено для C₂₁H₂₅N₅О•3,2HBr•1,9H₂О: С, 38,41; Н, 4,91; N, 10,67; Br, 38,94. Найдено: С, 38,53; Н, 5,02; N, 10,42; Br, 38,79.

Пример 34

СОЕДИНЕНИЕ 34: (1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-(N-метил-4-аминобут-1-ил)амин

К перемешиваемому раствору гидрохлорида 4-(метиламино)масляной кислоты (303 мг, 1,97 ммоль) и диоксана (2 мл) в насыщенном водном растворе NaHCO₃ (2 мл) добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (523 мг, 2,40 ммоль) и смесь перемешивают при 0°С в течение 20 минут с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 22 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток разбавляют водой (20 мл). Водную фазу экстрагируют этилацетатом (2×15 мл). Водную фазу обрабатывают 5% мас./об. водным раствором лимонной кислоты до получения рН, равного 4. Водную фазу далее повторно экстрагируют этилацетатом (4×15 мл). Объединенную органическую фазу сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением бесцветного масла (300 мг, 70%).

К перемешиваемому раствору вышеуказанной N-защищенной кислоты (143 мг, 0,659 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляют BH₃·ТГФ (1,0 М в ТГФ, 2,5 ммоль) и смесь перемешивают при 50°С в течение 64 часов. Добавляют обезвоженный СН₃ОН (5 мл) и смесь перемешивают при 70°С в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Неочищенное желтое масло (148 мг) очищают колоночной хроматографией (2 см НД, 20 г оксида кремния, 1:1 EtOAc:гексаны) с получением N-защищенного спирта (71 мг, 53%).

К суспензии вышеуказанного N-защищенного спирта (71 мг, 0,35 ммоль), NMO (65 мг, 0,56 ммоль) и молекулярных сит 3Å (186 мг) в CH₂Cl₂ (2,55 мл) добавляют ТРАР (13 мг, 0,04 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь фильтруют через слой силикагеля с элюированием этилацетатом. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением желтого масла (46 мг, 65%).

Применение общей методики В: К перемешиваемому раствору вышеуказанного N-защищенного альдегида (46 мг, 0,229 ммоль) и [1-(трет-бутилоксикарбонил)-(1Н-бензимидазол-2-илметил)]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (89 мг, 0,229 ммоль) в CH₂Cl₂ (2,55 мл) добавляют NaBH(OAc)₃ (100 мг, 0,47 ммоль) и смесь перемешивают в течение 19 часов. Очисткой неочищенного желтого масла (126 мг) флэш-хроматографией (12 г оксида кремния, 50:1:1 CH₂Cl₂:СН₃ОН:NH₄OH) получают N-защищенный третичный амин (80 мг, 62%).

Применение общей методики D: Вышеуказанный N-защищенный третичный амин (76 мг, 0,135 ммоль) преобразуют в СОЕДИНЕНИЕ 34 в виде белого твердого вещества. (71 мг, 75%). ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,54 (ушир.с, 4H), 1,74-1,90 (м, 1H), 1,95-2,09 (м, 1H), 2,13-2,23 (м, 1H), 2,32-2,42 (м, 1H), 2,50-2,64 (м, 4H), содержащее 2,61 (с, 3H), 2,77-2,94 (м, 3H), 2,97-3,04 (м, 2H), 4,39 (д, 1H, J=17,1 Гц), 4,47-4,60 (м, 2H), содержащее 4,53 (д, 1H, J=17,2 Гц), 7,60 (дд, 2H, J=6,1, 3,0 Гц), 7,80 (дд, 2H, J=6,1, 3,0 Гц), 7,86 (дд, 1H, J=7,9, 6,2 Гц), 8,34 (д, 1H, J=7,9 Гц), 8,62 (д, 1H, J=5,0 Гц). ¹³C ЯМР (D₂О) δ 20,42 (2 углерода), 23,69, 25,40, 27,64, 33,05, 48,23, 49,00, 51,68, 60,66, 114,25 (2 углерода), 125,93, 126,93 (2 углерода), 130,97, 139,31, 140,61, 148,10, 151,25, 151,77. ES-МС m/z 364 (М+H). Элементный анализ. Вычислено для C₂₁H₂₅N₅О•3,2HBr•1,9H₂O: С, 38,41; Н, 4,91; N, 10,67; Br, 38,94. Найдено: С, 38,53; Н, 5,02; N, 10,42; Br, 38,79.

Пример 35

СОЕДИНЕНИЕ 35: Получение(1Н-бензимидазол-2-илметил)-[3-(2Н-пиразол-3-ил)пропил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (гидробромидной соли)

Получение бромида (цианометил)трифенилфосфония

К раствору PPh₃ (1,57 г, 5,99 ммоль) в Et₂O (30 мл) добавляют BrCH₂CN (0,42 мл, 6,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 17 часов. Растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток фильтруют под вакуумом из небольшой части охлаждаемого льдом Et₂O и промывают небольшим количеством холодного Et₂O, получая фосфониевую соль в виде белого порошка (1,05 г, 2,74 ммоль, 46%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 6,39 (д, 2Н, J=15,3 Гц), 7,69-7,76 (м, 6Н), 7,82-7,87 (м, 3Н), 7,96-8,03 (м, 6Н).

Получение 3-(2Н-пиразол-3-ил)акрилонитрила:

К суспензии фосфониевой соли (900 мг, 2,35 ммоль) в ТГФ (10 мл) в атмосфере азота добавляют NaH (60% в минеральном масле, 99 мг, 2,5 ммоль) одной частью. Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин, далее добавляют пиразол-3-карбоксальдегид (211 мг, 2,20 ммоль) в виде твердого вещества одной частью. Реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 30 минут, далее охлаждают до комнатной температуры и к ней добавляют насыщенный водный раствор NH₄Cl (10 мл). Смесь экстрагируют CH₂Cl₂ (25 мл × 3) и объединенный органический раствор сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очисткой колоночной флэш-хроматографией на оксиде кремния (EtOAc/гексан, 1:1) получают алкен (белое твердое вещество) в виде приблизительно 1,5:1 смеси E:Z-изомеров (232 мг, 1,95 ммоль, 89%).

Данные для Е-изомера: ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 5,92 (д, 1Н, J=16,5 Гц), 6,54 (д, 1Н, J=2,4 Гц), 7,43 (д, 1Н, J=16,8 Гц), 7,60 (д, 1Н, J=2,4 Гц).

Данные для Z-изомера: ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 5,46 (д, 1Н, J=12,0 Гц), 6,98 (д, 1Н, J=2,4 Гц), 7,24 (д, 1Н, J=12,3 Гц), 7,66 (д, 1Н, J=2,4 Гц).

Получение 3-(2Н-пиразол-3-ил)пропиламина:

α,β-ненасыщенный нитрил (смесь изомеров, 250 мг, 2,10 ммоль) гидрируют (45 psi) над никелем Ренея в МеОН, насыщенным NH₃ (15 мл), в течение 15,5 часов. Смесь фильтруют под вакуумом через целит и промывают МеОН. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая коричневое масло. Очисткой колоночной флэш-хроматографией на оксиде кремния (CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 5,6:1:0,07) получают насыщенный первичный амин в виде желтого масла (197 мг, 1,57 ммоль, 75%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,82 (квинт, 2Н, J=7,1 Гц), 2,76 (явный кв, 4Н, J=6,8 Гц), 4,46 (ушир.с, 3Н), 6,07 (д, 1Н, J=2,1 Гц), 7,47 (д, 1Н, J=1,8 Гц).

Получение [3-(2Н-пиразол-3-ил)пропил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина:

Раствор первичного амина (190 мг, 1,52 ммоль) и 8-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолина (270 мг, 1,83 ммоль) в МеОН (4 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов. Добавляют NaBH₄ (75 мг, 2,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение дополнительных 15 минут, далее растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток переносят в CH₂Cl₂ (20 мл) и промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический раствор сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток помещают в СН₂Cl₂ (2 мл) и промывают насыщенным водным NaHCO₃ (5 мл) и рассолом (5 мл). Органический раствор сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очисткой колоночной флэш-хроматографией на оксиде кремния (CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 19:1:0,1, далее МеОН) получают вторичный амин в виде желтого масла (100 мг, 0,39 ммоль, 26%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,67-1,87 (м, 2Н), 1,90-2,03 (м, 3Н), 2,11-2,23 (м, 1Н), 2,67-2,89 (м, 6Н), 3,84 (дд, 1Н, J=7,7, 5,3 Гц), 6,03 (д, 1Н, J=1,8 Гц), 7,09 (дд, 1Н, J=7,7, 4,7 Гц), 7,39 (д, 1Н, J=7,6 Гц), 7,41 (д, 1Н, J=1,8 Гц), 8,42 (д, 1Н, J=3,9 Гц).

Получение трет-бутилового эфира 2-{[[3-(2Н-пиразол-3-ил)пропил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил]}бензимидазол-1-карбоновой кислоты:

Раствор амина (100 мг, 0,39 ммоль), трет-бутил-2-хлорметилбензимидазола-1-карбоксилата (107 мг, 0,40 ммоль), DIPEA (0,10 мл, 0,57 ммоль) и KI (приблизительно 10 мг) в CH₃CN (2,5 мл) нагревают при 60°С в атмосфере азота в течение 18,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры добавляют насыщенный водный раствор NaHCO₃ (10 мл) и смесь экстрагируют CH₂Cl₂ (15 мл × 3). Объединенный органический раствор сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. После трехстадийной очистки колоночной флэш-хроматографией на оксиде кремния, первое элюирование CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 19:1:0,1, второе элюирование CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 49:1:0,25 и третье элюирование CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 49:1:0,25, получают третичный амин в виде белой пены (70,6 мг, 0,15 ммоль, 37%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,64 (с, 9Н), 1,64-1,80 (м, 2Н), 1,90-2,12 (м, 3Н), 2,19-2,33 (м, 1Н), 2,41-2,51 (м, 1Н), 2,60-2,86 (м, 4Н), 3,06-3,15 (м, 1Н) 3,23-3,37 (м, 1Н), 4,04 (дд, 1Н, J=10,4, 6,8 Гц), 4,19 (д, 1Н, J=15,0 Гц), 4,53 (д, J=15,0 Гц), 6,00 (д, 1Н, J=1,5 Гц), 6,72 (дд, 1Н, J=7,5, 4,8 Гц), 6,89 (д, 1Н, J=7,5 Гц), 7,14-7,29 (м, 2Н), 7,45 (д, 1Н, J=1,5 Гц), 7,63 (дд, 1Н, J=7,9, 1,5 Гц), 7,73 (дд, 1Н, J=7,9, 1,5 Гц), 8,35 (д, 1Н, J=3,6 Гц).

Получение СОЕДИНЕНИЯ 35:

К раствору третичного амина (30,8 мг, 0,063 ммоль) в ледяной НОАс (1,0 мл) добавляют насыщенный раствор HBr в НОАс (0,5 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, далее разбавляют Et₂O (5 мл). Растворитель декантируют и осадок промывают Et₂O (1 мл × 5) и сушат при 90°С при пониженном давлении, получая СОЕДИНЕНИЕ 35 в виде желтого твердого вещества (35,5 мг, 0,049 ммоль, 78%). ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,68-2,00 (м, 4H), 2,07-2,19 (м, 1H), 2,27-2,49 (м, 2H), 2,66 (т, 1H, J=7,4 Гц), 2,73-2,85 (м, 1H), 2,92-3,01 (м, 2H), 4,32 (д, 1H, J=16,8 Гц), 4,47 (д, 1H, J=16,8 Гц), 4,49 (дд, 1H, J=10,7, 5,9 Гц), 6,32 (д, 1H, J=2,7 Гц), 7,54-7,61 (м, 2H), 7,71-7,79 (м, 3H), 7,83 (дд, 1H, J=8,1, 5,4 Гц), 8,32 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,59 (д, 1H, J=5,7 Гц). ¹³C ЯМР (D₂О) δ 20,4, 20,5, 22,8, 27,1, 27,6, 48,1, 50,9, 60,5, 106,2, 114,2, 125,9, 127,0, 130,9, 134,4, 139,3, 140,7, 148,1, 149,0, 151,1, 151,5. ES-MC m/z 387 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для С₂₃Н₂₆N₆•3,3HBr•1,9H₂O•C₄H₁₀O: С, 40,85; H, 5,10; N, 11,53; Br, 36,16. Найдено: С, 41,02; H, 5,05; N, 11,56; Br, 35,98.

Пример 36

СОЕДИНЕНИЕ 36: N'-(1Н-имидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамин (гидробромидная соль)

Получение 2-[4-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)бутил]изоиндол-1,3-диона:

4-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)бутиральдегид (617 мг, 2,84 ммоль), 6,7-дигидро-5Н-хинолин-8-он (463 мг, 3,13 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (1,81 г, 8,53 ммоль) в CH₂Cl₂ (25 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Далее смесь гасят 1 N NaOH (20 мл) и ее промывают CH₂Cl₂ (2×25 мл). Органический слой сушат (MgSO₄), фильтруют, концентрируют и сушат в вакууме с получением коричневого масла. Очисткой колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с применением CH₃OH/CH₂Cl₂ (5:95) получают очищенный продукт в виде желтого масла (506 мг, 51%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,59-1,83 (м, 6Н), 1,98-2,00 (м, 1Н), 2,14-2,16 (м, 1Н), 2,73-2,81 (м, 4Н), 3,70-3,76 (м, 3Н), 7,06 (дд, 1Н, J=6,0, 3,0 Гц), 7,36 (д, 1Н, J=6,0 Гц), 7,68-7,71 (м, 2Н), 7,82-7,84 (м, 2Н), 8,36 (д, 1Н, J=6,0 Гц).

Получение N'-(1Н-имидазол-2-илметил)-N-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамина

Вышеуказанный амин (215 мг, 0,62 ммоль), 2-имидазолкарбоксальдегид (118 мг, 1,23 ммоль) и цианоборгидрид натрия (114 мг, 1,85 ммоль) перемешивают в метаноле (5 мл) в течение ночи. Далее реакционную смесь растворяют в CH₂Cl₂ (15 мл) и экстрагируют насыщенным раствором NaHCO₃ (3×10 мл). Водный слой промывают CH₂Cl₂ (2×20 мл). Далее объединенные органические экстракты сушат (MgSO₄), фильтруют, концентрируют и сушат в вакууме с получением желтой пены. Очисткой радиальной хроматографией на силикагеле (2 мм пластина, с применением NH₄OH/CH₃OH/CH₂Cl₂ 1:1:1001:3:100) получают частично очищенный продукт в виде желтой пены (179 мг, 67%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) 1,36-1,41 (м, 3Н), 1,55-1,63 (м, 3Н), 2,00-2,04 (м, 2Н), 2,52-2,76 (м, 4Н), 3,46-3,79 (м, 2Н), 3,83 (кв., 2Н, J=18 Гц), 4,18 (м, 1Н), 3,96 (с, 1Н), 7,03-7,10 (м, 1H), 7,05 (с, 1H), 7,45-7,49 (м, 1H), 7,67-7,71 (м, 2Н), 7,79-7,81 (м, 2Н), 8,48 (д, 3,0 Гц).

К раствору вышеуказанного амина (179 мг, 0,42 ммоль) в этаноле (4 мл) добавляют гидрат гидразина (0,12 мл, 2,49 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Затем раствор удаляют при пониженном давлении и осадок растворяют в CH₂Cl₂ и отфильтровывают. Фильтрат концентрируют досуха с получением желтого масла. Очисткой радиальной хроматографией на силикагеле (2 мм пластина, с применением NH₄OH/CH₃OH/CH₂Cl₂; 1:5:1001:10:100) получают продукт в виде желтого масла (66,1 мг, 53%), ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,31-1,38 (м, 4Н), 1,61-1,65 (м, 1Н), 1,79-1,83 (м, 1Н), 1,96-2,02 (м, 1Н), 2,11-2,15 (м, 1Н), 2,32-2,39 (м, 1Н), 2,46-2,55 (м, 2Н), 2,61-2,70 (м, 2Н), 2,74-2,80 (м, 1Н), 3,78 (кв, 2Н, J=15,3 Гц), 3,95 (дд, 1Н, J=9,3, 6,3 Гц), 6,93 (с, 2Н), 7,09 (дд, 1Н, J=7,7, 4,5 Гц), 7,39 (д, 1Н, J=7,5 Гц), 8,42 (д, 1Н, J=3,9 Гц).

Получение N'-(1Н-имидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамина (гидробромидной соли):

К раствору вышеуказанного амина (66 мг, 0,22 ммоль) в уксусной кислоте (1 мл) добавляют насыщенную бромистоводородной кислотой уксусную кислоту (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут и далее добавляют диэтиловый эфир до тех пор, пока не получают осаждением СОЕДИНЕНИЕ 36 в виде оранжевого масла (22 мг, 33%). ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,47-1,50 (м, 4H), 1,81-1,94 (м; 2H), 2,12-2,16 (м, 1H), 2,25-2,29 (м, 1H), 2,46-2,50 (м, 1H), 2,71-2,75 (м, 1H), 2,84-2,86 (м, 2H), 2,97-3,00 (м, 2H), 4,19 (кв, 2H, J=19,8 Гц), 4,33-4,38 (м, 1H), 7,40 (с, 2H), 7,83 (т, 1H, J=6,3 Гц), 8,31 (д, 1H, J=8,1 Гц), 8,55 (д, 1H, J=6,0 Гц). ¹³C ЯМР (D₂О) δ 20,19, 20,41, 25,02, 25,29, 27,57, 39,53, 47,09, 49,29, 51,20, 60,10, 119,54, 125,82, 139,22, 140,45, 145,32, 147,96, 151,46. ES-MC m/z 300 [М+H]⁺. Элементный анализ. Вычислено для C₁₇H₂₅N₅•3,6HBr•1,4Н₂О•0,4С₂Н₄О₂: С, 33,41; Н,5,12; N, 10,84; Br, 44,76. Найдено: С, 33,41; Н, 5,12; N, 10,84; Br, 44,76.

Пример 37

СОЕДИНЕНИЕ 37: Получение N¹-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[b]пиридин-9-ил)бутан-1,4-диамина

Получение 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[b]пиридин-9-иламина

К перемешиваемому раствору 2,3-циклогептенопиридина (42,94 г, 0,292 моль) в ледяной уксусной кислоте (160 мл) при комнатной температуре добавляют 30% Н₂О₂ (30 мл) и полученный в результате раствор нагревают до 70°С. Через 6 часов реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют дополнительное количество Н₂О₂ (30 мл) и раствор нагревают при 70°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в CHCl₃ (200 мл) и обрабатывают твердым Na₂CO₃ (100 г). Через 1 час супернатант декантируют и остаток промывают теплым CHCl₃ (3×200 мл). Объединенные супернатанты фильтруют и концентрируют с получением 60 г 1-оксида 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[b]пиридина в виде желтого масла. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,63-1,73 (м, 4Н), 1,82-1,91 (м, 2Н), 2,77-2,83 (м, 2Н), 3,36-3,42 (м, 2Н), 6,94-7,05 (м, 2Н), 8,17 (д, 1Н, J=6,1 Гц).

N-оксид растворяют в уксусном ангидриде (222 мл) и нагревают при 90°С в течение ночи. Смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют. Перегонкой (Kugelrohr, т.кип. 110-140°С @ 1 Торр) полученного в результате масла получают 53,26 г 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[b]пиридин-9-илового сложного эфира уксусной кислоты.

К раствору 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[b]пиридин-9-илового сложного эфира уксусной кислоты (53,26 г, 0,259 моль) в метаноле (350 мл) добавляют K₂CO₃ (72,98 г, моль) и полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выливают в воду (350 мл) и экстрагируют CHCl₃ (3×300 мл). Объединенные органические экстракты сушат (Na₂SO₄) и концентрируют с получением 41,70 г 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[b]пиридин-9-ола.

К перемешиваемому раствору 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[b]пиридин-9-ола (41,70 г, 0,255 моль) в СН₂Cl₂ (300 мл) при 0°С добавляют триэтиламин (72 мл, 0,517 моль) с последующим добавлением метансульфонилхлорида (30 мл, 0,388 моль). Полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выливают в воду (200 мл) и фазы разделяют. Органическую фазу промывают насыщенным солевым раствором (2×150 мл), сушат (Na₂SO₄) и концентрируют с получением 50,87 г неочищенного 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[b]пиридин-9-илового сложного эфира метансульфоновой кислоты.

Данный эфир растворяют в ДМФА (420 мл), обрабатывают азидом натрия (33,40 г, 0,514 моль) и нагревают при 60°С в течение ночи. Смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют. Полученную в результате суспензию выливают в насыщенный солевой раствор (500 мл) и экстрагируют эфиром (4×500 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным солевым раствором (2×100 мл), сушат (Na₂SO₄) и концентрируют. Неочищенное вещество фильтруют (элюент CH₂Cl₂) через короткий слой силикагеля с получением 23,18 г (42% от 2,3-циклогептенопиридина) 9-азидо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[b]пиридина в виде красного масла. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,53-1,66 (м, 1Н), 1,73-2,14 (м, 5Н), 2,63-2,72 (м, 1Н), 2,99-3,09 (м, 1Н), 4,93 (дд, 1Н, J=7,8, 1,7 Гц), 7,13 (дд, 1Н, J=7,9, 4,8 Гц), 7,44 (д, 1Н, J=5,7 Гц), 8,39 (дд, 1Н, J=4,8, 1,9 Гц).

К раствору азида (23,18 г, 0,123 моль) в метаноле (150 мл) добавляют палладий, 10 мас.% на активированном углероде (1,95 г) и полученную в результате смесь гидрируют при 40 psi в аппарате Парра для встряхивания. Смесь фильтруют в вакууме через целит и лепешку промывают метанолом. Растворитель удаляют из фильтрата при пониженном давлении и полученное масло перегоняют (Kugelrohr, т.кип. 105-140°С @ 0,2 Торр) с получением 17,56 г (88%) 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[b]пиридин-9-иламина в виде бледно-желтого масла. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,23-1,37 (м, 1Н), 1,43-1,57 (м, 1Н), 1,78-2,10 (м, 6Н), включая 2,04 (с, 2Н), 2,71-2,85 (м, 2Н), 4,19 (дд, 1Н, J=10,0, 1,5 Гц), 7,05 (дд, 1Н, J=7,4, 4,9 Гц), 7,36 (д, 1Н, J=5,9 Гц), 8,38 (д, 1Н, J=4,9 Гц).

К перемешиваемому раствору вышеуказанного 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[b]пиридин-9-иламина (0,235 г, 1,45 ммоль) и NaBH(OAc)₃ (0,461 г, 2,18 ммоль) в безводном СН₂Cl₂ (8 мл) добавляют по каплям 4-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)бутиральдегид (0,263 г, 1,21 ммоль) в безводном СН₂Cl₂ (4 мл). Полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов, разбавляют СН₂Cl₂ (25 мл) и гасят насыщенным водным раствором NaHCO₃ (15 мл). Две фазы перемешивают вместе в течение 1 часа и далее разделяют. Органическую фазу сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очисткой неочищенного вещества колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (30:1 СН₂Cl₂/MeOH, далее 20:1 СН₂Cl₂/MeOH) получают 0,34 г (65%) амина в виде бесцветного масла.

К перемешиваемому раствору вышеуказанного 2-[4-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[b]пиридин-9-иламино)бутил]изоиндол-1,3-диона (0,34 г, 0,94 ммоль) в СН₃CN (5 мл) добавляют N,N-диизопропилэтиламин (0,30 мл, 1,7 ммоль), KI (7,8 мг, 0,047 ммоль) и 1-(трет-бутоксикарбонил)-2-(хлорметил)бензимидазол (0,302 г, 1,13 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивают при 60°С в течение ночи, охлаждают и концентрируют при пониженном давлении. Остаток распределяют между СН₂Cl₂ (25 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO₃ (15 мл). Водную фазу экстрагируют СН₂Cl₂ (2×10 мл), сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очисткой неочищенного вещества колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (50:1 СН₂Cl₂/MeOH) получают требуемый алкилированный амин (0,33 г, 60%) в виде белой пены.

К перемешиваемому раствору вышеуказанного трет-бутилового эфира 2-{[[4-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)бутил]-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[b]пиридин-9-ил)амино]метил}бензимидазол-1-карбоновой кислоты (0,33 г, 0,56 ммоль) в EtOH (4 мл) добавляют безводный гидразин (0,090 мл, 2,8 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очисткой неочищенного вещества радиальной хроматографией на силикагеле (категория ТСХ 2 мм пластина, 50:1:1 СН₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, далее 40:1:1 СН₂Cl₂/MeOH/NH₄OH) получают 0,13 г (62%) свободного основания указанного в заголовке соединения в виде белой пены. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,30-1,85 (м, 7H), 1,90-2,00 (м, 2H), 2,10-2,24 (м, 1H), 2,40-2,52 (м, 1H), 2,57-2,78 (м, 4H), 3,15-3,27 (м, 1H), 3,77-3,86 (м, 1H), 4,00 (д, 1H, J=18 Гц), 4,15 (т, 1H, J=6 Гц), 7,16 (дд, 1H, J=2,7, 7,5 Гц), 7,20-7,26 (м, 4H), 7,48 (дд, 1H, J=1,5, 7,5 Гц), 7,56-7,69 (м, 2H), 8,48 (дд, 1H, J=1,5, 4,8 Гц). ¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 25,04, 27,46, 27,85, 28,85, 31,63, 34,58, 42,25, 48,21, 51,26, 67,12, 122,18, 122,76, 138,74, 145,95, 163,11. ES-МС m/z 364 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для С₂₂Н₂₉N₅•0,3СН₂Cl₂: С, 68,86; Н, 7,67; N, 18,00. Найдено: С, 68,99; Н, 7,84; N, 17,63.

Пример 38

СОЕДИНЕНИЕ 38: Получение (1Н-бензимидазол-2-илметил)-[3-(1H-имидазол-4-ил)пропил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина

Получение 3-(1Н-имидазол-4-ил)пропионовой кислоты:

Суспензию урокановой кислоты (2,00 г, 14,5 ммоль) в Н₂О (40 мл) встряхивают при комнатной температуре с суспензией 10% Pd/C (200 мг, 0,19 ммоль) в атмосфере водорода (30 psi) в течение 2 час. Катализатор удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют в вакууме с получением бесцветного твердого вещества (1,95 г, 96%). ¹Н ЯМР (D₂О) δ 2,52 (т, 2Н, J=7,2 Гц), 2,92 (т, 2Н, J=7,2 Гц), 7,16 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н).

Получение метилового эфира 3-(1Н-имидазол-4-ил)пропионовой кислоты:

Раствор 3-(1Н-имидазол-4-ил)пропионовой кислоты (1,95 г, 13,9 ммоль) и Н₂SO₄ (каталитическое количество) в МеОН (30 мл) нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 15 часов, далее концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в СН₂Cl₂ (40 мл) и промывают насыщенным раствором NaHCO₃ (водным) (30 мл). Водную фазу насыщают хлоридом натрия и экстрагируют EtOAc (4×25 мл). Объединенные органические фазы сушат (MgSO₄) и концентрируют в вакууме с получением желтого масла (1,93 г, 90%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 2,68 (т, 2Н, J=7,2 Гц), 2,93 (т, 2Н, J=7,2 Гц), 3,69 (с, 3Н), 6,81 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н).

Получение трет-бутилового эфира 4-(3-гидроксипропил)имидазол-1-карбоновой кислоты:

К раствору метилового эфира 3-(1Н-имидазол-4-ил)пропионовой кислоты (1,92 г, 12,5 ммоль) в ТГФ (25 мл) добавляют LiAlH₄ (1,0 M/ТГФ, 12,5 мл, 12,5 ммоль) при 0°С и смесь перемешивают при 0°С в течение 15 минут. К смеси добавляют Н₂О (0,50 мл) с последующим добавлением 15% NaOH (водного) (0,50 мл) и Н₂О (1,5 мл). Смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры, далее фильтруют и концентрируют в вакууме с получением бесцветного масла (930 мг).

К раствору неочищенного вышеуказанного спирта (930 мг) в ТГФ (25 мл) добавляют ди-трет-бутил дикарбонат (2,40 г, 11,0 ммоль) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Раствор концентрируют в вакууме и неочищенное вещество очищают колоночной хроматографией на силикагеле (200:5:1 СН₂Cl₂/MeOH/NH₄OH) с получением бесцветных кристаллов (1,04 г, 37%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,61 (с, 9Н), 1,89 (м, 2Н), 2,69 (т, 2Н, J=6,9 Гц), 2,98 (т, 2Н, J=5,7 Гц), 3,73 (дд, 2Н, J=12, 5,7 Гц), 7,10 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н).

Получение трет-бутилового эфира 4-(3-оксопропил)имидазол-1-карбоновой кислоты:

К раствору трет-бутилового эфира 4-(3-гидроксипропил)имидазол-1-карбоновой кислоты (95 мг, 0,42 ммоль) в СН₂Cl₂ (4 мл) добавляют перйодинан Десса-Мартина (214 мг, 0,505 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа смесь разбавляют EtOAc (20 мл), промывают 1 N NaOH (водным) (2×10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл), далее сушат (MgSO₄) и концентрируют в вакууме с получением бесцветного масла (86 мг, 91%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,61 (с, 9Н), 2,86 (м, 4Н), 7,11 (с, 1Н) 7,99 (с, 1Н), 9,84 (с, 1Н).

Применение общей методики В: К перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира 2-[(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)метил]бензимидазол-1-карбоновой кислоты (145 мг, 0,383 ммоль) и трет-бутилового эфира 4-(3-оксопропил)имидазол-1-карбоновой кислоты (86 мг, 0,38 ммоль) в ТГФ (4 мл) добавляют NaBH(OAc)₃ (244 мг, 1,15 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Очисткой неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (200:5:1 СН₂Cl₂/MeOH/NH₄OH) получают бесцветное масло (39 мг, 17%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,64 (м, 20Н), 1,92 (м, 2Н), 2,14 (м, 1Н), 2,44 (м, 2Н), 2,60-2,92 (м, 5Н), 4,26 (дд, 1Н, J=9,5, 5,9 Гц), 4,52 (д, 1Н, J=16 Гц), 4,66 (дд, 1Н, J=16 Гц), 6,85 (д, 1Н, J=0,9 Гц), 6,95 (дд, 1Н, J=7,5, 4,8 Гц), 7,27 (м, 3Н), 7,69 (м, 1Н), 7,80 (м, 1Н), 7,88 (д, 1Н, J=1,2 Гц), 8,37 (дд, 1Н, J=4,5, 1,2 Гц).

Раствор трет-бутилового эфира 2-{[[3-(1-трет-бутоксикарбонил-1Н-имидазол-4-ил)пропил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензимидазол-1-карбоновой кислоты (39 мг, 0,066 ммоль) в смеси 3:1 ТФУ/СН₂Cl₂ (4 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, далее концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между СН₂Cl₂ (15 мл) и 1 N NaOH (водным) (10 мл) и водную фазу экстрагируют СН₂Cl₂ (15 мл). Объединенные органические экстракты сушат (MgSO₄) и концентрируют в вакууме с получением СОЕДИНЕНИЯ 38 в виде желтой пены (24 мг, 80%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,67 (м, 3H), 1,86 (м, 1H), 2,00 (м, 1H), 2,16 (м, 1H), 2,42-2,87 (м, 6H), 4,01 (м, 3H), 6,51 (с, 1H), 7,15 (м, 3H), 7,42 (м, 2H), 7,53 (м, 2H), 8,54 (д, 1H, J=3,6 Гц). ¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 21,66, 23,85, 24,01, 28,39, 29,50, 49,64, 50,78, 62,36, 115,22, 118,74, 122,23, 122,74, 134,47, 135,25, 135,58, 138,03, 139,02, 146,88, 156,37, 157,69. ES-MC m/z 387 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для C₂₃H₂₆N₆•0,4CH₂Cl₂•0,9CH₄O: С, 64,96; H, 6,82; N, 18,70. Найдено: С, 65,13; H, 6,93; N, 18,91.

Пример 39

СОЕДИНЕНИЕ 39: Получение (1Н-бензимидазол-2-илметил)-(3-пиридин-2-илпропил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (гидробромидной соли)

Получение 3-пиридин-2-илпропиональдегида:

К перемешиваемой суспензии 2-пиридинпропанола (1,00 г, 7,29 ммоль), NMO (1,281 г, 10,94 ммоль) и молекулярные сита 3Å (3,645 г) в СН₂Cl₂ (37 мл) добавляют ТРАР (256 мг, 0,73 ммоль). Полученную в результате черную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрируют и фильтруют через слой силикагеля. Очисткой колоночной хроматографией на силикагеле (EtOAc, 100%) получают требуемый альдегид (111 мг, 11%) в виде желтого сиропа. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 2,90-2,95 (м, 2Н), 3,11 (т, 2Н, J=7,0 Гц), 7,09 (дд, 1Н, J=7,0, 4,8 Гц), 7,17 (д, 1Н, J=7,8 Гц), 7,54-7,63 (м, 1Н), 8,48 (д, 1Н, J=4,2 Гц), 9,86 (с, 1Н).

К перемешиваемому раствору вышеуказанного альдегида (67,6 мг, 0,50 ммоль) и трет-бутилового эфира 2-[(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)метил]бензимидазол-1-карбоновой кислоты (200 мг, 0,50 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляют NaBH(OAc)₃ и полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, разбавляют СН₂Cl₂ (75 мл) и промывают последовательно Н₂О (5 мл), насыщенным водным раствором NaHCO₃ (7 мл) и насыщенным водным раствором NaCl (7 мл). Водные слои экстрагируют СН₂Cl₂ (20 мл) и объединенные органические экстракты сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очисткой колоночной хроматографией на силикагеле (СН₂Cl₂ /MeOH/NH₄OH, 100:1:1) получают требуемое соединение (172 мг) в виде оранжевого сиропа, который используют в следующей реакции без дальнейшей очистки.

К раствору вышеуказанного амина (172 мг, 0,35 ммоль) в СН₂Cl₂ (2 мл) добавляют ТФУ (2 мл) и полученную в результате смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, сироп растворяют в минимальном количестве Н₂О и подщелачивают 1 N NaOH (рН 10). Добавляют CHCl₃ (75 мл), фазы разделяют и водный слой экстрагируют CHCl₃ (2×75 мл). Объединенные органические экстракты сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очисткой неочищенного желтого сиропа колоночной хроматографией на силикагеле (СН₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 100:1:1) с последующей радиальной хроматографией на силикагеле (СН₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 100:1:1) получают требуемое соединение (97 мг, 70%) в виде желтого сиропа.

Применение общей методики D: Конверсией вышеуказанного желтого сиропа в гидробромидную соль получают СОЕДИНЕНИЕ 39 в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,82-2,06 (м, 4H), 2,14-2,19 (м, 1H), 2,35-2,38 (м, 1H), 2,51-2,61 (м, 1H), 2,85-3,01 (м, 5H), 4,36 (д, 1H, J=16,8 Гц), 4,47-4,56 (м, 2H), 7,56-7,61 (м, 2H), 7,72-7,79 (м, 4H), 7,85 (дд, 1H, J=7,8, 6,0 Гц), 8,30-8,35 (м, 2H), 8,48-8,51 (м, 1H), 8,62 (д, 1H, J=4,8 Гц). ¹³C ЯМР (D₂О) δ 20,41, 20,58, 27,61, 27,65, 30,85, 47,99, 51,00, 60,39, 114,31, 125,32, 126,00, 127,00, 127,36, 130,96, 139,44, 140,71, 141,08, 147,26, 148,16, 151,05, 151,41, 156,22. ES-МС m/z 398,3 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для C₂₅H₂₇N₅•3,2HBr•1,2H₂O: С, 44,28; H, 4,85; N, 10,33; Br, 37,71. Найдено: С, 44,31; H, 5,06; N, 10,19; Br, 37,71.

Пример 40

СОЕДИНЕНИЕ 40: Получение N-{4-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]бутил}бензолсульфонамида

К раствору N¹-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамина (56 мг, 0,16 ммоль) и DIPEA (33 мкл, 0,19 ммоль) в СН₂Cl₂ (1,0 мл), охлажденному до 0°С, добавляют PhSO₂Cl (45 мкл, 0,35 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь концентрируют при пониженном давлении, разбавляют СН₂Cl₂ (75 мл) и промывают последовательно H₂O (5 мл), насыщенным водным раствором NaHCO₃ (7 мл) и насыщенным водным раствором NaCl (7 мл). Водные слои экстрагируют СН₂Cl₂ (20 мл) и объединенные органические экстракты сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный в результате дисульфонамид (98 мг) используют без дальнейшей очистки в следующей реакции.

Вышеуказанный дисульфонамид (98 мг, 0,16 ммоль) перемешивают в насыщенном HBr (г) растворе в АсОН (1,5 мл) в течение 3 часов. Смесь концентрируют в вакууме и суспензию полученного в результате желтого сиропа и порошковидного K₂CO₃ (избыток) в МеОН перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь концентрируют при пониженном давлении, разбавляют СН₂Cl₂ и фильтруют через целит. Лепешку промывают СН₂Cl₂ и объединенный фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Очисткой неочищенной желтой пены колоночной хроматографией на силикагеле (СН₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 100:1:1) с последующей радиальной хроматографией на силикагеле (СН₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 100:1:1) получают СОЕДИНЕНИЕ 40 (50 мг, 64% на 2 стадии). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,42-1,46 (м, 3H), 1,61-1,75 (м, 1H), 1,81-1,99 (м, 1H), 2,00-2,09 (м, 1H), 2,14-2,21 (м, 1H), 2,46-2,55 (м, 1H), 2,67-2,90 (м, 6H), 3,91 (д, 1H, J=16,2 Гц), 3,98-4,05 (м, 2H), 5,80 (ушир.с, 1H), 7,12-7,21 (м, 3H), 7,39-7,44 (м, 3H), 7,48-7,57 (м, 3H), 7,75-7,79 (м, 2H), 8,53-8,55 (м, 1H). ¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 21,21, 23,06, 25,25, 27,47, 29,10, 42,81, 49,38, 50,21, 61,41, 121,73, 122,29, 126,92, 128,97, 132,37, 134,72, 137,51, 140,22, 146,71, 155,65, 157,25. ES-MC m/z 490,3 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для C₂₇H₃₁N₅O₂S•1,0H₂O: С, 63,88; H, 6,55; N, 13,80; С, 6,32. Найдено: С, 63,91; H, 6,32; N, 13,46; С, 6,33.

Пример 41

СОЕДИНЕНИЕ 41: Получение (2S)-2-амино-5-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]пентановой кислоты (гидробромидной соли)

К раствору трет-бутилового эфира (2S)-5-амино-2-(трет-бутоксикарбониламино)пентановой кислоты (свободное основание) (0,905 г, 3,11 ммоль) в СН₃ОН (15 мл) добавляют 6,7-дигидро-5Н-хинолин-8-он (0,504 г, 3,43 ммоль) и полученный в результате раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Добавляют NaBH₄ в виде порошка (0,379 г, 9,98 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 25 минут, далее концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в СН₂Cl₂ (100 мл) и насыщенном солевом растворе (20 мл). Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют СН₂Cl₂ (3×20 мл). Объединенные органические экстракты сушат (Na₂SO₄) и концентрируют. Очисткой неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (20:1 СН₂Cl₂-СН₃ОН) получают 0,700 г (54%) трет-бутилового эфира (2S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-5-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)пентановой кислоты в виде желтого масла.

Применение общей методики N-алкилирования: Раствор трет-бутилового эфира (2S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-5-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)пентановой кислоты (0,700 г, 1,67 ммоль), 1-(трет-бутоксикарбонил)-2-хлорметил)бензимидазола (0,690 г, 2,59 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,60 мл, 3,44 ммоль) в СН₃CN (16 мл) нагревают при 60°С в течение 24 часов. Очисткой неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (50:1 СН₂Cl₂-МеОН) получают 0,830 г (77%) трет-бутилового эфира 2-{[4-трет-бутоксикарбонил-4-трет-бутилоксикарбониламинобутил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензимидазол-1-карбоновой кислоты в виде желтовато-коричневой пены.

Общая методика D: Конверсией трет-бутилового эфира 2-{[4-трет-бутоксикарбонил-4-трет-бутилоксикарбониламинобутил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензимидазол-1-карбоновой кислоты (139 мг) в гидробромидную соль с одновременным удалением BOC-защитных групп и гидролизом трет-бутилового эфира с последующим переосаждением промежуточного твердого вещества из смеси метанол/эфир получают СОЕДИНЕНИЕ 41 (116 мг, 81%) в виде желтовато-коричневого твердого вещества (смесь 2 диастереомеров). ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,54-1,84 (м, 5Н), 1,96-2,06 (м, 1H), 2,15-2,19 (м, 1H), 2,34-2,38 (м, 1H), 2,53-2,60 (м, 1H), 2,80-2,87 (м, 1H), 2,99-3,01 (м, 2H), 3,82 (т, 1H, J=6,3 Гц), 4,38 (д, 1H, J=16,8 Гц), 4,50-4,55 (м, 2H), 7,57-7,62 (м, 2H), 7,76-7,88 (м, 3H), 8,33 (ушир.д, 1H, J=5,1 Гц), 8,62 (ушир.д, 1H, J=6,0 Гц). ¹³C ЯМР (D₂О) δ 20,32, 20,40, 23,87, 24,12, 27,63, 27,93, 28,04, 48,16, 51,34, 51,51, 53,41, 53,54, 60,48, 60,58, 114,24, 125,92, 126,92, 130,98, 139,36, 140,60, 148,08, 151,18, 151,61, 173,06. ES-MC m/z 394 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для С₂₂Н₂₇Н₅O₂•2,9HBr•2,1Н₂O: С, 39,68; Н, 5,16; N, 10,52; Br, 34,79. Найдено:, С, 39,81; Н, 5,19; N, 10,14; Br, 34,70.

Пример 42

СОЕДИНЕНИЕ 42: Получение N¹-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N⁴-циклопропил-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамина (HBr соли)

1,4-бутандиол (0,90 мл, 10,16 ммоль) добавляют к перемешиваемой суспензии NaH (246 мг, 10,25 ммоль) в ТГФ (20 мл) при комнатной температуре и перемешивают в течение 30 минут. Далее к плотной белой взвеси добавляют ацетилхлорид (0,70 мл, 9,84 ммоль). После 45 минут перемешивания раствор разбавляют диэтиловым эфиром (30 мл) и 10 мас./об.% К₂СО₃ (водного). Фазы разделяют и органическую фазу промывают 10% К₂СО₃ (1×15 мл) и насыщенным солевым раствором (1×15 мл). Объединенную водную фазу экстрагируют диэтиловым эфиром (1×30 мл). Органическую фазу сушат (MgSO₄) и концентрируют с получением 933 мг неочищенного продукта в виде бесцветной жидкости. Очисткой колоночной хроматографией (25 г оксида кремния, 2:1 смесь гексаны:этилацетат) получают 686 мг 4-гидроксибутилового эфира уксусной кислоты (51%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,58-1,77 (м, 4Н), 2,05 (с, 3Н), 3,68 (т, 2Н, J=6,1 Гц), 4,10 (т, 2Н, J=6,4 Гц).

Перрутенат тетрапропиламмония (195 мг, 0,555 ммоль) добавляют к раствору вышеуказанного монозащищенного диола (715 мг, 5,41 ммоль), а также размельченных и высушенных молекулярных сит 3 (2,71 г, 5,42 ммоль) и NMO (953 мг, 8,13 ммоль) в СН₂Cl₂ (27 мл) и смесь перемешивают в течение 75 минут. Суспензию фильтруют через слой оксида кремния с элюированием этилацетатом с получением 0,48 г 4-оксобутилового эфира уксусной кислоты в виде бесцветного масла (68%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,98 (пент, 4Н, J=6,6 Гц), 2,05 (с, 3Н), 2,55 (т, 2Н, J=7,4 Гц), 4,10 (т, 2Н, J=6,4 Гц), 9,80 (с, 1Н).

Применение общей методики В: Реакцией циклопропиламина (0,51 мл, 7,36 ммоль) и вышеуказанного монозащищенного альдегида (480 мг, 3,69 ммоль) с NaBH(OAc)₃ (1,573 г, 7,42 ммоль) в СН₂Cl₂ (18 мл) в течение 19 часов получают неочищенный продукт. Очисткой неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (20 г оксида кремния, 50:1 > 25:1 СН₂Cl₂:СН₃ОН) получают 293 мг (46%) 4-циклопропиламинобутилового эфира уксусной кислоты. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 0,29-0,45 (м, 4Н), 1,49-1,71 (м, 4Н), 2,04 (с, 3Н), 2,07-2,14 (м, 1Н), 2,70 (т, 2Н, J=6,9 Гц), 4,07 (т, 2Н, J=6,7 Гц).

Ди-трет-бутилдикарбонат (399 мг, 1,83 ммоль) добавляют к раствору вышеуказанного амина (293 мг, 1,71 ммоль) в ТГФ (8,5 мл) при комнатной температуре и раствор перемешивают в течение 75 минут, после данного времени раствор концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют СН₂Cl₂ (30 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл). Фазы разделяют и органическую фазу промывают насыщенным солевым раствором (2×20 мл). Объединенные водные фазы экстрагируют СН₂Cl₂ (2×20 мл). Объединенную органическую фазу сушат (Na₂SO₄) и концентрируют при пониженном давлении с получением 622 мг бесцветной жидкости, содержащей 4-(трет-бутоксикарбонилциклопропиламино)бутиловый эфир уксусной кислоты и избыточный ди-трет-бутилдикарбонат.

Карбонат калия (2,53 г, 18,3 ммоль) добавляют к раствору вышеуказанного сложного эфира (622 мг, 1,71 ммоль) в метаноле (10 мл) при комнатной температуре и суспензию перемешивают в течение 80 минут. Раствор далее разбавляют дистиллированной водой (20 мл). Смесь экстрагируют CHCl₃ (4×20 мл). Органическую фазу сушат (Na₂SO₄) и концентрируют с получением 399 мг (100% на две стадии) неочищенного трет-бутилового эфира циклопропил-(4-гидроксибутил)карбаминовой кислоты в виде бесцветного масла.

Перрутенат тетрапропиламмония (65 мг, 0,185 ммоль) добавляют к суспензии вышеуказанного спирта (399 мг, 1,74 ммоль), NMO (305 мг, 2,60 ммоль) и молекулярных сит 3 (861 мг, 1,72 ммоль) в безводном СН₂Cl₂ (8,5 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивают в течение 1 часа. Суспензию далее фильтруют через силикагель с этилацетатом. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением 545 мг неочищенного продукта. Данное неочищенное вещество очищают колоночной хроматографией (28 г оксида кремния, 10:1 > 5:1 гексаны:этилацетат) с получением 63 мг (16%) чистого трет-бутилового эфира циклопропил-(4-оксобутил)карбаминовой кислоты и 434 мг загрязненного вещества. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 0,56-0,62 (м, 2Н), 0,71-0,78 (м, 2Н), 1,45 (с, 9Н), 1,62 (с, 1Н), 1,87 (пент, 2Н, J=7,3 Гц), 2,45 (т, 2Н, J=6,6 Гц), 3,24 (т, 2Н, J=7,2 Гц), 9,79 (с, 1Н).

Применение общей методики В: К перемешиваемому раствору вышеуказанного N-защищенного альдегида (63 мг, 0,277 ммоль) и [1-(трет-бутилоксикарбонил)-(1Н-бензимидазол-2-илметил)]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (103 мг, 0,273 ммоль) в СН₂Cl₂ (2,5 мл) добавляют NaBH(OAc)₃ (86 мг, 0,406 ммоль) и смесь перемешивают в течение 19 часов. Очисткой неочищенного желтого масла (165 мг) радиальной хроматографией (2 мм пластина, 150:1:1 СН₂Cl₂:СН₃ОН:NH₄OH) получают 116 мг (72%) трет-бутилового эфира 2-{[[4-(трет-бутоксикарбонилциклопропиламино)бутил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензимидазол-1-карбоновой кислоты.

Применение общей методики D: Вышеуказанный третичный амин с двойной защитой (116 мг, 0,197 ммоль) конвертируют в СОЕДИНЕНИЕ 42 в виде белого твердого вещества (99 мг, 70%). ¹Н ЯМР (D₂O) δ 0,76-0,79 (м, 4H), 1,54 (ушир.с, 4H), 1,81-1,85 (м, 1H), 1,95-2,07 (м, 1H), 2,15-2,19 (м, 1H), 2,34-2,38 (м, 1H), 2,55-2,61 (м, 2H), 2,79-2,84 (м, 1H), 3,01 (ушир.с, 4H), 4,38 (д, 1H, J=17,4 Гц), 4,50-4,56 (м, 2H), 7,57-7,59 (м, 2H), 7,77-7,79 (м, 2H), 7,83 (т, 1H, J=6,6 Гц), 8,33 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,62 (д, 1H, J=5,4 Гц). ¹³C ЯМР (D₂О) δ 3,35, 20,45, 23,69, 25,57, 27,67, 30,32, 48,12, 48,32, 51,71, 60,70, 114,28, 125,95, 126,94, 130,97, 139,34, 140,62, 148,12, 151,26, 151,79. ES-MC m/z 390 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для С₂₄Н₃₁N₅•3,4HBr•3,0Н₂О: С, 40,11; H, 5,67; N, 9,74; Br, 37,80. Найдено: С, 40,33; H, 5,57; N, 9,60; Br, 37,63.

Пример 43

СОЕДИНЕНИЕ 43: Получение (цис-2-аминометилциклопропилметил)-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (гидробромидной соли)

Получение (цис-2-гидроксиметилциклопропил)метанола:

К раствору диметил цис-1,2-циклопропандикарбоксилата (3,03 г, 19,1 ммоль) при 0°С в ТГФ (25 мл) в атмосфере азота медленно добавляют LiAlH₄ (1,0 М в гексане, 25 мл). Полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часов, далее ее гасят при осторожном добавлении Н₂О (1 мл), 15% NaOH (1 мл) и Н₂О (3 мл). Осадок удаляют вакуум-фильтрацией, промывая EtOAc и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Очисткой колоночной флэш-хроматографией на оксиде кремния (СН₂Cl₂/MeOH, 19:1) получают диол в виде бесцветной жидкости (1,79 г, 17,5 ммоль, 92%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 0,21 (дд, 1Н, J=10,5, 5,4 Гц), 0,80 (тд, 1Н, J=8,3, 5,1 Гц), 1,24-1,38 (м, 2Н), 3,16-3,29 (м, 4Н), 4,02-4,14 (м, 2Н).

Получение [цис-2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)циклопропил]метанола:

К суспензии NaH (60% в минеральном масле, 733 мг, 18,3 ммоль) в ТГФ (25 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляют раствор диола (1,78 г, 17,4 ммоль) в ТГФ (10 мл). Смесь перемешивают в течение 10 минут, далее однократно добавляют трет-BDMSCl (2,73 г, 18,1 ммоль) в виде твердого вещества. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 25 минут, далее добавляют насыщенный водный раствор NaHCO₃ (35 мл), слои разделяют и водный раствор экстрагируют СН₂Cl₂ (25 мл × 2). Объединенный органический раствор сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очисткой колоночной флэш-хроматографией на оксиде кремния (гексан/EtOAc, 4:1) получают силан в виде бледно-желтой жидкости (3,12 г, 14,4 ммоль, 83%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 0,09 (с, 3Н), 0,11 (с, 3Н), 0,19 (дд, 1Н, J=10,5, 4,5 Гц), 0,76 (тд, 1Н, J=7,5, 6,0 Гц), 0,91 (с, 9Н), 1,17-1,29 (м, 1Н), 1,30-1,43 (м, 1Н), 3,19-3,32 (м, 3Н), 3,96 (тд, 1Н, J=11,5, 5,3 Гц), 4,14 (дд, 1Н, J=11,7, 5,4 Гц).

Получение трет-бутил(цис-2-хлорметилциклопропилметокси)диметилсилана:

К раствору спирта (3,11 г, 14,4 ммоль) и Net₃ (3,0 мл, 21,5 ммоль) в СН₂Cl₂ (45 мл) в атмосфере азота добавляют MsCl (1,65 мл, 21,3 ммоль). Реакционную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 17 часов. При однократном охлаждении до комнатной температуры добавляют насыщенный водный раствор NaHCO₃ (45 мл), слои разделяют и водный раствор экстрагируют СН₂Cl₂ (25 мл). Объединенный органический раствор сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очисткой колоночной флэш-хроматографией на оксиде кремния (гексан/EtOAc, 9:1) получают хлорид в виде светло-желтой жидкости (1,52 г, 6,46 ммоль, 45%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 0,06 (с, 3Н), 0,07 (с, 3Н), 0,40 (дд, 1Н, J=10,5, 4,6 Гц), 0,84-0,93 (м, 10Н), 1,23-1,42 (м, 2Н), 3,57-3,72 (м, 3Н), 3,81 (дд, 1Н, J=11,6, 5,7 Гц).

Получение N-(цис-2-гидроксиметилциклопропилметил)фталимида:

Смесь хлорида (1,51 г, 6,43 ммоль) и фталимида калия (1,31 г, 7,07 ммоль) в ДМФА нагревают при 80°С в течение 3,5 часов. При однократном охлаждении до комнатной температуры добавляют Н₂О (25 мл) и смесь экстрагируют СН₂Cl₂ (25 мл × 3). Объединенный органический раствор сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая неочищенный фталимид в виде желтого масла.

К раствору данного вещества в ТГФ (15 мл) добавляют 1 М раствор HCl (15 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. ТГФ выпаривают при пониженном давлении и водный раствор экстрагируют СН₂Cl₂ (25 мл × 3). Органический раствор сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очисткой колоночной флэш-хроматографией на оксиде кремния (EtOAc/гексан, 1,5:1) получают спирт в виде белого твердого вещества (880 мг, 3,80 ммоль, 59%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 0,18 (дд, 1Н, J=12,5, 5,0 Гц), 0,79 (тд, 1Н, J=8,8, 5,2 Гц), 1,18-1,34 (м, 2Н), 2,93 (ушир.с, 1Н), 3,50-3,60 (м, 2Н), 3,92-4,01 (м, 2Н), 7,71-7,75 (м, 2Н), 7,83-7,87 (м, 2Н).

Получение цис-[2-(фталимидометил)-1-циклопропил]метилметансульфоната:

К раствору спирта (443 мг, 1,92 ммоль) при 0°С и NEt₃ (0,40 мл, 2,9 ммоль) в СН₂Cl₂ (7 мл) в атмосфере азота добавляют раствор MsCl (0,22 мл, 2,8 ммоль) в СН₂Cl₂ (0,8 мл). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 15 минут, далее добавляют насыщенный водный раствор NaHCO₃ (10 мл). Слои разделяют и водный раствор экстрагируют СН₂Cl₂ (15 мл × 2). Объединенный органический раствор сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очисткой колоночной флэш-хроматографией на оксиде кремния (EtOAc/гексан, 1:1) получают мезилат в виде белого твердого вещества (513 мг, 1,66 ммоль, 86%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 0,52 (дд, 1Н, J=11,4, 5,7 Гц), 1,89 (тд, 1Н, J=8,4, 5,4 Гц), 1,32-1,45 (м, 1Н), 1,53-1,66 (м, 1Н), 3,01 (с, 3Н), 3,71 (дд, 1Н, J=14,4, 7,8 Гц), 3,79 (дд, 1Н, J=14,4, 7,8 Гц), 4,23 (дд, 1Н, J=11,0, 8,9 Гц), 4,57 (дд, 1Н, J=11,1, 6,9 Гц), 7,70-7,75 (м, 2Н), 7,83-7,88 (м, 2Н).

Получение (цис-2-аминометилциклопропилметил)-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина:

Раствор мезилата (371 мг, 1,20 ммоль), (1-трет-бутоксикарбонил-1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (379 мг, 1,00 ммоль), DIPEA (0,26 мл, 1,5 ммоль) и KI (19 мг, 0,11 ммоль) в CH₃CN (7 мл) нагревают при 60°С в атмосфере азота в течение 19 часов. При однократном охлаждении добавляют насыщенный водный раствор NaHCO₃ (10 мл) и смесь экстрагируют СН₂Cl₂ (25 мл × 3). Объединенный органический раствор сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очисткой колоночной флэш-хроматографией на оксиде кремния (СН₂Cl₂/МеОН/NH₄OH, 19:1:0,1) получают третичный амин (желтую пену) в виде смеси диастереомеров приблизительно 3:1 (432 мг, 73%).

Данное вещество (420 мг, 0,71 ммоль) и моногидрат гидразина (0,35 мл, 7,2 ммоль) в EtOH (9 мл) нагревают при кипячении с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 1 часа. При однократном охлаждении растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток переносят в насыщенный водный NaHCO₃ (10 мл) и экстрагируют CH₂Cl₂ (25 мл×3). Объединенный органический раствор сушат (MgSO₄), фильтруют концентрируют при пониженном давлении. Очисткой колоночной флэш-хроматографией на оксиде кремния (СН₂Cl₂/МеОН/NH₄OH, 19:1:0,1, далее 9:1:0,05) получают полностью незащищенный амин в виде белой пены (147 мг, 0,41 ммоль, 58%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ -0,15-0,02 (м, 1H), 0,49-0,59 (м, 1H), 0,72-0,92 (м, 2H), 1,64-1,81 (м, 1H), 1,86-1,98 (м, 1H), 1,99-2,11 (м, 2H), 2,15-2,32 (м, 2H), 2,47-2,61 (м, 1H), 2,66-2,90 (м, 3H), 2,96-3,13 (м, 1H), 3,89 (2·д, 0,3Н, J=15,1 Гц), 4,06 (с, 0,7 H), 4,13 (дд, 0,7 H, J=10,1, 5,9 Гц), 4,40 (2·д, 0,3H, J=6,2 Гц), 7,02-7,09 (м, 1H), 7,15-7,20 (м, 2H), 7,37 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,52-7,62 (м, 2H), 8,51 (д, 1H, J=3,3 Гц).

Получение СОЕДИНЕНИЯ 43:

К раствору амина (75 мг, 0,21 ммоль) в ледяной НОАс (1,0 мл) добавляют насыщенный раствор HBr в НОАс (0,5 мл). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 25 минут, далее добавляют Et₂O (5 мл). Осадок промывают Et₂O (1 мл × 5) и сушат при 90°С при пониженном давлении, получая СОЕДИНЕНИЕ 43 в виде желтого твердого вещества (131 мг, 0,19 ммоль, 91%). ¹H ЯМР (MeOH-d₄) δ 0,23-0,32 (м, 0,7H), 0,36-0,45 (м, 0,3H), 0,51-0,69 (м, 1H), 1,01-1,20 (м, 1H), 1,33-1,57 (м, 1H), 1,87-2,04 (м, 1H), 2,06-2,31 (м, 2H), 2,37-2,60 (м, 1H), 2,63-2,88 (м, 2H), 2,99-3,27 (м, 4H), 4,52-4,83 (м, 3H), 7,57-7,67 (м, 2H), 7,86-8,02 (м, 3H), 8,38-8,46 (м, 1H), 8,87-8,95 (м, 1H). ¹³C ЯМР (D₂О) δ 10,0 и 10,9, 12,4 и 13,6, 15,5, 20,4 и 20,6, 20,7, 27,7, 39,8, 48,6, 51,7 и 52,6, 61,3 и 62,0, 114,2, 125,9, 126,9, 130,9, 139,3 и 139,4, 140,5 и 140,6, 148,1, 151,0 и 151,2, 151,9 и 152,6. ES-MC m/z 362 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для C₂₂H₂₇N₅•3,2HBr,•2,4H₂O,•0,3C₄H₁₀O: С, 40,63; Н, 5,58; N, 10,21; Br, 37,28. Найдено: С, 40,61; Н, 5,45; N, 10,10; Br, 37,19.

Пример 44

СОЕДИНЕНИЕ 44: Получение (транс-2-аминометилциклопропилметил)-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(S)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (гидрохлоридной соли)

Получение транс-1,2-циклопропандиметанола:

К раствору диэтил транс-1,2-циклопропандикарбоксилата (14,9 г, 80 ммоль) в ТГФ (50 мл), охлажденному до 0°С в атмосфере азота, по каплям добавляют 1,0 М раствор LiAlH в ТГФ (107 мл, 107 ммоль). Полученную в результате смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов, далее охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение 16 час. Неочищенную смесь охлаждают до 0°С и осторожно гасят при медленном добавлении деионизированной воды (4 мл) с последующим добавлением 15% раствора NaOH (4 мл) и дополнительным количеством деионизованной воды (12 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин. Густую взвесь разбавляют диэтиловым эфиром (100 мл), сушат над MgSO₄, фильтруют через воронку из пористого стекла и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (6,30 г, 78%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 0,43 (т, 2Н, J=6,8 Гц), 0,96-1,07 (м, 2Н), 3,05 (дд, 2Н, J=11,4, 8,7 Гц), 3,13 (ушир.с, 2Н), 3,83 (дд, 2Н, J=11,4, 4,7 Гц).

Получение транс-1-гидроксиметил-2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)циклопропана (McDougal, P.G.; Rico, J.G.; Oh, Y.; Condon, B.D. J. Org. Chem. 1986, 51, 3388-3390):

К охлажденному (0°С) перемешиваемому раствору транс-1,2-циклопропандиметанола (2,0 г, 20 ммоль) в ТГФ (40 мл) медленно добавляют NaH (60% дисперсия в масле, 0,80 г, 20 ммоль). Перемешивание продолжают при 0°С в течение 10 мин. Добавляют трет-бутилдиметилхлорсилан (3,0 г, 20 ммоль). Плотной белой взвеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивание продолжают в течение 10 мин. Полученную в результате смесь выливают в диэтиловый эфир (400 мл) и промывают 10% K₂CO₃ (100 мл), далее повторно промывают насыщенным солевым раствором (100 мл). Отделенный органический слой сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Неочищенное вещество очищают колоночной флэш-хроматографией (5 см внутренний диаметр, 100 г силикагеля, элюируют 5:1 гексаны/этилацетат) с получением монозащищенного требуемого продукта в виде прозрачного масла (2,8 г, 65%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 0,05 (с, 6Н), 0,41-0,53 (м, 2Н), 0,89 (с, 9Н), 0,89-1,04 (м, 2Н), 1,41 (т, 1Н, J=5,8 Гц), 3,41-3,50 (м, 3Н), 3,60 (дд, 1Н, J=11,2, 5,8 Гц).

Получение транс-N-{[2-(гидроксиметил)циклопропил]метил}фталимида:

К перемешиваемому раствору транс-1-гидроксиметил-2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)циклопропана (4,7 г, 22 ммоль) и триэтиламина (9,2 мл, 65 ммоль) в CH₂Cl₂ (75 мл) по каплям добавляют метансульфонилхлорид (3,7 мл, 48 ммоль). Смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 16 часов, далее дают охладиться до комнатной температуры. К раствору красного цвета добавляют деионизованную воду (50 мл) и слои разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором (50 мл), сушат над MgSO₄ и концентрируют до красного масла. Неочищенное вещество очищают колоночной флэш-хроматографией (5 см внутренний диаметр, 140 г силикагеля, элюируют 5% EtOAc/гексаны) с получением хлорида в виде желтого масла (4,0 г, 78%).

Вышеуказанный хлорид (4,0 г, 17 ммоль) и фталимид калия (4,8 г, 26 ммоль) перемешивают в безводном ДМФА (115 мл) при 100°С в атмосфере азота в течение 3 часов. Смесь концентрируют для удаления ДМФА. Полученный в результате остаток разбавляют CH₂Cl₂ (200 мл), промывают насыщенным солевым раствором (50 мл), сушат над MgSO₄ и концентрируют в вакууме. Неочищенное вещество очищают флэш-хроматографией (5 см внутренний диаметр, 160 г силикагеля, элюируют 10:1 гексаны/этилацетат) с получением фталимида в виде бледно-желтого масла (5,4 г, 92%).

Вышеуказанный фталимид (5,3 г, 15 ммоль) перемешивают в смеси ТГФ (40 мл) и 1 N HCl (40 мл) в течение 1,5 час. ТГФ удаляют в вакууме и раствор экстрагируют CH₂Cl₂ (3×50 мл). Разделенные органические слои объединяют, сушат над MgSO₄ и концентрируют. Неочищенное вещество очищают колоночной флэш-хроматографией (5 см внутренний диаметр, 120 г силикагеля, элюируют 1:1 гексаны/этилацетат) с получением чистого указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (3,5 г, 97%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 0,50 (ддд, 1Н, J=8,4, 5,1, 5,1 Гц), 0,66 (ддд, 1Н, J=8,4, 5,1, 5,1 Гц), 1,13-1,25 (м, 2Н), 1,50 (ушир.с, 1Н), 3,33-3,43 (м, 1Н), 3,45-3,53 (м, 1Н), 3,60 (дд, 2Н, J=6,9, 5,1 Гц), 7,69-7,74 (м, 2Н), 7,82-7,86 (м, 2Н).

Получение трет-бутилового эфира 2-[(транс-2-фталимидометилциклопропилметил)-(S)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)аминометил]бензимидазол-1-карбоновой кислоты:

К раствору транс-N-{[2-(гидроксиметил)циклопропил]метил}фталимида (3,4 г, 15 ммоль) и триэтиламина (8,4 мл, 69 ммоль) в CH₂Cl₂ (50 мл) при 0°С по каплям добавляют метансульфонилхлорид (2,9 мл, 37 ммоль). Смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 18 час, охлаждают до комнатной температуры и промывют деионизованной водой (100 мл) с последующей промывкой насыщенным раствором NaHCO₃ (100 мл) и окончательной промывкой насыщенным солевым раствором (100 мл). Отделенный органический слой сушат над MgSO₄ и концентрируют с получением желтовато-коричневого твердого вещества. Неочищенное твердое вещество очищают колоночной флэш-хроматографией (5 см внутренний диаметр, 100 г силикагеля, элюируют 9:1 гексаны/этилацетат) с получением хлорида в виде не совсем белого вещества (3,2 г, 85%).

К раствору вышуказанного хлорида (2,0 г, 8,0 ммоль) в ацетоне (40 мл) добавляют йодид натрия (12 г, 80 ммоль). Смесь интенсивно перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 68 часов, далее охлаждают до комнатной температуры и концентрируют. Остаток распределяют между деионизованной водой (100 мл) и CH₂Cl₂ (100 мл). Отделенный органический слой сушат над MgSO₄ и концентрируют до оранжевого твердого вещества (3,2 г). Данное вещество используют без дальнейшей очистки.

Раствор вышеуказанного йодида (2,7 г, 8,0 ммоль), (1-трет-бутоксикарбонил-1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (2,9 г, 7,6 ммоль) и DIPEA (2,1 мл, 12 ммоль) в СН₃CN (40 мл) нагревают при 60°С в атмосфере азота в течение 15,5 часов. При однократном охлаждении до комнатной температуры смесь концентрируют, добавляют насыщенный водный раствор NaHCO₃ (100 мл) и водный слой экстрагируют CHCl₃ (3×100 мл). Объединенные органические части сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением коричневой пены. Очисткой колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (5 см внутренний диаметр, 170 г силикагеля, элюирование 2% МеОН/CH₂Cl₂) с последующей очисткой продукта, содержащего вещество, второй колоночной хроматографией (5 см внутренний диаметр, 150 г силикагеля, элюирование 5% NH₄ОН/EtOAc) получают 1:1 смесь двух диастереомеров указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтой пены (2,7 г, 59%). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 0,17-0,27 (м, 1H), 0,42-0,51 (м, 1H), 0,89-1,11 (м, 2Н), 1,69 и 1,70 (2·с, 9H), 1,79-2,02 (м, 3H), 2,08-2,20 (м, 1H), 2,52-2,83 (м, 4H), 3,16 (дд, 0,5H, J=14,2, 7,7 Гц), 3,34 (дд, 0,5H, J=14,2, 7,7 Гц), 3,50-3,58 (м, 1H), 4,24-4,34 (м, 1H), 4,40-4,52 (м, 1H), 4,62 (д, 1H, J=16,5 Гц), 6,88-6,94 (м, 1H), 7,18-7,29 (м, 4H), 7,57-7,64 (м, 2Н), 7,67-7,76 (м, 2Н), 7,78-7,83 (м, 1H), 8,28-8,33 (м, 1H).

Получение (транс-2-аминометилциклопропилметил)-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(S)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламина:

Раствор трет-бутилового эфира 2-[(транс-2-фталимидометилциклопропилметил)-(S)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)аминометил]бензимидазол-1-карбоновой кислоты (3,5 г, 5,9 ммоль) и гидрата гидразина (1,76 мл, 35 ммоль) в EtOH (27 мл) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 2 час. Белую взвесь разбавляют диэтиловым эфиром, фильтруют и фильтрат концентрируют. Неочищенное вещество очищают колоночной флэш-хроматографией (5 см внутренний диаметр, 80 г силикагеля, элюирование 2% NH₄OH/2%MeOH/CH₂Cl₂) с получением чистого указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого пенообразного твердого вещества (1,8 г, 83%). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 0,15-0,31 (м, 2Н), 0,58-0,74 (м, 2Н), 1,59-1,76 (м, 1H), 1,79-1,92 (м, 1H), 1,96-2,07 (м, 1H), 2,15-2,91 (м, 7Н), 4,06-4,16 (м, 2Н), 4,21 (2·д, 1H, J=14,6 Гц), 7,10-7,22 (м, 3H), 7,41 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,54-7,62 (м, 2Н), 8,57 (д, 1H, J=4,5 Гц).

Получение (транс-2-аминометилциклопропилметил)-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(S)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (гидрохлоридной соли) (СОЕДИНЕНИЯ 44):

Перемешиваемый раствор (транс-2-аминометилциклопропилметил)-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(S)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламина (1,7 г, 4,8 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (10 мл) обрабатывают насыщенным раствором HCl (г) в ледяной уксусной кислоте (10 мл). Полученный в результате раствор добавляют по каплям к диэтиловому эфиру (300 мл) при интенсивном перемешивании. По окончании добавления белому осадку дают осадиться и прозрачную жидкость декантируют. Твердое вещество повторно промывают эфиром (4×300 мл), каждый раз декантируя. Твердое вещество далее собирают на воронке из пористого стекла, промывают диэтиловым эфиром (3×50 мл) и сушат в вакуумной печи при 40°С в течение 60 часов с получением СОЕДИНЕНИЯ 44 в виде твердого белого вещества (2,1 г, 88%, 1:1 смесь диастереомеров). ¹H ЯМР (D₂O) δ 0,11-0,18 (м, 0,5H), 0,30-0,41 (м, 1H), 0,44-0,50 (м, 0,5H), 0,69-0,87 (м, 2Н), 1,71-1,86 (м, 1H), 1,91-2,52 (м, 5Н), 2,70 (ддд, 1H, J=27,0, 13,2, 6,0 Гц), 2,90-2,99 (м, 3H), 4,33-4,61 (м, 3H), 7,51-7,55 (м, 2Н), 7,72-7,83 (м, 3H), 8,26 (т, 1H, J=7,6 Гц), 8,59 (т, 1H, J=7,6 Гц). ¹³C ЯМР (D₂O) δ 10,12, 11,19, 13,71, 15,45, 16,88, 17,04, 20,42, 20,56, 20,63, 27,62, 43,20, 43,31, 48,93, 49,64, 55,43, 55,73, 61,58, 61,89, 114,38, 125,71, 126,38, 126,43, 131,75, 132,04, 139,54, 140,30, 147,54, 147,64, 151,27, 152,28. ES-MC m/z 362 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для С₂₂Н₂₇N₅•2,9HCl•1,7Н₂O: С, 53,08; Н, 6,74; N, 14,07; Cl, 20,65. Найдено: С, 52,91; Н, 6,90; N, 14,20; Cl, 20,90.

Определяют, что энантиомерная чистота СОЕДИНЕНИЯ 44 составляет 100%, используя хиральную ВЭЖХ, применяя следующие условия: прибор: Hewlett Packard 1100 ВЭЖХ (VWD1); колонка: ChiralCel OD, 0,46 смЧ25 см; подвижные фазы: А = 90:10 гексаны/реагентный спирт с 0,1% DEA, В = гексаны; изократический режим: 50% А; 50% B; полное время разделения: 30 мин; скорость потока: 1,0 мл/мин; температура: 40°С; детектор: УФ @ 270 нм; объем ввода: 20 мкл.

Время удерживания S-энантиомера = 13,0 мин.

Время удерживания R-энантиомера = 16,7 мин.

Пример 45

СОЕДИНЕНИЕ 45: Получение N'-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-3-метил-3-фенил-N'-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамина

Получение 2-метил-2-фенилпент-4-еналя (получают, как описано Ciganek, E.; Read, J.M.; Calabrese, J.C. J. Org. Chem. 1995, 60, 5795-5802):

Раствор 2-фенилпропиональдегида (9,90 мл, 74,5 ммоль), аллилового спирта (20,4 мл, 300 ммоль) и п-толуолсульфоновой кислоты (0,8560 г, 4,5 ммоль) в бензоле (37 мл) нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 19 часов и для сбора образующейся воды применяют ловушку Дина-Старка. Смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют насыщенный водный раствор NaHCO₃ (5 мл) и Н₂О (5 мл). Фазы разделяют и органический слой промывают повторно насыщенным водным раствором NaHCO₃ (5 мл) и H₂O (5 мл). Органический слой сушат (MgSO₄) и концентрируют при пониженном давлении. Раствор полученного в результате остатка в п-ксилоле (150 мл) нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 24 часов. Раствор охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Полученный в результате альдегид (13,0 г) используют в следующей реакции без дальнейшей очистки.

Получение 2-метил-2-фенилпент-4-енилового эфира уксусной кислоты:

К раствору 2-метил-2-фенилпент-4-еналя (1,23 г, 7,02 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляют боргидрид натрия (0,80 г, 21,15 ммоль) и полученную в результате суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Смесь концентрируют при пониженном давлении, разбавляют в насыщенном растворе NaHCO₃ (10 мл) и экстрагируют хлороформом (5×25 мл). Объединенные органические экстракты сушат (Na₂SO₄), фильтруют, концентрируют и сушат в вакууме с получением желтого масла (1,04 г), которое используют без дальнейшей реакции на следующей стадии.

К раствору неочищенного вышеуказанного спирта (360 мг, 2,03 ммоль), 4-диметиламинопиридина (24,4 мг, 0,20 ммоль) и триэтиламина (340 мкл, 2,44 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл) добавляют уксусный ангидрид (230 мкл) и полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Далее смесь гасят насыщенным раствором NaHCO₃ (30 мл) и фазы разделяют. Водный слой промывают CH₂Cl₂ (2×20 мл). Далее объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором NaHCO₃ (2×30 мл), сушат (MgSO₄), фильтруют, концентрируют и сушат в вакууме с получением желтого масла. Очисткой колоночной хроматографией на силикагеле (СН₃ОН/CH₂Cl₂, 1:9) получают указанное в заголовке соединение (400 мг, 70% на 2 стадии). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,36 (с, 3Н), 2,01 (с, 3Н), 2,45 (кв.д, 2Н, J=29,1, 16,2, 7,1 Гц), 4,19 (кв., 2Н, J=11,1, 7,8 Гц), 4,97-5,05 (м, 2Н), 5,48-5,54 (м, 1Н), 7,21-7,44 (м, 5Н).

Получение 2-метил-5-оксо-2-фенилпентилового эфира уксусной кислоты:

К раствору вышеуказанного ацетата (400 мг, 1,82 ммоль) и N-оксида 4-метилморфолина (427 мг, 3,65 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл) добавляют тетроксид осмия (2,5% в трет-бутаноле) (680 мкл, 0,06 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Далее смесь разбавляют этилацетатом и фильтруют через слой целита. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и сушат в вакууме с получением оранжевого масла. Частичной очисткой колоночной хроматографией на силикагеле (СН₃ОН/NH₄OH/CH₂Cl₂, 4:1:95) с последующей радиальной хроматографией на силикагеле (2 мм пластина, СН₃ОН/CH₂Cl₂, 0:100, далее 2:98) получают диол (198 мг) в виде желтого масла, которое используют без дальнейшей очистки на следующей стадии.

К раствору неочищенного вышеуказанного диола (198 мг, 0,82 ммоль) в ТГФ (5 мл) и Н₂О (1 мл) добавляют перйодат натрия (351 мг, 1,64 ммоль) и смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. Смесь разбавляют CH₂Cl₂ (15 мл) и промывают насыщенным NaCl (15 мл). Водные слои промывают CHCl₂ (15 мл). Далее объединенные органические экстракты сушат (MgSO₄), фильтруют, концентрируют и сушат в вакууме с получением чистого продукта в виде бледно-желтого масла (146 мг, 36% на 2 стадии). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,53 (с, 3Н), 2,03 (с, 3Н), 2,81 (АВквд, 2Н, J=49,2, 15,9, 2,7 Гц), 3,75 (т, 1Н, J=6,3 Гц), 4,23 (АВкв, 2Н, J=20,4, 11,1 Гц), 7,24-7,34 (м, 4Н), 7,38 (д, 1Н, J=3,0 Гц), 9,54 (т, 1Н, J=3,0 Гц).

Получение 4-[1H-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]-2-метил-2-фенилбутан-1-ола:

К раствору трет-бутилового эфира 2-[(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)метил]бензимидазол-1-карбоновой кислоты (299 мг, 0,79 ммоль) и вышеуказанного альдегида (146 мг, 0,66 ммоль) в CH₂Cl₂ (4 мл) добавляют триацетоксиборгидрид натрия (251 мг, 1,18 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Смесь разбавляют CH₂Cl₂ (10 мл) и экстрагируют NaOH (1 N, 2×10 мл) и насыщенным солевым раствором (2×10 мл). Органический слой сушат (Na₂SO₄), фильтруют, концентрируют и сушат в вакууме с получением темно-желтого масла. Частичной очисткой радиальной хроматографией на силикагеле при двух попытках (2 мм пластина, СН₃ОН/NH₄OH/CH₂Cl₂, 0:1:99, далее 3:1:96 и 2 мм пластина, NH₄OH/CH₂Cl₂, 0:100, далее 1:99) получают соединение в виде желтого масла (198 мг), которое используют без дальнейшей очистки.

К раствору неочищенного вышеуказанного амина (198 мг, 0,34 ммоль) в метаноле (3,5 мл) добавляют карбонат калия (84 мг, 0,61 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Далее растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток растворяют в CH₂Cl₂. Смесь фильтруют для удаления неорганической соли и фильтрат концентрируют и сушат в вакууме с получением желтого масла. Очисткой радиальной хроматографией на силикагеле (1 мм пластина, СН₃ОН/NH₄OH/CH₂Cl₂, 1:1:98, далее 3:1:96) получают продукт в виде бледно-желтой пены (85 мг, 24% на 2 стадии). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,20 и 1,26 (с, все 3H), 1,65-1,68 (м, 2H), 1,93-2,01 (м, 3H), 2,13-2,16 (м, 1H), 2,53-2,74 (м, 3H), 3,53-3,76 (м, 2H), 3,91-4,01 (м, 3H), 7,00-7,09 (м, 3H), 7,17-7,19 (м, 3H), 7,26-7,29 (м, 2H), 7,41 (т, 2H, J=7,8 Гц), 7,64-7,67 (ушир.м, 1H), 8,43 и 8,47 (д, все 1H, J=3,5 Гц).

К раствору вышеуказанного спирта (80 мг, 0,15 ммоль) в CH₂Cl₂ (1,5 мл) добавляют реагент Десса-Мартина (75 мг, 0,18 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 минут. К смеси добавляют насыщенный раствор NaHCO₃ (1 мл) и водный раствор дитионита натрия (20%, 1 мл) и перемешивают до осветления слоев. Смесь разбавляют CH₂Cl₂ (5 мл) и фазы разделяют. Водный слой промывают CH₂Cl₂ (3×10 мл). Далее объединенные органические экстракты сушат (Na₂SO₄), фильтруют, концентрируют и сушат в вакууме с получением желтой пены (91 мг), которую используют без дальнейшей очистки.

Получение N'-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-3-метил-3-фенил-N'-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамина

К раствору неочищенного вышеуказанного альдегида (90 мг, 0,17 ммоль) в метаноле (1,5 мл) добавляют гидрохлоридную соль гидроксиамина (23 мг, 0,33 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 40 минут. Смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток растворяют в CH₂Cl₂ (5 мл). Смесь подщелачивают до рН 9 насыщенным раствором NaHCO₃ и фазы разделяют. Водный слой экстрагируют CH₂Cl₂ (2×10 мл). Далее объединенные органические экстракты сушат (Na₂SO₄), фильтруют, концентрируют и сушат в вакууме с получением бледно-желтой пены (72 мг), которую используют без дальнейшей очистки.

К раствору неочищенного вышеуказанного оксима (285 мг, 0,63 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляют взвесь никеля Ренея в воде (приблизительно 30 мг). Смесь продувают газообразным аммиаком и далее гидрируют в течение ночи при 35 psi. Далее смесь фильтруют через слой целита и фильтрат концентрируют и сушат в вакууме с получением желтого масла. Очисткой радиальной хроматографией на силикагеле при трех попытках (2 мм пластина, СН₃ОН/NH₄OH/CH₂Cl₂, 0:1:99, далее 1:1:98), (2 мм пластина СН₃ОН/NH₄OH/CH₂Cl₂, 1:1:98, далее 3:1:96), (1 мм пластина СН₃ОН/NH₄OH/CH₂Cl₂, 1:1:98, далее 2:1:97) получают минорное пятно, СОЕДИНЕНИЕ 45 в виде желтой пены (16 мг, 4% на 3 стадии). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,21 и 1,25 (с, все 3H), 1,62-2,05 (м, 6H), 2,25-2,80 (м, 7H), 3,48 (кв, 1H, J=6,9 Гц), 3,89-4,15 (м, 3H), 7,00-7,26 (м, 8H), 7,36-7,38 (м, 1H), 7,58 (ушир.с, 2H), 8,58 (ушир.м, 1H), ¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 21,70, 23,07, 23,71, 29,36, 30,09, 38,19, 38,57, 46,76, 49,87, 49,96, 62,02, 62,20, 122,10, 122,44, 126,34, 126,49, 126,56, 128,68, 128,97, 134,87, 137,63, 147,11, 147,20, ES-МС m/z 440 [М+H]⁺. Элементный анализ. Вычислено для С₂₈Н₃₃N₅•0,2СН₂Cl₂•0,6С₄Н₁₀О: С, 73,35; H, 7,93; N, 13,98. Найдено: С, 72,97; H, 7,87; N, 13,78.

Пример 46

СОЕДИНЕНИЕ 46 (R), СОЕДИНЕНИЕ 46(S): Получение (1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-(1-фенил-1-аминобут-4-ил)амина(гидробромидной соли)

ЗАМЕЧАНИЕ: Синтез СОЕДИНЕНИЯ 46 (R) приведен ниже, исходя из (R)-(N-трет-бутоксикарбонил)-2-фенилглицинола. Синтез СОЕДИНЕНИЯ 46(S) проводят аналогично, исходя из (S)-изомера.

Раствор ДМСО (2,13 мл, 30 ммоль) в дихлорметане (100 мл) охлаждают в атмосфере азота до -60°С. К данному перемешиваемому раствору в течение пяти минут добавляют оксалилхлорид (15 мл 2,0 М раствора в дихлорметане, 30 ммоль). Смесь перемешивают при -60°С в течение десяти минут, далее в течение десяти минут добавляют раствор (R)-(N-трет-бутоксикарбонил)-2-фенилглицинола (5,3 г, 20 ммоль) в дихлорметане (40 мл). Смесь перемешивают при -60°С в течение 20 минут, далее добавляют триэтиламин (8,35 мл, 60 ммоль). Смесь перемешивают, постепенно нагревая до комнатной температуры, в течение 60 минут. Далее добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (75 мл). Водные и органические слои далее разделяют и водный слой промывают дважды дихлорметаном. Объединенные органические фракции далее сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением (R)-(N-трет-бутоксикарбонил)-2-фенилглициналя в виде неустойчивого желтого масла, которое немедленно используют без дальнейшей очистки в следующей реакции (предполагая 100% конверсию). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,43 (с, 9Н), 5,31 (м, 1Н), 5,75 (ушир.с, 1Н (NH)), 7,30-7,41 (м, 5Н), 9,55 (с, 1Н).

Альдегид растворяют в бензоле (150 мл) и добавляют метил(трифенилфосфоранилиден)ацетат (6,96 г, 20 ммоль). Смесь далее перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Суспензию далее концентрируют в вакууме и загружают непосредственно на колонку с силикагелем (1:1 гексаны:этилацетат). Продукт (Е)-метил-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-фенилбут-2-еноат собирают в виде бесцветного масла с выходом 3,17 г (52%), (с, 9Н), 3,71 (с, 3Н), 4,95 (м, 1Н), 5,56 (ушир.с, 1Н (NH)), 5,96 (дд, 1Н, J=15,2, 2,9 Гц), 7,05 (дд, 1Н, J=15,2, 4,1 Гц), 7,27-7,49 (м, 5Н).

К раствору метил-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-фенилбут-2-еноата (3,17 г) в метаноле (100 мл) добавляют палладий-на-углероде (250 мг (10% от массы Pd)). Смесь далее помещают в атмосферу газообразного водорода с давлением 50 psi и встряхивают в аппарате Парра для гидрирования в течение 2 часов. Смесь далее фильтруют через целит, концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (3:1 гексаны:этилацетат) с получением метил-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-фенилбутаноата в виде бледно-желтого масла с выходом 2,61 г (82%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,45 (с, 9Н), 2,07 (м, 2Н), 2,36 (м, 2Н), 3,69 (с, 3Н), 4,59 (м, 1Н), 5,15 (ушир.с, 1Н (NH)), 7,21-7,34 (м, 5Н).

К раствору метил 4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-фенилбутаноата (293 мг, 1,0 ммоль) в дихлорметане (25 мл) добавляют Dibal-Н (3 мл 1,0 М раствора в дихлорметане, 3,0 ммоль). Смесь далее перемешивают при 0°С в течение 2 часов перед гашением насыщенным водным раствором тартрата натрия-калия (10 мл). Двухфазную систему далее интенсивно перемешивают в течение приблизительно 45 минут до осветления водного и органического слоев. Водный и органический слои далее разделяют и водный слой экстрагируют дважды дихлорметаном. Объединенные органические фракции сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением бледно-желтого остатка, который очищают флэш-хроматографией на силикагеле (1:1 гексаны:этилацетат) с получением 4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-фенилбутанола в виде бесцветного масла с выходом 138 мг (52%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,43 (с, 9Н), 1,45 (м, 2Н), 1,56 (м, 2Н), 2,71 (ушир.с, 1Н(OH)), 3,54 (т, 2Н, J=6,9 Гц), 4,56 (м, 1Н), 5,22 (ушир.с, 1Н (NH)), 7,16-7,26 (м, 5Н).

К раствору 4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-фенилбутанола (133 мг, 0,5 ммоль) в дихлорметане (8 мл) при 0°С добавляют триэтиламин (0,140 мл, 1,0 ммоль) с последующим добавлением метансульфонилхлорида (0,057 мл, 0,75 ммоль). Раствор далее перемешивают при 0°С в течение 15 минут перед гашением водным раствором хлорида аммония (2 мл). Водный и органический слои далее разделяют, водный слой экстрагируют дважды дихлорметаном и объединенные органические фракции сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением мезилата 4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-фенилбутанола в виде желтого масла, которое используют немедленно в следующей реакции без дальнейшей очистки. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,43 (с, 9Н), 1,67-2,00 (м, 4Н), 2,95 (с, 3Н), 4,18 (т, 2Н, J=7,1 Гц), 4,20 (м, 1Н), 4,92 (ушир.с, 1Н (NH)), 7,21-7,33 (м, 5Н).

К раствору мезилата (0,5 ммоль, предполагают 100% конверсию из предыдущей стадии) в диметилформамиде (5 мл) добавляют азид натрия (130 мг, 2 ммоль). Смесь далее нагревают при 70°С в течение 2 часов в атмосфере азота. После охлаждения реакционную смесь разбавляют 40 мл этилацетата и экстрагируют повторно дистиллированной водой. Органическую фракцию далее сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (1:1 гексаны:этилацетат) с получением 4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-фенилбутилазида с выходом 100 мг (69% от спирта). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,38 (с, 9Н), 1,47-1,61 (м, 2Н), 1,78 (м, 2Н), 3,25 (т, 2Н, J=6,8 Гц), 4,58 (м, 1Н), 4,97 (м, 1Н (NH)), 7,20-7,33 (м, 5Н).

К раствору азида (100 мг, 0,34 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляют катализатор Линдлара (5% Pd на CaCO₃, отравленном свинцом (15 мг)). Смесь далее помещают под 1 атмосферу Н₂ и перемешивают в течение ночи. Смесь далее фильтруют через целит, концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (15% метанола, 1% NH₄OH в дихлорметане) с получением 4-амино-1-фенил-1-(трет-бутоксикарбонил)амина с выходом 65 мг (72%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,40 (с, 9Н), 1,77 (м, 2Н), 2,29 (м, 2Н), 2,70 (т, 2Н, J=7,8 Гц), 4,58 (м, 1Н), 5,11 (м, 1Н (NH)), 7,20-7,33 (м, 5Н).

К раствору 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-она (40 мг, 0,271 ммоль) и 4-амино-1-фенил-1-(трет-бутоксикарбонил)амина (65 мг, 0,246 ммоль) в дихлорметане (8 мл) добавляют триацетоксиборгидрид натрия (115 мг, 0,542 ммоль). Реакционную смесь далее перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Добавляют насыщенный раствор карбоната натрия (5 мл) и водный и органический слои далее разделяют. Водный слой экстрагируют дважды дихлорметаном и объединенные органические фракции сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле с получением 4-[(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]-1-фенил-1-(трет-бутоксикарбонил)амина с выходом 65 мг (61%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,40 (с, 9Н), 1,61-1,85 (м, 6Н), 1,94 (м, 1Н), 2,04 (м, 1Н), 2,74 (м, 4Н), 3,78 (м, 1Н), 4,91 (м, 1Н), 5,35 (м, 1Н (NH)), 7,07 (дд, 1Н, J=8,1, 4,9 Гц), 7,24-7,28 (м, 5Н), 7,36 (д, 1Н, J=8,1 Гц), 8,36 (д, 1Н, J=4,9 Гц).-фикс 1Н.

К раствору (N-трет-бутоксикарбонил)-2-хлорметилбензимидазола (53 мг, 0,20 ммоль) добавляют 4-[(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]-1-фенил-1-(трет-бутоксикарбонил)амин (65 мг, 0,165 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,043 мл, 0,25 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) и перемешивают при 70°С в течение 16 часов. После охлаждения смесь разбавляют дихлорметаном (20 мл) и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (5 мл). Водный и органический слои далее разделяют и водный слой экстрагируют дважды дихлорметаном. Объединенные органические фракции далее сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле с получением N-[(трет-бутоксикарбонил)бензимидазол-2-илметил)]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-(1-фенил-1-аминобут-4-ил)-(трет-бутоксикарбонил)амина в виде бледной пены с выходом 73 мг (71%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,40 (с, 9Н), 1,63 (с, 9Н), 1,71-2,11 (м, 8Н), 2,58-2,79 (м, 4Н), 4,16 (дд, 1Н, J=10,9, 8,1 Гц), 4,43 (м, 3Н), 5,05 (м, 1Н (NH)), 6,96 (м, 1Н), 7,15-7,31 (м, 8Н), 7,75 (м, 1Н), 7,83 (м, 1Н), 8,30 (м, 1Н).

Применение общей методики D: Конверсией вышеуказанной пены (72 мг, 0,117 ммоль) в гидробромидную соль с последующим переосаждением промежуточного твердого вещества из смеси метанол/эфир получают СОЕДИНЕНИЕ 46(R) (58 мг, 70%) в виде бежевого твердого вещества. ¹H ЯМР (D₂O) δ 0,83 (м, 1H), 1,84 (м, 5H), 2,06-2,20 (м, 2H), 2,30-2,55 (м, 2H), 2,90 (м, 2H), 4,05 (м, 1H), 4,22 (д, 1H, J=15,8 Гц), 4,45 (м, 1H), 4,48 (д, 1H, J=15,8 Гц), 7,07-7,18 (м, 5H), 7,62 (м, 2H), 7,73 (м, 2H), 7,87 (дд, 1H, J=13,2, 5,7 Гц), 8,28 и 8,31 (д, 1H все, J=5,7 Гц (каждый дублет из диастереомеров)), 8,54 (д, 1H, J=5,4 Гц); ¹³C ЯМР (D₂O) δ 20,59, 25,10, 25,23, 27,59, 30,46, 30,56, 49,59, 55,04, 55,50, 61,15, 61,98, 114,29, 125,92, 126,94, 127,28, 127,39, 129,47, 129,61, 129,84, 129,92, 130,82, 139,07, 139,23, 140,41, 148,13, 151,72. ES-МС m/z 426 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для С₂₇Н₃₁N₅•3,0НВr•2,6Н₂O: С, 45,35; H, 5,52; N, 9,79; Br, 33,52. Найдено: С, 45,72; H, 5,34; N, 9,43; Br, 33,34.

СОЕДИНЕНИЕ 46(S) получают, используя такую же методику, как описано выше, из 73 мг (0,117 ммоль) (N-трет-бутоксикарбонил)бензимидазол-2-илметил)]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-(1-фенил-1-аминобут-4-ил)-(трет-бутоксикарбонил)амина с получением 49 мг (58%) гидробромидной соли в виде белого твердого вещества. Данные ¹Н, ¹³С и МС идентичны данным для СОЕДИНЕНИЯ 46(R). Элементный анализ. Вычислено для С₂₇Н₃₁N₅•3,0НВr•2,7Н₂O: С, 45,23; H, 5,54; N, 9,77; Br, 33,43. Найдено: С, 45,52; H, 5,49; N, 9,39; Br, 33,45.

Пример 47

СОЕДИНЕНИЕ 47: Получение (1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-(1-аминобутан-3-ол-4-ил)амина

К раствору 3-бутен-1-ола (10 г, 138 ммоль) в дихлорметане (150 мл) добавляют уксусный ангидрид (13 мл, 138 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (244 мг, 2 ммоль). Смесь далее перемешивают при комнатной температуре в течение 8 часов. Реакционную смесь далее выливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (100 мл). После разделения водного и органического слоев водный слой экстрагируют дважды частями по 100 мл дихлорметана. Объединенные органические фракции далее сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением ацетата 3-бутен-1-ила в виде бесцветного масла с выходом 12,9 г (82%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 2,04 (с, 3Н), 2,38 (м, 2Н), 4,11 (т, 3Н, J=7,1 Гц), 5,04 (д, 1Н, J=9,1 Гц), 5,08 (д, 1Н, J=15,3 Гц), 5,77 (м, 1Н).

К раствору ацетата 3-бутен-1-ила (5,7 г, 50 ммоль) в дихлорметане (200 мл) добавляют м-хлорпероксибензойную кислоту (12,9 г, 75 ммоль). Реакционную смесь далее перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь далее фильтруют через целит и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (4:1 гексаны:этилацетат) с получением ацетата 3,4-эпоксибутан-1-ила в виде бесцветного масла с выходом 3,8 г (58%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,78-1,88 (м, 2Н), 2,03 (с, 3Н), 2,46 (м, 1Н), 2,75 (м, 1Н), 2,99 (м, 1Н), 4,18 (т, 1Н, J=6,6 Гц).

К раствору ацетата 3,4-эпоксибутан-1-ила (3,9 г, 29 ммоль) в ДМФА (50 мл) добавляют фталимид калия (6,47 г, 35 ммоль). Перемешиваемую смесь далее нагревают до 90°С в течение 16 часов. После охлаждения смесь разбавляют этилацетатом (200 мл) и экстрагируют повторно водой. Органическую фракцию далее сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (1:1 гексаны:этилацетат) с получением N-(3-гидроксибутан-4-ил-1-ацетат)фталимида в виде бледно-желтого масла с выходом 1,65 г (20%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,69-1,88 (м, 2Н), 2,04 (с, 3Н), 2,90 (м, 1Н (ОН)), 3,79 (д, 2Н, J=5,7 Гц), 4,03 (м, 1Н), 4,21-4,31 (м, 2Н), 7,70 (м, 2н), 7,83 (м, 2Н). МС m/z 300 (M+Na).

К раствору полученного N-(3-гидроксибутан-4-ил-1-ацетат)фталимида (554 мг, 2,0 ммоль) в ацетонитриле добавляют имидазол (150 мг, 2,2 ммоль) и трет-бутилдиметилсилилхлорид (310 мг, 2,05 ммоль). Смесь далее перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси далее добавляют дихлорметан (50 мл) и смесь экстрагируют насыщенным раствором хлорида аммония. Органический слой далее сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют с получением желтого маслянистого остатка, который очищают флэш-хроматографией на силикагеле (3:1 гексаны:этилацетат) с получением N-(3-трет-бутилдиметилсилоксибутан-4-ил-1-ацетат)фталимида с выходом 570 мг (73%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ -0,04 (с, 3Н), -0,01 (с, 3Н), 0,84 (с, 9Н), 1,78 (м, 2Н), 3,68 (дд, 1Н, J=8,1, 6,5 Гц), 3,73 (дд, 1Н, J=8,1, 6,2 Гц), 4,15 (м, 3Н), 7,71 (м, 2н), 7,85 (м, 2Н).

К перемешиваемому при -78°С раствору полученного N-(3-трет-бутилдиметилсилоксибутан-4-ил-1-ацетат)фталимида (670 мг, 1,71 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляют DIBAL-H (5,1 мл 1,0 М раствора в гексанах, 5,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 45 минут, далее добавляют насыщенный раствор хлорида аммония (5 мл). Смеси дают нагреться до комнатной температуры, далее добавляют этилацетат (20 мл) и 1 N HCl (2 мл). Смесь далее встряхивают в разделительной воронке для ускорения осветления слоев, далее органический и водный слои разделяют. Водный слой экстрагируют дважды этилацетатом, далее объединенные органические фракции разделяют и водный слой экстрагируют дважды этилацетатом. Объединенные органические фракции далее сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (1:1 гексаны:этилацетат) с получением N-(3-трет-бутилдиметилсилоксибутан-1-ол-4-ил)фталимида в виде бесцветного масла с выходом 465 мг (78%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ -0,02 (с, 3Н), 0,09 (с, 3Н), 0,86 (с, 9Н), 1,71-1,82 (м, 2Н), 2,11 (м, 1Н (ОН), 3,76 (м, 4Н), 4,28 (м, 1Н), 7,73 (м, 2н), 7,85 (м, 2Н).

К раствору N-(3-трет-бутилдиметилсилоксибутан-1-ол-4-ил)фталимида (160 мг, 0,4 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляют перйодинан Десса-Мартина (212 мг, 0,5 ммоль). Смесь далее перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляют 5% раствор тиосульфата натрия (10 мл) и насыщенный раствор бикарбоната натрия (10 мл) наряду с еще другими 20 мл дихлорметана. Смесь далее интенсивно перемешивают в течение 20 минут и водный и органический слои разделяют. Водный слой экстрагируют дважды дихлорметаном и объединенные органические фракции сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением N-(3-трет-бутилдиметилсилоксибутан-1-аль-4-ил)фталимида в виде желтого масла, которое применяют немедленно в следующей реакции без дальнейшей очистки. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ -0,02 (с, 3Н), 0,05 (с, 3Н), 0,81 (с, 9Н), 2,61 (м, 2Н), 3,74 (м, 2Н), 4,51 (м, 1Н), 7,71 (м, 2Н), 7,85 (м, 2Н), 9,81 (м, 1Н).

К раствору N-(3-трет-бутилдиметилсилоксибутан-1-аль-4-ил)фталимида (0,4 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавляют (5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-[N-трет-бутоксикарбонил)бензимидазол-2-ил)метил]амин (151 мг, 0,4 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, далее добавляют триацетоксиборгидрид натрия (170 мг, 0,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 16 часов. Добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия (10 мл) и водный и органический слои разделяют. Водный слой далее экстрагируют дважды дихлорметаном и объединенные органические фракции сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток далее очищают флэш-хроматографией на силикагеле (3% метанола в дихлорметане) с получением [N-трет-бутоксикарбонил)бензимидазол-2-илметил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-(1-(N-фталимидил)бутан-3-(трет-бутилдиметилсилокси)-4-ил)амина в виде бледно-желтой пены с выходом 224 мг (79%). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ -0,25 (с, 3H), -0,23 (с, 3H), 0,69 (с, 9H), 1,44-1,63 (м, 4H), 1,68 (с, 9H), 2,00 (м, 2H), 2,16 (м, 1H), 2,65-2,74 (м, 3H), 3,48-3,62 (м, 2H), 3,94 (м, 1H), 4,23 (м, 1H), 4,44 (д, 1H, J=15,3 Гц), 4,72 (м, 1H, J=15,3 Гц), 6,95 (м, 1H), 7,20 (м, 3H), 7,67 (м, 3H), 7,77 (м, 3H), 8,44 (м, 1H).

К раствору [N-трет-бутоксикарбонил)бензимидазол-2-илметил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-(1-(N-фталимидил)бутан-3-(трет-бутилдиметилсилокси)-4-ил)амина (170 мг, 0,24 ммоль) в ТГФ (8 мл) добавляют 1 N HCl (2 мл). Смесь далее нагревают при 50°С в течение 2 часов. После охлаждения добавляют дихлорметан (50 мл) и смесь встряхивают с насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл). После разделения водного и органического слоев водный слой экстрагируют дважды дихлорметаном. Объединенные органические фракции сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением пенообразного остатка, который очищают флэш-хроматографией (5% метанола в дихлорметане) с получением (1-Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-(1-(N-фталимидил)бутан-3-ол-4-ил)амин в виде белой пены с выходом 73 мг (49%). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,50-1,59 (м, 2H), 1,70-2,07 (м, 5H), 2,21 (м, 1H), 2,75-3,00 (м, 4H), 3,78-3,94 (м, 2H), 4,00-4,22 (м, 2H), 7,04 (м, 1H), 7,16 (м, 2H), 7,24 (д, 1H, J=5,8 Гц), 7,68 (ушир.с, 1H (NH)), 7,71 (м, 3H), 7,81 (м, 3H), 8,21 и 8,42 (д, все 1H, J=4,9, 5,1 Гц соответственно).

К раствору (1-Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-(1-(N-фталимидил)бутан-3-ол-4-ил)амина (73 мг, 0,147 ммоль) в денатурированном этаноле (5 мл) добавляют гидрат гидразина (0,07 мл, 1,5 ммоль). Смесь далее нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 60 минут. После охлаждения реакционную смесь концентрируют в вакууме, переносят в дихлорметан (20 мл) и промывают водным раствором карбоната натрия (5 мл). Водный слой далее экстрагируют дважды дихлорметаном и объединенные органические фракции сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют с получением пенообразного остатка, который очищают флэш-хроматографией на силикагеле (10% метанола, 0,5% гидроксида аммония в дихлорметане) с получением (1-Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-(1-аминобутан-3-ол-4-ил)амина (СОЕДИНЕНИЯ 47 - диастереомерной смеси) в виде белой пены с выходом 22 мг (41%). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,35 (м, 1H), 1,70-1,82 (м, 2H), 2,06 (м, 1H), 2,26 (м, 1H), 2,54-2,99 (м, 5H), 3,57 и 3,84 (м, все 1H), 3,94 (д, 1H, J=15,3 Гц), 4,01 (м, 1H), 4,13 (с, 1H), 4,13 (д, 1H, J=15,3 Гц), 7,14-7,21 (м, 3H), 7,42 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,57 (м, 2H), 8,46 и 8,56 (д, все 1H, J=3,6, 3,6 Гц, соответственно); ¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 21,57, 22,25, 29,33, 31,52, 32,30, 46,46, 47,69, 48,69, 49,91, 62,15, 62,67, 70,11, 74,23, 122,33, 122,67, 122,99, 135,61, 138,21, 146,93, 147,29, 141,15, 154,89. ES-MC m/z 366 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для C₂₁H₂₇N₅O•0,4CH₂Cl₂: С, 64,35; Н, 7,01; N, 17,53. Найдено: С, 64,16; Н, 7,20; N, 17,22.

Пример 48

СОЕДИНЕНИЕ 48: Получение (1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-(1-амино-3-фторбутан-4-ил)амина

К раствору (1-Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-(1-(N-фталимидил)бутан-3-ол-4-ил)амина (81 мг, 0,163 ммоль (получение описано выше)) в дихлорметане (5 мл) в полиэтиленовой пробирке в атмосфере азота добавляют трифторид диэтиламиносеры (0,065 мл, 0,5 ммоль). Смесь перемешивают, постепенно нагревая до комнатной температуры в течение 2 часов. Смесь далее выливают в насыщенный раствор бикарбоната натрия (10 мл). Водный и органический слои далее разделяют и водный слой экстрагируют дважды дихлорметаном. Объединенные органические фракции сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (5% метанола в дихлорметане) с получением (1-Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-(1-(N-фталимидил)-3-фторбутан-4-ил)амина в виде белой пены с выходом 55 мг (67%). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,69 (м, 2H), 1,86-2,04 (м, 4Н), 2,75-2,88 (м, 4Н), 3,99 (м, 1Н), 4,02-4,20 (м, 4H), 5,01 и 5,08 (м, все 1Н), 7,13 (м, 4Н), 7,26 (м, 1Н), 7,59-7,73 (м, 4Н), 7,89 (м, 1Н), 8,78 (м, 1H).

К раствору (1-Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-(1-(N-фталимидил)-3-фторбутан-4-ил)амина (55 мг, 0,110 ммоль) в денатурированном этаноле (5 мл) добавляют гидрат гидразина (0,07 мл, 1,5 ммоль). Смесь далее нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 60 минут. После охлаждения реакционную смесь концентрируют в вакууме, переносят в дихлорметан (20 мл) и промывают водным раствором карбоната натрия (5 мл). Водный слой далее экстрагируют дважды дихлорметаном и объединенные органические фракции сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют с получением пенообразного остатка, который очищают флэш-хроматографией на силикагеле (10% метанола, 0,5% гидроксида аммония в дихлорметане) с получением (1-Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-(1-амино-3-фторбутан-4-ил)амина (СОЕДИНЕНИЯ 48 - диастереомерной смеси) в виде белой пены с выходом 16 мг (40%). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,73 (м, 2H), 1,91-2,04 (м, 2H), 2,23 (м, 1Н), 2,61-2,86 (м, 6Н), 4,00 (д, 1Н, J=16,5 Гц), 4,05 (с, 1Н), 4,07 (м, 1Н), 4,15 (м, 1Н), 4,17 (д, 1Н, J=16,5 Гц), 4,47 и 4,53 (м, все 1Н), 7,14-7,22 (м, 4Н), 7,42 (д, 1Н, J=8,1 Гц), 7,57 (м, 1Н), 7,58 (ушир.с, 1Н (NH), 8,58 (д, 1Н, J=4,5 Гц). ¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 21,73 и 23,83 (д, все 1C, J_C-F=23 Гц), 29,30, 29,54, 30,73, 39,09, 45,92 и 46,60 (все 1C), 47,35, 50,10 и 62,23 (д, все 1C, J_C-F=27 Гц), 92,65 и 95,11 (д, все 1H, J_C-F=167 Гц), 115,38, 122,08, 122,73, 129,19, 131,29, 135,07, 137,82, 137,98, 146,99, 147,11, 156,49, 157,65. ES-МС m/z 368 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для С₂₁Н₂₆N₅F•0,1СН₂Cl₂•0,2С₆Н₁₂: С, 68,19; Н, 7,34; N, 17,83. Найдено: С, 67,82; Н, 7,14; N, 17,66.

Пример 49

СОЕДИНЕНИЕ 49: Получение [3-(1-аминоциклопропил)пропил]-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (гидробромидной соли)

Получение этилового эфира 1-трет-бутоксикарбониламиноциклопропанкарбоновой кислоты (Wentland, M.P.; Perni, R.B.; Dorff, P.H.; Rake, J.B. J. Med. Chem. 1988, 31, 1694-1697):

К суспензии 1-аминоциклопропанкарбоновой кислоты (998 мг, 9,87 ммоль) в EtOH (25 мл), охлажденной до 0°С, добавляют SOCl₂ (2,0 мл, 27 ммоль) по каплям в течение 10 минут. Полученный в результате раствор нагревают при кипячении с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2 часов, далее упаривают при пониженном давлении, получая сложный эфир в виде светло-коричневого масла.

Данное вещество растворяют в EtOAc (25 мл) и добавляют к нему по каплям раствор КНСО₃ (1,51 г, 15,1 ммоль) в Н₂О (9 мл). Полученный в результате раствор охлаждают до 0°С и добавляют к нему раствор Вос₂О (2,97 г, 13,6 ммоль) в EtOAc (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов, слои разделяют и водный раствор экстрагируют EtOAc (25 мл). Объединенный органический раствор сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очисткой колоночной флэш-хроматографией на оксиде кремния (EtOAc/гексан, 1:3) получают защищенный амин в виде светло-коричневого твердого вещества (1,27 г, 5,54 ммоль, 56%). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,08-1,18 (м, 2H), 1,23 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,44 (с, 9H), 1,46-1,53 (м, 2Н), 4,14 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 5,13 (ушир.с, 1H).

Получение трет-бутилового эфира(1-гидроксиметилциклопропил)карбаминовой кислоты:

К раствору сложного эфира (1,18 г, 5,15 мл) в ТГФ (10 мл) в атмосфере азота по каплям в течение 10 минут добавляют раствор LiAlH₄ (200 мг, 9,2 ммоль) в ТГФ (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17,5 часов, далее охлаждают до 0°С. По каплям добавляют раствор 50% НОАс, пока не прекратится выделение газа (приблизительно 8 мл). Полученную в результате белую суспензию разбавляют Н₂О (15 мл) и экстрагируют Et₂O (30 мл). Органический раствор промывают 15% водным раствором NaHCO₃ (15 мл) и насыщенным солевым раствором (15 мл), далее сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очисткой колоночной флэш-хроматографией на оксиде кремния (EtOAc/гексан, 1:1) получают спирт в виде белого твердого вещества (592 мг, 3,16 ммоль, 61%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 0,81 (с, 4Н), 1,43 (с, 9Н), 3,52 (ушир.с, 1Н), 3,58 (с, 2Н), 5,12 (ушир.с, 1Н).

Получение трет-бутилового эфира (1-формилциклопропил)карбаминовой кислоты:

К раствору спирта (389 мг, 2,08 ммоль) в CH₂Cl₂ (11 мл), охлажденному до 0°С, добавляют размельченные, высушенные молекулярные сита 3Å (1,05 г), NMO (382 мг, 3,26 ммоль) и ТРАР (76 мг, 0,22 ммоль). Смесь черного цвета перемешивают при 0°С в течение 30 минут и при комнатной температуре в течение дальнейших 30 минут. Смесь разбавляют EtOAc (20 мл) и пропускают через короткую колонку с оксидом кремния, промывая EtOAc. Вещество, содержащее продукт, концентрируют при пониженном давлении, получая альдегид в виде белого твердого вещества (345 мг, 1,86 ммоль, 90%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,27-1,37 (м, 2Н), 1,40-1,52 (м, 2Н), 1,46 (с, 9Н), 5,22 (ушир.с, 1Н), 9,16 (с, 1Н).

Получение этилового эфира (Е)-(1-трет-бутоксикарбониламиноциклопропил)акриловой кислоты:

Триэтилфосфонацетат (0,62 мл, 3,13 ммоль) добавляют по каплям к суспензии 60% NaH в минеральном масле (120 мг, 3,00 ммоль) в ТГФ (5 мл). Полученный в результате раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут, далее охлаждают до 0°С перед добавлением по каплям раствора альдегида (463 мг, 2,50 ммоль) в ТГФ (95 мл). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 15 минут, далее нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 1 часа. При однократном охлаждении до комнатной температуры добавляют насыщенный водный раствор NH₄Cl (10 мл), слои разделяют и водный раствор экстрагируют CH₂Cl₂ (10 мл × 2). Органический раствор сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очисткой колоночной флэш-хроматографией на оксиде кремния (EtOAc/гексан, 1:1) получают ненасыщенный сложный эфир в виде бледно-желтого твердого вещества (539 мг, 2,11 ммоль, 84%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,11-1,18 (м, 2H), 1,24-1,29 (м, 5H), 1,44 (с, 9H), 4,17 (кв, 2H, J=7,1 Гц), 5,02 (ушир.с, 1H), 5,84 (д, 1H, J=15,3 Гц), 6,47 (д, 1H, J=15,6 Гц).

Получение этилового эфира 3-(1-трет-бутоксикарбониламиноциклопропил)пропионовой кислоты:

Раствор ненасыщенного сложного эфира (495 мг, 1,94 ммоль) в EtOAc (10 мл) гидрируют (Н₂ баллон) над 10% Pd/C (25 мг, 0,023 ммоль) при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь фильтруют под вакуумом через целит, промывая EtOAc, и упариванием фильтрата при пониженном давлении получают насыщенный сложный эфир в виде бесцветного масла (500 мг, 1,94 ммоль, 100%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 0,61-0,65 (м, 1Н), 0,73-0,78 (м, 1Н), 0,91 (т, 2Н, J=7,4 Гц), 1,25 (тд, 3Н, J=7,1, 1,4 Гц), 1,43 (с, 9Н), 1,78-1,90 (м, 2Н), 2,36 (т, 1Н, J=7,7 Гц), 2,44 (т, 1Н, J=7,5 Гц), 4,12 (кв, 2Н, J=7,1 Гц).

Получение трет-бутилового эфира [1-(3-гидроксипропил)циклопропил]карбаминовой кислоты:

К раствору сложного эфира (500 мг, 1,94 ммоль) в ТГФ (8 мл) добавляют LiBH₄ (70 мг, 3,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 18 часов, далее гасят покапельным добавлением 50% водной НОАс до прекращения выделения газа (приблизительно 2 мл). Суспензию разбавляют Н₂О (10 мл) и экстрагируют Et₂O (15 мл). Органический раствор промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл), сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очисткой колоночной флэш-хроматографией на силикагеле на оксиде кремния (гексан/EtOAc; 2:1; c увеличением до 1:1) получают спирт в виде бесцветного масла (164 мг, 0,77 ммоль, 40%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 0,55-0,62 (м, 2Н), 0,69-0,75 (м, 2Н), 1,40 (с, 9Н), 1,52-1,72 (м, 4Н), 2,1 (ушир.с, 1Н), 3,64 (т, 2Н, J=6,3 Гц), 4,96 (ушир.с, 1Н).

Получение трет-бутилового эфира {1-[3-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)пропил]циклопропил}карбаминовой кислоты:

К раствору спирта (160 мг, 0,74 ммоль) в CH₂Cl₂ (4 мл), охлажденному до 0°С, добавляют размельченные, высушенные молекулярные сита 3Å (374 мг), NMO (125 мг, 1,07 ммоль) и ТРАР (26 мг, 0,07 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 25 минут, далее при комнатной температуре в течение дальнейших 15 минут. Смесь разбавляют EtOAc (8 мл) и пропускают через короткую колонку с оксидом кремния, элюируя EtOAc. Удалением растворителя при пониженном давлении получают альдегид в виде бледно-желтого масла (123 мг, 78%).

Раствор данного вещества (120 мг, 0,56 ммоль) и 8-амино-5,6,7,8-тетрагидрохинолина (90 мг, 0,61 ммоль) в МеОН (1,5 мл) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 17 часов. Добавляют NaBH₄ (35 мг, 0,93 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение дальнейших 15 минут. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, остаток переносят в CH₂Cl₂ (20 мл) и промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический раствор сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очисткой колоночной флэш-хроматографией на оксиде кремния (CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 19:1:0,1) получают вторичный амин в виде оранжевого масла (51 мг, 0,15 ммоль, 26%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 0,57-0,63 (м, 2H), 0,69-0,76 (м, 2H), 1,42 (с, 9H), 1,56-1,80 (м, 5H), 1,80-2,06 (м, 3Н), 2,09-2,20 (м, 1H), 2,68-2,87 (м, 4H), 3,77 (т, 1H, J=6,3 Гц), 5,16 (ушир.с, 1H), 7,06 (дд, 1H, J=7,7, 4,7 Гц), 7,37 (д, 1H, J=7,5 Гц), 8,38 (д, 1H, J=4,2 Гц).

Получение трет-бутилового эфира 2-{[[3-(1-трет-бутоксикарбониламиноциклопропил)пропил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензимидазол-1-карбоновой кислоты:

Раствор вторичного амина (51 мг, 0,147 ммоль), трет-бутил 2-хлорметилбензимидазол-1-карбоксилата (47 мг, 0,18 ммоль), DIPEA (0,04 мл, 0,2 ммоль) и KI (5 мг, 0,03 ммоль) в CH₃CN (0,8 мл) перемешивают при 60°С в атмосфере азота в течение 18 часов. При охлаждении до комнатной температуры добавляют насыщенный водный раствор NaHCO₃ (5 мл) и смесь экстрагируют CH₂Cl₂ (10 мл × 3). Объединенный органический раствор сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очисткой колоночной флэш-хроматографией на оксиде кремния (CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 19:1:0,1) получают третичный амин в виде бледно-оранжевой пены (60 мг, 0,104 ммоль, 71%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 0,30-0,46 (м, 2H), 0,48-0,63 (м, 2H), 1,29-1,50 (м, 11H), 1,60-1,76 (м, 12H), 1,79-1,90 (м, 1H), 1,95-2,05 (м, 1H), 2,08-2,19 (м, 1H), 2,59-2,70 (м, 2H), 2,72-2,87 (м, 2H), 4,26 (дд, 1H, J=9,5, 6,5 Гц), 4,50 (д, 1H, J=15,6 Гц), 4,63 (д, 1H, J=15,0 Гц), 5,10 (ушир.с, 1H), 6,98 (дд, 1H, J=7,7, 4,7 Гц), 7,26-7,32 (м, 3Н), 7,72 (дд, 1H, J=6,2, 3,2 Гц), 7,83 (дд, 1H, J=6,0, 3,0 Гц), 8,37 (д, 1H, J=3,0 Гц).

Получение СОЕДИНЕНИЯ 49:

К раствору третичного амина (57,6 мг, 0,100 ммоль) в ледяной НОАс (1,0 мл) добавляют насыщенный раствор HBr в НОАс (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и добавляют Et₂O (5 мл). Полученное липкое твердое вещество промывают Et₂O (1 мл × 2), далее измельчают шпателем, пока оно находится под Et₂O (˜2 мл). Полученный в результате осадок промывают Et₂O (1 мл × 2), далее сушат при пониженном давлении, получая СОЕДИНЕНИЕ 49 в виде оранжевого порошка (65,7 мг, 0,091 ммоль, 91%). ¹Н ЯМР (D₂O) δ 0,63-0,68 (м, 2H), 0,81-0,86 (м, 2H), 1,46-1,67 (м, 4H), 1,76-1,90 (м, 1H), 1,93-2,06 (м, 1H), 2,12-2,22 (м, 1H), 2,31-2,41 (м, 1H), 2,48-2,58 (м, 1H), 2,77-2,87 (м, 1H), 2,96-3,02 (м, 2H), 4,39 (д, 1H, J=16,8 Гц), 4,47-4,56 (м, 2H), 7,59 (дд, 2H, J=6,2, 3,2 Гц), 7,79 (дд, 2H, J=6,2, 3,2 Гц), 7,85 (дд, 1H, J=7,8, 6,0 Гц), 8,33 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,62 (д, 1H, J=5,4 Гц). ¹³C ЯМР (D₂O) δ 9,6, 20,4, 24,3, 27,6, 31,8, 34,3, 48,0, 51,8, 60,5, 114,3, 125,9, 126,9, 131,0, 139,3, 140,6, 148,1, 151,2, 151,7. ES-MC m/z 376 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для C₂₃H₂₉N₅•3,1HBr•1,5C₂H₄О₂•0,2H₂О: C, 43,37; H, 5,39; N, 9,73; Br, 34,40. Найдено: C, 43,26; H, 5,67; N, 9,64; Br, 34,68.

Пример 50

СОЕДИНЕНИЕ 50: (1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-(5-аминопент-1-ил)амин (гидробромидная соль)

К перемешиваемому раствору [1-(2-триметилсилил)этоксиметил)-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (188 мг, 0,455 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,26 мл<1,49 ммоль) в СН₃CN добавляют 5-бромвалеронитрил (0,12 мл, 1,03 ммоль). Смесь нагревают при 80°С в течение 47 часов, после данного времени реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. После удаления летучих компонентов при пониженном давлении остаток растворяют в CH₂Cl₂ (20 мл). Раствор промывают насыщенным солевым раствором (3×15 мл). Водный слой экстрагируют CH₂Cl₂ (1×15 мл). Объединенные органические фазы сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенного оранжевого масла (306 мг). Очисткой данного масла колоночной хроматографией (1,75 см НД, 14 г оксида кремния, 40:1 CH₂Cl₂:СН₃ОН) получают очищенный третичный амин (110 мг, 50%).

Вышеуказанный амин (110 мг) растворяют в насыщенном аммиаком СН₃ОН (12 мл) и обрабатывают никелем Ренея (410 мг). Смесь встряхивают в аппарате Парра для гидрирования при 50 psi Н₂ в течение 20 часов, после данного времени смесь фильтруют через целит и концентрируют с получением неочищенного желто-оранжевого масла (124 мг).

Вышеуказанный амин (124 мг) растворяют в 4 N HCl (2 мл) и нагревают при 50°С в течение 6 часов. Смесь далее охлаждают до комнатной температуры и подщелачивают 10 N NaOH (конечное рН>13). Данную водную фазу экстрагируют CH₂Cl₂ (4×10 мл). Органическую фазу далее сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют с получением неочищенной коричневой пены (83 мг). Очисткой данной пены радиальной хроматографией на силикагеле (40:1:1 CH₂Cl₂:СН₃ОН:NH₄OH) получают чистое свободное основание (38 мг, 46% на две стадии).

Применение общей методики D: Конверсией вышеуказанного свободного основания (38 мг) в гидробромидную соль получают СОЕДИНЕНИЕ 50 в виде белого твердого вещества (53 мг, 76%). ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,14-1,28 (м, 2H), 1,39-1,57 (м, 4H), 1,77-1,90 (м, 1H), 1,96-2,10 (м, 1H), 2,13-2,23 (м, 1H), 2,31-241 (м, 1H), 2,46-2,57 (м, 1H), 2,73-2,90 (м, 3H), 2,96-3,03 (м, 2H), 4,38 (д, 1H, J=16,7 Гц), 4,47-4,57 (м, 2H), 7,60 (дд, 2H, J=6,3, 3,3 Гц), 7,80 (дд, 2H, J=6,2, 3,1 Гц), 7,86 (дд, 1H, J=7,9, 6,0 Гц), 8,31 (д, 1H, J=7,0 Гц), 8,62 (д, 1H, J=4,7 Гц). ¹³C ЯМР (D₂O) δ 20,40, 23,88, 26,92, 27,63, 27,87, 39,68, 48,51, 52,09, 60,86, 114,26 (2 углерода), 125,85, 126,83 (2 углерода), 131,17, 139,29, 140,47, 147,92 (2 углерода), 151,48, 152,00. ES-MC m/z 364 (М+H). Элементный анализ. Вычислено для C₂₂Н₂₉N₅•3,1HBr•2,6H₂О: С, 39,97; H, 5,69; N, 10,59; Br, 37,46. Найдено: С, 39,96; H, 5,64; N, 10,62; Br, 37,36.

Пример 51

СОЕДИНЕНИЕ 51: (1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-(6-аминогекс-1-ил)амин (гидробромидная соль)

Получение N-(трет-бутоксикарбонил)-6-амино-1-гексаналя:

К раствору 6-амино-1-гексанола (541 мг, 4,62 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,25 мл) в ТГФ (10 мл) добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (1,1555 г, 5,29 ммоль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 18 часов, после данного времени летучие компоненты удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют в CH₂Cl₂ (30 мл) и промывают насыщенным солевым раствором (3×20 мл). Органическую фазу сушат (Na₂SO₄), фильтруют и удаляют на роторном испарителе с получением желтого масла (1,090 г).

Некоторое количество полученного выше масла (220 мг, 1,01 ммоль) растворяют в CH₂Cl₂ (5 мл) и обрабатывают перйодинаном Десса-Мартина (455 мг, 1,07 ммоль). Через 2 часа реакционную смесь разбавляют диэтиловым эфиром (20 мл) и обрабатывают 20% мас./об. Na₂S₂O₃ (водным). Фазы разделяют через 10 минут и водную фазу экстрагируют эфиром (3×10 мл). Объединенную органическую фазу промывают 20% мас./об. Na₂S₂O₃ (водным) (1×12 мл), насыщенным водным раствором NaHCO₃ (1×12 мл) и насыщенным солевым раствором (1×12 мл). органическую фазу сушат (MgSO₄), фильтруют и удаляют при пониженном давлении с получением неочищенного бесцветного масла (172 мг). Данное масло очищают колоночной хроматографией (1,75 см НД, 14 г оксида кремния, 4:1 гексаны:этилацетат) с полчением 31 мг требуемого промежуточного соединения (14%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,29-1,50 (м, 13Н), 1,63 (пентет, 2Н, J=7,4 Гц), 2,42 (тд, 2Н, J=7,2, 1,6 Гц), 3,06-3,12 (м, 2Н), 4,57 (ушир.с, 1Н), 9,74 (с, 1Н).

Применение общей методики В: К перемешиваемому раствору [1-(2-(триметилсилил)этоксиметил)-(1Н-бензимидазол-2-илметил)]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (62 мг, 0,150 ммоль) и N-(трет-бутоксикарбонил)-6-амино-1-гексаналя (31 мг, 0,144 ммоль) в CH₂Cl₂ (2,5 мл) добавляют NaBH(OAc)₃ (66 мг, 0,311 ммоль) и смесь перемешивают в течение 24 часов с получением неочищенного желтого масла (91 мг).

Данное масло (91 мг) растворяют в 4 N HCl (2 мл) и нагревают до 50°С. Через 4 часа реакционной смеси дают охладиться. Реакционную смесь подщелачивают 10 N NaOH (конечное рН>13) и водную фазу экстрагируют CH₂Cl₂ (8×7 мл). Органическую фазу сушат (Na₂SO₄), фильтруют и удаляют на роторном испарителе с получением 52 мг неочищенного желтого масла свободного основания. Данное масло очищают радиальной хроматографией на силикагеле (40:1:1 CH₂Cl₂:СН₃ОН:NH₄ОН) с получением 36 мг желтой пленки (66% выход на две стадии).

Применение общей методики D: Конверсией вышеуказанного свободного основания (36 мг) в гидробромидную соль получают СОЕДИНЕНИЕ 51 в виде белого твердого вещества (53 мг, 84%).

¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,13-1,23 (м, 4H), 1,31-1,56 (м, 4H), 1,75-1,90 (м, 1H), 1,96-2,10 (м, 1Н), 2,13-2,23 (м, 1H), 2,31-2,41 (м, 1H), 2,44-2,55 (м, 1H), 2,71-2,81 (м, 1H), 2,85 (т, 2H, J=7,8 Гц), 2,97-3,04 (м, 2H), 4,38 (д, 1H, J=17,0 Гц), 4,48-4,59 (м, 2H), 7,61 (дд, 2H, J=6,1, 3,1 Гц), 7,80 (дд, 2H, J=6,1, 3,0 Гц), 7,86 (дд, 1H, J=7,7, 5,9 Гц), 8,34 (д, 1H, J=8,3 Гц), 8,62 (д, 1H, J=5,7 Гц). ¹³C ЯМР (D₂O) δ 20,39, 20,45, 25,81, 26,41, 27,07, 27,64, 28,14, 39,74, 48,67, 52,22, 60,95, 114,24 (2 углерода), 125,86, 126,88 (2 углерода), 131,01, 139,21, 140,49, 147,99, 151,55, 152,12. ES-МС m/z 378 (М+H). Элементный анализ. Вычислено для С₂₃Н₃₁N₅•3,1HBr•1,9Н₂O: С, 41,69; H, 5,77; N, 10,57; Br, 37,38. Найдено: С, 41,77; H, 5,60; N, 10,60; Br, 37,36.

Пример 52

СОЕДИНЕНИЕ 52: Получение N¹-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)циклогексан-цис-1,4-диамина (гидробромидной соли)

Получение 4-[N-(трет-бутилоксикарбонил)]аминоциклогексанона:

Раствор гидрохлорида транс-4-аминоциклогексанола (2,67 г, 1,14 моль) в 1 N NaOH (40 мл) промывают CHCl₃ (40 мл), CH₂Cl₂ (2×30 мл) и EtOAc (4×30 мл). Объединенные органические экстракты сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением требуемого свободного основания (0,43 г) в виде белого твердого вещества. К суспензии транс-4-аминоциклогексанола (0,43 г, 4,09 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (0,89 г, 4,09 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный в результате неочищенный продукт используют без дальнейшей очистки в следующей реакции.

К суспензии вышеуказанного спирта (˜3,7 ммоль) и порошковидных молекулярных сит 3Å (0,90 г) в CH₂Cl₂ (10 мл) добавляют N-оксид 4-метилморфолина (0,696 г, 5,95 ммоль) и перрутенат тетрапропиламмония (0,089 г, 0,25 ммоль) и смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и очищают колоночной хроматографией через слой силикагеля (этилацетат/гексаны, 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (0,670 г, 84% на 2 стадии) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,45 (ушир.с, 9Н), 1,64-1,73 (м, 2Н), 2,21-2,27 (м, 2Н), 2,37-2,44 (м, 4Н), 3,89-3,95 (м, 1Н), 4,50 (ушир.с, 1Н, NH).

Применение общей методики В: К перемешиваемому раствору 8-амино-5,6,7,8-тетрагидрохинолина (195 мг, 1,32 ммоль) и 4-[N-(трет-бутоксикарбонил)]аминоциклогексанона (293 мг, 1,38 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл) добавляют NaBH(OAc)₃ (392 мг, 1,85 ммоль) и смесь перемешивают в течение 2 час при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют CH₂Cl₂ (20 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (40 мл) и водную фазу промывают CH₂Cl₂ (2×10 мл). Объединенные органические экстракты сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют с получением требуемого вторичного амина в виде смеси диастереомеров (520 мг). Диастереомеры разделяют и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂/MeOH, 96:4) с получением верхнего, менее полярного, диастеромера (179 мг, 39%) и нижнего, более полярного, диастереомера (107 мг, 23%), каждый в виде оранжевого масла.

Применение общей методики N-алкилирования: К перемешиваемому раствору верхнего, менее полярного, вышеуказанного диастереомера (179 мг, 0,52 ммоль) в СН₃CN (5 мл) добавляют N,N-диизопропилэтиламин (0,18 мл, 1,04 ммоль), KI (24 мг, 0,14 ммоль) и 1-(трет-бутоксикарбонил)-2-(хлорметил)бензимидазол (149 мг, 0,56 ммоль). Смесь перемешивают при 60°С в течение 4 час, далее охлаждают, разбавляют CH₂Cl₂ (40 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (30 мл). Водную фазу промывают CH₂Cl₂ (2×10 мл), сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют. Очисткой полученного в результате коричневого масла колоночной хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂/МеОН, 96:4) получают требуемый алкилированный цис-1,4-диамин, трет-бутиловый эфир N¹-(1-трет-бутоксикарбонилбензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)циклогексан-цис-1,4-диамин-4-карбоновой кислоты (142 мг, 47%) в виде желтого масла.

Применение общей методики D: Конверсией вышеуказанного масла (72 мг, 0,13 ммоль) в гидробромидную соль с одновременным удалением N-трет-бутоксикарбонильной защитной группы с последующим переосаждением промежуточного твердого вещества из смеси метанол/эфир получают СОЕДИНЕНИЕ 52 (67 мг, 82%) в виде оранжевого твердого вещества. ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,66-1,81 (м, 4H), 1,85-2,08 (м, 4H), 2,11-2,18 (м, 3Н), 2-42-2,47 (м, 1H), 2,81-2,85 (м, 1H), 3,00-3,02 (м, 2H), 3,53-3,55 (м, 1H), 4,45 (д, 1H, J=16,8 Гц), 4,57-4,63 (м, 1H), 4,60 (д, 1H, J=16,8 Гц), 7,59 (дд, 2H, J=6,3, 3,3 Гц), 7,76 (дд, 2H, J=6,3, 3,3 Гц), 7,80 (дд, 1H, J=7,8, 6,3 Гц), 8,28 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,58 (д, 1H, J=5,5 Гц). ¹³C ЯМР (D₂O) δ 20,79, 23,38, 24,33, 25,64, 27,55, 27,70, 27,90, 43,83, 46,55, 58,06, 59,77, 114,25, 125,82, 127,02, 130,95, 139,12, 140,53, 147,99, 151,38, 152,14. ES-МС m/z 376 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для C₂₃H₂₉N₅•2,9HBr•2,5H₂O: С, 42,16; H, 5,68; N, 10,69; Br, 35,37. Найдено: С, 42,55; H, 5,43; N, 10,31; Br, 35,28.

Пример 53

СОЕДИНЕНИЕ 53: Получение N-{4-цис-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]циклогексил}-2-хлорбензамида (гидробромидной соли)

Раствор вышеуказанного незащищенного амина, трет-бутилового эфира N¹-(1-трет-бутоксикарбонилбензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)циклогексан-цис-1,4-диамин-4-карбоновой кислоты (см. СОЕДИНЕНИЕ 52) (70 мг, 0,12 ммоль) в смеси CH₂Cl₂/ТФУ (1:1, 2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 час. Реакционную смесь далее концентрируют и разбавляют CH₂Cl₂ (15 мл) и 1 N NaOH (15 мл). Водный слой промывают CH₂Cl₂ (2×10 мл) и объединенные органические экстракты сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют. К раствору полученного в результате неочищенного амина (32 мг) в CH₂Cl₂ (3 мл) добавляют Et₃N (0,045 мл, 0,32 ммоль) и 2-хлорбензоилхлорида (0,030 мл, 0,24 ммоль) и смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют CH₂Cl₂ (10 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл). Водный слой промывают CH₂Cl₂ (2×5 мл) и объединенные органические экстракты сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют. Очисткой неочищенной пены радиальной хроматографией на силикагеле (1 мм пластина, 100:1:1 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH) получают указанный в заголовке амид (23 мг, 37% на 2 стадии) в виде желтой пены.

Применение общей методики D: Конверсией вышеуказанной пены (23 мг, 0,045 ммоль) в гидробромидную соль с последующим переосаждением промежуточного твердого вещества из смеси метанол/эфир получают СОЕДИНЕНИЕ 53 (27 мг, 83%) в виде желтого твердого вещества. ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,44-1,62 (м, 4H), 1,74-1,97 (м, 4H), 2,04-2,21 (м, 3H), 2,41-2,46 (м, 1Н), 2,80-2,84 (м, 1Н), 3,00-3,02 (м, 2H), 3,98-3,99 (м, 1Н), 4,41 (д, 1H, J=16,8 Гц), 4,55-4,60 (м, 1Н), 4,58 (д, 1Н, J=16,8 Гц), 7,30-7,37 (м, 2H), 7,43-7,45 (м, 2H), 7,60 (дд, 2H, J=6,3 Гц), 7,75 (дд, 2H, J=6,3 Гц), 7,82 (дд, 1H, J=7,8, 6 Гц), 8,31 (д, 1Н, J=8,1 Гц), 8,58 (д, 1H, J=5,7 Гц). ¹³C ЯМР (D₂O) δ 20,78, 23,87, 25,39, 27,11, 27,59, 28,54, 28,92, 44,11, 45,77, 59,89, 60,00, 114,24, 125,83, 127,07, 127,73, 128,61, 130,18, 130,88, 131,89, 135,36, 139,08, 140,55, 148,01, 151,94, 152,11, 170,46. ES-MC m/z 514 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для С₃₀Н₃₂N₅OCl•2,2HBr•1,9Н₂O: С, 49,61; Н, 5,27; N, 9,64; Br, 24,20. Найдено: С, 49,65; Н, 5,22; N, 9,50; Br, 24,17.

Пример 54

СОЕДИНЕНИЕ 54: Получение N¹-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)циклогексан-транс-1,4-диамина (гидробромидной соли)

Применение общей методики N-алкилирования: К перемешиваемому раствору нижнего, более полярного, вышеуказанного диастереомера (см. СОЕДИНЕНИЕ 52) (107 мг, 0,31 ммоль) в СН₃CN (5 мл) добавляют N,N-диизопропилэтиламин (0,11 мл, 0,63 ммоль), KI (14 мг, 0,08 ммоль) и 1-(трет-бутоксикарбонил)-2-(хлорметил)бензимидазол (106 мг, 0,40 ммоль) и смесь перемешивают при 60°С в течение 7 час. Очисткой полученного в результате коричневого масла колоночной хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂/МеОН/NH₄OH, 96:4:0, далее 95:4:1) с последующей радиальной хроматографией на силикагеле (1 мм пластина, (CH₂Cl₂/МеОН/NH₄OH, 50:1:1)) получают требуемый алкилированный транс-1,4-диамин в виде прозрачного масла.

Применение общей методики D: Конверсией вышеуказанной пены (31 мг, 0,054 ммоль) в гидробромидную соль с одновременным удалением N-трет-бутоксикарбонильной защитной группы с последующим переосаждением промежуточного твердого вещества из смеси метанол/эфир получают СОЕДИНЕНИЕ 54 (32 мг, 90%) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,40-1,61 (м, 4H), 1,86-2,30 (м, 7Н), 2,42-2,46 (м, 1Н), 2,76-2,84 (м, 1H), 3,00-3,02 (м, 2H), 3,11-3,18 (м, 1H), 4,44 (д, 1H, J=16,8 Гц), 4,52-4,57 (м, 1H), 4,57 (д, 1H, J=16,8 Гц), 7,60 (дд, 2H, J=6,3 Гц), 7,77 (дд, 2H, J=6,3 Гц), 7,81 (дд, 1H, J=7,8, 6 Гц), 8,29 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,58 (д, 1H, J=5,7 Гц). ¹³C ЯМР (D₂O) δ 20,73, 24,05, 27,54, 27,62, 29,60, 29,74, 29,85, 44,06, 49,58, 58,80, 59,30, 114,25, 125,80, 126,97, 131,03, 139,10, 140,46, 147,96, 151,62, 152,09. ES-МС m/z 376 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для С₂₃Н₂₉N₅•3,0НВr•2,1Н₂O: С, 42,11; H, 5,56; N, 10,67; Br, 36,54. Найдено: С, 42,24; H, 5,60; N, 10,51; Br, 36,50.

Пример 55

СОЕДИНЕНИЕ 55: Получение N¹-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(S)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-транс-циклогексан-1,4-диамина (гидрохлоридной соли)

К раствору гидрохлорида транс-4-аминоциклогексанола (10,0 г, 65,9 ммоль) и триэтиламина (18,4 мл, 132,0 ммоль) в тетрагидрофуране (132 мл) добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (15,31 г, 70,1 ммоль). Смесь перемешивают при 25°С в атмосфере азота в течение 17 час и по прошествии данного времени добавляют этилацетат (250 мл). Раствор промывают водой (2×100 мл), сушат (Na₂SO₄) и концентрируют с получением трет-бутилового эфира (4-гидроксициклогексил)карбаминовой кислоты в виде белого твердого вещества (13,82 г, 97%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,09-1,25 (м, 2Н), 1,31-1,39 (м, 2Н), 1,44 (с, 9Н), 1,94-2,03 (м, 4Н), 3,42 (ушир.с, 1Н), 3,56-3,64 (м, 1Н), 4,34 (ушир.с, 1Н).

К раствору трет-бутилового эфира (4-гидроксициклогексил)карбаминовой кислоты (5,80 г, 26,9 ммоль) в безводном метиленхлориде (67 мл) добавляют по порядку активированные молекулярные сита 3 (6,54 г), N-оксид 4-метилморфолина (5,04 г, 43,0 ммоль) и перрутенат тетрапропиламмония (380 мг, 1,08 ммоль). Смесь перемешивают при 25°С в течение 18 час в атмосфере азота, далее смесь концентрируют. Очисткой колоночной хроматографией на силикагеле смесью гексан/этилацетат (1:1) получают трет-бутиловый эфир (4-оксоциклогексил)карбаминовой кислоты в виде белого твердого вещества (5,52 г, 96%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,46 (с, 9Н), 1,64-1,74 (м, 2Н), 2,21-2,27 (м, 2Н), 2,39-2,45 (м, 4Н),3,97 (ушир.с, 1Н).

Уксусную кислоту (2,9 мл, 50,7 ммоль), трет-бутиловый эфир (4-оксоциклогексил)карбаминовой кислоты (4,32 г, 20,2 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (7,56 г, 35,7 ммоль) добавляют к раствору (S)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламин (2,86 г, 19,3 ммоль) в тетрагидрофуране (78 мл) и смесь перемешивают при 25°С в течение 3,5 час. Смесь разбавляют метиленхлоридом (500 мл) и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (600 мл). Водный слой экстрагируют метиленхлоридом (2×150 мл). Объединенные органические слои сушат (Na₂SO₄) и концентрируют. Неочищенную смесь изомеров очищают колоночной хроматографией на силикагеле смесью метанол/метиленхлорид (4:96) с получением транс-изомера трет-бутилового эфира [4-((S)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)-транс-циклогексил]карбаминовой кислоты в виде белого твердого вещества (2,01 г, 30%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,06-1,39 (м, 4Н), 1,69 (с, 9Н), 1,65-1,80 (м, 2Н), 1,90-2,14 (м, 5Н), 2,16-2,25 (м, 1Н), 2,29 (ушир.с, 1Н), 2,56-2,71 (м, 1Н), 2,72-2,88 (м, 2Н), 3,43 (ушир.с, 1Н), 3,92 (т, 1Н, J=6,3 Гц), 4,39 (ушир.с, 1Н), 7,04 (дд, 1Н, J=7,9, 4,5 Гц), 7,35 (д, 1Н, J=7,5 Гц), 8,38 (д, 1Н, J=4,5 Гц).

Определяют, что энантиомерная чистота трет-бутилового эфира [4-((S)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)-транс-циклогексил]карбаминовой кислоты составляет 95%, используя хиральную ВЭЖХ, применяя следующие условия: прибор: Hewlett Packard 1100 ВЭЖХ (VWD2); колонка: ChiralPak AD, 2,1 см×100 см; подвижные фазы: А = 90:10 гексаны/изопропанол с 0,1% ТФУ, В = изопропанол; изократический режим: 90% А, 10% В; полное время разделения: 25 мин; скорость потока: 1,0 мл/мин; температура: 10°С; детектор: УФ @ 254 нм; объем ввода: 30 мкл.

Время удерживания S-энантиомера = 5,3 мин.

Время удерживания R-энантиомера = 8,1 мин.

К суспензии трет-бутилового эфира [4-((S)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)-транс-циклогексил]карбаминовой кислоты (1,95 г, 5,64 ммоль) в безводном ацетонитриле (60 мл) добавляют трет-бутиловый эфир 2-хлорметилбензимидазол-1-карбоновой кислоты (1,65, 6,20 ммоль), диизопропилэтиламин (2,0 мл, 11,4 ммоль) и йодид калия (100 мг, 0,60 ммоль). Смесь нагревают до 60°С и перемешивают в течение 2 дней в атмосфере азота. Смесь концентрируют, растворяют в метиленхлориде (80 мл) и промывают насыщенным солевым раствором (50 мл). Водные слои экстрагируют метиленхлоридом (3×50 мл). Объединенные органические слои сушат (Na₂SO₄) и концентрируют. Неочищенную смесь очищают колоночной хроматографией на силикагеле (80 г) смесью метанол/метиленхлорид (4:96) с получением трет-бутилового эфира 2-{[(4-трет-бутоксикарбониламино-транс-циклогексил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензимидазол-1-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (1,82 г, 56%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,09 (ушир.с, 2Н), 1,43 (с, 9Н), 1,68 (с, 9Н), 1,83-2,14 (м, 6Н), 2,47-2,63 (м, 1Н), 2,65-2,79 (м, 1Н), 2,79-2,95 (м, 1Н), 3,32 (ушир.с, 1Н), 4,30 (ушир.с, 2Н), 4,46 (ушир.с, 2Н), 6,75-6,89 (м, 1Н), 7,00-7,13 (м, 1Н), 7,61-7,70 (м, 1Н), 7,70-7,79 (м, 1Н), 8,32 (ушир.с, 1Н).

Трет-бутиловый эфир 2-{[(4-трет-бутоксикарбониламино-транс-циклогексил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензимидазол-1-карбоновой кислоты растворяют в уксусной кислоте (15 мл) и газообразный хлорид водорода барботируют через раствор в течение 10 мин. Смесь перемешивают в течение дополнительных 1,75 час, далее разбавляют уксусной кислотой (15 мл). По каплям добавляют раствор уксусной кислоты в течение 40 мин к интенсивно перемешиваемой колбе с диэтиловым эфиром (300 мл), где образуется белый пушистый осадок. Эфирной смеси дают осадиться и декантируют. Взвесь промывают эфиром (4×300 мл) и далее осадок собирают на стеклянном пористом фильтре и тщательно промывают эфиром. Фильтр помещают в вакуумную печь (40°С) в течение 18 час для получения СОЕДИНЕНИЯ 55 в виде бежевого твердого вещества (1,36 г, 79%). ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,34-1,52 (м, 2H), 1,57 (дкв, 2H, J=12,3, 2,4 Гц), 1,77-1,92 (м, 1H), 1,97-2,21 (м, 6H), 2,24-2,42 (м, 1H), 2,82 (тт, 1H, J=11,6, 3,1 Гц), 3,09 (д, 2H, J=3,9 Гц), 3,13 (тт, 1H, J=11,7, 3,6 Гц), 4,38 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,51 (м, 2H), 7,52-7,58 (м, 2H), 7,71-7,77 (м, 3H), 8,23 (д, 1H, J=7,5 Гц), 8,54 (д, 1H, J=4,8 Гц). ¹³C ЯМР (D₂O) δ 20,70, 24,04, 27,51, 27,62, 29,62, 29,67, 29,85, 44,05, 49,60, 58,74, 59,42, 114,30 (2C), 125,64, 126,63 (2C), 131,62, 139,11, 140,28, 147,65, 151,75, 152,19. ES-MC m/z 376 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для C₂₃H₂₉N₅•3,0HCl•2,5H₂O•0,2Et₂O: С 52,47, H 7,22, N 12,86, Cl 19,52. Найдено: С 52,46, H 6,97, N 12,85, Cl 19,56.

Определяют, что энантиомерная чистота СОЕДИНЕНИЯ 55 составляет 97%, используя хиральную ВЭЖХ, применяя следующие условия: прибор: Hewlett Packard 1100 ВЭЖХ (VWD2); колонка: ChiralPak AD, 2,1 смЧ100 см; подвижные фазы: А = 90:10 гексаны/изопропанол с 0,1% DEA, В = изопропанол; изократический режим: 70% А, 30% В; полное время разделения: 20 мин; скорость потока: 0,6 мл/мин; температура: 5°С; детектор: УФ @ 270 нм; объем ввода: 20 мкл.

Время удерживания S-энантиомера = 11,1 мин.

Время удерживания R-энантиомера = 8,8 мин.

Пример 56

СОЕДИНЕНИЕ 56: Получение N¹-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-N²-бензилциклогексан-транс-1,4-диамина (гидробромидной соли)

Получение N¹-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)циклогексан-транс-1,4-диамина:

Получение N-трет-бутоксикарбонил-транс-1,4-циклогександиамина (Smith, J.; Liras, J.L.; Schneider, S.E.; Anslyn, E J. Org Chem. 1996, 61, 8811-8818):

К раствору транс-1,4-циклогексадиамина (8,01 г, 70,1 ммоль) в CHCl₃ (230 мл) добавляют раствор ди-трет-бутилдикарбоната (7,67 г, 35,1 ммоль) в CHCl₃ (50 мл) с помощью поршневого насоса в течение периода 6 часов. Полученную в результате белую суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение дополнительных 10 часов, далее концентрируют в вакууме и разбавляют CH₂Cl₂ (100 мл) и насыщенным водным раствором Na₂CO₃ (100 мл). Слои разделяют и органический слой промывают насыщенным водным раствором Na₂CO₃ (2×30 мл). Объединенные органические фазы сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (5,30 г, 71% в расчете на Вос₂О) в виде белого твердого вещества.

Применение общей методики восстановительного аминирования В: К перемешиваемому раствору 6,7-дигидро-5Н-хинолин-8-она (3,04 г, 20,65 ммоль) и N-трет-бутоксикарбонил-транс-1,4-циклогександиамину (4,42 г, 20,65 ммоль) в безводном ТГФ (100 мл) добавляют AcOH (3 мл) и NaBH(OAc)₃ (5,69 г, 26,85 ммоль) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Очисткой колоночной хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 96:4:0, далее 94:5:1) получают требуемый амин (3,79 г, 53%) в виде белого твердого вещества.

Применение общей методики N-алкилирования: К перемешиваемому раствору вышеуказанного транс-1,4-диамина (3,79 г, 11,0 ммоль) в CH₃CN (55 мл) добавляют N,N-диизопропилэтиламин (3,5 мл, 19,7 ммоль), KI (91 мг, 0,55 ммоль) и 1-(трет-бутоксикарбонил)-2-(хлорметил)бензимидазол (2,93 г, 11,0 ммоль) и смесь перемешивают при 60°С в течение ночи. Очисткой полученной в результате оранжевой пены колоночной хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 96:4:0, далее 94:5:1) получают требуемый алкилированный амин (3,28 г, 52%) в виде желтой пены.

Желтую пену вышеуказанного масла (3,28 г, 5,70 ммоль) растворяют в смеси CH₂Cl₂/ТФУ (1:1, 10 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Реакционную смесь далее концентрируют и разбавляют CH₂Cl₂ (80 мл) и 1 N NaOH (75 мл). Водный слой далее промывают CH₂Cl₂ (2×50 мл) и объединенные органические экстракты сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (1,97 г, 92%) в виде желтой пены. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 0,92-1,10 (м, 2H), 1,21-1,28 (м, 2H), 1,45-1,58 (м, 4H), 1,66-1,77 (м, 2H), 1,82-1,90 (м, 2H), 1,95-2,09 (м, 1H), 2,17-2,35 (м, 1H), 2,39-2,59 (м, 2H), 2,67-2,80 (м, 1H), 2,83-2,96 (м, 1H), 4,10 (дд, 1H, J=9,6 Гц), 4,19 (с, 2H), 7,14-7,21 (м, 4H), 7,43 (д, 1H, J=6 Гц), 7,55-7,62 (ушир.м, 2H), 8,60 (д, 1H, J=6 Гц). ¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 21,85, 27,32, 29,31, 29,84, 30,97, 45,61, 50,03, 56,58, 62,37, 110,77, 118,96, 121,36, 122,23, 134,74, 137,52, 146,34, 158,32, 158,60.

К перемешиваемому раствору N¹-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)циклогексан-транс-1,4-диамина (140 мг, 0,37 ммоль) в безводном МеОН (3 мл) добавляют бензальдегид (0,038 мл, 0,37 ммоль) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 час. Смесь концентрируют в вакууме, анализируют ¹Н ЯМР и перерастворяют в МеОН (3 мл) и CH₂Cl₂ (0,8 мл). К данному раствору добавляют боргидрид натрия (28 мг, 0,74 ммоль) и смесь реремешивают в течение 2 час при комнатной температуре (см. общую методику В). Очисткой неочищенного вещества радиальной хроматографией на силикагеле (1 мм пластина, CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, градиентное элюирование от 100:1:1 до 20:1:1) получают свободный амин (119 мг, 69%) в виде прозрачного масла.

Применение общей методики D: Конверсией вышеуказанного масла (119 мг, 0,26 ммоль) в гидробромидную соль с последующим переосаждением промежуточного твердого вещества из смеси метанол/эфир получают СОЕДИНЕНИЕ 56 (149 мг, 79%) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,44-1,60 (м, 4H), 1,79-1,93 (м, 1H), 2,00-2,11 (м, 1H), 2,14-2,32 (м, 5H), 2,40-2,44 (м, 1H), 2,77-2,85 (м, 1H), 2,98-3,01 (м, 2H), 3,12-3,20 (м, 1H), 4,21 (с, 2H), 4,42 (д, 1H, J=16,8 Гц), 4,52-4,56 (м, 1H), 4,55 (д, 1H, J=16,8 Гц), 7,41-7,47 (м, 5H), 7,59 (дд, 2H, J=6, 3 Гц); 7,76 (дд, 2H, J=6, 3 Гц), 7,79 (дд, 1H, J=8,1, 6, 3 Гц), 8,28 (д, 1H, J=7,5 Гц), 8,57 (д, 1H, J=5,5 Гц). ¹³C ЯМР (D₂O) δ 20,72, 24,03, 27,54 27,61, 28,08, 28,35, 29,71, 44,01, 48,93, 56,04, 58,79, 59,32, 114,24, 125,80, 126,95, 129,72, 130,04, 131,06, 131,31, 139,10, 140,46, 147,95, 151,56, 152,03. ES-МС v/z 466 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для C₃₀H₃₅N₅•3,0HBr•2,0H₂O: С, 48,41; H, 5,69; N, 9,41; Br, 32,20. Найдено: С, 48,65; H, 5,92; N, 9,32; Br, 31,97.

Пример 57

СОЕДИНЕНИЕ 57: Получение N¹-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N⁴-бутил-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)циклогексан-транс-1,4-диамина (гидробромидной соли)

Получение N-трет-бутоксикарбонил-транс-1,4-циклогександиамина

(Smith, J.; Liras, J.L.; Schneider, S.E.; Anslyn, E. Solid and Solution Phase Organic Syntheses of Oligomeric Thioureas J. Org. Chem. 1996, 61, 8811-8818).

К раствору транс-1,4-циклогексадиамина (8,01 г, 70,1 ммоль) в CHCl₃ (230 мл) добавляют раствор ди-трет-бутилдикарбоната (7,67 г, 35,1 ммоль) в CHCl₃ (50 мл) с помощью поршневого насоса в течение периода 6 часов. Полученную в результате белую суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение дополнительных 10 часов, далее концентрируют в вакууме и разбавляют CH₂Cl₂ (100 мл) и насыщенным водным раствором Na₂CO₃ (100 мл). Слои разделяют и органический слой промывают насыщенным водным раствором Na₂CO₃ (2×30 мл). Объединенные органические фазы сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют с получением требуемого соединения (5,30 г, 71% от Вос₂О) в виде белого твердого вещества.

Получение N¹-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)циклогексан-транс-1,4-диамина

Применение общей методики В: К перемешиваемому раствору 6,7-дигидро-5Н-хинолин-8-она (3,04 г, 20,65 ммоль) и N-трет-бутоксикарбонил-транс-1,4-циклогександиамина (4,42 г, 20,65 ммоль) в безводном ТГФ (100 мл) добавляют AcOH (3 мл) и NaBH(OAc)₃ (5,69 г, 26,85 ммоль) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, разбавляют CH₂Cl₂ (100 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и водную фазу экстрагируют CH₂Cl₂ (3×75 мл). Объединенные органические экстракты сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют. Очисткой колоночной хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 96:4:0, далее 94:5:1) получают требуемый амин (3,79 г, 53%) в виде белого твердого вещества.

Применение общей методики N-алкилирования: К перемешиваемому раствору вышеуказанного трет-бутилового эфира [4-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)-транс-циклогексил]карбаминовой кислоты (3,79 г, 11,0 ммоль) в CH₃CN (55 мл) добавляют N,N-диизопропилэтиламин (3,5 мл, 19,7 ммоль), KI (91 мг, 0,55 ммоль) и 1-(трет-бутоксикарбонил)-2-(хлорметил)бензимидазол (2,93 г, 11,0 ммоль). Смесь перемешивают при 60°С в течение ночи, охлаждают, концентрируют, разбавляют CH₂Cl₂ (100 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (75 мл). Водную фазу промывают CH₂Cl₂ (2×50 мл), сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очисткой полученной в результате оранжевой пены колоночной хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 96:4:0, далее 94:5:1) получают требуемый алкилированный амин (3,28 г, 52%) в виде желтой пены.

Вышеуказанную желтую пену (3,28 г, 5,70 ммоль) растворяют в смеси CH₂Cl₂/ТФУ (1:1, 10 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Реакционную смесь далее концентрируют и разбавляют CH₂Cl₂ (80 мл) и 1 N NaOH (75 мл). Водные слои промывают CH₂Cl₂ (2×50 мл) и объединенные органические экстракты сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют с получением N¹-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)циклогексан-транс-1,4-диамина (1,97 г, 92%) в виде желтой пены. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 0,92-1,10 (м, 2H), 1,21-1,28 (м, 2H), 1,45-1,58 (м, 4H), 1,66-1,77 (м, 2H), 1,82-1,90 (м, 2H), 1,95-2,09 (м, 1H), 2,17-2,35 (м, 1H), 2,39-2,59 (м, 2H), 2,67-2,80 (м, 1H), 2,83-2,96(м, 1H), 4,10 (дд, 1H, J=9,6 Гц), 4,19 (с, 2H), 7,14-7,21 (м, 4H), 7,43 (д, 1H, J=6 Гц), 7,55-7,62 (ушир.м, 2H), 8,60 (д, 1H, J=6 Гц). ¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 21,85, 27,32, 29,31, 29,84, 30,97, 45,61, 50,03, 56,58, 62,37, 110,77, 118,96, 121,36, 122,23, 134,74, 137,52, 146,34, 158,32, 158,60.

К перемешиваемому раствору N¹-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)циклогексан-транс-1,4-диамина (0,0753 г, 0,20 ммоль) в безводном МеОН (2 мл) добавляют свежеперегнанный бутиральдегид (22 мкл, 0,24 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 час и концентрируют при пониженном давлении. Остаток перерастворяют в безводном МеОН (2 мл) и добавляют NaBH₄ (15 мг, 0,40 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 22 часов. Смесь концентрируют и остаток распределяют между CH₂Cl₂ (20 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (30 мл). Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют CH₂Cl₂ (2×15 мл). Объединенные органические экстракты сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очисткой неочищенного вещества радиальной хроматографией на силикагеле (1 мм пластина, 100:1:1 CH₂Cl₂/СН₃OH/NH₄OH, далее 50:1:1) получают 23 мг (30%) свободного основания в виде бледно-желтого масла.

Применение общей методики D: Конверсией вышеуказанного масла (23 мг, 0,05 ммоль) в гидробромидную соль с последующим переосаждением промежуточного твердого вещества из смеси метанол/эфир получают СОЕДИНЕНИЕ 57 (73 мг, количественный выход) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (D₂O) δ 0,88 (т, 3H, J=7,5 Гц), 1,26-1,47 (м, 4H), 1,48-1,65 (м, 4H), 1,79-1,92 (м, 1H), 1,93-2,34 (ушир.м, 7H), 2,35-2,47 (м, 1H), 2,75-2,88 (м, 1H), 2,95-3,14 (м, 5Н), 4,42 (д, 1H, J=16,8 Гц), 4,49-4,55 (м, 1H), 4,56 (д, 1H, J=16,5 Гц), 7,54-7,63 (м, 2H), 7,72-7,84 (м, 3Н), 8,28 (д, 1H, J=7,5 Гц), 8,56 (д, 1H, J=5,4 Гц). ¹³C ЯМР (D₂O) δ 13,17, 19,61, 20,71, 24,03, 27,53, 27,59, 28,09, 28,20, 28,34, 29,69, 44,00, 45,15, 56,08, 58,78, 59,39, 114,24, 125,79, 126,96, 131,06, 139,10, 140,46, 147,942, 151,58, 152,05. ES-МС m/z 432 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для C₂₇H₃₇N₅•3,0HBr•2,1H₂O: С, 45,54; H, 6,26; N, 9,83; Br, 33,66. Найдено: С, 45,62; H, 6,07; N, 9,66; Br, 33,51.

Пример 58

СОЕДИНЕНИЕ 58: Получение N¹-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-N²,N²-диметилциклогексан-транс-1,4-диамина (гидробромидной соли)

К перемешиваемому раствору N¹-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)циклогексан-транс-1,4-диамина (157 мг, 0,42 ммоль) в безводном МеОН (3 мл) добавляют параформальдегид (порошок) (17 мг, 0,57 ммоль) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 час. Смесь концентрируют в вакууме, анализируют ¹Н ЯМР и перерастворяют в МеОН (2,5 мл) и СН₂Cl₂ (1 мл). К данному раствору добавляют боргидрид натрия (32 мг, 0,83 ммоль) и смесь перемешивают в течение 1,5 час при комнатной температуре (см. общие методики А и В). Очисткой неочищенного вещества радиальной хроматографией на силикагеле (1 мм пластина, CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, градиентное элюирование от 50:1:1 до 10:1:1) получают диметилированные и монометилированные свободные амины (138 мг) неразделимой смеси в виде желтой пены. Переочисткой и разделением двух аминов колоночной хроматографией на основном оксиде алюминия (CH₂Cl₂/MeOH, 98:2, далее 95:5) получают диметилированный продукт (44 мг, 26%) и монометилированный свободный амин (21 мг, 13%), оба в виде прозрачных масел.

Применение общей методики D: Конверсией вышеуказанного диметилированного амина (44 мг, 0,11 ммоль) в гидробромидную соль с последующим переосаждением промежуточного твердого вещества из смеси метанол/эфир получают СОЕДИНЕНИЕ 58 (72 мг, 97%) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,46-1,65 (м, 4H), 1,79-1,93 (м, 1H), 2,05-2,21 (м, 5H), 2,31-2,53 (м, 2H), 2,75-2,82 (м, 1H), 2,77 (с, 6H), 2,99-3,01 (м, 2H), 3,15-3,22 (м, 1H), 4,43 (д, 1H, J=16,8 Гц), 4,50-4,55 (м, 1H), 4,56 (д, 1H, J=16,8 Гц), 7,58 (дд, 2H, J=6,3 Гц), 7,76 (дд, 2H, J=6,3 Гц), 7,80 (дд, 1H, J=7,8, 6 Гц), 8,28 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,57 (д, 1H, J=5,1 Гц). ¹³C ЯМР (D₂O) δ 20,71, 23,97, 25,62, 25,82, 27,55, 27,76, 29,81, 40,05, 44,03, 58,87, 59,26, 64,33, 114,24, 125,82, 127,01, 130,98, 139,12, 140,48, 148,00, 151,53, 151,97. ES-MC m/z 404 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для C₂₅H₃₃N₅•3,0HBr•2,0H₂О: С, 44,01; Н, 5,91; N, 10,26; Br, 35,13. Найдено: С, 44,14; Н, 6,02; N,10,01; Br, 34,98.

Пример 59

СОЕДИНЕНИЕ 59: Получение N¹-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-N²-метилциклогексан-транс-1,4-диамина (гидробромидной соли)

Применение общей методики D: Конверсией вышеуказанного монометилированного амина (см. СОЕДИНЕНИЕ 58) (21 мг, 0,054 ммоль) в гидробромидную соль с последующим переосаждением промежуточного твердого вещества из смеси метанол/эфир получают СОЕДИНЕНИЕ 59 (25 мг, 71%) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,31-1,43 (м, 2H), 1,51-1,63 (м, 2H), 1,78-1,93 (м, 1H), 1,99-2,31 (м, 6H), 2,40-2,44 (м, 1H), 2,63 (с, 3H), 2,75-2,87 (м, 1H), 2,98-3,01 (м, 3H), 4,42 (д, 1H, J=16,8 Гц), 4,51-4,55 (м, 1H), 4,55 (д, 1H, J=16,8 Гц), 7,59 (дд, 2H, J=6, 3Гц), 7,75 (дд, 2H, J=6, 3 Гц), 7,79 (дд, 1H, J=7,8, 6 Гц), 8,28 (д, 1H, J=8,1 Гц), 8,56 (д, IH,J=5,4 Гц). ¹³C ЯМР (D₂O) δ 20,71, 24,01, 27,54, 27,85, 28,09, 29,63, 30,36, 44,00, 57,11, 58,81, 59,40, 114,24, 125,78, 126,94, 131,09, 139,10, 140,45, 147,93, 151,59, 152,05. ES-MC m/z 390 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для C₂₄H₃₁N₅•2,9HBr•3,0H₂О: С, 42,50; Н, 5,93; N, 10,33; Br, 34,17. Найдено: С, 42,48; Н, 5,65; N, 10,12; Br, 34,31.

Пример 60

СОЕДИНЕНИЕ 60: Получение N-{4-транс-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]циклогексил}-гуанидина (гидробромидной соли)

К раствору N¹-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-N²-бензилциклогексан-транс-1,4-диамина (174 мг, 0,46 ммоль) в безводном ТГФ (1,5 мл) добавляют N,N'-бис-(трет-бутоксикарбонил)-1Н-пиразол-1-карбоксамидин (Tetrahedron Lett., 1993, 34, 3389) и полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 26 часов. Реакционную смесь концентрируют и очищают радиальной хроматографией на силикагеле (2 мм пластина, CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, градиентное элюирование от 50:1:1 до 5:1:1) с получением требуемого гуанидина (51 мг, 18%) в виде прозрачного масла.

Применение общей методики D: Конверсией вышеуказанного масла (51 мг, 0,083 ммоль) в гидробромидную соль с последующим переосаждением промежуточного твердого вещества из смеси метанол/эфир получают СОЕДИНЕНИЕ 60 (50 мг, 85%) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,22-1,34 (м, 2Н), 1,49-1,60 (м, 2Н), 1,79-2,21 (м, 8Н), 2,40-2,44 (м, 1Н), 2,70-2,78 (м, 1Н), 2,98-3,01 (м, 2Н), 3,24-3,32 (м, 1Н), 4,42 (д, 1Н, J=16,8 Гц), 4,50-4,55 (м, 1Н), 4,56 (д, 1Н, J=16,8 Гц), 7,59 (дд, 2Н, J=6,3 Гц), 7,76 (дд, 2Н, J=6,3 Гц), 7,80 (дд, 1Н, J=7,8, 6 Гц), 8,28 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,57 (д, 1Н, J=5,4 Гц). ¹³C ЯМР (D₂O) δ 20,75, 24,04, 27,55, 28,14, 30,36, 31,23, 31,51, 44,11, 50,20, 58,86, 59,67, 114,23, 125,78, 126,98, 130,97, 139,05, 140,45, 147,94, 151,73, 152,23, 156,22. ES-МС m/z 418 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для С₂₄Н₃₁N₇•3,0НВr•2,0Н₂O•0,2С₄Н₁₀О: С, 41,78; Н, 5,68; N, 13,75; Br, 33,62. Найдено: С, 41,74; Н, 5,63; N,13,62; Br, 33,65.

Пример 61

СОЕДИНЕНИЕ 61: Получение N¹-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N⁴-(1Н-индол-3-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)циклогексан-транс-1,4-диамина (свободного основания)

Общая методика В: (Двухстадийное восстановительное аминирование): К раствору N¹-(1H-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)циклогексан-транс-1,4-диамина (104 мг, 0,28 ммоль) в СН₃ОН (5 мл) добавляют индол-3-карбоксальдегид (52 мг, 0,36 ммоль) и полученный в результате раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют NaBH₄ (26 мг, 0,68 ммоль) и смесь перемешивают в течение дополнительных 15 минут. Смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток распределяют между CH₂Cl₂ (20 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO₃ (5 мл). Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют CH₂Cl₂ (3×5 мл). Объединенные органические экстракты сушат (Na₂SO₄) и концентрируют. Очисткой неочищенного вещества радиальной хроматографией на силикагеле (1 мм пластина, 50:1:1 CH₂Cl₂-СН₃OH-NH₄OH) получают 105 мг СОЕДИНЕНИЯ 61 в виде белой пены. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 0,93-1,30 (м, 3Н), 1,47-2,02 (м, 9Н), 2,20-2,25 (м, 1Н), 2,50-2,51 (м, 2Н), 2,65-2,76 (м, 1Н), 2,83-2,94 (м, 1Н), 3,93 (с, 2H), 4,10 (дд, 1H, J=5,7, 10,2 Гц), 4,20 (с, 2H), 7,07-7,12 (м, 2H), 7,15-7,21 (м, 4Н), 7,34 (д, 1Н, J=7,8 Гц), 7,42-7,49 (м, 2H), 7,59 (д, 1Н, J=7,8 Гц), 7,66-7,69 (м, 1Н), 8,23 (ушир.с, 1Н), 8,34 (ушир.с, 1Н), 8,60 (д, 1H, J=3,6 Гц). ¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 22,22, 27,63, 29,71, 30,34, 31,43, 33,00, 33,14, 42,46, 46,01, 56,15, 57,61, 62,78, 111,30, 111,65, 115,35, 119,00 (2 углерода), 119,78, 121,59, 121,88, 122,40, 122,60, 122,78, 127,31, 134,03, 135,12, 136,78, 137,87, 145,03, 146,74, 158,77, 159,11. ES-MC m/z 505 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для C₃₂H₃₆N₆•0,5H₂O•CH₂Cl₂: С, 70,19; H, 6,89; N, 15,11. Найдено: С, 69,94; H, 6,81; N, 15,15.

Пример 62

СОЕДИНЕНИЕ 62: Получение N¹-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N⁴-(пиридин-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)циклогексан-транс-1,4-диамина (гидробромидной соли)

Применение общей методики В: (Двухстадийное восстановительное аминирование): Реакцией N¹-(1H-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)циклогексан-транс-1,4-диамина (98 мг, 0,26 ммоль) с пиридин-2-карбоксальдегидом (30 мкл, 0,32 ммоль) в СН₃ОН (5 мл) в течение 2,5 часов и с NaBH₄ (27 мг, 0,71 ммоль) в течение 15 минут с последующей очисткой неочищенного вещества радиальной хроматографией на силикагеле (1 мм пластина, 50:1:1 CH₂Cl₂-СН₃OH-NH₄OH) получают 79 мг (65%) свободного основания указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

Применение общей методики D: Конверсией вышеуказанного масла (79 мг, 0,17 ммоль) в гидробромидную соль с последующим переосаждением промежуточного твердого вещества из смеси метанол/эфир получают СОЕДИНЕНИЕ 62 (126 мг, 85%) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,45-1,63 (м, 4H), 1,79-1,93 (м, 1H), 2,02-2,45 (м, 7H), 2,79-2,86 (м, 1H), 2,99-3,01 (м, 2H), 3,25-3,33 (м, 1H), 4,41-4,60 (м, 5H), 7,56-7,61 (м, 2H), 7,75-7,82 (м, 5H), 8,22-8,30 (м, 2H), 8,57 (д, 1H, J=5,1 Гц), 8,69 (д, 1H, J=4,5 Гц). ¹³C ЯМР (D₂O) δ 20,71, 24,03, 27,55 (2 углерода), 28,06, 28,31, 29,67, 43,99, 47,18, 57,04, 58,78, 59,21, 114,22, 125,83, 126,41, 126,60, 127,03, 130,91, 139,10, 140,51, 143,47, 146,81, 148,02, 148,03, 151,48, 151,97. ES-МС m/z 467 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для C₂₉H₃₄N₆•4,2HBr•3,7H₂O: С, 39,89; H, 5,26; N, 9,63; Br, 38,44. Найдено: С, 39,95; H, 5,19; N, 9,61; Br, 38,45.

Пример 63

СОЕДИНЕНИЕ 63: Получение 1-N^'-[транс-4-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]циклогексанил-N,N-диметилформамидина (гидробромидной соли)

Применяя методику L. Cai (Y. Han and L. Cai Tetrahedron Lett. 1997, 38(31), 5423-5426) раствор 2-пиридинсульфонилхлорида (71 мг, 0,40 ммоль) в ДМФА (1 мл) перемешивают в течение 10 минут при комнатной температуре. Далее добавляют раствор N¹-(1H-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)циклогексан-транс-1,4-диамина (100 мг, 0,267 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. ДМФА далее удаляют в вакууме и остаток переносят в дихлорметан и промывают последовательно насыщенным водным раствором карбоната натрия и дистиллированной водой. Органическую фракцию далее сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле с получением двух продуктов: 1-N^'-[транс-4-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]циклогексанил-N,N-диметилформамидина (52 мг (45%)) и N^'-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N^'-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)циклогексан-транс-1,4-диамин-N-(2-пиридинил)сульфонамида (41 мг, 29%). Для формамидина представлены следующие спектральные данные: ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,41 (м, 2H), 1,56 (м, 2H), 1,67 (м, 2H), 1,79-1,91 (м, 3H), 2,21 (м, 1H), 2,51 (м, 1H), 2,74-2,81 (м, 3Н), 2,83 (с, 6H), 4,06 (дд, 1H, J=8,1, 5,4 Гц), 4,17 (с, 2H), 7,16 (м, 5H), 7,41 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,44 (ушир.с, 1H (NH)), 7,68 (ушир.с, 1H), 8,58 (д, 1H, J=4,8 Гц). Сульфонамид проявляет избыточное уширение резонансных сигналов в ¹Н ЯМР спектре (в CDCl₃), таким образом его не полностью характеризуют на данной стадии и его направляют непосредственно на реакцию высаливания.

1-N^'-[транс-4-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]циклогексанил-N,N-диметилформамидин (52 мг, 0,120 ммоль) переносят в уксусную кислоту (1 мл), к которой добавляют насыщенный раствор HBr в уксусной кислоте (1 мл). Смесь далее перемешивают, продукт осаждают и выделяют по методике D с получением СОЕДИНЕНИЯ 63 в виде белых кристаллов (36 мг). ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,45 (м, 4H), 1,82-2,20 (м, 7H), 2,42 (м, 1H), 3,74 (дд, 1H, J=10,5, 11,1 Гц), 2,94 (с, 3H), 2,99 (м, 2H), 3,16 (с, 3H), 3,33 (м, 1H), 4,41 (д, 1H, J=15,3 Гц), 4,52 (д, 1H, J=15,3 Гц), 4,54 (м, 1H), 7,58 (м, 2H), 7,75 (м, 2H), 7,77 (с, 1H), 7,80 (дд, 1H, J=8,1, 5,7 Гц), 8,28 (д, 1H, J=8,1 Гц), 8,56 (д, 1H, J=5,7 Гц). ¹³C ЯМР (D₂O) δ 20,73, 24,04, 27,54, 28,10, 30,34, 32,07, 32,32, 36,05, 43,21, 44,11, 56,62, 58,79, 59,36, 114,21, 125,78, 126,99, 130,92, 139,03, 140,45, 147,99, 151,68, 152,19, 155,22. ES-МС m/z 431 (М+H). Элементный анализ. Вычислено для (С₂₆Н₃₄N₆ · 2,9HBr · 2,7Н₂O): С, 43,74; H, 5,97; N, 11,77; Br 32,46. Найдено: С, 43,81; H, 5,70; N, 11,44; Br, 32,39.

Пример 64

СОЕДИНЕНИЕ 64: Получение N^'-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N^'-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)циклогексан-транс-1,4-диамин-N-(2-пиридинил)сульфонамида

N^'-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N^'-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)циклогексан-транс-1,4-диамин-N-(2-пиридинил)сульфонамид (из вышеуказанной реакции, 41 мг, 0,079 ммоль) переносят в уксусную кислоту (1 мл), к которой добавляют насыщенный раствор HBr в уксусной кислоте (1 мл). Смесь далее перемешивают, продукт осаждают и выделяют по методике D с получением СОЕДИНЕНИЯ 64 в виде белого кристаллического твердого вещества (52 мг). ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,20-2,16 (серии м, 9H), 2,38 (м, 1H), 2,60 (м, 1H), 2,82 (м, 1H), 2,98 (м, 2H), 3,10 (м, 1H), 3,62 (м, 1H), 4,46 (д, 1H, J=15,3 Гц), 4,49 (м, 1H), 4,51 (д, 1H, J=15,3 Гц), 7,56 (м, 2H), 7,73 (м, 3H), 7,94 (м, 1H), 8,06 (м, 1H), 8,26 (м, 1H), 8,56 (м, 2H). ¹³C ЯМР (D₂O) δ 20,70, 27,51, 28,25, 30,44, 32,47, 44,04, 49,31, 52,58, 58,81, 59,48, 114,18, 122,92, 125,74, 126,97, 128,47, 130,87, 138,98, 140,25, 140,38, 147,90, 150,28, 151,72, 152,19. ES-МС m/z 517 (М+H). Элементный анализ. Вычислено для (С₂₈Н₃₂N₆О₂S · 2,6 HBr · 3,3 H₂O): С, 42,76; Н, 5,28; N, 10,69; Br 26,42. Найдено: С, 42,86; Н, 5,07; N, 10,32; Br, 26,77.

Пример 65

СОЕДИНЕНИЕ 65: Получение N¹-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N⁴-(1Н-индол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)циклогексан-1,4-диамина

К раствору индол-2-карбоновой кислоты (485 мг, 3,01 ммоль) в ТГФ (20 мл), охлажденному до 0°С в атмосфере азота, добавляют суспензию LiAlH₄ (248 мг, 6,2 ммоль) в ТГФ (6 мл). Полученную в результате суспензию зеленого цвета перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакцию гасят медленным добавлением 80% водного раствора МеОН (1,0 мл) и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток суспендируют в МеОН и фильтруют через целит, промывая МеОН. Концентрированием фильтрата при пониженном давлении получают желтое масло. Очисткой колоночной флэш-хроматографией на оксиде кремния (МеОН/CH₂Cl₂, 19:1, далее 9:1) получают спирт в виде бежевого твердого вещества (357 мг, 2,43 ммоль, 81%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,85 (т, 1H, J=6,0 Гц), 4,83 (д, 2H, J=6,0 Гц), 6,42 (д, 1H, J=1,5 Гц), 7,11 (тд, 1H, J=6,9, 1,5 Гц), 7,20 (тд, 1H, J=6,9, 1,5 Гц), 7,35 (дд, 1H, J=6,9, 1,5 Гц), 7,59 (д, 1H, J=6,9 Гц), 8,33 (ушир.с, 1H).

Получение индол-2-карбоксальдегида:

К раствору спирта (341 мг, 2,32 ммоль) в CH₂Cl₂ (12 мл) добавляют активированный MnO₂ (2,40 г, 22,1 ммоль). Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 часов, далее разбавляют CH₂Cl₂ и фильтруют под вакуумом через целит. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая неочищенный альдегид в виде оранжевого твердого вещества (288 мг, 1,98 ммоль, 86%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,18 (тд, 1H, J=6,9, 1,5 Гц), 7,29 (д, 1Н, J=1,5 Гц), 7,37-7,50 (м, 2H), 7,76 (д, 1H, J=6,9 Гц), 9,18 (ушир.с, 1H), 9,86 (с, 1H).

Получение СОЕДИНЕНИЯ 65:

Раствор альдегида (74 мг, 0,51 ммоль) и N¹-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)циклогексан-1,4-диамина (189 мг, 0,50 ммоль) в МеОН (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 20 часов. Добавляют NaBH₄ (39 мг, 1,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение других 20 минут. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток перерастворяют в CH₂Cl₂ (50 мл), промывая насыщенным водным раствором NaHCO₃ (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический раствор сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очисткой колоночной флэш-хроматографией на оксиде кремния (CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 19:1:0,1) получают СОЕДИНЕНИЕ 65 в виде светло-желтого твердого вещества (118 мг, 0,23 ммоль, 47%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 0,88-1,13 (м,2Н), 1,16-1,29 (м, 1H), 1,39-1,52 (м, 1H), 1,63-1,73 (м, 1H), 1,80-2,04 (м, 6Н), 2,19-2,23 (м, 1H), 2,33-2,41 (м, 1H), 2,44-2,52 (м, 1H), 2,67-2,74 (м, 1H), 2,81-2,94 (м, 1H), 3,91 (с, 2H), 4,09 (дд, 1H, J=9,9, 5,9 Гц), 4,18 (с, 2H), 6,27 (с, 1H), 7,02-7,21 (м, 5Н), 7,28 (д, 1H, J=10,2 Гц), 7,43 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,45-7,48 (м, 1H), 7,52 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,66-7,69 (м, 1H), 8,60 (д, 1H, J=4,2 Гц), 8,69 (ушир.с, 1H). ¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 21,8, 27,3, 29,3, 29,9, 31,0, 32,7, 32,9, 44,4, 45,7, 56,1, 57,2, 62,1, 99,6, 110,6, 110,9, 118,6, 119,5, 120,0, 121,2, 121,3, 121,5, 122,2, 128,5, 133,6, 134,7, 135,8, 137,4, 138,3, 144,6, 146,4, 158,4, 158,5. ES-MC m/z 505 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для С₃₂Н₃₆N₆•СН₂Cl₂•0,1Н₂O: С, 67,07; Н, 6,51; N, 14,22. Найдено: С, 67,34; Н, 6,55; N, 14,23.

Пример 66

СОЕДИНЕНИЕ 66: Получение цис-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(4-морфолин-4-илциклогексил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина

Цис-(4-морфолин-4-илциклогексил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амин получают, как описано для СОЕДИНЕНИЯ 67. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,61-1,75 (м, 12H), 1,85-1,92 (м, 1H), 2,01-2,18 (м, 1H), 2,54 (т, 4H, J=4,5 Гц), 2,76-2,81 (м, 2H), 2,92 (ушир.м, 1H), 3,74 (т, 4H, J=4,5 Гц), 3,87-3,93 (м, 1H), 7,03-7,07 (м, 1H), 7,36 (д, 1H, J=9,0 Гц), 8,39 (д, 1H, J=6,0 Гц).

Вышеуказанный амин (69,0 мг, 0,22 ммоль), трет-бутиловый эфир 2-хлорметилбензимидазол-1-карбоновой кислоты (70,0 мг, 0,26 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (50 мкл, 0,28 ммоль) и йодид калия (3,7 мг, 0,02 ммоль) в СН₃CN (1,5 мл) перемешивают при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют при пониженном давлении. Очисткой неочищенного вещества радиальной хроматографией на силикагеле (1 мм пластина, CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 1:1:98, далее 1:2:97) получают требуемое соединение (56,8 мг, 47%) в виде бледно-желтого твердого вещества. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,30-1,34 (м, 2H), 1,45-1,66 (м, 11H), 1,88-2,01 (м, 4H), 2,05-2,16 (м, 4H), 2,40 (ушир.м, 4H), 2,54 (т, 1H, J=4,4 Гц), 2,59 (т, 1H, J=3,9 Гц), 2,68-2,73 (м, 1H), 3,04-3,11 (м, 1H), 3,61-3,71 (м, 4H), 4,29 (дд, 1H, J=8,7, 5,7 Гц), 4,43 (с, 2H), 6,829 (дд, 1H, J=7,5, 4,8 Гц), 7,07 (д, 1H, J=6,9 Гц), 7,22-7,28 (м, 2H), 7,61-7,70 (м, 1H), 7,73-7,79 (м, 1H), 8,32 (дд, 1H, J=4,8, 1,5 Гц).

К раствору вышеуказанного твердого вещества (56,8 мг, 0,10 ммоль) в уксусной кислоте (1 мл) добавляют раствор бромистоводородной кислоты (0,5 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа. Добавляют диэтиловый эфир до тех пор, пока осаждением не получают СОЕДИНЕНИЕ 67 в виде бледно-желтого твердого вещества (49,1 мг, 62%). ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,75-1,89 (м,6H), 2,12-2,36 (м, 8H), 2,98-3,99 (м, 4H), 3,11 (ушир.м, 2H), 3,31 (ушир.т, 2H), 3,64 (ушир.м, 2H), 3,91 (м, 2H), 4,07 (ушир.м, 2H), 7,565 (дд, 2H, J=6,0, 3,2 Гц), 7,72-7,77 (м, 3H), 8,24 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,52 (д, 1H, J=6,0 Гц). ¹³C ЯМР (D₂O) δ 20,73, 23,37, 24,35, 24,46, 25,70, 27,50, 43,76, 50,48, 57,69, 59,40, 63,50, 63,78, 114,25, 125,73, 126,91, 131,23, 139,12, 140,44, 147,84, 151,29, 152,19. ES-МС m/z 446 [М+H]. Элементный анализ. Вычислено для C₂₇H₃₅N₅O•3,0HBr,•2,0H₂O: С, 44,83; H, 5,71; N, 9,68; Br, 33,14. Найдено: С, 44,88; H, 5,72; N,9,49; Br, 33,13.

Пример 67

СОЕДИНЕНИЕ 67: Получение транс-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(4-морфолин-4-илциклогексил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (гидробромидной соли)

Получение трет-бутилового эфира (4-морфолин-4-ил-циклогексиламин)карбаминовой кислоты:

К раствору трет-бутилового эфира (4-оксоциклогексил)карбаминовой кислоты (426 мг, 2,00 ммоль) и морфолина (175 мкл, 2,00 ммоль) в CH₂Cl₂ (25 мл) и уксусной кислоты (120 мкл) добавляют триацетоксиборгидрид натрия (636 мг, 3,00 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрируют при пониженном давлении и разбавляют насыщенным водным раствором карбоната натрия (30 мл). Водный слой промывают CH₂Cl₂ (4×20 мл) и объединенные органические экстракты сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очисткой колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (МеОН/CH₂Cl₂, 1:9) получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (76,2 мг, 13%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,04-1,17 (м, 6H), 1,25-1,38 (м, 4H), 1,44 (с, 9H), 1,93 (д, 2H, J=12,0 Гц), 2,07 (д, 2H, J=12,0 Гц), 2,12-2,17 (м, 2H), 3,25-3,36 (ушир.м, 1H), 4,35 (ушир.м, 1H), 4,81 (ушир.д, 1H)

Получение 4-морфолин-4-илциклогексиламина:

К раствору вышеуказанного ацетамина (60,7 мг, 0,21 ммоль) в CH₂Cl₂ (2 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (1 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток переносят в NaOH (10 N) плюс равный объем воды. Водный слой промывают CH₂Cl₂ (5×10 мл) и объединенные органические экстракты сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением продукта в виде не совсем белого твердого вещества (33,5 мг, 85%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,08-1,27 (м, 4H), 1,39 (с, 2H), 1,88 (дд, 1H, J=10,5, 2,4 Гц), 2,16 (тт, 1H, J=11,3, 3,2 Гц), 2,53 (т, 4H, J=4,7 Гц), 2,61 (тт, 4H, J=10,8, 3,6 Гц), 3,69 (т, 4H, J=4,5 Гц).

Получение транс-(4-морфолин-4-илциклогексил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина:

Вышеуказанный амин (50,2 мг, 0,27 ммоль) и 6,7-дигидро-5Н-хинолин-8-он (40,1 мг, 0,27 ммоль) в МеОН (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи для образования имина. К вышеуказанному раствору добавляют боргидрид натрия (20,6 мг, 0,544 ммоль) и смесь перемешивают в течение дополнительных 2 часов. Растворитель удаляют при пониженном давлении и к остатку добавляют CH₂Cl₂ и NaOH (0,5 N) до щелочной среды. Смесь экстрагируют CH₂Cl₂ (3×15 мл) и объединенные органические экстракты сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очисткой радиальной хроматографией на силикагеле (1 мм пластина, CH₂Cl₂, далее NH₄ОН/CH₂Cl₂, 1:99) получают требуемый амин (35,9 мг, 42%) в виде желтого масла. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,24-1,29 (м, 2H), 1,71-1,74 (м, 2H), 1,95-2,16 (м, 8Н), 2,56 (т, 3H, J=4,5 Гц), 2,75-2,79 (м, 2H), 3,41 (с, 2H), 3,71 (т, 4H, J=4,5 Гц), 3,92 (т, 1H, J=6,0 Гц), 7,02-7,06 (м, 1H), 7,35 (д, 1H, J=9,0 Гц), 8,37 (д, 1H, J=3,0 Гц).

Получение трет-бутилового эфира транс-2-{[(4-морфолин-4-илциклогексил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензимидазол-1-карбоновой кислоты:

Вышеуказанный амин (35,9 мг, 0,11 моль), трет-бутиловый эфир 2-хлорметилбензимидазол-1-карбоновой кислоты (36,7 мг, 0,14 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (25 мкл, 0,14 ммоль) и йодид калия (1,8 мг, 0,01 ммоль) перемешивают в CH₃CN (1 мл) при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют при пониженном давлении. Очисткой радиальной хроматографией на силикагеле (1 мм пластина, CH₂Cl₂, далее NH₄ОН/CH₂Cl₂, 1:99) получают требуемое соединение (33,7 мг, 54%) в виде желтого масла. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,13-1,36 (м, 3H), 1,49-1,68 (м, 11H), 1,89-1,97 (м,4Н), 2,02-2,14 (м, 4H), 2,49-2,52 (м, 4H), 2,59 (ушир.т, 1H), 2,67-2,84 (м, 2H), 3,68 (т, 4H, J=4,5 Гц), 4,24 (т, 1H, J=6,0 Гц), 4,44 (д, 2H, J=6,0 Гц), 6,834 (дд, 1H, J=7,5, 4,7 Гц), 7,08 (д, 1H, J=6,3 Гц), 7,22-7,25 (м, 2H), 7,34-7,69 (м, 1H), 7,71-7,78 (м, 1H), 8,32 (дд, 1H, J=4,5, 1,2 Гц).

Получение (S)-(1H-бензимидазол-2-илметил)-(4-морфолин-4-илциклогексил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (гидробромидной соли):

К раствору вышеуказанного масла (33,7 мг, 0,062 ммоль) в уксусной кислоте (1,5 мл) добавляют раствор бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте (1 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа. Добавляют диэтиловый эфир до тех пор, пока осаждением не получают СОЕДИНЕНИЕ 67 в виде бледно-желтого твердого вещества (28,9 мг, 63%). ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,48-1,61 (м, 4H), 1,82-1,88 (м, 2H), 2,07-2,39 (м, 6H), 2,75-2,81 (ушир.т, 2H), 2,99 (ушир.д, 2H, J=4,5 Гц), 3,19 (т, 2H, J=10,7 Гц), 3,44 (ушир.д, 2H, J=12,3 Гц), 3,76 (ушир.тд, 2H, J=12,3 Гц), 4,09 (ушир.д, 2H, J=11,7 Гц), 4,39-4,57 (м, 3H), 7,59 (дд, 2H, J=6,3, 3,2 Гц), 7,74-7,77 (м, 3H), 8,27 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,55 (д, 1H, J=5,7 Гц). ¹³C ЯМР (D₂O) δ 20,68, 23,95, 25,72, 25,93, 27,52, 27,80, 29,81, 43,97, 49,29, 58,82, 59,19, 64,38, 64,77, 114,23, 125,79, 126,96, 131,07, 139,11, 140,45, 147,95, 151,53, 151,95. ES-MC m/z 446 [М+H]⁺, 468 (М+Na]⁺. Элементный анализ. Вычислено для C₂₇H₃₅N₅O,•3,0HBr•3,0H₂O: С, 43,68; H, 5,97; N, 9,43; Br, 32,29. Найдено: С, 43,72; H, 5,76; N, 9,25; Br, 32,06.

Пример 68

СОЕДИНЕНИЕ 68: Получение N-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-пиримидин-2-илметил-N-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)трансциклогексан-1,4-диамина (гидробромидной соли)

Получение метилового эфира пиримидин-2-карбоновой кислоты:

К насыщенному раствору HCl (г)/МеОН (40 мл) добавляют раствор 2-цианопиримидина (1,97 г, 18,7 ммоль) в МеОН (6 мл) при 0°С. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, далее выливают в диэтиловый эфир (200 мл) с получением бесцветного осадка, который собирают фильтрацией. Неочищенное вещество растворяют в Н₂О (50 мл), доводят рН до 4, используя насыщенный NaHCO₃ (водный) и 10% HCl (водную), далее экстрагируют CHCl₃ (5×25 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным NaHCO₃ (водным) (25 мл), далее сушат (MgSO₄) и концентрируют в вакууме с получением бесцветного масла (1,49 г, 58%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 4,08 (с, 3Н), 7,51 (т, 1Н, J=5,1 Гц), 8,96 (д, 2Н, J=5,1 Гц).

К раствору метилового эфира пиримидин-2-карбоновой кислоты (243 мг, 1,76 ммоль) в ТГФ (17 мл) при -78°С добавляют LiAlH₄ (1,0 М/ТГФ, 0,47 мл, 0,47 ммоль) в течение 30 минут и раствор перемешивают при -78°С в течение 15 минут. По каплям добавляют уксусную кислоту (0,25 мл, 4,4 ммоль) и раствору дают нагреться до комнатной температуры, далее концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в Н₂О (15 мл), доводят рН до 4, используя 10% HCl (водную), далее экстрагируют CHCl₃ (4×10 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным NaHCO₃ (водным) (20 мл), далее сушат (MgSO₄) и концентрируют в вакууме с получением желтой жидкости (156 мг). Методом ¹Н ЯМР определяют, что неочищенное вещество представляет собой смесь пиримидин-2-карбальдегида, метилового эфира пиримидин-2-карбоновой кислоты и ТГФ (1,0:1,7:7,7 соответственно), и его используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Применение общей методики В: К раствору неочищенного вышеуказанного альдегида (156 мг) и N-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)циклогексан-транс-1,4-диамина (68 мг, 0,18 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляют NaBH(OAc)₃ (114 мг, 0,538 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Неочищенное вещество растворяют в насыщенном HBr/AcOH (2 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут. Раствор подщелачивают 10 N NaOH (водным) и экстрагируют CH₂Cl₂ (3×15 мл). Объединенные органические экстракты сушат (MgSO₄) и концентрируют в вакууме. Очисткой неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (200:5:1 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH) получают бесцветное масло (50 мг).

Применение общей методики D: Конверсией вышеуказанного масла (50 мг, 0,11 ммоль) в гидробромидную соль с последующим переосаждением промежуточного твердого вещества из смеси метанол/эфир получают СОЕДИНЕНИЕ 68 (78 мг, 85%) в виде бесцветного твердого вещества. ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,58 (м, 4H), 1,89 (м, 1Н), 2,03-2,45 (м, 7Н), 2,84 (м, 1Н), 3,00 (м, 2Н), 3,30 (м, 1Н), 4,42-4,60 (м, 5Н), 7,50 (т, 1Н, J=5,1 Гц), 7,58 (м, 2Н), 7,78 (м, 3Н), 8,29 (д, 1Н, J=8,1 Гц), 8,58 (д, 1H, J=5,7 Гц), 8,79 (д, 2H, J=5,1 Гц). ¹³C ЯМР (D₂O) δ 20,73, 24,04, 27,56, 28,08, 28,33, 29,73, 44,05, 48,59, 56,44, 58,80, 59,26, 114,24, 121,65, 125,84, 127,02, 130,91, 139,12, 140,51, 148,03, 151,51, 152,00, 158,38, 160,98. ES-MC m/z 468 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для C₂₈H₃₃N₇•3,9HBr•3,2H₂O•0,2C₄H₁₀O: С, 40,43; H, 5,34; N, 11,46; Br, 36,42. Найдено: С, 40,37; H, 5,05; N,11,35; Br, 36,58.

Пример 69

СОЕДИНЕНИЕ 69: Получение N-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-1-метил-N-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)транс-циклогексан-1,4-диамина (гидробромидной соли)

Получение трет-бутилового эфира транс-(4-циано-4-диаллиламиноциклогексил)карбаминовой кислоты:

К перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира (4-оксоциклогексил)карбаминовой кислоты (3,07 г, 14,4 ммоль) и диаллиламина (1,78 мл, 14,4 ммоль) в безводном ClCH₂CH₂Cl (25 мл) добавляют изопропоксид титана (IV) (4,28 мл, 14,4 ммоль) при 0°С. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Смесь далее охлаждают до 0°С и добавляют цианид диэтилалюминия (1 М в толуоле, 17 мл, 17 ммоль) при интенсивном перемешивании. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение дополнительных 3,5 часов, через данное время добавляют СН₂Cl₂ (30 мл), EtOAc (40 мл) и целит (3 г). Реакционную смесь охлаждают до 0°С, медленно добавляют воду (8 мл) при интенсивном перемешивании и, после дополнительных 5 минут перемешивания при комнатной температуре, избыток воды гасят Na₂SO₄. Конечную смесь далее фильтруют через целит, концентрируют при пониженном давлении и подвергают флэш-хроматографии на силикагеле (гексаны/ EtOAc, 4:1) с получением требуемого нитрила (3,11 г, 68% на 2 стадии) в виде бледно-желтого масла. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,44 (с, 9H), 1,53-1,59 (м, 3Н), 1,78-1,99 (м, 2H), 2,07 (д, 2H, J=9 Гц), 2,28 (д, 2H, J=12 Гц), 3,33 (т, 4Н, J=4,5 Гц), 3,37-3,55 (ушир.м, 1H), 4,33-4,53 (ушир.м, 1H), 5,12-5,24 (м, 4H), 5,82-5,94 (м, 2H).

Получение трет-бутилового эфира транс-(4-диаллиламино-4-метилциклогексил)карбаминовой кислоты:

К раствору вышеуказанного нитрила (3,11 г, 9,7 ммоль) в безводном ТГФ (30 мл) при 0°С добавляют по каплям метилмагнийбромид (3,0 М в Et₂O, 10,0 мл, 29,2 ммоль). После добавления реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Реакцию далее гасят насыщенным водным раствором NaHCO₃ (50 мл), разбавляют EtOAc (30 мл) и слои разделяют. Водный слой экстрагируют EtOAc (1×20 мл) и СН₂Cl₂ (1×20 мл). Объединенные органические экстракты сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенной смеси требуемого продукта (19%) и N-(4-диаллиламино-4-метилциклогексил)ацетамида (72%). Полученное в результате неочищенное желтое масло (1,21 г) применяют без дальнейшей очистки на следующей стадии.

Получение транс-N,N-диаллил-1-метилциклогексан-1,4-диамина:

К перемешиваемому раствору неочищенной вышеуказанной смеси в безводном СН₂Cl₂ (4 мл) добавляют ТФУ (4 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 час. Реакционную смесь разбавляют СН₂Cl₂ (30 мл) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют СН₂Cl₂ (50 мл) и промывают 1 N NaOH (1×40 мл) и водную фазу экстрагируют СН₂Cl₂ (2×25 мл). Объединенные органические экстракты сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением желтого масла (0,840 г, 12% требуемого амина).

Вышеуказанный побочный продукт, N-(4-диаллиламино-4-метилциклогексил)ацетамид (0,1979 г, 0,79 ммоль) растворяют в 6 N HCl (6 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 6 час. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и подщелачивают 10 N NaOH и экстрагируют СН₂Cl₂ (3×20 мл). Объединенные органические экстракты сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением требуемого первичного амина (0,1063 г, 65%) в виде желто-зеленого масла, которое использцют без дальнейшей очистки в следующей реакции.

Получение трет-бутилового эфира 2-{[транс-(4-амино-4-метилциклогексил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензимидазол-1-карбоновой кислоты:

Применение общей методики В: К перемешиваемому раствору 6,7-дигидро-5Н-хинолин-8-она (0,0895 г, 0,61 ммоль) и неочищенного вышеуказанного N,N-диаллил-1-метилциклогексан-1,4-диамина (0,1063 г, 0,51 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл) добавляют АсОН (5 капель) и NaBH(OAc)₃ (0,1805 г, 0,85 ммоль) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Очисткой колоночной хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 96:4:0, далее 95:4:1) получают требуемый амин (75,2 мг, 36%) в виде бесцветного масла.

Применение общей методики N-алкилирования: К перемешиваемому раствору объединенных вышеуказанных аминов (0,1842 г, 0,54 ммоль) в СН₃CN (4 мл) добавляют N,N-диизопропилэтиламин (0,17 мл, 0,98 ммоль), KI (4,5 мг, 0,027 ммоль) и 1-(трет-бутоксикарбонил)-2-(хлорметил)бензимидазол (0,1449 г, 0,54 ммоль). Смесь перемешивают при 60°С в течение ночи. Очисткой полученного в результате оранжевого масла колоночной хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 96:4:0, далее 89:10:1) получают требуемый алкилированный амин (0,1364 г, 44%) в виде оранжевой пены.

К перемешиваемому раствору вышеуказанного алкилированного амина (0,1364 г, 0,24 ммоль) в безводном CH₂Cl₂ (4 мл) добавляют N,N-диметилбарбитуровую кислоту (0,1869 г, 1,2 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (0,028 г, 0,024 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 64 час. Реакционную смесь разбавляют CH₂Cl₂ (20 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO₃ (30 мл). Фазы разделяют и водный слой экстрагируют CH₂Cl₂ (2×20 мл). Объединенные органические экстракты сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очисткой неочищенного вещества радиальной хроматографией на силикагеле (2 мм пластина, CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 50:1:1, далее 25:1:1) получают требуемый амин (28,9 мг, 25%) и моноаллилзащищенный амин (51,0 мг, 40%).

Получение трет-бутилового эфира 2-{[транс-(4-трет-бутоксикарбониламино-4-метилциклогексил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензимидазол-1-карбоновой кислоты:

К перемешиваемому раствору требуемого вышуказанного первичного амина (28,9 мг, 0,059 ммоль) в безводном ТГФ (1,5 мл) добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (47 мг, 0,22 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают радиальной хроматографией на силикагеле (1 мм пластина, CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 100:1:1) с получением защищенного амина (25 мг, 71%) в виде бесцветного масла.

Применение общей методики D: Конверсией вышеуказанного масла (25 мг, 0,042 ммоль) в гидробромидную соль с последующим переосаждением промежуточного твердого веществ из смеси метанол/эфир получают СОЕДИНЕНИЕ 69 (23 мг, 82%) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,29 (с, 3Н), 1,56-1,78 (м, 4H), 1,79-2,04 (м, 4H), 2,07-2,27 (м, 3H), 2,38-2,48 (м, 1H), 2,77-2,83 (м, 1H), 2,99 (д, 2H, J=5,4 Гц), 4,42 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,58 (д, 1H, J=16,8 Гц), 4,54-4,61 (м, 1H), 7,56-7,61 (м, 2H), 7,72-7,81 (м, 3H), 8,27 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,55 (д, 1H,J=5,1 Гц). ¹³C ЯМР (D₂O) δ 20,71, 24,24, 26,56, 26,86, 27,50, 34,87, 35,05, 43,78, 53,48, 58,03, 59,84, 114,21, 125,76, 126,97, 131,05, 139,08, 140,46, 147,91, 151,38, 152,11. ES-MC m/z 390 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для С₂₄Н₃₁N₅•2,9HBr•3,1Н₂O: С, 42,39; Н, 5,94; N, 10,30; Br, 34,08. Найдено: С, 42,30; Н, 5,69; N, 10,11; Br, 34,18.

Пример 70

СОЕДИНЕНИЕ 70: Получение N¹-аллил-N-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-1-метил-N-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)транс-циклогексан-1,4-диамина (гидробромидной соли)

Переочисткой вышеуказанного моноаллилзащищенного амина (51 мг, 0,10 ммоль) радиальной хроматографией на силикагеле (1 мм пластина, CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 100:1:1, далее 50:1:1, затем 25:1:1) получают моноаллилзащищенный амин (24,6 мг, 20%) в виде оранжевого масла.

Применение общей методики D: Конверсией вышеуказанного масла (25 мг, 0,047 ммоль) в гидробромидную соль с последующим переосаждением промежуточного твердого веществ из смеси метанол/эфир получают СОЕДИНЕНИЕ 70 (32 мг, 94%) в виде не совсем белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,29 (с, 3H), 1,55-1,95 (ушир.м, 7Н), 2,01-2,22 (м, 6Н), 2,38-2,45 (м, 1H), 2,77-2,86 (м, 1H), 2,97-3,02 (м, 2H), 3,65 (д, 2H, J=6,9 Гц), 4,43 (д, 1H, J=16,8 Гц), 4,57 (д, 1H, J=16,8 Гц), 4,59-4,65 (м, 1H), 5,44 (д, 1H, J=16,2 Гц), 5,48 (д, 1H, J=23,1 Гц), 5,86-6,00 (м, 1H), 7,56-7,62 (м, 2H), 7,72-7,81 (м, 3H), 8,27 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,55 (д, 1H, J=5,4 Гц). ¹³C ЯМР (D₂O) δ 14,52 (Et₂O), 20,70, 23,66, 24,11, 24,33, 26,08, 27,49, 33,48, 33,85, 43,72, 44,50, 66,47 (Et₂O), 114,20, 123,96, 125,78, 127,03, 128,43, 130,95, 139,08, 140,51, 147,95, 151,28, 152,12. ES-MC m/z 430 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для С₂₇Н₃₅N₅•3,0НВr•2,9Н₂O: С, 44,76; H, 6,09; N, 9,67; Br, 33,08. Найдено: С, 45,00; H, 5,96; N, 9,61; Br, 32,72.

Пример 71

СОЕДИНЕНИЕ 71: Получение N-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-1-фенил-N-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)транс-циклогексан-1,4-диамина (гидробромидной соли)

Получение трет-бутилового эфира транс-(4-циано-4-диаллиламиноциклогексил)карбаминовой кислоты:

К перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира (4-оксоциклогексил)карбаминовой кислоты (3,55 г, 16,6 ммоль) и диаллиламина (2,05 мл, 16,6 ммоль) в безводном ClCH₂CH₂Cl (30 мл) добавляют изопропоксид титана (IV) (4,95 мл, 16,6 ммоль) при 0°С. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Смесь далее охлаждают до 0°С и добавляют цианид диэтилалюминия (1 М в толуоле, 19,6 мл, 19,6 ммоль) при интенсивном перемешивании. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение дополнительных 5 часов, через данное время добавляют СН₂Cl₂ (40 мл), EtOAc (40 мл) и целит (4 г). Реакционную смесь охлаждают до 0°С, медленно добавляют воду (10 мл) при интенсивном перемешивании и, после дополнительных 5 минут перемешивания при комнатной температуре, избыток воды гасят Na₂SO₄. Конечную смесь далее фильтруют через целит, концентрируют при пониженном давлении и подвергают флэш-хроматографии на силикагеле (гексаны/EtOAc, 4:1) с получением требуемого нитрила (2,62 г, 66% на 2 стадии) в виде бледно-желтого масла. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,44 (с, 9H), 1,50-1,70 (м, 4H), 1,77-1,99 (м, 2H), 2,07 (д, 2H, J=9 Гц), 2,28 (д, 2H, J=12 Гц), 3,33 (т, 4H, J=6,0 Гц), 4,33-4,53 (ушир.м, 1H), 5,11-5,24 (м, 4Н), 5,82-5,95 (м, 2H).

Получение трет-бутилового эфира транс-(4-диаллиламино-4-фенил-циклогексил)карбаминовой кислоты:

К раствору вышеуказанного нитрила (1,00 г, 3,1 ммоль) в безводном ТГФ (16 мл) при 0°С добавляют по каплям фенилмагнийбромид (3,0 М в Et₂O, 3,1 мл, 9,4 ммоль). После добавления реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 час. Реакцию далее гасят насыщенным водным раствором NH₄Cl (40 мл), разбавляют EtOAc (30 мл) и слои разделяют. Водный слой экстрагируют EtOAc (1×20 мл) и СН₂Cl₂ (1×20 мл). Объединенные органические экстракты сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очисткой колоночной хроматографией на силикагеле (гексаны/EtOAc, 4:1) получают как требуемый продукт (0,2057 г, 32%) и N-(4-диаллиламино-4-фенилциклогексил)бензамида (0,11 г, 17%) в виде белых твердых веществ.

Получение транс-N,N-диаллил-1-фенилциклогексан-1,4-диамина:

К перемешиваемому раствору вышеуказанного требуемого продукта (0,2057 г, 0,56 ммоль) смеси в безводном СН₂Cl₂ (2 мл) добавляют ТФУ (2 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 час. Реакционную смесь разбавляют СН₂Cl₂ (15 мл) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют СН₂Cl₂ (20 мл) и промывают 1 N NaOH (1×30 мл) и водную фазу экстрагируют СН₂Cl₂ (2×20 мл). Объединенные органические экстракты сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением желтого масла (0,1055 г, 70%). Полученный в результате амин используют без дальнейшей очистки в следующей реакции.

Вышеуказанный побочный продукт, транс-N-(4-диаллиламино-4-фенилциклогексил)бензамид (0,4558 г, 1,22 ммоль) растворяют в растворе Н₂О (2,5 мл), 6 N HCl (3,5 мл) и ТГФ (2 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют Н₂О (15 мл) и подщелачивают 10 N NaOH и далее водный раствор экстрагируют СН₂Cl₂ (3×20 мл). Объединенные органические экстракты сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очисткой колоночной хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 96:4:0, далее 89:10:1) получают требуемый первичный амин (80 мг, 24%) в виде желтого масла.

Получение трет-бутилового эфира 2-{[транс-(4-амино-4-фенилциклогексил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензимидазол-1-карбоновой кислоты:

Применение общей методики В: (Постадийное восстановительное аминирование с использованием NaBH₄): К перемешиваемому раствору 6,7-дигидро-5Н-хинолин-8-она (0,099 г, 0,67 ммоль) N,N-диаллил-1-фенилциклогексан-1,4-диамина (0,181 г, 0,48 ммоль) в безводном ТГФ (3 мл) через 2 часа добавляют NaBH₄ (0,051 г, 1,3 ммоль) и смесь перемешивают в течение дополнительных 2 час при комнатной температуре. Очисткой радиальной хроматографией на силикагеле (2 мм пластина, CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 100:1:1, далее 75:1:1) получают требуемый амин (150 мг, 56%) в виде желтого масла.

Применение общей методики N-алкилирования: К перемешиваемому раствору вышеуказанного амина (0,150 г, 0,37 ммоль) в СН₃CN (2 мл) добавляют N,N-диизопропилэтиламин (0,12 мл, 0,67 ммоль), KI (3 мг, 0,019 ммоль) и 1-(трет-бутоксикарбонил)-2-(хлорметил)бензимидазол (0,099 г, 0,37 ммоль). Смесь перемешивают при 60°С в течение ночи. Очисткой полученной в результате бежевой пены радиальной хроматографией на силикагеле (2 мм пластина, CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 100:1:1, далее 50:1:1) получают требуемый алкилированный амин (0,149 г, 64%) в виде желтого масла.

К перемешиваемому раствору вышеуказанного алкилированного амина (0,149 г, 0,24 ммоль) в безводном CH₂Cl₂ (2,5 мл) добавляют N,N-диметилбарбитуровую кислоту (0,1841 г, 1,2 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (0,068 г, 0,06 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 64 час. Реакционную смесь разбавляют CH₂Cl₂ (20 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO₃ (30 мл). Фазы разделяют и водный слой экстрагируют CH₂Cl₂ (2×20 мл). Объединенные органические экстракты сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очисткой неочищенного вещества радиальной хроматографией на силикагеле (2 мм пластина, CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 50:1:1, далее 25:1:1, далее 20:1:1) получают незащищенный амин (28,9 мг, 25%) и моноаллилзащищенный амин (70,10 мг, 54%, 90% чистота).

Получение трет-бутилового эфира 2-{[транс-(4-трет-бутоксикарбониламино-4-фенилциклогексил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензимидазол-1-карбоновой кислоты:

К перемешиваемому раствору требуемого вышуказанного первичного амина (28,9 мг, 0,13 ммоль) в безводном ТГФ (2 мл) добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (42 мг, 0,19 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают радиальной хроматографией на силикагеле (1 мм пластина, CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 100:1:1, далее 5:1:1) с получением Boc-защищенного амина (34 мг, 44%) в виде бесцветного масла.

Применение общей методики D: Конверсией вышеуказанного масла (24 мг, 0,037 ммоль) в гидробромидную соль с последующим переосаждением промежуточного твердого веществ из смеси метанол/эфир получают СОЕДИНЕНИЕ 71 (24 мг, 85%) в виде бежевого твердого вещества. ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,80-1,99 (м, 3Н), 2,00-2,27 (м, 5H), 2,28-2,53 (м, 4H), 2,89-3,04 (м, 3H), 4,47 (д, 1H, J=16,8 Гц), 4,61 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,60-4,68 (м, 1H), 7,40-7,53 (м, 5H), 7,55-7,61 (м, 2H), 7,71-7,81 (м, 3H), 8,26 (д, 1H, J=7,2 Гц), 8,55 (д, 1H, J=5,1 Гц). ¹³C ЯМР (D₂O) δ 20,74, 24,26, 24,54, 26,75, 27,53, 34,29, 34,46, 43,85, 57,40, 58,08, 59,61, 114,24, 125,12, 125,79, 126,97, 129,40, 129,64, 131,08, 139,14, 140,51, 140,91, 147,94, 151,34, 152,04. ES-МС m/z 452 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для С₂₉Н₃₃N₅•2,7HBr•5,3Н₂O: С, 45,50; Н, 6,10; N, 9,15; Br, 28,18. Найдено: С, 45,43; Н, 5,43; N, 8,93; Br, 28,23.

Пример 73

СОЕДИНЕНИЕ 73(R) и (S): Получение двух диастереомеров N¹-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-циклогекс-2-ен-транс-1,4-диамина (гидробромидной соли)

Цис-1-ацетокси-4-хлор-2-циклогексен получают из 1,3-циклогексадиена по методике Bäckvall et al. (J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 3676-3686).

К перемешиваемому раствору цис-1-ацетокси-4-хлор-2-циклогексена (6,87 г, 39,4 ммоль) в ДМФА (160 ил) добавляют азид натрия (5,29 г, 81,1 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь выливают в насыщенный солевой раствор (160 мл) и разбавляют диэтиловым эфиром (300 мл) и водой (80 мл). Фазы разделяют и органическую фазу промывают насыщенным солевым раствором (5×50 мл). Органическую фазу сушат (MgSO₄) и концентрируют с получением 6,13 г (85%) транс-1-ацетокси-4-азидо-2-циклогексена в виде бледно-красного масла, которое используют без дальнейшей очистки.

Смесь транс-1-ацетокси-4-азидо-2-циклогексена (6,13 г, 33,9 ммоль), катализатора Линдлара (1,18 г) и ди-трет-бутилдикарбоната (11,35 г, 52,1 ммоль) в метаноле (170 мл) гидрируют при атмосферном давлении в течение 19 часов. Смесь фильтруют через Целит® и лепешку промывают метанолом. Фильтрат концентрируют и полученное в результате масло очищают колоночной хроматографией на силикагеле (6:1 гексаны-этилацетат) и получают 6,70 г (77%) транс-1-ацетокси-4-(трет-бутоксикарбониламино)-2-циклогексена в виде белого твердого вещества.

К раствору транс-1-ацетокси-4-(трет-бутоксикарбониламино)-2-циклогексена (6,70 г, 26,3 ммоль) в метаноле (130 мл) добавляют твердый К₂СО₃ (7,50 г, 54,4 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют и остаток растворяют в CH₂Cl₂ (250 мл) и насыщенном водном растворе NaHCO₃ (100 мл). Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют CH₂Cl₂ (3×50 мл). Объединенные органические экстракты сушат (Na₂SO₄) и концентрируют. Очисткой неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (20:1 CH₂Cl₂-СН₃ОН) получают 3,38 г (60%) транс-1-гидрокси-4-(трет-бутоксикарбониламино)-2-циклогексена в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,44 (с, 9H), 1,52-1,57 (м, 1H), 2,05-2,14 (м, 3H), 4,20-4,26 (ушир.с, 2H), 4,45 (ушир.с, 1H), 4,47-4,60 (м, 1H), 5,70 (д, 1H, J=10,2 Гц), 5,81 (д, 1H, J=10,2 Гц).

К смеси транс-1-гидрокси-4-(трет-бутоксикарбониламино)-2-циклогексена (2,93 г, 13,8 ммоль) в гексахлорацетоне (70 мл) добавляют трифенилфосфин (7,51 г, 28,6 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь концентрируют и полученное таким образом масло очищают колоночной хроматографией на силикагеле (10:1 гексаны-этилацетат) и получают 1,98 г (62%) цис-1-(трет-бутоксикарбониламино)-4-хлор-2-циклогексена в виде желтого твердого вещества.

К перемешиваемому раствору цис-1-(трет-бутоксикарбониламино)-4-хлор-2-циклогексена (1,85 г, 8,00 ммоль) в ДМФА (40 мл) добавляют азид натрия (1,17 г, 18,0 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь выливают в насыщенный солевой раствор (40 мл) и разбавляют этилацетатом (120 мл) и водой (20 мл). Фазы разделяют и органическую фазу промывают насыщенным солевым раствором (4×25 мл). Органическую фазу сушат (MgSO₄) и концентрируют. Очисткой неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (10:1 гексаны-этилацетат) получают 1,14 г (60%) транс-1-азидо-4-(трет-бутоксикарбониламино)-2-циклогексена в виде бесцветного масла.

К раствору транс-1-азидо-4-(трет-бутоксикарбониламино)-2-циклогексена (1,14 г, 4,79 ммоль) в ТГФ (50 мл) и воде (5 мл) добавляют трифенилфосфин (2,60 г, 10 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 часов. Смесь концентрируют и полученное таким образом вещество очищают колоночной хроматографией на силикагеле (10:1:1 CH₂Cl₂-СН₃ОН-NH₄ОН) с последующей радиальной хроматографией на силикагеле (2 мм пластина, 100:1:1 CH₂Cl₂-СН₃ОН-NH₄ОН) и получают 0,32 г (31%) транс-1-амино-4-(трет-бутоксикарбониламино)-2-циклогексена в виде бесцветного масла. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,44 (с, 9H), 1,50-1,92 (м, 2H), 1,99-2,10 (м, 2H), 3,32 (ушир.с, 1H), 4,10-4,19 (м, 1H), 4,47-4,60 (м, 1H), 5,57-5,77 (м, 2H).

Применение общей методики В: Реакцией транс-1-амино-4-(трет-бутоксикарбониламино)-2-циклогексена (0,222 г, 1,05 ммоль) и 6,7-дигидро-5Н-хинолин-8-она (0,304 г, 2,06 ммоль) в ТГФ (10 мл) с NaBH(OAc)₃ (0,423 г, 2,00 ммоль) в течение 4 часов с последующей очисткой неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (25:1 CH₂Cl₂-СН₃ОН) получают 0,277 г (77%) N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-N⁴-(трет-бутоксикарбонил)циклогекс-2-ен-транс-1,4-диамина в виде желтой пены.

Применение общей методики N-алкилирования: Раствор N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-N⁴-(трет-бутоксикарбонил)циклогекс-2-ен-транс-1,4-диамина (0,277 г, 0,81 ммоль), 1-(трет-бутоксикарбонил)-2-(хлорметил)бензимидазола (0,327 г, 1,22 ммоль), каталитического количества йодида калия (14 мг) и N,N-диизопропилэтиламина (0,28 мл, 1,61 ммоль) в CH₃CN (8 мл) нагревают при 60°С в течение 20 часов. Очисткой неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (20:1:1 CH₂Cl₂-MeOH-NH₄ОН) с последующей радиальной хроматографией на силикагеле (1 мм пластина, 100:1:1 CH₂Cl₂-MeOH-NH₄ОН) получают 2 диастереомера N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-N¹-(1-трет-бутоксикарбонил-1Н-бензимидазол-2-илметил)-N⁴-(трет-бутоксикарбонил)циклогекс-2-ен-транс-1,4-диамина, 129 мг (28%) белой пены и 18 мг (4%) белого твердого вещества.

Общая методика D: Конверсией основного диастереомера (100 мг) в гидробромидную соль с одновременным удалением BOC-защитных групп, с последующим переосаждением промежуточного твердого вещества из смеси метанол/эфир получают СОЕДИНЕНИЕ 73(R) (103 мг, 88%) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,45-1,57 (м, 1H), 1,70-1,82 (м, 2H), 2,00-2,17 (м, 4Н), 2,48-2,52 (м, 1H), 2,93 (ушир.д, 2H, J=5,1 Гц), 3,61-3,63 (м, 1H), 3,88-3,91 (м, 1H), 4,38-4,46 (м, 2H), 4,55 (д, 1H, J=16,8 Гц), 5,88 (ушир.д, 1H, J=10,5 Гц), 6,25 (д, 1H, J=10,5 Гц), 7,52-7,57 (м, 2H), 7,69-7,77 (м, 3Н), 8,22 (д, 1H, J=8,1 Гц), 8,55 (д, 1H, J=5,1 Гц). ¹³C ЯМР (D₂O) δ 20,63, 23,56, 27,14, 27,30, 27,52, 42,75, 47,46, 56,83, 60,11, 114,17, 125,84, 127,00, 128,66, 130,94, 133,97, 139,22, 140,59, 147,98, 151,38, 151,46. ES-МС m/z 374 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для C₂₃H₂₇N₅•3,0HBr•2,9H₂O: С, 41,33; H, 5,40; N, 10,48; Br, 35,86. Найдено: С, 41,14; H, 5,15; N, 10,28; Br, 36,10.

Общая методика D: Конверсией минорного диастереомера (18 мг) в гидробромидную соль с одновременным удалением BOC-защитных групп, с последующим переосаждением промежуточного твердого вещества из смеси метанол/эфир получают СОЕДИНЕНИЕ 73(S) (15 мг, 68%) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,45-1,56 (м, 1H), 1,73-1,90 (м, 2H), 2,03-2,37 (м, 5H), 2,96 (д, 2H, J=4,8 Гц), 3,66-3,70 (м, 1H), 3,89-3,91 (м, 1H), 4,34-4,46 (м, 2H), 4,52 (д, 1H, J=16,2 Гц), 5,75 (д, 1H, J=10,25 Гц), 6,05 (д, 1H, J=10,2 Гц), 7,53-7,56 (м, 2H), 7,70-7,76 (м, 3H), 8,22 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,52 (д, 1H, J=5,7 Гц). ¹³C ЯМР (D₂O) δ 20,56, 24,42, 25,14, 27,03, 27,40, 43,22, 47,65, 57,18, 58,39, 114,24, 125,76, 126,90, 128,40, 131,22, 135,51, 139,13, 140,42, 147,75, 150,87, 152,02. ES-МС m/z 374 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для С₂₃Н₂₇N₅•3,0НВr•3,1Н₂O: С, 41,10; H, 5,43; N, 10,42; Br, 35,67. Найдено: С, 41,38; H, 5,09; N, 10,35; Br, 35,36.

Пример 74

СОЕДИНЕНИЕ 74: Получение ((Z)-N^'-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N^'-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бут-2-ен-транс-1,4-диамина

Получение трет-бутилового эфира ((Z)-4-хлор-бут-2-енил)карбаминовой кислоты:

К перемешиваемой суспензии гидрохлорида (Z)-4-хлор-2-бутениламина (1,0 г, 7,0 ммоль) в ТГФ (35 мл) и воде (0,2 мл) добавляют N,N-диизопропилэтиламин (2,7 мл, 15,4 ммоль) с последующим добалением ди-трет-бутилдикарбоната (1,8 г, 8,4 ммоль). Полученный в результате раствор перемешивают в течение 3 час и через данное время добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (20 мл) и диэтиловый эфир (40 мл). Фазы разделяют и водный слой экстрагируют Et₂O (3×30 мл). Объединенные органические экстракты промывают однократно насыщенным солевым раствором (20 мл), сушат (MgSO₄) и концентрируют в вакууме. Очисткой неочищенного вещества флэш-хроматографией (силикагель, 4:1 гексан-EtOAc) получают 1,3 г (90%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,44 (с, 9H), 3,82 (т, 2H, J=6 Гц), 4,12 (д, 2H, J=9 Гц), 4,62 (ушир.с, 1H), 5,60-5,70 (м, 1H), 5,72-5,77 (м, 1H).

Применение общей методики N-алкилирования: К раствору (1Н-N-трет-бутоксикарбонилбензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (200 мг, 0,53 ммоль) и трет-бутилового эфира ((Z)-4-хлор-бут-2-енил)карбаминовой кислоты (130 мг, 0,64 ммоль) в СН₃CN (3 мл) добавляют N,N-диизопропилэтиламин (138 мкл, 0,80 ммоль) и KI (4,4 мг, 0,027 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 60°С в течение 18 час. Неочищенное вещество переносят в чистую ТФУ (1 мл) и перемешивают в течение 3 час. Осторожно добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (5 мл) и полученную в результате смесь экстрагируют CH₂Cl₂ (3×10 мл), далее объединенные органические экстракты сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Очисткой неочищенного вещества радиальной хроматографией (1 мм пластина, 50:1:1 CH₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН) получают указанное в заголовке соединение (57 мг, 31%) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,68-1,72 (м, 1H), 1,84-2,05 (м, 2H), 2,15-2,22 (м, 1H), 2,71 (дт, 1H, J=17,5 Гц), 2,84 (ддд, 1H, J=16, 10, 5 Гц), 3,15-3,26 (м, 3H), 3,38 (дд, 1H, J=14, 7 Гц), 3,97-4,12 (м, 3H), 5,46-5,54 (м, 2H), 7,13 (дд, 1H, J=8, 5 Гц), 7,16-7,21 (м, 2H), 7,40 (дд, 1H, J=7, 1 Гц), 7,57 (ушир.с, 2H), 8,57 (дд, 1H, J=5, 1 Гц). ¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 21,0, 22,9, 28,9, 37,4, 46,4, 48,6, 60,5, 115,0, 121,8, 122,2, 130,7, 131,6, 134,6, 137,4, 146,6, 154,2, 156,8. ES-МС m/z 348 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для С₂₁Н₂₅N₅•0,1CHCl₃•0,8СН₄O: С, 68,32; H, 7,41; N, 18,19. Найдено: С, 68,60; H, 7,05; N, 17,82.

Пример 75

СОЕДИНЕНИЕ 75: Получение 2-{4-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]-(E)-бут-2-енил}изоиндол-1,3-диона

Получение трет-бутилового эфира 2-{[[(Z)-4-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)бут-2-енил]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензимидазол-1-карбоновой кислоты

Применение общей методики N-алкилирования: (1Н-N-трет-бутоксикарбонилбензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (293 мг, 0,77 ммоль) и (E)-N-(4-бром-2-бутенил)фталимид (получают, как описано Norman, M.H.; Minick, D.J.; Rigdon, G.C. J. Med. Chem. 1996, 39, 149-157) (260 мг, 0,93 ммоль) преобразуют в соответствующий продукт алкилирования с применением следующих количеств реагентов и растворителей: диизопропилэтиламин (202 мкл, 1,16 ммоль), CH₃CN (4 мл). Время реакции в данном случае составляет 18 час, в то время как температура реакции составляет 40°C. Полученное в результате неочищенное вещество очищают флэш-хроматографией (силикагель, 20:2:1 CH₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН) с получением 360 мг (81%) трет-бутилового эфира 2-{[[(Z)-4-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)бут-2-енил]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензимидазол-1-карбоновой кислоты. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,67 (с, 9H), 1,68-1,70 (м, 1H), 1,79-1,91 (м, 1H), 1,93-2,04 (м, 1Н), 2,14-2,19 (м, 1Н), 2,59-2,79 (м, 2Н), 3,33-3,48 (м, 2Н), 4,00 (д, 2Н, J=6 Гц), 4,25 (дд, 1H, J=10,6 Гц), 4,42 (д, 1H, J=16 Гц), 4,60 (д, 1H, J=16 Гц), 5,29-5,57 (м, 1H), 5,65-5,74 (м, 1H), 6,95 (дд, 1H, J=7,5 Гц), 7,17-7,25 (м, 3Н), 7,63-7,72 (м, 3Н), 7,74-7,80 (м, 3Н), 8,37 (д, 1H, J=4 Гц).

Трет-бутиловый эфир 2-{[[(Z)-4-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)бут-2-енил]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензимидазол-1-карбоновой кислоты (150 мг, 0,26 ммоль) переносят в чистую ТФУ (2 мл) и перемешивают 3 часа. Осторожно добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (10 мл) и полученную в результате смесь экстрагируют CH₂Cl₂ (3×10 мл), далее объединенные органические экстракты сушат (MgSO₄) и концентрируют в вакууме. Очисткой полученного таким образом неочищенного вещества радиальной хроматографией (силикагель, 1 мм пластина 50:1:1 CH₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН) получают 102 мг (81%) СОЕДИНЕНИЯ 75 в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,66-1,71 (м, 1H), 1,84-1,97 (м, 2H), 2,13-2,15 (м, 1H), 2,66-2,79 (м, 2H), 3,22-3,26 (м, 2H), 3,99-4,07 (м, 3H), 4,13-4,16 (м, 2H), 5,67-5,71 (м, 2H), 7,10 (дд, 1H, J=8, 5 Гц), 7,14-7,20 (м, 2H), 7,36 (дд, 1H, J=8, 1 Гц), 7,43-7,62 (м, 2H), 7,64-7,69 (м, 2H), 7,74-7,79 (м, 2H), 8,56 (дд, 1H, J=5,1 Гц). ¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 21,3, 24,0, 29,1, 39,1, 49,2, 52,0, 61,0, 110,9, 118,7, 121,6, 122,1, 123,2, 126,1, 132,0, 132,8, 133,9, 134,5, 137,2, 146,7, 156,3, 157,5, 167,8. ES-МС m/z 478 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для C₂₉H₂₇N₅O₂•0,2CH₂Cl₂•0,3H₂O: С, 70,15; Н, 5,64; N, 14,01. Найдено: С, 70,40; Н, 5,73; N, 13,90.

Пример 76

СОЕДИНЕНИЕ 76: Получение (Z)-N¹-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-илбут-2-ен-1,4-диамина (гидрохлоридной соли)

Гидрохлорид (Z)-4-хлор-2-бутениламина (3,88 г, 27,3 ммоль), воду (1 мл) и диизопропилэтиламин (9,6 мл, 55,1 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (140 мл) и перемешивают в течение 5 мин в атмосфере азота. Добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (15,31 г, 70,1 ммоль) и смесь перемешивают в течение дополнительных 4 час при 25°С. Смесь концентрируют и остаток растворяют в метиленхлориде (100 мл) и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (80 мл). Водный слой экстрагируют метиленхлоридом (2×50 мл). Объединенные органические слои сушат (MgSO₄) и концентрируют с получением коричневого масла, которое отверждается при стоянии. Очисткой колоночной хроматографией на силикагеле получают 6,4 г смеси требуемого продукта и ди-трет-бутилдикарбоната. Перекристаллизацией из горячих гексанов получают трет-бутиловый эфир (4-хлор-бут-2-енил)карбаминовой кислоты (3,27 г, 50%) в виде белых кристаллов. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,45 (с, 9H), 3,83 (т, 2H, J=6,2 Гц), 4,12 (д, 2H, J=7,4 Гц), 4,58 (ушир.с, 1H), 5,58-5,68 (м, 1H), 5,71-5,81 (м, 1H).

Трет-бутиловый эфир (4-хлор-бут-2-енил)карбаминовой кислоты (1,81 г, 7,47 ммоль), йодид калия (59 мг, 0,36 ммоль) и диизопропилэтиламин (1,80 мл, 10,3 ммоль) добавляют к раствору трет-бутилового эфира 2-[(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)метил]бензимидазол-1-карбоновой кислоты (2,57 г, 6,79 ммоль)) в ацетонитриле (70 мл) и нагревают до 60°С и перемешивают в течение 17 часов в атмосфере азота. Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в метиленхлориде (100 мл) и промывают насыщенным солевым раствором (100 мл). Водный слой экстрагируют метиленхлоридом (2×150 мл). Объединенные органические слои сушат (Na₂SO₄) и концентрируют. Неочищенную смесь очищают колоночной хроматографией на силикагеле (150 г) с получением трет-бутилового эфира 2-{[(S)-((Z)-4-трет-бутоксикарбониламино-бут-2-енил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино]метил}бензимидазол-1-карбоновой кислоты (5,99 г, 88%) в виде белого пенообразного твердого вещества. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,43 (с, 9H), 1,72 (с, 9H), 1,95-2,08 (м, 4H), 2,09-2,20 (м, 1H), 2,61 (д, 1H, J=16,2 Гц), 3,28 (дд, 1H, J=14,1, 5,4 Гц), 3,62 (дд, 1H, J=13,7, 7,2 Гц), 3,69-3,85 (м, 2H), 4,29 (дд, 1H, J=9,2, 6,6 Гц), 4,42 (д, 1H, J=14,9 Гц), 4,48 (д, 1H, J=14,9 Гц), 5,43-5,63 (м, 2H), 6,19 (с, 1H), 6,87 (дд, 1H, J=7,5, 4,8 Гц), 7,17 (д, 1H, J=7,7 Гц), 7,23-7,28 (м, 1H), 7,65-7,71 (м, 1H), 7,75-7,80 (м, 1H), 8,34 (д, 1H, J=4,4 Гц).

Трет-бутиловый эфир 2-{[(S)-((Z)-4-трет-бутоксикарбониламино-бут-2-енил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино]метил}бензимидазол-1-карбоновой кислоты растворяют в уксусной кислоте (15 мл) и через раствор барботируют газообразный хлорид водорода в течение 10 мин. Смесь перемешивают в течение дополнительных 60 мин, далее растворяют в уксусной кислоте (15 мл). По каплям добавляют раствор уксусной кислоты в колбу, содержащую диэтиловый эфир (600 мл), быстро перемешивают с образованием белого пушистого осадка. Эфирной смеси дают осадиться и проводят декантацию. Взвесь промывают эфиром (3×500 мл) и далее осадок собирают на пористом стеклянном фильтре и тщательно промывают эфиром. Пористый фильтр помещают в вакуумную печь (40°С) на 18 час для получения СОЕДИНЕНИЯ 76 в виде светло-розового твердого вещества (2,20 г, 72%). ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,75-1,88 (м, 1H), 1,98-2,11 (м, 1H), 2,17-2,22 (м, 1H), 2,37-2,42 (м, 1H), 3,00 (дд, 2H, J=7,8, 3,9 Гц), 3,25 (дд, 1H, J=14,7, 4,4 Гц), 3,58-3,65 (м, 3H), 4,32 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,46-4,55 (м, 2H), 5,43-5,53 (м, 1H), 5,77-5,86 (м, 1H), 7,55-7,62 (м, 2H), 7,74-7,81 (м, 2H), 7,84 (дд, 1H, J=7,9, 5,9 Гц), 8,33 (д, 1H, J=7,8 Гц); 8,62 (д, 1H, J=5,4 Гц). ¹³C ЯМР (D₂O) 20,35, 20,47, 27,61, 36,45, 48,00, 48,67, 60,52, 114,31 (2C), 124,75, 125,91, 126,81 (2C), 131,27, 132,58, 139,49, 140,64, 147,98, 150,92, 151,47, ES-МС m/z 348 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для C₂₁H₂₅N₅•3,1HCl•2,5H₂O,•0,3Et₂O: С, 50,70, H, 6,88, N, 13,32, Cl, 20,90. Найдено: С, 50,81, Н, 6,89, N, 13,45, Cl, 20,80.

Определяют, что энантиомерная чистота СОЕДИНЕНИЯ 76 составляет 98%, используя хиральную ВЭЖХ, применяя следующие условия: прибор: Hewlett Packard 1100 ВЭЖХ (VWD2); колонка: ChiralPak AD, 4,6 см × 25 см; подвижные фазы: А=90:10 гексаны/реагентный спирт с 0,1% DEA, В = реагентный спирт; изократический режим: 90% А, 10% В; полное время разделения: 40 мин; скорость потока: 0,5 мл/мин; температура: 40°С; детектор: УФ @ 270 нм; объем ввода: 10 мкл.

Время удерживания S-энантиомера = 21,4 мин.

Время удерживания R-энантиомера = 14,3 мин.

Пример 77

СОЕДИНЕНИЕ 77: Получение N¹-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-(Е)-бут-2-ен-1,4-диамина

Трет-бутиловый эфир 2-{[[(Z)-4-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)бут-2-енил]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензимидазол-1-карбоновой кислоты (получен, как описано для СОЕДИНЕНИЯ 75) (200 мг, 0,35 ммоль) переносят в EtOH (3 мл) и добавляют моногидрат гидразина (0,5 мл, 10 ммоль). Полученную в результате смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 18 часов и через данное время добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (15 мл) и полученную в результате смесь экстрагируют CH₂Cl₂ (3×20 мл), далее объединенные органические экстракты сушат (MgSO₄) и концентрируют в вакууме. Очисткой неочищенного вещества, полученного таким образом, радиальной хроматографией (силикагель, 1 мм пластина, 50:1:1 CH₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН) получают 53 мг (44%) СОЕДИНЕНИЯ 77 в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,47-1,71 (м, 3H), 1,89-2,08 (м, 2H), 2,18-2,20 (м, 1H), 2,74-2,83 (м, 2H), 3,13 (д, 2H, J=6 Гц), 3,25-3,27 (м, 2H), 4,06-4,10 (м, 3H), 5,46 (дт, 1Н, J=15,6 Гц), 5,71 (дт, 1H, J=15,6 Гц), 7,12-7,21 (м, 3H), 7,41 (д, 1H, J=8 Гц), 7,50-7,58 (м, 2H), 8,60 (дд, 1H, J=5,1 Гц). ¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 21,3, 23,6, 29,2, 43,1, 48,8, 52,5, 61,3, 114,3, 121,5, 122,1, 128,5, 133,4, 134,6, 137,3, 146,7, 156,4, 157,5. ES-МС m/z 348 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для C₂₁Н₂₅N₅•0,2CH₂Cl₂•0,9CH₄O: С, 67,49; Н, 7,43; N, 17,81. Найдено: С, 67,59; Н, 7,31; N, 17,46.

Пример 78

СОЕДИНЕНИЕ 78: Получение N¹-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бут-2-ин-1,4-диамина

Получение трет-бутилового эфира (4-хлорбут-2-инил)карбаминовой кислоты:

К перемешиваемой смеси гидрохлорида 1-амино-4-хлор-2-бутина (1,12 г, 8,01 ммоль) и Вос₂О (2,12 г, 9,71 ммоль) в растворе ТГФ (40 мл) и Н₂О (15 капель) добавляют DIPEA. (3,1 мл, 17,8 ммоль). Полученный в результате раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 4,5 часов. Добавляют насыщенный водный раствор NaHCO₃ (20 мл), слои разделяют и водный раствор экстрагируют Et₂O (25 мл × 2). Объединенные органические экстракты сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очисткой колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (гексан/EtOAc, 7:3) получают Boc-защищенный амин в виде не совсем белого твердого вещества (1,38 г, 6,79 ммоль, 85%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,44 (с, 9H), 3,97 (д, 2H, J=4,5 Гц), 4,13 (т, 2H, J=2,1 Гц), 4,74 (ушир.с, 1Н).

Получение трет-бутилового эфира 2-{[(4-трет-бутоксикарбониламино-2-бутинил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензимидазол-1-карбоновой кислоты:

Раствор вышеуказанного хлорида (182 мг, 0,89 ммоль), (1-трет-бутоксикарбонил-1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (285 мг, 0,75 ммоль), DIPEA (0,20 мл, 1,2 ммоль) и каталитическое количество KI (8 мг, 0,05 ммоль) в СН₃CN нагревают при 60°С в течение 17 часов. Добавляют насыщенный водный раствор NaHCO₃ (10 мл) и смесь экстрагируют СН₂Cl₂ (25 мл × 3). Органический раствор сушат (MgSO₄), фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Очисткой колоночной флэш-хроматографией на оксиде кремния (CH₂Cl₂/МеОН/NH₄ОН, 9:1:0,1) получают третичный амин в виде бледно-коричневой пены (374 мг, 0,69 ммоль, 91%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,43 (с, 9H), 1,67 (с, 9H), 1,97-2,14 (м, 4H), 2,61-2,73 (м, 1H), 2,75-2,88 (м, 1H), 3,61-3,80 (м, 4H), 4,31 (дд, 1H, J=7,8, 5,6 Гц), 4,45 (д, 1H, J=15,9 Гц), 4,54 (д, 1H, J=15,9 Гц), 4,63 (ушир.с, 1H), 7,01 (дд, 1H, J=7,5, 4,8 Гц), 7,27-7,34 (м, 3H), 7,72 (дд, 1H, J=6,0, 3,0 Гц), 7,83 (дд, 1H, J=6,0, 3,3 Гц), 8,39 (д, 1H, J=3,3 Гц).

Получение СОЕДИНЕНИЯ 78:

Ди-Boc-защищенный амин (365 мг, 0,67 ммоль) перемешивают в ТФУ (6 мл) при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Добавляют насыщенный водный раствор NaHCO₃ (приблизительно 100 мл), пока смесь не будет нейтральной, и водный раствор экстрагируют СН₂Cl₂ (50 мл × 3). Органический раствор сушат (Na₂SO₄), фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Очисткой колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂/МеОН/NH₄ОН, 19:1:0,1) получают СОЕДИНЕНИЕ 78 в виде бежевой пены (90,4 мг, 0,26 ммоль, 39%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,65-1,79 (м, 1H), 1,94-2,14 (м, 2H), 2,16-2,28 (м, 1H), 2,69-2,81 (м, 1H), 2,81-2,95 (м, 1H), 3,21 (с, 2H), 3,54 (д, 2H, J=2,1 Гц), 4,04 (д, 1H, J=16,2 Гц), 4,15 (д, 1H, J=16,2 Гц), 7,14-7,23 (м, 3H), 7,45 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,54-7,64 (м, 2H), 8,58 (д, 1H, J=4,3 Гц). ¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 21,1, 24,6, 29,3, 31,9, 41,0, 49,9, 61,6, 79,2, 85,8, 122,1, 122,8, 135,0, 137,9, 147,0, 155,5, 157,4. ES-МС m/z 346 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для C₂₁H₂₃N₅•0,2CH₂Cl₂•0,1C₄H₁₀O: С, 70,15; H, 6,65; N, 18,94. Найдено: С, 69,97; H, 6,85; N, 18,96.

Пример 79

СОЕДИНЕНИЕ 79: 3-аминометил-N^'-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N^'-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бут-2-ен-1,4-диамин (гидробромидная соль)

Получение трет-бутилового эфира (3-трет-бутоксикарбониламино-2-оксопропил)карбаминовой кислоты

К суспензии 1,3-диамино-2-гидроксипропана (2,43 г, 0,027 моль) в смеси ТГФ/Н₂О (15:1, 80 мл) добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (11,77 г, 0,054 моль) и реакционную смесь перемешивают в течение 2,5 час, далее концентрируют в вакууме.

К раствору оксалилхлорида в CH₂Cl₂ (2,0 М, 7,7 мл, 15,4 ммоль) при -78°С добавляют раствор ДМСО (1,7 мл, 24,0 ммоль) в CH₂Cl₂ (12 мл) и смеси дают перемешаться в течение 30 мин при -78°С, далее по каплям добавляют неочищенный вышеуказанный спирт (2,86 г) в CH₂Cl₂ (10 мл). Перемешивание продолжают в течение 15 мин, далее по каплям добавляют Et₃N (5,0 мл, 35,9 ммоль). Охлаждающую баню удаляют, перемешивание продолжают в течение 1,5 час и смесь разбавляют CH₂Cl₂ (20 мл) и водой (30 мл). Водный слой экстрагируют CH₂Cl₂ (20 мл) и объединенные органические экстракты промывают насыщенным солевым раствором (30 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Выпариванием растворителя и очисткой остатка флэш-хроматографией на силикагеле, применяя 40% этилацетат в CH₂Cl₂, получают указанное в заголовке соединение (350 мг, 16% на 2 стадии) в виде бежевого твердого вещества. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,42 (с, 18Н), 4,03 (ушир. д, 4Н, J=6 Гц), 5,26 (ушир.с, 2Н).

Получение этилового эфира (4-трет-бутоксикарбониламино-3-(трет-бутоксикарбониламинометил)бут-2-еноевой кислоты:

К раствору трет-бутилового эфира (3-трет-бутоксикарбониламино-2-оксопропил)карбаминовой кислоты (310 мг, 1,08 ммоль) в бензоле (20 мл) добавляют (карбэтоксиметилен)трифенилфосфоран (825 мг, 2,37 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 45°С в течение ночи. Далее смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель концентрируют. Очисткой радиальной хроматографией на силикагеле (2 мм пластина, применяя CH₂Cl₂) получают требуемое соединение в виде желтого масла (290 мг, 75%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,26 (т, 3H, J=9,0 Гц), 1,42 (с, 18H), 3,87 (д, 2H, J=6,0 Гц), 4,09 (д, 2H, J=6,0 Гц), 4,15 (кв, 2H, J=9,0 Гц), 5,34 (ушир.с, 1H), 5,85 (с, 1H), 7,34 (с, 1H).

Получение трет-бутилового эфира [2-(трет-бутоксикарбониламинометил)-4-гидроксибут-2-енил]карбаминовой кислоты:

К раствору вышеуказанного сложного эфира (290 мг, 0,81 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляют DIBAL (1,0 М в CH₂Cl₂) (2,4 мл, 2,42 ммоль) при -78°С. Температура возрастает до комнатной через 40 минут. Через 1 час реакционную смесь гасят солью Рошеля (10 мл) и перемешивают в течение ночи. Далее, ее экстрагируют CH₂Cl₂ (3×10 мл). Объединенные органические экстракты сушат (Na₂SO₄), фильтруют, концентрируют и сушат в вакууме с получением желтого масла. Очисткой колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, используя 50% смесь гексаны/этилацетат, получают требуемый продукт в виде бледно-желтого масла (210 мг, 83%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,42 (с, 10Н), 1,85 (ушир.т, 1H), 3,89 (д, 4H, J=9,0 Гц), 4,15 (т, 2H, J=7,5 Гц), 4,75 (ушир.т, 1H), 5,55 (ушир.с, 1H), 5,78 (т, 1H, J=7,5 Гц).

Получение трет-бутилового эфира 2-{[[4-трет-бутоксикарбониламино-3-(трет-бутоксикарбониламинометил)бут-2-енил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензимидазол-1-карбоновой кислоты:

К раствору вышеуказанного спирта (107 мг, 0,34 ммоль) и триэтиламина (70 мкл, 0,41 ммоль) в CH₂Cl₂ добавляют метансульфонилхлорид (30 мкл, 0,41 ммоль) при 0°С. Через 20 минут при данной температуре реакционную смесь гасят насыщенным раствором NH₄Cl (10 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором NH₄Cl (2×10 мл), сушат (Na₂SO₄), фильтруют, концентрируют и сушат в вакууме с получением желтого масла (150 мг). Данное масло используют без дальнейшей очистки. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,43 (с, 18H), 3,02 (с, 3H), 3,76 (т, 4H, J=6,0 Гц), 4,89 (д, 2H, J=6,0 Гц), 4,90 (ушир.с, 1H), 4,99 (ушир.с, 1H), 5,64 (т, 1H, J=6,0 Гц).

Вышеуказанный мезилат (150 мг, 0,43 ммоль), трет-бутиловый эфир 2-[(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)метил]бензимидазол-1-карбоновой кислоты (195 мг, 0,52 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (90 мл, 0,52 ммоль) и йодид калия (7 мг, 0,04 ммоль) в CH₃CN (10 мл) перемешивают при 40°С в течение трех дней. Далее растворитель концентрируют и остаток растворяют в CH₂Cl₂ (15 мл). Органический слой экстрагируют насыщенным раствором NaHCO₃ (3×15 мл), сушат (MgSO₄), фильтруют, концентрируют и сушат в вакууме с получением желтого масла. Очисткой четырехстадийной радиальной хроматографией на силикагеле (2 мм пластина, используя СН₃ОН/NH₄ОН/CH₂Cl₂ (0:1:99 2:1:95); 1 мм пластина, используя CH₃OH/NH₄OH/CH₂Cl₂ (0:1:99 → 2:1:97); 1 мм пластина, используя этилацетат; 1 мм пластина, используя СН₃ОН/NH₄ОН/CH₂Cl₂ (1:1:100)) получают требуемое соединение в виде белой пены (39 мг, 13%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,38 (с, 9H), 1,43 (с, 9H), 1,70 (с, 9H), 2,04-2,11 (м, 3H), 2,56 (д, 1H, J=16,2 Гц), 2,77 (ушир.т, 1H), 3,22 (дд, 1H, J=13,7, 6,2 Гц), 3,39 (дд, 1H, J=15,6, 5,4 Гц), 3,49-3,58 (м, 2Н), 3,76 (дд, 1H, J=14,1, 8,1 Гц), 3,96 (дд, 1H, J=14,1, 4,2 Гц), 4,22 (т, 1H, J=8,1 Гц), 4,39 (АВкв, 2Н, J=38,4, 14,4 Гц), 5,20 (ушир.м, 1H), 5,47 (ушир.м, 1H), 6,72 (дд, 1H, J=7,5, 4,8 Гц), 7,04 (д, 1H, J=7,2 Гц), 7,20-7,25 (м, 3H), 7,54-7,62 (м, 2Н), 7,69-7,72 (м, 1H), 8,25 (д, 1H, J=3,9 Гц).

Получение 3-аминометил-N^'-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N^'-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бут-2-ен-1,4-диамина (гидробромидной соли):

К раствору вышеуказанного диамина (39 мг, 0,06 ммоль) в уксусной кислоте (1 мл) добавляют уксусную кислоту, насыщенную бромистоводородной кислотой (0,5 мл), и реакционную смесь перемешивают в течение 20 минут. Далее добавляют диэтиловый эфир, пока осаждением не получают СОЕДИНЕНИЕ 79 в виде розового твердого вещества (20 мг, 30%). ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,76-1,84 (м, 1H), 2,16-2,21 (м, 1H), 2,37-2,41 (м, 1H), 2,98 (ушир.д, 2H, J=5,1 Гц), 3,41 (дм, 1H, J=15,0 Гц), 3,68-3,70 (м, 3H), 3,76-3,85 (м, 2Н), 4,26-4,46 (м, 3H), 6,23 (дд, 1H, J=10,8, 4,2 Гц), 7,56-7,60 (м, 2Н), 7,73-7,84 (м, 3H), 8,30 (д, 1H, J=7,5 Гц), 8,59 (д, 1H), J=6,0 Гц). ¹³C ЯМР (D₂О) δ 20,22, 20,30, 27,59, 37,12, 42,32, 46,68, 48,91, 59,19, 114,28, 126,03, 127,04, 128,73, 131,00, 136,26, 139,60, 140,88, 148,14, 150,51. ES-MC m/z 399 [М+Н]⁺, 399 [М+Na]⁺. Элементный анализ. Вычислено для C₂₂H₂₈N₆•4,2HBr•2,2Н₂O•0,6С₄Н₁₀О: С, 36,61; Н, 5,36; N, 10,50; Br, 41,93. Найдено: С, 36,68; Н,5,08; N, 10,48; Br, 41,87.

Пример 80

СОЕДИНЕНИЕ 80: Получение (Е)-2-аминометил-4-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]-бут-2-ен-1-ола

К раствору 3-амино-1,2-пропандиола (7,75 г, 0,085 ммоль) в ТГФ (430 мл) добавляют воду (20 мл) с последующим добавлением трет-бутилдикарбоната (19,60 г, 0,0898 ммоль) одной частью. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 23 часов. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток растворяют в EtOAc (100 мл) и насыщенном растворе карбоната натрия (100 мл). Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют этилацетатом (3×75 мл). Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют с получением трет-бутилового эфира (1,2-дигидроксиэтил)карбаминовой кислоты в виде неочищенного белого твердого вещества (15 г, 92%).

К раствору неочищенного вышеуказанного вещества (494 мг, 2,6 ммоль) в CH₂Cl₂ (13 мл) добавляют имидазол (236 мг, 3,5 ммоль) с последующим добавлением ТБДМС-Cl (410 мг, 2,7 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют CH₂Cl₂ (40 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (40 мл). Фазы разделяют и водный слой экстрагируют CH₂Cl₂ (3×30 мл). Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очисткой неочищенного вещества колоночной хроматографией (15 г оксида кремния, 8:1 гексаны/EtOAc) получают трет-бутиловый эфир [2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-1-гидроксиэтил]карбаминовой кислоты в виде бесцветного масла (555 мг, 70%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 4,96 (ушир.с, 1H), 3,74-3,71 (м, 1H), 3,67-3,62 (м, 1H), 3,56-3,50 (м, 1H), 1,44 (с, 9H), 0,90 (с, 9H), 0,07 (с, 6H).

К раствору вышеуказанного вещества (555 мг, 1,81 ммоль) в CH₂Cl₂ (9 мл) добавляют NMO (324 мг, 2,77 ммоль) с последующим добавлением молекулярных сит 3 (960 мг) и ТРАР (62 мг, 0,18 ммоль). Раствор зелено-черного цвета перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. По ТСХ (2:1 гексан/EtOAc-проявление нингидрином) определяют ход реакции. Реакционную смесь фильтруют через слой силикагеля и лепешку промывают этилацетатом. Фильтрат концентрируют с получением неочищенного трет-бутилового эфира [2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)ацетил]карбаминовой кислоты в виде желтого масла (458 мг, 83%).

Получение этилового эфира 3-трет-бутоксикарбониламино-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)бут-2-еноевой кислоты

К вышеуказанному кетону (458 мг, 1,51 ммоль) в бензоле (8 мл) добавляют (карбэтоксиметилен)трифенилфосфоран (815 мг, 2,35 ммоль). Реакционную смесь нагревают при ˜40-45°С и перемешивают при данной температуре в течение ночи. Реакционную смесь далее концентрируют и остаток очищают колоночной хроматографией (25 г оксида кремния, 25:1 гексан/EtOAc) с получением двух желтых масел (цис/транс-изомеров) как основных продуктов (430 мг общий выход, 76%). ¹Н ЯМР транс-изомера (CDCl₃) δ: 6,06 (с,1H), 5,41 (ушир.с, 1H), 4,31 (с, 2H), 4,18 (кв., 2H, J=7,5 Гц), 3,94 (д, 2H, J=7,0 Гц), 1,42 (с, 9H), 1,30 (т, 3H, J=7,5 Гц), 0,92 (с, 9H), 0,07 (с, 6H). ¹Н ЯМР цис-изомера (CDCl₃) δ 5,78 (с, 1H), 4,87 (с, 2H), 4,14 (кв, 2H, J=7,5 Гц), 4,00 (д, 2H, J=7,0 Гц), 1,45 (с, 9H), 1,27 (т, 3H, J=7,5 Гц), 0,91 (с, 9H), 0,09 (с, 6H).

К раствору этилового эфира транс-3-трет-бутоксикарбониламино-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)бут-2-еноевой кислоты (0,66 г, 1,8 ммоль) в дихлорметане (18 мл) добавляют раствор DIBAL-H (8,8 мл, 1,0 М в CH₂Cl₂, 8,8 мл) при 0°С. Раствору дают перемешаться в течение 1 час во время нагрева до комнатной температуры. Далее добавляют насыщенный раствор тартрата калия-натрия (20 мл) и раствор перемешивают в течение еще одного часа. Фазы разделяют и органическую фазу сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением после колоночной хроматографии (1:3 этилацетат/гексан) трет-бутилового эфира транс-[2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-4-гидроксибут-2-енил]карбаминовой кислоты (0,255 г, 39%).

Метансульфонилхлорид (65 мкл, 0,8 ммоль) и триэтиламин (0,15 мл, 1,0 ммоль) добавляют к раствору вышеуказанного спирта (0,23 г, 0,7 ммоль) в дихлорметане (7,0 мл) при комнатной температуре и перемешивают в течение 0,5 часов. Данной операцией получают после водной обработки неочищенный аллильный метансульфонат (0,25 г, 80%) в виде бледно-желтого кристаллического твердого вещества.

Применяя общую методику D, представленную выше, вышеуказанный метансульфонат (0,25 г, 0,7 ммоль), (N-трет-бутоксикарбонилбензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амин (0,26 г, 0,70 ммоль) и йодид калия (6 мг, 35 мкмоль) перемешивают при 60°С в ацетонитриле (7,0 мл) и диизопропилэтиламине (0,18 мл, 1,0 ммоль) в течение 16 часов с получением после обработки и колоночной хроматографии (2,5:97,5 МеОН/CH₂Cl₂) требуемый алкилированный Е-региоизомер (0,200 г, 42%).

Раствор вышеуказанного соединения (0,20 г, 0,30 ммоль) в ТГФ (1,0 мл) обрабатывают ТБАФ (0,6 мл, 1,0 М в ТГФ, 0,6 ммоль) в течение 0,5 часов. Данной операцией после колоночной хроматографии (1:99 МеОН/CH₂Cl₂) получают ди-boc-замещенный трет-бутиловый эфир Е-2-{[[3-(трет-бутоксикарбониламинометил)-4-гидроксибут-2-енил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензимидазол-1-карбоновой кислоты (60 мг, 38%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,41 (с, 9H), 1,65 (ушир., 1H), 1,69 (с, 9H), 2,11 (м, 3H), 2,60 (м, 1H), 2,77 (м, 1H), 3,27 (м, 1H), 3,60 (м, 1H), 3,88 (м, 3H), 4,07 (м, 1H), 4,23 (м, 1H), 4,29 (д, 1H, J=15,0 Гц), 4,46 (д, 1H, J=15,0 Гц), 5,50 (м, 1H), 6,74 (м, 1H), 7,05 (д, 1H, J=6,0 Гц), 7,24 (м, 2H), 7,59 (м, 1H), 7,70 (м, 2H), 8,26 (д, 1H, J=3,0 Гц).

Вышеуказанное вещество (60 мг, 0,11 ммоль) далее растворяют в чистой ТФУ (1 мл) и перемешивают в течение 1 часа. Добавляют CH₂Cl₂ (10 мл) и 15% водный раствор NaOH до достижения рН=13. Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют CH₂Cl₂ (2×5 мл). Объединенные органические фазы далее сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением свободного основания СОЕДИНЕНИЯ 80 в виде бледно-желтого свободносыпучего порошка (14 мг, 10%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,66 (ушир., 1H), 1,85 (м, 1H), 2,00 (ушир., 1H), 2,17 (ушир., 1H), 2,80 (м, 3H), 3,19 (м, 1H), 3,30 (м, 1H), 3,36 (с, 2H), 3,90 (д, 1H, J=15,0 Гц), 4,01 (д, 1H, J=18,0 Гц), 4,10 (ушир., 3H), 5,64 (м, 1H), 7,09 (м, 1H), 7,15 (м, 2H), 7,40 (д, 1H, J=9,0 Гц), 7,54 (ушир., 2H), 8,49 (д, 1H, J=3,0 Гц). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 21,46, 23,21, 29,47, 39,86, 47,47, 49,46, 61,34, 67,08, 115,11 (3C), 122,165 (2C), 122,62, 126,31 (2C), 135,25, 137,97, 142,19, 147,02, 155,11, 157,26. ES-MC m/z 378 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для C₂₂Н₂₇N₅O•0,7СН₂Cl₂: С, 62,40; H, 6,55; N, 16,03. Найдено: С, 62,70; H, 6,70; N, 15,97.

Пример 81

СОЕДИНЕНИЕ 81: Получение (Z)-2-аминометил-4-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]-бут-2-ен-1-ола

К раствору этилового эфира цис-3-трет-бутоксикарбониламино-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)бут-2-еноевой кислоты (0,49 г, 1,3 ммоль) в дихлорметане (13 мл) добавляют раствор DIBAL-H (6,5 мл, 1,0 М в CH₂Cl₂ 6,5 ммоль) при 0°С. Раствору дают перемешаться в течение 1 час во время нагрева до комнатной температуры. Далее добавляют насыщенный раствор тартрата калия-натрия (15 мл) и раствор перемешивают в течение еще одного часа. Фазы разделяют и органическую фазу сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением трет-бутилового эфира цис-[2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-4-гидроксибут-2-енил]карбаминовой кислоты (0,33 г, 77%).

Метансульфонилхлорид (39 мкл, 0,42 ммоль) и триэтиламин (0,090 мл, 0,63 ммоль) добавляют к раствору вышеуказанного спирта (0,14 г, 0,42 ммоль) в дихлорметане (4,2 мл) при комнатной температуре и перемешивают в течение 0,5 часа. Данной операцией получают после водной обработки неочищенный аллильный метансульфонат (0,14 г), который используют немедленно в следующей реакции.

Применяя общую методику N-алкилирования, метансульфонат (0,14 г, 0,42 ммоль), (N-трет-бутоксикарбонилбензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амин (0,16 г, 0,42 ммоль) и йодид калия (3 мг, 21 мкмоль) перемешивают при 60°С в ацетонитриле (4,2 мл) и диизопропилэтиламине (0,11 мл, 0,63 ммоль) в течение 16 часов с получением после обработки и колоночной хроматографии (1:99 МеОН/CH₂Cl₂) требуемого алкилированного Z-региоизомера (0,100 г, 34%).

Раствор вышеуказанного соединения (0,10 г, 0,16 ммоль) в ТГФ (2,0 мл) и 3 N HCl (2 мл) перемешивают в течение 1,5 часов. Раствор далее охлаждают до 0°С и добавляют 15% водный раствор гидроксида натрия до достижения рН=12. Водную фазу далее экстрагируют CH₂Cl₂ (3×15 мл) и объединенные органические фазы сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Данной операцией после радиальной хроматографии (8:2,5:89,5 МеОН/NH₄OH/CH₂Cl₂) получают трет-бутиловый эфир Z-{4-[(1H-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]-2-гидроксиметилбут-2-енил}карбаминовой кислоты (35 мг, 58%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,40 (с, 9H), 1,77 (ушир., 1H), 1,97 (м, 1H), 2,10 (м, 3H), 2,80 (м, 2H), 3,27 (м, 2H), 3,64 (ушир., 2H), 3,72 (д, 1H, J=15,0 Гц), 3,92 (д, 1Н, J=15,0 Гц), 4,02 (с, 2H), 4,12 (м, 1H), 4,58 (м, NH), 7,18 (м, 3H), 7,50 (м, 2H), 7,68 (ушир., 1H), 8,52 (д, 1H, J=3,0 Гц).

Вышеуказанное вещество (35 мг, 0,07 ммоль) далее растворяют в чистой ТФУ (1 мл) и перемешивают в течение 1 часа. Добавляют CH₂Cl₂ (10 мл) и 15% водный раствор NaOH до достижения рН=12. Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют CH₂Cl₂ (2×5 мл). Объединенные органические фазы далее сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Данной операцией после радиальной хроматографии (8:2,5:89,5 МеОН/NH₄OH/CH₂Cl₂) получают свободное основание СОЕДИНЕНИЯ 81 в виде бледно-желтого свободносыпучего порошка (18 мг, 68%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,75 (ушир., 1H), 1,94 (м, 1H), 2,08 (ушир., 2H), 2,85 (м, 3H), 3,30 (м, 4H), 3,78 (д, 1H, J=14,4 Гц), 3,95 (д, 1H, J=15,6 Гц), 4,11 (д, 2H), 4,15 (м, 1H), 5,48 (м, 1H), 7,19 (м, 3H), 7,46 (д, 1H, J=7,2 Гц), 7,58 (ушир., 2H), 8,53 (д, 1H, J=3,3 Гц). ¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 20,88, 23,54, 29,20, 47,22, 47,74, 49,28, 59,50, 61,77, 115,24 (3C), 122,42 (2C), 122,82, 125,40 (2C), 135,27, 138,23, 143,73, 146,88, 155,01, 157,26. ES-MC m/z 378 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для С₂₂Н₂₇N₅O•0,7СН₂Cl₂•0,2С₆Н₁₂: С, 63,26; H, 6,84; N, 15,43. Найдено: С, 63,36; H, 6,79; N, 15,59.

Пример 82

СОЕДИНЕНИЕ 82: Получение N¹-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)циклогексан-транс-1,2-диамина (гидробромидной соли)

Получение N-(2-нитробензолсульфонил)-7-азабицикло[4.1.0]гептан(N-(2-нитробензолсульфонил)-1,2-циклогексеназиридина):

Раствор гидрохлорида транс-2-аминоциклогексанола (1,185 г, 7,81 ммоль) и 2-нитробензолсульфонилхлорида (1,73 г, 7,81 ммоль) в CH₂Cl₂ (20 мл) охлаждают в бане со льдом в атмосфере азота во время добавления Et₃N (2,40 мл, 17,2 ммоль). Смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 35 минут, далее концентрируют в вакууме. К остатку добавляют воду (100 мл) и смесь экстрагируют EtOAc (100 мл). Органический экстракт промывают насыщенным солевым раствором (2×30 мл), далее сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением зеленой пены (2,32 г).

Раствор вышеуказанной пены и Et₃N (1,3 мл, 9,3 ммоль) в CH₂Cl₂ (15 мл) перемешивают при -78°С в атмосфере аргона, в то время как добавляют метансульфонилхлорид (0,66 мл, 8,5 ммоль). Смесь перемешивают при -78°С в течение 10 минут, далее холодную баню удаляют и перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 30 минут и раствор далее концентрируют в вакууме. К остатку добавляют воду (30 мл) и насыщенный NaHCO₃ (водный) (30 мл) и смесь экстрагируют EtOAc (1×50 мл, 3×20 мл). Объединенные органические экстракты сушат (MgSO₄) и концентрируют в вакууме с получением неочищенного мезилата в виде светло-желтого твердого вещества (2,65 г).

Неочищенный мезилат (2,65 г, 7,0 ммоль) перемешивают в виде суспензии в толуоле (30 мл) при комнатной температуре, в то время как добавляют раствор 85% КОН (2,01 г, 35,9 ммоль) в Н₂О (12 мл). Смесь перемешивают в течение 40 минут, далее разбавляют EtOAc (50 мл) и насыщенным солевым раствором (40 мл). Водную фазу отделяют и промывают EtOAc (1×40 мл), далее сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (25% EtOAc/гексаны) с получением требуемого азиридина в виде бесцветных кристаллов (1,54 г, 71% на 3 стадии). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,23-1,30 (м, 2H), 1,35-1,42 (м, 2H), 1,84-1,93 (м, 4H), 3,22 (дд, 2H, J=6,1 Гц), 7,72-7,76 (м, 3Н), 8,18-8,20 (м, 1H).

Раствор вышеуказанного N-(2-нитробензолсульфонил)-1,2-циклогексеназиридина (341 мг, 1,21 ммоль), (1-трет-бутоксикарбонил-1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (434 мг, 1,15 ммоль) и Et₃N (0,16 мл, 1,15 ммоль) в ТГФ (5 мл) нагревают при 60°С в атмосфере азота в течение 2,5 дней. Раствор далее охлаждают, концентрируют и разбавляют CH₂Cl₂ (40 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO₃ (40 мл). Водную фазу экстрагируют CH₂Cl₂ (2×20 мл). Объединенные органические экстракты сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂/MeOH, 98:2, далее 96:4) с получением требуемого алкилированного продукта в виде желтой пены (411 мг, 54%).

Пену (271 мг, 0,41 ммоль) вышеуказанного масла растворяют в смеси CH₂Cl₂/ТФУ (1:1, 2 мл) и смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь далее концентрируют и разбавляют CH₂Cl₂ (30 мл) и 1 N NaOH (30 мл). Водный слой промывают CH₂Cl₂ (2×10 мл) и объединенные органические экстракты сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют с получением Boc-незащищенного вещества в виде желтой пены (159 мг, 69%).

Удаление защитной 2-нитробензолсульфонамидной (нозильной) группы: К перемешиваемому раствору вышеуказанного нозилзащищенного аддукта (159 мг, 0,28 ммоль) в безводном CH₃CN (5 мл) добавляют бензолтиол (0,175 мл, 1,71 ммоль) и карбонат калия в виде порошка (240 мг, 1,74 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и распределяют между CH₂Cl₂ (15 мл) и водой (15 мл). Водный слой отделяют и экстрагируют CH₂Cl₂ (2×10 мл) и объединенные органические фазы сушат (Na₂SO₄), фильтруют и упаривают в вакууме с получением неочищенного продукта в виде желтого масла. Очисткой колоночной хроматографией на основном оксиде алюминия (CH₂Cl₂/MeOH, 100:0, далее 95:5) получают требуемый амин (85 мг, 80%) в виде желтой пены.

Применение общей методики D: Конверсией вышеуказанной пены (34 мг, 0,091 ммоль) в гидробромидную соль с последующим переосаждением промежуточного твердого вещества из смеси метанол/эфир получают СОЕДИНЕНИЕ 82 (38 мг, 65%) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,36-1,46 (м, 2H), 1,59-1,91 (м, 5H), 2,22-2,32 (м, 3H), 2,35-2,45 (м, 2H), 2,81-2,84 (м, 2H), 3,21-3,28 (м, 1H), 3,44-3,56 (м, 1H), 4,33 (д, 1H, J=15,9 Гц), 4,42 (д, 1H, J=15,9 Гц), 4,65 (т, 1H, J=8,4 Гц), 7,23 (дд, 1H, J=7,5, 6 Гц), 7,51 (дд, 2H, J=6,3, 3,3 Гц), 7,59 (дд, 2H, J=6,3, 3,3 Гц), 7,86 (д, 1H, J=8,1 Гц), 8,11 (д, 1H, J=5,5 Гц). ¹³C ЯМР (D₂O) δ 19,35, 22,02, 22,46, 23,56, 26,46, 27,94, 29,94, 37,81, 50,82, 61,34, 66,88, 112,92, 123,83, 126,14, 129,54, 138,38, 139,34, 146,03, 148,26, 148,34. ES-MC m/z 376 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для C₂₃H₂₉N₅•2,9HBr•1,8H₂O: С, 42,99; Н, 5,57; N, 10,90; Br, 36,06. Найдено: С, 43,29; Н, 5,55; N, 10,60; Br, 35,67.

Пример 83

СОЕДИНЕНИЕ 82: Получение N-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)циклогексан-1,3-диамина (гидробромидной соли)

Получение N-трет-бутоксикарбонил-1,3-циклогександиамина (Smith, J.; Liras, J.L.; Schneider, S.E.; Anslyn, E. J. Org. Chem. 1996, 61, 8811-8818):

К раствору 1,3-циклогександиамина (цис и транс) (1,00 г, 8,76 ммоль) в CHCl₃ (20 мл) добавляют раствор ди-трет-бутилдикарбоната (0,95 г, 4,35 ммоль) в CHCl₃ (15 мл) посредством поршневого насоса в течение периода 3 часов. Полученную в результате белую суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 90:8:2) c получением указанного в заголовке соединения (0,66 г, 35% в расчете от исходного диамина) в виде прозрачного масла.

Применение общей методики В: К перемешиваемому раствору 6,7-дигидро-5Н-хинолин-8-она (444 мг, 3,00 ммоль) и N-трет-бутоксикарбонил-1,3-циклогександиамина (660 мг, 3,08 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл) добавляют АсОН (0,4 мл) и NaBH(OAc)₃ (822 мг, 3,88 ммоль) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Очисткой колоночной хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂/МеОН, 96:4) получают требуемый амин (370 мг, 60%) в виде смеси неразделяемых диастереомеров.

Применение общей методики N-алкилирования: К перемешиваемому раствору вышеуказанной желтой пены (370 мг, 1,07 ммоль) в СН₃CN (5 мл) добавляют N,N-диизопропилэтиламин (0,35 мл, 2,01 ммоль), KI (30 мг, 0,18 ммоль) и 1-(трет-бутоксикарбонил)-2-(хлорметил)бензимидазол (343 мг, 1,29 ммоль). Смесь перемешивают при 60°С в течение ночи. Очисткой полученной в результате пены колоночной хроматографией на силикагеле (СН₂Cl₂/MeOH 96:4, далее 92:8) получают требуемый алкилированный амин (430 мг, 70%) в виде смеси диастереомеров.

Применение общей методики D: Конверсией вышеуказанной пены (96 мг, 0,17 ммоль) в гидробромидную соль с одновременным удалением N-трет-бутоксикарбонильной защитной группы, с последующим переосаждением промежуточного твердого вещества из смеси метанол/эфир получают СОЕДИНЕНИЕ 83 (96 мг, 88:) в виде оранжевого твердого вещества (смесь диастереомеров). ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,27-1,64 (м, 4H), 1,74-2,00 (м, 4H), 2,07-2,38 (м, 3H), 2,40-2,44 (м, 1H), 2,84-2,90 (м, 1H), 2,98-3,01 (м, 2H), 3,15-3,20 (м, 1H), 4,43-4,62 (м, 3Н), 7,60 (дд, 2H, J=6,3 Гц), 7,76 (дд, 2H, J=6,3 Гц), 7,78-7,83 (м, 1H), 8,28 (ушир.д, 1H, J=7,8 Гц), 8,57-8,60 (м, 1H). ¹³C ЯМР (D₂O) δ 19,58, 20,71, 22,37, 22,45, 24,23, 27,21, 27,51, 28,60, 29,16, 29,70, 30,54, 31,08, 31,75, 34,35, 36,21, 43,65, 48,61, 49,79, 54,46, 58,57, 58,70, 58,93, 114,23, 125,86, 127,05, 130,91, 139,16, 140,55, 148,03, 151,18, 151,26, 151,83. ES-MC m/z 376 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для C₂₃H₂₉N₅•3,0HBr•1,96H₂О: С, 42,34; Н, 5,53; N, 10,73; Br, 36,74. Найдено: С, 42,27; Н, 5,59; N,10,37; Br, 37,04.

Пример 85

СОЕДИНЕНИЕ 85: Получение (1Н-бензимидазол-2-илметил)-[2-(4-бензиламинопиперидин-1-ил)этил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (гидробромидной соли)

К раствору N-Boc-пиперидона (3,0 г, 15,1 ммоль) в ТГФ (76 мл) добавляют бензиламин (1,65 мл, 15,1 ммоль), уксусную кислоту (0,86 мл, 15,1 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (4,8 г, 22,6 ммоль). После перемешивания в течение 2,5 часов реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и добавляют CH₂Cl₂ (50 мл) и насыщенный водный раствор NaHCO₃ (50 мл). Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют CH₂Cl₂ (2×50 мл). Объединенные органические фазы далее сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением трет-бутилового эфира 4-бензиламинопиперидин-1-карбоновой кислоты (4,30 г, 98%).

Неочищенное вышеуказанное вещество (4,30 г, 14,8 ммоль) и 2-нитробензолсульфонилхлорид (3,60 г, 16,3 ммоль) растворяют в CH₂Cl₂ (75 мл) и добавляют триэтиламин (2,68 мл, 19,2 ммоль). Раствор перемешивают в течение 16 час и добавляют насыщенный водный раствор NaHCO₃ (70 мл). Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют CH₂Cl₂ (50 мл). Объединенные органические фазы далее сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Получают после колоночной хроматографии (CH₂Cl₂) требуемый нозилзащищенный субстрат (3,92 г, 56%).

Раствор вышеуказанного вещества (3,92 г, 8,2 ммоль) в смеси 1:1 ТФУ/CH₂Cl₂ (26 мл) перемешивают в течение 0,5 час и далее концентрируют при пониженном давлении. Добавляют CH₂Cl₂ (50 мл), насыщенный водный раствор NaHCO₃ (50 мл) и 15% водный раствор NaOH (10 мл) до достижения рН=14. Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют CH₂Cl₂ (30 мл). Объединенные органические фазы далее сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Получают требуемый незащищенный циклический амин (2,74 г, 89%).

К раствору циклического амина (2,74 г, 7,3 ммоль) в безводном ацетонитриле (73 мл) добавляют 2-бромэтанол (0,52 мл, 7,3 ммоль) и триэтиламин (1,25 мл, 8,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 50°С в течение 16 часов и добавляют насыщенный водный раствор NaHCO₃ (50 мл) и этилацетат (50 мл). После отделения органической фазы и промывки насыщенным солевым раствором (35 мл) экстракты сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Получают, после колоночной хроматографии (2:98 MeOH/CH₂Cl₂), N-бензил-N-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]-2-нитробензолсульфонамид в виде бесцветного твердого вещества (1,62 г, 53%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,62-1,71 (м, 4H), 2,14 (дт, 2H, J=12,0, 3,0 Гц), 2,47 (т, 2H, J=6,0 Гц), 2,88 (ушир.д, 2H, J=12,0 Гц), 3,53 (т, 2H, J=4,5 Гц), 3,92 (м, 1H), 4,54 (с, 2H), 7,21 (м, 3H), 7,30 (м, 2H), 7,47 (м, 1H), 7,61 (д, 2H, J=4,5 Гц), 7,77 (д, 1H, J=9,0 Гц).

К раствору вышеуказанного спирта (0,40 г, 0,95 ммоль) в CH₂Cl₂ (3 мл) при 0°С добавляют метансульфонилхлорид (100 мкл, 1,2 ммоль) и триэтиламин (0,20 мл, 1,4 ммоль) и далее дают нагреться до комнатной температуры в течение 20 минут. После водной обработки получают требуемый неочищенный метансульфонат (0,53 г, количественно) в виде белого твердого вещества, которое немедленно используют в следующей реакции.

Применяя общую методику N-алкилирования, неочищенный метансульфонат (0,47 г, 0,94 ммоль) и (N-трет-бутоксикарбонилбензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амин (0,36 г, 0,94 ммоль) перемешивают при комнатной температуре в ацетонитриле (10 мл) и диизопропилэтиламине (0,25 мл, 1,4 ммоль) в течение 16 часов. После обработки и колоночной хроматографии (5:95 MeOH/CH₂Cl₂) получают трет-бутиловый эфир 2-{[{2-[4-бензил-2-нитробензолсульфониламино)пиперидин-1-ил]этил}-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензимидазол-1-карбоновой кислоты в виде бесцветного хлопьевидного твердого вещества (0,25 г, 34%).

К раствору вышеуказанного вещества (0,25 г, 0,32 ммоль) и тиофенола (0,17 мл, 1,6 ммоль) в безводном ацетонитриле (2,0 мл) добавляют карбонат калия (0,27 г, 1,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 5 час. Далее добавляют CH₂Cl₂ (10 мл) и смесь фильтруют через слой целита и концентрируют при пониженном давлении. После колоночной хроматографии (5:95 MeOH/CH₂Cl₂) получают требуемый нозилнезащищенный продукт (0,75 г, 60%).

К раствору вышеуказанного вещества (75 мг, 0,15 ммоль) в безводном ТГФ (1,5 мл) добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (100 мг, 0,45 ммоль). Раствору дают перемешаться в течение 16 час, далее концентрируют при пониженном давлении. После радиальной хроматографии (1,5:1,5:97 MeOH/NH₄OH/CH₂Cl₂) получают требуемый ди-boc-защищенный продукт (42 мг, 40%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,32 (ушир.с, 9H), 1,47 (ушир.с, 5H), 1,67 (с, 9H), 1,77 (ушир.с, 4H), 1,97 (м, 1H), 2,15 (м, 2H), 2,29 (м, 1H), 2,73 (м, 6H), 4,22 (м, 1H), 4,26 (ушир.с, 2H), 4,53 (д, 1H, J=15,0 Гц), 4,73 (д, 1H, J=15,0 Гц), 6,97 (м, 1H), 7,16 (м, 3H), 7,23 (м, 5H), 7,68 (м, 1H), 7,81 (м, 1H), 8,36 (д, 1H, J=3,0 Гц).

Применение общей методики D: Вышеуказанное вещество преобразуют в гидробромидную соль с получением СОЕДИНЕНИЯ 85 (26 мг) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,82 (ушир.м, 1H), 1,97 (м, 3H), 2,17 (ушир.м, 1H), 2,45 (м, 3H), 3,00-3,23 (ушир.м, 5H), 3,38-3,75 (ушир.м, 6H), 4,29 (с, 2H), 4,39 (д, 1H, J=16,8 Гц), 4,50 (м, 1H), 4,56 (д, 1H, J=16,8 Гц), 7,47 (ушир.с, 5H), 7,60 (м, 2H), 7,79 (м, 2H), 7,83 (т, 1H, J=6,0 Гц), 8,32 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,61 (д, 1H, J=5,7 Гц). ¹³C ЯМР (D₂O) δ 20,29, 20,64, 26,15 (2C), 27,65, 46,41, 47,13, 49,13, 51,39 (2C), 51,91, 54,39, 60,07, 114,41 (2C), 126,16, 127,06 (2C), 129,82 (2C), 130,16 (2C), 130,26, 130,71, 131,30, 139,85 (2C), 140,96, 148,27, 149,95, 150,18. ES-МС m/z 495 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для C₃₁H₃₈N₆•4,2HBr•3,0H₂O: С, 42,05; H, 5,49; N, 9,49; Br, 37,51. Найдено: С, 42,13; H, 5,64; N, 9,16; Br, 37,53.

Пример 86

СОЕДИНЕНИЕ 86: Получение [2-(4-аминопиперидин-1-ил)этил]-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (гидробромидной соли)

К раствору N-бензил-N-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]-2-нитробензолсульфонамида (0,62 г, 1,5 ммоль) и тиофенола (0,76 мл, 7,4 ммоль) в безводном ацетонитриле (9 мл) добавляют карбонат калия (1,22 г, 8,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 16 час. Смесь далее фильтруют через слой целита и после колоночной хроматографии (10:90 MeOH/CH₂Cl₂) получают требуемый нозилнезащищенный продукт (0,30 г, 86%).

Вышеуказанное вещество (0,30 г, 1,3 ммоль) растворяют в безводном этаноле (15 мл) и через раствор продувают газообразным азотом. Добавляют 10% палладий-на-углероде (130 мг) и реакционной смеси дают перемешаться в новой атмосфере водорода (1 атм) в течение 16 час. Смесь далее фильтруют через целит с получением неочищенного желтого остатка 2-(4-аминопиперидин-1-ил)этанола (0,20 г, количественный выход).

К раствору вышеуказанного вещества (0,20 г, 1,5 ммоль) в безводном ТГФ (7,5 мл) добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (0,37 г, 1,7 ммоль). Раствору дают перемешаться в течение 16 час, далее концентрируют при пониженном давлении. После колоночной хроматографии (5:95 MeOH/CH₂Cl₂) получают требуемый boc-защищенный амин (0,14 г, 37%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,42 (м, 2H), 1,44 (с, 9H), 1,92 (ушир.д, 2H), 2,14 (ушир.т, 2H), 2,50 (т, 2H, J=6,0 Гц), 2,82 (ушир.д, 2H), 3,45 (ушир., 1H), 3,57 (т, 2H, J=6,0 Гц), 4,48 (ушир., NH).

К раствору вышеуказанного вещества (0,14 г, 0,6 ммоль) в CH₂Cl₂ (3 мл) при 0°С добавляют метансульфонилхлорид (60 мкл, 0,7 ммоль) и триэтиламин (0,12 мл, 0,9 ммоль) и далее дают нагреться до комнатной температуры в течение 20 минут. После водной обработки получают требуемый метансульфонат (0,16 г), который немедленно используют в следующей реакции без дальнейшей очистки.

Применяя общую методику N-алкилирования, неочищенный метансульфонат (0,16 г, 0,5 ммоль) и (5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-[1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-бензимидазол-2-илметил]амин (0,18 г, 0,44 ммоль) перемешивают при комнатной температуре в ацетонитриле (5 мл) и диизопропилэтиламине (0,13 мл, 0,75 ммоль) в течение 16 часов. После обработки и колоночной хроматографии (5:95 MeOH/CH₂Cl₂) получают требуемый алкилированный продукт (27 мг, 12%).

Вышеуказанное вещество (27 мг, 0,042 ммоль) растворяют в 6 N HCl (1 мл) и перемешивают при 50°С в течение 3 час. Добавляют 15% водный раствор NaOH (2 мл) до достижения рН=12 и водную фазу концентрируют при пониженном давлении. После фильтрации из метанола и радиальной хроматографии (5:1:94 MeOH/NH₄OH/CH₂Cl₂) получают требуемое SEM-незащищенное свободное основание (12 мг, 69%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,48 (м, 2H), 1,70 (м, 1H), 1,82 (м, 3H), 1,98 (м, 2H), 2,23 (м, 2H), 2,66-2,95 (м, 8H), 3,74 (с, 1H), 3,98 (д, 2H, J=15,0 Гц), 4,13 (м, 1H), 7,13 (м, 1H), 7,19 (м, 2H), 7,40 (д, 1H, J=9,0 Гц), 7,58 (м, 2H), 8,49 (д, 1H, J=3,0 Гц).

Применение общей методики D: Вышеуказанное вещество (12 мг, 0,030 ммоль) преобразуют в гидробромидную соль с получением СОЕДИНЕНИЯ 86 (14 мг) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,85-2,05 (ушир.м, 3H), 2,20-2,30 (ушир.м, 3H), 2,47 (м, 1H), 3,00 (ушир.м, 2H), 3,15 (ушир.м, 2H), 3,34 (м, 1H), 3,44-3,63 (ушир.м, 4H), 4,35 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,47 (м, 1H), 4,53 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,80-4,93 (ушир., 4H), 7,58 (м, 2H), 7,80 (м, 3H), 8,30 (д, 1H, J=7,5 Гц), 8,58 (д, 1H, J=5,7 Гц). ¹³C ЯМР (D₂O) δ 20,30, 20,64, 27,29 (2C), 27,65, 45,53, 46,43, 47,14, 51,41 (2C), 54,36, 60,08, 114,44 (2C), 126,08, 126,90 (2C), 131,59, 139,88, 140,86 (2C), 148,10, 150,06, 150,30. ES-MC m/z 405 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для C₂₄H₃₂N₆•4,1HBr•3,3H₂О: С, 36,41; H, 5,42; N, 10,62; Br, 40,93. Найдено: C,36,52; H, 5,49; N, 10,26; Br, 40,94.

Пример 87

СОЕДИНЕНИЕ 87: Получение 4-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]бутирамидина (гидробромидной соли)

[N-(трет-бутоксикарбонил)бензимидазол-2-илметил)]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-(3-цианопроп-1-ил)амин (0,14 г, 0,30 ммоль) растворяют в безводном метаноле (3 мл) и добавляют безводный диэтиловый эфир (5 мл). Раствор охлаждают до 0°С и газообразный хлорид водорода барботируют через раствор в течение 0,5 часа до насыщения. Реакционной смеси дают перемешаться при комнатной температуре в течение 16 час, далее растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток далее промывают диэтиловым эфиром (3×20 мл) и сушат в вакууме. Получают требуемый метиловый эфир 4-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]бутирамидиновой кислоты (гидрохлоридную соль), который используют немедленно в следующей реакции.

Вышеуказанную соль (0,30 ммоль) растворяют в растворе аммиака в метаноле (2 М, 3 мл, 1,5 ммоль) и перемешивают в течение 16 часов. Раствор далее концентрируют при пониженном давлении и очищают колоночной хроматографией (10:1:89 MeOH/NH₄OH/CH₂Cl₂) с получением требуемого свободного основания 4-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]бутирамидина в виде кристаллического твердого вещества (42 мг, 38%, 2 стадии). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,50 (м, 1H), 1,73-1,95 (ушир.м, 4H), 2,14 (м, 1H), 2,40-2,80 (ушир.м, 6H), 3,91 (м, 1H), 3,95 (ушир.д, 1H, J=15,0 Гц), 4,10 (ушир.д, 1H, J=15,0 Гц), 7,10 (ушир., 3H), 7,37 (д, 1H, J=6,0 Гц), 7,55 (ушир., 2H), 8,44 (ушир., 1H), 8,87 (ушир., NH), 9,51 (ушир., NH).

Применение общей методики D: Вышеуказанное вещество (42 мг, 0,11 ммоль) преобразуют в гидробромидную соль с получением СОЕДИНЕНИЯ 87 (28 мг). ¹Н ЯМР (D₂O) δ1,85 (ушир.м, 3H), 1,95 (м, 1H), 2,17 (ушир.м, 1H), 2,37 (т, 3H, J=7,8 Гц), 2,56 (м, 1H), 2,86 (м, 1H), 3,00 (ушир., 2H), 4,37 (д, 1H, J=16,8 Гц), 4,48 (м, 1H), 4,53 (д, 1H, J=16,8 Гц), 7,60 (м, 2H), 7,79 (м, 2H), 7,86 (т, 1H, J=6,9 Гц), 8,34 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,62 (д, 1H, J=5,4 Гц). ¹³C ЯМР (D₂O) δ 20,37, 20,50, 25,60, 27,63, 30,11, 47,89, 50,91, 60,41, 114,27 (2C), 126,01, 127,02 (2C), 130,99, 139,43, 140,74 (2C), 148,20, 151,41, 152,06. ES-MC m/z 363 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для С₂₁Н₂₆N₆•3,1HBr•1,3Н₂O•О,3С₄Н₁₀О: С, 40,17; H, 5,27; N, 12,66; Br, 37,32. Найдено: С, 40,09; H, 5,27; N, 12,62; Br, 37,31.

Пример 88

СОЕДИНЕНИЕ 88: Получение N¹-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(R)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-илбутан-1,4-диамина (кристалл.)

Раствор А: К раствору безводного хлорида цинка (II) (70,80 г, 0,52 моль) в тетрагидрофуране (320 мл) при комнатной температуре добавляют боргидрид натрия (17,86 г, 0,47 моль) и смесь перемешивают в течение 1 часа. Раствор далее охлаждают до -20°С.

Раствор В: К раствору (R)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (70,0 г, 0,47 моль) и 4-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)бутиральдегида (102,59 г, 0,47 моль) в тетрагидрофуране (160 мл) при комнатной температуре добавляют карбонат калия (65,28 г, 0,47 моль) и смесь перемешивают в течение 1 часа. Суспензию далее фильтруют и охлаждают до -20°С. Холодный фильтрат медленно добавляют к раствору А через канюлю в течение 35 минут. Полученную в результате смесь перемешивают при -20°С в течение 1 часа, до завершения реакции по ЯМР аликвоты. Реакционную смесь далее нейтрализуют осторожным добавлением 6 N HCl до рН=2-3, поддерживая температуру ниже -7°С. Раствор далее нагревают до 22°С и подщелачивают 13% мас./об.% Na₂CO₃ (водным) до рН=4. Тетрагидрофуран удаляют при пониженном давлении и концентрат разбавляют водой (700 мл) и CH₂Cl₂ (530 мл). Фазы разделяют и органическую фазу промывают концентрированным гидроксидом аммония (1×230 мл) и водой (1×315 мл). Органическую фазу далее концентрируют до 200-250 мл и фильтруют через кондиционированный слой силикагеля (14 г). Силикагель промывают CH₂Cl₂ (2×20 мл). Объединенный фильтрат концентрируют до 100-150 мл и разбавляют диизопропиловым эфиром (1000 мл). Раствор концентрируют до 300-350 мл и охлаждают до -10°С, при данной температуре продукт начинает осаждаться. Механическое перемешивание продолжают в течение 45 минут при -10°С, через данное время продукт собирают фильтрацией. Продукт промывают диизопропиловым эфиром (100 мл) и сушат при пониженном давлении с получением чистого 2-{4-[(R)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]бутил}изоиндол-1,3-диона (135,3 г, 82%). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃, δ м.д.) 1,55-1,85 (м, 6H), 1,95-2,05 (м, 1H), 2,05-2,20 (м, 1H), 2,50 (ушир., 1H), 2,65-2,85 (м, 4H), 3,65-3,80 (м, 3H), 7,04 (дд, 1H, J=4,5 и 7,5 Гц), 7,35 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,65-7,75 (м, 2H), 7,75-7,85 (м, 2H), 8,36 (д, 1H, J=4,5 Гц).

К раствору 2-{4-[(R)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]бутил}изоиндол-1,3-диона (135,3 г, 0,39 моль) и трет-бутилового эфира 2-хлорметилбензимидазол-1-карбоновой кислоты (103 г, 0,39 моль) в ацетонитриле (780 мл) при комнатной температуре добавляют диизопропилэтиламин (101 мл, 0,58 моль) и йодид калия (6,4 г, 0,04 моль) и смесь нагревают при 50°С в течение 3 часов. Смесь далее концентрируют при пониженном давлении и перерастворяют в метил-трет-бутиловом эфире (500 мл) и воде (500 мл). рН доводят до 2 с помощью 6 N HCl, далее фазы разделяют. Водный слой промывают метил-трет-бутиловым эфиром (500 мл). Водную фазу перемешивают в течение 22 часов, добавляя 6 N HCl по необходимости для поддержания рН=2. Раствор подщелачивают до рН 10-11 10 N NaOH и экстрагируют толуолом (2×1,5 л). Органическую фазу промывают 1 N NaOH (1×200 мл) и насыщенным солевым раствором (1×200 мл). Органическую фазу сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением 2-{4-[(R)-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]бутил}изоиндол-1,3-диона (209 г). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃, δ м.д.) 0,75-1,75 (серии м, 5H), 1,80-2,10 (2м, 2H), 2,15-2,25 (м, 1H), 2,55-2,90 (м, 4H), 3,52 (т, 2H, J=7,0 Гц), 3,95-4,10 (м, 1H), 4,01 (д, 1H, J=17,0 Гц), 4,11 (д, 1H, J=17,0 Гц), 7,10-7,30 (м, 4H), 7,39,(д, 1H, J=7,5 Гц), 7,50-7,55 (м, 1H), 7,60-7,70 (м, 2H), 7,70-7,80 (м, 2H), 8,60 (д, 1H, J=3,5 Гц).

К раствору 2-{4-[(R)-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]бутил}изоиндол-1,3-диона (209 г, макс. 0,39 моль) в метаноле (2 л) при комнатной температуре добавляют гидрат гидразина (179 мл, 3,12 моль) и смесь перемешивают в течение 16 часов. Раствор фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток переносят в 1 N HCl до рН=2-3. Полученную в результате суспензию фильтруют. Фильтрат подщелачивают до рН=6 10 N NaOH и промывают СН₂Cl₂ (2×400 мл). Водную фазу далее подщелачивают до рН=12 10 N NaOH и экстрагируют СН₂Cl₂ (3×1000 мл). Объединенную органическую фазу концентрируют при пониженном давлении до приблизительно 1,4 л. Добавляют активированный уголь (48 г) и суспензию перемешивают в течение 1 часа. Активированный уголь удаляют фильтрацией и фильтрат фильтруют через слой сухого силикагеля (140 г). Силикагель элюируют 20:1 СН₂Cl₂:МеОН до тех пор, пока продукт перестанет обнаруживаться по УФ (1,0 л). Фильтрат промывают 0,1 N NaOH (1×800 мл), сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением аморфного N¹-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(R)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-илбутан-1,4-диамина (99 г, 73% на две стадии). ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃ δ м.д.) 1,05-1,35 (м, 4H), 1,30-1,50 (м, 1H), 1,60-1,85 (2 м, 2H), 1,90-2,05 (м, 1H), 2,25-2,70 (м, 6H), 3,75-4,00 (м, 3Н), 6,90 (дд, 1H, J=4,5 и 7,5 Гц), 6,95-7,05 (м, 2H), 7,15 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,35-7,45 (м, 2H), 8,37 (д, 1H, J=4,5 Гц).

Аморфный N¹-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(R)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-илбутан-1,4-диамин (90,98 г, 0,260 моль) разбавляют этилацетатом (730 мл, 0,125 г/мл) и нагревают при перемешивании до растворения всех твердых веществ (Т_макс=62°С). Раствору дают медленно охладиться до комнатной температуры при перемешивании. Перемешивание при комнатной температуре продолжают в течение 20 часов. Кристаллы далее собирают на воронке Бюхнера в атмосфере N₂. Кристаллы сушат при пониженном давлении, далее измельчают с помощью ступки и пестика. Кристаллы далее сушат в вакуумной печи (40°С, давление более 30" Hg (мм рт. ст.) в течение двух ночей с получением сухих кристаллов N¹-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(R)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-илбутан-1,4-диамина (69,52 г, 77%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,21-1,47 (м, 4H), 1,58-1,73 (м, 1H), 1,82-2,06 (м, 2H), 2,12-2,23 (м, 2H), 2,45-2,59 (м, 3Н), 2,64-2,89 (м, 3Н), 3,97-4,12 (м, 3Н), 7,08-7,20, (м, 3Н), 7,49 (д, 1H, J=7,4 Гц), 7,53-7,60 (м, 2H), 8,57 (д, 1H, J=4,2 Гц). ¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 21,15, 23,50, 25,78, 28,96, 30,96, 41,61, 49,23, 50,26, 61,62, 114,83, 121,22, 121,88, 134,28, 137,01, 146,42, 156,49, 157,39. Чистота (HPLC) =99,40%, Enantiomeric Excecc (HPLC) = 99,66%, Hydrazine (HPLC) =4,7 м.д.. ES-МС m/z 350 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для C₂₁H₂₇N₅: C, 72,17; H, 7,79; N, 20,04. Найдено: C, 71,82; H, 7,74; N, 19,74.

Пример 89

СОЕДИНЕНИЕ 89: Получение N¹-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамина

К раствору 4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензимидазола (1,9992 г, 16,4 ммоль) и триэтиламина (4,60 мл, 32,8 ммоль) в СН₂Cl₂ (20 мл) при 0°С по каплям добавляют раствор диметилсульфамоилхлорида (1,76 мл, 16,4 ммоль) в СН₂Cl₂ (10 мл). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 3,5 часов. Добавляют СН₂Cl₂ (80 мл) и органическую фазу промывают дистиллированной водой (1×80 мл). Водную промывку экстрагируют СН₂Cl₂ (2×40 мл) и объединенные органические экстракты промывают насыщенным солевым раствором (1×80 мл), сушат (Na₂SO₄) и концентрируют. Очисткой неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (2:1 гексаны-EtOAc) получают 2,89 г (77%) диметиламида 4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-1-сульфоновой кислоты в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 51,77-1,86 (м, 4H), 2,58-2,61 (м, 2H), 2,72 (т, 2H, J=6 Гц), 2,87 (с, 6H), 7,77 (с, 1 H).

Диметиламид 2-формил-4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-1-сульфоновой кислоты получают по модифицированной методике из Journal of Medicinal Chemistry, 40; 14, 1997, 2205. К раствору диметиламида 4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-1-сульфоновой кислоты (2,67 г, 11,6 ммоль) в безводном ТГФ (100 мл) в атмосфере аргона при -78°С по каплям добавляют 2,5 М н-бутиллития в гексанах (7,0 мл, 17,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 1 часа, далее по каплям добавляют ДМФА (1,1 мл, 13,9 ммоль) и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 часов. Добавляют насыщенный раствор NH₄Cl (25 мл) и реакционную смесь концентрируют и далее разбавляют СН₂Cl₂ (500 мл) и дистиллированной водой (25 мл). Слои разделяют и водную фазу экстрагируют СН₂Cl₂ (2×100 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным солевым раствором (1х100 мл), сушат (Na₂SO₄) и концентрируют. Очисткой неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (1:1 гексаны-EtOAc) получают 1,53 г (51%) диметиламида 2-формил-4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-1-сульфоновой кислоты в виде желтого твердого вещества. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,82-1,86 (м, 4H), 2,66-2,68 (м, 2H), 2,86-2,88 (м, 2H), 2,96 (с, 6H), 9,99 (с, 1H).

К раствору диметиламида 2-формил-4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-1-сульфоновой кислоты (0,3991 г, 1,5 ммоль) и 2-[4-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)бутил]изоиндол-1,3-диона (0,4424 г, 1,3 ммоль) в СН₂Cl₂ (13 мл) добавляют триацетоксиборгидрид натрия (0,5539 г, 2,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 22 часов. Добавляют насыщенный раствор NaHCO₃ (20 мл) и водную фазу экстрагируют СН₂Cl₂ (2×100 мл) и объединенные органические экстракты промывают насыщенным солевым раствором (1×75 мл), сушат (Na₂SO₄) и концентрируют. Очисткой неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (33:1:1 СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН) получают 0,4564 г (52%) диметиламида 2-{[[4-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)бутил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}-4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-1-сульфоновой кислоты в виде желтой пены. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,28 (т, 2H, J=9 Гц), 1,49-1,52 (м, 2H), 1,74-1,81 (м, 6H), 1,91-2,00 (м, 1H), 2,11-2,20 (м, 1H), 2,50-2,73 (м, 7H), 2,92 (с, 2H), 2,95 (с, 4H), 3,52-3,57 (м, 2H), 4,17-4,22 (м, 2H), 4,32-4,37 (м, 1H), 4,81 (с, 1H), 6,95-6,98 (м, 1H), 7,27-7,28 (м, 1H), 7,68-7,70 (м, 2H), 7,79-7,82 (м, 2H), 8,32 (д, 1H, J=3 Гц).

Диметиламид 2-{[[4-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)бутил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}-4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-1-сульфоновой кислоты (0,4564 г, 0,77 ммоль) и 2 N HCl (7,5 мл) перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 23 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют 15% (мас./об.) водный раствор NaOH (5 мл). Водный слой экстрагируют СН₂Cl₂ (3×150 мл) и объединенные органические экстракты промывают насыщенным солевым раствором (1×100 мл), сушат (Na₂SO₄) и концентрируют. 0,2466 г (64%) неочищенного 2-{4-[(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]бутил}изоиндол-1,3-диона выделяют в виде бледно-желтой пены. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,37-1,39 (м, 2H), 1,79-1,88 (м, 10Н), 1,98-2,11 (м, 2H), 2,51-2,63 (м, 8Н), 3,50-3,52 (м, 1H), 3,66-3,86 (м, 2H), 3,97-3,99 (м, 1H), 7,02-7,11 (м, 2H), 7,37-7,40 (м, 2H), 7,68-7,71 (м, 1H), 7,80-7,82 (м, 1H), 8,44-8,46 (м, 1H).

К раствору 2-{4-[(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]бутил}изоиндол-1,3-диона (0,2466 г, 0,51 ммоль) в этаноле (5 мл) добавляют гидрат гидразина (0,3 мл, 2,5 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрируют и очисткой неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (20:1:1 СН₂Cl₂-МеОН-NH₄ОН) получают 0,1031 г (58%) СОЕДИНЕНИЯ 89 в виде бледно-желтого твердого вещества. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,32-1,43 (м, 5H), 1,60-1,68 (м, 1H), 1,72-1,81 (м, 5Н), 1,96-2,02 (м, 1H), 2,08-2,17 (м, 1H), 2,45-2,60 (м, 9Н), 2,69-2,71 (м, 1H), 2,76-2,86 (м, 1H), 3,70-3,84 (м, 2H), 3,95-4,01 (м, 1H), 7,05-7,10 (м, 1H), 7,36 (д, 1H, J=7,5 Гц), 8,44 (д, 1H, J=3 Гц). ¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 20,80, 22,38, 22,71, 23,07, 25,37, 28,77, 30,54, 41,23, 48,53, 49,81, 60,54, 121,36, 133,94, 136,52, 146,20, 146,32, 157,37. ES-МС m/z 354,5 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для (C₂₁H₃₁N₅)0,7(H₂O)0,1(CH₂Cl₂): С, 67,65; H, 8,77; N, 18,69. Найдено: С, 67,46; H, 8,80; N, 18,43.

Пример 90

СОЕДИНЕНИЕ 90: Получение N¹-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-2-метилен-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамина (гидробромидной соли)

К холодному (0°С) перемешиваемому раствору AlCl₃ (9,43 г, 70,7 ммоль) в Et₂O (250 мл) добавляют LiAlH₄ (8,10 г, 213 ммоль) в виде порошка. После перемешивания полученной в результате серой суспензии в течение 40 минут, по каплям, через канюлю в течение 30 минут добавляют раствор диметилитаконата (8,49 г, 53,7 ммоль) в Et₂O (130 мл). Смесь перемешивают в течение дополнительных 60 минут и далее обрабатывают насыщенным водным раствором NH₄Cl (110 мл). Смесь разбавляют Et₂O (500 мл) и фильтруют через фильтровальную бумагу. Фильтрат концентрируют и получают 4,52 г 2-метиленбутан-1,4-диола в виде бледно-желтого масла. К перемешиваемому раствору 2-метиленбутан-1,4-диола (4,52 г, 44,3 ммоль) в CH₂Cl₂ (330 мл) при комнатной температуре добавляют триэтиламин (10,0 мл, 71,7 ммоль) с последующим добавлением бензойного ангидрида (7,53 г, 33,3 ммоль). Через 16 часов смесь последовательно промывают 1,0 М HCl (2×35 мл), насыщенным водным раствором NH₄Cl (2×50 мл) и насыщенным солевм раствором (2×50 мл), сушат (Na₂SO₄) и концентрируют. Очисткой неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (2:1 гексаны-этилацетат) получают 3,57 г (32% от диметилитаконата) ˜5,5:1 смеси 4-гидрокси-2-метиленбутилового эфира бензойной кислоты и 3-гидроксиметилбут-3-енилового эфира бензойной кислоты.

К ˜5,5:1 смеси 4-гидрокси-2-метиленбутилового эфира бензойной кислоты и 3-гидроксиметилбут-3-енилового эфира бензойной кислоты (3,57 г, 17,3 ммоль) в CH₂Cl₂ (175 мл) добавляют Et₃N (6,00 мл, 43,0 ммоль) с последующим добавлением метансульфонилхлорида (2,40 мл, 31,0 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов. Смесь промывают насыщенным солевым раствором (3×50 мл), сушат (Na₂SO₄) и концентрируют. Полученное в результате масло растворяют в ДМФА (90 мл), обрабатывают фталимидом калия (6,38 г, 34,4 ммоль) и полученную в результате смесь нагревают при 80°С в течение 24 часов, далее охлаждают до комнатной температуры. Смесь разбавляют этилацетатом (200 мл), насыщенным солевым раствором (90 мл) и водой (45 мл) и фазы разделяют. Органическую фазу промывают насыщенным солевым раствором (5×25 мл), сушат (MgSO₄) и концентрируют. Неочищенное вещество очищают колоночной хроматографией на силикагеле (4:1 гексаны-этилацетат) и получают 4,11 г (71%) ˜3:1 смеси 4-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-2-метиленбутилового эфира бензойной кислоты и 3-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-илметил)бут-3-енилового эфира бензойной кислоты.

К ˜3:1 смеси 4-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-2-метиленбутилового эфира бензойной кислоты и 3-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-илметил)бут-3-енилового эфира бензойной кислоты (4,11 г, 12,3 ммоль) в метаноле (123 мл) добавляют NaOH (1,21 г, 30,3 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь разбавляют этилацетатом (250 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO₃ (125 мл). Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют этилацетатом (3×100 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным солевым раствором (3×30 мл), сушат (MgSO₄) и концентрируют. Очисткой неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (2:1 гексаны-этилацетат) получают 0,83 г (29%) 2-(3-гидроксиметилбут-3-енил)изоиндол-1,3-диона в виде белого твердого вещества и 0,19 г (7%) и 2-(4-гидрокси-2-метиленбутил)изоиндол-1,3-диона в виде белого твердого вещества.

2-(3-гидроксиметилбут-3-енил)изоиндол-1,3-дион: ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 2,07 (ушир.с, 1H), 2,49 (т, 2H, J=6,0 Гц), 3,91 (т, 2H, J=6,0 Гц), 4,18 (м, 2H), 4,79 (с, 1H), 5,01 (с, 1H), 7,70-7,73 (м, 2H), 7,81-7,85 (м, 2H). ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ 32,67, 37,04, 66,30, 113,60, 123,30, 132,00, 134,02, 145,30, 168,60. ES-МС m/z 231 (М+Н).

2-(4-гидрокси-2-метиленбутил)изоиндол-1,3-дион: ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,88 (ушир.с, 1H), 2,36 (т, 2H, J=6,0 Гц); 3,83 (м, 2H), 4,29 (с, 2H), 4,99 (с, 1H), 5,02 (с, 1H), 7,72-7,77 (м, 2H), 7,84-7,88 (м, 2H). ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ 37,64, 42,24, 61,21, 114,23, 123,84, 132,37, 134,53, 140,73, 168,57. ES-МС m/z 231 (М+Н).

К раствору 2-(3-гидроксиметилбут-3-енил)изоиндол-1,3-диона (0,229 г, 0,99 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл) добавляют Et₃N (0,28 мл, 2,01 ммоль) с последующим добавлением метансульфонилхлорида (0,12 мл, 1,55 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь разбавляют CH₂Cl₂ (40 мл), промывают насыщенным солевым раствором (3×10 мл), сушат (Na₂SO₄) и концентрируют с получением 0,31 г (100%) желтого масла.

Применение общей методики N-алкилирования: раствор вышеуказанного масла (0,31 г), (1-трет-бутоксикарбонил-1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (0,252 г, 0,67 ммоль), KI (33 мг, 0,20 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,35 мл, 2,00 ммоль) в СН₃CN (13 мл) нагревают при 60°С в течение 21 часа. Очисткой неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (50:1:1 CH₂Cl₂-СН₃ОН-NH₄ОН) получают 239 мг (60%) трет-бутилового эфира 2-{[[4-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-2-метиленбутил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензимидазол-1-карбоновой кислоты в виде бежевой пены.

К раствору трет-бутилового эфира 2-{[[4-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-2-метиленбутил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензимидазол-1-карбоновой кислоты (0,239 г, 0,40 ммоль) в этаноле (8 мл) добавляют моногидрат гидразина (0,40 мл, 8,26 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтруют через фильтровальную бумагу и концентрируют. Очисткой неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (20:1:1 CH₂Cl₂-СН₃ОН-NH₄ОН) получают 86 мг (55%) свободного основания указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.

Применение общей методики D: Конверсией свободного основания в гидробромидную соль с последующим переосаждением промежуточного твердого вещества из смеси метанол/эфир получают СОЕДИНЕНИЕ 90 (97 мг, 69%) в виде бежевого твердого вещества. ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,75-1,84 (м, 1Н), 2,03-2,15 (м, 2Н), 2,24-2,40 (м, 3Н), 2,79-2,88 (м, 1Н), 2,94-3,01 (м, 3Н), 3,18 (д, 1Н, J=13,8 Гц), 3,41 (д, 1Н, J=13,8 Гц), 4,37 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,48 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,59-4,62 (м, 1Н), 4,89 (с, 1Н), 5,25 (с, 1Н), 7,60-7,62 (м, 2Н), 7,78-7,81 (м, 2Н), 7,87-7,91 (м, 1Н), 8,37 (ушир.д, 1Н, J=7,8 Гц), 8,69 (ушир.д, 1Н, J=5,4 Гц). ¹³C ЯМР (D₂О) δ 20,06, 20,30, 27,82, 31,03, 37,47, 48,28, 57,13, 60,45, 114,26, 118,52, 126,12, 127,05, 130,93, 139,65, 139,79, 141,16, 148,31, 150,83, 151,36. ES-MC m/z 362 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для С₂₂Н₂₇N₅•3,0НВr•2,2Н₂O: С, 41,04; Н, 5,39; N, 10,88; Br, 37,23. Найдено: С, 40,99; Н, 5,25; N, 10,78; Br, 37,21.

Пример 91

СОЕДИНЕНИЕ 91: Получение [1-(2-аминоэтил)циклопропилметил]-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (гидробромидной соли)

К холодному (0°С) перемешиваемому раствору диэтилцинка (1,0 М в гексанах, 4,0 мл, 4,0 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл) добавляют по каплям шприцем чистый ClCH₂I (0,59 мл, 8,10 ммоль). Через 30 минут через канюлю добавляют раствор 2-(3-гидроксиметилбут-3-енил)изоиндол-1,3-диона (0,456 г, 1,97 ммоль) в CH₂Cl₂ (6 мл). Через 60 минут реакционную смесь обрабатывают насыщенным водным раствором NH₄Cl (20 мл), разбавляют CH₂Cl₂ (20 мл) и нагревают до комнатной температуры. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют в CH₂Cl₂ (3×20 мл). Объединенные органические экстракты сушат (Na₂SO₄) и концентрируют. Неочищенное вещество очищают колоночной хроматографией на силикагеле (1:1 гексаны-этилацетат) и получают 0,31 г (64%) 1-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этил]циклопропанметанола в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 0,31-0,34 (м, 2Н), 0,38-0,43 (м, 2Н), 1,75 (т, 2Н, J=6,9 Гц), 3,54 (с, 2Н), 3,90 (т, 2Н, J=6,6 Гц), 7,70-7,73 (м, 2Н), 7,81-7,85 (м, 2H).

К раствору 1-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этил]циклопропанметанола (0,31 г, 1,26 ммоль) в CH₂Cl₂ (6 мл) добавляют последовательно молекулярные сита 3Å (0,644 г), N-оксид N-метилморфолина (0,223 г, 1,90 ммоль) и перрутенат тетрапропиламмония (88 мг, 0,25 ммоль). Через 30 минут смесь фильтруют через силикагель и лепешку промывают эфиром. Растворитель удаляют из фильтрата при пониженном давлении и получают 0,25 г (82%) 1-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этил]циклопропанкарбоксальдегида в виде бесцветного масла.

Применение общей методики В: Реакцией (1-трет-бутоксикарбонил-1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (0,269 г, 0,70 ммоль) и 1-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этил]циклопропанкарбоксальдегида (0,25 г, 1,03 ммоль) с NaBH(OAc)₃ (0,433 г, 2,04 ммоль) в CH₂Cl₂ (7 мл) в течение 6 часов с последующей очисткой неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (50:1:1 CH₂Cl₂-СН₃ОН-NH₄ОН) и последующей радиальной хроматографией на силикагеле (1 мм пластина, 100:1:1 CH₂Cl₂-СН₃ОН-NH₄ОН) получают 0,125 г (29%) трет-бутилового эфира 2-{[{1-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этил]циклопропилметил}-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензимидазол-1-карбоновой кислоты в виде белой пены.

К раствору трет-бутилового эфира 2-{[{1-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этил]циклопропилметил}-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензимидазол-1-карбоновой кислоты (0,121 г, 0,20 ммоль) в этаноле (4 мл) добавляют моногидрат гидразина (0,20 мл, 4,12 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтруют через фильтровальную бумагу и концентрируют. Очисткой неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (20:1:1 CH₂Cl₂-СН₃ОН-NH₄ОН) получают 39 мг (50%) свободного основания указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.

Применение общей методики D: Конверсией свободного основания в гидробромидную соль с последующим переосаждением промежуточного твердого вещества из смеси метанол/эфир получают СОЕДИНЕНИЕ 91 (50 мг, 76%) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (D₂O) δ 0,31-0,41 (м, 3Н), 0,52-0,58 (м, 1H), 1,34-1,45 (м, 1H), 1,75-1,98 (м, 1H), 2,02-2,20 (м, 3H), 2,27-2,33 (м, 1H), 2,44 (д, 1H, J=13,5 Гц), 2,81-2,91 (м, 3Н), 2,98-3,01 (м, 2H), 4,39 (с, 2H), 4,69 (дд, 1H, J=6,3, 9,3 Гц), 7,60-7,63 (м, 2H), 7,79-7,90 (м, 3Н), 8,36 (ушир.д, 1H, J=7,8 Гц), 8,71 (ушир.д, 1H, J=5,7 Гц). ¹³С ЯМР (D₂O) δ 9,00, 12,17, 15,30, 19,79, 20,30, 27,87, 31,06, 37,62, 48,20, 57,47, 59,82, 114,31, 126,04, 127,00, 131,20, 139,66, 141,14, 148,20, 151,16, 151,31. ES-MC m/z 376 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для C₂₃Н₂₉N₅•3,0HBr•2,2Н₂O: С, 41,99; H, 5,58; N, 10,65; Br, 37,44. Найдено: С, 42,03; H, 5,41; N, 10,62; Br, 36,42.

Пример 92

СОЕДИНЕНИЕ 92: Получение N¹-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-3-метокси-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамина (гидробромидной соли)

Получение 4-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-3-метоксибутиральдегида:

К раствору 2-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-гидроксибутил]изоиндол-1,3-диона (см. для получения пример с N¹-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-3,3-дифтор-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамином) (455 мг, 1,30 ммоль) в чистом MeI (2 мл) добавляют Ag₂O (224 мг, 0,97 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 60°С в течение 2 дней. Смесь охлаждают, концентрируют, разбавляют CH₂Cl₂ (10 мл) и фильтруют через целит, промывая Et₂O (75 мл). Фильтрат концентрируют и очищают колоночной хроматографией (3:1 гексаны/EtOAc) с получением метилированного продукта (291 мг, 62%) в виде прозрачного масла.

Раствор вышеуказанного ТБС-защищенного спирта (291 мг, 0,80 ммоль) в смеси ТГФ/1 N HCl (1:1, 7 мл) перемешивают в течение 3 час. Смесь разбавляют EtOAc (35 мл) и водой (10 мл) и насыщенным водным раствором хлорида аммония (10 мл). Фазы разделяют и органическую фазу промывают насыщенным солевым раствором (1×25 мл), сушат (Na₂SO₄) и концентрируют с получением неочищенного продукта (242 мг) в виде прозрачного масла, которое используют без дальнейшей очистки в следующей реакции.

К раствору вышеуказанного спирта (242 мг) в CH₂Cl₂ (10 мл) добавляют молекулярные сита 3Å (265 мг), NMO (137 мг, 1,17 ммоль) и ТРАР (25 мг, 0,071 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 час. Смесь концентрируют и очищают флэш-хроматографией (EtOAc/гексаны 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (95 мг, 48% на 2 стадии) в виде прозрачного твердого вещества. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 2,65-2,69 (м, 2H), 3,46 (с, 3H), 3,82 (т, 2H, J=6 Гц), 4,02-4,08 (м, 1H), 7,74 (дд, 2H, J=6,3 Гц), 7,86 (дд, 2H, J=6,3 Гц), 9,78 (с, 1H).

Применение общей методики В: К перемешиваемому раствору (1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (108 мг, 0,39 ммоль) и 4-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-3-метоксибутиральдегида (95 мг, 0,385 ммоль) в безводном CH₂Cl₂ (10 мл) добавляют NaBH(OAc)₃ (125 мг, 0,59 ммоль) и смесь перемешивают в течение 2,5 час при комнатной температуре. Полученную в результате неочищенную желтую пену (230 мг) используют без дальнейшей очистки в следующей стадии.

К раствору вышеуказанного фталимида (0,38 ммоль) в EtOH (3,5 мл) добавляют безводный гидразин (0,06 мл, 1,89 ммоль) и смесь перемешивают в течение ночи. Полученное в результате белое твердое вещество фильтруют через фильтровальную бумагу, тщательно промывая CH₂Cl₂, и фильтрат концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают радиальной хроматографией на силикагеле (1 мм пластина, CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 50:1:1, далее 25:1:1) с получением требуемого свободного амина (85 мг, 58% 2 стадии) в виде бледно-желтого масла.

Применение общей методики D: Конверсией вышеуказанного вещества (78 мг, 0,21 ммоль) в гидробромидную соль получают СОЕДИНЕНИЕ 92 (124 мг, 89%) в виде желтого твердого вещества. ¹H ЯМР (D₂O) смесь диастереомеров δ 1,81-1,86 (ушир.м, 3H), 2,01-2,07 (м, 1H), 2,18-2,24 (м, 1H), 2,37-2,42 (м, 1H), 2,54-2,63 (м, 1H), 2,88-3,10 (м, 5H), 3,24 (с, 3H), 3,51-3,56 (м, 1H), 4,40 (д, 1H, J=16,8 Гц), 4,50-4,58 (м, 2H), 7,60 (дд, 2H, J=6,3, 3,3 Гц), 7,81 (дд, 2H, J=6,3, 3,3 Гц), 7,88 (ушир.т, 1H, J=6,8 Гц), 8,36 (д, 1H, J=8,1 Гц), 8,63-8,66 (м, 1H). ¹³C ЯМР (D₂О) смесь диастереомеров δ 20,43, 27,65, 29,90, 30,52, 42,10, 47,48, 48,01, 48,20, 57,04, 57,28, 60,47, 75,71, 75,92, 114,30, 126,02, 127,00, 131,01, 139,45, 140,69, 140,78, 148,21, 151,06, 151,51. ES-MC m/z 380 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для C₂₂H₂₉N₅О•3,1HBr•1,5H₂О•0,3C₄H₁₀O: С, 41,00; H, 5,65; N, 10,31; Br, 36,45. Найдено: С, 41,01; H, 5,62; N, 10,34; Br, 36,39.

Пример 93

СОЕДИНЕНИЕ 93: Получение N¹-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-3,3-дифтор-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамина

К смеси фталимида калия (310,39 г, 1,68 моль) в ДМФА (1,0 л) при 0°С добавляют аллилбромид (290,4 мл, 3,36 моль) из капельной воронки в течение 30 минут. Реакционную смесь далее нагревают до комнатной температуры и дают перемешаться в течение 5 дней. Смесь фильтруют для удаления солей при промывке остатка этилацетатом (1 л) и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток далее распределяют между насыщенным водным раствором NaHCO₃ (0,5 л) и CH₂Cl₂ (2×0,8 л) и органические фазы разделяют. Водную фазу экстрагируют CH₂Cl₂ (2×0,8 л) и объединенные органические фазы сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением N-аллилфталимида в виде белого порошка (294 г, 94%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 4,30 (д, 2H, J=6,0 Гц), 5,22 (м, 2H), 5,88 (м, 1H), 7,73 (м, 2H), 7,85 (м, 2H).

Раствор параформальдегида (245 г) нагревают до 70°С в растворе H₂SO₄ (360 мл) и Н₂О (90 мл), применяя баню с горячей водой, пока смесь не станет гомогенной. Далее в течение 10 минут добавляют твердый N-аллилфталимид (133 г, 0,71 моль), поддерживая генерируемое выделяемое тепло под контролем. Раствор далее перемешивают при данной температуре в течение дополнительных 0,5 часа и выливают в воду со льдом (1,5 л). Смесь экстрагируют этилацетатом (3×1 л), сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенное твердое вещество далее очищают через слой силикагеля (1 кг SiO₂) из CH₂Cl₂ в качестве элюента. Данная операция позволяет получить требуемый 1,3-диоксан-4-илметилфталимид в виде белого твердого вещества (95 г, 54%).

1,3-диоксан-4-илметилфталимид (95 г, 390 ммоль) растворяют в насыщенном растворе хлористоводородной кислоты в метаноле (600 мл) и перемешивают в течение 2 дней при 80°С. Реакционную смесь далее охлаждают до комнатной температуры и кислоту нейтрализуют до рН 7 твердым NaHCO₃. Добавляют этилацетат (1 л) и смесь фильтруют для удаления солей. Фильтрат далее концентрируют при пониженном давлении и сушат в течение ночи в вакууме. Неочищенное вещество очищают через слой силикагеля (1 кг оксида кремния), используя смесь 2:98 СН₃ОН:CH₂Cl₂ в качестве элюента с получением требуемого N-(2,4-дигидроксибутил)фталимида в виде белого твердого вещества (45 г, 50%). ¹Н ЯМР (MeOD) δ 1,62 (м, 1H), 1,75 (м, 1H), 3,31 (с, 1H), 3,64 (м, 2H), 3,69 (д, 2H, J=5,1 Гц), 4,06 (септ, 1H), 7,79 (м, 2H), 7,85 (м, 2H).

К раствору N-(2,4-дигидроксибутил)фталимида (51 г, 217 ммоль) в пиридине (725 мл) при 0°С добавляют уксусный ангидрид (20,5 мл, 217 ммоль). Раствор перемешивают при 0°С в течение 4 часов и далее концентрируют на роторном испарителе с температурой водяной бани, равной 35°С. Неочищенный остаток очищают, пропуская через слой силикагеля (1 кг оксида кремния), используя смесь 0,5:99,5 СН₃ОН:CH₂Cl₂ в качестве элюента с получением требуемого продукта, который, к сожалению, загрязнен пиридином. Далее добавляют CH₂Cl₂ (100 мл) и органический раствор промывют 1 N HCl (3×50 мл), насыщенным водным раствором NH₄Cl (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл). Органическую фазу далее отделяют, сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением чистого N-(4-ацетокси-2-гидроксибутил)фталимида в виде белого твердого вещества (10,2 г, 17%).

Раствор N-(4-ацетокси-2-гидроксибутил)фталимида (10,2 г, 36,8 ммоль) в CH₂Cl₂ (185 мл) при 0°С обрабатывают молекулярными ситами (18,4 г), оксидом N-метилморфолина (6,46 г, 55,2 ммоль) и перрутенатом тетрапропиламмония (1,29 г, 3,7 ммоль). Смеси дают нагреться до комнатной температуры в течение 20 минут и немедленно фильтруют через оксид кремния (используя 500 г SiO₂ в воронке со стеклянным крупнопористым фильтром). Оксид кремния промывают избытком диэтилового эфира (2 л) и концентрируют при пониженном давлении с получением требуемого N-(4-ацетокси-2-оксобутил)фталимида (9,22 г, 92%).

Вышеуказанный кетон (8,0 г, 29 ммоль) добавляют в виде сухого твердого вещества к чистому DAST (20 мл) при 0°С и далее проводят нагрев при 50°С в течение 40 часов. Гомогенный раствор далее охлаждают до 0°С, разбавляют CH₂Cl₂ (75 мл) и гасят избытком насыщенного солевого раствора (50 мл). Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют CH₂Cl₂ (3×75 мл). Объединенные органические фазы далее сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенное красное твердое вещество далее очищают колоночной хроматографией на силикагеле (1:4 этилацетат/гексаны) с получением требуемого N-(4-ацетокси-2,2-дифторбутил)фталимида в виде твердого вещества персикового цвета (3,84 г, 44%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 2,07 (с, 3H), 2,32 (тт, 2H, J=16,5, 6,0 Гц), 4,11 (т, 2H, J=13,5 Гц), 4,35 (т, 2H, J=7,5 Гц), 7,75 (м, 2H), 7,90 (м, 2H).

Вышеуказанный N-(4-ацетокси-2,2-дифторбутил)фталимид (3,84 г, 12,9 ммоль) растворяют в ТГФ (65 мл) и охлаждают до -78°С. Медленно добавляют раствор DIBAL-H (32,3 мл, 1,0 М в гексанах, 32,3 ммоль) и раствору дают перемешаться в течение 0,5 часа. Далее добавляют насыщенный водный раствор NH₄Cl (15 мл) и раствор нагревают до комнатной температуры. Добавляют MgSO₄ (15 г) и диэтиловый эфир (200 мл) и смесь фильтруют через целит, промывая избытком смеси 1:1 Et₂O/ТГФ (1 л). Фильтрат далее концентрируют при пониженном давлении и неочищенное вещество очищают колоночной хроматографией на силикагеле (1:2 EtOAc/гексаны) с получением требуемого N-(2,2-дифтор-4-гидроксибутил)фталимида в виде бледно-желтого твердого вещества (1,47 г, 45%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,97 (т, ОН, J=6,0 Гц), 2,22 (тт, 2H, J=16,5, 6,0 Гц), 3,95 (кв, 2H, J=6,0 Гц), 4,19 (т, 2H, J=15 Гц), 7,75 (м, 2H), 7,90 (м, 2H).

К раствору вышеуказанного спирта (1,47 г, 5,76 ммоль) в CH₂Cl₂ (29 мл) при 0°С добавляют метансульфонилхлорид (0,50 мл, 6,3 ммоль) и триэтиламин (1,20 мл, 8,6 ммоль) и раствору дают нагреться до комнатной температуры в течение 30 минут. После водной обработки получают требуемый неочищенный метансульфонат (1,84 г, 96%) в виде мелкодисперсного, бледно-желтого порошка, который используют немедленно в следующей реакции.

Раствор вышеуказанного неочищенного метансульфоната (1,84 г) в ДМФА (19 мл) обрабатывают азидом натрия (1,87 г, 28,8 ммоль) и нагревают при 80°С в течение 2 час. Реакционную смесь далее концентрируют и остаток распределяют между этилацетатом (20 мл) и насыщенным солевым раствором (15 мл). Органическую фазу отделяют, промывают насыщенным солевым раствором (3×15 мл) и сушат над MgSO₄. Смесь далее фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением требуемого N-(4-азидо-2,2-дифторбутил)фталимида (1,37 г, 85% 2 стадии).

Вышеуказанное вещество (1,37 г) растворяют в безводном метаноле (50 мл) и реакционный сосуд продувают азотом. Добавляют 10% палладий-на-углероде (275 мг) и смесь перемешивают в атмосфере водорода (30 psi) в течение 16 часов. Реакционную смесь далее фильтруют через целит и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (2:98 метанол:дихлорметан) с получением N-(4-амино-2,2-дифторбутил)фталимида (0,71 г, 57%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 2,32 (тт, 2H, J=16,5, 6,0 Гц), 3,02 (т, 2H, J=15,0 Гц), 3,94 (т, 2H, J=7,5 Гц), 7,73 (м, 2H), 7,85 (м, 2H).

Применяя вышеуказанную общую методику В, N-(4-амино-2,2-дифторбутил)фталимид (0,28 г, 1,1 ммоль), 6,7-дигидро-5Н-хинолин-8-он (0,21 г, 1,4 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (0,45 г, 2,2 ммоль) перемешивают при комнатной температуре в дихлорметане (5,5 мл) в течение 16 часов с получением после обработки и колоночной хроматографии (2:98 МеОН:CH₂Cl₂), 2-[2,2-дифтор-4-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)бутил]изоиндол-1,3-диона в виде липкого масла (0,36 г, 85%).

К раствору вышеуказанного вторичного амина (0,36 г, 0,93 ммоль), N-(трет-бутоксикарбонил)-2-хлорметилбензимидазола (0,25 г, 0,93 ммоль) и йодида калия (8 мг, 0,05 ммоль) в безводном ацетонитриле (9,3 мл) добавляют диизопропилэтиламин (0,24 моль, 1,4 ммоль) и перемешивают при 60°С в течение 16 часов. Смесь далее концентрируют при пониженном давлении и остаток распределяют между дихлорметаном (20 мл) и насыщенным солевым раствором (15 мл). Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют дихлорметаном (2×15 мл). Объединенные органические фазы далее сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле ((2:98 МеОН/CH₂Cl₂). Получают трет-бутиловый эфир 2-{[[4-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-3,3-дифторбутил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензимидазол-1-карбоновой кислоты (0,24 г, 41%).

Раствор вышеуказанного субстрата (0,24 г, 0,39 ммоль) в безводном этаноле (3,7 мл) обрабатывают моногидратом гидразина (0,20 мл, 3,9 ммоль) и перемешивают в течение 16 час. Белую смесь далее фильтруют, концентрируют при пониженном давлении и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (5:0,5:94,5 метанол:гидроксид аммония:дихлорметан) с получением N-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-3,3-дифтор-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамина в виде светло-бежевого твердого вещества (87 мг, 66%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,67 (м, 1H), 1,70-2,20 (м, 4H), 2,28 (м, 1H), 2,55-3,00 (м, 5H), 3,10 (м, 1H), 4,12 (м, 1H), 4,26 (с, 2H), 7,20 (м, 3H), 7,45 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,59 (ушир., 2H), 8,61 (д, 1H, J=3,9 Гц). ¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 21,88, 24,85, 29,49, 35,88 (т, 1C, J=20 Гц), 38,24 (т, 1C, J=92 Гц), 51,74, 55,25 (т, 1C, J=116 Гц), 62,99, 115,41 (ушир., 3C), 122,14 (2C), 122,92, 125,40, 128,61, 135,29, 137,93, 147,10, 155,75, 156,98. ES-MC m/z 385 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для C₂₁H₂₅N₅F₂•0,2CН₂Cl₂: С, 63,27; H, 6,36; N, 17,40. Найдено: С, 63,27; H, 6,60; N, 17,26.

Пример 94

СОЕДИНЕНИЕ 94: Получение N¹-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-2,2-дифтор-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамина

К раствору N-(4-амино-2,2-дифторбутил)фталимида (0,33 г, 1,3 ммоль) в безводном ТГФ (7 мл) добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (0,31 г, 1,4 ммоль) и каплю воды. Раствор перемешивают 30 минут и добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (25 мл) и раствор экстрагируют этилацетатом (2×30 мл). Объединенные органические фазы далее сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Получают неочищенный boc-защищенный первичный амин в виде желтого твердого вещества (0,42 г, 91%).

Раствор вышеуказанного амина (0,42 г, 1,2 ммоль) в безводном этаноле (12 мл) обрабатывают моногидратом гидразина (0,57 мл, 12 ммоль) и перемешивают в течение 16 час. Мутную белую смесь далее фильтруют, концентрируют при пониженном давлении и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (1:1:10 метанол:гидроксид аммония:дихлорметан) с получением трет-бутилового эфира (4-амино-3,3-дифторбутил)карбаминовой кислоты (0,21 г, 77%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,30 (ушир., NH₂), 1,45 (с, 9H), 2,01 (тт, 2H, J=16,5, 6,0 Гц), 2,95 (т, 2H, J=6,0 Гц), 3,52 (тд, 2H, J=15,0, 7,0 Гц), 5,00 (ушир., NH).

Применяя вышеуказанную общую методику В, N-(4-амино-2,2-дифторбутил)фталимид (0,26 г, 1,2 ммоль), 6,7-дигидро-5Н-хинолин-8-он (0,22 г, 1,5 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (0,49 г, 2,3 ммоль) перемешивают при комнатной температуре в дихлорметане (5,5 мл) в течение 16 часов с получением после обработки и колоночной хроматографии (1:99 МеОН:CH₂Cl₂) трет-бутилового эфира [3,3-дифтор-4-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)бутил]карбаминовой кислоты в виде липкого масла (0,37 г, 90%).

К раствору вышеуказанного вторичного амина (0,37 г, 1,00 ммоль), N-(трет-бутоксикарбонил)-2-хлорметилбензимидазола (0,44 г, 1,7 ммоль) и йодида калия (9 мг, 0,05 ммоль) в безводном ацетонитриле (10,0 мл) добавляют диизопропилэтиламин (0,36 моль, 2,1 ммоль) и перемешивают при 60°С в течение 16 часов. Смесь далее концентрируют при пониженном давлении и остаток распределяют между дихлорметаном (20 мл) и насыщенным солевым раствором (15 мл). Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют дихлорметаном (2×15 мл). Объединенные органические фазы далее сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (2:98 МеОН/CH₂Cl₂). Получают трет-бутиловый эфир 2-{[(4-трет-бутоксикарбониламино-2,2-дифторбутил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензимидазол-1-карбоновой кислоты в виде бледно-желтого твердого вещества (0,23 г, 41%).

Раствор вышеуказанного вещества (0,23 г, 0,4 ммоль) в чистой ТФУ (4 мл) перемешивают в течение 0,5 часа. Раствор разбавляют CH₂Cl₂ (20 мл) и добавляют 15% водный раствор NaOH до рН>10. Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют CH₂Cl₂ (2×20 мл). Объединенные органические фазы далее сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. После радиальной хроматографии (2:1:97 МеОН:NH₄OH:CH₂Cl₂) получают N-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-2,2-дифтор-N-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамин в виде бледно-желтого хлопьевидного твердого вещества (0,11 г, 72%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,69 (м, 1Н), 1,85-2,10 (м, 4Н), 2,23 (м, 1Н), 2,70-2,97 (м, 6Н), 4,03 (д, 1H, J=17,1 Гц), 4,07 (м, 1Н), 4,15 (д, 1Н, J=16,8 Гц), 7,15-7,24 (м, 3Н), 7,45 (д, 1Н, J=7,8 Гц), 7,58 (ушир., 2H), 8,57 (д, 1Н, J=3,9 Гц). ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ 21,62, 24,35, 29,47, 34,03 (т, 1C, J=93 Гц), 44,55 (т, 1C, J=20 Гц), 47,26 (т, 1C, J=112 Гц), 50,12, 62,87, 118 (ушир., 3C), 122,09 (2C), 122,80, 123,86, 127,06, 135,10, 137,99, 147,06, 156,27, 157,41. ES-МС m/z 385 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для C₂₁H₂₅N₅F₂•0,2CH₂Cl₂: С, 63,27; H, 6,36; N, 17,40. Найдено: С, 63,34; Н, 6,68; N,17,29.

Пример 95

СОЕДИНЕНИЕ 95: Получение (1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-(1-амино-2-(О-метилоксим)бутан-4-ил)амина

К раствору 3-бутен-1-ола (10 г, 138 ммоль) в дихлорметане (150 мл) добавляют уксусный ангидрид (13 мл, 138 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (244 мг, 2 ммоль). Смесь далее перемешивают при комнатной температуре в течение 8 часов. Реакционную смесь далее выливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (100 мл). После разделения водного и органического слоев водный слой экстрагируют дважды дихлорметаном частями по 100 мл. Объединенные органические фракции далее сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 3-бутен-1-илацетата в виде бесцветного масла с выходом 12,9 г (82%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 2,04 (с, 3H), 2,38 (м, 2H), 4,11 (т, 3H, J=7,1 Гц), 5,04 (д, 1H, J=9,1 Гц), 5,08 (д, 1H, J=15,3 Гц), 5,77 (м, 1H).

К раствору 3-бутен-1-илацетата (5,7 г, 50 ммоль) в дихлорметане (200 мл) добавляют м-хлорпероксибензойную кислоту (12,9 г, 75 ммоль). Реакционную смесь далее перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь далее фильтруют через целит и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (4:1 гексаны:этилацетат) с получением 3,4-эпоксибутан-1-илацетата в виде бесцветного масла с выходом 3,8 г (58%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,78-1,88 (м, 2H), 2,03 (с, 3H), 2,47 (м, 1H), 2,75 (м, 1H), 2,99 (м, 1H), 4,18 (т, 1H, J=6,6 Гц).

К раствору 3,4-эпоксибутан-1-илацетата (3,9 г, 29 ммоль) в ДМФА (50 мл) добавляют фталимид калия (6,47 г, 35 ммоль). Перемешиваемую смесь далее нагревают до 90°С в течение 16 часов. После охлаждения смесь разбавляют этилацетатом (200 мл) и повторно экстрагируют водой. Органическую фракцию далее сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (1:1 гексаны:этилацетат) с получением N-(3-гидроксибутан-4-ил-1-ацетат)фталимида в виде бледно-желтого масла с выходом 1,65 г (20%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,69-1,88 (м, 2H), 2,04 (с, 3H), 2,90 (м, 1H (OH)), 3,79 (д, 2H, J=5,7 Гц), 4,03 (м, 1H), 4,21-4,31 (м, 2H), 7,70 (м, 2H), 7,83 (м, 2H). МС m/z 300 (М+Na).

К раствору полученного N-(3-гидроксибутан-4-ил-1-ацетат)фталимида (554 мг, 2,0 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) добавляют имидазол (150 мг, 2,2 ммоль) и трет-бутилдиметилсилилхлорид (310 мг, 2,05 ммоль). Смесь далее перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют дихлорметан (50 мл) и смесь экстрагируют насыщенным раствором хлорида аммония. Органический слой далее сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют с получением желтого маслянистого остатка, который очищают флэш-хроматографией на силикагеле (3:1 гексаны:этилацетат) с получением N-(3-трет-бутилдиметилсилоксибутан-4-ил-1-ацетат)фталимида с выходом 570 мг (73%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ -0,04 (с, 3H), -0,01 (с, 3H), 0,84 (с, 9H), 1,78 (м, 2H), 3,68 (дд, 1H, J=8,1, 6,5 Гц), 3,73 (дд, 1H, J=8,1, 6,2 Гц), 4,15 (м, 3H), 7,71 (м, 2H), 7,85 (м, 2H).

К перемешиваемому при -78°С раствору полученного N-(3-трет-бутилдиметилсилоксибутан-4-ил-1-ацетат)фталимида (670 мг, 1,71 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляют DIBAL-H (5,1 мл 1,0 М раствора в гексанах, 5,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 45 минут, далее добавляют насыщенный раствор хлорида аммония (5 мл). Смеси дают нагреться до комнатной температуры, далее добавляют этилацетат (20 мл) и 1 N HCl (2 мл). Смесь далее встряхивают в разделительной воронке для ускорения осветления слоев, далее органический и водный слои разделяют. Водный слой экстрагируют дважды этилацетатом, далее объединенные органические фракции разделяют и водный слой экстрагируют дважды этилацетатом. Объединенные органические фракции далее сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (1:1 гексаны:этилацетат) с получением N-(3-трет-бутилдиметилсилоксибутан-1-ол-4-ил)фталимида в виде бесцветного масла с выходом 465 мг (78%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ -0,02 (с, 3H), 0,09 (с, 3H), 0,86 (с, 9H), 1,71-1,82 (м, 2H), 2,11 (м, 1H (OH)), 3,76 (м, 4H), 4,28 (м, 1H), 7,73 (м, 2H), 7,85 (м, 2H).

К раствору N-(3-трет-бутилдиметилсилоксибутан-1-ол-4-ил)фталимида (160 мг, 0,4 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляют перйодинан Десса-Мартина (212 мг, 0,5 ммоль). Смесь далее перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Вместе с другими 20 мл дихлорметана добавляют 5% раствор тиосульфата натрия (10 мл) и насыщенный раствор бикарбоната натрия (10 мл). Смесь далее интенсивно перемешивают в течение 20 минут и водный и органический слои разделяют. Водный слой экстрагируют дважды дихлорметаном и объединенные органические фракции сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением N-(3-трет-бутилдиметилсилоксибутан-1-аль-4-ил)фталимида в виде желтого масла, которое используют немедленно в следующей реакции без дальнейшей очистки. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ -0,02 (с, 3H), 0,05 (с, 3H), 0,81 (с, 9H), 2,61 (м, 2H), 3,74 (м, 2H), 4,51 (м, 1H), 7,71 (м, 2H), 7,85 (м, 2H), 9,81 (м, 1H).

К раствору N-(3-трет-бутилдиметилсилоксибутан-1-аль-4-ил)фталимида (0,4 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавляют (5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-[(N-трет-бутоксикарбонил)бензимидазол-2-ил)метил]амин (151 мг, 0,4 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, далее добавляют триацетоксиборгидрид натрия (170 мг, 0,8 ммоль) и реакционной смеси дают перемешаться в течение 16 часов. Добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (10 мл) и водный и органический слои разделяют. Водный слой далее экстрагируют дважды дихлорметаном и объединенные органические фракции далее сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток далее очищают флэш-хроматографией на силикагеле (3% метанола в дихлорметане) с получением [(N-трет-бутоксикарбонил)бензимидазол-2-илметил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-(1-(N-фталимидил)бутан-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-ил]амина в виде бледно-желтой пены с выходом 224 мг (79%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ -0,25 (с, 3H), -0,23 (с, 3H), 0,69 (с, 9H), 1,44-1,63 (м, 4H), 1,68 (с, 9H), 2,00 (м, 2H), 2,16 (м, 1H), 2,65-2,74 (м, 3H), 3,48-3,62 (м, 2H), 3,94 (м, 1H), 4,23 (м, 1H), 4,44 (д, 1H, J=15,3 Гц), 4,72 (м, 1H, J=15,3 Гц), 6,95 (м, 1H), 7,20 (м, 3H), 7,67 (м, 3H), 7,77 (м, 3H), 8,44 (м, 1H).

К раствору [(N-трет-бутоксикарбонил)бензимидазол-2-илметил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-(1-(N-фталимидил)бутан-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-ил]амина (170 мг, 0,24 ммоль) в ТГФ (8 мл) добавляют 1 N HCl (2 мл). Смесь далее нагревают при 50°С в течение 2 часов. После охлаждения добавляют дихлорметан (50 мл) и смесь встряхивают с насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл). После разделения водного и органического слоев водный слой экстрагируют дважды дихлорметаном. Объединенные органические фракции далее сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением пенообразного остатка, который очищают флэш-хроматографией на силикагеле (5% метанола в дихлорметане) с получением (1-Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-(1-(N-фталимидил)бутан-2-ол-4-ил)амина в виде белой пены с выходом 73 мг (49%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,50-1,59 (м, 2H), 1,70-2,07 (м, 5H), 2,21 (м, 1Н), 2,75-3,00 (м, 4H), 3,78-3,94 (м, 2H), 4,00-4,22 (м, 2H), 7,04 (м, 1Н), 7,16 (м, 2H), 7,24 (д, 1Н, J=5,8 Гц), 7,68 (ушир.с, 1Н (NH)), 7,71 (м, 3Н), 7,81 (м, 3H), 8,21 и 8,42 (д, все 1H, J=4,9, 5,1 Гц соответственно).

К раствору (1-Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-(1-(N-фталимидил)бутан-2-ол-4-ил)амина (132 мг, 0,246 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляют перйодинан Десса-Мартина (145 мг, 0,344 ммоль). Реакционную смесь далее перемешивают в течение 60 минут. Далее добавляют водный раствор 5% Na₂S₂O₃/5% NaHCO₃ (10 мл) и полученную в результате смесь интенсивно перемешивают при комнатной температуре в течение 20 минут (до осветления водного и органического слоев). Слои разделяют и водный слой экстрагируют дважды дихлорметаном. Объединенные органические фракции далее сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют и остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (5% метанола в дихлорметане) с получением требуемого продукта (1-Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-(1-(N-фталимидил)бутан-2-он-4-ил)амина в виде бледно-желтой пены с выходом 109 мг (84%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,73 (м, 1Н), 1,85 (м, 1Н), 2,03 (м, 1Н), 2,26 (м, 1Н), 2,57-2,81 (м, 4H), 3,10 (м, 1Н), 4,08 (с, 2H), 4,08 (м, 1Н), 4,35 (д, 1Н, J=16,5 Гц), 4,63 (д, 1Н, J=16,5 Гц), 7,00 (м, 1Н), 7,19 (м, 2H), 7,18 (м, 1Н), 7,38 (ушир.с, 1Н (NH)), 7,75 (м, 4H), 7,88 (м, 2H), 8,56 (м, 1Н).

К раствору (1-Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-(1-(N-фталимидил)бутан-2-он-4-ил)амина (58 мг, 0,117 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляют гидрохлорид гидроксиламина (83,5 мг, 1,0 ммоль). Полученный в результате раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Далее добавляют водный раствор бикарбоната натрия (5 мл насыщенного раствора), также добавляют дихлорметан (10 мл), водный и органический слои разделяют и водный слой экстрагируют дважды дихлорметаном. Объединенные органические фракции далее сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле, используя смесь 5% метанола в дихлорметане в качестве элюента с получением (1-Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-(1-(N-фталимидил)бутан-2-(О-метилоксим)-4-ил)амина в виде бледно-желтой пены с выходом 29 мг (49%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,73-2,05 (серии м, 5H), 2,45 (т, 2H, J=6,9 Гц), 2,87-2,98 (м, 4H), 3,16 и 3,79 (с, все 3H), 4,01-4,12 (м, 3H), 4,26 и 4,30 (д, J=16,7 и 16,9 Гц, соответственно, все 1H), 4,47 и 4,85 (д, J=16,7 и 16,9 Гц, соответственно, все 1H), 7,13-7,17 (м, 2H), 7,25 (м, 2H), 7,22 (м, 1H), 7,60 (ушир.с, 1H (NH)), 7,75 (м, 4H), 7,87 (м, 2H), 8,38 и 8,44 (м, все 1H).

К раствору (1-Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-(1-(N-фталимидил)бутан-2-(О-метилоксим)-4-ил)амина (29 мг, 0,055 ммоль) в денатурированном этаноле (5 мл) добавляют гидрат гидразина (0,07 мл, 1,5 ммоль). Смесь далее нагревают при 60°С в течение 60 минут. После охлаждения реакционную смесь концентрируют в вакууме, переносят в дихлорметан (20 мл) и промывают водным раствором карбоната натрия (5 мл). Водный слой далее экстрагируют дважды дихлорметаном и объединенные органические фракции сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют с получением пенообразного остатка, который очищают флэш-хроматографией на силикагеле (10% метанола, 0,5% гидроксида аммония в дихлорметане) с получением (1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-(1-амино-2-(О-метилоксим)бутан-4-ил)амина (СОЕДИНЕНИЯ 95 - диастереомерной смеси) в виде белой пены с выходом 10 мг. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,65 (м, 1H), 1,98 (м, 1H), 2,02 (м, 1H), 2,19 (м, 1H), 2,42 (м, 2H), 2,78-2,87 (м, 4H), 3,31 (м, 2H), 3,55 и 3,73 (с, 3H), 4,03 (м, 3H), 7,13 (м, 3H), 7,40 (т, 1H, J=8,1 Гц), 7,56 (м, 2H), 8,51 и 8,51 (д, J=5,4 Гц, 5,3 Гц, соответственно, все 1H). ¹³C ЯМР (оба изомера - CDCl₃) δ 21,77, 23,51, 27,85, 29,58, 32,47, 43,34, 47,55, 49,09, 49,62, 49,94, 53,81, 61,60, 62,02, 122,07, 122,61, 132,33, 134,41, 137,79, 142,65, 147,04, 154,98.

Пример 96

СОЕДИНЕНИЕ 96: Получение (1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-(1-амино-2-(циклопропанил)бутан-4-ил)амина

К смеси ˜7:1 4-гидрокси-2-метиленбутилового эфира бензойной кислоты и 3-гидроксиметилбут-3-енилового эфира бензойной кислоты (0,705 г, 3,42 ммоль) в CH₂Cl₂ (17 мл) добавляют Et₃N (1,00 мл, 7,17 ммоль) с последующим добавлением трет-бутилдиметилсилилхлорида (0,792 г, 5,25 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридина (84 мг, 0,69 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, разбавляют CH₂Cl₂ (50 мл), промывают насыщенным солевым раствором (3×20 мл), сушат (Na₂SO₄) и концентрируют. Очисткой неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (25:1 гексаны-этилацетат) получают 1,00 г (92%) смеси ˜7:1 4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-метиленбутилового эфира бензойной кислоты и 3-(трет-бутилдиметилсилилокси)бут-3-енилового эфира бензойной кислоты в виде бесцветного масла.

К смеси ˜7:1 4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-метиленбутилового эфира бензойной кислоты и 3-(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)бут-3-енилового эфира бензойной кислоты (1,00 г, 3,13 ммоль) в метаноле (31 мл) добавляют NaOH (0,306 г, 7,64 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь разбавляют этилацетатом (75 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO₃ (20 мл). Фазы разделяют и органическую фазу промывают насыщенным солевым раствором (2×10 мл), сушат (MgSO₄) и концентрируют. Очисткой неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (9:1 гексаны-этилацетат) получают 0,58 г (58%) 4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-метиленбутан-1-ола в виде бесцветного масла. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 0,06 (с, 6H), 0,90 (с, 9H), 2,34 (т, 2H, J=6,0 Гц); 2,78 (ушир.с, 1H), 3,75 (т, 2H, J=6,0 Гц), 4,07-4,11 (м, 2H), 4,90 (с, 1H), 5,04 (с, 1H).

К холодному (0°С) перемешиваемому раствору диэтилцинка (1,0 М в гексанах, 4,0 мл, 4,0 ммоль) в CH₂Cl₂ (8 мл) добавляют по каплям шприцем чистый ClCH₂I (0,58 мл, 7,96 ммоль). Через 1 час через канюлю добавляют раствор 4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-метиленбутан-1-ола (0,395 г, 1,83 ммоль) в CH₂Cl₂ (4 мл). Через 30 минут реакционную смесь обрабатывают насыщенным водным раствором NH₄Cl (10 мл), разбавляют CH₂Cl₂ (12 мл) и нагревают до комнатной температуры. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют в CH₂Cl₂ (3×10 мл). Объединенные органические экстракты сушат (Na₂SO₄) и концентрируют. Неочищенное вещество очищают колоночной хроматографией на силикагеле (9:1 гексаны-этилацетат) и получают 0,41 г (97%) {1-[2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил]циклопропил}метанола в виде бесцветного масла.

К раствору {1-[2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил]циклопропил}метанола (0,41 г, 1,78 ммоль) в СН₂Cl₂ (18 мл) добавляют Et₃N (0,50 мл, 3,59 ммоль) с последующим добавлением метансульфонилхлорида (0,21 мл, 2,71 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17 часов. Смесь разбавляют СН₂Cl₂ (50 мл), промывают насыщенным солевым раствором (3×20 мл), сушат (Na₂SO₄) и концентрируют. Полученное в результате масло растворяют в ДМФА (16 мл), обрабатывают фталимидом калия (0,606 г, 3,27 ммоль) и смесь нагревают при 80°С в течение 6 часов, далее охлаждают до комнатной температуры. Смесь разбавляют этилацетатом (40 мл), насыщенным солевым раствором (20 мл) и водой (10 мл) и фазы разделяют. Органическую фазу промывают насыщенным солевым раствором (3×10 мл), сушат (MgSO₄) и концентрируют. Неочищенное вещество очищают колоночной хроматографией на силикагеле (20:1 гексаны-этилацетат) и получают 0,24 г (38%) 2-{1-[2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил]циклопропилметил}изоиндол-1,3-диона в виде бесцветного масла.

К раствору 2-{1-[2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил]циклопропилметил}изоиндол-1,3-диона (0,24 г, 0,68 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляют 1,0 М HCl (3 мл). Полученный в результате раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь разбавляют насыщенным водным раствором NH₄Cl (10 мл) и экстрагируют СН₂Cl₂ (3×20 мл). Объединенные органические экстракты сушат (Na₂SO₄) и концентрируют. Неочищенное вещество очищают колоночной хроматографией на силикагеле (2:1 гексаны-этилацетат) и получают 0,146 г (88%) 2-[1-(2-гидроксиэтил)циклопропилметил]изоиндол-1,3-диона в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 0,29-0,35 (м, 2H), 0,59-0,62 (м, 2H), 1,41 (т, 2H, J=6,6 Гц), 2,80 (ушир.с, 1H), 3,53 (с, 2H), 3,76 (т, 2H, J=6,6 Гц), 7,59-7,63 (м, 2H), 7,69-7,74 (м, 2H).

К раствору вышеуказанного спирта (146 мг, 0,595 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавляют перйодинан Десса-Мартина (303 мг, 0,715 ммоль). Смесь далее перемешивают при комнатной температуре в течение 45 минут. Вместе с другими 20 мл дихлорметана добавляют 5% раствор тиосульфата натрия (10 мл) и насыщенный раствор бикарбоната натрия (10 мл). Смесь далее интенсивно перемешивают в течение 20 минут и водный и органический слои разделяют. Водный слой экстрагируют дважды дихлорметаном, и объединенные органические фракции сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением N-(3-циклопропанилбутан-1-аль-4-ил)фталимид в виде желтой пены, которую используют немедленно в следующей реакции без дальнейшей очистки. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 0,43 (м, 2H), 0,86 (м, 2H), 2,40 (с, 2H), 3,65 (с, 2H), 7,68 (м, 2H), 7,83 (м, 2H), 9,79 (с, 1H).

К раствору N-(3-циклопропанбутан-1-аль-4-ил)фталимида (0,595 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавляют (5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-[(N-трет-бутоксикарбонил)бензимидазол-2-ил)метил]амин (227 мг, 0,6 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, далее добавляют триацетоксиборгидрид натрия (254 мг, 1,2 ммоль) и реакционной смеси дают перемешаться в течение 16 часов. Добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (10 мл) и водный и органический слои разделяют. Водный слой далее экстрагируют дважды дихлорметаном и объединенные органические фракции далее сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток далее очищают флэш-хроматографией на силикагеле (3% метанола в дихлорметане) с получением [(N-трет-бутоксикарбонил)бензимидазол-2-илметил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-(1-(N-фталимидил)бутан-2-(циклопропанил)-4-ил]амина в виде бледно-желтой пены с выходом 130 мг (36%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 0,23 (м, 2H), 0,55 (м, 2H), 1,15 (м, 1H), 1,35 (м, 1H), 1,66 (с, 9H), 1,70 (м, 2H), 2,00 (м, 2H), 2,16 (м, 1H), 2,69 (м, 1H), 2,97 (м, 2H), 3,31 (д, 1H, J=15,3 Гц), 3,51 (д, 1H, J=15,3 Гц), 4,23 (м, 1H), 4,43 (д, 1H, J=17,1 Гц), 4,62 (д, 1H, J=17,1 Гц), 7,00 (м, 1H), 7,23 (м, 4H), 7,65 (м, 2H), 7,74 (м, 2H), 7,74 (м, 1H), 8,38 (м, 1H).

К раствору [(N-трет-бутоксикарбонил)бензимидазол-2-илметил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-(1-(N-фталимидил)бутан-2-(циклопропанил)-4-ил]амина (187 мг, 0,31 ммоль) в этаноле (8 мл) добавляют гидрат гидразина (0,1 мл). Смесь далее нагревают при 60°С в течение 60 минут. После охлаждения реакционную смесь концентрируют в вакууме, переносят в дихлорметан (20 мл) и промывают водным раствором карбоната натрия (5 мл). Водный слой далее экстрагируют дважды дихлорметаном и объединенные органические фракции сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют с получением пенообразного остатка, который очищают флэш-хроматографией на силикагеле (10% метанола, 0,5% гидроксида аммония в дихлорметане) с получением (1Н-бензимидазол-2-илметил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-(1-амино-2-(циклопропанил)бутан-4-ил]амина в виде белой пены с выходом 100 мг (86%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 0,17 (с, 2Н), 0,25 (с, 2H), 1,32 (м, 1H), 1,61 (м, 2H), 1,85 (м, 1H), 1,93 (м, 1H), 2,19 (м, 1H), 2,39 (с, 1H), 2,86 (м, 4H), 3,99 (м, 4H), 5,40 (ушир.с, 2H (NH₂)), 7,03 (дд, 1H, J=4,8, 8,1 Гц), 7,15 (м, 2H), 7,32 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,54 (м, 2H), 8,48 (д, 1H, J=4,8 Гц).

Применение общей методики D: К раствору (1Н-бензимидазол-2-илметил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-(1-амино-2-(циклопропанил)бутан-4-ил]амина (100 мг, 0,267 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (2 мл) добавляют насыщенный раствор HBr в уксусной кислоте (0,5 мл) с получением после осаждения и сушки (1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-(1-амино-2-(циклопропанил)бутан-4-ил)амина (HBr соли - СОЕДИНЕНИЯ 96) в виде порошка кремового цвета (126 мг, 69%). ¹Н ЯМР (D₂О) δ 0,36 (м, 1H), 0,52 (м, 2H), 1,31 (м, 1H), 1,75 (м, 2H), 2,01 (м, 1H), 2,06 (м, 1H), 2,63 (м, 1H), 2,64 (д, 1H, J=13,5 Гц), 2,87 (д, 1Н, J=13,5 Гц), 2,99 (м, 3H), 4,36 (д, 1H, J=16,8 Гц), 4,55 (м, 1H), 4,49 (д, 1H, J=16,8 Гц), 7,60 (м, 2H), 7,79 (м, 2H), 7,85 (дд, 1H, J=7,8, 5,4 Гц), 8,32 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,60 (д, 1H, J=5,4 Гц). ¹³C ЯМР (D₂O) δ 11,39, 11,52, 17,02, 20,44, 27,64, 32,22, 45,79, 47,91, 49,32, 49,82, 60,58, 114,26, 125,98, 126,97, 130,98, 139,32, 140,69, 148,15, 151,17, 151,72. ES-MC m/z 376 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для C₂₃Н₂₉N₅ · 1,4H₂O · 3,1HBr · 0,4Et₂O: С, 43,37; Н, 5,76; N, 10,28; Br, 36,36. Найдено: С, 43,41; Н, 5,73; N, 10,27; Br, 36,37.

Пример 97

СОЕДИНЕНИЕ 97: Получение (1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-(1-амино-2-метилбут-2-ен-4-ил)амина

К раствору N-(3-метиленилбутан-1-ол-4-ил)фталимида (180 мг, 0,83 ммоль)-(см. детали в получении N¹-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-2-метилен-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамина, гидробромидной соли) в дихлорметане (15 мл) добавляют перйодинан Десса-Мартина (424 мг, 1,0 ммоль). Вместе с другими 20 мл дихлорметана добавляют 5% раствор тиосульфата натрия (10 мл) и насыщенный раствор бикарбоната натрия (10 мл). Смесь далее интенсивно перемешивают в течение 20 минут и водный и органический слои разделяют. Водный слой экстрагируют дважды дихлорметаном и объединенные органические фракции сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением N-(3-метиленилбутан-1-аль-4-ил)фталимида в виде желтой пены, которую используют немедленно в следующей реакции без дальнейшей очистки. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 3,19 (с, 2H), 4,32 (с, 2H), 5,07 (с, 1H), 5,24 (с, 1H), 7,70 (м, 2H), 7,84 (с, 2H), 9,66 (с, 1H).

К раствору N-(3-метиленилбутан-1-аль-4-ил)фталимида (0,83 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавляют (5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-[(N-трет-бутоксикарбонил)бензимидазол-2-ил)метил]амин (227 мг, 0,6 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, далее добавляют триацетоксиборгидрид натрия (254 мг, 1,2 ммоль) и реакционной смеси дают перемешаться в течение 16 часов. Добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (10 мл) и водный и органический слои разделяют. Водный слой далее экстрагируют дважды дихлорметаном и объединенные органические фракции далее сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток далее очищают флэш-хроматографией на силикагеле (3% метанола в дихлорметане) с получением [(N-трет-бутоксикарбонил)бензимидазол-2-илметил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-[(1-(N-фталимидил)-2-метилбут-2-ен-4-ил]амина в виде бледно-желтой пены с выходом 88 мг (26%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,26 (с, 3H), 1,48 (м, 3H), 1,68 (с, 9H), 2,04 (м, 1H), 2,74 (м, 2H), 3,47 (дд, 1H, J=13,1, 5,9 Гц), 3,61 (дд, 1H, J=13,1, 5,9 Гц), 4,19 (м, 1H), 4,33 (д, 1H, J=16,1 Гц), 4,49 (д, 1H, J=16,1 Гц), 5,43 (т, 1H, J=5,9 Гц), 6,95 (м, 1H), 7,13 (м, 2H), 7,64 (м, 2H), 7,73 (м, 2H), 7,81 (м, 2H), 8,22 (м, 1H), 8,61 (м, 1H).

К раствору [(N-трет-бутоксикарбонил)бензимидазол-2-илметил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-[(1-(N-фталимидил)-2-метилбут-2-ен-4-ил]амина (88 мг, 0,15 ммоль) в этаноле (8 мл) добавляют гидрат гидразина (0,1 мл). Смесь далее нагревают при 60°С в течение 60 минут. После охлаждения реакционную смесь концентрируют в вакууме, переносят в дихлорметан (20 мл) и промывают водным раствором карбоната натрия (5 мл). Водный слой далее экстрагируют дважды дихлорметаном и объединенные органические фракции сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют с получением пенообразного остатка, который очищают флэш-хроматографией на силикагеле (10% метанола, 0,5% гидроксида аммония в дихлорметане) с получением [(N-трет-бутоксикарбонил)бензимидазол-2-илметил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-[1-амино-2-метилбут-2-ен-4-ил]амина в виде белой пены с выходом 33 мг (61%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,57 (с, 9H), 1,71 (м, 1H), 1,89 (м, 1H), 2,01 (м, 2H), 2,27 (м, 1H), 2,74 (м, 3H), 3,01 (с, 3H), 3,16 (дд, 1H, J=7,1, 4,3 Гц), 3,31 (дд, 1H, J=7,1, 4,3 Гц), 4,02 (м, 3H), 5,30 (м, 1H), 7,13 (м, 4H), 7,40 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,54 (м, 1H), 8,54 (д, 1H, J=4,8 Гц).

К раствору [(N-трет-бутоксикарбонил)бензимидазол-2-илметил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-[1-амино-2-метилбут-2-ен-4-ил]амина (33 мг, 0,091 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (2 мл) добавляют насыщенный раствор HBr в уксусной кислоте (0,5 мл). Полученную в результате смесь перемешивают и обрабатывают по стандартной методике D c получением после осаждения и сушки [(1Н-бензимидазол-2-ил)метил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-(1-амино-2-метилбут-2-ен-4-ил)амина (HBr соли - СОЕДИНЕНИЯ 97) в виде порошка кремового цвета (28 мг, 46%). ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,63 (с, 3H), 1,83 (м, 1H), 2,06 (м, 1H), 2,17 (м, 1H), 2,40 (м, 1H), 3,01 (м, 5H), 3,21 (м, 1H), 4,30 (д, 1H, J=16,8 Гц), 4,48 (д, 1H, J=16,8 Гц), 4,49 (м, 1H), 5,47 (т, 1H, J=5,8 Гц), 7,60 (м, 2H), 7,79 (м, 2H), 7,80 (м, 1H), 8,33 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,63 (д, 1H, J=5,1 Гц). ¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 14,12, 20,41, 20,69, 27,63, 46,26, 48,25, 49,15, 60,97, 114,24, 125,95, 127,10, 127,52, 130,87, 132,88, 139,45, 140,69, 148,08, 151,08, 151,73. ES-МС m/z 362 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для С₂₂H₂₅N₅ · 1,5Н₂О · 3,1HBr · 0,5Et₂O: С, 42,62; H, 5,68; N, 10,35; Br, 36,62. Найдено: С, 42,37; H, 5,31; N, 10,18; Br, 36,31.

Пример 98

СОЕДИНЕНИЕ 98: Получение (1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-(1-амино-2-метиленбутан-4-ил)амина

К раствору N-(3-метиленилбутан-1-ол-4-ил)фталимида (209 мг, 0,90 ммоль)-(см. детали в получении N¹-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-2-метилен-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамина, гидробромидной соли) в дихлорметане (5 мл) добавляют метансульфонилхлорид (0,092 мл, 1,2 ммоль). Смесь далее перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре перед обработкой водным раствором хлорида аммония (5 мл). Слои далее разделяют и водный слой промывают дважды фракциями по 10 мл дихлорметана. Объединенные органические фракции далее сушат над безводным сульфатом и концентрируют. Остаток переносят в ДМФА (5 мл), к которому добавляют азид натрия (25 мг, 0,38 ммоль). Смесь далее нагревают при 80°С и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь далее охлаждают и выливают в этилацетат (100 мл). Раствор далее повторно экстрагируют (5×) дистиллированной водой. Органический слой далее сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле, используя 1:1 смесь этилацетат-гексаны в качестве элюента. Продукт, 1-N-фталимидил-(2-метиленилбутан-4-ил)азид, собирают в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 2,36 (т, 2H, J=6,9 Гц), 3,49 (т, 2H, J=6,9 Гц), 4,13 (с, 2H), 5,03 (с, 1H), 5,08 (с, 1H), 7,72 (м, 2H), 7,88 (м, 2H).

К раствору [1-N-фталимидил-(2-метиленилбутан-4-ил)]азида (199 мг, 0,78 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляют палладий-на- карбонате кальция (катализатор Линдлара, 40 мг). Смесь далее помещают в атмосферу газообразного водорода с давлением 1 атм и интенсивно перемешивают в течение 3 часов. Смесь далее фильтруют и концентрируют с получением продукта [1-(N-фталимидил)-2-метиленилбутан-4-ил]амина в виде желтой камеди (160 мг, 84%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 3,32 (т, 2H, J=7,1 Гц), 3,76 (т, 2H, J=7,1 Гц), 4,28 (с, 2H), 5,14 (с, 1H), 5,30 (с, 1H), 7,70 (м, 2H), 7,82 (м, 2H).

К раствору [1-(N-фталимидил)-2-метиленилбутан-4-ил]амина (160 мг, 0,658 ммоль) в дихлорметане (8 мл) добавляют 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-он (58 мг, 0,4 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, далее добавляют триацетоксиборгидрид натрия (348 мг, 1,65 ммоль) и реакционной смеси дают перемешаться в течение 16 часов. Добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (10 мл) и водный и органический слои разделяют. Водный слой далее экстрагируют дважды дихлорметаном и объединенные органические фракции далее сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток далее очищают флэш-хроматографией на силикагеле (3% метанола в дихлорметане) с получением (5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-[1-(N-фталимидил)-2-метиленилбутан-4-ил]амина в виде бледно-желтой пены с выходом 75 мг (52%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,74 (м, 1H), 2,02 (м, 1H), 2,52 (м, 2H), 2,77 (м, 4H), 3,41 (д, 1H, J=7,7 Гц), 3,55 (д, 1H, J=7,7 Гц), 3,78 (м, 3H), 4,86 (м, 1H), 5,05 (1H), 7,04 (м, 1H), 7,37 (м, 1H), 7,68 (м, 2H), 7,80 (м, 2H), 8,36 (м, 1H).

К раствору (5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-[1-(N-фталимидил)-2-метиленилбутан-4-ил]амина (75 мг, 0,21 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляют N-трет-бутоксикарбонил-2-хлорметилбензимидазол (80 мг, 0,3 ммоль). Далее добавляют диизопропилэтиламин (0,052 мл, 0,3 ммоль) и полученный в результате раствор нагревают до 70°С и перемешивают в течение ночи. После охлаждения добавляют насыщенный раствор аммиака (10 мл) и дихлорметан (30 мл) и водный и органический слои разделяют. Водный слой далее экстрагируют дважды дихлорметаном и объединенные органические фракции сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток далее очищают флэш-хроматографией на силикагеле (3% метанола в дихлорметане) с получением [(N-трет-бутоксикарбонил)бензимидазол-2-илметил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-[1-(N-фталимидил)-2-метилен-4-ил]амина в виде бледно-желтой пены с выходом 62 мг (50%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,68 (с, 9H), 1,89 (м, 1H), 2,03 (м, 2H), 2,11 (м, 1H), 2,40 (т, 2H, J=6,9 Гц), 2,75 (м, 2H), 3,27 (д, 1H, J=13,1 Гц), 3,46 (д, 1H, J=13,1 Гц), 3,61 (м, 2H), 4,11 (м, 1H), 4,48 (д, 1H, J=16,1 Гц), 4,63 (д, 1H, J=16,1 Гц), 6,95 (м, 1H), 7,23 (м, 2H), 7,64 (м, 2H), 7,76 (м, 3H), 8,61 (м, 2H).

К раствору [(N-трет-бутоксикарбонил)бензимидазол-2-илметил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-[1-(N-фталимидил)-2-метилен-4-ил]амина (62 мг, 0,10 ммоль) в этаноле (8 мл) добавляют гидрат гидразина (0,1 мл). Смесь далее нагревают при 80°С в течение 60 минут. После охлаждения реакционную смесь концентрируют в вакууме, переносят в дихлорметан (20 мл) и промывают водным раствором карбоната натрия (5 мл). Водный слой далее экстрагируют дважды дихлорметаном и объединенные органические фракции сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют с получением пенообразного остатка, который очищают флэш-хроматографией на силикагеле (10% метанола, 0,5% гидроксида аммония в дихлорметане) с получением [(N-трет-бутоксикарбонил)бензимидазол-2-илметил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-[1-(амино)-2-метилен-4-ил]амина в виде белой пены с выходом 29 мг (74%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,64 (м, 1H), 1,89-2,02 (м, 3H), 2,08 (м, 1H), 2,35 (м, 2H), 2,77 (м, 1H), 2,81 (м, 1H), 2,94 (м, 1H), 3,04 (д, 1H, J=13,1 Гц), 3,16 (д, 1H, J=13,1 Гц), 4,03 (м, 3H), 4,87 (с, 1H), 5,06 (с, 1H), 7,12 (м, 3H), 7,40 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,57 (м, 2H), 8,58 (м, 1H).

К раствору [(N-трет-бутоксикарбонил)бензимидазол-2-илметил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-[1-(амино)-2-метилен-4-ил]амина (29 мг, 0,080 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (2 мл) добавляют насыщенный раствор HBr в уксусной кислоте (0,5 мл). Полученную в результате смесь перемешивают и обрабатывают по стандартной методике D c получением после осаждения и сушки (1Н-бензимидазол-2-ил)метил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-[1-(амино)-2-метиленбутан-4-ил]амина (HBr соли - СОЕДИНЕНИЯ 98) в виде порошка кремового цвета (28 мг, 55%). ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,81 (м, 1H), 2,05 (м, 2H), 2,23 (м, 3H), 2,79 (м, 1H), 2,94 (м, 3H), 3,18 (д, 1H, J=14,1 Гц), 3,41 (д, 1H, J=14,1 Гц), 4,34 (д, 1H, J=16,1 Гц), 4,48 (д, 1H, J=16,1 Гц), 4,60 (м, 1H), 5,26 (м, 2H), 7,53 (м, 2H), 7,79 (м, 2H), 7,89 (дд, 1H, J=5,1, 7,8 Гц), 8,54 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,68 (д, 1H, J=5,1 Гц). ¹³C ЯМР (D₂O) δ 20,05, 20,29, 27,81, 31,02, 37,45, 48,26, 57,09, 60,44, 114,26, 118,49, 126,09, 127,01, 131,00, 139,67, 139,79, 141,13, 148,25, 150,85, 151,38. ES-MC m/z 362 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для C₂₂H₂₅N₅ · 1,8Н₂О · 3,0HBr: С, 41,50; Н, 5,32; N, 11,00; Br, 37,65. Найдено: С, 41,54; Н, 5,17; N, 10,85; Br, 37,55.

Пример 99

СОЕДИНЕНИЕ 99: Получение (1Н-бензимидазол-4-метокси-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-(1-аминобутан-4-ил)амина

К раствору при 0°С трет-бутоксида калия (5,87 г, 52,3 ммоль) в ДМФА (40 мл) в инертной атмосфере аргона добавляют хлорид меди (I) (0,2 г, 2,0 ммоль). Полученную в результате суспензию перемешивают в течение 10 минут, далее по каплям в течение 15 минут добавляют раствор 3-нитроанизола (1,55 г, 10,1 ммоль) и раствор гидрохлорида метоксиламина (1,08 г, 12,9 ммоль) в ДМФА (15 мл). Смеси далее дают медленно нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 48 часов. К реакционной смеси далее добавляют воду (20 мл) и смесь выливают в разделительную воронку, содержащую 100 мл этилацетата. Водный и органический слои разделяют и органический слой далее экстрагируют 5 раз водой, частями по 20 мл. Органический слой далее сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле, используя смесь 3:1 гексаны:этилацетат в качестве элюента. С колонки выделяют последовательно три изомерных продукта, первый представляет собой требуемый 2-амино-3-нитроанизол, который выделяют в виде оранжевого порошка с выходом 465 мг (29%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 3,95 (с, 3H), 6,44 (ушир.с, 2H (NH)), 6,61 (дд, 1H, J=7,8, 7,1 Гц), 6,87 (д, 1H, J=7,1 Гц), 7,73 (д, 1H, J=7,8 Гц).

К раствору 2-амино-3-нитроанизола (465 мг, 2,94 ммоль) в метаноле (50 мл) добавляют палладий-на-углероде (10% Pd, 100 мг). Смесь далее помещают в атмосферу газообразного водорода с давлением 1 атм и перемешивают в течение 1 часа. Смесь далее фильтруют через целит и концентрируют с получением 2,3-диаминоанизола в виде желтой пены с выходом 400 мг (98%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 3,45 (ушир.с, 4H (NH)), 3,84 (с, 3H), 6,40 (м, 2H), 6,67 (т, 1H, J=7,8 Гц).

Раствор 2,3-диаминоанизола (400 мг, 2,89 ммоль) и хлоруксусной кислоты (557 мг, 6 ммоль) в 4 N HCl нагревают при 105°С в течение 16 часов. Смесь далее охлаждают, нейтрализуют (до рН 8) водным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют дважды дихлорметаном. Органические фракции далее сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле, используя смесь 1:1 гексаны:этилацетат в качестве элюента с получением 1Н-2-хлорметил-4-метоксибензимидазола в виде желтой пены с выходом 386 мг (68%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 3,96 (с, 3H), 4,85 (с, 2H), 6,71 (м, 1H), 7,19 (м, 2H).

К раствору 1Н-2-хлорметил-4-метоксибензимидазола (138 мг, 0,7 ммоль) и (5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-(1-(N-фталимидил)бутан-4-ил)амина (180 мг, 0,515 ммоль) в ацетонитриле (8 мл) добавляют диизопропилэтиламин (0,13 мл, 0,75 ммоль). Полученный в результате раствор нагревают при 70°С в течение 6 часов. Реакционную смесь далее охлаждают и распределяют между водным раствором хлорида аммония и дихлорметаном. После разделения слоев водный слой экстрагируют дважды дихлорметаном. Объединенные органические фракции далее сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле, используя раствор 5% метанола в дихлорметане в качестве элюента. Продукт (1Н-бензимидазол-4-метокси-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-[1-(N-фталимидил)аминобутан-4-ил]амина выделяют в виде бледно-желтой пены с выходом 212 мг (8268 (м, 4H), 1,90-2,05 (м, 2H), 2,03 (м, 2H), 2,61-2,83 (м, 4H), 3,80-4,10 (м, 8H), 6,60 (м, 1H), 7,06 (м, 3H), 7,63 (м 1H), 7,63-7,77 (м, 4H), 8,40 (м, 1H).

К раствору продукта (1Н-бензимидазол-4-метокси-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-[1-(N-фталимидил)аминобутан-4-ил]амина (212 мг, 0,417 ммоль) в денатурированном этаноле добавляют гидрат гидразина (0,25 мл). Полученную в результате смесь нагревают при 80°С в течение 60 минут, далее охлаждают и концентрируют. Остаток фильтруют через слой силикагеля (5 г оксида кремния), используя смесь 10:1 дихлорметан:метанол в качестве элюента. Собранный элюент (200 мл) далее концентрируют, перерастворяют в ТГФ (10 мл) и добавляют ди-трет-бутилкарбонат (212 мг, 1,0 ммоль). Смесь далее перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь далее концентрируют и остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле, используя раствор 5% метанола в дихлорметане в качестве элюента с получением требуемого (1-трет-бутоксикарбонилбензимидазол-4-метокси-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-[1-(N-трет-бутоксикарбонил)аминобутан-4-ил]амина в виде бледной пены с выходом 68 мг (28%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,18-1,23 (м, 4H), 1,39 (с, 9H), 1,70 (с, 9H), 1,97-2,07 (м, 4H), 2,58-2,95 (м, 6H), 4,01 (с, 3Н), 4,18 (м, 1H), 4,58 (м, 2H), 4,92 (ушир.с, 1H (NH)), 6,72 (д, 1H, J=8,1 Гц), 6,91 (м, 1H), 7,16 (м, 2H), 7,35 (д, 1H, J=8,1 Гц), 8,33 (м, 1H).

(1-трет-бутоксикарбонилбензимидазол-4-метокси-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-[1-(N-трет-бутоксикарбонил)аминобутан-4-ил]амин (68 мг, 0,117 ммоль) переносят в уксусную кислоту (1 мл), к которой добавляют насыщенный раствор HBr в уксусной кислоте (0,1 мл). Смесь далее перемешивают, проводят осаждение и выделение по методике D с получением СОЕДИНЕНИЯ 99 в виде белого кристаллического твердого вещества с выходом 49 мг (65%). ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,52 (м, 4H), 1,79 (м, 1H), 1,98 (м, 1H), 2,14 (м, 1H), 2,35 (м, 1H), 2,53 (м, 1H), 2,79 (м, 3Н), 2,99 (м, 2H), 4,03 (с, 3Н), 4,36 (д, 1H, J=16,8 Гц), 4,49 (м, 1H), 4,50 (д, 1H, J=16,8 Гц), 7,10 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,34 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,51 (т, 1H, J=8,4 Гц), 7,85 (дд, 1H, J=8,1, 5,4 Гц), 8,34 (д, 1H, J=8,1 Гц), 8,60 (д, 1H, J=5,4 Гц). ¹³C ЯМР (D₂O) δ 20,44, 20,84, 25,05, 25,41, 27,66, 39,54, 48,10, 51,76, 56,70, 60,54, 106,20, 107,45, 121,85, 125,90, 128,14, 132,39, 139,30, 140,56, 147,45, 148,05, 150,89, 151,30. ES-MC m/z 380 (М+H). Элементный анализ. Вычислено для (C₂₂H₂₉N₅O · 3,0HBr · 1,0H₂O): С, 41,27; H, 5,35; N, 10,94; Br 37,44. Найдено: С, 41,28; H, 5,33; N, 10,67; Br, 37,24.

Пример 100

СОЕДИНЕНИЕ 100: Получение N¹-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(4-метокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамина (гидробромидной соли)

8-амино-4-метокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин получают с выходом 68% из 8-гидрокси-4-метокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолина (получение и характеризация описаны: Uchida, M.; Morita, S.; Chihiro, M; Kanbe, T.; Yamasaki, K.; Yabuuchi, Y.; Nakagawa, K. Chem. Pharm. Bull. 1989, 37, 1517-1523), применяя такую же методику, что и для получения 8-амино-5,6,7,8-тетрагидрохинолина (в соответствии с методиками, описанными Bridger et al. Патентная заявка США USSN 09/535314). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,59-2,15 (м, 6Н), 2,60-2,65 (м, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 3,95 (дд, 1H, J=6,0, 9,0 Гц), 6,61 (д, 1H, J=6,0 Гц), 8,32 (д, 1H, J=6,0 Гц). ¹³C ЯМР (D₂O) δ 19,53, 22,89, 31,94, 51,57, 55,62, 104,04, 120,94, 148,52, 160,42, 163,71. ES-МС m/z 179 (М+Н).

Применение общей методики В: Реакцией 8-амино-4-метокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолина (0,297 г, 1,67 ммоль) и 4-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)бутиральдегида (0,371 г, 1,71 ммоль) с NaBH(OAc)₃ (0,493 г, 2,33 ммоль) в СН₂Cl₂ (8 мл) в течение 60 минут с последующей очисткой неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (20:1 СН₂Cl₂-СН₃ОН) получают 0,345 г (54%) 2-[4-(4-метокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)бутил]изоиндол-1,3-диона в виде не совсем белого вещества.

Применение общей методики N-алкилирования: Раствор 2-[4-(4-метокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)бутил]изоиндол-1,3-диона (0,340 г, 0,90 ммоль), 1-трет-(бутоксикарбонил)-2-(хлорметил)бензимидазола (0,492 г, 1,84 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,48 мл, 2,76 ммоль) в СН₃CN (9 мл) нагревают при 80°С в течение 22 час. Очисткой неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (20:1:1 СН₂Cl₂-СН₃ОН-NH₄OH) c последующей радиальной хроматографией на силикагеле (2 мм пластина, 100:1:1 СН₂Cl₂-СН₃ОН-NH₄OH) получают 133 мг (24%) трет-бутилового эфира 2-{[[4-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)бутил]-(4-метокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензимидазол-1-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества.

К раствору трет-бутилового эфира 2-{[[4-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)бутил]-(4-метокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензимидазол-1-карбоновой кислоты (0,133 г, 0,22 ммоль) в этаноле (4 мл) добавляют моногидрат гидразина (0,20 мл, 4,12 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтруют через фильтровальную бумагу и концентрируют. Очисткой неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (10:1:1 СН₂Cl₂-СН₃ОН-NH₄OH) получают 56 мг (68%) свободного основания указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.

Применение общей методики D: Конверсией свободного основания в гидробромидную соль с последующим переосаждением промежуточного твердого вещества из смеси метанол/эфир получают СОЕДИНЕНИЕ 100 (72 мг, 71%) в виде желтовато-коричневого твердого вещества. ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,53 (ушир.с, 4H), 1,64-1,74 (м, 1H), 1,86-1,98 (м, 1H), 2,14-2,19 (м, 1H), 2,28-2,32 (м, 1H), 2,50-2,63 (м, 2H), 2,71-2,87 (м, 4H), 4,09 (с, 3H), 4,31-4,40 (м, 2H), 4,48 (д, 1H, J=16,8 Гц), 7,34 (д, 1H, J=7,2 Гц), 7,56-7,61 (м, 2H), 7,76-7,80 (м, 2H), 8,49 (д, 1H, J=7,2 Гц). ¹³C ЯМР (D₂O) δ 19,74, 20,00, 21,76, 25,03, 25,37, 39,51, 47,98, 51,69, 58,09, 60,11, 107,55, 114,22, 126,91, 128,05, 130,98, 141,05, 150,21, 151,88, 170,91. ES-MC m/z 380 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для C₂₂H₂₉N₅O•3,2HBr•2,2H₂O: С, 38,97; Н, 5,44; N, 10,335; Br, 37,71. Найдено: С, 39,08; Н, 5,13; N, 10,46; Br, 37,57.

Пример 101

СОЕДИНЕНИЕ 101: Получение N¹-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(3-метокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамина (гидробромидной соли)

Раствор 3-бромхинолина (24,4 г, 117 ммоль) в безводном ДМФА (250 мл) обрабатывают метоксидом натрия (12,7 г, 235 ммоль) и перемешивают при 140°С в течение 40 часов. Реакционную смесь далее концентрируют при пониженном давлении и разбавляют этилацетатом (300 мл) и водой (60 мл). Органическую фазу отделяют, промывают насыщенным солевым раствором (2×60 мл) и сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. После очистки колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан; 1:4) получают 3-метоксихинолин в виде бледно-желтой жидкости (1,15 г, 6%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 3,95 (с, 3Н), 7,38 (д, 1H, J=1,5 Гц), 7,54 (м, 2H), 7,72 (д, 1H, J=7,5 Гц), 8,04 (д, 1H, J=7,5 Гц), 8,67 (д, 1H, J=1,5 Гц).

Раствор 3-метоксихинолина (1,15 г, 7,2 ммоль) в ТФУ (24 мл) получают и реакционную колбу продувают аргоном. Далее добавляют оксид платины (82 мг, 0,36 ммоль) и газообразный водород барботируют через раствор в течение 16 час при комнатной температуре. Смесь далее охлаждают до 0°С, подщелачивают до рН 12 15% водным раствором гидроксида натрия и экстрагируют этилацетатом (3×100 мл). Органическую фазу далее сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют с получением 3-метокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолина (0,88 г, 74%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,77 (м, 2H), 1,85 (м, 2H), 2,75 (т, 2H, J=6,0 Гц), 2,85 (т, 2H, J=6,0 Гц), 3,81 (с, 3Н), 6,88 (д, 1H, J=1,5 Гц), 8,07 (д, 1H, J=1,5 Гц).

К раствору 3-метокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолина (0,87 г, 5,3 ммоль) в уксусной кислоте (12 мл) добавляют 50% пероксид водорода (0,30 мл, 5,4 ммоль, 1 эквивалент) и нагревают при 70°С в течение 7 часов. Далее добавляют второй эквивалент 50% пероксида водорода (0,30 мл, 5,4 ммоль) и раствор перемешивают в течение других 16 час при 70°С. Раствор далее концентрируют при пониженном давлении и добавляют хлороформ (20 мл) и карбонат натрия (5 г). Смесь перемешивают в течение короткого периода и супернатант декантируют, и твердые вещества промывают хлороформом (50 мл). Органическую часть далее сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением N-оксида в виде желтого кристаллического твердого вещества (0,67 г, 70%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,76 (м, 2H), 1,86 (м, 2H), 2,74 (т, 2H, J=6,0 Гц), 2,88 (т, 2H, J=6,0 Гц), 3,81 (с, 3Н), 6,67 (д, 1H, J=1,5 Гц), 7,98 (д, 1H, J=1,5 Гц).

Раствор оксида 3-метокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолиния (0,67 г, 3,7 ммоль) в уксусном ангидриде (9 мл, 95 ммоль) нагревают до 90°С в течение 18 час с последующим концентрированием при пониженном давлении. Получают перегруппированный 8-ацетил-3-метокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин в виде неочищенного коричневого масла (0,83 г, 100%), которое снова используют немедленно в следующей реакции. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,83 (м, 2H), 2,09 (с, 3H), 2,11 (м, 2H), 2,80 (м, 2H), 3,84 (с, 3H), 5,94 (т, 1H, J=4,5 Гц), 6,94 (д, 1H, J=1,5 Гц), 8,22 (д, 1H, J=1,5 Гц).

Раствор 8-ацетил-3-метокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолина (0,83 г, 3,7 ммоль) в безводном метаноле (18 мл) обрабатывают карбонатом калия (1,03 г, 7,5 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 16 час. Смесь концентрируют при пониженном давлении и добавляют CH₂Cl₂ (30 мл) и воду (15 мл). Водную фазу далее экстрагируют CH₂Cl₂ (2×30 мл) и объединенные органические фазы сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют с получением после колоночной хроматографии (1:3 этилацетат/гексан) 3-метокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-илового спирта в виде бледно-желтого твердого вещества (0,35 г, 51%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,81 (м, 2H), 1,99 (м, 1H), 2,22 (м, 1H), 2,77 (м, 2H), 3,83 (с, 3H), 4,69 (т, 1H, J=7,5 Гц), 6,92 (д, 1H, J=3,0 Гц), 8,12 (д, 1H, J=3,0 Гц).

Вышеуказанный спирт (0,35 г, 1,9 ммоль) далее растворяют в безводном CH₂Cl₂ (19 мл) и обрабатывают диоксидом марганца (1,67 г, 19 ммоль) в течение 18 час при комнатной температуре. Черную смесь фильтруют через слой целита и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Получают требуемый 3-метокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-он (0,23 г, 68%), который используют в следующей реакции неочищенным. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 2,18 (м, 2H), 2,74 (т, 2H, J=6,0 Гц), 2,99 (т, 2H, J=6,0 Гц), 3,90 (с, 3H), 7,00 (д, 1H, J=3,0 Гц), 8,35 (д, 1H, J=4,0 Гц).

Используя вышеуказанную общую методику В, 3-метокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-он (0,23 г, 1,3 ммоль), трет-бутиловый эфир (4-аминобутил)карбаминовой кислоты (0,27 г, 1,4 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (0,55 г, 2,6 ммоль) перемешивают при комнатной температуре в CH₂Cl₂ (7 мл) в течение 18 часов. После обработки и колоночной хроматографии (3:97 MeOH/CH₂Cl₂ до 15:1:84 MeOH/NH₄OH/CH₂Cl₂) получают трет-бутиловый эфир [4-(3-метокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)бутил]карбаминовой кислоты (0,38 г, 84%).

К раствору вышеуказанного вторичного амина (0,15 г, 0,43 ммоль), N-(трет-бутоксикарбонил)-2-хлорметилбензимидазола (0,18 г, 0,69 ммоль) и йодида калия (5 мг, 0,02 ммоль) в безводном ацетонитриле (4,3 мл) добавляют диизопропилэтиламин (0,15 мл, 0,9 ммоль) и перемешивают при 60°С в течение 16 часов. Смесь далее концентрируют при пониженном давлении и остаток распределяют между CH₂Cl₂ (10 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют CH₂Cl₂ (2×10 мл). Объединенные органические фазы далее сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (1:99 МеОН/CH₂Cl₂) с последующей второй колоночной хроматографией на силикагеле (насыщенный NH₃/Et₂O). Получают трет-бутиловый эфир 2-{[(4-трет-бутоксикарбониламинобутил)-(3-метокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензимидазол-1-карбоновой кислоты (98 мг, 39%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,40 (с, 9H), 1,43 (ушир.м, 4H), 1,62 (м, 1H), 1,69 (с, 9H), 1,87-2,05 (м, 3H), 2,62-2,80 (м, 4H), 3,01 (ушир., 2H), 3,75 (с, 3H), 4,16 (м, 1H), 4,44 (д, 1H, J=15,0 Гц), 4,55 (д, 1H, J=15,0 Гц), 4,90 (ушир., 1H), 6,71 (д, 1H, J=3,0 Гц), 7,27 (м, 2H), 7,70 (м, 1H), 7,79 (м, 1H), 8,08 (д, 1H, J=3,0 Гц).

Применение общей методики D: Вышеуказанное вещество (97 мг, 0,17 ммоль) преобразуют в гидробромидную соль с получением СОЕДИНЕНИЯ 101 (85 мг) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,54 (ушир., 4H), 1,75 (м, 1H), 1,93 (м, 1H), 2,15 (м, 1H), 2,33 (м, 1H), 2,56 (ушир., 1H), 2,80 (ушир.м, 1H), 2,87 (ушир., 2H), 2,96 (ушир.д, 2H), 3,96 (с, 3H), 4,37 (д, 1H, J=17,1 Гц), 4,43 (м, 1H), 4,50 (д, 1H, J=16,8 Гц), 7,60 (м, 2H), 7,79 (м, 2H), 7,93 (ушир., 1H), 8,28 (д, 1H, J=2,1 Гц). ¹³C ЯМР (D₂O) δ 20,54 (2C), 25,08, 25,43, 28,01, 39,54, 47,95, 51,73, 57,43, 60,13, 114,25 (2C), 126,95 (2C), 127,25, 131,00, 131,96, 141,38, 143,54, 151,85, 157,19. ES-МС, m/z 380 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для C₂₂H₂₉N₅O•3,2HBr•1,7H₂O: С, 39,50; H, 5,36; N, 10,47; Br, 38,22. Найдено: С, 39,77; H, 5,27; N, 10,34; Br, 37,96.

Пример 102

СОЕДИНЕНИЕ 102: Получение N¹-(1-метил-1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(S)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамина (гидрохлоридной соли)

Получение 2-{4-[(1-метил-1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]бутил}изоиндол-1,3-диона:

К раствору (S)-2-[4-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино)бутил]изоиндол-1,3-диона (3,89 г, 11,1 ммоль) в ацетонитриле (111 мл) добавляют 2-хлорметил-1-метил-1Н-бензимидазол (получен реакцией N-метил-орто-фенилендиамина с хлоруксусной кислотой в соответствии с литературной методикой Phillips, M.A. J. Chem. Soc. 1928, 2393; Goker, H.; Kus, C. Arch. Pharm. (Weinheim) 1995, 328, 425-430) (2,42 г, 13,4 ммоль), диизопропилэтиламин (1,93 мл, 11,1 мл) и йодид калия (0,18 г, 1,11 мл). Смесь перемешивают в течение 16 часов при 50°С. Смесь концентрируют, перерастворяют в метиленхлориде (200 мл) и разбавляют насыщенным раствором NaCl (400 мл). Реакционную смесь экстрагируют метиленхлоридом (3×300 мл) и объединенные органические экстракты сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением темно-красного масла. Очисткой колоночной хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂:MeOH:NH₄OH, 95:4:1, об./об./об.) получают продукт в виде светло-красной пены (5,12 г, 77%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,63 (м, 8H), 2,65 (м, 4H), 3,54 (м, 2H), 4,10 (м, 6H), 6,98 (дд, 1H, J=7,89, 4,38 Гц), 7,21 (м, 4H), 7,71 (м, 5H), 8,49 (д, 1H, J=3,95 Гц).

Получение N-(1-метил-1Н-бензимидазол-2-илметил)-N-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамина:

К раствору вышеуказанного вещества (5,12 г, 10,37 ммоль) в этаноле (75 мл) добавляют гидрат гидразина (1,94 мл, 62,2 ммоль). Раствор перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре в атмосфере N₂. Образуется белый осадок. К смеси добавляют диэтиловый эфир (75 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин. Смесь фильтруют и концентрируют. Очисткой колоночной хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂:MeOH:NH₄OH, 94:5:1, об./об./об.) с последующей второй очисткой колоночной хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂:MeOH:NH₄OH, 94:5:1, об./об./об.) получают продукт в виде светло-желтого масла (2,63 г, 55%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,39 (м, 5H), 1,99 (м, 3H), 2,63 (м, 6H), 3,48 (с, 2H), 3,97 (с, 3Н), 4,11 (м, 3H), 7,00 (дд, 1H, J=7,45, 4,38 Гц), 7,25 (м, 4H), 7,71 (д, 1H, J=7,45 Гц), 8,46 (д, 1H, J=4,38 Гц).

Получение СОЕДИНЕНИЯ 102:

К раствору N-(1-метил-1Н-бензимидазол-2-илметил)-N-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамина (2,63 г, 5,62 ммоль) добавляют метанол, насыщенный HCl (11 мл) и смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре в атмосфере N₂. Раствор по каплям добавляют к диэтиловому эфиру (1 л) с получением объемного белого осадка. Белое твердое вещество удаляют вакуум-фильтрацией в равномерном токе азота, промывают диэтиловым эфиром и сушат при 40°С в вакууме в течение ночи (2,75 г, 91%). ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,67 (м, 3H), 1,99 (м, 4H), 2,55 (м, 2H), 2,89 (м, 3H), 3,07 (м, 2H), 3,31 (с, 1H), 4,07 (с, 3H), 4,43 (д, 1H, J=17,9 Гц), 4,69 (м, 2H), 7,62 (м, 2H), 7,92 (м, 3H), 8,42 (д, 1H, J=7,89 Гц), 8,85 (д, 1H, J=5,7 Гц). ¹³C ЯМР (D₂O) δ 21,92, 26,65, 29,17, 32,42, 40,78, 53,61, 61,82, 113,89, 115,76, 127,15, 127,89, 128,11, 131,79, 135,1, 141,38, 141,91, 149,14, 152,75, 153,72. ES-MC m/z 364(М+Н). Элементный анализ. Вычислено для C₂₂H₂₉N₅•3,05HCl•0,06C₂H₄O₂•3,07Н₂О: С, 49,80; H 7,26; N, 13,13; Cl, 20,24. Найдено, С, 49,80; H,7,25; N,13,13; Cl, 20,24.

Пример 103

СОЕДИНЕНИЕ 103: Получение N¹-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(2-хлор-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамина (гидробромидной соли)

Получение 2-хлор-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-илового эфира метансульфоновой кислоты:

К раствору 2-хлор-8-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолина (получают, как описано Zimmerman, S.C.; Zeng, Z.; Wu, W.; Reichert, D.E. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 183-196) (700 мг, 3,81 ммоль) в CH₂Cl₂ (19 мл), охлажденному при 0°С в атмосфере азота, добавляют NEt₃ (0,80 мл, 5,7 ммоль) с последующим добавлением MsCl (0,35 мл, 4,5 ммоль). Раствор перемешивают при 0°С в течение 40 минут, далее разбавляют насыщенным водным раствором NaHCO₃ (20 мл). Слои разделяют и водный раствор экстрагируют CH₂Cl₂ (20 мл × 2). Объединенный органический раствор сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очисткой колоночной флэш-хроматографией на оксиде кремния (гексан/EtOAc, 2:1) получают мезилат в виде белого твердого вещества (904 мг, 3,45 ммоль, 91%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,82-2,17 (м, 3H), 2,35-2,47 (м, 1H), 2,63-2,77 (м, 1H), 2,79-2,91 (м, 1H), 3,29 (с, 3H), 5,62 (т, 1H, J=3,9 Гц), 7,23 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,45 (д, 1H, J=8,1 Гц).

Получение 8-азидо-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидрохинолина:

Раствор мезилата (886 мг, 3,39 ммоль) и NaN₃ (285 мг, 4,38 ммоль) в ДМФА (10 мл) перемешивают при 80°С в атмосфере азота в течение 35 минут. После охлаждения смесь разбавляют насыщенным солевым раствором (20 мл) и экстрагируют EtOAc (20 мл × 3). Объединенный органический раствор сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очисткой колоночной флэш-хроматографией на оксиде кремния (гексан/EtOAc, 2:1) получают азид в виде бледно-желтого масла (679 мг, 3,25 ммоль, 96%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,75-2,11 (м, 4H), 2,63-2,86 (м, 2H), 4,66 (т, 1H, J=4,2 Гц), 7,20 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,42 (д, 1H, J=8,1 Гц).

Получение 8-амино-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидрохинолина:

К раствору азида (351 мг, 1,68 ммоль) в 10% H₂O в ТГФ (10 мл) добавляют PPh₃ (867 мг, 3,31 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на оксиде кремния (CH₂Cl₂/MeOH, 9:1), получая амин в виде бледно-желтого масла (276 мг, 1,51 ммоль, 90%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,62-1,83 (м, 2H), 1,86-2,03 (м, 3H), 2,13-2,22 (м, 1H), 2,66-2,84 (м, 2H), 3,97 (дд, 1H, J=7,5, 5,4 Гц), 7,09 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,33 (д, 1H, J=8,1 Гц).

Получение 2-[4-(2-хлор-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)бутил}изоиндол-1,3-диона:

Раствор амина (269 мг, 1,47 ммоль) и 4-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)бутиральдегида (266 мг, 1,22 ммоль) в CH₂Cl₂ (8 мл) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 30 минут. Далее добавляют NaBH(OAc)₃ (398 мг, 1,88 ммоль) одной частью в виде твердого вещества и реакционную смесь перемешивают в течение дальнейших 15 часов. Смесь промывают 1 М NaOH (10 мл × 2) и насыщенным солевым раствором (10 мл), сушат (Na₂ SO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очисткой колоночной флэш-хроматографией на оксиде кремния (CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 49:1:0,25) получают вторичный амин в виде бесцветного масла (289 мг, 0,75 ммоль, 62%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,55-1,81 (м, 6H), 1,93-2,03 (м, 1H), 2,06-2,14 (м, 1H), 2,26 (ушир.с, 1H), 2,73 (т, 4H, J=7,1 Гц), 3,72 (т, 3H, J=6,9 Гц), 7,07 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,32 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,69 (дд, 2H, J=5,4, 3,0 Гц), 7,83 (дд, 2H, J=5,3, 3,0 Гц).

Получение трет-бутилового эфира 2-({(2-хлор-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-[4-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)бутил]амино}метил)бензимидазол-1-карбоновой кислоты:

Раствор амина (274 мг, 0,72 ммоль), трет-бутилового эфира 2-хлорметилбензимидазол-1-карбоновой кислоты (227 мг, 0,85 ммоль), DIPEA (0,18 мл, 1,0 ммоль) и KI (24 мг, 0,14 ммоль) в СН₃CN (5 мл) перемешивают при 60°С в атмосфере азота в течение 17 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют насыщенным водным раствором NaHCO₃ (10 мл) и экстрагируют CH₂Cl₂ (20 мл × 3). Объединенный органический раствор сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очисткой колоночной флэш-хроматографией на оксиде кремния (CH₂Cl₂/MeOH, 19:1) получают третичный амин в виде не совсем белой пены (435 мг, 0,71 ммоль, 99%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,28-1,41 (м,2H), 1,50-1,61 (м, 2H), 1,64-1,76 (м, 10H), 1,80-1,91 (м, 1H), 1,93-2,05 (м, 1H), 2,09-2,22 (м, 1H), 2,54-2,89 (м, 4H), 3,53 (т, 2H, J=7,2 Гц), 4,18 (дд, 1H, J=9,8, 6,2 Гц), 4,49 (д, 1H, J=15,6 Гц), 4,74 (д, 1H, J=15,6 Гц), 6,93 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,19 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,22-7,26 (м, 2H), 7,63-7,71 (м, 3H), 7,74-7,85 (м, 3H).

Получение N¹-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(2-хлор-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамина:

Раствор амина (212 мг, 0,345 ммоль) и моногидрата гидразина (0,20 мл, 4,1 ммоль) в EtOH перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 75 минут. Избыток растворителя удаляют при пониженном давлении, остаток переносят в насыщенный водный раствор NaHCO₃ (10 мл) и экстрагируют CH₂Cl₂ (20 мл × 3). Объединенный органический раствор сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очисткой колоночной флэш-хроматографией на оксиде кремния (CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 9:1:0,05) получают первичный амин в виде белой пены (99,9 мг, 0,260 ммоль, 75%%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,29-1,52 (м, 4H), 1,61-1,77 (м, 1H), 1,79-1,94 (м, 1H), 1,99-2,11 (м, 1H), 2,18-2,30 (м, 1H), 2,47-2,62 (м, 3H), 2,65-2,88 (м, 3H), 3,94-4,09 (м, 3H), 7,15 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,19-7,23 (м, 2H), 7,38 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,60-7,64 (м, 2H).

Получение СОЕДИНЕНИЯ 103:

К раствору амина (99,9 мг, 0,260 ммоль) в ледяной HOAc (1,5 мл) добавляют насыщенный раствор HBr в HOAc (0,5 мл). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, далее добавляют Et₂O (5 мл). Растворитель удаляют пипеткой, осадок промывают Et₂O (2 мл × 2) и далее растворяют в МеОН (2 мл). Смесь перемешивают в течение приблизительно 5 минут и продукт переосаждают добавлением Et₂O (5 мл). Растворитель повторно удаляют пипеткой и осадок промывают Et₂O (2 мл × 3). Продукт сушат при пониженном давлении, получая СОЕДИНЕНИЕ 103 в виде мелкодисперсного, не совсем белого порошка (156 мг, 0,240 ммоль, 92%). ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,67-2,00 (м, 5H), 2,12-2,32 (м, 2Н), 2,39-2,52 (м, 1Н), 2,67-2,82 (м, 2H), 3,03 (т, 2H, J=7,4 Гц), 3,40-3,56 (м, 2H), 4,80-4,89 (м, 3H), 6,96 (д, 1Н, J=8,1 Гц), 7,35 (д, 1Н, J=8,1 Гц), 7,51-7,55 (м, 2H), 7,68-7,71 (м, 2H). ¹³C ЯМР (D₂O) δ 20,3, 21,1, 23,2, 24,6, 27,0, 39,3, 46,6, 54,1, 63,2, 114,9, 124,2, 126,9, 132,6, 134,5, 141,7, 144,4, 147,9, 150,2. ES-MC m/z 384 (М+Н), 386 (М+2+H). Элементный анализ. Вычислено для C₂₁H₂₆ClN₅•3,1HBr•0,2C₄H₁₀O: С, 40,31; H, 4,83; N, 10,78; Br 38,13. Найдено: С, 40,20; H, 4,91; N, 10,73; Br 38,44.

Пример 105

СОЕДИНЕНИЕ 105: Получение N¹-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохиноксалин-5-ил)бутан-1,4-диамина

Получение 5-бром-5,6,7,8-тетрагидрохиноксалина:

К раствору коммерчески доступного 5,6,7,8-тетрагидрохиноксалина (3,08 г, 23,0 ммоль) в CCl₄ (200 мл) добавляют N-бромсукцинимид (4,09 г, 23,0 ммоль) и каталитическое количество (56 мг) бензоилпероксида. Реакционную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 17 часов. Добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия (100 мл), слои разделяют и водную фазу экстрагируют CH₂Cl₂ (2×200 мл). Органические экстракты сушат и концентрируют. Неочищенное вещество содержит соотношение 1:3:1 (ГХ) исходного вещества, моно- и дибромпродуктов, которые разделяют колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь 1:1 EtOAc:гексаны с получением 5-бром-5,6,7,8-тетрагидрохиноксалина (3,03 г, 54%) в виде коричневой жидкости: ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,99-2,03 (м, 1H), 2,20-2,49 (м, 3H), 2,97-3,10 (м, 1H), 3,11-3,20 (м, 1H), 5,48 (т, 1H, J=1,5 Гц), 8,40 (с, 2H).

Следует отметить, что данное вещество является нестабильным на воздухе в течение 2-3 дней, и его используют немедленно в следующей реакции.

Получение 5-азидо-5,6,7,8-тетрагидрохиноксалина:

5-бром-5,6,7,8-тетрагидрохиноксалин (2,75 г, 12,9 ммоль) и азид натрия (1,68 г, 25,8 ммоль) растворяют в ДМФА (50 мл) в атмосфере азота и реакционную смесь нагревают при 60°С в течение 2 дней. Смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в воду (500 мл) и экстрагируют CH₂Cl₂ (3×300 мл). Органические экстракты промывают насыщенным солевым раствором (2×200 мл), сушат и концентрируют в вакууме. Неочищенное вещество очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь 1:1 EtOAc:гексаны с получением 2,19 г (97%) 5-азидо-5,6,7,8-тетрагидрохиноксалина в виде желтой жидкости: ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,80-1,96 (м, 1H), 2,00-2,10 (м, 3H), 2,75-3,06 (м, 2H), 4,74 (т, 1H, J=6,5 Гц), 8,44 (д, 1H, J=3 Гц), 8,45 (д, 1H, J=3 Гц). ¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 18,6, 28,9, 31,7, 60,2, 142,6, 144,3, 150,3, 153,6.

Получение 5,6,7,8-тетрагидрохиноксалин-5-иламина:

Колбу Парра для встряхивания загружают 5-азидо-5,6,7,8-тетрагидрохиноксалина (1,81 г, 10,33 ммоль) и 10% палладия на углероде (10 масс.% Pd/C; 0,18 г). Реакционный сосуд вакуумируют и заполняют азотом. Добавляют метанол (30 мл) и реакционную смесь гидрируют при 30 psi в течение 40 минут. Реакционную смесь продувают азотом и фильтруют через слой Целита® c получением 5,6,7,8-тетрагидрохиноксалин-5-иламина в виде оранжевой жидкости (1,54 г, 99%), которая быстро становится темно-коричневой. Ее хранят в атмосфере аргона при -20°С. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,62-1,79 (м, 1H), 1,80-2,18 (м,4H), 2,18-2,30 (м, 1H), 2,91-3,01 (м, 2H), 4,07 (дд, 1H, J=8,4, 5,4 Гц), 8,32-8,38 (м, 2H). ¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 19,7, 31,7, 32,2, 51,5, 142,0, 142,5, 152,6, 155,4. МС м/z: 150 (М+H⁺), 133.

Получение 2-[4-(5,6,7,8-тетрагидрохиноксалин-5-иламино)бутил]изоиндол-1,3-диона:

К раствору 5,6,7,8-тетрагидрохиноксалин-5-иламина (313 мг, 2,09 ммоль) в CH₂Cl₂ (20 мл) при комнатной температуре в инертной атмосфере добавляют 4-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)бутиральдегид (227,8 мг, 1,05 ммоль) с последующим добавлением триацетоксиборгидрида натрия (444 мг, 2,10 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия (10 мл) и смесь экстрагируют дихлорметаном (3×20 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным солевым раствором, сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют. Полученное в результате вещество очищают колоночной хроматографией на силикагеле (10:1:0,5 CH₂Cl₂:MeOH:NH₄OH) с получением продукта в виде прозрачного масла (298 мг, 81%): ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,56-1,66 (м, 2H), 1,70-1,95 (м, 4H), 2,04-2,22 (м, 4H), 2,71-2,85 (м, 2H), 2,87-3,05 (м, 2H), 7,69-7,73 (м, 2H), 7,80-7,85 (м, 2H), 8,34 (ушир.с, 2H).

Получение трет-бутилового эфира 2-{[[4-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)бутил]-(5,6,7,8-тетрагидрохиноксалин-5-ил)амино]метил}бензимидазол-1-карбоновой кислоты

К раствору 2-[4-(5,6,7,8-тетрагидрохиноксалин-5-иламинобутил]изоиндол-1,3-диона (298 мг, 0,850 ммоль) в CH₃CN (12 мл) добавляют трет-бутиловый эфир 2-хлорметилбензимидазол-1-карбоновой кислоты (295 мг, 1,11 ммоль), йодид калия (14 мг) и диизопропилэтиламин (0,296 мл, 1,70 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 60°С в течение 17 часов. Добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия (15 мл) и смесь экстрагируют дихлорметаном (3×30 мл). Объединенные органические экстракты сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют. Очисткой неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (1:10 EtOAc:гексаны, далее EtOAc, далее 1:10 MeOH:EtOAc) получают продукт в виде прозрачного масла (422 мг, 85%): ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,34-1,43 (м, 2H), 1,48-1,60 (м, 2H), 1,68 (с, 9H), 1,71-1,81 (м, 1H), 1,88-1,97 (м, 1H), 2,00-2,21, (м, 2H), 2,60-2,69 (м, 1H), 2,76-2,93 (м, 3H), 3,55 (т, 2H, J=6,9 Гц), 4,29 (дд, 1H, J=9,6, 5,4 Гц), 4,46 (д, 1H, J=15,3 Гц), 4,61 (д, 1H, J=15,3 Гц), 7,19-7,24 (м, 2H), 7,63-7,69 (м, 3H), 7,74-7,81 (м, 3H), 8,18 (д, 1H, J=2,1 Гц), 8,27 (д, 1H, J=2,1 Гц).

Получение N¹-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохиноксалин-5-ил)бутан-1,4-диамина (СОЕДИНЕНИЯ 105)

К раствору трет-бутилового эфира 2-{[[4-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)бутил]-(5,6,7,8-тетрагидрохиноксалин-5-ил)амино]метил}бензимидазол-1-карбоновой кислоты (420 мг, 0,723 ммоль) в этаноле (20 мл) при комнатной температуре добавляют гидрат гидразина (0,20 мл). Смесь перемешивают в течение 17 часов. Смесь концентрируют в вакууме и полученное вещество очищают колоночной хроматографией на силикагеле (1:1:10 МеОН:NH₄OH:CH₂Cl₂) с получением СОЕДИНЕНИЯ 105 в виде бесцветной пены (161 мг, 64%): ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,37-1,48 (м, 5H), 1,70-1,79 (м, 1H), 1,81-1,97 (м, 1H), 2,07-2,16 (м, 1H), 2,18-2,31 (м, 1H), 2,49-2,59 (м, 4H), 2,71-2,78 (м, 1H), 2,90-3,08 (м, 2H), 3,98 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,07 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,06-4,12 (м, 1H), 7,18-7,21 (м, 2H), 7,57-7,59 (м, 2H), 8,41 (с, 1H), 8,54 (с, 1H). ¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 21,2, 22,9, 26,3, 30,5, 32,6, 41,7, 49,8, 51,4, 62,0, 122,3, 142,1, 143,3, 153,8, 155,4, 155,5. ES-МС m/z 351 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для C₂₀H₂₆N₆•0,3CH₂Cl₂•0,2H₂O: С 64,24, Н 7,17, N 22,14. Найдено: С 64,16, Н 7,41, N 22,15.

Пример 106

СОЕДИНЕНИЕ 106: Получение N¹-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(3,4-дигидро-2Н-пирано[3,2-b]пиридин-4-ил)бутан-1,4-диамина (гидробромида)

К раствору трифенилфосфина (10,9 г, 41,5 ммоль), 3-бутенола (2,49 г, 34,6 ммоль) и 2-бром-3-пиридинола (6,01 г, 34,6 ммоль) в ТГФ (200 мл) при 0°С очень медленно добавляют диизопропилазодикарбоксилат (7,49 мл, 38,0 ммоль). После добавления диизопропилазодикарбоксилата баню со льдом удаляют и смеси дают перемешаться при 50°С в течение 20 часов в атмосфере аргона. Реакционную смесь разбавляют EtOAc (300 мл) и промывают насыщенным раствором NaHCO₃ (2×150 мл), насыщенным солевым раствором (2×150 мл) и сушат над Na₂SO₄. Выпариванием растворителя и очисткой остатка флэш-хроматографией на силикагеле (гексаны/EtOAc, 90:10, далее 85:15) получают 2-бром-3-бут-3-енилоксипиридин (7,04 г, 89%) в виде бесцветного масла. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 2,58-2,66 (м, 2H), 4,08 (т, 2H, J=6,9 Гц), 5,13-5,24 (м, 2H), 5,87-5,98 (м, 1H), 7,10-7,14 (м, 1H), 7,18-7,22 (м, 1H), 7,97 (дд, 1H, J=6,0, 1,5 Гц).

Раствор 2-бром-3-бут-3-енилоксипиридина (6,43 г, 28,2 ммоль) в безводном ДМФА в круглодонной колбе Шленка дегазируют аргоном, используя метод замораживания/откачивания/оттаивания. К данному свежедегазированному раствору добавляют трифенилфосфин (2,66 г, 10,2 ммоль), ацетат палладия (696 мг, 3,10 ммоль), ацетат калия (13,84 г, 141 ммоль) и гидрат хлорида тетраэтиламмония (9,35 г, 56,4 ммоль). Полученную в результате смесь нагревают при 110°С в атмосфере аргона в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют EtOAc (300 мл), насыщенным солевым раствором (120 мл) и H₂O (60 мл). Органическую фазу отделяют и промывают насыщенным солевым раствором (3×120 мл) и сушат над Na₂SO₄. Выпариванием растворителя и очисткой остатка флэш-хроматографией на силикагеле (гексаны/EtOAc, 95:5) получают 4-метилен-3,4-дигидро-2Н-пирано[3,2-b]пиридин (2,8 г, 67%) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 2,79-2,86 (м, 2H), 4,25 (т, 2H, J=5,7 Гц), 5,08 (д, 1H, J=1,6 Гц), 6,19 (д, 1H, J=1,6 Гц), 7,08-7,17 (м, 2Н), 8,20 (дд, 1H, J=4,7, 1,6 Гц).

К раствору 4-метилен-3,4-дигидро-2Н-пирано[3,2-b]пиридина (2,77 г, 18,8 ммоль) и N-оксид 4-метилморфолина (6,61 г, 56,5 ммоль) в СН₂Cl₂ (45 мл) добавляют тетроксид осмия (2,5 мас.% раствор в 2-метил-2-пропаноле, 6,8 мл, 0,68 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере N₂ в течение 80 часов, разбавляют EtOAc (300 мл) и далее фильтруют через слой целита. Выпариванием растворителя и очисткой остатка флэш-хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂/МеОН/NH₄OH, 95:4:1) получают 4-гидроксиметил-3,4-дигидро-2Н-пирано[3,2-b]пиридинил-4-ол (2,13 г, 62%) в виде желтого твердого вещества.

К раствору 4-гидроксиметил-3,4-дигидро-2Н-пирано[3,2-b]пиридинил-4-ола (2,13 г, 11,8 ммоль) в Н₂О (15 мл) добавляют перйодат натрия (5,03 г, 23,5 ммоль) и смеси дают перемешаться при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь разбавляют EtOAc (100 мл) и Н₂О (20 мл) и интенсивно перемешивают в течение 10 минут. Водную фазу разделяют и экстрагируют CH₂Cl₂ (2×50 мл). Объединенные органические экстракты сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют. Очисткой остатка флэш-хроматографией на силикагеле (гексаны/EtOAc, 60:40, далее 0:100) получают 2,3-дигидропирано[3,2-b]пиридин-4-он (1,28 г, 73%) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 2,98 (т, 2H, J=6,6 Гц), 4,62 (т, 2H, J=6,6 Гц), 7,36-7,44 (м, 2H), 8,44 (дд, 1H, J=12,6, 2,1 Гц).

Реакцией 2,3-дигидропирано[3,2-b]пиридин-4-она (277 мг, 1,85 ммоль) с трет-бутиловым эфиром (4-аминобутил)карбаминовой кислоты (269 мг, 1,43 ммоль), применяя общую методику В для восстановительного аминирования с NaBH(OAc)₃ (605 мг, 2,86 ммоль) с последующей флэш-хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂/МеОН/NH₄OH, 97:2:1, далее 95:4:1) получают трет-бутиловый эфир [4-(3,4-дигидро-2Н-пирано[3,2-b]пиридин-4-иламино)бутил]карбаминовой кислоты (330 мг, 72%) в виде бледно-желтого масла.

К раствору трет-бутилового эфира [4-(3,4-дигидро-2Н-пирано[3,2-b]пиридин-4-иламино)бутил]карбаминовой кислоты (329 мг, 1,02 ммоль) в СН₃CN (5 мл) добавляют N,N-диизопропилэтиламин (0,28 мл, 1,63 ммоль) с последующим добавлением трет-бутилового эфира 2-хлорметилбензимидазол-1-карбоновой кислоты (328 мг, 1,23 ммоль) и йодид калия (20 мг, 0,1 ммоль). Полученную в результате смесь нагревают при 60°С в течение 16 часов, далее охлаждают до комнатной температуры. Смесь концентрируют и остаток распределяют между CH₂Cl₂ (25 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO₃ (20 мл). Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют CH₂Cl₂ (2×15 мл). Объединенные органические экстракты сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют. Очисткой неочищенного вещества колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂/МеОН/NH₄OH, 95:4:1) получают трет-бутиловый эфир 2-{[(4-трет-бутоксикарбониламинобутил)-(3,4-дигидро-2Н-пирано[3,2-b]пиридин-4-ил)амино]метил}бензимидазол-1-карбоновой кислоты (380 мг, 67%) в виде белой пены.

Применение общей методики D: Конверсией вышеуказанной белой пены (107 мг, 0,19 ммоль) в гидробромидную соль с последующим переосаждением промежуточного твердого вещества из смеси метанол/эфир получают СОЕДИНЕНИЕ 106 (110 мг, 90%) в виде твердого вещества кремового цвета. ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,43-1,66 (м, 4H), 2,38-2,50 (м, 2H), 2,53-2,63 (м, 1H), 2,78-2,92 (м, 3H), 4,33-4,43 (м, 1H), 4,43 (д, 1H, J=17,4 Гц), 4,55 (д, 1H, J=17,1 Гц), 4,64-4,78 (м, 2H), 7,57-7,63 (м, 2H), 7,76-7,87 (м, 3H), 7,98 (дд, 1H, J=8,7, 0,9 Гц), 8,40 (дд, 1H, J=5,4, 0,9 Гц). ¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 19,72, 24,98, 25,32, 39,52, 47,95, 51,48, 56,53, 67,48, 114,28, 126,93, 127,55, 131,03, 134,75, 134,84, 138,80, 151,75, 155,80. ES-MC m/z 352 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для C₂₀H₂₅N₅O•3,1HBr•1,0H₂O•0,2С₄Н₁₀О: С, 39,34; H, 5,09; N, 11,03; Br, 39,00. Найдено: С, 39,29; H, 4,92; N, 10,96; Br, 39,02.

Пример 107

СОЕДИНЕНИЕ 107: Получение N¹-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(S)-3,4-дигидро-2Н-пирано[3,2-b]пиридин-4-илбутан-1,4-диамина (гидрохлоридной соли)

Получение 4-метилен-3,4-дигидро-2Н-пирано[3,2-b]пиридина:

К перемешиваемому при 0°С раствору 2-бром-3-пиридинола (14,7 г, 84 ммоль), 3-бутен-1-ола (7,25 мл, 84 ммоль) и трифенилфосфина (26,5 г, 100 ммоль) в ТГФ (420 мл) добавляют DIAD (18,3 мл, 93 ммоль) в течение 5 мин. Смесь нагревают при 50°С в атмосфере азота в течение 21 час, охлаждают до комнатной температуры и концентрируют. Полученное в результате коричневое масло растворяют в этилацетате (1 л), промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (2×500 мл), промывают насыщенным солевым раствором (2×500 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Очисткой неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (5:1 гексаны/EtOAc) получают требуемый бромид (20,2 г, 100%) в виде желтого масла.

Раствор вышеуказанного бромида (19,2 г, 84 ммоль) в безводном ДМФА (170 мл) замораживают в атмосфере аргона и оттаивают при высоком вакууме для дегазации раствора. Данный цикл замораживания-оттаивания повторяют четыре раза. Колбу давления продувают аргоном и загружают трифенилфосфином (7,96 г, 170 ммоль), ацетатом калия (41,4 г, 420 ммоль), гидратом хлорида тетраэтиламмония (27,9 г, 170 ммоль), ацетатом палладия (II) (2,08 г, 9,3 ммоль) и вышеуказанный раствор дегазируют. Колбу вакуумируют, повторно заполняют аргоном четыре раза, герметизируют и нагревают при 110°С при перемешивании в течение 39 час. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом (1 л) и перемешивают со смесью насыщенного солевого раствора (500 мл) и воды (200 мл) в течение 30 мин. Слои разделяют и органический слой промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (500 мл) и насыщенным солевым раствором (3×500 мл). Органический слой сушат над Na₂SO₄, концентрируют и сушат под высоким вакуумом в течение 1 час. Очисткой неочищенного вещества (25 г) колоночной хроматографией на силикагеле (200:1 CH₂Cl₂/MeOH) получают указанное в заголовке соединение (5,9 г, 47%) в виде желтого масла. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 2,80-2,85 (м, 2H), 4,25 (т, 2H, J=5,7 Гц), 5,08 (с, 1H), 6,20 (с, 1H), 7,08-7,17 (м, 2H), 8,20 (дд, 1H, J=4,0, 1,8 Гц).

Получение (S)-(3,4-дигидро-2Н-пирано[3,2-b]пиридин-4-ил)амина:

Раствор 4-метилен-3,4-дигидро-2Н-пирано[3,2-b]пиридина (5,9 г, 40 ммоль), 4-метилморфолин-N-оксида (14,0 г, 120 ммоль) и тетроксида осмия (15,4 мл, 2,5 мас.% в трет-бутаноле, 1,2 ммоль) в дихлорметане (100 мл) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 7 дней. Смесь разбавляют диэтиловым эфиром (100 мл), фильтруют через диатомовую землю и концентрируют. Очисткой неочищенного вещества (колоночной хроматографией на силикагеле (25:1 CH₂Cl₂/MeOH) получают диол (4,5 г, 62%) в виде коричневого масла.

К перемешиваемому раствору вышеуказанного диола (4,5 г, 25 ммоль) в деионизованной воде (100 мл) осторожно добавляют перйодат натрия (10,7 г, 50 мл) - экзотермическая реакция - и перемешивание продолжают в течение 1,5 час. Смесь разбавляют этилацетатом (200 мл), перемешивают в течение 2 час и слои разделяют. Водный слой экстрагируют дихлорметаном (2×50 мл). Органические слои объединяют, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют с получением требуемого кетона (2,9 г, 78%) в виде не совсем белого твердого вещества.

Раствор вышеуказанного кетона (2,9 г, 19 ммоль) и гидрохлорида гидроксиламина (1,6 г, 23 ммоль) в метаноле (100 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час. Добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия (80 мл) и смесь концентрируют на роторном испарителе для удаления метанола. Полученную в результате смесь экстрагируют дихлорметаном (1×200 мл, 3×75 мл) и смесь 9:1 CHCl₃/MeOH (5×200 мл). Органические слои объединяют, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют с получением оксима (3,0 г, 94%) в виде коричневого твердого вещества.

К перемешиваемой при 0°С суспензии вышеуказанного оксима (3,0 г, 18 ммоль), ацетата аммония (1,6 г, 20 ммоль), гидроксида аммония (85 мл) и этанола (16 мл) медленно добавляют цинковую пыль. Охлаждающую баню удаляют и перемешивание продолжают в течение 2,5 час. Взвесь фильтруют через целит и фильтрат экстрагируют дихлорметаном (3×150 мл). Органические слои объединяют, сушат над MgSO₄, концентрируют и сушат под высоким вакуумом с получением рацемического амина (2,6 г, 94%).

Перемешиваемую взвесь амина (2,6 г, 17 ммоль) и CAL (0,80 г) в этилацетате (65 мл) нагревают при 40°С в течение 3 час. Смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и концентрируют. Очисткой неочищенного вещества колоночной хроматографией на оксиде кремния (20:1 CH₂Cl₂/MeOH, далее 20:1:1 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH) получают указанное в заголовке соединение (1,14 г, 88%) в виде красно-коричневого масла. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,90-2,02 (м, 1H), 2,24-2,35 (м, 1H), 4,13 (т, 1H, J=6,4 Гц), 4,18-4,36 (м, 2H), 7,06-7,13 (м, 2H), 8,17 (дд, 1H, J=3,9, 2,2 Гц).

Получение N¹-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(S)-3,4-дигидро-2Н-пирано[3,2-b]пиридин-4-илбутан-1,4-диамина (гидрохлоридной соли) (СОЕДИНЕНИЯ 107)

Взвесь вышеуказанного (S)-(3,4-дигидро-2Н-пирано[3,2-b]пиридин-4-ил)амина (1,14 г, 7,6 ммоль), 4-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)бутиральдегида (1,57 г, 7,2 ммоль) и карбоната калия (1,00 г, 7,2 ммоль) в ТГФ (15 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час. Смесь фильтруют через воронку с пористым стеклянным фильтром и фильтровальную лепешку промывают ТГФ (15 мл). Объединенный фильтрат обрабатывают триацетоксиборгидридом натрия (4,7 г, 22 ммоль) и смесь перемешивают в течение 1 час. Реакцию гасят насыщенным раствором бикарбоната натрия (150 мл) и перемешивают в течение 15 мин. Слои разделяют и водный слой экстрагируют дихлорметаном (3×75 мл). Объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Очисткой неочищенного коричневого масла колоночной хроматографией на силикагеле (EtOAc) получают требуемый вторичный амин (2,25 г, 89%) в виде белого твердого вещества.

Взвесь вышеуказанного амина (2,25 г, 6,4 ммоль), N-boc-2-хлорметилбензимидазола (1,87 г, 7,0 ммоль), диизопропилэтиламина (1,8 мл, 10 ммоль), йодида калия (50 мг, 0,3 ммоль) и ацетонитрила (65 мл) перемешивают при 50°С в атмосфере азота в течение 40 час. Смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют. Полученный в результате остаток растворяют в дихлорметане (75 мл), промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (3×50 мл) и промывают насыщенным солевым раствором (50 мл). Органический слой сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Очисткой неочищенного вещества повторной колоночной хроматографией на оксиде кремния (первая колонка:EtOAc, вторая колонка: 30:1 CH₂Cl₂/MeOH) получают требуемый защищенный амин (2,97 г, 80%) в виде бледно-желтого пенообразного твердого вещества.

К перемешиваемому раствору вышеуказанного защищенного амина (2,97 г, 5,1 ммоль) в этаноле (50 мл) добавляют гидрат гидразина (2,5 мл, 50 ммоль) и перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 66 час. Смесь разбавляют диэтиловым эфиром (50 мл). Полученную в результате белую взвесь фильтруют и концентрируют. Очисткой неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (20:1:1 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH) получают требуемый амин (1,80 г, 100%) в виде белого пенообразного твердого вещества.

Применение общей методики D: Конверсией вышеуказанного свободного основания (1,80 г, 5,1 ммоль) в гидрохлоридную соль получают СОЕДИНЕНИЕ 107 (2,14 г, 82%) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,49-1,60 (м, 4H), 2,39-2,49 (м, 2H), 2,52-2,63 (м, 1H), 2,78-2,91 (м, 3H), 4,32-4,42 (м, 1H), 4,48 (кв, 2H, J=17,2 Гц), 4,65-4,72 (м, 2H), 7,56-7,63 (м, 2H), 7,76-7,85 (м, 3H), 7,97 (дд, 1H, J=8,7, 1,2 Гц), 8,39 (дд, 1H, J=5,7, 1,2 Гц). ¹³C ЯМР (D₂O) δ 19,74, 24,95, 25,27, 39,48, 47,87, 51,46, 56,51, 67,41, 114,25 (2), 126,92 (2), 127,50, 131,04, 134,66, 134,82, 138,84, 151,77, 155,74. ES-МС m/z 352 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для С₂₀Н₂₅N₅O•3,0HCl•2,5Н₂O•0,1(С₂Н₅)₂O: С, 47,74; Н, 6,68; N, 13,64; Cl, 20,72. Найдено: С, 47,74; Н, 6,94; N, 13,33; Cl, 20,75.

Определяют, что энантиомерная чистота СОЕДИНЕНИЯ 107 составляет 100%, используя хиральную ВЭЖХ, применяя следующие условия: прибор: Hewlett Packard 1100 ВЭЖХ (VWD1); колонка: ChiralCel OD, 0,46 см×25 см; подвижные фазы: А = 90:5:5 гексаны/реагентный спирт/метанол 0,1% DEA, В = гексаны; изократический режим: 80% А; 20% В; полное время разделения: 25 мин; скорость потока: 1,0 мл/мин; температура: 40°С; детектор: УФ @ 270 нм; объем ввода: 10 мкл.

Время удерживания S-энантиомера = 12,0 мин.

Время удерживания R-энантиомера = 15,2 мин.

Пример 108

СОЕДИНЕНИЕ 108: N¹-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(2-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамин (гидробромидная соль)

Получение N-(2-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)ацетамида:

В 3-горлую круглодонную колбу объемом 500 мл, содержащую магнитную мешалку, добавляют 2-метил-8-ацетамидохинолин (5,69 г, 28,4 ммоль) и оксид платины (IV) (322 мг, 5 мол.%). Колбу оборудуют двумя канюлями из тефлона: одна для продувки реакционной колбы газообразным азотом и введения водорода, и другая, ведущая в колбу, соединена с барботером. В реакционную колбу в атмосфере азота добавляют трифторуксусную кислоту (100 мл). Перемешиваемую реакционную смесь продувают газообразным азотом и нагревают до 60°С. Газообразный водород барботируют через перемешиваемую реакционную смесь в течение 3 час. Ход реакции контролируют по ГХ и/или ТСХ. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, продувают газообразным азотом и катализатор фильтруют через слой целита и промывают CH₂Cl₂ (100 мл). Растворитель удаляют в вакууме и остаток подщелачивают насыщенным раствором NaOH (рН>14). Смесь далее экстрагируют CHCl₃ (3×250 мл). Органические экстракты сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют. Неочищенное вещество очищают флэш-хроматографией, применяя 10% МеОН в EtOAc с получением продукта (3,83 г, 66%) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР δ 1,57-1,66 (м, 1H), 1,77-1,86 (м, 2H), 2,02 (с, 3H), 2,44 (с, 3H), 2,43-2,57 (м, 1H), 2,68-2,73 (м, 2H), 4,67-4,74 (м, 1H), 6,79 (ушир.с, 1H), 6,92 (д, 1H, J=8 Гц), 7,24 (д, 1H, J=8 Гц). ¹³C ЯМР δ 21,6, 25,4, 25,8, 29,6, 31,0, 53,0, 123,4, 131,4, 139,2, 155,9, 157,2, 172,2. ES-MC m/z: 227 (М+Na⁺).

Получение 2-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламина:

N-(2-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)ацетамид (4,51 г, 22,1 ммоль) растворяют в 6 N HCl (40 мл). Смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 17 час. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, подщелачивают насыщенным раствором NaOH (рН>14) и экстрагируют хлороформом (5×100 мл). Органические экстракты сушат (MgSO₄) и концентрируют. Неочищенное вещество очищают перегонкой (т.кип. 102-104°С при давлении 0,20 мм рт. ст.) с получением продукта в виде прозрачной жидкости (3,25 г, 99%). ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 1,62-1,82 (м, 2H), 1,84-2,00 (м, 3H), 2,11-2,20 (м, 1H), 2,49 (с, 3H), 2,61-2,82 (м, 2H), 3,93-4,00 (м, 1H), 6,91 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,25 (д, 1H, J=7,8 Гц). ¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 20,4, 24,6, 29,1, 32,6, 51,8, 121,7, 128,6, 137,6, 155,9, 159,0. ES-MC m/z: 163 (М+Н⁺), 146 (М-NH₂).

Получение 2-[4-(2-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)бутил]изоиндол-1,3-диона

К раствору 2-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламина (237 мг, 1,46 ммоль) в CH₂Cl₂ (20 мл) при комнатной температуре в инертной атмосфере добавляют 4-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)бутиральдегид (159 мг, 0,731 ммоль) с последующим добавлением триацетоксиборгидрида натрия (309 мг, 2,92 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия (10 мл) и смесь экстрагируют дихлорметаном (3×20 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным солевым раствором, сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют. Полученное в результате вещество очищают колоночной хроматографией на силикагеле (10:1:0,5 CH₂Cl₂:МеОН:NH₄OH) с получением продукта в виде желтого масла (210 мг, 79%): ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,56-1,83 (м, 6H), 1,90-2,04 (м, 2H), 2,04-2,18 (м, 2H), 2,47 (с, 3Н), 2,64-2,80 (м, 4H), 3,70-3,76 (м, 3Н), 6,90 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,24 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,69-7,73 (м, 2H), 7,81-7,85 (м, 2H).

Получение трет-бутилового эфира 2-{[[4-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)бутил]-(2-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензимидазол-1-карбоновой кислоты

К раствору 2-[4-(2-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)бутил]изоиндол-1,3-диона (210 мг, 0,578 ммоль) в СН₃CN (12 мл) добавляют трет-бутиловый эфир 2-хлорметилбензимидазол-1-карбоновой кислоты (200 мг, 0,751 ммоль), йодид калия (14 мг) и диизопропилэтиламин (0,201 мл, 1,16 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 60°С в течение 17 часов. Добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия (15 мл) и смесь экстрагируют СН₂Cl₂ (3х30 мл). Объединенные органические экстракты сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют. Очисткой неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (1:10 EtOAc:гексаны, далее EtOAc, далее 1:10 MeOH:EtOAc) получают продукт в виде прозрачного масла (228 мг, 66%): ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,23-1,31 (м, 2H), 1,46-1,58 (м, 2H), 1,63-1,73 (м, 1H), 1,68 (с, 9H), 1,73-1,85 (м, 1H), 1,89-1,98 (м, 1H), 2,10-2,18 (м, 1H), 2,40 (с, 3Н), 2,60-2,83 (м, 5H), 3,50 (т, 2H, J=7,2Гц), 4,20 (дд, 1H, J=9,6, 6,0 Гц), 4,50 (д, 1H, J=15,6 Гц), 4,72 (д, 1H, J=15,6 Гц), 6,79 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,14 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,19-7,24 (м, 2H), 7,63-7,69 (м, 3Н), 7,74-7,81 (м, 3Н).

Получение N¹-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(2-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамина

К раствору трет-бутилового эфира 2-{[[4-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)бутил]-(2-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензимидазол-1-карбоновой кислоты (228 мг, 0,384 ммоль) в этаноле (10 мл) при комнатной температуре добавляют гидрат гидразина (0,10 мл). Смесь перемешивают в течение 4 дней. Смесь концентрируют в вакууме и полученный в результате материал очищают колоночной хроматографией на силикагеле (1:1:10 МеОН:NH₄OH:CH₂Cl₂) с получением продукта в виде бесцветного масла (82 мг, 59%): ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,25-1,45 (м, 4H), 1,60-1,70 (м, 1H), 1,81-1,93 (м, 1H), 1,97-2,04 (м, 1H), 2,10-2,18 (м, 1H), 2,46-2,56 (м, 3Н), 2,62-2,82 (м, 6H), 3,95-3,99 (м, 1H), 4,00 (д, 1H, J=17,1 Гц), 4,09 (д, 1H, J=17,1 Гц), 6,98 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,15-7,21 (м, 2H), 7,30 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,57-7,60 (м, 2H).

Получение N¹-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(2-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамина (гидробромидной соли) (СОЕДИНЕНИЯ 108)

К раствору N¹-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(2-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамина (82 мг, 0,23 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (0,5 мл) добавляют насыщенную HBr уксусную кислоту (1 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 10 минут, затем добавляют диэтиловый эфир (50 мл). Белому осадку дают осадиться и растворитель удаляют пипеткой. Повторно добавляют Et₂O (50 мл) и далее проводят декантацию. Полученный в результате осадок растворяют в метаноле (1,5 мл), добавляют эфир (3×50 мл), далее его удаляют пипеткой. Полученный в результате желтый порошок сушат при пониженном давлении с получением 113 мг (76%) продукта: ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,48-1,63 (м, 4Н), 1,65-1,78 (м, 1H), 1,82-2,01 (м, 1H), 2,02-2,15 (м, 1H), 2,25-2,31 (м, 1H), 2,50-2,63 (м, 1H), 2,67-2,78 (м, 4Н), 2,78-3,00 (м, 4Н), 4,39 (д, 1H, J=16,8 Гц), 4,49 (д, 1H, J=16,8 Гц), 7,52-7,64 (м, 3Н), 7,70-7,79 (м, 2H), 8,13 (д, 1H, J=7,8 Гц). ¹³C ЯМР (D₂O) δ 19,7, 20,3, 20,5, 25,1, 27,4, 39,6, 47,7, 51,8, 60,1, 114,3, 126,9, 130,9, 137,6, 147,8, 150,0, 151,7, 152,8. ES-MC m/z 365 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для C₁₇H₂₂N₄•3,0HBr•2,3H₂O: С 40,80, H 5,70, N 10,81, Br 37,01. Найдено: С 40,78, H 5,82, N 10,54, Br 37,09.

Пример 110

СОЕДИНЕНИЕ 110: N¹-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(4,5,6,7-тетрагидро-3Н-бензимидазол-4-ил)бутан-1,4-диамин (гидробромидная соль)

Получение 4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-4-она:

По модифицированной литературной методике (Helv. Chim. Acta 1979, 62, 497) N₂O₄ барботируют через гетерогенную смесь 1,3-циклогександиона (6,98 г, 62,3 ммоль) (перекристаллизовывают из бензола) в безводном диэтиловом эфире (500 мл) при 0°С в течение приблизительно 10 минут. Смесь нагревают до комнатной температуры и барботируют далее N₂O₄, пока реакционная смесь не становится гомогенной и оранжевого цвета. Смесь перемешивают в течение 0,5 часа. Избыток N₂O₄ удаляют барботированием аргона-газа и растворитель удаляют на роторном испарителе с получением темно-оранжевого масла, которое быстро становится черным.

Приблизительно половину данного вещества растворяют в ледяной уксусной кислоте (50 мл) в колбе Парра для встряхивания. Добавляют свежеполученный муравьино-уксусный ангидрид (50 мл) (полученный смешением 50 мл муравьиной кислоты с 25 мл уксусного ангидрида и перемешиванием в течение 2 часов - J. Med. Chem. 2001, 44, 34-46) и ˜2 г палладия на углероде (10%) и смесь гидрируют при 50 psi в течение 2 часов. Летучие компоненты удаляют на высоковакуумном роторном испарителе, и спектр ¹Н ЯМР неочищенного вещества (5,2 г, черная смола) содержит сигнал с δ 7,99 м.д. (формилированный аминный продукт).

К неочищенному черному маслу добавляют 15 мл муравьиной кислоты и 60 мл формамида и смесь нагревают при 150°С в течение 30 минут. Летучие компоненты удаляют удаляют на высоковакуумном роторном испарителе (нагретая баня при 80°С). Добавляют свежеполученный муравьино-уксусный ангидрид (40 мл) и ледяную уксусную кислоту (20 мл) и черную смесь нагревают при 110°С в течение 1 часа. Летучие компоненты повторно удаляют, используя высокий вакуум. Повторной очисткой вещества колоночной флэш-хроматографией (4:1:0,2 CH₂Cl₂:MeOH:NH₄OH) на силикагеле получают 4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-4-он (893 мг), загрязненный формамидом и другими примесями. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 2,02 (п, 2H, J=6,3 Гц), 2,39 (т, 2H, J=6,3 Гц), 2,75 (т, 2H, J=6,3 Гц), 7,82 (с, 1H).

Получение трет-бутилового эфира 7-оксо-4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-1-карбоновой кислоты

Данное вещество (893 мг, 6,56 ммоль) обрабатывают трет-бутилангидридом (2,15 г, 9,84 ммоль) в ДМФА (15 мл) и диизопропилэтиламином (2,29 мл, 13,0 мл) при комнатной температуре в течение 17 часов. Остаток растворяют в МеОН и EtOAc и оставляют в холодильнике на 3 дня. Твердое вещество, которое выпадает в осадок, представляет собой чистый трет-бутиловый эфир 7-оксо-4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-1-карбоновой кислоты (759 мг, 5,5% от 1,3-циклогександиона). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,64 (с, 9H), 2,21 (м, 2H), 2,56 (дд, 2H, J=6,6, 6,3 Гц), 3,14 (дд, 2H, J=6,3, 6,0 Гц), 8,05 (с, 1H).

Получение трет-бутилового эфира 7-(4-трет-бутоксикарбониламинобутиламино)-4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-1-карбоновой кислоты

К раствору трет-бутилового эфира 7-оксо-4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-1-карбоновой кислоты (632 мг, 2,82 ммоль) в СН₂Cl₂ (50 мл) при комнатной температуре в инертной атмосфере добавляют трет-бутиловый эфир (4-аминобутил)карбаминовой кислоты (745 мг, 4,23 ммоль) с последующим добавлением триацетоксиборгидрида натрия (896 мг, 4,23 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17 часов. Добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия (20 мл) и смесь экстрагируют дихлорметаном (3×30 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным солевым раствором, сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют. Полученное в результате вещество очищают колоночной хроматографией на силикагеле (20:1:1 CH₂Cl₂:MeOH:NH₄OH) c получением продукта (558 мг, 48%): ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,42 (с, 9H), 1,59 (с, 9H), 1,50-1,62 (м, 4H), 1,71-1,77 (2H), 1,82-2,00 (м, 2H), 2,06 (с, 1H), 2,73-2,87 (м, 4H), 3,09-3,13 (м, 2H), 3,33 (ушир.с, 1H), 3,75-3,80 (м, 1H), 5,01 (ушир.с, 1H), 7,96 (с, 1H).

Получение трет-бутилового эфира 2-{[[4-трет-бутоксикарбониламинобутил)-(3-трет-бутоксикарбонил-4,5,6,7-тетрагидро-3Н-бензамидазол-4-ил)амино]метил}бензимидазол-1-карбоновой кислоты

К раствору трет-бутилового эфира 7-(4-трет-бутоксикарбониламинобутиламино)-4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-1-карбоновой кислоты (365 мг, 0,893 ммоль) в СН₃CN (12 мл) добавляют трет-бутиловый эфир 2-хлорметилбензимидазол-1-карбоновой кислоты (357 мг, 1,33 ммоль), йодид калия (14 мг) и диизопропилэтиламин (0,311 мл, 1,78 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 40°С в течение 17 часов. Добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия (15 мл) и смесь экстрагируют СН₂Cl₂ (3×30 мл). Объединенные органические экстракты сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют. Очисткой неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (диэтиловый эфир, насыщенный аммиаком) получают продукт в виде белой пены (269 мг, 47%): ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,41 (с, 9H), 1,34-1,50 (м, 6H), 1,59 (с, 9H), 1,68 (с, 9H), 1,60-1,75 (м, 2H), 1,88 (с, 2H), 1,93-2,03 (м, 2H), 2,63-2,76 (м, 4H), 2,79-3,01 (м, 2H), 4,04-4,80 (м, 1H), 4,35 (д, 1H, J=16,2 Гц), 4,45 (д, 1H, J=16,2 Гц), 4,94-4,99 (м, 1H), 7,26-7,31 (м, 2H), 7,71-7,76 (м, 2H), 7,80-7,86 (м, 1H), 7,94 (с, 1H).

Получение N¹-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(4,5,6,7-тетрагидро-3Н-бензимидазол-4-ил)бутан-1,4-диамина (гидробромидной соли) (СОЕДИНЕНИЯ 110)

К раствору трет-бутилового эфира 2-{[[4-трет-бутоксикарбониламинобутил)-(3-трет-бутоксикарбонил-4,5,6,7-тетрагидро-3Н-бензамидазол-4-ил)амино]метил}бензимидазол-1-карбоновой кислоты (204 мг, 0,319 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (1,0 мл) добавляют насыщенную HBr уксусную кислоту (1,5 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут, затем добавляют диэтиловый эфир (50 мл). Белому осадку дают осадиться и растворитель удаляют пипеткой. Повторно добавляют Et₂O (50 мл) и далее проводят декантацию. Полученный в результате осадок растворяют в метаноле (1 мл), добавляют эфир (3×50 мл), далее его удаляют пипеткой. Полученный в результате белый порошок сушат при пониженном давлении с получением 170 мг (78%) СОЕДИНЕНИЯ 110: ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,45-1,67 (м, 4H), 1,67-1,86 (м, 2Н), 2,06-2,21 (м, 2Н), 2,50-2,66 (м, 3Н), 2,74-2,78 (м, 1Н), 2,79-2,89 (м, 2Н), 4,26,-4,40 (м, 3Н), 7,55-7,60 (м, 2Н), 7,75-7,80 (м, 2Н), 8,54 (с, 1Н). ¹³C ЯМР (D₂O) δ 20,3, 21,3, 22,0, 25,0, 25,6, 39,7, 47,3, 51,2, 55,4, 114,2, 126,9, 127,9, 130,9, 131,7, 132,8, 153,5. ES-MC m/z 339 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для C₁₇Н₂₂N₄•3,5HBr•2,1Н₂О•0,3С₄Н₁₀О: С 35,59, H 5,43, N 12,33, Br 41,02. Найдено: С 35,44, H 5,35, N 12,25, Br 41,26.

Пример 111

СОЕДИНЕНИЕ 111: Получение N¹-(5,6-диметил-1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамина (HBr соли)

К перемешиваемому раствору 2-[4-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)бутил]изоиндол-1,3-диона (154 мг, 0,441 ммоль), диизопропилэтиламина (0,15 мл, 0,861 ммоль) и йодида калия (15 мг, 0,090 ммоль) в ацетонитриле (2,5 мл) добавляют 2-хлорметил-5,6-диметил-1Н-бензимидазол (получают в соответствии с методиками, описанными Bridger et al. Патентная заявка США USSN 09/535314) (77 мг, 0,426 ммоль) и смесь нагревают при 60°С в течение 18 часов. Смесь далее концентрируют и остаток разбавляют СН₂Cl₂ (30 мл). Раствор промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ (1×20 мл) и насыщенным солевым раствором (2×15 мл). Объединенную водную фазу экстрагируют СН₂Cl₂ (1×15 мл). Объединенную органическую фазу сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенной коричневой пены. Пену очищают флэш-хроматографией (1,75 см внутренний диаметр, 12 г оксида кремния, 50:1:1 CH₂Cl₂:MeOH:NH₄OH) с получением чистого 2-{4-[(5,6-диметил-1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]бутил}изоиндол-1,3-диона (60 мг, 28%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,34-1,51 (м, 2Н), 1,53-1,73 (м, 3Н), 1,81-2,06 (м, 2Н), 2,12-2,22 (м, 1Н), 2,34 (с, 6H), 2,55-2,89 (м, 4Н), 3,51 (т, 2Н, J=7,3 Гц), 3,93-4,08 (м, 3Н), 7,1 (дд, 1Н, J=7,5, 4,8 Гц), 7,31-7,39 (м, 3Н), 7,63-7,67 (м, 2Н), 7,72-7,77 (м, 2Н), 8,58 (д, 1H, J=4,0 Гц).

К перемешиваемому раствору 2-{4-[(5,6-диметил-1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]бутил}изоиндол-1,3-диона (60 мг, 0,118 ммоль) в этаноле (2,5 мл) добавляют гидрат гидразина (0,05 мл, 1,03 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь далее разбавляют диэтиловым эфиром, сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенного желтого масла. Данное масло очищают флэш-хроматографией (1,75 см внутренний диаметр, 12 г оксида кремния, 10:1:1 CH₂Cl₂:MeOH:NH₄OH) с получением чистого N¹-(5,6-диметил-1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамина (18 мг, 38%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,30-1,46 (м, 4Н), 1,60-1,75 (м, 1Н), 1,82-1,96 (м, 1Н), 1,98-2,08 (м, 1Н), 2,14-2,24 (м, 1Н), 2,35 (с, 6H), 2,47-2,59 (м, 3Н), 2,65-2,90 (м, 3Н), 3,92-4,06 (м, 3Н), 7,13 (дд, 1Н, J=7,9, 4,8 Гц), 7,34 (с, 2Н), 7,40 (д, 1Н, J=7,1 Гц), 8,58 (с, 1H, J=3,5 Гц).

По стандартной методике высаливания HBr D: N¹-(5,6-диметил-1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамин (17 мг, 0,045 ммоль) преобразуют в HBr-соль (28 мг, 97%). ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,46-1,59 (м, 4Н), 1,76-1,89 (м, 1Н), 1,94-2,08 (м, 1Н), 2,13-2,24 (м, 1Н), 2,29-2,63 (м, 8Н) содержащий 2,41 (с, 6H), 2,77-2,92 (м, 3Н), 2,95-3,05 (м, 2Н), 4,33 (д, 1Н, J=16,2 Гц), 4,43-4,52 (м, 2Н), 7,56 (с, 2Н), 7,81-7,88 (м, 1Н), 8,30-8,35 (м, 1Н), 8,58-8,63 (м, 1Н). ¹³C ЯМР (D₂O) δ 19,96, 20,38, 25,03, 25,38, 27,62, 39,50, 47,99, 51,72, 60,53, 113,72, 125,86, 129,54, 137,22, 139,31, 140,54, 147,98, 150,29, 151,36. ES-MC m/z 378 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для С₂₃Н₃₁N₅•3,0НВr•1,5Н₂O: С, 42,68; H, 5,76; N, 10,82; Br, 37,03. Найдено: С, 42,53; H, 5,64; N, 10,59; Br, 37,32.

Пример 112

СОЕДИНЕНИЕ 112: Получение N¹-[1-(1Н-бензимидазол-2-ил)этил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-ил)бутан-1,4-диамина (гидробромидной соли)

Получение 1-(1Н-бензимидазол-2-ил)этанона:

Раствор 1,2-фенилендиамина (3,25 г, 0,30 моль) и L-молочной кислоты (2,3 мл, 0,026 моль) в 3 М HCl (15 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакцию охлаждают до комнатной температуры, разбавляют EtOAc (50 мл) и насыщенным водным раствором Na₂CO₃ и твердым Na₂CO₃ до рН 10. Водную фазу промывают EtOAc (1×50 мл) и объединенные органические экстракты сушат (Na₂SO₄) и концентрируют с получением коричнево-оранжевого твердого вещества, которое используют в следующей реакции без дальнейшей очистки.

К перемешиваемому раствору вышеуказанного неочищенного спирта (0,026 моль) в смеси безводный СН₂Cl₂/MeOH (6:1, 35 мл) добавляют активированный диоксид марганца (85% чистота, <5 микрон, 23,28 г, 0,228 моль) и суспензию перемешивают в течение ночи, далее черную взвесь фильтруют через лепешку целита и промывают МеОН (3×50 мл). Объединенные промывки концентрируют с получением темно-коричневого твердого вещества. Очисткой неочищенного продукта колоночной хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂/MeOH, 98:2 до 95:5) получают указанное в заголовке соединение в виде красно-коричневого твердого вещества (1,65 г, 39%). ¹Н ЯМР (CD₃OD) δ 2,72 (с, 3Н), 7,37 (дд, 2H, J=6, 3 Гц), 7,66-7,73 (ушир.м, 2H).

Применение общей методики В: К раствору 8-амино-5,6,7,8-тетрагидрохинолина (266 мг, 1,80 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляют 1-(1Н-бензимидазол-2-ил)этанон (285 мг, 1,78 ммоль) и полученный в результате раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 4,5 час. К раствору добавляют твердый NaBH₄ (125 мг, 3,30 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Полученное в результате неочищенное коричневое масло очищают колоночной хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂/MeOH, 98:2, далее 96:4) с получением требуемого амина (125 мг, 24%) в виде коричневой пены и смеси диастереомеров (6:1).

Применение общей методики В: К перемешиваемому раствору вышеуказанного амина (смесь диастереомеров, 125 мг, 0,43 ммоль) и 4-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)бутиральдегида (97 мг, 0,45 ммоль) в безводном CH₂Cl₂ (5 мл) добавляют NaBH(OAc)₃ (127 мг, 0,59 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Полученное в результате неочищенное коричневое масло (215 мг) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂/MeOH, 98:2, далее 96:4) с получением требуемого амина (175 мг, 83%) в виде коричневой пены.

К раствору вышеуказанного фталимида (175 мг, 0,355 ммоль) в EtOH (3 мл) добавляют безводный гидразин (0,06 мл, 1,89 ммоль) и смесь перемешивают в течение ночи. Полученное белое твердое вещество фильтруют через фильтровальную бумагу, промывая тщательно CH₂Cl₂ и фильтрат концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают радиальной хроматографией на силикагеле (1 мм пластина, CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 50:1:1, далее 25:1:1) с получением требуемого свободного амина (67 мг, 52% 2 стадии) в виде бледно-желтого масла.

Применение общей методики D: Конверсией вышеуказанного вещества (67 мг, 0,18 ммоль) в гидробромидную соль получают СОЕДИНЕНИЕ 112 (95 мг, 78%) в виде бледно-зеленого твердого вещества. ¹Н ЯМР (D₂O) смесь диастереомеров δ 1,37-1,55 (м, 4H), 1,81-1,85 (м, 1H), 1,83 (д, 3H, J=6,9 Гц), 2,05-2,16 (м, 3H), 2,69-2,74 (м, 1H), 2,85 (т, 2H, J=7,8 Гц), 2,86-3,00 (м, 3H), 4,52-4,57 (м, 1H), 4,79-4,85 (м, 1H, перекрывание с HOD), 7,61 (дд, 2H, J=6,3, 3,3 Гц), 7,79 (дд, 2H, J=6,3, 3,3 Гц), 7,84 (дд, 1H, J=7,5, 6 Гц), 8,31 (д, 1H, J=8,1 Гц), 8,60 (д, 1H, J=5,4 Гц). ¹³C ЯМР (D₂O) δ смесь диастереомеров δ 16,56, 20,64, 23,25, 25,19, 25,77, 27,47, 39,46, 48,19, 53,93, 58,37, 114,33, 125,82, 127,06, 130,91, 139,02, 140,22, 148,02, 152,36, 154,55. ES-MC m/z 364 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для C₂₂Н₂₉N₅•3,1HBr•0,9Н₂О•0,4C₄H₁₀O: С, 42,94; H, 5,79; N, 10,61; Br, 37,52. Найдено: С, 42,99; Н, 5,58; N, 10,64; Br, 37,42.

Пример 113

СОЕДИНЕНИЕ 113: Получение N¹-(4-фтор-1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамина (HBr соли)

К перемешиваемому раствору 2-[4-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)бутил]изоиндол-1,3-диона (146 мг, 0,418 ммоль), диизопропилэтиламина (0,15 мл, 0,861 ммоль) и йодида калия (14 мг, 0,084 ммоль) в ацетонитриле (2,5 мл) добавляют 2-хлорметил-7-фтор-1Н-бензимидазол (получают в соответствии с методиками, описанными Bridger et al. Предварительная заявка США 60/232891, подана 15 сентября 2000 г., и из заявки 60/234510, поданной 22 сентября 2000 г.) (80 мг, 0,433 ммоль) и смесь нагревают при 60°С в течение 18 часов. Смесь далее концентрируют и остаток разбавляют СН₂Cl₂ (30 мл). Раствор промывают насыщенным солевым раствором (3×15 мл). Объединенную водную фазу экстрагируют СН₂Cl₂ (1×15 мл). Объединенную органическую фазу сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенной коричневой пены. Пену очищают флэш-хроматографией (1,75 см внутренний диаметр, 12 г оксида кремния, 50:1:1 CH₂Cl₂:MeOH:NH₄OH) с получением чистого 2-{4-[(4-фтор-1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]бутил}изоиндол-1,3-диона (86 мг, 41%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,33-1,76 (м, 5H), 1,85-2,10 (м, 3Н), 2,14-2,25 (м, 1H), 2,54-2,919 (м, 4H), 3,45-3,55 (м, 2H), 3,98-4,24 (м, 3Н), 7,29-7,45 (м, 2H), 7,63-7,69 (м, 2H), 7,72-7,77 (м, 2H), 8,56-8,63 (м, 1H).

К перемешиваемому раствору 2-{4-[(4-фтор-1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]бутил}изоиндол-1,3-диона (86 мг, 0,173 ммоль) в этаноле (2,0 мл) добавляют гидрат гидразина (0,05 мл, 1,03 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 часов. Смесь далее разбавляют диэтиловым эфиром, сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенного желтого масла. Данное масло очищают флэш-хроматографией (1,75 см внутренний диаметр, 12 г оксида кремния, 25:1:1 CH₂Cl₂:MeOH:NH₄OH) с получением чистого N¹-(4-фтор-1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамина (29 мг, 46%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,28-1,47 (м, 4H), 1,63-1,77 (м, 1H), 1,85-2,09 (м, 2H), 2,15-2,25 (м, 1H), 2,46-2,60 (м, 3Н), 2,65-2,76 (м, 2H), 2,79-2,91 (м, 1H), 4,01-4,18 (м, 3Н), 6,89 (дд, 1H, J=10,3, 8,0 Гц), 7,05-7,11 (м, 1H), 7,12-7,18 (м, 1H), 7,35 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,43 (д, 1H, J=7,9 Гц), 8,59 (д, 1H, J=4,4 Гц).

По стандартной методике высаливания HBr D: N¹-(4-фтор-1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамин (29 мг, 0,079 ммоль) преобразуют в HBr-соль (40 мг, 79%). ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,50-1,62 (м, 4H), 1,77-1,91 (м, 1H), 1,98-2,12 (м, 1H), 2,15-2,25 (м, 1H), 2,33-2,43 (м, 1H), 2,54-2,64 (м, 1H), 2,81-2,93 (м, 3Н), 2,97-3,04 (м, 2H), 4,38 (д, 1H, J=16,7 Гц), 4,46-4,55 (м, 2H), 7,30-7,37 (м, 1H), 7,49-7,60 (м, 2H), 7,84 (дд, 1H, J=7,9, 6,1 Гц), 8,32 (д, 1H, J=8,0 Гц), 8,60 (д, 1H, J=5,6 Гц). ¹³C ЯМР (D₂O) δ 20,37, 20,44, 25,01, 25,33, 27,61, 39,49, 48,39, 51,76, 60,64, 110,31, 111,57, 111,78, 125,81, 127,28, 127,38, 139,35, 140,44, 147,80, 149,83 (д, 1C, J_С-F=227,9 Гц), 151,35, 152,82. ES-MC m/z 368 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для C₂₁Н₂₆N₅F•3,0НВr•1,9H₂O: С, 39,14; H, 5,13; N, 10,87; F, 2,95; Br, 37,20. Найдено: С, 39,43; H, 4,99; N, 10,53; F, 2,86; Br, 37,02.

Пример 114

СОЕДИНЕНИЕ 114: Получение N¹-(4-метокси-1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(S)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-ил)бутан-1,4-диамина (гидрохлоридной соли)

Получение трет-бутилового эфира (S)-2-{[(4-аминобутил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}-4-метоксибензимидазол-1-карбоновой кислоты:

К раствору (S)-2-[(4-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)бутил]изоиндол-1,3-диона (3,65 г, 10,46 ммоль) в ацетонитриле (52 мл) добавляют трет-бутиловый эфир 2-хлорметил-4-метоксибензимидазол-1-карбоновой кислоты (3,10 г, 10,46 ммоль), йодид калия (87 мг, 0,52 ммоль) и диизопропилэтиламин (1,82 мл, 10,46 ммоль). Смесь перемешивают в течение 16 часов при 50°С в атмосфере N₂. Смесь концентрируют, перерастворяют в метиленхлориде (100 мл) и разбавляют Н₂О (300 мл). Водный слой экстрагируют метиленхлоридом (2×75 мл) и объединенные органические экстракты сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением темно-оранжевого масла. Очисткой колоночной хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂:MeOH:NH₄OH, 94:5:1, об./об./об.) с последующей второй очисткой колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:NH₄OH, 98:2, об./об.) получают продукт в виде желтого масла (4,22 г, 66%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,23 (м, 2H), 1,45 (м, 2H), 1,69 (с, 9H), 1,93 (м, 2H), 2,62 (м, 2H), 2,75 (м, 2H), 3,50 (т, 2H), 3,98 (с, 3H), 4,10 (м, 2H), 4,60 (м, 2H), 6,68 (дд, 1H, J=7,89, 2,19 Гц), 6,92 (м, 1H), 7,13 (м, 2H), 7,36 (дд, 1H, J=8,77, 2,63 Гц), 7,68 (м, 2H), 7,78 (м, 2H), 8,31 (м, 1H).

Получение N-(4-метокси-1Н-бензимидазол-2-илметил)-N-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-ил)бутан-1,4-диамина

К раствору трет-бутилового эфира 2-{[(4-аминобутил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}-4-метоксибензимидазол-1-карбоновой кислоты (4,22 г, 6,93 ммоль) в этаноле (69 мл) добавляют гидрат гидразина (1,09 мл, 34,65 ммоль). Раствор перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре в атмосфере N₂. Образуется белый осадок. К смеси добавляют диэтиловый эфир (69 мл) и смесь перемешивают в течение 10 мин. Смесь фильтруют и концентрируют. Очисткой колоночной хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂:MeOH:NH₄OH, 94:5:1, об./об./об.) получают продукт в виде желтого масла (2,60 г, 98%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,35 (м, 4H), 1,93 (м, 6H), 2,68 (м, 5H), 4,06 (м, 5H), 6,63 (д, 1H, J=8,33 Гц), 7,15 (м, 3H), 7,43 (д, 1H, J=7,02 Гц), 8,60 (д, 1H, J=4,38 Гц).

Получение СОЕДИНЕНИЯ 114:

К раствору N-(4-метокси-1Н-бензимидазол-2-илметил)-N-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамина, растворенного в метаноле (20 мл), добавляют метанол, насыщенный HCl (50 мл) и смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре атмосфере N₂. Раствор добавляют по каплям к диэтиловому эфиру (1,5 л) с получением объемного белого осадка. Белое твердое вещество выделяют вакуум-фильтрацией в равномерном токе азота, промывают диэтиловым эфиром и сушат при 40°С в вакууме в течение ночи (4,32 г, 76%). ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,52 (м, 4H), 1,78 (м, 1H), 2,00 (м, 1H); 2,13 (м, 1H), 2,36 (м, 1H), 2,53 (м, 1H), 2,74 (м, 1H), 2,79 (м, 2H), 2,88 (м, 2H), 4,20 (с, 2H), 4,42 (т, 1H), 7,75 (д, 1H, J=7,89 Гц), 7,83 (дд, 1H, J=7,89, 5,70 Гц), 7,80 (д, 1H, J=8,33 Гц), 8,38 (м, 2H), 8,57 (д, 1H, J=5,70 Гц). ¹³C ЯМР (D₂O) δ 19,53, 20,12, 20,44, 25,11, 25,23, 27,64, 39,57, 51,18, 53,04, 59,60, 124,72, 125,79, 127,50, 139,29, 140,53, 147,21, 147,87, 151,71, 152,96, 155,00. ES-MC m/z 326 (М+H). Элементный анализ. Вычислено для C₂₀H₂₈N₄•3,91HCl•2,47H₂O: С, 46,95; H, 7,26; N, 10,95; Cl, 27,10. Найдено: С, 46,93; H, 7,32; N, 11,05; Cl, 27,11.

Пример 115

СОЕДИНЕНИЕ 115: N¹-(4-метил-1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамин

Получение 2-{-(4-метил-1Н-индол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]бутил}изоиндол-1,3-диона:

2-[4-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)бутил]изоиндол-1,3-дион (95 мг, 0,27 ммоль), 2-хлорметил-4-метил-1Н-бензимидазол (59 мг, 0,33 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (62 мкл, 0,35 ммоль) и йодид калия (4 мг, 0,03 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) нагревают при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают и растворитель удаляют при пониженном давлении с получением коричневого масла. Очисткой колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, используя NH₄OH/CH₃OH/CH₂Cl₂ (1:2:100), получают требуемый продукт в виде оранжевой пены (109 мг, 81%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,41-1,71 (м, 5Н), 1,89-2,04 (м, 2Н), 2,15-2,19 (м, 1Н), 2,58-2,88 (м, 7Н), 3,43-3,51 (м, 2Н), 4,01-4,15 (м, 3Н), 6,97 (д, 1Н, J=7,2 Гц), 7,06-7,14 (м, 2Н), 7,39 (д, 1Н, J=7,5 Гц), 7,64 (ушир.м, 2Н), 7,71 (ушир.м, 2Н), 8,59(д, 1H, J=4,2 Гц).

Получение N¹-(4-метил-1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамина:

К раствору вышеуказанного амина (109 мг, 0,22 ммоль) в этаноле (8 мл) добавляют гидрат гидразина (54 мкл, 1,10 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 дней при комнатной температуре. Далее смесь концентрируют досуха. Очисткой радиальной хроматографией на силикагеле (1 мм пластина, применяя NH₄OH/CH₃OH/CH₂Cl₂; 1:1:100 → 1:5:100, градиентное элюирование) получают требуемый продукт в виде желтого масла (45 мг, 56%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,29-1,45 (м, 4H), 1,66-1,71 (м, 1H), 1,91-2,05 (м, 2H), 2,17-2,21 (м, 1H), 2,47-2,55 (м, 3H), 2,64 (с, 3H), 2,67-2,74 (м, 2H), 2,80-2,90 (м, 1H), 4,02-4,18 (м, 3H), 6,98 (д, 1H, J=7,2 Гц), 7,07-7,16 (м, 2H), 7,40-7,51 (м, 2H), 8,58 (д, 1H, J=3,9 Гц).

Получение N¹-(4-метил-1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамина (гидробромидной соли):

К раствору вышеуказанного амина (45 мг, 0,12 ммоль) в уксусной кислоте (3 мл) добавляют насыщенную бромистоводородной кислотой уксусную кислоту (2 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут. Далее ее растирают в диэтиловом эфире три раза с получением белого твердого вещества. Твердое вещество растворяют в метаноле (1 мл) и его растирают в диэтиловом эфире три раза с получением СОЕДИНЕНИЯ 115 в виде белого твердого вещества (62 мг, 76%). ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,54 (м, 4H), 1,76-1,90 (м, 1H), 1,97-2,09 (м, 1H), 2,17-2,22 (м, 1H), 2,36-2,40 (м, 1H), 2,55-2,62 (м, 4H), 2,81-2,88 (м, 3H), 3,00-3,02 (м, 2H), 4,35-4,79 (м, 3H), 7,51 (АВкв, 2H, J=62,7, 7,8 Гц), 7,79 (т, 1H, J=7,5 Гц), 7,86 (дд, 1H, J=7,5, 6,3 Гц), 8,34 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,61 (д, 1H, J=5,7 Гц). ¹³C ЯМР (D₂O) δ 16,44, 20,33, 20,45, 25,06, 25,39, 27,64, 39,52, 48,12, 51,75, 60,50, 111,46, 125,29, 125,89, 126,99, 127,30, 130,83, 139,26, 140,56, 148,02, 151,29, 151,38. ES-МС m/z 364 [М+H]⁺. Элементный анализ. Вычислено для С₂₂Н₂₉N₅•3,1HBr•2,3Н₂O: С, 40,30; H, 5,64; N, 10,68; Br, 37,77. Найдено: С, 40,50; H, 5,56; N, 10,67; Br, 37,48.

Пример 116

СОЕДИНЕНИЕ 116: N¹-(4,5-диметил-1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамин (гидробромидная соль)

Получение трет-бутилового эфира {4-[(4,5-диметил-1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]бутил}карбаминовой кислоты:

2-[4-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)бутил]изоиндол-1,3-дион (49 мг, 1,40 ммоль), 2-хлорметил-4-метил-1Н-бензимидазол (328 мг, 1,68 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (0,32 мл, 1,82 ммоль) и йодид калия (23 мг, 0,14 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) перемешивают при 60°С в течение ночи. Далее реакционную смесь охлаждают и растворитель удаляют при пониженном давлении. Очисткой колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, используя NH₄OH/CH₃OH/CH₂Cl₂ (2:1:97), получают загрязненный продукт в виде коричневого масла (440 мг).

К раствору вышеуказанного амина (440 мг, 0,87 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляют гидрат гидразина (0,21 мл, 4,33 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Далее растворитель удаляют при пониженном давлении и оранжевое твердое вещество сушат в вакууме. Очисткой радиальной хроматографией на силикагеле (2 мм пластина, применяя NH₄OH/CH₃OH/CH₂Cl₂; 1:1:100 → 1:5:100, градиентное элюирование) получают частично очищенный продукт (183 мг) в виде желтого масла.

К раствору вышеуказанного амина (183 мг, 0,49 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляют ди-трет-бутилдикарбонат. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель удаляют при пониженном давлении с получением желтого масла. Очисткой колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, применяя NH₄OH/CH₃OH/CH₂Cl₂ (1:2:97), получают требуемый продукт в виде желтого масла (67 мг, 29%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,35-1,41 (м, 11H), 1,63-1,67 (м, 2H), 1,91-2,02 (м, 2H), 2,09-2,14 (м, 1H), 2,35 (с, 3Н), 2,53 (с, 3H), 2,59-2,68 (м, 2H), 2,71-2,81 (м, 2H), 2,97-2,99 (м, 2H), 4,24 (дд, 1H, J=9,0, 6,0 Гц), 4,54 (кв, 2H, J=14,7 Гц), 4,97 (ушир.с, 1H), 6,93 (дд, 1H, J=7,7, 4,8 Гц), 7,05 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,22 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,18 (д, 1H, J=8,1 Гц), 8,36 (д, 1H, J=3,6 Гц).

Получение N¹-(4,5-диметил-1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамина (гидробромидной соли):

К раствору вышеуказанного амина (67 мг, 0,14 ммоль) в уксусной кислоте (3 мл) добавляют насыщенную бромистоводородной кислотой уксусную кислоту (2 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут. Далее ее растирают в диэтиловом эфире три раза с получением белого твердого вещества. Твердое вещество растворяют в метаноле (1 мл) и его растирают в диэтиловом эфире три раза с получением СОЕДИНЕНИЯ 116 в виде белого твердого вещества (66 мг, 62%). ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,54 (ушир.м, 4Н), 1,79-1,86 (м, 1H), 2,03 (кв, 1H, J=12,9 Гц), 2,20 (ушир.д, 1H, J=13,2 Гц), 2,36-2,43 (м, 4Н), 2,47 (с, 3H), 2,52-2,60 (м, 1H), 2,81-2,88 (м, 3H), 3,00-3,03 (м, 2H), 4,33-4,79 (м, 3H), 7,46 (АВкв, 2H, J=24,9, 8,4 Гц), 7,85 (дд, 1H, J=7,8, 6,0 Гц), 8,33 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,60 (д, 1H, J=5,1 Гц). ¹³C ЯМР (D₂O) δ 13,37, 18,87, 20,28, 20,43, 25,04, 25,36, 27,62, 39,50, 47,98, 51,75, 60,42, 110,75, 122,89, 125,85, 129,03, 131,47, 135,59, 139,22, 140,53, 147,97, 150,84, 151,38. ES-MC m/z 378 [М+H]⁺. Элементный анализ. Вычислено для C₂₃H₃₁N₅•3,0HBr•2,1H₂О: С, 41,98; H, 5,85; N, 10,64; Br, 36,42. Найдено; С, 41,95; H, 5,47; N, 10,39; Br, 36,17.

Пример 117

СОЕДИНЕНИЕ 117: Получение N¹-(6-фтор-1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамина

К раствору 2-[4-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)бутил]изоиндол-1,3-диона (0,17 г, 0,5 ммоль), 2-хлорметил-5-фтор-1Н-бензимидазола (0,44 г, 1,7 ммоль) и йодида калия (5 мг, 0,02 ммоль) в безводном ацетонитриле (5,0 мл) добавляют диизопропилэтиламин (0,13 мл, 0,73 ммоль) и перемешивают при 60°С в течение 16 часов. Смесь далее концентрируют при пониженном давлении и остаток распределяют между дихлорметаном (20 мл) и насыщенным солевым раствором (15 мл). Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют дихлорметаном (2×15 мл). Объединенные органические фазы далее сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (2:98 МеОН/СН₂Cl₂). Получают 2-{4-[(6-фтор-1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]бутил}изоиндол-1,3-дион в виде оранжевого твердого вещества (0,17 г, 71%).

Раствор вышеуказанного соединения (0,15 г, 0,3 ммоль) в безводном этаноле (3 мл) обрабатывают моногидратом гидразина (0,15 мл, 3,0 ммоль) и перемешивают в течение 16 час. Белую смесь далее фильтруют, концентрируют при пониженном давлении и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (4:1:95 метанол:гидроксид аммония:дихлорметан) с получением СОЕДИНЕНИЯ 117 в виде бледно-желтого твердого вещества (0,070 г, 58%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,41 (ушир., 4H), 1,68 (м, 1H), 1,89 (кв, 1H, J=7,2 Гц), 2,02, (м, 1H), 2,21 (м, 1H), 2,53 (ушир., 3H), 2,71 (м, 2H), 2,82 (м, 1H), 4,03 (м, 3H), 6,93 (т, 1H, J=8,4 Гц), 7,13 (т, 1H, J=6,0 Гц), 7,25 (ушир., 1H), 7,41 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,49 (м, 1H), 8,57 (д, 4,5 Гц). ¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 21,75, 23,00, 26,30, 29,51 (2С), 41,12, 49,69, 51,00, 62,10, 101,63 (ушир., 1C), 110,24 (д, 1C, J=25,52 Гц), 115,72 (ушир., 1C), 122,62, 135,11 (2С), 137,91, 146,73, 147,02, 156,83, 157,93, 159,20 (д, 1C, J=281,69 Гц). ES-MC m/z 368 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для C₂₁H₂₆N₅F•0,5CH₂Cl₂: С, 62,99; H, 6,64; N, 17,8. Найдено: С, 63,39; Н, 6,88; N, 16,77.

Пример 118

СОЕДИНЕНИЕ 118: Получение N¹-(1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамина (гидробромидной соли)

Получение 1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазо [4,5-b]пиридин-2-карбоксальдегида (получают, как описано Whitten, J.P.; Matthews, D.P.; McCarthy, J.R. J. Org. Chem. 1986, 51, 1891-1894):

К раствору 4-азабензимидазола (605 мг, 5,08 ммоль) в ДМФА (10 мл) в атмосфере азота добавляют DIPEA (1,3 мл, 7,5 ммоль) с последующим добавлением SEMCl (1,1 мл, 6,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 80°С в течение 2 часов и при охлаждении до комнатной температуры выливают в насыщенный солевой раствор (20 мл) и разбавляют EtOAc (30 мл). Слои разделяют и водный раствор экстрагируют EtOAc (15 мл × 2). Объединенный органический раствор сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очисткой через короткую колонку с оксидом кремния (СН₂Cl₂/МеОН, 9:1) получают SEM-защищенный бензимидазол в виде оранжевого масла (984 мг, 77%).

Раствор данного вещества (132 мг, 0,527 ммоль) в ТГФ (1,5 мл) охлаждают до -78°С в атмосфере азота и медленно добавляют трет-BuLi (1,7 М в пентане, 0,33 мл, 0,56 ммоль). Полученный в результате темно-красный раствор нагревают до 0°С и перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут перед добавлением ДМФА (0,10 мл, 1,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение дополнительных 17 часов, далее гасят добавлением насыщенного водного раствора NH₄Cl (10 мл). Смесь экстрагируют EtOAc (15 мл × 2) и органический раствор сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очисткой колоночной флэш-хроматографией на оксиде кремния (гексан/EtOAc, 4:1, далее 1:1) получают альдегид в виде желтого масла (43,2 мг, 0,156 ммоль, 30%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ -0,09 (с, 9H), 0,91 (т, 2H, J=8,3 Гц), 3,63 (т, 2H, J=8,3 Гц), 6,08 (с, 2H), 7,39 (дд, 1H, J=8,4, 4,8 Гц), 8,24 (дд, 1H, J=8,4, 1,2 Гц), 8,62 (дд, 1H, J=4,8, 1,2 Гц), 10,11 (с, 1H).

Получение 2-(4-{(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-[1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-илметил]амино}бутил)изоиндол-1,3-диона:

Раствор альдегида (43,2 мг, 0,156 ммоль) и 2-[4-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)бутил]изоиндол-1,3-диона (63 мг, 0,18 ммоль) в СН₂Cl₂ (1 мл) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 35 минут, далее добавляют NaBH(OAc)₃ (53 мг, 0,25 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение дополнительных 17,5 часов, далее разбавляют СН₂Cl₂ (5 мл) и промывают 1 М NaOH (2 мл × 2) и насыщенным солевым раствором (2 мл). Органический раствор сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очисткой колоночной флэш-хроматографией на оксиде кремния (СН₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 33:1:0,2) получают третичный амин в виде светло-желтой пены (74,2 мг, 0,121 ммоль, 78%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ -0,13 (с, 9H), 0,81 (дд, 2H, J=9,3, 7,2 Гц), 1,35-1,48 (м, 2H), 1,53-1,72 (м, 3H), 1,87-2,03 (м, 2H), 2,05-2,16 (м, 1H), 2,55-2,64 (м, 2H), 2,72-2,82 (м, 2H), 3,46-3,56 (м, 4H), 4,03 (дд, 1H, J=9,3, 6,6 Гц), 4,18 (д, 1H, J=13,8 Гц), 4,41 (д, 1H, J=13,5 Гц), 6,03 (д, 1H, J=10,8 Гц), 6,11 (д, 1H, J=10,8 Гц), 6,94 (дд, 1H, J=7,7, 4,7 Гц), 7,15 (дд, 1H, J=7,8, 4,8 Гц), 7,23 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,66-7,71 (м, 2H), 7,76-7,80 (м,2H), 7,92 (дд, 1H, J=8,1, 1,2 Гц), 8,30 (дд, 1H, J=4,7, 1,4 Гц), 8,40 (д, 1H, J=3,3 Гц).

Получение N¹-(1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамина:

Раствор фталимида (74,2 мг, 0,121 ммоль) и моногидрата гидразина (0,06 мл, 1,2 ммоль) в EtOH (1,5 мл) нагревают при кипячении с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 1 часа. Избыток растворителя далее удаляют при пониженном давлении. Остаток переносят в насыщенный водный раствор NaHCO₃ (5 мл) и экстрагируют СН₂Cl₂ (10 мл × 3). Объединенный органический раствор сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая неочищенный первичный амин в виде бесцветного масла (55 мг, 95%).

К раствору данного вещества в СН₂Cl₂ (1,5 мл) добавляют ТФУ (0,5 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 3 часов. Избыток растворителя удаляют при пониженном давлении, остаток переносят в насыщенный водный раствор NaHCO₃ (10 мл) и экстрагируют СН₂Cl₂ (10 мл × 3). Объединенный органический раствор сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очисткой колоночной флэш-хроматографией на оксиде кремния (СН₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 9:1:0,1) получают свободное основание в виде не совсем белой пены (23 мг, 0,066 ммоль, 58%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,27-1,50 (м, 4H), 1,61-1,78 (м, 1H), 1,84-1,96 (м, 1H), 1,98-2,10 (м, 1H), 2,14-2,26 (м, 1H), 2,44-2,61 (м, 3H), 2,65-2,91 (м, 3H), 4,03-4,15 (м, 3H), 5,09 (ушир.с, 2H), 7,11-7,15 (м, 2H), 7,41 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,88 (д, 1H, J=8,1 Гц), 8,32 (д, 1H, J=4,8 Гц), 8,65 (д, 1H, J=4,2 Гц).

Получение СОЕДИНЕНИЯ 118:

Раствор амина (22,5 мг, 0,064 ммоль) и насыщенный раствор HBr в HOAc (0,5 мл) в ледяной HOAc (1,0 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляют Et₂O (5 мл) и суспензию перемешивают в течение 5 минут перед удалением избытка растворителя пипеткой. Осадок промывают Et₂O (˜2 мл × 5), далее сушат при пониженном давлении, получая СОЕДИНЕНИЕ 118 в виде не совсем белого порошка (35,4 мг, 0,053 ммоль, 83%). ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,45-1,65 (м, 4H), 1,72-1,89 (м, 1H), 1,94-2,08 (м, 1H), 2,12-2,23 (м, 1H), 2,27-2,42 (м, 1H), 2,52-2,64 (м, 1H), 2,77-2,92 (м, 3H), 2,94-3,04 (м, 2Н), 4,32 (д, 1H, J=16,8 Гц), 4,42 (д, 1H, J=16,8 Гц), 4,46 (дд, 1H, J=9,9, 6,0 Гц), 7,73-7,84 (м, 2Н), 8,30 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,55-8,63 (м, 3H). ¹³C ЯМР (D₂O) δ 20,4, 20,5, 25,1, 25,3, 27,6, 39,6, 49,7, 51,5, 60,4, 119,9, 125,7, 129,4, 137,3, 139,2, 140,4, 146,9, 147,6, 151,9, 161,3. ES-МС m/z 351 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для С₂₀Н₂₆N₆•3,2HBr•1,5Н₂O•0,7С₂Н₄O₂: С, 38,52; Н, 5,29; N, 12,60; Br 38,32. Найдено: С, 38,54; Н, 5,00; N, 12,63; Br 38,25.

Пример 119

СОЕДИНЕНИЕ 119: Получение N¹-(1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамина (гидробромидной соли)

К раствору 5-азабензимидазола (460 мг, 3,86 ммоль) в ДМФА (8 мл) в атмосфере азота добавляют DIPEA (1,0 мл, 5,7 ммоль) с последующим добавлением SEMCl (0,82 мл, 4,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 80°С в течение 2 часов, далее охлаждают до комнатной температуры, выливают в насыщенный солевой раствор (20 мл) и разбавляют EtOAc (30 мл). Слои разделяют и водный раствор экстрагируют EtOAc (15 мл × 2). Органический раствор промывают насыщенным солевым раствором (5 мл × 3), сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очисткой колоночной флэш-хроматографией на оксиде кремния (СН₂Cl₂/МеОН, 9:1) получают SEM-защищенный бензимидазол в виде приблизительно 1:1 смеси двух региоизомеров (811 мг, 84%).

Раствор данного вещества (802 мг, 3,22 ммоль) в ТГФ (10 мл) охлаждают до -78°С в атмосфере азота и медленно добавляют трет-BuLi (1,7 М в пентане, 2,0 мл, 3,4 ммоль). Раствор нагревают до 0°С и перемешивают в течение 20 минут перед добавлением ДМФА (0,60 мл, 7,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение дополнительных 15 часов при медленном нагреве до комнатной температуры. Добавляют насыщенный водный раствор NH₄Cl (25 мл) и смесь экстрагируют EtOAc (25 мл × 2). Объединенный органический раствор сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Пробной очисткой колоночной флэш-хроматографией на оксиде кремния (СН₂Cl₂/MeOH, 19:1) получают альдегид в виде смеси, содержащей исходное вещество, ДМФА и некоторые другие неидентифицированные соединения. Данное вещество используют как таковое в восстановительном аминировании.

Данное вещество и 2-[4-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)бутил]изоиндол-1,3-дион (74 мг, 0,21 ммоль) перемешивают в СН₂Cl₂ (1,5 мл) в течение 25 минут, далее добавляют NaBH(OAc)₃ (61 мг, 0,29 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 16 часов, далее разбавляют СН₂Cl₂ (5 мл) и промывают 1 М NaOH (2 мл × 2) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический раствор сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очисткой колоночной флэш-хроматографией на оксиде кремния (СН₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 49:1:0,25) получают третичный амин в виде приблизительно 55 мас.% в смеси с SEM-защищенным 5-азабензимидазолом).

Раствор данного вещества и моногидрата гидразина (0,06 мл, 1,2 ммоль) в EtOH (1,5 мл) нагревают при кипячении с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 1 часа. Избыток растворителя далее выпаривают при пониженном давлении и остаток переносят в насыщенный водный раствор NaHCO₃ (5 мл) и экстрагируют СН₂Cl₂ (10 мл × 3). Объединенный органический раствор сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очисткой колоночной флэш-хроматографией на оксиде кремния (СН₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 9:1:0,05, далее МеОН) получают первичный амин в виде светло-желтой пены (2:1 смесь региоизомеров, 40,1 мг, 0,083 ммоль, 66%).

К раствору данного вещества в СН₂Cl₂ (1 мл) добавляют ТФУ (0,1 мл, 1,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 3,5 часов. Раствор разбавляют насыщенным водным раствором NaHCO₃ (10 мл) и экстрагируют СН₂Cl₂ (10 мл × 3). Объединенный органический раствор сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очисткой колоночной флэш-хроматографией на оксиде кремния (СН₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 9:1:0,1) получают свободное основание в виде белой пены (10,1 мг, 0,029 ммоль, 35%).

К раствору свободного основания в HOAc (0,5 мл) добавляют насыщенный раствор HBr в HOAc (0,25 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 минут. Раствор разбавляют Et₂O (4 мл) растворитель удаляют пипеткой. Осадок промывают Et₂O (˜2 мл × 5), далее сушат при пониженном давлении, получая СОЕДИНЕНИЕ 119 в виде белого порошка (14,9 мг, 0,022 ммоль, 75%). ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,48-1,67 (м, 4H), 1,72-1,88 (м, 1H), 1,96-2,08 (м, 1H), 2,12-2,22 (м, 1H), 2,28-2,40 (м, 1H), 2,53-2,65 (м, 1H), 2,79-3,02 (м, 5H), 4,29 (д, 1H, J=16,4 Гц), 4,39 (д, 1H, J=16,4 Гц), 4,44 (дд, 1H, J=11,1, 6,0 Гц), 7,81 (дд, 1H, J=8,1, 6,0 Гц), 8,11 (д, 1H, J=6,6 Гц), 8,29 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,50 (д, 1H, J=6,9 Гц), 8,59 (д, 1H, J=5,4 Гц), 9,16 (с, 1H). ¹³C ЯМР (D₂O) δ 20,4, 20,5, 25,0, 25,2, 27,6, 39,6, 49,6, 51,4, 60,2, 111,6, 125,6, 132,7, 133,9, 138,3, 139,2, 140,3, 147,5, 152,1, 162,5. ES-MC m/z 351 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для С₂₀Н₂₆N₆•3,3HBr•1,2С₂Н₄O₂: С, 39,02; H, 4,98; N, 12,19; Br 38,24. Найдено: С, 38,90; H, 5,03; N, 12,50; Br 38,10.

Пример 120

СОЕДИНЕНИЕ 120: N¹-(5-трифторметил-1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамин (гидробромидная соль)

Получение 2-{4-[(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-(5-трифторметил-1Н-бензимидазол-2-илметил)амино]бутил}изоиндол-1,3-диона:

2-[4-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)бутил}изоиндол-1,3-дион (160 мг, 0,46 ммоль) и 2-хлорметил-6-трифторметил-1Н-бензимидазол (129 мг, 0,55 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (100 мкл, 0,60 ммоль) и йодид калия (8 мг, 0,05 ммоль) в ацетонитриле перемешивают при 40°С в течение 3 дней. Далее реакционную смесь охлаждают и растворитель удаляют при пониженном давлении с получением красного масла. Очисткой колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, применяя NH₄OH/CH₃OH/СН₂Cl₂ (1:2:97), получают продукт в виде оранжевой пены (190 мг, 76%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,37-1,45 (м, 5H), 1,56-1,70 (м, 2Н), 2,18-2,20 (м, 1Н), 2,57-2,61 (м, 1Н), 2,72-2,80 (м, 3Н), 3,49-3,54 (м, 2Н), 3,98-4,16 (м, 3Н), 7,13-7,15 (м, 1Н), 7,40-7,45 (м, 2Н), 7,62-7,74 (м, 5Н), 7,86 (ушир.м, 1Н), 8,62 (ушир.м, 1H).

Получение трет-бутилового эфира 2-{[4-аминобутил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}-5-трифторметилбензимидазол-1-карбоновой кислоты:

К раствору вышеуказанного амина (190 мг, 0,35 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляют гидрат гидразина (80 мкл, 1,74 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и далее растворитель удаляют при пониженном давлении. Очисткой радиальной хроматографией на силикагеле (1 мм пластина, применяя NH₄OH/CH₃OH/CH₂Cl₂; 1:1:100 → 1:4:100, градиентное элюирование) получают частично очищенный продукт в виде желтого масла (140 мг).

К раствору вышеуказанного амина (140 мг, 0,34 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (146 мг, 0,67 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа и растворитель удаляют при пониженном давлении с получением желтого масла. Очисткой радиальной хроматографией на силикагеле (1 мм пластина, применяя NH₄OH/CH₃OH/CH₂Cl₂; 1:1:100) получают требуемый продукт в виде желтого масла (34 мг, 19% на две стадии). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,45-1,48 (м, 9H), 1,68-1,76 (м, 1Н), 1,92 (кв, 1Н, J=12,3 Гц), 2,02-2,07 (м, 1Н), 2,18-2,22 (м, 1Н), 2,31 (ушир.с, 1Н), 2,51-2,60 (м, 1Н), 2,60-2,72 (м, 2Н), 2,75-2,91 (м, 3Н), 4,03 (т, 1Н, J=6,3 Гц), 4,10 (д, 1 H, J=11,4 Гц), 4,48 (ушир.т, 1Н), 7,17 (дд, 1Н, J=7,2, 4,8 Гц), 7,44 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,56 и 7,73 (д, все 1Н, J=7,2 Гц), 7,79 и 7,94 (с, все 1Н), 8,59 (с, 1Н).

Получение N¹-(5-трифторметил-1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамина (гидробромидной соли)

К раствору вышеуказанного амина (34 мг, 0,07 ммоль) в уксусной кислоте (2 мл) добавляют насыщенную бромистоводородной кислотой уксусную кислоту (2 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут. Далее ее растирают с диэтиловым эфиром пять раз с получением СОЕДИНЕНИЯ 120 в виде белого твердого вещества (29 мг, 60%). ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,55 (ушир.с, 4H), 1,83-1,86 (м, 1H), 2,05 (кв, 1H, J=11,6 Гц), 2,17-2,21 (м, 1H), 2,37 (ушир.с, 1H), 2,57-2,59 (м, 1H), 2,88 (ушир.с, 3H), 3,00-3,01 (м, 2H), 4,37-4,59 (м, 3H), 7,82-7,93 (м, 3H), 8,17 (с, 1H), 8,32 (д, 1H, J=7,5 Гц), 8,62 (д, 1H, J=5,4 Гц). ¹³C ЯМР (D₂O) δ ES-MC m/z 418 [М+Н]⁺. Элементный анализ. Вычислено для C₂₂H₂₆N₆F₃•3,0HBr•2,0H₂O: С, 37,95; H,4,78; N,10,06; Br, 34,43. Найдено: С, 37,86; H,4,61; N, 9,89; Br, 34,71.

Пример 121

СОЕДИНЕНИЕ 121: N¹-(5,6-дигидро-4Н-имидазо[4,5,1-ij]хинолин-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамин (гидробромидная соль)

Получение 2-{[4-(5,6-дигидро-4Н-имидазо[4,5,1-ij]хинолин-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]бутил}изоиндол-1,3-диона:

К раствору 2-метил-5,6-дигидро-4Н-имидазол[4,5,1-ij]хинолина (497 мг, 2,67 ммоль) в смеси диоксан/вода (10 мл:1 мл) добавляют оксид селена (IV) (326 мг, 2,94 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 110°С в течение ночи. Далее смесь охлаждают и растворитель удаляют в вакууме с получением темно-коричневого твердого вещества. Очисткой колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, используя 2% CH₃OH/CH₂Cl₂, получают продукт в виде желтого масла (180 мг), которое используют без дальнейшей очистки.

К раствору вышеуказанного неочищенного альдегида (180 мг, 0,97 ммоль) и 2-[4-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)бутил]изоиндол-1,3-диона (372 мг, 1,06 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл) добавляют триацетоксиборгидрид натрия (410 мг, 1,93 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Далее растворитель удаляют при пониженном давлении с получением желтого масла. Очисткой колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, применяя 2% СН₃ОН/CH₂Cl₂, получают продукт в виде желтого масла (135 мг, 27%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,42-1,47 (м, 2H), 1,56-1,63 (м, 2H), 1,93-1,96 (м, 2H), 2,06-2,07 (м, 2H), 2,22 (т, 2H, J=6,0 Гц), 2,60-2,67 (м, 3H), 2,70 (м, 1H), 2,95 (т, 2H, J=6,0 Гц), 3,56 (т, 2H, J=6,0 Гц), 4,01 (т, 1H, J=6,0 Гц), 4,16 (АВкв, 2H, J=42,0, 15,0 Гц), 4,29-4,35 (м, 1H), 4,51 (ушир.с, 1H), 4,58-4,66 (м, 1H), 6,94 (д, 1H, J=7,2 Гц), 7,01-7,06 (м, 1H), 7,09 (т, 1H, J=8,1 Гц), 7,29 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,47 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,68-7,70 (м, 2H), 7,78-7,81 (м, 2H), 8,41 (д, 1H, J=3,9 Гц).

Получение 2-{[4-(5,6-дигидро-4Н-имидазо[4,5,1-ij]хинолин-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]бутил}изоиндол-1,3-диона:

К раствору вышеуказанного амина (135 мг, 0,26 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляют гидрат гидразина (63 мкл, 1,30 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Далее растворитель удаляют при пониженном давлении с получением желтого масла. Очисткой радиальной хроматографией на силикагеле (1 мм пластина, применяя NH₄OH/CH₃OH/CH₂Cl₂; 1:1:100 → 1:6:100, градиентное элюирование) получают продукт в виде желтого масла (47 мг, 46%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,30-1,47 (м, 4H), 1,67-1,69 (м, 2H), 1,86-2,00 (м, 4H), 2,08-2,10 (м, 1H), 2,21 (т, 2H, J=6,0 Гц), 2,54-2,69 (м, 4H), 2,74-2,79 (м, 1H), 2,95 (т, 2H, J=6,0 Гц), 4,08 (АВкв, 2H, J=38,1, 9,6 Гц), 4,04-4,10 (м, 1H), 4,27-4,31 (м, 1H), 4,54-4,60 (м, 1H), 6,95 (д, 1H, J=7,2 Гц), 7,02 (дд, 1H, J=7,7, 4,5 Гц), 7,10 (т, 1H, J=7,2 Гц), 7,32 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,48 (д, 1H, J=8,1 Гц), 8,46 (д, 1H, J=4,5 Гц).

Получение N¹-(5,6-дигидро-4Н-имидазо[4,5,1-ij]хинолин-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамина:

К раствору вышеуказанного амина (47 мг, 0,12 ммоль) в уксусной кислоте (3 мл) добавляют насыщенную бромистоводородной кислотой уксусную кислоту (2 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут. Далее ее растирают в диэтиловом эфире три раза. Бледно-желтое твердое вещество сушат в вакууме, перерастворяют в метаноле (1 мл) и растирают в диэтиловом эфире три раза. Полученное твердое вещество сушат в вакууме в течение ночи (54,7 мг, 68%). ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,55 (ушир.с, 4H), 1,76-1,90 (м, 1H), 2,15 (кв, 1H, J=17,4 Гц), 2,30-2,32 (м, 1H), 2,33-2,42 (м, 3H), 2,52-2,59 (м, 1H), 2,80-2,88 (м, 3H), 3,01-3,09 (м, 4H), 4,34-4,58 (м, 5H), 7,38 (д, 1H, J=7,2 Гц), 7,50-7,61 (м, 2H), 7,85 (дд, 1H, J=7,5, 6,0 Гц), 8,34 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,61 (д, 1H, J=6,0 Гц). ¹³C ЯМР (D₂O) δ 20,43, 22,12, 23,04, 25,05, 25,45, 27,68, 39,50, 43,86, 46,85, 51,94, 60,59, 111,29, 123,82, 125,92, 126,19, 127,36, 129,06, 139,36, 140,64, 148,09, 149,50, 151,30. ES-МС m/z 390 [M+H]⁺. Элементный анализ. Вычислено для С₂₄Н₃₁N₅•3,0НВr•2,1Н₂O: C, 43,02, H,5,75; N, 10,45; Br, 35,77. Найдено: С, 42,86; Н, 5,75; N, 10,49; Br, 35,88.

Пример 122

СОЕДИНЕНИЕ 122: N¹-(1-аллил-1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамин (гидробромидная соль)

Получение (1-аллил-1Н-бензимидазол-2-ил)метанола:

К раствору (1Н-бензимидазол-2-ил)метанола (501 мг, 3,38 ммоль) и аллилбромида (0,29 мл, 3,38 ммоль) в ДМФА (15 мл) добавляют N,N-диизопропилэтиламин (0,71 мл, 4,06). Реакционную смесь перемешивают при 60°С в течение ночи. Далее смесь охлаждают до комнатной температуры и гасят насыщенным раствором NaHCO₃ (25 мл). Далее ее экстрагируют CH₂Cl₂ (3×25 мл). Объединенный органический слой промывают насыщенным солевым раствором (2×25 мл), сушат (MgSO₄), фильтруют, концентрируют и сушат в вакууме с получением коричневого масла. Очисткой колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с применением 2% CH₃OH/CH₂Cl₂ получают продукт в виде желтого масла (180 мг, 28%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ4,85 (ушир.с, 5H), 4,98 (д, 1H, J=17,1 Гц), 5,17 (д, 1Н, J=10,5 Гц), 5,88-6,01 (м, 1H), 7,20-7,26 (м, 3H), 7,66 (т, 1H, J=3,9 Гц).

Получение 1-аллил-1Н-бензимидазол-2-карбальдегида:

К раствору вышеуказанного спирта (180 мг, 0,96 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл) добавляют оксид марганца (IV) (831 мг, 9,56 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 4 часов. Далее смесь фильтруют через слой целита и фильтрат концентрируют досуха с получением желтого масла (158 мг, 88%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 5,02 (д, 2H, J=15,0 Гц), 5,16-5,27 (м, 2H), 5,96 (ушир.с, 1H), 7,39-7,44 (м, 3H), 7,92 (д, 1H, J=6,0 Гц), 10,09 (с, 1H).

Получение 2-{4-[(1-аллил-1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]бутил}изоиндол-1,3-диона:

К раствору вышеуказанного альдегида (158 мг, 0,85 ммоль) и 2-[4-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)бутил]изоиндол-1,3-диона (326 мг, 0,93 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл) добавляют триацетоксиборгидрид натрия (360 мг, 1,70 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Далее растворитель удаляют при пониженном давлении с получением желтой пены. Очисткой колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, применяя NH₄OH/CH₃OH/CH₂Cl₂ (0:2:98 → 1:2:98), получают продукт в виде желтого масла (165 мг, 37%), который используют без дальнейшей очистки.

Вышеуказанный амин (165 мг, 0,32 ммоль) в смеси концентрированная H₂SO₄ (2 мл)/вода (20 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Далее реакционную смесь охлаждают и подщелачивают до рН=11 10 N NaOH. Далее ее экстрагируют CHCl₃ (5×25 мл). Органический слой сушат (Na₂SO₄), фильтруют концентрируют и сушат в вакууме с получением желтого масла. Очисткой радиальной хроматографией на силикагеле (1 мм пластина, применяя NH₄OH/CH₃OH/CH₂Cl₂; 1:1:100 → 1:6:100) получают продукт в виде желтого масла (23 мг, 19%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,23-1,46 (м, 4H), 1,65-1,70 (м, 1H), 1,93-2,10 (м, 3H), 2,53 (т, 2H, J=6,9 Гц), 2,62 (т, 2H, J=7,8 Гц), 2,68-2,70 (м, 1H), 2,75-2,80 (м, 1H), 4,03-4,13 (м, 3H), 4,81 (д, 1H, J=18,0 Гц), 5,02-5,09 (м, 2H), 5,47 (дм, 1H, J=16,2 Гц), 5,84-5,96 (м, 1H), 7,02 (дд, 1H, J=7,5, 4,8 Гц), 7,18-7,24 (м, 2H), 7,29-7,33 (м, 3H), 7,67-7,72 (м, 1H), 8,46 (д, 1H, J=4,2 Гц).

Получение N¹-(1-аллил-1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамин (гидробромидной соли):

К раствору вышеуказанного амина (23 мг, 0,06 ммоль) в уксусной кислоте (3 мл) добавляют насыщенную бромистоводородной кислотой уксусную кислоту (2 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут. Далее ее растирают в диэтиловом эфире пять раз с получением СОЕДИНЕНИЯ 122 в виде твердого вещества кремового цвета, которое сушат в вакууме в течение трех дней. ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,54 (с, 4H), 1,74-1,88 (м, 1H), 2,05 (кв, 1H, J=10,5 Гц), 2,17-2,22 (м, 1H), 2,39-2,43 (м, 1H), 2,54-2,59 (м, 1H), 2,78-2,88 (м, 3H), 3,01 (ушир.д, 2H, J=4,8 Гц), 4,49 (дд, 1H, J=10,8, 5,7 Гц), 4,50 (АВкв, 2H, J=57,5, 17,7 Гц), 5,09-5,14 (м, 3H), 5,35 (д, 1H, J=10,2 Гц), 6,01-6,14 (м, 1H) 7,61-7,67 (м, 2H), 7,80-7,89 (м, 3H), 8,35 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,63 (д, 1H, J=5,7 Гц). ¹³C ЯМР (D₂O) δ 20,42, 25,03, 25,47, 27,69, 39,50, 47,43, 47,62, 52,00, 60,90, 113,16, 114,52, 119,04, 125,95, 126,94, 127,31, 130,34, 130,57, 132,81, 139,37, 140,65, 148,13, 151,09, 151,68. ES-МС m/z 390 [M+H]⁺. Элементный анализ. Вычислено для C₂₄H₃₁N₅•3,0HBr•2,0H₂О: С, 43,13; Н,5,73; N, 10,48; Br, 35,87. Найдено: С, 43,09; Н,5,60; N, 10,28; Br, 36,08.

Пример 123

СОЕДИНЕНИЕ 123: Получение N¹-(1-аллил-1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(S)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-илбутан-1,4-диамина (гидрохлоридной соли)

Получение N-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамина:

К раствору 2-[4-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)бутил]изоиндол-1,3-диона (15,0 г, 42,98 ммоль), растворенного в этаноле (215 мл), добавляют гидрат гидразина (13,4 мл). Раствор перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре в атмосфере N₂. Образуется белый осадок. Добавляют диэтиловый эфир (215 мл) и смесь перемешивают в течение 10 мин, далее фильтруют и концентрируют. Очисткой колоночной хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂:MeOH:NH₄OH, 96:3:1, об./об./об.) получают продукт в виде коричневого масла (6,77 г, 74%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,57 (м, 9H), 2,05 (м, 2H), 2,75 (м, 6H), 3,78 (т, 1H), 7,06 (дд, 1H, J=7,89, 4,82 Гц), 7,37 (д, 1H, J=7,89 Гц), 8,39 (д, 1H, J=4,82 Гц).

Получение трет-бутилового эфира [4-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)бутил]карбаминовой кислоты:

К раствору N-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамина (6,77 г, 30,9 ммоль) в тетрагидрофуране (155 мл) медленно добавляют триэтиламин (4,30 мл, 30,9 ммоль) и Вос-ON (7,60 г, 30,9 ммоль). Смесь перемешивают в течение 72 часов при комнатной температуре в атмосфере N₂. Смесь концентрируют и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂:MeOH:NH₄OH, 96:3:1, об./об./об.). Второй очисткой колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат) получают продукт в виде коричневого масла (8,03 г, 80%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,43 (с, 9H), 1,60 (с, 4H), 1,78 (м, 2H), 1,99 (м, 2H), 2,78 (м, 5H), 3,15 (м, 2H), 3,77 (т, 1H), 4,87 (с, 1H), 7,07 (дд, 1H, J=7,45, 4,82 Гц), 7,83 (д, 1H, J=7,89 Гц), 8,38 (д, 1H, J=4,38 Гц).

Получение трет-бутилового эфира {4-[1-аллил-1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино]бутил}карбаминовой кислоты:

К раствору трет-бутилового эфира [4-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)бутил]карбаминовой кислоты (5,12 г, 16,04 ммоль) в тетрагидрофуране (80 мл) добавляют 1-аллил-1Н-бензимидазол-2-карбальдегид (3,0 г, 16,04 ммоль) и карбонат калия (2,22 г, 16,04 ммоль). Смесь перемешивают в течение 1 часа, далее фильтруют, концентрируют и разбавляют метиленхлоридом (80 мл). Добавляют триацетоксиборгидрид натрия (6,80 г, 32,07 ммоль) и смесь перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре в атмосфере N₂. Реакционную смесь гасят насыщенным водным раствором NaHCO₃ (100 мл). Экстракцию проводят метиленхлоридом (2×100 мл). Объединенные органические экстракты сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением коричневого масла. Очисткой колоночной хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂:MeOH:NH₄OH, 96:3:1, об./об./об.) получают продукт в виде белой пены (4,64 г, 74%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,41 (с, 1H), 1,63 (с, 3Н), 1,99 (м, 3H), 2,36 (м, 3H), 2,99 (м, 2H), 4,01 (с, 2H), 4,13 (м, 1H), 4,80 (м, 2H), 5,07 (м, 2H), 5,40 (д, 1H, J=18 Гц), 5,91 (м, 1H), 7,02 (дд, 1H, J=7,45, 4,82 Гц), 7,31 (м, 4H), 7,71 (м, 1H), 8,47 (д, 1H, J=3,95 Гц).

К раствору трет-бутилового эфира {4-[1-аллил-1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино]бутил}карбаминовой кислоты (5,84 г, 15,01 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляют метанол, насыщенный HCl (40 мл) и смесь перемешивают в течение 1,5 часов при комнатной температуре в атмосфере N₂. Раствор добавляют по каплям к диэтиловому эфиру (1,5 л) с получением объемного белого осадка. Белое твердое вещество выделяют вакуум-фильтрацией в равномерном токе азота, промывают диэтиловым эфиром и сушат при 40°С в вакууме в течение ночи (4,92 г, 73%). ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,56 (с, 4H), 1,81 (м, 1H), 2,07 (м, 2H), 2,41 (м, 2H), 2,89 (м, 2H), 3,54 (м, 2H), 4,49 (м, 3H), 5,10 (м, 3H), 5,37 (д, 1H, J=10,52 Гц), 6,08 (м, 1H), 7,63 (м, 1H), 7,88 (м, 3H), 8,37 (д, 1H, J=8,33 Гц), 8,67 (д, 1H, J=5,26 Гц). ¹³C ЯМР (D₂O) δ 13,47, 19,30, 23,92, 24,36, 26,58, 38,41, 46,36, 46,52, 50,85, 59,76, 65,34, 112,09, 113,34, 118,0, 124,88, 125,87, 126,29, 129,19, 131,60, 138,27, 139,55, 147,09, 149,90, 150,56. ES-MC m/z 390 (М+H). Элементный анализ. Вычислено для (C₂₄H₃₁N₅)2,87(HCl)1,51(H₂О)0,47(C₄H₁₀O): С, 55,91; H, 7,54; N, 12,60; Cl, 18,27. Найдено: С, 55,91; H, 7,55; N, 12,60; Cl, 18,27.

Пример 124

СОЕДИНЕНИЕ 124: N¹-(1-циклопропилметил-1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-илбутан-1,4-диамин (гидробромидная соль)

Получение (1-циклопропилметил-1Н-бензимидазол-2-ил)метанола:

К раствору (бромметил)циклопропана (0,39 мл, 4,02 ммоль) и (1Н-бензимидазол-2-ил)метанола (596 мг, 4,02 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляют N,N-диизопропилэтиламин (0,84 мл, 4,82 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 60°С в течение 3 дней. Далее ее охлаждают до комнатной температуры и гасят насыщенным раствором NaHCO₃ (15 мл) и фазы разделяют. Водную фазу промывают CH₂Cl₂ (3×20 мл). Далее объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором (2×30 мл), сушат (MgSO₄), фильтруют, концентрируют и сушат в вакууме с получением темно-коричневого масла. Очисткой колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, применяя 2% СН₃ОН/CH₂Cl₂, получают продукт в виде желтого твердого вещества (210 мг, 26%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 0,40-0,45 (м, 2H), 0,52-0,61 (м, 2H), 1,22-1,33 (м, 1H), 4,13 (д, 2H, J=6,6 Гц), 4,88 (с, 2H), 7,22-7,24 (м, 2H), 7,36-7,38 (м, 1H), 7,66-7,69 (м, 1H).

Получение 1-циклопропилметил-1Н-бензимидазол-2-карбальдегида:

К раствору вышеуказанного спирта (210 мг, 1,05 ммоль) в CH₂Cl₂ (15 мл) добавляют оксид марганца (IV) (910 мг, 10,50 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Далее смесь фильтруют через слой целита и фильтрат концентрируют досуха с получением коричневого масла (160 мг, 76%), которое используют без дальнейшей очистки. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 0,43-0,48 (м, 2H), 0,50-0,58 (м, 2H), 1,33-1,38 (м, 1H), 4,54 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,38-7,53 (м, 3H), 7,95 (д, 1H, J=9,0 Гц), 10,12 (с, 1H).

Получение 2-{4-[(1-циклопропилметил-1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]бутил}изоиндол-1,3-диона:

К раствору вышеуказанного альдегида (160 мг, 0,80 ммоль) и 2-[4-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)бутил]изоиндол-1,3-диона (307 мг, 0,88 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл) добавляют триацетоксиборгидрид натрия (339 мг, 1,60 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Далее растворитель удаляют при пониженном давлении с получением желтого масла. Очисткой колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, применяя 2% СН₃ОН/CH₂Cl₂, получают продукт в виде желтого масла (332 мг, 79%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 0,17-0,22 (м, 1H), 0,28-0,33 (м, 1H), 1,04-1,06 (м, 1H), 1,38-1,45 (м, 2H), 1,51-1,65 (м, 3H), 1,96-2,06 (м, 3H), 2,58-2,64 (м, 3H), 2,77-2,81 (м, 1H), 3,52 (т, 2H, J=7,5 Гц), 4,04-4,09 (м, 3H), 4,18-4,25 (м, 1H), 4,48-4,55 (м, 1H), 6,96 (дд, 1H, J=7,5, 4,8 Гц), 7,14-7,20 (м, 2H), 7,25-7,34 (м, 2H), 7,63-7,69 (м, 3H), 7,70-7,80 (м, 2H), 8,44 (д, 1H, J=3,3 Гц).

Получение N¹-(1-циклопропилметил-1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамина:

К раствору вышеуказанного амина (332 мг, 0,62 ммоль) в этаноле (15 мл) добавляют гидрат гидразина (0,15 мл, 3,11 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Далее растворитель удаляют при пониженном давлении с получением бледно-желтого масла. Очисткой радиальной хроматографией на силикагеле (2 мм пластина, применяя NH₄OH/CH₃OH/CH₂Cl₂; 1:3:100 → 1:7:100, градиентное элюирование) получают требуемый продукт в виде желтого масла (168 мг, 67%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 0,21-0,23 (м, 1H), 0,28-0,31 (м, 1H), 0,42-0,47 (м, 2H), 1,09-1,12 (м, 1H), 1,32-1,41 (м, 3H), 1,65-1,73 (м, 1H), 1,95-2,05 (м, 3H), 2,52-2,61 (м, 3H), 2,70-2,73 (м, 1H), 2,75-2,81 (м, 3Н), 3,66 (с, 2H), 4,03-4,07 (м, 1H), 4,19-4,21 (м, 1H), 4,49-4,52 (м, 1H), 7,03 (дд, 1H, J=7,7, 4,5 Гц), 7,15-7,23 (м, 2H), 7,31-7,36 (м, 2H), 7,65-7,71 (м, 1H), 8,47 (д, 1H, J=3,9 Гц).

Получение N¹-(1-циклопропилметил-1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамина (гидробромидной соли):

К раствору вышеуказанного амина (142 мг, 0,35 ммоль) в уксусной кислоте (3 мл) добавляют насыщенную бромистоводородной кислотой уксусную кислоту (2 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут. Далее ее растирают в диэтиловом эфире три раза и твердое вещество сушат в вакууме. Твердое вещество далее снова растворяют в безводном метаноле (1 мл) и растирают в диэтиловом эфире три раза. Бледно-желтое твердое вещество (198 мг, 80%) сушат в вакууме в течение ночи. ¹Н ЯМР (D₂O) δ 0,51 (д, 2H, J=4,8 Гц), 0,65 (д, 2H, J=7,5 Гц), 1,31-1,32 (м, 1H), 1,53 (ушир.с, 4H), 1,77-1,91 (м, 1H), 2,02-2,23 (м, 2H), 2,42-2,46 (м, 1H), 2,55-2,60 (м, 1H), 2,86 (с, 3Н), 3,02 (д, 2H, J=4,5 Гц), 4,39 (д, 2H, J=7,2 Гц), 4,47 (с, 1H), 4,45-4,50 (м, 1H), 4,65 (д, 1H, J=17,4 Гц), 7,62-7,65 (м, 2H), 7,83-7,89 (м, 3Н), 8,35 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,64 (д, 1H, J=5,7 Гц). ¹³C ЯМР (D₂O) δ 4,11, 4,15, 14,55, 20,45, 25,06, 25,55, 27,73, 39,50, 48,03, 49,95, 52,08, 60,97, 113,35, 114,33, 125,98, 126,80, 127,22, 130,45, 132,94, 139,40, 140,67, 148,18, 151,08, 151,32. ES-МС m/z 404 [М+Н]⁺. Элементный анализ. Вычислено для С₂₅Н₃₃Н₅•3,1HBr•1,5Н₂O•0,3С₄Н₁₀О: С, 44,72; H, 6,03; N, 9,95; Br, 35,20. Найдено: С, 44,82; H, 6,07; N, 9,98; Br, 35,00.

Пример 125

СОЕДИНЕНИЕ 125: N¹-(1-пиридин-2-илметил-1Н-имидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамин (гидробромидная соль)

Получение 1-пиридин-2-илметил-1Н-имидазол-2-карбальдегида:

К раствору 2-имидазолкарбоксальдегида (545 мг, 5,67 ммоль) и гидробромида 2-(бромметил)пиридина (1,58 г, 6,24 ммоль) в ДМФА (20 мл) добавляют N,N-диизопропилэтиламин (3,0 мл, 17,01 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 80°С в течение ночи. Далее ее охлаждают и гасят насыщенным раствором NaHCO₃ (20 мл). Экстракцию проводят CH₂Cl₂ (3×20 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором (20 мл), сушат (MgSO₄), фильтруют, концентрируют и сушат в вакууме с получением темно-коричневого масла. Очисткой колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, применяя 1% → 2% СН₃ОН/CH₂Cl₂, получают продукт в виде желтого твердого вещества (397 мг, 37%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 5,71 (с, 2H), 7,18-7,24 (м, 2H), 7,32 (с, 1H), 7,36 (с, 1H), 7,65 (тд, 1H, J=10,4, 1,5 Гц), 8,56 (д, 1H, J=4,5 Гц), 9,82 (с, 1H).

Получение 2-{4-[(1-пиридин-2-илметил-1Н-имидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]бутил}изоиндол-1,3-диона:

К раствору вышеуказанного альдегида (543 мг, 2,90 ммоль) и 2-[4-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)бутил]изоиндол-1,3-диона (1,11 г, 3,19 ммоль) в CH₂Cl₂ (20 мл) добавляют триацетоксиборгидрид натрия (1,23 г, 5,80 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Далее ее экстрагируют насыщенным раствором NaHCO₃ (3×25 мл). Объединенные водные промывки промывают однократно CH₂Cl₂ (30 мл). Органический слой сушат (MgSO₄), фильтруют, концентрируют и сушат в вакууме с получением желтой пены. Очисткой радиальной хроматографией на силикагеле, применяя NH₄OH/СН₃ОН/CH₂Cl₂ (1:1:100), получают требуемый продукт в виде желтого масла (135 мг, 9%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,18-1,28 (м, 2H), 1,49-1,67 (м, 3H), 1,75-1,95 (м, 2H), 2,01-2,06 (м, 1H), 2,51-2,777 (м, 4H), 3,51 (т, 2H, J=7,2 Гц), 3,87 (с, 2H), 4,00 (дд, 1H, J=6,3, 2,7 Гц), 5,70 (АВкв, 2H, J=94,8, 16,5 Гц), 6,79 (д, 1H, J=7,6 Гц), 6,86 (д, 2H, J=7,5, 4,5 Гц), 7,12 (дд, 1H, J=7,2, 5,1 Гц), 7,24 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,55 (тд, 1H, J=6,9, 1,8 Гц), 7,66-7,69 (м, 2H), 7,78-7,81 (м, 2H), 8,24 (д, 1H, J=3,6 Гц), 8,53 (д, 1H, J=4,8 Гц).

Получение N¹-(1-пиридин-2-илметил-1Н-имидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамина:

К раствору вышеуказанного амина (135 мг, 0,26 ммоль) в этаноле (5 мл) добавляют гидрат гидразина (60 мкл, 1,30 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Далее растворитель удаляют при пониженном давлении с получением белого твердого вещества. Очисткой радиальной хроматографией на силикагеле (1 мм пластина, применяя NH₄OH/CH₃OH/CH₂Cl₂; 1:3:100 → 1:8:100, градиентное элюирование) получают требуемый продукт в виде желтого масла (42 мг, 41%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,30-1,33 (м, 4H), 1,57-1,66 (м, 1H), 1,82-1,97 (м, 2H), 2,02-2,06 (м, 2H), 2,51-2,60 (м, 5H), 2,64-2,73 (м, 2H), 3,87 (д, 2H, J=3,0 Гц), 4,02 (дд, 1H, J=9,0, 6,0 Гц), 5,69 (АВкв, 2H, J=108,0, 18,0 Гц), 6,77 (д, 1H, J=7,8 Гц), 6,89 (с, 1H), 6,91-6,94 (м, 1H), 6,96 (д, 1H, J=0,9 Гц), 7,16 (дд, 1H, J=7,2, 5,1 Гц), 7,29 (с, 1H), 7,56 (тд, 1H, J=7,7, 1,5 Гц), 8,29 (д, 1H, J=4,2 Гц), 8,55 (д, 1H, J=4,5 Гц).

Получение N¹-(1-пиридин-2-илметил-1Н-имидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамина (гидробромидной соли):

К раствору вышеуказанного амина (42 мг, 0,11 ммоль) в уксусной кислоте (3 мл) добавляют насыщенную бромистоводородной кислотой уксусную кислоту (2 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут и далее ее растирают в диэтиловом эфире три раза. Полученный в результате осадок сушат в вакууме. Осадок растворяют в метаноле (1 мл) и растирают в диэтиловом эфире три раза. Выделенное твердое вещество кремового цвета (66 мг, 83%) сушат в вакууме. ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,44 (ушир.с, 4H), 1,69-1,72 (м, 1H), 1,87 (кв, 1H, J=12,0 Гц), 2,09 (ушир.д, 2H, J=8,7 Гц), 2,40 (ушир.с, 1H), 2,60 (ушир.д, 1H, J=8,1 Гц), 2,84 (ушир.с, 2H), 2,95 (ушир.д, 2H, J=4,8 Гц), 4,23 (кв, 2H, J=18,9 Гц), 4,32 (м, 1H), 5,71 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,55 (с, 2H), 7,64-7,71 (м, 2H), 7,83 (т, 1H, J=6,6 Гц), 8,16-8,21 (м, 1H), 8,31 (д, 1H,J=7,8 Гц), 8,55 (д, 1H, J=5,4 Гц), 8,61 (м, 1H). ¹³C ЯМР (D₂O) δ 20,02, 20,42, 25,00, 25,30, 27,63, 46,66, 50,83, 51,63, 60,15, 119,89, 124,23, 124,84, 125,92, 126,11, 139,36, 140,58, 142,86, 146,09, 147,42, 148,11, 151,05. ES-МС m/z 391 [М+H]⁺. Элементный анализ. Вычислено для C₂₃H₃₀N₆•3,9HBr•1,7H₂О: С, 37,35; Н, 4,95; N, 11,28; Br, 42,59. Найдено: С, 37,50; H, 5,10; N, 11,41; Br, 42,30.

Пример 126

СОЕДИНЕНИЕ 126: N¹-(4-метил-1Н-имидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамин (гидробромидная соль)

Получение диметиламида 2-{[[4-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)бутил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}-4-метилимидазол-1-сульфоновой кислоты:

К раствору 4-метилимидазола (1,0 г, 12,18 ммоль) и триэтиламина (1,3 мл, 12,18 ммоль) в CH₂Cl₂ (25 мл) при 0°С добавляют диметилсульфамоилхлорид (3,4 мл, 24,36 ммоль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Далее смесь экстрагируют водой (25 мл) и насыщенным раствором NaCl (2×25 мл). Органический слой сушат (MgSO₄), фильтруют, концентрируют и сушат в вакууме с получением бледно-желтого твердого вещества. Очисткой колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, применяя 5% СН₃ОН/CH₂Cl₂, получают смесь продукта и исходного вещества в виде бледно-желтого твердого вещества, которое используют без дальнейшей очистки.

К раствору вышеуказанного амина (505 мг, 2,67 ммоль) в безводном ТГФ (27 мл) при -78°С и в атмосфере Ar (г) добавляют н-бутиллитий (1,18 мл, 2,94 ммоль, 2,5 М в гексанах). Через 45 минут по каплям добавляют N,N-диметилформамид (0,25 мл, 3,20 ммоль) и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Через 1,5 часа реакционную смесь гасят насыщенным раствором NH₄Cl (6 мл). Растворитель удаляют при пониженном давлении. Далее реакционную смесь растворяют в CH₂Cl₂ (25 мл) и воде (10 мл) и фазы разделяют. Водный слой промывают CH₂Cl₂ (2×25 мл). Объединенные органические промывки промывают насыщенным солевым раствором (50 мл), сушат (Na₂SO₄), фильтруют, концентрируют и сушат в вакууме с получением желтого масла. Очисткой колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, применяя 2% СН₃ОН/CH₂Cl₂, получают загрязненное желтое масло, которое используют без дальнейшей очистки.

К раствору вышеуказанного альдегида (190 мг, 0,88 ммоль) и 2-[4-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)бутил]изоиндол-1,3-диона (338 мг, 0,97 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл) добавляют триацетоксиборгидрид натрия (373 мг, 1,76 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 дней. Далее ее экстрагируют насыщенным раствором NaHCO₃ (3×25 мл). Органический слой сушат (MgSO₄), фильтруют, концентрируют и сушат в вакууме с получением желтой пены. Очисткой колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, применяя 2% СН₃ОН/CH₂Cl₂, получают продукт в виде бледно-желтого твердого вещества (307 мг, 67%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,19-1,27 (м, 2H), 1,43-1,51 (м, 2H), 1,64-1,78 (м, 2H), 1,91-1,96 (м, 1H), 2,07 (с, 1H), 2,10-2,14 (м, 1H), 2,53-2,75 (м, 4H), 2,92 (с, 6H), 3,53 (т, 2H, J=7,2 Гц), 4,17 (т, 1H, J=8,4 Гц), 4,25 (кв, 2H, J=14,4 Гц), 6,81 (с, 1H), 6,94 (дд, 1H, J=7,5, 4,8 Гц), 7,26 (д, 1H, J=6,9 Гц), 7,65-7,70 (м, 2H), 7,75-7,81 (м, 2H), 8,31 (д, 1H, J=3,6 Гц).

Получение N¹-(4-метил-1Н-имидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамина

Вышеуказанный амин (300 мг, 0,58 ммоль) в 2N HCl (6 мл) перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают и подщелачивают 15% водным раствором NaOH. Далее ее экстрагируют CH₂Cl₂ (3×15 мл). Объединенные органические промывки промывают насыщенным раствором NaCl (25 мл), сушат (Na₂SO₄), фильтруют, концентрируют и сушат в вакууме с получением желтого масла. Очисткой радиальной хроматографией на силикагеле (1 мм пластина, применяя NH₄OH/CH₃OH/CH₂Cl₂; 1:3:100 → 1:10:100; градиентное элюирование) получают продукт в виде желтого масла (72,5 мг, 40%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,24-1,38 (м, 4H), 1,63-1,68 (м, 1H), 1,82-1,86 (м, 1H), 1,96-2,00 (м, 1H), 2,10-2,15 (м, 1H), 2,21 (с, 3Н), 2,42-2,81 (м, 6Н), 3,77 (кв, 2H, J=15,9 Гц), 3,96 (дд, 1H, J=9,2, 6,0 Гц), 6,63 (с, 1H), 7,08 (дд, 1H, J=7,5, 4,8 Гц), 7,37 (д, 1H, J=7,5 Гц), 8,45 (д, 1H, J=4,2 Гц).

Получение N¹-(4-метил-1Н-имидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамина (гидробромидной соли):

К раствору вышеуказанного амина (72,5 мг, 0,23 ммоль) в уксусной кислоте (3 мл) добавляют насыщенную бромистоводородной кислотой уксусную кислоту (2 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут. Далее ее растирают в диэтиловом эфире три раза и осадок сушат в вакууме. Осадок перерастворяют в метаноле (1 мл) и растирают в диэтиловом эфире дополнительные три раза. Выделенное твердое желтое вещество (82 мг, 58%) сушат в вакууме. ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,45-1,61 (м, 4H), 1,78-2,01 (м, 2H), 2,15-2,19 (м, 1H), 2,25-2,31 (м, 4H), 2,48-2,53 (м, 1Н), 2,71-2,78 (м, 1H), 2,89-2,91 (м, 2H), 2,98-3,00 (м, 2H), 4,16 (кв, 2H, J=18,0 Гц), 4,39 (дд, 1H, J=10,7, 5,4 Гц), 7,11 (с, 1H), 7,85 (дд, 1H, J=10,7, 6,3 Гц), 8,34 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,59 (д, 1H, J=5,7 Гц). ¹³C ЯМР (D₂O) δ 9,43, 20,24, 20,45, 25,07, 25,32, 27,61, 39,59, 47,07, 51,25, 60,06, 66,48, 115,91, 125,84, 125,84, 130,37, 139,25, 140,47, 144,17, 147,98, 151,58. ES-MC m/z 314 [M+H]⁺. Элементный анализ. Вычислено для C₁₈H₂₇N₅•3,0HBr•1,8H₂O•0,2C₄H₁₀O: С, 37,42; H,5,95; N,11,61; Br, 39,72. Найдено: С, 37,17; Н, 5,65; N, 11,37; Br, 40,10.

Пример 127

СОЕДИНЕНИЕ 127: Получение N¹-(1-изопропил-1Н-имидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамина (гидробромидной соли)

Получение 1-изопропил-1Н-имидазола (получают, как описано Gridnev, A.A.; Mihaltseva, I.M. Synth. Commun. 1994, 24, 1547-1555):

Раствор изопропиламина (4,25 мл, 50 мл) в Н₂О (5 мл) подкисляют до приблизительно рН 2 концентрированной Н₃PO₄. Добавляют глиоксаль (40% в Н₂О, 7,5 мл, 52 ммоль) и формальдегид (37% в Н₂О, 4,0 мл, 49 ммоль) и реакционную колбу оборудуют обратным холодильником и капельной воронкой. Раствор нагревают до 90-95°С и по каплям в течение 20 минут добавляют насыщенный водный раствор NH₄Cl (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при 100°С в течение 30 минут, далее при охлаждении ее подщелачивают (рН ˜ 10) добавлением твердого NaOH. Раствор экстрагируют EtOAc (25 мл × 3) и объединенный органический раствор сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очисткой вакуумной перегонкой (т.кип. 57-70°С/0,25 мм рт.ст.) получают имидазол в виде бесцветной жидкости (899 мг, 8,16 ммоль, 17%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,47 (д, 6H, J=6,9 Гц), 4,33 (септет, 1H, J=6,8 Гц), 6,95 (с, 1H), 7,04 (с, 1H), 7,52 (с, 1H).

Получение 1-изопропил-1Н-имидазол-2-карбоксальдегида:

Раствор имидазола (890 мг, 8,08 ммоль) в ТГФ (10 мл) в атмосфере азота охлаждают до -78°С и добавляют н-BuLi (2,5М в гексанах, 4,5 мл, 11,3 ммоль). Ярко-желтый раствор перемешивают при 0°С в течение 25 минут, далее добавляют ДМФА (1,5 мл, 19 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа, далее гасят добавлением насыщенного водного раствора NH₄Cl (10 мл). Слои разделяют и водный раствор экстрагируют EtOAc (10 мл × 2). Объединенный органический раствор сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очисткой колоночной флэш-хроматографией на оксиде кремния (гексан/EtOAc, 1:1) получают альдегид в виде бледно-желтого твердого вещества (731 мг, 5,29 ммоль, 65%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,46 (д, 6H, J=6,6 Гц), 5,46 (септет, 1H, J=6,8 Гц), 7,29 (с, 1H), 7,31 (с, 1H), 9,81 (с, 1H).

Получение 2-{4-[(1-изопропил-1Н-имидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]бутил}изоиндол-1,3-диона:

Раствор альдегида (222 мг, 1,61 ммоль), 2-[4-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)бутил]изоиндол-1,3-диона (354 мг, 1,01 ммоль) и NaBH(OAc)₃ (319 мг, 1,51 ммоль) в CH₂Cl₂ (7 мл) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 15 часов. Реакционную смесь разбавляют CH₂Cl₂ (10 мл) и промывают 1М NaOH (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл). Органический раствор сушат (Na₂SO₄), фильтруют, концентрируют при пониженном давлении. Очисткой колоночной флэш-хроматографией на оксиде кремния (CH₂Cl₂/MeOH, 19:1) получают третичный амин в виде белой пены (210 мг, 0,45 ммоль, 44%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,27 (д, 3H, J=6,9 Гц), 1,41 (д, 3H, J=6,6 Гц), 1,49-1,72 (м, 3H), 1,78-2,10 (м, 5H), 2,46-2,84 (м, 4H), 3,58 (т, 2H, J=7,1 Гц), 3,85 (д, 1H, J=13,5 Гц), 3,92-4,02 (м, 2H), 5,07 (септет, 1H, J=6,6 Гц), 6,83 (с, 1H), 6,87 (с, 1H), 7,01 (дд, 1H, J=7,5, 4,8 Гц), 7,31 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,69-7,73 (м, 2H), 7,79-7,83 (м, 2H), 8,41 (д, 1H, J=3,6 Гц).

Получение N¹-(1-изопропил-1Н-имидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамина:

Раствор фталимида (206 мг, 0,44 ммоль) и моногоидрата гидразина (0,20 мл, 4,1 ммоль) в EtOH (4,5 мл) нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток переносят в насыщенный водный раствор NaHCO₃ (10 мл) и экстрагируют CH₂Cl₂ (10 мл × 3). Органический раствор сушат (Na₂SO₄), фильтруют, концентрируют при пониженном давлении. Очисткой колоночной флэш-хроматографией на оксиде кремния (CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 9:1:0,1) получают первичный амин в виде бледно-желтого масла (128 мг, 0,37 ммоль, 85%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,26 (д, 3H, J=6,6 Гц), 1,31-1,37 (м, 4H), 1,41 (д, 3H, J=6,6 Гц), 1,54-1,77 (м, 3H), 1,86-2,10 (м, 3H), 2,51-2,60 (м, 4H), 2,62-2,86 (м, 2H), 3,84 (с, 2H), 4,04 (дд, 1H, J=8,1, 5,7 Гц), 5,07 (септет, 1H, J=6,6 Гц), 6,91 (с, 1H), 6,92 (с, 1H), 7,05 (дд, 1H, J=7,7, 4,7 Гц), 7,35 (д, 1H, J=7,5 Гц), 8,46 (д, 1H, J=3,3 Гц).

Получение СОЕДИНЕНИЯ 127:

К раствору свободного основания (121 мг, 0,35 ммоль) в ледяной НОАс (1,0 мл) добавляют насыщенный HBr в растворе НОАс (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 минут, далее разбавляют Et₂O (5 мл). Соль образует масло, и растворитель удаляют пипеткой. Остаток растворяют в безводном МеОН (0,5 мл), перемешивают в течение приблизительно 5 минут, далее разбавляют Et₂O (5 мл). Растворитель повторно удаляют пипеткой, нерастворимое вещество промывают Et₂O (2 мл × 2) и сушат при пониженном давлении, получая гидробромидную соль в виде мелкодисперсного белого порошка (136 мг, 0,25 ммоль, 71%). ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,45 (д, 6H, J=6,6 Гц), 1,46-1,62 (м, 4H), 1,67-1,84 (м, 1H), 1,92-2,16 (м, 2H), 2,20-2,32 (м, 1H), 2,49-2,62 (м, 1H), 2,75-2,94 (м, 5H), 4,08 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,23-4,33 (м, 2H), 4,65 (септет, 1H, J=6,6 Гц), 7,37 (д, 1H, J=1,8 Гц), 7,49 (д, 1H, J=1,5 Гц), 7,54 (дд, 1H, J=7,7, 5,6 Гц), 7,95 (д, 1H, J=8,1 Гц), 8,48 (д, 1H, J=4,8 Гц). ¹³C ЯМР (D₂O) δ 23,0, 24,0, 24,7, 27,4, 30,6, 42,0, 49,0, 52,8, 53,9, 63,4, 121,7, 122,6, 127,1, 140,8, 145,4, 145,9, 147,0, 155,7. ES-MC m/z 342 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для C₂₀H₃₁N₅•2,0HBr•1,2CH₄О: С, 47,00; H, 7,03; N, 12,93; Br 29,50. Найдено: С, 47,20; H, 6,92; N, 12,91; Br 29,13.

Пример 128

СОЕДИНЕНИЕ 128: Получение N¹-[(1-(2-метоксиэтил)-1Н-имидазол-2-илметил]-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамина (гидробромидной соли)

Получение этилового эфира имидазол-1-илуксусной кислоты:

При 0°С к суспензии NaH (60% в минеральном масле, 658 мг, 16,5 ммоль) в ТГФ (20 мл) в атмосфере азота медленно добавляют раствор имидазола (1,03 г, 15,1 ммоль) в ТГФ (20 мл). Полученную в результате суспензию перемешивают при 0°С в течение 15 минут, далее добавляют этилбромацетат (2,2 мл, 20 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4,5 часов, далее разбавляют H₂O (25 мл). ТГФ выпаривают при пониженном давлении и оставшийся водный раствор экстрагируют CH₂Cl₂ (25 мл × 3). Объединенный органический раствор сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очисткой колоночной флэш-хроматографией на оксиде кремния (CH₂Cl₂/MeOH, 19:1) получают сложный эфир в виде желтой жидкости (1,52 г, 9,87 ммоль, 65%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,28 (т, 3H, J=7,1 Гц), 4,24 (кв, 2H, J=7,1 Гц), 4,68 (с, 2H), 6,95 (с, 1H), 7,09 (с, 1H), 7,50 (с, 1H).

Получение 1-(2-метоксиэтил)-1Н-имидазола:

Раствор сложного эфира (1,51 г, 9,81 ммоль) в ТГФ (25 мл) в атмосфере азота охлаждают до 0°С и медленно добавляют LiAlH₄ (1,0 М в ТГФ, 5,0 мл, 5,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 минут, далее гасят добавлением Н₂О (0,2 мл), 15% водного NaOH (0,2 мл) и Н₂О (0,6 мл). Смесь фильтруют под вакуумом через целит, промывая EtOAc. Фильтрат сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая неочищенный спирт в виде желтого масла (896 мг, 81%).

При 0°С к суспензии NaH (60% в минеральном масле, 410 мг, 10,3 ммоль) в ТГФ (10 мл) в атмосфере азота медленно добавляют раствор спирта (890 мг, 7,94 ммоль) в ТГФ (10 мл). Смесь перемешивает при 0°С в течение 10 минут, далее добавляют диметилсульфат (0,95 мл, 10,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение дополнительных 30 минут и далее ТГФ удаляют при пониженном давлении. Остаток переносят в Н₂О (25 мл) и экстрагируют CH₂Cl₂ (25 мл × 3). Объединенный органический раствор сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очисткой колоночной флэш-хроматографией на оксиде кремния (CH₂Cl₂/MeOH, 19:1) получают метиловый эфир в виде бесцветного масла (347 мг, 2,75 ммоль, 35%). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 3,34 (с, 3H), 3,63 (т, 2H, J=5,1 Гц), 4,09 (т, 2H, J=5,1 Гц), 6,97 (с, 1H), 7,05 (с, 1H), 7,52 (с, 1H).

Получение 1-(2-метоксиэтил)-1Н-имидазол-2-карбоксальдегида:

Раствор имидазола (342 мг, 2,71 ммоль) в ТГФ (3,5 мл) в атмосфере азота охлаждают до -78°С и добавляют н-BuLi (2,5М в гексанах, 1,4 мл, 3,5 ммоль). Полученный в результате ярко-желтый раствор перемешивают при 0°С в течение 10 минут, далее добавляют ДМФА (0,5 мл, 6,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 45 минут, далее гасят добавлением насыщенного водного раствора NH₄Cl (5 мл). Слои разделяют и водный раствор экстрагируют CH₂Cl₂ (10 мл × 2). Оганический раствор сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очисткой колоночной флэш-хроматографией на оксиде кремния (CH₂Cl₂/МеОН, 32:1) получают альдегид в виде желтой жидкости (1:1 с ДМФА, 254 мг, 1,12 ммоль, 41%). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 3,30 (с, 3H), 3,66 (т, 2H, J=5,1 Гц), 4,58 (т, 2H, 7=5,0 Гц), 7,26 (с, 1H), 7,27 (с, 1H), 9,80 (с, 1H).

Получение 2-{4-[[(1-(2-метоксиэтил)-1Н-имидазол-2-илметил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]бутил}изоиндол-1,3-диона:

Раствор альдегида (170 мг, 1,10 ммоль), 2-[4-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)бутил]изоиндол-1,3-диона (422 мг, 1,21 ммоль) и NaBH(OAc)₃ (324 мг, 1,53 ммоль) в CH₂Cl₂ (8 мл) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляют CH₂Cl₂ (10 мл) и промывают 1 М NaOH (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл). Органический раствор сушат (Na₂SO₄), фильтруют, концентрируют при пониженном давлении. Очисткой колоночной флэш-хроматографией на оксиде кремния (CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 49:1:0,25) получают третичный амин в виде белой пены (244 мг, 0,50 ммоль, 45%). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,20-1,35 (м, 2H), 1,47-1,70 (м, 3H), 1,80-2,16 (м, 3H), 2,55 (т, 2H, J=7,2 Гц), 2,60-2,85 (м, 2H), 3,27 (с, 3H), 3,48-3,67 (м, 4Н), 3,87 (с, 2H), 3,98 (дд, 1H, J=9,3, 6,0 Гц), 4,24-4,35 (м, 1H), 4,54-4,66 (м, 1H), 6,80 (д, 1H, J=1,2 Гц), 6,89 (д, 1H, J=1,2 Гц), 7,00 (дд, 1H, J=7,7, 4,7 Гц), 7,31 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,67-7,73 (м, 2H), 7,79-7,84 (м, 2H), 8,40 (д, 1H, J=3,9 Гц).

Получение N¹-(1-(2-метоксиэтил)-1Н-имидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамина:

Раствор фталимида (238 мг, 0,49 ммоль) и моногидрата гидразина (0,25 мл) в EtOH (5 мл) нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток переносят в насыщенный водный раствор NaHCO₃ (10 мл) и экстрагируют CH₂Cl₂ (15 мл × 3). Органический раствор сушат (Na₂SO₄), фильтруют, концентрируют при пониженном давлении. Очисткой колоночной флэш-хроматографией на оксиде кремния (CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 9:1:0,1) получают первичный амин в виде бледно-желтого масла (130 мг, 0,36 ммоль, 74%). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,23-1,42 (м, 4H), 1,60-1,75 (м, 1H), 1,84-2,14 (м, 3Н), 2,48-2,60 (м, 4H), 2,63-2,86 (м, 2H), 3,28 (с, 3H), 3,49-3,56 (м, 1H), 3,58-3,66 (м, 1H), 3,83 (с, 2H), 4,03 (дд, 1H, J=8,4, 6,0 Гц), 4,22-4,31 (м, 1H), 4,56-4,64 (м, 1H), 6,88 (д, 1H, J=1,5 Гц), 6,93 (д, 1H, J=1,5 Гц), 7,04 (дд, 1H, J=7,5, 4,5 Гц), 7,34 (дд, 1H, J=7,5, 1,5 Гц), 8,45 (дд, 1H, J=4,5, 1,5 Гц).

Получение СОЕДИНЕНИЯ 128:

К раствору свободного основания (48 мг, 0,13 ммоль) в ледяной АсОН (1,0 мл) добавляют насыщенный HBr в растворе НОАс (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 минут, далее разбавляют Et₂O (5 мл). Соль образует желтое масло и растворитель удаляют пипеткой. Остаток растворяют в безводном МеОН (0,5 мл), перемешивают в течение приблизительно 5 минут, далее разбавляют Et₂O (5 мл). Растворитель повторно удаляют пипеткой, нерастворимое вещество промывают Et₂O (2 мл × 2) и сушат при пониженном давлении, получая гидробромидную соль в виде мелкодисперсного, не совсем белого порошка (76 мг, 0,12 ммоль, 87%). ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,41-1,60 (м, 4H), 1,74-1,88 (м, 1H), 1,92-2,08 (м, 1H), 2,12-2,24 (м, 1H), 2,31-2,42 (м, 1H), 2,43-2,55 (м, 1H), 2,68-2,81 (м, 1H), 2,84-2,94 (м, 2H), 2,96-3,06 (м, 2H), 3,33 (с, 3H), 3,83 (т, 2H, J=4,8 Гц), 4,16 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,35 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,40-4,44 (м, 3H), 7,49 (д, 1H, J=1,8 Гц), 7,51 (д, 1H, J=1,8 Гц), 7,86 (дд, 1H, J=7,8, 6,0 Гц), 8,34 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,60 (д, 1H, J=5,7 Гц). ¹³C ЯМР (D₂O) δ 20,2, 20,5, 25,1, 25,4, 27,7, 39,6, 46,8, 47,9, 51,7, 59,0, 60,3, 70,5, 119,3, 123,3, 125,9, 139,4, 140,6, 145,6, 148,1, 151,3. ES-MC m/z 358 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для С₂₀Н₃₁N₅О•3,1HBr•1,4H₂O•0,2C₄H₁₀O: С, 38,34; H, 6,02; N, 10,75; Br 38,02. Найдено: С, 38,59; H, 5,93; N, 10,77; Br 37,63.

Пример 129

СОЕДИНЕНИЕ 129: N¹-(4-метил-1-пропил-1Н-имидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамина (гидробромидная соль)

Получение 1-аллил-4-метил-1Н-имидазола:

4-метилимидазол (2,0 г, 24,36 ммоль), аллилбромид (2,2 мл, 24,36 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (5,0 мл, 29,24 ммоль) в ДМФА (50 мл) перемешивают при 80°С в течение ночи. Далее реакционную смесь охлаждают, гасят насыщенным раствором NaHCO₃ (30 мл) и экстрагируют CH₂Cl₂ (4×40 мл). Объединенные органические слои сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют и сушат в вакууме с получением коричневого масла. Очисткой колоночной флэш-хроматографией на оксиде кремния, применяя 2% СН₃ОН/CH₂Cl₂, получают продукт в виде желтого масла (1,13 г, 40%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) (смесь региоизомеров) δ 2,17 и 2,22 (с, все 3H), 4,44-4,48 (м, все 2H), 5,19-5,24 (м, все 2H), 5,89-6,00 (м, все 1H), 6,61 и 6,79 (с, все 1H), 7,35 и 7,39 (с, все 1H).

Получение 1-аллил-4-метил-1Н-имидазол-2-карбоксальдегида:

К раствору указанного имидазола (1,23 г, 10,07 ммоль) в ТГФ (40 мл) и в атмосфере Ar (г) при -78°С добавляют н-BuLi (2,5М в гексанах). Через 45 минут по каплям добавляют ДМФА и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Далее ее гасят насыщенным водным раствором NH₄Cl (20 мл) и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют в CH₂Cl₂ (20 мл) и воде (10 мл) и фазы разделяют. Водный слой промывают дважды CH₂Cl₂ (25 мл). Оганический слой сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением желтого масла. Очисткой колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, применяя 2% СН₃ОН/CH₂Cl₂, получают продукт в виде желтого масла (575 мг, 38%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) (смесь региоизомеров) δ 2,26 и 2,30 (с, все 3H), 4,96-5,25 (м, все 4H), 5,91-5,97 (м, все 1H), 6,74 и 6,92 (м, все 1H), 9,70 и 9,73 (с, все 1H).

Получение 2-{4-[(1-аллил-4-метил-1Н-имидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]бутил}изоиндол-1,3-диона:

К раствору вышеуказанного альдегида (268 мг, 1,773 ммоль) и 2-[4-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)бутил]изоиндол-1,3-диона (743 мг, 2,13 ммоль) в CH₂Cl₂ (17 мл) добавляют триацетоксиборгидрид натрия (752 мг, 3,55 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Далее ее экстрагируют насыщенным раствором NaHCO₃ (3×20 мл). Органический слой сушат (MgSO₄), фильтруют, концентрируют и сушат в вакууме с получением желтой пены. Очисткой колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, применяя 10% CH₃ОН/этилацетат, получают продукт амин в виде бледно-желтой пены (263 мг, 31%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) (смесь региоизомеров) δ 1,52-1,60 (м, все 4H), 1,89-2,11 (м, все 8H), 2,56-2,66 (м, все 4H), 2,55 (т, 2H, J=7,5 Гц), 3,76 (д, 2H, J=6,0 Гц), 3,99 (т, 1H, J=6,0 Гц), 4,84-4,90 (м, все 1H) 4,93 и 4,96 (с, все 1H), 5,03-5,06 (м, все 2H), 5,83-5,87 (м, 1H), 6,43 (с, 1H), 6,99 (дд, 1H, J=3,0 Гц), 7,27 (д, 1H, J=6,0 Гц), 7,68-7,70 (м, 2H), 7,80-7,82 (м, 2H), 8,39 (д, 1H, J=3,0 Гц).

Получение N¹-(4-метил-1-пропил-1Н-имидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамина:

К раствору вышеуказанного амина (263 мг, 0,54 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляют гидрат гидразина (0,13 мкл, 2,72 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Далее растворитель удаляют при пониженном давлении. Очисткой радиальной хроматографией на силикагеле (2 мм пластина, применяя NH₄OH/CH₃OH/CH₂Cl₂; 1:4:100 → 1:6:100) получают желтое масло, которое по данным ¹Н ЯМР представляет собой смесь аллильного продукта и н-пропильного продукта.

Вышеуказанный амин (150 мг, 0,31 ммоль) в метаноле (15 мл) гидрируют при 40 psi в присутствии палладий/углерода (15 мл) в течение ночи. Далее реакционную смесь фильтруют через слой целита и фильтрат концентрируют досуха с получением желтого масла. Очисткой радиальной хроматографией (1 мм пластина, применяя NH₄OH/CH₃OH/CH₂Cl₂; 1:4:1001:7:100) получают продукт в виде желтого масла (67 мг, 61%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 0,83 (т, 3H, J=7,5 Гц), 1,59-1,69 (м, 3H), 1,97-2,02 (м, 4H), 2,13 (с, 3H), 2,53-2,70 (м, 8H), 3,72 (д, 2H), 3,87-3,92 (м, 1H), 4,03-4,07 (м, 2H), 6,50 (с, 1H), 7,04 (д, 1H, J=3,0 Гц), 7,34 (д, 1H, J=9,0 Гц), 8,50 (д, 1H, J=6,0 Гц).

Получение N¹-(4-метил-1-пропил-1Н-имидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамина (гидробромидной соли):

К раствору вышеуказанного амина (67 мг, 0,19 ммоль) в уксусной кислоте (2 мл) добавляют насыщенную бромистоводородной кислотой уксусную кислоту (2 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут. Далее ее растирают в диэтиловом эфире три раза и осадок сушат в вакууме. Твердое вещество повторно растворяют в безводном метаноле (0,5 мл) и растирают в диэтиловом эфире три раза с получением желтого твердого вещества (40 мг, 32%). ¹Н ЯМР (D₂O) δ 0,89 (т, 3H, J=7,5 Гц), 1,51 (ушир.с, 4H), 1,80 (кв, 3H, J=7,5 Гц), 1,97-2,01 (м, 1H), 2,16-2,20 (м, 1H), 2,31-2,35 (м, 4H), 2,49 (ушир.м, 1H), 2,71-2,76 (м, 1H), 2,88-2,90 (м, 2H), 2,99-3,01 (м, 2H), 4,06 (т, 3H, J=6,9 Гц), 4,27 (д, 1H, J=16,8 Гц), 4,38-4,43 (м, 1H), 7,14 (с, 1H), 7,87 (т, 1H, J=6,3 Гц), 8,35 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,59 (д, 1H, J=5,4 Гц). ¹³C ЯМР (D₂O) δ 9,40, 10,39, 20,24, 20,42, 23,27, 25,08, 25,42, 27,66, 39,55, 46,43, 49,39, 51,59, 60,27, 119,71, 125,90, 129,96, 139,27, 140,56, 143,47, 148,08, 151,38. ES-МС m/z 356 [М+Н]⁺. Элементный анализ. Вычислено для С₂₁Н₃₃N₅•3,0HBr•2,0H₂O•0,3С₄Н₁₀О: С, 40,61; Н, 6,60; N, 10,67; Br, 36,51. Найдено: С, 4,35; Н, 6,35; N, 10,43; Br, 36,39.

Пример 130

СОЕДИНЕНИЕ 130: Получение N¹-(1-пропил-1Н-имидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамина (гидробромидной соли)

К раствору 2-имидазолкарбоксальдегида (0,81 г, 8,4 ммоль) и диизопропилэтиламина (2,2 мл, 12,6 ммоль) в безводном ДМФА (28 мл) добавляют аллилбромид (0,88 мл, 10,1 ммоль) и раствор перемешивают при 60°С в течение 16 часов. Смесь далее концентрируют при пониженном давлении и остаток распределяют между дихлорметаном (20 мл) и бикарбонатом натрия (15 мл). Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют дихлорметаном (2×15 мл). Объединенные органические фазы далее сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (1:99 МеОН/CH₂Cl₂). Получают 2-(N-аллилимидазол)карбоксальдегид (0,62 г, 54%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 5,02 (д, 2H, J=6,0 Гц), 5,10 (д, 1H, J=18,0 Гц), 5,25 (д, 1H, J=9,0 Гц), 5,96 (м, 1H), 7,16 (с, 1H), 7,30 (с, 1H), 9,81 (с, 1H).

Применяя общую методику В, 2-[4-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)бутил]изоиндол-1,3-дион (0,80 г, 2,3 ммоль), 2-(N-аллилимидазол)карбоксальдегид (0,62 г, 4,5 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (1,16 г, 5,5 ммоль) перемешивают при комнатной температуре в дихлорметане (22 мл) в течение 16 часов с получением после обработки и колоночной хроматографии (1:4 этилацетат:гексан) 2-{4-[(1-аллил-1Н-имидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]бутил}изоиндол-1,3-диона в виде желтого масла (0,45 г, 40%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,26 (м, 2H), 1,50-1,70 (м, 3H), 1,75-2,00 (м, 1H), 2,03 (м, 2H), 2,54 (м, 2H), 2,57-2,80 (м, 2H), 3,55 (т, 2H, J=6,0 Гц), 3,83 (с, 2H), 3,97 (м, 1H), 4,84 (д, 1H, J=15,0 Гц), 4,92 (д, 1H, J=15,0 Гц), 5,07 (ушир.д, 2H, J=7,5 Гц), 5,93 (м, 1H), 6,77 (с, 1H), 6,82 (с, 1H), 7,01 (м, 1H), 7,30 (д, 1H, J=7,0 Гц), 7,70 (м, 2H), 7,82 (м, 2H), 8,40 (д, 1H, J=3,0 Гц).

Раствор вышеуказанного соединения (0,45 г, 0,96 ммоль) в безводном этаноле (10 мл) обрабатывают моногидратом гидразина (0,50 мл, 9,6 ммоль) и перемешивают в течение 16 час. Белую смесь далее фильтруют, концентрируют при пониженном давлении и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (10:1:84 метанол:гидроксид аммония:дихлорметан) с получением смеси N-пропильного и N-аллильного продуктов (0,19 г, 58%).

Вышеуказанное вещество (0,19 г) растворяют в безводном метаноле (5,6 мл) и реакционный сосуд продувают азотом. Добавляют 10% палладий-на-углероде (40 мг) и смесь перемешивают в атмосфере водорода (30 psi) в течение 16 часов. Реакционную смесь далее фильтруют через целит и растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенное вещество далее разбавляют этилацетатом (20 мл) и промывают насыщенным солевым раствором (4×15 мл) для удаления ДМФА. Органическую фазу далее сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (5:1:94 метанол:гидроксид аммония:дихлорметан). Получают N-(1-пропил-1Н-имидазол-2-илметил)-N-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамин (67 мг, 35%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 0,84 (т, 3H, J=7,5 Гц), 1,40 (ушир., 4H), 1,67 (м, 3H), 1,80-2,05 (м, 3H), 2,50-2,85 (м, 6H), 3,31 (ушир., 2H, NH), 3,78 (с, 2H), 3,96 (м, 1H), 4,07 (м, 1H), 4,14 (м, 1H), 6,81 (с, 1H); 6,89 (с, 1H), 7,06 (м, 1H), 7,35 (д, 1H, J=6,0 Гц), 8,51 (д, 1H, J=6,0 Гц).

Применение общей методики D: Вышеуказанное вещество (67 мг, 0,19 ммоль) конвертируют в гидробромидную соль с получением СОЕДИНЕНИЯ 130 (108 мг) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (D₂O) δ 0,90 (т, 3H, J=7,4 Гц), 1,50 (ушир., 4H), 1,81 (м, 3H), 2,04 (м, 1H), 2,17 (ушир.м, 1H), 2,36 (ушир.м, 1H), 2,48 (ушир.м, 1H), 2,75 (ушир.м, 1H), 2,89 (ушир., 2H), 3,00 (ушир., 2H), 4,10-4,18 (м, 3H), 4,34 (д, 1H, J=16,8 Гц), 4,40 (м, 1H), 7,47 (с, 2H), 7,86 (т, 2H, J=7,0 Гц), 8,34 (д, 1H, J=8,1 Гц), 8,59 (д, 1H, J=5,7 Гц). ¹³C ЯМР (D₂O) δ 10,43, 20,30, 20,42, 23,28, 25,08, 25,42, 27,68, 39,56, 46,60, 49,72, 51,63, 60,36, 119,11, 123,29, 125,93, 139,35, 140,59, 144,68, 148,12, 151,28. ES-MC m/z 342 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для С₂₀Н₃₁N₅•3,5HBr•1,9Н₂O•0,3С₄Н₁₀О: С, 37,38; Н, 6,11; N, 10,28; Br, 41,06. Найдено: С, 37,43; Н, 5,86; N, 10,28; Br, 40,90.

Пример 131

СОЕДИНЕНИЕ 131: Получение N¹-(1-метил-1Н-имидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамина (гидробромидной соли)

Получение 2-{4-[(1-метил-1Н-имидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]бутил}изоиндол-1,3-диона:

К раствору 2-[4-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)бутил]изоиндол-1,3-диона (190 мг, 0,544 ммоль) и 1-метил-2-имидазолкарбоксальдегида (54 мг, 0,49 ммоль) в CH₂Cl₂ (2,5 мл) добавляют триацетоксиборгидрид натрия (209 мг, 0,99 ммоль). Далее смесь разбавляют CH₂Cl₂ (15 мл) и экстрагируют насыщенным раствором NaHCO₃ (2×15 мл). Органический слой сушат (MgSO₄), фильтруют, концентрируют и сушат в вакууме с получением желтого масла. Очисткой радиальной хроматографией на силикагеле (2 мм пластина, применяя NH₄OH/CH₃OH/CH₂Cl₂; 1:1:100 → 1:3:100, градиентное элюирование) получают требуемый продукт в виде желтого масла (160 мг, 73%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,24-1,31 (м, 2H), 1,51-1,66 (м, 2Н), 1,84-2,07 (м, 3Н), 2,53-2,76 (м, 5Н), 3,54 (т, 2H, J=7,2 Гц), 3,77 (2, 3Н), 3,74 (д, 2H, J=15,9 Гц), 3,97 (т, 1H, J=9,0 Гц), 6,73 (с, 1H), 6,77 (с, 1H), 6,99 (дд, 1H, J=7,5, 4,8 Гц), 7,30 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,68-7,72 (м, 2H), 7,78-7,84 (м, 2H), 8,40 (д, 1H, J=3,9 Гц).

Получение N¹-(1-метил-1Н-имидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамина:

К раствору вышеуказанного амина (152 мг, 0,34 ммоль) в этаноле (8 мл) добавляют гидрат гидразина (83 мкл, 1,71 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Далее растворитель удаляют при пониженном давлении с получением желтого твердого вещества. Очисткой радиальной хроматографией на силикагеле (1 мм пластина, применяя NH₄OH/CH₃OH/CH₂Cl₂; 1:3:100 → 1:6:100, градиентное элюирование) получают требуемый продукт в виде желтого масла (48 мг, 47%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,33-1,35 (ушир.с, 2H), 1,64-1,67 (м, 1H), 1,87-2,05 (м, 3H), 2,52-2,77 (м, 6H), 3,43 (с, 2H), 3,71 (с, 3H), 3,81 (с, 2H), 4,00 (т, 1H, J=7,4 Гц), 6,76 (с, 1H), 6,84 (с, 1H), 7,03 (дд, 1H, J=7,7, 4,8 Гц), 7,33 (д, 1H, J=7,5 Гц), 8,44 (д, 1H, J=4,5 Гц).

Получение N¹-(1-метил-1Н-имидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамина (гидробромидной соли):

К раствору вышеуказанного амина (48 мг, 0,015 ммоль) в уксусной кислоте (3 мл) добавляют насыщенную бромистоводородной кислотой уксусную кислоту (2 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут. Далее ее растирают в диэтиловом эфире три раза с получением белого твердого вещества. Твердое вещество растворяют в метаноле (1 мл) и его растирают в диэтиловом эфире три раза с получением СОЕДИНЕНИЯ 131 в виде белого твердого вещества (72 мг, 79%). ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,52-1,55 (м, 4Н), 1,75-1,89 (м, 1H), 2,01 (кв, 1H, J=13,2 Гц), 2,15-2,21 (м, 1H), 2,36-2,39 (м, 1H), 2,49-2,55 (м, 1H), 2,74-2,82 (м, 1H), 2,89-2,91 (м, 2H), 3,00-3,03 (м, 2H), 3,83 (с, 3H), 4,22 (АВкв, 2H, J=53,9, 16,8 Гц), 4,42 (дд, 1H, J=9,0, 5,4 Гц), 7,42 (АВкв, 2H, J=12,9, 2,1 Гц), 7,86 (дд, 1H, J=8,1, 6,0 Гц), 8,35 (д, 1H, J=8,1 Гц), 8,59 (д, 1H, J=5,1 Гц). ¹³C ЯМР (D₂O) δ 20,29, 20,43, 25,08, 25,36, 27,67, 34,73, 39,56, 46,37, 51,71, 60,28, 118,73, 124,50, 125,90, 139,35, 140,60, 144,98, 148,10, 151,33. ES-MC m/z 314 [М+H]⁺. Элементный анализ. Вычислено для C₁₈H₂₇N₅•3,0НВr•2,1Н₂O: С, 36,40; H, 5,80; N, 11,79; Br, 40,35. Найдено: С, 36,28; H,5,78; N, 11,48; Br, 40,66.

Пример 132

СОЕДИНЕНИЕ 132: Получение N¹-(1-аллил-1Н-имидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамина (гидробромидной соли)

К раствору 2-имидазолкарбоксальдегида (0,81 г, 8,4 ммоль) и диизопропилэтиламина (2,2 мл, 12,6 ммоль) в безводном ДМФА (28 мл) добавляют аллилбромид (0,88 мл, 10,1 ммоль) и раствор перемешивают при 60°С в течение 16 часов. Смесь далее концентрируют при пониженном давлении и остаток распределяют между дихлорметаном (20 мл) и бикарбонатом натрия (15 мл). Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют дихлорметаном (2×15 мл). Объединенные органические фазы далее сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (1:99 МеОН/CH₂Cl₂). Получают 2-(N-аллилимидазол)карбоксальдегид (0,62 г, 54%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 5,02 (д, 2H, J=6,0 Гц), 5,10 (д, 1H, J=18,0 Гц), 5,25 (д, 1H, J=9,0 Гц), 5,96 (м, 1H), 7,16 (с, 1H), 7,30 (с, 1H), 9,81 (c, 1H).

Применяя общую методику В, 2-[4-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)бутил]изоиндол-1,3-дион (0,80 г, 2,3 ммоль), 2-(N-аллилимидазол)карбоксальдегид (0,62 г, 4,5 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (1,16 г, 5,5 ммоль) перемешивают при комнатной температуре в дихлорметане (22 мл) в течение 16 часов с получением после обработки и колоночной хроматографии (1:4 этилацетат:гексан) 2-{4-[(1-аллил-1Н-имидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]бутил}изоиндол-1,3-диона в виде желтого масла (0,45 г, 40%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,26 (м, 2H), 1,50-1,70 (м, 3H), 1,75-2,00 (м, 1H), 2,03 (м, 2H), 2,54 (м, 2H), 2,57-2,80 (м, 2H), 3,55 (т, 2H, J=6,0 Гц), 3,83 (с, 2H), 3,97 (м, 1H), 4,84 (д, 1H, J=15,0 Гц), 4,92 (д, 1H, J=15,0 Гц), 5,07 (ушир.д, 2H, J=7,5 Гц), 5,93 (м, 1H), 6,77 (с, 1H), 6,82 (с, 1H), 7,01 (м, 1H), 7,30 (д, 1H, J=7,0 Гц), 7,70 (м, 2H), 7,82 (м, 2H), 8,40 (д, 1H, J=3,0 Гц).

Раствор вышеуказанного соединения (0,40 г, 0,85 ммоль) в безводном этаноле (8,4 мл) обрабатывают н-бутиламином (0,85 мл, 8,5 ммоль) и перемешивают в течение 16 час при 80°С. Раствор далее концентрируют при пониженном давлении и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (2:1:97 метанол:гидроксид аммония:дихлорметан). Получают N-(1-аллил-1Н-имидазол-2-илметил)-N-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамина (0,19 г, 66%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,35 (ушир., 4H), 1,67 (м, 1H), 1,80-2,10 (м, 3H), 2,55 (ушир., 4H), 2,62-2,80 (м, 2H), 3,80 (с, 2H), 4,02 (м, 1H), 4,75 (дд, 1H, J=4,5, 18,0 Гц), 4,89 (д, 1H, J=18,0 Гц), 5,05 (дд, 1H, J=4,5, 18,0 Гц), 5,09 (д, 1H, J=18,0 Гц), 5,88 (м, 1H), 6,81 (с, 1H), 6,90 (с, 1H), 7,04 (м, 1H), 7,33 (д, 1H, J=6,0 Гц), 8,45 (д, 1H, J=6,0 Гц).

Применение общей методики D: Вышеуказанное вещество (180 мг, 0,53 ммоль) преобразуют в гидробромидную соль с получением СОЕДИНЕНИЯ 132 (312 мг) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,53 (ушир., 5H), 1,81 (ушир.м, 1H), 1,96 (м, 1H), 2,18 (ушир.м, 1H), 2,34 (ушир., 1H), 2,48 (ушир.м, 1H), 2,74 (ушир.м, 1H), 2,89 (ушир., 2H), 3,00 (ушир., 2H), 4,14 (д, 1H, J=16,8 Гц), 4,32 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,38 (м, 1H), 4,85 (ушир.д, 2H, J=5,1 Гц), 5,18 (д, 1H, J=17,1 Гц), 5,40 (д, 1H, J=10,5 Гц), 6,02 (м, 1H), 7,48 (д, 1H, J=1,8 Гц), 7,51 (д, 1H, J=1,8 Гц), 7,87 (т, 2H, J=6,8 Гц), 8,35 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,60 (д, 1Н, J=5,7 Гц). ¹³C ЯМР (D₂O) δ 20,23, 20,39, 25,08, 25,39, 27,66, 39,57, 46,51, 50,32, 51,57, 60,32, 119,20, 119,92, 123,65, 125,95, 131,00, 139,35, 140,60, 145,01, 148,14, 151,27. ES-MC m/z 340 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для C₂₀H₂₉N₅•3,0HBr•1,6H₂О: С, 39,31; H, 5,81; N, 11,46; Br, 39,23. Найдено: С, 39,54; H, 5,80; N, 11,07; Br, 39,13.

Пример 133

СОЕДИНЕНИЕ 133: Получение N¹-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-α]пиридин-3-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамина (гидробромидной соли)

Получение 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-α]пиридин-3-карбальдегида:

К раствору 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-α]пиридина (получен, как описано Lattrell, R. et al. The J. of Antibiotics 1988, 41, 1395-1408) в ТГФ (7 мл) при -78°С добавляют раствор н-бутиллития (2,5 М в гексанах, 0,70 мл, 1,75 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 10 минут. К смеси при -78°С добавляют ДМФА (1,0 мл) и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 часов перед гашением насыщенным водным раствором NH₄Cl (5 мл). Смесь разбавляют EtOAc (30 мл) и насыщенным солевым раствором и органическую фазу промывают насыщенным солевым раствором (1×30 мл), сушат (Na₂SO₄) и концентрируют в вакууме. Полученное в результате коричневое масло (191 мг) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂/MeOH, 96:4) с получением требуемого альдегида (105 мг, 40%) в виде оранжевого масла. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,83-1,89 (м, 2H), 1,94-2,02 (м, 2H), 2,85 (т, 2H, J=6 Гц), 4,39 (т, 2H, J=6 Гц), 7,05 (с, 1H), 9,71 (с, 1H).

Применение общей методики В: К перемешиваемому раствору 2-[4-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)бутил]изоиндол-1,3-диона (174 мг, 0,50 ммоль) и 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-α]пиридин-3-карбальдегида (82 мг, 0,48 ммоль) в безводном CH₂Cl₂ (7 мл) добавляют NaBH(OAc)₃ (152 мг, 0,72 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5,5 часов. Полученную желтую пену (271 мг) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 96:4:0, далее 92:8:0, далее 94:4:2) с получением требуемого амина (153 мг, 66%) в виде белой пены.

К раствору вышеуказанного фталимида (153 мг, 0,32 ммоль) в EtOH (4 мл) добавляют безводный гидразин (0,055 мл, 1,73 ммоль) и смесь перемешивают в течение ночи. Полученное в результате белое твердое вещество фильтруют через фильтровальную бумагу, тщательно промывая CH₂Cl₂ и фильтрат концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают радиальной хроматографией на силикагеле (1 мм пластина, CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 50:1:1, далее 20:1:1, далее 10:1:1) с получением требуемого свободного амина (72 мг, 64%) в виде бледно-желтого масла.

Применение общей методики D: Конверсией вышеуказанного вещества (72 мг, 0,20 ммоль) в гидробромидную соль получают СОЕДИНЕНИЕ 133 (106 мг, 78%) в виде желтого твердого вещества. ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,48-1,60 (м, 4H), 1,75-1,87 (м, 3H), 1,96-2,07 (м, 3H), 2,16-2,20 (м, 1Н), 2,34-2,38 (м, 1H), 2,49-2,55 (м, 1H), 2,74-2,83 (м, 3H), 2,89-2,95 (м, 2H), 2,99-3,02 (м, 2H), 4,06-4,13 (м, 3H), 4,24 (д, 1H, J=16,8, Гц), 4,42 (дд, 1Н, J=10,5, 5,4 Гц), 7,14(с, 1H), 7,85 (дд, 1H, J=7,8, 6 Гц), 8,33 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,58 (д, 1H, J=5,7 Гц). ¹³C ЯМР (D₂O) δ 18,77, 20,19, 20,42, 21,77, 25,10, 25,39, 27,68, 39,59, 44,44, 46,04, 51,84, 60,13, 114,38, 125,85, 132,38, 139,32, 140,57, 142,58, 148,04, 151,44. ES-MC m/z 354 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для C₂₁H₃₁N₅•3,3HBr•0,9H₂O•0,4C₄H₁₀O: С, 40,73; H, 6,07; N, 10,51; Br, 39,57. Найдено: С, 40,48; H, 5,71; N, 10,34; Br, 39,83.

Пример 134

СОЕДИНЕНИЕ 134: Получение N¹-(4-метоксиметил-1Н-имидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамина (гидробромидной соли)

Получение 4(и 3)-метоксиметил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-карбальдегида:

К раствору гидрохлорида 4-(гидроксиметил)имидазола (578 мг, 4,30 ммоль) в ДМФА (3,5 мл) добавляют DIPEA (1,9 мл, 10,9 ммоль) и 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид (0,83 мл, 4,69 ммоль) и смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют EtOAc (60 мл) и насыщенным солевым раствором (40 мл) и органический слой промывают насыщенным солевым раствором (2×40 мл), сушат (Na₂SO₄) и концентрируют. Полученное в результате желтое масло (1,04 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 96:4:0, далее 94:4:2, далее 88:10:2) с получением требуемого SEM-защищенного имидазола (416 мг, 42%) в виде смеси региоизомеров.

К раствору вышеуказанного спирта (416 мг, 1,82 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 0°С добавляют NaH и смесь перемешивают в течение 30 мин. К полученной в результате суспензии добавляют MeI и реакционную смесь перемешивают в температурном интервале от 0°С до комнатной температуры в течение 2,5 час перед разбавлением Н₂О (20 мл) и EtOAc (25 мл). Органическую фазу промывают насыщенным солевым раствором (1×25 мл), сушат (Na₂SO₄) и концентрируют с получением требуемого метилового эфира (430 мг) в виде желтого масла.

К раствору вышеуказанного имидазола (430 мг, 1,78 ммоль) в ТГФ (10 мл) при -78°С добавляют раствор н-бутиллития (2,5 М в гексанах, 0,71 мл, 1,78 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 10 мин. К смеси при температуре -78°С добавляют ДМФА (1,0 мл) и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 часов перед гашением насыщенным водным раствором NH₄Cl (10 мл). Смесь разбавляют EtOAc (30 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл) и органическую фазу промывают насыщенным солевым раствором (1×30 мл), сушат (Na₂SO₄) и концентрируют в вакууме. Полученное в результате желтое масло очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексаны/EtOAc, 2:1) с получением смеси требуемых двух региоизомерных альдегидов (194 мг, 40%) в виде желтого масла. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,83-1,89 (м, 2H), 1,94-2,02 (м, 2H), 2,85 (т, 2H, J=6 Гц), 4,39 (т, 2H, J=6 Гц), 7,05 (с, 1H), 9,71 (с, 1H).

Применение общей методики В: К перемешиваемому раствору 2-[4-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)бутил]изоиндол-1,3-диона (269 мг, 0,77 ммоль) и 4(и 3)-метоксиметил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-карбальдегида (194 мг, 0,72 ммоль) в безводном CH₂Cl₂ (8 мл) добавляют NaBH(OAc)₃ (236 мг, 1,11 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Полученное в результате неочищенное коричневое масло (459 мг) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂/MeOH, 96:4) с получением требуемого амина (329 мг, 76%) в виде бледно-желтого масла.

Раствор SEM-защищенного имидазола (329 мг, 0,55 ммоль) в 4 N HCl (8 мл) перемешивают при 60°С в течение 4,5 час, далее охлаждают при комнатной температуре и нейтрализуют твердым K₂CO₃ (8,1 г). Взвесь разбавляют Н₂О (15 мл) и CH₂Cl₂ (30 мл) и водную фазу экстрагируют CH₂Cl₂ (3×30 мл). Объединенные органические слои сушат (Na₂SO₄), концентрируют и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂/MeOH, 96:4, далее 92:8) с получением требуемого продукта (248 мг, 96%) в виде прозрачного масла.

К раствору вышеуказанного фталимида (248 мг, 0,52 ммоль) в EtOH (4 мл) добавляют безводный гидразин (0,10 мл, 3,15 ммоль) и смесь перемешивают в течение ночи. Полученное в результате белое твердое вещество фильтруют через фильтровальную бумагу, тщательно промывая CH₂Cl₂ и фильтрат концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают радиальной хроматографией на силикагеле (1 мм пластина, CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 50:1:1, далее 25:1:1, далее 10:1:1) с получением требуемого свободного амина (83 мг, 46%) в виде прозрачного масла.

Применение общей методики D: Конверсией вышеуказанного вещества (83 мг, 0,18 ммоль) в гидробромидную соль получают СОЕДИНЕНИЕ 134 (137 мг, 88%) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,44-1,55 (м, 4H), 1,79-2,01 (м, 2H), 2,14-2,18 (м, 1H), 2,26-2,31 (м, 1H), 2,43-2,53 (м, 1H), 2,72-2,79 (м, 1H), 2,88-2,92 (м, 2H), 2,98-3,01 (м, 2H), 3,40 (с, 3H), 4,16 (д, 1H, J=16,2 Гц), 4,29 (д, 1H, J=16,2 Гц), 4,42 (дд, 1H, J=10,5, 5,4 Гц), 4,58 (с, 2H), 7,47 (с, 1H), 7,86 (дд, 1H, J=7,8, 6 Гц), 8,34 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,59 (д, 1H, J=5,7 Гц). ¹³C ЯМР (D₂O) δ 20,33, 20,46, 25,08, 25,37, 27,63, 39,59, 47,43, 51,36, 58,23, 60,30, 63,39, 118,68, 125,90, 129,93, 139,28, 140,51, 146,34, 148,04, 151,45. ES-MC m/z 344 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для C₁₉H₂₉N₅O•3,2HBr•0,7H₂O•0,4C₄H₁₀O: С, 38,38; Н, 5,88; N, 10,86; Br, 39,66. Найдено: С; 38,42; Н, 5,75; N, 10,92; Br, 39,56.

Пример 135

СОЕДИНЕНИЕ 135: Получение N¹-(1-аллил-1Н-имидазол-2-илметил)-N¹-(S)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамина (гидрохлоридной соли)

Получение 1-аллил-1Н-имидазол-2-карбальдегида:

К раствору 2-имидазолкарбоксальдегида (15,0 г, 156 ммоль), аллилбромида (22,6 г, 187 ммоль) и диизопропилэтиламина (40,7 мл, 234 ммоль) перемешивают в N,N-диметилформамиде (500 мл) в течение 23 часов. Раствор удаляют при пониженном давлении и осадок растворяют в дихлорметане (370 мл). Раствор однократно промывают насыщенным раствором карбоната натрия (185 мл). Слои разделяют и водную фазу экстрагируют дихлорметаном (2х280 мл). Объединенные органические части сушат сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением желтого масла. Неочищенное вещество далее очищают флэш-хроматографией (99:1 CH₂Cl₂/метанол) с получением требуемого соединения (12,8 г, 60%) в виде желтого масла. ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃, δ м.д.) 5,04 (д, 2H, J=5,5 Гц), 5,11 (д, 1H, J=17,5 Гц), 5,25 (д, 1H, J=10,0 Гц), 5,90-6,05 (м, 1H), 7,16 (с, 1H), 7,30 (с, 1H), 9,81 (с, 1H). ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃, δ м.д.) 49,77, 118,61, 126,00, 131,74, 132,39, 143,17, 182,05.

Получение N¹-(1-аллил-1Н-имидазол-2-илметил)-N¹-(S)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамина (СОЕДИНЕНИЯ 135)

Применение общей методики В: Реакцией N¹-(S)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-илбутан-1,4-диамина (29,86 г, 85 ммоль) и 1-аллил-1Н-имидазол-2-карбальдегида (12,8 г, 94 ммоль) с NaBH(OAc)₃ (18,0 г, 85 ммоль) в CH₂Cl₂ (470 мл) в течение 39 часов с последующей очисткой неочищенного вещества флэш-хроматографией (4:1 AcOEt/гексан) получают 21 г желтого масла. ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃, δ м.д.) 3,55 (т, 2H, J=7,0 Гц), 1,20-2,80 (серии м, 12H), 3,84 (с, 2H), 3,98 (м, 1H), 4,87 (дд, 1H, J=1,0 и 17,0 Гц), 4,70-5,15 (м, 2H), 5,08 (дд, 1H, J=1,0 и 10,0 Гц), 5,80-6,00 (м, 1H), 6,76 (д, 1H, J=1,0 Гц), 6,82 (д, 1H, J=1,0 Гц), 7,00 (дд, 1H, J=4,5 и 7,5 Гц), 7,31 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,65-7,75 (м, 2H), 7,75-7,85 (м, 2H), 8,41 (д, 1H, J=4,5 Гц).

2-{4-[(S)-(1-аллил-1Н-имидазол-2-илметил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино]бутил}изоиндол-1,3-дион (21 г, 45 ммоль) растворяют в этаноле (450 мл) и обрабатывают н-бутиламином (44,6 мл, 450 ммоль). Раствор перемешивают при 60°С в течение 21 час. Смесь концентрируют при пониженном давлении и очищают флэш-хроматографией (97:2:1 CH₂Cl₂/метанол/NH₄OH) и медленно повышают количество метанола от 2% до 10%). Наиболее чистые фракции (7,37 г, 77%) обрабатывают по методике высаливания.

По общей методике D конверсией вещества в его гидрохлоридную соль и повторным осаждением из смеси метанол/диэтиловый эфир получают СОЕДИНЕНИЕ 135 (7,97 г, 82%) в виде бежевого твердого вещества. ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃, δ м.д.) 1,45-1,60 (м, 4H), 1,65-1,85 (м, 1H), 1,85-2,05 (м, 1H), 2,05-2,20 (м, 1H), 2,25-2,40 (м, 1H), 2,40-2,55 (м, 1H), 2,65-2,80 (м, 1H), 2,85-2,95 (м, 2H), 2,95-3,05 (м, 2H), 4,10 (д, 1H, J=17,0 Гц), 4,28 (д, 1H, 17,0 Гц), 4,30-4,40 (м, 1H), 4,80-4,85 (м, 2H), 5,14 (д, 1H, J=17,0 Гц), 5,36 (д, 1H, J=10,5 Гц), 5,90-6,10 (м, 1H), 7,46 (д, 1H, J=2,0 Гц), 7,81 (дд, 1H, J=5,5 и 8,0 Гц), 8,28 (д, 1H, J=8,0 Гц), 8,57 (д, 1H, J=5,5 Гц). ¹³С ЯМР ((75 МГц, D₂O, δ м.д.) 20,20, 20,40, 25,06, 25,37, 27,66, 39,58, 46,50, 50,30, 51,56, 60,29, 119,17, 119,91, 123,62, 125,93, 131,02, 139,34, 140,55, 145,01, 148,11, 151,23. ES-МС m/z 340 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для C₂₀H₂₉N₅•3,2HC1•3H₂O•0,3С₄Н₁₀О: С, 47,82; H, 7,80; N, 13,15; Cl, 21,31. Найдено: С, 47,98; H, 7,60; N, 13,11; Cl, 21,17.

Пример 136

СОЕДИНЕНИЕ 136: Получение N¹-{2-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]этил}гуанидина (гидробромидной соли)

Применение общей методики В: Реакцией N-(трет-бутоксикарбонил)-2-аминоацетальдегида (0,204 г, 1,28 ммоль) и (1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (0,284 г, 1,02 ммоль) с NaBH(OAc)₃ (0,430 г, 2,03 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл) получают 0,71 г желтой пены. Пену растворяют в ТГФ (10 мл) и обрабатывают 6 N хлористоводородной кислотой (10 мл). Полученный в результате раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Раствор нейтрализуют твердым K₂CO₃ (5 г), разбавляют водой (5 мл) и экстрагируют CH₂Cl₂ (3×20 мл). Объединенные органические экстракты сушат (Na₂SO₄) и концентрируют. Очисткой неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (20:1:1 CH₂Cl₂-CH₃OH-NH₄OH) получают 0,205 г (64%) N¹-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)этан-1,2-диамина в виде желтого твердого вещества. К раствору N¹-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)этан-1,2-диамина (0,205 г, 0,64 ммоль) в безводном ТГФ (6 мл) добавляют N,N'-бис-(трет-бутоксикарбонил)-1Н-пиразол-1-карбоксамидина (Tetrahedron Lett. 1993, 34, 3389) (0,201 г, 0,64 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Смесь концентрируют и полученное в результате масло очищают колоночной хроматографией на силикагеле (40:1:1 CH₂Cl₂-CH₃OH-NH₄OH) и получают 0,267 г (74%) N,N'-бис-(трет-бутоксикарбонил)-N^''-{2-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]этил}гуанидина в виде белой пены.

Применение общей методики D: Конверсией белой пены (257 мг) в гидробромидную соль с одновременным удалением BOC-защитных групп, с последующим переосаждением промежуточного твердого вещества из смеси метанол/эфир получают СОЕДИНЕНИЕ 136 (253 мг, 86%) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,77-1,87 (м, 1H), 1,97-2,18 (м, 2Н), 2,32-2,37 (м, 1H), 2,75-2,84 (м, 1H), 2,96-3,10 (м, 3H), 3,19-3,33 (м, 2H), 4,39 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,51-4,57 (м, 2H), 7,58-7,61 (м, 2H), 7,77-7,88 (м, 3H), 8,34 (д, 1H, J=8,1 Гц), 8,65 (д, 1H, J=5,7 Гц). ¹³C ЯМР (D₂O) δ 20,33, 20,57, 27,71, 39,96, 48,11, 50,17, 60,70, 114,33, 126,03, 126,99, 131,28, 139,68, 140,87, 148,18, 150,46, 150,84,; ES-MC m/z 364 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для C₂₀H₂₅N₇•3,0HBr•1,5H₂O•2C₄H₁₀O: С, 38,55; Н, 5,13; N, 15,13; Br, 36,99. Найдено: С, 38,54; Н, 5,07; N, 15,05; Br, 36,95.

Пример 137

СОЕДИНЕНИЕ 137: Получение метилового эфира {4-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]бутиламино}уксусной кислоты (гидробромидной соли)

Получение метилового эфира [(2-нитробензолсульфонил)-(4-оксобутил)амино]уксусной кислоты

К раствору 4-амино-1-бутанола (555 мг, 6,23 ммоль) в смеси ТГФ/насыщенный водный раствор NaHCO₃ (2:1, 15 мл) при 0°С добавляют 2-нитробензолсульфонилхлорид (1,4492, 6,54 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Смесь разбавляют CH₂Cl₂ (40 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO₃ (30 мл) и водный слой экстрагируют CH₂Cl₂ (1×30 мл). Объединенные органические экстракты сушат (Na₂SO₄) и концентрируют в вакууме. Полученное в результате желтое твердое вещество (1,74 г) промывают Et₂O (3×15 мл) и сушат в вакууме с получением нозилзащищенного спирта (1,34 г, 78%) в виде белого твердого вещества.

К суспензии вышеуказанного спирта (1,34 г, 4,89 ммоль) и К₂СО₃ (1,346 г, 9,74 ммоль) в СН₃CN (20 мл) добавляют метилбромацетат (0,55 мл, 5,81 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи, далее при 50°С в течение 4 час. Смесь охлаждают до комнатной температуры, концентрируют, разбавляют CH₂Cl₂ (50 мл) и промывают Н₂О (40 мл). Водный слой экстрагируют CH₂Cl₂ (1×15 мл) и объединенные органические слои сушат (Na₂SO₄) и концентрируют с получением алкилированного амина (1,59 г) в виде бледно-желтого масла.

Раствор вышеуказанного спирта (881 мг, 2,55 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл) обрабатывают молекулярными ситами (837 мг), оксидом N-метилморфолина (673 мг, 5,75 ммоль) и ТРАР (64 мг, 0,18 ммоль). Смесь перемешивают в течение 1,5 часов и далее фильтруют через оксид кремния, промывая смесью 1:1 EtOAc/гексаны. Фильтрат далее концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (414 мг, 47%) в виде бледно-желтого масла. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,86 (кв, 2H, J=6 Гц), 2,57 (т, 2H, J=6 Гц), 3,43 (т, 2H, J=6 Гц), 3,65 (с, 3H), 4,17 (с, 2H), 7,59-7,62 (м, 1H), 7,68-7,71 (м, 2H), 8,02-8,05 (м, 1H), 9,75 (с, 1H).

Применение общей методики В: К перемешиваемому раствору (1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (155 мг, 0,56 ммоль) и метилового эфира [(2-нитробензолсульфонил)-(4-оксобутил)амино]уксусной кислоты (189 мг, 0,55 ммоль) в безводном CH₂Cl₂ (10 мл) добавляют NaBH(OAc)₃ (159 мг, 0,75 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Полученное в результате неочищенное коричневое масло (0,81 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 95:4:1) с получением требуемого амина (166 мг, 48%) в виде желтой пены.

К перемешиваемому раствору вышеуказанного нозилзащищенного амина (125 мг, 0,21 ммоль) в безводном СН₃CN (5 мл) при комнатной температуре добавляют тиофенол (0,12 мл, 1,17 ммоль) с последующим добавлением порошка К₂СО₃ (177 мг, 1,28 ммоль). Полученный в результате ярко-желтый раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении и к остатку добавляют CH₂Cl₂ (30 мл) и воду (30 мл). Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют CH₂Cl₂ (2×10 мл). Объединенные органические фазы сушат (Na₂SO₄) и концентрируют. Очисткой неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 94:4:2) с последующей радиальной хроматографией на силикагеле (1 мм пластина, CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 100:1:1, далее 50:1:1, далее 25:1:1) получают свободное основание (33 мг, 37%) в виде прозрачного масла.

Применение общей методики D: Конверсией вышеуказанного вещества (33 мг, 0,078 ммоль) в гидробромидную соль получают СОЕДИНЕНИЕ 137 (43 мг, 78%) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,54-1,59 (м, 4H), 1,76-1,90 (м, 1H), 1,97-2,09 (м, 1H), 2,16-2,21 (м, 1H), 2,36-2,39 (м, 1H), 2,55-2,61 (м, 1H), 2,81-2,88 (м, 1H), 2,99-3,02 (ушир.м, 4H), 3,78 (с, 3H), 3,93 (с, 2H), 4,40 (д, 1H, J=16,8 Гц), 4,49-4,57 (м, 1H), 4,54 (д, 1H, J=16,8 Гц), 7,60 (дд, 2H, J=6, 3 Гц), 7,80 (дд, 2H, J=6, 3 Гц), 7,87 (дд, 1H, J=7,8, 6 Гц), 8,34 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,64 (д, 1H, J=5,7 Гц). ¹³C ЯМР (D₂O) δ 20,44, 23,66, 25,38, 27,65, 47,57, 47,62, 48,26, 51,64, 53,85, 60,67, 114,27, 125,94, 126,93, 131,00, 139,35, 140,61, 148,11, 151,24, 151,77, 168,15. ES-МС m/z 422 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для С₂₄Н₃₁N₅O₂•3,0НВr•2,2Н₂O: С, 40,95; H, 5,50; N, 9,95; Br, 34,05. Найдено: С, 40,91; Н, 5,57; N, 9,67; Br, 34,32.

Пример 138

СОЕДИНЕНИЕ 138: Получение {4-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(S)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино]бутил}амида пиразин-2-карбоновой кислоты

К раствору N^'-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N^'-(S)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-илбутан-1,4-диамина (211 мг, 0,60 ммоль) в СН₂Cl₂ (5 мл) добавляют 2-пиразинкарбоновую кислоту (74,8 мг, 0,60 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (0,21 мл, 1,2 ммоль), HOBT (97,7 мг, 0,72 ммоль) и EDC (139 мг, 0,72 ммоль). Полученный в результате раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляют СН₂Cl₂ (15 мл) и насыщенным солевым раствором (25 мл), фазы смешивают и разделяют. Водный слой экстрагируют СН₂Cl₂ (2×15 мл) и объединенные органические экстракты сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Очисткой неочищенной белой пены флэш-хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 100:3:1) получают указанное в заголовке соединение (166 мг, 60%) в виде белой пены. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,42-1,80 (м, 7H), 1,86-2,09 (м, 2H), 2,16-2,26 (м, 1H), 2,58-2,90 (м, 4H), 3,23-3,37 (м, 2H), 4,13 (д, 1H, J=16,8 Гц), 4,04 (д, 1H, J=16,8 Гц), 4,02-4,11 (м, 1H), 7,11-7,22 (м, 3H), 7,42 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,46-7,52 (м, 1H), 7,60-7,76 (м, 2H), 8,43 (т, 1H, J=1,5 Гц), 8,58 (д, 1H, J=3,9 Гц), 8,71 (д, 1H, J=2,4 Гц), 9,34 (д, 1H, J=1,2 Гц). ¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 21,76, 24,03, 26,20, 27,35, 29,56, 39,38, 49,92, 50,39, 62,15, 111,37, 119,11, 121,91, 122,59, 134,98, 137,73, 142,83, 144,64, 144,83, 147,01, 147,47, 156,91, 157,84, 163,25. ES-MC m/z 456 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для C₂₄H₂₅N₇O₂•0,6H₂O: С, 66,96; H, 6,53; N, 21,02. Найдено: С, 66,94; H, 6,54; N, 21,05.

Пример 139

СОЕДИНЕНИЕ 139: Получение {3-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]пропил}амида пиридин-2-карбоновой кислоты (гидробромида)

К перемешиваемому раствору пиколиновой кислоты (36,7 мг, 0,30 ммоль) в безводном ДМФА (3 мл) добавляют N,N-диизопропилэтиламин (0,10 мл, 0,6 ммоль), HOBT (48,3 мг, 0,36 ммоль), EDC (68,6 мг, 0,36 ммоль) и N¹-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)пропан-1,3-диамин (100 мг, 0,30 ммоль). Полученный в результате раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (40 мл), насыщенным солевым раствором (15 мл) и H₂O (5 мл) и два слоя интенсивно смешивают в течение 15 минут. Слои разделяют и органический слой промывают насыщенным солевым раствором (5×15 мл), сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Очисткой бежевой пены радиальной хроматографией на силикагеле на 1 мм ТСХ пластине с силикагелем (CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 50:1:1) получают свободное основание указанного в заголовке соединения (63,0 мг, 48%) в виде белой пены.

Применение общей методики D: Конверсией вышеуказанной белой пены (63,0 мг, 0,14 ммоль) в гидробромидную соль с последующим переосаждением промежуточного твердого вещества из смеси метанол/эфир получают СОЕДИНЕНИЕ 139 (81,3 мг, 79%) в виде кремового твердого вещества. ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,72-1,92 (м, 3Н), 1,93-2,10 (м, 1Н), 2,11-2,23 (м, 1Н), 2,33-2,44 (м, 1Н), 2,52-2,64 (м, 1Н), 2,83-3,05 (м, 3Н), 3,24-3,50 (м, 2Н), 4,29 (д, 1Н, J=16,2 Гц), 4,44 (д, 1Н, J=16,5 Гц), 4,55 (дд, 1Н, J=10,4, 5,7 Гц), 7,42-7,49 (м, 2Н), 7,59-7,66 (м, 2Н), 7,80 (т, 1Н, J=6,8 Гц), 7,89 (т, 1Н, J=6,5 Гц), 7,95 (д, 1Н, J=8,1 Гц), 8,24-8,34 (м, 2Н), 8,62 (д, 2H, J=5,1 Гц). ¹³C ЯМР (D₂O) δ 20,43, 27,63, 37,76, 48,05, 48,93, 59,91, 114,12, 123,82, 125,87, 126,99, 129,16, 130,71, 139,39, 140,66, 144,19, 144,86, 145,77, 148,03, 151,25, 163,22. ES-МС m/z 441 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для С₂₆Н₂₈N₆О•2,9HBr•2,7H₂O: С, 43,14; H, 5,05; N, 11,61; Br, 32,01. Найдено: С, 43,26; H, 5,07; N, 11,24; Br, 32,37.

Пример 140

СОЕДИНЕНИЕ 140: Получение {3-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]пропил}амида изохинолин-3-карбоновой кислоты (гидробромида)

К перемешиваемому раствору 1-изохинолинкарбоновой кислоты (51,6 мг, 0,30 ммоль) в безводном ДМФА (3 мл) добавляют N,N-диизопропилэтиламин (0,10 мл, 0,6 ммоль), HOBT (48,3 мг, 0,36 ммоль), EDC (68,6 мг, 0,36 ммоль) и N¹-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)пропан-1,3-диамин (100 мг, 0,30 ммоль). Полученный в результате раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 16 час. Реакционную смесь разбавляют EtOAc (40 мл), насыщенным солевым раствором (15 мл) и Н₂О (5 мл) и два слоя интенсивно смешивают в течение 15 минут. Слои разделяют и органический слой промывают насыщенным солевым раствором (5×15 мл), сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Очисткой неочищенного вещества радиальной хроматографией на 1 мм пластине для ТСХ с силикагелем (CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 50:1:1) получают свободное основание указанного в заголовке соединения (79,2 мг, 54%) в виде белой пены.

Применение общей методики D: Конверсией вышеуказанной белой пены (79,2 мг, 0,16 ммоль) в гидробромидную соль с последующим переосаждением промежуточного твердого вещества из смеси метанол/эфир получают СОЕДИНЕНИЕ 140 (106 мг, 86%) в виде желтого твердого вещества. ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,76-1,97 (м, 3Н), 1,95-2,12 (м, 1H), 2,12-2,23 (м, 1H), 2,33-2,45 (м, 1H), 2,57-2,70 (м, 1H), 2,88-3,04 (м, 3Н), 3,39-3,54 (м, 2H), 4,33 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,48 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,57 (дд, 1H, J=10,8, 5,7 Гц), 7,32-7,40 (м, 2H), 7,51-7,60 (м, 2H), 7,73-7,83 (м, 2H), 8,02 (т, 1H, J=7,2 Гц), 8,12 (д, 1H, J=6,3 Гц), 8,14 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,22 (д, 1H, J=6,3 Гц), 8,27 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,36 (д, 1H, J=6,0 Гц), 8,61 (д, 1H, J=5,4 Гц). ¹³C ЯМР (D₂O) δ 20,40, 27,66, 38,12, 48,23, 49,24, 60,06, 114,00, 124,73, 125,86, 126,61, 126,74, 126,83, 128,43, 130,67, 131,35, 134,81, 135,30, 139,26, 139,41, 140,61, 148,07, 149,02, 151,26, 164,46. ES-MC m/z 491 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для С₃₀Н₃₀N₆O•2,9 HBr•2,3Н₂О: С, 47,00; Н, 4,93; N, 10,96; Br, 30,22. Найдено: С, 47,21; Н, 5,01; N, 10,65; Br, 30,06.

Пример 141

СОЕДИНЕНИЕ 141: Получение N-{3-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]пропил}-6-гидроксиникотинамида (гидробромидной соли)

Получение трет-бутилового эфира (4-оксопропил)карбаминовой кислоты:

К раствору оксалилхлорида в CH₂Cl₂ (2,0 М, 12,3 мл, 24,63 ммоль) при -78°С по каплям добавляют ДМСО. Реакционную смесь перемешивают в течение 20 минут при -78°С. Далее добавляют раствор трет-бутилового эфира (4-гидроксипропил)карбаминовой кислоты (3,32 г, 18,95 ммоль) в CH₂Cl₂ (58 мл) с последующим добавлением триэтиламина (13,2 мл, 94,75 ммоль) и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Через 1,5 часа смесь разбавляют насыщенным солевым раствором (50 мл) и фазы разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором (2×50 мл) и насыщенным раствором NaHCO₃ (2×50 мл). Объединенный органический слой сушат (MgSO₄), фильтруют, концентрируют и сушат в вакууме с получением оранжевого масла (2,76 г, 84%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,42 (с, 9H), 2,710 (т, 2H, J=6,0 Гц), 3,42 (кв, 2H, J=7,5 Гц), 4,90 (ушир.с, 1H), 9,80 (с, 1H).

Получение трет-бутилового эфира 2-{[(3-трет-бутоксикарбониламинопропил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино]метил}бензимидазол-1-карбоновой кислоты:

К раствору вышеуказанного альдегида (1,70 г, 9,82 ммоль) и трет-бутилового эфира 2-[(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)метил]бензимидазол-1-карбоновой кислоты (3,38 г, 8,92 ммоль) в CH₂Cl₂ (20 мл) добавляют триацетоксиборгидрид натрия (3,78 г, 17,84 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 дней. Далее ее экстрагируют насыщенным раствором NaHCO₃ (3×50 мл). Органический слой сушат (MgSO₄), фильтруют, концентрируют и сушат в вакууме с получением желтой пены. Очисткой колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, применяя 2% СН₃ОН/CH₂Cl₂, получают продукт в виде желтой пены (4,33 г, 91%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,41 (с, 9H), 1,60 (с, 9H), 1,64-1,75 (м, 2H), 1,89-2,04 (м, 3H), 2,21-2,25 (м, 1H), 2,66-2,89 (м, 3H), 3,20-3,24 (м, 2H), 3,40-3,44 (м, 1H), 4,17-4,43 (м, 3H), 6,90 (д, 1H, J=3,0 Гц), 7,19-7,25 (м, 2H), 7,40 (м, 1H), 7,74-7,76 (м, 1Н), 7,82-7,84 (м, 1H), 8,35 (д, 1H, J=6,0 Гц).

Получение N¹-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)пропан-1,3-диамина:

Вышеуказанный амин (4,23 г, 8,11 ммоль) в смеси 3 N HCl/ТГФ (2:1) (30 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Далее смесь подщелачивают до рН=9, используя карбонат калия, и ее экстрагируют CHCl₃ (3×50 мл). Объединенный органический слой сушат (Na₂SO₄), фильтруют и сушат в вакууме с получением желтой пены (2,88 г, 100%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,62-1,79 (м, 3H), 2,09 (м, 1H), 2,42-2,68 (м, 3H), 2,76-2,84 (м, 4Н), 3,35 (д, 1H, J=12,0 Гц), 4,00 (д, 1H, J=12,0 Гц), 4,10-4,15 (м, 1H), 4,34 (д, 1H, J=15,0 Гц), 7,05-7,09 (м, 1H), 7,13-7,16 (м, 2H), 7,39 (д, 1H, J=9,0 Гц), 7,60-7,61 (ушир.м, 2H), 8,59 (д, 1H, J=3,0 Гц).

Получение N-{3-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]пропил}-6-гидроксиникотинамида:

К раствору вышеуказанного амина (173 мг, 0,52 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляют гидрат 1-гидроксибензотриазола (104 мг, 0,77 ммоль), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (148 мг, 0,77 ммоль) и 6-гидроксиникотиновую кислоту (86 мг, 0,62 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Далее ее разбавляют этилацетатом (40 мл) и водой (25 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором NaHCO₃ (30 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл), сушат (Na₂SO₄), фильтруют, концентрируют и сушат в вакууме с получением желтого масла. Очисткой радиальной хроматографией на силикагеле (1 мм пластина, применяя NH₄OH/CH₃OH/CH₂Cl₂; 1:2:100 → 1:10:100) получают продукт в виде желтой пены (63 мг, 27%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,61-1,88 (м, 4H), 2,01-2,06 (м, 1H), 2,20-2,24 (м, 1H), 2,61-2,70 (м, 1H), 2,76-2,85 (м, 3H), 3,26-3,30 (м, 1H), 3,45-3,51 (м, 1H), 4,00 (с, 2H), 4,13 (дд, 1H, J=9,0, 6,0 Гц), 6,37 (д, 1H, J=9,6 Гц), 7,13-7,18 (м, 3H), 7,43-7,46 (м, 3H), 7,52 (ушир.с, 1H), 7,66 (дд, 1H, J=9,6, 2,4 Гц), 7,91 (д, 1H, J=2,1 Гц), 8,48 (д, 1H, J=3,6 Гц).

Получение N-{3-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]пропил}-6-гидроксиникотинамида (гидробромидной соли)

К раствору вышеуказанного амина (63 мг, 0,14 ммоль) в уксусной кислоте (2 мл) добавляют насыщенную бромистоводородной кислотой уксусную кислоту (2 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут. Далее ее растирают в диэтиловом эфире четыре раза с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (80 мг), которое сушат в вакууме. ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,81-2,01 (м, 4H), 2,16-2,20 (м, 1H), 2,37-2,41 (м, 1H), 2,50-2,59 (м, 1H), 2,87-2,92 (м, 1H), 3,00 (ушир.с, 2H), 3,11-3,16 (м, 1H), 3,37-3,42 (м, 1H), 3,53 (кв, 1H, J=6,0 Гц), 4,25 (АВкв, 2H, J=43,8, 15,3 Гц), 4,57-4,79 (м, 1H), 6,36 (д, 1H, J=9,6 Гц), 7,46-7,48 (м, 2H), 7,53 (с, 1H), 7,57-7,63 (м, 3H), 7,85 (т, 1H, J=6,3 Гц), 8,34 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,65 (д, 1H, J=5,4 Гц). ¹³C ЯМР (D₂O) δ 20,33, 20,45, 36,87, 47,77, 48,22, 59,04, 114,10, 119,38, 125,90, 126,99, 130,69, 137,16, 139,46, 139,85, 140,66, 148,01, 150,87, 151,39. ES-MC m/z 457 [М+Н]⁺. Элементный анализ. Вычислено для C₂₆H₂₈N₆O₂•3,0НВr•3,4Н₂O•0,2С₄Н₁₀О: С, 41,52; H, 5,17; N, 10,84; Br, 30,92. Найдено: С, 41,70; H, 4,90; N, 10,71, Br, 30,63.

Пример 142

СОЕДИНЕНИЕ 142: N-{3-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]пропил}бензамид (гидробромидная соль)

Получение N-{3-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]пропил}бензамида:

К раствору N¹-(1H-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)пропан-1,3-диамина (166 мг, 0,50 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляют гидрат 1-гидроксибензотриазола (100 мг, 0,74 ммоль), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (142 мг, 0,74 ммоль) и бензойную кислоту (73 мг, 0,59 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Далее ее разбавляют этилацетатом (40 мл) и водой (25 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором NaHCO₃ (30 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл), сушат (Na₂SO₄), фильтруют, концентрируют и сушат в вакууме с получением желтого масла. Очисткой радиальной хроматографией на силикагеле (1 мм пластина, применяя NH₄OH/CH₃OH/CH₂Cl₂; 1:1:100 → 1:3:100) получают продукт в виде желтой пены (80 мг, 37%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,68-1,74 (м, 4H), 2,02-2,04 (м, 1Н), 2,22 (м, 1Н), 2,62-2,69 (м, 2Н), 2,81 (т, 1Н, J=4,8 Гц), 2,84-2,90 (м, 2Н), 3,34-3,38 (м, 1Н), 3,55-3,59 (м, 1Н), 4,01-4,05 (м, 2Н), 7,10-7,18 (м, 4H), 7,32 (т, 2Н, J=7,8 Гц), 7,42-7,48 (м, 2Н), 7,59 (дд, 2Н, J=8,0, 1,5 Гц), 7,65 (ушир.с, 1Н), 8,43 (дд, 1H, J=3,9, 1,2 Гц).

Получение N-{3-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]пропил}бензамида (гидробромидной соли)

К раствору амина (80 мг, 0,18 ммоль) в уксусной кислоте (2 мл) добавляют насыщенную бромистоводородной кислотой уксусную кислоту (2 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут. Далее ее растирают в диэтиловом эфире четыре раза с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (99 мг), которое сушат в вакууме. ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,73-1,86 (м, 2H), 1,93-2,01 (м, 1H), 2,13-2,17 (м, 1H), 2,34-2,38 (м, 1H), 2,43-2,53 (м, 1H), 2,80-2,87 (м, 1H), 2,95-2,97 (ушир.м, 2H), 3,17-3,23 (м, 1H), 3,28-3,35 (м, 1H), 3,53 (кв, 1H, J=6,9 Гц), 4,28-4,54 (м, 3H), 7,31-7,38 (м, 4H), 7,49-7,51 (м, 3H), 7,63-7,72 (м, 3H), 8,24 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,55 (д, 1H, J=5,7 Гц). ¹³C ЯМР (D₂O) δ 20,36, 20,49, 27,63, 28,08, 37,37, 48,27, 49,01, 60,18, 114,12, 125,86, 126,98, 129,20, 130,75, 132,67, 132,99, 139,30, 140,59, 147,99, 151,17, 172,84. ES-МС m/z 440 [M+H]⁺. Элементный анализ. Вычислено для С₂₇Н₂₉N₅O•2,1HBr•2,2Н₂O: С, 49,96; H,5,51; N, 10,79; Br, 25,85. Найдено: С, 49,96; H, 5,45; N, 10,65; Br, 25,95.

Пример 143

СОЕДИНЕНИЕ 143: N-{3-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]пропил}-5-бромникотинамид

Получение N-{3-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]пропил}-5-бромникотинамида:

К раствору 5-бромникотиновой кислоты (120 мг, 0,60 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляют гидрат 1-гидроксибензотриазола (96 мг, 0,72 ммоль), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (137 мг, 0,72 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (0,21 мл, 1,19 ммоль) и N¹-(1H-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)пропан-1,3-диамина (200 мг, 0,60 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Далее ее разбавляют этилацетатом (40 мл) и водой (25 мл). Водный слой концентрируют и сушат в вакууме с получением коричневого масла. Очисткой радиальной хроматографией (1 мм пластина, применяя NH₄OH/CH₃OH/CH₂Cl₂; 1:1:100 → 1:4:100) получают продукт в виде бледно-желтой пены (220 мг, 71%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,59-1,85 (м, 4H), 1,99-2,03 (м, 1H), 2,16-2,20 (м, 1H), 2,58-2,62 (м, 1H), 2,73-2,85 (м, 3H), 3,27-3,34 (м, 1H), 3,50-3,54 (м, 1H), 3,95 (д, 2H, J=2,4 Гц), 4,03-4,08 (м, 1H), 7,09-7,16 (м, 3H), 7,31 (ушир.с, 1H), 7,42 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,58 (ушир.с, 1H), 7,91 (т, 1H, J=5,7 Гц), 8,07 (т, 1H, J=2,1 Гц), 8,40 (д, 1H, J=3,6 Гц), 8,64 (д, 1H, J=2,4 Гц), 8,74 (д, 1H, J=1,8 Гц).

Получение N-{3-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]пропил}-5-бромникотинамида:

К раствору вышеуказанного амина (220 мг, 0,42 ммоль) в уксусной кислоте (2 мл) добавляют насыщенную бромистоводородной кислотой уксусную кислоту (2 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут. Далее ее растирают в диэтиловом эфире четыре раза для осаждения продукта. Твердое вещество перерастворяют в безводном метаноле (0,5 мл) и растирают дважды в диэтиловом эфире. Бледно-желтое твердое вещество (225 мг) сушат в вакууме. ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,82-1,99 (м, 4H), 2,17-2,21 (м, 1H), 2,38-2,42 (м, 1H), 2,50-2,59 (м, 1H), 2,86-2,95 (м, 1H), 3,00-3,02 (м, 2H), 3,19-3,25 (м, 1H), 3,36-3,43 (м, 1H), 4,32 (АВкв, 2H, J=45,2, 16,2 Гц), 4,57 (дд, 1H, J=10,7, 5,4 Гц), 7,43-7,46 (м, 2H), 7,59-7,62 (м, 2H), 7,83 (дд, 1H, J=7,5, 6,0 Гц), 8,08 (т, 1H, J=1,8 Гц), 8,34 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,51 (д, 1H, J=1,5 Гц), 8,65 (д, 1H, J=5,1 Гц), 8,74 (д, 1H, J=1,8 Гц). ¹³C ЯМР (D₂O) δ 20,47, 27,48, 27,68, 37,82, 48,12, 48,88, 59,78, 114,04, 121,93, 125,94, 126,96, 130,59, 132,11, 139,48, 140,66, 142,49, 142,93, 148,09, 149,65, 149,81, 151,20. ES-МС m/z 521 [М+H]⁺. Элементный анализ. Вычислено для С₂₆Н₂₇N₆OBr•2,9HBr•2,1Н₂O: С, 39,52; Н, 4,32; N, 10,64; Br, 39,44. Найдено: С, 39,47; Н, 4,33; N, 10,26; Br, 39,55.

Пример 144

СОЕДИНЕНИЕ 144: {3-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]пропил}амид циннолин-4-карбоновой кислоты (гидробромидная соль)

Получение {3-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]пропил}амида циннолин-4-карбоновой кислоты

К раствору циннолин-4-карбоновой кислоты (80 мг, 0,46 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляют гидрат 1-гидроксибензотриазола (74 мг, 0,55 ммоль), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (106 мг, 0,55 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (0,16 мл, 0,92 ммоль) и N¹-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)пропан-1,3-диамин (154 мг, 0,46 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивают в течение 3 дней. Далее ее разбавляют этилацетатом (40 мл) и водой (25 мл) и фазы разделяют. Органический слой промывают насыщенным раствором NaHCO₃ (30 мл) и насыщенным раствором NaCl (30 мл). Объединенный водный слой промывают этилацетатом (2×30 мл). Объединенный органический слой сушат (MgSO₄), фильтруют, концентрируют и сушат в вакууме с получением желтого масла. Очисткой радиальной хроматографией на силикагеле (1 мм пластина, применяя NH₄OH/CH₃OH/CH₂Cl₂, 1:1:100 → 1:2:100) получают продукт в виде желтой пены (85 мг, 38%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,61-1,67 (м, 1H), 1,80-1,90 (м, 3Н), 2,00-2,06 (м, 1Н), 2,20-2,24 (м, 2Н), 2,64-2,75 (м, 3Н), 3,00-3,06 (м, 1H), 3,27-3,29 (м, 1H), 3,80-3,83 (м, 1H), 3,86 (д, 2H, J=3,6 Гц), 4,02 (дд, 1H, J=10,1, 6,0 Гц), 6,78 (дд, 1H, J=7,5 Гц), 7,12-7,17 (м, 2H), 7,21 (д, 1H, J=6,9 Гц), 7,59 (ушир.с, 1H), 7,67-7,73 (м, 2H), 7,78-7,83 (м, 1H), 8,06 (д, 1H, J=8,4 Гц), 8,14 (ушир.с, 1H), 8,48 (д, 1H, J=8,4 Гц), 9,11 (с, 1H).

Получение {3-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]пропил}амида циннолин-4-карбоновой кислоты (гидробромидной соли)

К раствору вышеуказанного амина (85 мг, 0,17 ммоль) в уксусной кислоте (2 мл) добавляют насыщенную бромистоводородной кислотой уксусную кислоту (2 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут. Далее ее растирают в диэтиловом эфире три раза и осадок сушат в вакууме. Далее твердое вещество перерастворяют в метаноле (0,5 мл) и его растирают в диэтиловом эфире дополнительные три раза. Твердое вещество желтого цвета (61 мг) сушат в вакууме. ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,65-1,89 (м, 3Н), 2,04 (кв, 1H, J=12,9 Гц), 2,18-2,23 (м, 1H), 2,41-2,44 (м, 1H), 2,59-2,68 (м, 1H), 2,89-3,01 (м, 3Н), 3,32-3,57 (м, 2H), 4,38 (АВкв, 2H, J=48,3, 15,9 Гц), 4,58-4,61 (м, 1H), 7,32-7,37 (м, 2H), 7,49-7,57 (м, 2H), 7,82 (т, 1H, J=6,6 Гц), 7,89-8,08 (м, 3Н), 8,33 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,46 (д, 1H, J=8,4 Гц), 8,65 (д, 1H, J=5,7 Гц), 8,92 (с, 1H). ES-МС m/z 492 [M+H]⁺. Элементный анализ. Вычислено для C₂₉H₂₉N₇О•2,8HBr•2,0H₂О: С, 46,19; H, 4,78; N, 13,00; Br, 29,67. Найдено: С, 46,35; Н, 4,92; N, 12,68; Br, 29,50.

Пример 145

СОЕДИНЕНИЕ 145: Получение гидробромида N-{4-[(1Н-бензолимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]бутил}-6-гидроксиникотинамида

К раствору 6-гидроксиникотиновой кислоты (0,049 г, 0,35 ммоль) в ДМФА (2,7 мл) добавляют EDC (0,083 г, 0,43 ммоль), HOBT (0,056 г, 0,41 ммоль), N¹-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамин (0,1 г, 0,29 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Добавляют этилацетат (40 мл) и воду (25 мл) и органический слой промывают насыщенным солевым раствором (30 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO₃ (30 мл). Водный слой экстрагируют этилацетатом (3×30 мл) и объединенные органические экстракты сушат Na₂SO₄ и концентрируют. Неочищенный продукт очищают радиальной хроматографией на силикагеле (1 мм пластина, 2% MeOH/1% NH₄OH/CH₂Cl₂, далее 10% MeOH/1% NH₄OH/CH₂Cl₂) с получением N-{4-[(1Н-бензолимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]бутил}-6-гидроксиникотинамида в виде не совсем белой пены (30 мг, 16%).

Применяя общую методику D, свободное основание преобразуют в HBr соль с образованием СОЕДИНЕНИЯ 145 (42 мг, 81%). ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,1-1,24 (м, 2Н), 1,27-1,4 (м, 2Н), 1,75-1,85 (м, 1H), 1,85-2,01 (м, 1H), 2,04-2,15 (м, 1H), 2,15-2,31 (м, 1H), 2,50-2,53 (м, 1H), 2,71-2,8 (м, 1H), 2,80-3,05 (м, 2Н), 3,09-3,2 (м, 1Н), 3,22-3,30 (м, 1H), 4,31-4,60 (м, 3Н), 6,48-6,51 (д, 1H, J=9,3 Гц), 7,45-7,47 (м, 2Н), 7,61-7,62 (м, 4Н), 7,82-7,86 (т, 1H, J=7,2 Гц), 8,3-8,33 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,60-8,62 (д, 1H, J=5,4 Гц). ¹³C ЯМР (D₂O) δ 20,44, 20,65, 25,93, 26,48, 27,68, 39,05, 49,88, 52,68, 62,22, 114,01, 115,18, 119,26, 125,89, 126,76, 130,65, 137,11, 139,27, 140,41, 140,53, 148,05, 151,29, 152,59, 165,27, 166,17. ES-МС m/z 471,4 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для C₂₇Н₃₀N₆O₂•3,1HBr•1,8H₂O•0,8С₄Н₁₀О: С, 44,61; Н, 5,54; N, 10,34; Br, 30,46. Найдено: С, 44,42; Н, 5,30; N, 10,26; Br, 30,77.

Пример 146

СОЕДИНЕНИЕ 146: Получение гидробромида N-{4-[(1Н-бензолимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]бутил}бензамида

К раствору бензойной кислоты в ДМФА (3 мл) добавляют EDC (0,097 г, 0,51 ммоль), HOBT (0,064 г, 0,47 ммоль), N¹-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамин (0,12 г, 0,34 ммоль) и DIPEA. Оранжевый раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, далее разбавляют дихлорметаном (20 мл) и водой (20 мл). Органический слой промывают насыщенным солевым раствором (20 мл) и насыщенным раствором NaHCO₃ (20 мл), сушат Na₂SO₄ и концентрируют с получением оранжевого масла. Неочищенный продукт очищают радиальной хроматографией на силикагеле (1 мм пластина, 2% MeOH/1% NH₄OH/CH₂Cl₂, далее 4% MeOH/1% NH₄OH/CH₂Cl₂) с получением N-{4-[(1Н-бензолимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]бутил}бензамида в виде не совсем белой пены (80 мг, 51%).

Применяя общую методику D, конверсией пены в HBr соль и ее переосаждением в смеси метанол/эфир получают СОЕДИНЕНИЕ 146 (93 мг, 77%). ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,25-1,37 (м, 2Н), 1,37-1,54 (м, 2H), 1,75-1,85 (м, 1H), 1,90-2,02 (м, 1H), 2,02-2,23 (м, 1H), 2,25-2,35 (м, 1H), 2,50-2,60 (м, 1H), 2,70-2,82 (м, 1H), 2,82-3,0 (м, 2H), 3,13-3,26 (м, 2H), 4,33-4,57 (м, 3H), 7,44 (с, 4H), 7,49-7,50 (м, 2H), 7,50-7,60 (м, 1H), 7,60-7,75 (м, 2H), 7,75-7,80 (м, 1H), 8,21 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,54 (д, 1H, J=5,1 Гц). ¹³C ЯМР (D₂O) δ 20,44 (2 углерода), 25,83, 26,48, 27,61, 39,29, 49,50, 52,22, 61,57, 114,08 (2 углерода), 125,85, 126,87 (2 углерода), 127,15 (2 углерода), 129,21 (2 углерода), 130,73, 132,57, 132,59, 139,13, 140,26 (2 углерода), 147,97, 151,32, 152,10. ES-MC m/z 454,4 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для C₂₈H₃₁N₅O•2,2HBr•1,9Н₂O•0,3С₄Н₁₀О: С, 50,97; Н, 5,86; N, 10,18; Br 25,55. Найдено: С, 51,23; Н, 5,70; N, 10,17; Br, 25,28.

Пример 147

СОЕДИНЕНИЕ 147: Получение гидробромида {4-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]бутил}амида пиридин-2-карбоновой кислоты

К раствору пиколиновой кислоты (0,042 г, 0,34 ммоль) в ДМФА (2,5 мл) добавляют EDC (0,077 г, 0,40 ммоль), HOBT (0,051 г, 0,38 ммоль), N¹-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамин (0,096 г, 0,28 ммоль) и DIPEA (0,10 мл, 0,56 ммоль) и оранжевый раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляют дихлорметаном (20 мл) и водой (20 мл) и органический слой промывают насыщенным солевым раствором (3×20 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO₃ (20 мл). Органический слой сушат Na₂SO₄ и концентрируют до оранжевого масла. Неочищенный продукт очищают радиальной хроматографией на силикагеле (1 мм пластина, 2% MeOH/1%NH₄OH/CH₂Cl₂ и далее 4% MeOH/1% NH₄OH/CH₂Cl₂) с получением {4-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]бутил}амида пиридин-2-карбоновой кислоты в виде не совсем белой пены (55 мг, 44%).

Применяя общую методику D, свободное основание преобразуют в гидробромид смесью HBr/уксусная кислота с получением СОЕДИНЕНИЯ 147 (67,4 мг, 73%) в виде не совсем белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,25-1,40 (м, 2H), 1,40-1,68 (м, 2H), 1,75-1,95 (м, 1H), 2,00-2,12 (кв, 1H, J=13,2 Гц), 2,12-2,25 (м, 1H), 2,26-2,48 (м, 1H), 2,51-2,57 (м, 1H), 2,75-2,88 (м, 1H), 2,90-3,05 (м, 2H), 3,25-3,48 (м, 2H), 4,44-4,58 (кв, 2H, J=17,1 Гц), 4,48-4,55 (м, 1H), 7,44-7,47 (м, 2H), 7,61-7,64 (м, 2H), 7,77-7,98 (м, 3H), 8,23-8,30 (м, 2H), 8,58-8,73 (м, 2H). ¹³C ЯМР (D₂O) δ 20,43, 20,54, 25,92, 26,43, 27,65, 39,61, 49,47, 52,34, 61,77, 114,05 (2 углерода), 123,99, 125,87, 126,79 (2 углерода), 129,10, 130,69, 139,24, 140,49 (2 углерода), 144,32, 145,18, 145,69, 148,02, 151,33, 152,38, 162,96. ES-MC m/z 455,4 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для С₂₇Н₃₀N₆О•3,2HBr•2,1Н₂O•0,2С₄Н₁₀О: С, 43,58; Н, 5,18; N, 10,97; Br, 33,37. Найдено: С, 43,44; Н, 5,05; N, 10,91; Br, 33,64.

Пример 148

СОЕДИНЕНИЕ 147: Получение гидробромида N-{4-[(1Н-бензолимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]бутил}-5-бромникотинамида

К раствору 5-бромникотиновой кислоты (0,061 г, 0,30 ммоль) в ДМФА (2,2 мл) добавляют EDC (0,086 г, 0,45 ммоль), HOBT (0,57 г, 0,42 ммоль), свободное основание СОЕДИНЕНИЯ 18 (0,105 г, 0,30 ммоль) и DIPEA (0,10 мл, 0,57 ммоль) и оранжевый раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляют дихлорметаном (20 мл) и водой (20 мл) и органический слой промывают насыщенным солевым раствором (20 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO₃ (20 мл). Органический слой сушат Na₂SO₄ и концентрируют до оранжевого масла. Неочищенный продукт очищают радиальной хроматографией на силикагеле (1 мм пластина, 2% MeOH/1%NH₄OH/CH₂Cl₂) с получением конечного продукта в виде не совсем белой пены (110 мг, 69%).

Применяя общую методику D, пену преобразуют в гидробромидную соль растворением ее в смеси HBr/уксусная кислота и осаждением HBr соли из смеси метанол/эфир с получением СОЕДИНЕНИЯ 148 (133 мг, 78%) в виде не совсем белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,23-1,37 (м, 4H), 1,37-1,5 (м, 4H), 1,75-1,90 (м, 2H), 1,90 (кв, 2H, J=11,7 Гц), 2,12-2,25 (м, 2H), 2,26-2,45 (м, 2H), 2,48-2,55 (м, 2H), 2,75-2,88 (м, 2H), 2,90-3,01 (м, 4H), 3,12-3,25 (м, 2H), 3,25-3,37 (м, 2H), 4,33 (д, 1H, J=17,1 Гц) 4,51-4,60 (м, 1H), 4,60 (д, 1H, J=17,1 Гц), 7,4-7,42 (м, 2H), 7,58-7,61 (м, 2H), 7,76-7,93 (м, 1H), 8,09 (с, 1H) 8,30 (д, 1H, J=7,5 Гц), 8,50 (с, 1H), 8,60 (д, 1H, J=5,4 Гц), 8,82 (д, 1H, J=3 Гц). ¹³C ЯМР (D₂O) δ 20,45, 20,63, 26,01, 26,56, 27,69, 39,55, 49,66, 52,53, 62,02, 113,96 (2 углерода), 121,79, 125,90, 126,74 (2 углерода), 130,62 (2 углерода), 132,32, 138,30, 140,54, 141,84, 143,51, 148,06, 150,30, 151,28, 152,49, 165,0. ES-МС m/z 534,8 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для С₂₇Н₂₉N₆BrO•3,1HBr•2,1H₂O•0,1С₄Н₁₀О: С, 39,67; Н, 4,52; N, 10,13; Br, 39,49. Найдено: С, 39,63; Н, 4,40; N, 10,09; Br, 39,45.

Пример 149

СОЕДИНЕНИЕ 149: Получение гидробромида {2-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]бутил}амида хинолин-2-карбоновой кислоты

К раствору изохинолинкарбоновой кислоты (0,061 г, 0,55 ммоль) и N¹-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамина (0,12 г, 0,35 ммоль) в ДМФА (2,5 мл) добавляют EDC (0,10 г, 0,52 ммоль), HOBT (0,066 г, 0,49 ммоль) и DIPEA (0,12 мл, 0,69 ммоль) и оранжевый раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Смесь разбавляют дихлорметаном (20 мл) и водой (20 мл) и органический слой промывают насыщенным солевым раствором (3×20 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO₃ (20 мл). Органический слой сушат Na₂SO₄ и концентрируют до оранжевого масла. Неочищенный продукт очищают радиальной хроматографией на силикагеле (1 мм пластина, 2% MeOH/1%NH₄OH/CH₂Cl₂) с получением конечного продукта в виде не совсем белой пены (95 мг, 53%).

Применяя общую методику D, свободное основание преобразуют в гидробромидную соль растворением пены в уксусной кислоте и добавлением уксусной кислоты, насыщенной бромистводородной кислотой. HBr соль осаждают из смеси метанол/эфир с получением СОЕДИНЕНИЯ 149 (115 мг, 72%) в виде не совсем белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,37-1,65 (м, 4Н), 1,75-1,95 (м, 1Н), 2,12-2,25 (м, 1Н), 2,27-2,48 (м, 1Н), 2,57-2,75 (м, 1Н), 2,75-3,02 (м, 2Н), 3,28-3,51 (м, 2Н), 4,35 (д, 2H, J=17,1 Гц), 4,56 (д, 2Н, J=16,8 Гц), 4,5-4,65 (м, 1Н), 7,18-7,21 (дд, 2Н, J=6,3, 3,0 Гц), 7,40-7,43 (дд, 2Н, J=6,3, 3,3 Гц), 7,78-7,84 (м, 2Н), 8,05-8,07 (т, 1Н, J=9 Гц), 8,15-8,18 (м, 2Н), 8,25-8,29 (м, 2H), 8,41 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,68 (д, 1H, J=5,4 Гц). ¹³C ЯМР (D₂O) δ 20,45, 20,69, 26,35, 26,78, 27,67, 39,93, 49,42, 52,52, 61,85, 113,78 (2 углерода), 124,56, 125,89, 126,41 (2 углерода), 126,94, 127,08, 128,56, 130,51 (2 углерода), 131,70, 133,75, 135,99, 139,29, 139,67, 140,56 (2 углерода), 148,07, 148,96, 151,24, 152,29. ES-MC m/z 505,4 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для C₃₁H₃₂N₆О•3,1HBr•1,9H₂O•,8 С₄Н₁₀О: С, 48,38; H, 5,57; N, 9,90; Br, 29,18. Найдено: С, 48,47; H, 5,52; N, 9,93; Br, 29,04.

Пример 150

СОЕДИНЕНИЕ 150: Получение {4-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]бутил}амида циннолин-4-карбоновой кислоты

К раствору циннолин-4-карбоновой кислоты (0,061 г, 0,34 ммоль) и N¹-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамина (0,12 г, 0,34 ммоль) в ДМФА (2,5 мл) добавляют EDC (0,10 г, 0,52 ммоль), HOBT (0,065 г, 0,48 ммоль) и DIPEA (0,12 мл, 0,69 ммоль) и оранжевый раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляют дихлорметаном (20 мл) и водой (20 мл) и органический слой промывают насыщенным солевым раствором (3×20 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO₃ (20 мл). Органический слой сушат Na₂SO₄ и концентрируют до оранжевого масла. Неочищенный продукт очищают радиальной хроматографией на силикагеле (1 мм пластина, 2% MeOH/1%NH₄OH/CH₂Cl₂) с получением конечного продукта в виде не совсем белой пены (656 мг, 37%).

Применяя общую методику D, пену преобразуют в HBr соль в смеси HBr/AcOH и СОЕДИНЕНИЕ 150 (79,3 мг, 76%)осаждают в виде не совсем белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,25-1,62 (м, 8H), 1,74-1,97 (м, 2H), 1,97-2,25 (м, 4H), 2,25-2,50 (м, 2H), 2,50-2,75 (м, 2H), 2,75-3,13 (м, 6H) 3,23-3,55 (м, 4H), 7,0-7,13 (м, 2H), 7,27-7,37 (м, 2H), 7,76-7,87 (м, 1H), 7,95 (с, 2H), 7,99-8,07 (м, 1H), 8,31 (д, 1H, J=7,5 Гц), 8,48 (д, 1H, J=9,0 Гц), 8,61 (д, 1H, J=5,1 Гц), 9,00 (с, 1H). ¹³C ЯМР (D₂O) δ 20,47, 20,69, 26,25, 26,85, 27,68, 39,42, 49,64, 52,69, 62,04, 113,62 (2 углерода), 123,94, 124,21, 125,89, 126,28 (2 углерода), 128,95, 130,45 (2 углерода), 130,79, 133,55, 134,73, 139,28, 140,60 (2 углерода), 141,07, 148,08, 150,42, 151,29, 152,44, 166,11. ES-MC m/z 506,4 (М+H). Элементный анализ. Вычислено для С₃₀Н₃₁N₇•3,1HBr•2,3Н₂О•0,2С₄Н₁₀О: С, 45,52; Н, 5,05; N, 12,06; Br, 30,48. Найдено: С, 45,59; Н, 4,91; N, 12,03; Br, 30,31.

Пример 152

СОЕДИНЕНИЕ 152: Получение N-{2-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]этил}-3,5-дихлоризоникотинамида:

К перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира (2,3-дигидроксипропил)карбаминовой кислоты (0,955 г, 5,00 ммоль) в воде (12 мл) добавляют перйодат натрия (2,35 г, 11,0 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час и далее экстрагируют дихлорметаном (3×10 мл). Экстракты сушат над Na₂SO₄ и концентрируют с получением трет-бутилового эфира (2-оксоэтил)карбаминовой кислоты в виде бесцветной жидкости (778 мг, 98%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,45 (с, 9Н), 4,07 (д, J=4,5 Гц, 2Н), 5,20 (ушир.с, 1Н), 9,65 (с, 1Н).

К раствору трет-бутилового эфира 2-[(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)метил]бензимидазол-1-карбоновой кислоты (0,378 г, 1,00 ммоль) и трет-бутилового эфира (2-оксоэтил)карбаминовой кислоты (0,159 г, 1,00 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляют триацетоксиборгидрид натрия (0,223 г, 1,05 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 час и далее выливают в насыщенный водный раствор NaHCO₃ (30 мл). Смесь экстрагируют хлороформом (3×20 мл). Экстракты сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Очисткой неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (98:1:1 CH₂Cl₂-СН₃ОН-NH₄OH) получают 499 мг (96%) трет-бутилового эфира 2-{[(2-трет-бутоксикарбониламиноэтил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензимидазол-1-карбоновой кислоты в виде желтой пены. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,48 (с, 9 H), 1,64 (с, 9H), 1,69-1,85 (м, 2H), 1,94-1,99 (м, 1H), 2,24 (м, 1H), 2,61-2,87 (м, 3H), 3,09-3,19 (м, 3H), 4,07 (дд, J=9,9 Гц, 5,7 Гц, 1H), 4,26 (д, J=16,2 Гц, 1H), 4,52 (д, J=16,2 Гц, 1H), 6,98 (дд, 1H, J=7,7 Гц, 4,7 Гц, 1H), 7,26-7,32 (м, 3H), 7,57 (ушир.с, 1H), 7,74 (м, 1H), 7,86 (м, 1H), 8,41 (д, J=3,9 Гц, 1H).

К раствору трет-бутилового эфира 2-{[(2-трет-бутоксикарбониламиноэтил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензимидазол-1-карбоновой кислоты (0,490 г, 0,94 ммоль) в дихлорметане (4 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (4 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час. Добавляют гидроксид натрия (2М, 30 мл) и смесь экстрагируют хлороформом (3×20 мл). Экстракты сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Очисткой неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (90:5:5 CH₂Cl₂-СН₃ОН-NH₄OH) получают 294 мг (97%) N¹-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)этан-1,2-диамина в виде бесцветного масла. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,60-1,75 (м, 1H), 1,87-1,98 (м, 1H), 2,01 (м, 1H), 2,22 (м, 1H), 2,56-2,85 (м, 6H), 4,03, (м, 1H), 4,04 (д, J=16,8 Гц, 1H), 4,17 (д, J=16,8 Гц, 1H), 7,11-7,21 (м, 3H), 7,40 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,56 (ушир.с, 2H), 8,55(д, J=4,2 Гц, 1H).

К суспензии 3,5-дихлоризоникотиноилхлорида (0,34 ммоль) в ТГФ (3 мл) при 0°С добавляют раствор N¹-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)этан-1,2-диамина (0,100 г, 0,312 ммоль) в дихлорметане (3 мл), ТГФ (1 мл) и Et₃N (0,087 мл). После перемешивания при 0°С в течение 5 мин смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 2,5 час. Растворители выпаривают и остаток переносят в насыщенный водный раствор NaHCO₃ (30 мл). Смесь экстрагируют хлороформом (3×20 мл). Экстракты сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Очисткой неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (200:1:1 CH₂Cl₂-СН₃ОН-NH₄OH) получают 55 мг (44%) СОЕДИНЕНИЯ 152 в виде бледно-желтого твердого вещества. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,55-1,70 (м, 1H), 1,78-1,85 (м, 1H), 2,03 (м, 1H), 2,29 (м, 1H), 2,66-2,82 (м, 3H), 3,20 (д, J=13,5 Гц, 1H), 3,39 (м, 1H), 3,55 (м, 1H), 3,90(дд, J=10,8 Гц, 5,7 Гц, 1H), 4,12 (д, J=16,7 Гц, 1H), 4,30 (д, J=16,7 Гц, 1H), 6,99 (дд, 1H, J=7,8 Гц, 4,8 Гц, 1H), 7,15-7,21 (м, 2H), 7,27 (м, 1H), 7,41 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,54 (д, J=4,2 Гц, 1H), 7,63 (д, J=4,2 Гц, 1H), 8,40 (м, 1H), 8,56 (с, 2Н). ¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 21,79, 23,08, 29,32, 38,68, 48,54, 49,25, 61,63, 119,35, 122,24, 122,69, 123,19, 129,64, 133,76, 135,76, 138,70, 143,50, 144,39, 146,46, 148,03, 154,85, 157,38, 162,22. ES-МС m/z 496 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для C₂₅H₂₄N₆Cl₂O•0,9CH₂Cl₂: С, 54,40; Н, 4,55; N, 14,70; Cl, 23,56. Найдено: С, 54,64; Н, 4,53; N, 14,62 Cl, 23,41.

Пример 153

СОЕДИНЕНИЕ 153: Получение N-{3-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]пропил}-3,5-дихлоризоникотинамида:

К раствору трет-бутилового эфира (3-гидроксипропил)карбаминовой кислоты (200 мг, 1,15 ммоль) в CH₂Cl₂ (11,5 мл), охлажденному до 0°С, добавляют перйодинан Десса-Мартина (489 мг, 1,15 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час. Смесь разбавляют CH₂Cl₂ (40 мл) и промывают 1 N NaOH (2×10 мл). Органическую фазу сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Бесцветный сироп (180 мг) используют в следующей реакции без дальнейшей очистки.

К перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира 2-[(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)метил]бензимидазол-1-карбоновой кислоты (390 мг, 0,98 ммоль), вышеуказанного трет-бутилового эфира (3-оксопропил)карбаминовой кислоты (170 мг, 0,98 ммоль) и ТГФ (9,8 мл) добавляют NaBH(OAc)₃ (623 мг, 2,94 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляют AcOH (56 мкл, 0,98 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрируют при пониженном давлении, разбавляют CH₂Cl₂ (40 мл) и промывают 1 N NaOH (10 мл). Водную фазу экстрагируют (2×20 мл) и объединенные органические экстракты сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Раствор полученной в результате оранжевой пены в CH₂Cl₂ (4 мл) и ТФУ (4 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Смесь концентрируют при пониженном давлении, частично растворяют в Н₂О (2 мл), подщелачивают 1 N NaOH и экстрагируют CH₂Cl₂ (3×25 мл). Объединенные органические экстракты сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очисткой колоночной хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 100:7:1) получают N¹-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)пропан-1,3-диамин (290 мг, 75% на 3 стадии) в виде белой пены.

К смеси 3,5-дихлоризоникотиновой кислоты (52 мг, 0,27 ммоль) в CH₂Cl₂ (1,1 мл), охлажденной до 0°С, добавляют оксалилхлорид (70 мкл, 0,81 ммоль) и ДМФА (1 каплю) и полученную в результате смесь перемешивают при 0°С в течение 5 минут и при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Смесь концентрируют при пониженном давлении и сушат в вакууме в течение 5 минут. К полученному в результате бежевому твердому веществу в ТГФ (3 мл) добавляют вышеуказанный N¹-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)пропан-1,3-диамин (100 мг, 0,30 ммоль) и Et₃N (76 мкл, 0,54 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь концентрируют при пониженном давлении, разбавляют EtOAc (40 мл) и промывают последовательно насыщенным водным раствором NaHCO₃ (5 мл) и насыщенным водным раствором (5 мл) NaCl. Органическую фазу сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очисткой колоночной хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 100:1:1) получают СОЕДИНЕНИЕ 153 (55 мг,40%) в виде белой пены. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,70-1,94 (м, 4H), 2,04-2,15 (м, 1H), 2,26-2,33 (м, 1H), 2,64-2,96 (м, 4H), 3,10-3,15 (м, 1H), 3,68 (д, 1H, J=15,6 Гц), 3,80 (д, 1H, J=15,6 Гц), 3,98-4,07 (м, 1H), 4,19-4,25 (м, 1H), 6,83 (дд, 1H, J=7,8, 4,8 Гц), 7,20-7,23 (м, 2H), 7,35-7,40 (м, 2H), 7,66-7,68 (м, 2H), 8,34 (с, 2H), 8,78 (ушир.с, 1H). ¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 21,69, 21,92, 26,70, 29,38, 39,04, 49,41, 49,87, 59,45, 111,10, 119,37, 122,63, 122,95, 129,27, 135,68, 138,29, 143,68, 146,10, 147,70, 154,94, 157,51, 162,27. ES-MC m/z 510 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для C₂₆H₂₆N₆Cl₂О•0,3CH₂Cl₂•0,1H₂О: С, 58,86; H, 5,03; N, 15,66; Cl, 17,17. Найдено: С, 59,22; H, 5,21; N, 15,74; Cl, 16,80.

Пример 154

СОЕДИНЕНИЕ 154: Получение N-{4-[(1-аллил-1Н-бензимидазол-2-илметил)-(S)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино]бутил}-3,5-дихлоризоникотинамида:

Гидрохлоридную соль 4-[(1-аллил-1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]бутила (120 мг, 0,215 ммоль) нейтрализуют 1 М NaOH (25 мл) и свободное основание экстрагируют CHCl₃ (25 мл × 3). Объединенный органический раствор сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая свободное основание в виде мутного желтого масла.

К суспензии 3,5-дихлорпиридин-4-карбоновой кислоты (82 мг, 0,43 ммоль) и ДМФА (1 капля) в CH₂Cl₂ (4 мл) добавляют оксалилхлорид (0,11 мл, 1,3 ммоль). Полученную в результате белую суспензию перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 35 минут и далее растворитель выпаривают при пониженном давлении. Неочищенный хлорангидрид кислоты сушат при пониженном давлении и далее добавляют раствор свободного основания в ТГФ (4 мл) и NEt₃ (0,05 мл, 0,4 ммоль). Полученную в результате суспензию перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 1 часа и 10 минут. Смесь разбавляют CH₂Cl₂ (25 мл) и промывают Н₂О (10 мл). Водный раствор экстрагируют CH₂Cl₂ (10 мл) и органический раствор промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ (20 мл). Водный раствор повторно экстрагируют CH₂Cl₂ (10 мл) и объединенный органический раствор сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очисткой колоночной флэш-хроматографией на оксиде кремния (CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 19:1:0,2) получают амид в виде белой пены (92,3 мг, 0,164 ммоль, 76%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,40-1,60 (м, 2H), 1,63-1,89 (м, 3H), 1,95-2,19 (м, 3H), 2,60-3,03 (м, 5H), 3,55-3,67 (м, 1H), 3,70 (д, 1H, J=13,2 Гц), 3,86 (д, 1H, J=13,2 Гц), 4,26 (дд, 1H, J=8,1, 6,3 Гц), 4,61 (д, 1H, J=17,1 Гц), 4,67 (дд, 1H, J=16,4, 5,1 Гц), 4,96 (д, 1H, J=10,5 Гц), 5,57-5,71 (м, 1H), 6,85 (дд, 1H, J=7,5, 4,8 Гц), 7,17-7,25 (м, 4H), 7,61-7,65 (м, 1H), 7,89 (д, 1H, J=3,6 Гц), 8,32 (с, 2H), 8,97 (ушир.т, 1H). ¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 23,1, 23,8, 24,0, 28,2, 30,9, 40,3, 47,2, 49,8, 51,3, 61,0, 111,6, 118,1, 120,5, 123,5, 123,7, 124,4, 130,6, 134,1, 136,6, 137,1, 138,7, 143,7, 145,1, 147,6, 149,0, 153,7, 158,7, 164,2. ES-MC m/z 564 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для С₃₀Н₃₂Cl₂N₆O•0,2C₄H₁₀O•0,1СН₂Cl₂: С, 63,24; Н, 5,87; N, 14,32; Cl, 13,29. Найдено: С, 63,02; Н, 5,74; N, 14,31; Cl, 13,04.

Пример 155

СОЕДИНЕНИЕ 155: Получение N-{4-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(R)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино]бутил}-3,5-дихлоризоникотинамида:

К суспензии 3,5-дихлорпиридин-4-карбоновой кислоты (135 мг, 0,70 ммоль) и ДМФА (2 капли) в CH₂Cl₂ (7 мл) добавляют оксалилхлорид (0,18 мл, 2,1 ммоль). Полученную в результате суспензию перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 35 минут и далее растворитель выпаривают при пониженном давлении. Неочищенный хлорангидрид кислоты сушат при пониженном давлении и далее добавляют раствор N¹-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(R)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бутан-1,4-диамина (120 мг, 0,344 ммоль) в ТГФ (4 мл) и NEt₃ (0,06 мл, 0,4 ммоль). Полученную в результате суспензию перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляют насыщенным водным раствором NaHCO₃ (25 мл) и экстрагируют CH₂Cl₂ (25 мл × 3). Объединенный органический раствор сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очисткой колоночной флэш-хроматографией на оксиде кремния (CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 32:1:0,2) получают амид в виде белой пены (134 мг, 0,256 ммоль, 74%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,47-1,61 (м, 4H), 1,63-1,78 (м, 1Н), 1,81-1,95 (м, 1Н), 2,02-2,13 (м, 1Н), 2,15-2,25 (м, 1Н), 2,60-2,85 (м, 4H), 3,10-3,23 (м, 1Н), 3,31-3,43 (м, 1Н), 3,87 (д, 1Н, J=16,2 Гц), 3,98 (д, 1Н, J=16,2 Гц), 4,05 (дд, 1Н, J=9,6, 5,7 Гц), 6,94 (ушир.т, 1Н), 7,12 (дд, 1Н, J=7,8, 4,8 Гц), 7,15-7,20 (м, 2Н), 7,42 (д, 1Н, J=7,8 Гц), 7,44-7,62 (м, 2Н), 8,39 (с, 2Н), 8,47 (д, 1Н, J=4,8 Гц). ¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 21,6, 23,9, 25,8, 26,9, 29,4, 39,6, 49,6, 50,5, 62,1, 122,1, 122,7, 129,2, 135,1, 138,0, 143,2, 146,8, 147,7, 156,4, 157,7, 162,6. ES-MC m/z 523 (М+Н), 525 (М+2+H). Элементный анализ. Вычислено для С₂₇Н₂₈Cl₂N₆О•0,3Н₂O•0,2СН₂Cl₂: С, 59,85; Н, 5,35; N, 15,40; Cl, 15,59. Найдено: С, 59,62; Н, 5,38; N, 15,22; Cl, 15,98.

Пример 156

СОЕДИНЕНИЕ 156: Получение N-{4-[(1-аллил-1Н-имидазол-2-илметил)-(S)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино]бутил}-3,5-дихлоризоникотинамида:

Гидрохлоридную соль N¹-(1-аллил-1Н-имидазол-2-илметил)-N¹-(S)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-илбутан-1,4-диамина (115,1 мг, 0,216 ммоль) нейтрализуют 1 М NaOH (25 мл) и свободное основание экстрагируют CHCl₃ (25 мл × 3). Объединенный органический раствор сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая свободное основание в виде мутного желтого масла.

К суспензии 3,5-дихлорпиридин-4-карбоновой кислоты (83 мг, 0,43 ммоль) и ДМФА (1 капля) в CH₂Cl₂ (4 мл) добавляют оксалилхлорид (0,11 мл, 1,3 ммоль). Полученную в результате белую суспензию перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 30 минут и далее растворитель выпаривают при пониженном давлении. Неочищенный хлорангидрид кислоты сушат при пониженном давлении и далее добавляют раствор свободного основания в ТГФ (4 мл) и NEt₃ (0,04 мл, 0,3 ммоль). Полученную в результате суспензию перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 1 часа. Реакционную смесь переносят в насыщенный водный раствор NaHCO₃ (25 мл) и экстрагируют CH₂Cl₂ (25 мл × 3). Объединенный органический раствор сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очисткой колоночной флэш-хроматографией на оксиде кремния (CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 19:1:0,1) получают амид в виде не совсем белой пены (77,4 мг, 0,151 ммоль, 70%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,38-1,57 (м, 2H), 1,60-2,16 (м, 7Н), 2,61-2,86 (м, 5Н), 3,37 (д, 1Н, J=13,5 Гц), 3,57 (д, 1H, J=13,5 Гц), 3,63-3,72 (м, 1Н), 4,20 (дд, 1H, J=8,4, 6,3 Гц), 4,35 (дд, 1H, J=13,7, 5,1 Гц), 4,52 (дд, 1H, J=13,7, 5,7 Гц), 4,71 (дд, 1H, J=17,1, 0,9 Гц), 5,02 (дд, 1H, J=10,2, 0,9 Гц), 5,56-5,69 (м, 1Н), 6,74 (д, 1H, J=1,2 Гц), 6,81 (д, 1H, J=1,2 Гц), 6,86 (дд, 1Н, J=7,5, 4,8 Гц), 7,30 (д, 1Н, J=6,9 Гц), 7,74 (д, 1H, J=3,9 Гц), 8,34 (с, 2H), 9,44 (ушир.с, 1Н). ¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 21,8, 22,1, 22,3, 27,3, 29,7, 38,5, 47,1, 48,1, 49,3, 59,5, 117,4, 120,5, 122,2, 127,5, 129,4, 133,5, 135,3, 137,5, 145,7, 146,1, 147,6, 157,6, 162,9. ES-MC m/z 513 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для С₂₆Н₃₀Cl₂N₆О•0,2Н₂O•0,05СН₂Cl₂: С, 60,02; H, 5,90; N, 16,12; Cl, 14,28. Найдено: С, 60,20; H, 5,90; N, 15,80; Cl, 14,28.

Пример 157

СОЕДИНЕНИЕ 157: Получение (цис-2-аминометилциклопропилметил)-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(S)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламина (гидрохлоридной соли)

Получение трет-бутил-(цис-2-хлорметилциклопропилметокси)диметилсилана:

К перемешиваемому при 0°С раствору диметил цис-1,2-циклопропандикарбоксилата (22,0 г, 140 ммоль) в безводном ТГФ (185 мл) добавляют 1 М раствор литийалюмогидрида в ТГФ (180 мл, 180 ммоль) в течение 20 мин в атмосфере азота. Охлаждающую баню удаляют и перемешивание продолжают в течение 1,5 час. Смесь осторожно гасят деионизованной водой (7 мл) с последующим добавлением 15% раствора NaOH (7 мл) и деионизованной водой (20 мл). Полученный в результате осадок удаляют фильтрацией, фильтровальную лепешку промывают этилацетатом (50 мл) и фильтрат концентрируют. Полученное в результате оранжевое масло очищают колоночной хроматографией на силикагеле (50:1 СН₂Cl₂/MeOH) получают диол (10,2 г, 72%) в виде бледно-желтого масла.

К перемешиваемой при 0°С суспензии гидрида натрия (3,8 г, 95 ммоль) в безводном ТГФ (130 мл) в атмосфере азота добавляют раствор вышеуказанного диола (9,22 г, 90 ммоль) в безводном ТГФ (50 мл) и перемешивание продолжают в течение 10 минут. К вышеуказанному перемешиваемому раствору добавляют трет-бутилдиметилсилилхлорид (14,3 г, 95 ммоль) тремя частями в течение 1 мин. Охлаждающую баню удаляют и перемешивание продолжают в течение 30 мин. Смесь выливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (200 мл) и водный раствор экстрагируют дихлорметаном (3×150 мл). Органические экстракты объединяют, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Полученное в результате желтое масло (22 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (5:1 гексаны/EtOAc) с получением требуемого монозащищенного диола (18,9 г, 97%) в виде бледно-желтого масла.

К перемешиваемому раствору вышеуказанного спирта (18,9 г, 87 ммоль) и триэтиламина (36 мл, 260 ммоль) в дихлорметане (300 мл) добавляют чистый метансульфонилхлорид (15 мл, 190 ммоль) в течение 5 мин. Перемешиваемую смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 16 час; далее ее охлаждают до комнатной температуры, промывают водой (2×200 мл), промывают насыщенным солевым раствором (200 мл), сушат над MgSO₄ и концентрируют. Очисткой полученного в результате коричневого масла (21 г) колоночной хроматографией на силикагеле (20:1 гексаны/EtOAc) получают указанное в заголовке соединение (13,5 г, 66%) в виде желтого масла. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 0,06 (с, 3H), 0,07 (с, 3H), 0,38 (кв, 1H, J=6,0 Гц), 0,85-0,89 (м, 1H), 0,90 (с, 9H), 1,23-1,36 (м, 2H), 3,57-3,68 (м, 3H), 3,78-3,84 (м, 1H).

Получение цис-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-илметил)циклопропилметилового эфира метансульфоновой кислоты:

Перемешиваемую взвесь вышеуказанного трет-бутил-(цис-2-хлорметилциклопропилметокси)диметилсилана (13,5 г, 57 ммоль) и фталимида калия (16,0 г, 86 ммоль) в ДМФА (380 мл) нагревают при 100°С в атмосфере азота в течение 3 час. Смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют. Полученный в результате остаток растворяют в этилацетате (500 мл), промывают насыщенным солевым раствором (3×200 мл), сушат над MgSO₄ и концентрируют. Очисткой неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (9:1 гексаны/EtOAc) получают требуемый фталимид (8,55 г, 43%) в виде белого кристаллического вещества.

Вышеуказанный фталимид (8,5 г, 25 ммоль) интенсивно перемешивают в смеси ТГФ (100 мл) и 1 N HCl (100 мл) в течение 20 мин. Смесь концентрируют для удаления ТГФ, далее экстрагируют дихлорметаном (3×100 мл). Объединенные органические экстракты сушат над MgSO₄ и концентрируют. Полученное в результате вещество фильтруют через слой силикагеля. Сначала слой элюируют смесью 9:1 гексаны/EtOAc для вымывания неполярных примесей; далее его элюируют EtOAc с получением требуемого спирта (5,6 г, 97%) в виде белого твердого вещества.

К перемешиваемому при 0°С раствору вышеуказанного спирта (5,6 г, 24 ммоль) и триэтиламина (5,0 мл, 36 ммоль) в дихлорметане (80 мл) добавляют метансульфонилхлорид (2,3 мл, 29 ммоль) и перемешивание продолжают в течение 40 минут при комнатной температуре. Реакцию гасят добавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия (100 мл). Слои разделяют и водный слой экстрагируют дихлорметаном (50 мл). Органические слои объединяют, сушат над MgSO₄ и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (7,9 г, 100%) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 0,53 (кв, 1H, J=6,0 Гц), 0,91-0,99 (м, 1H), 1,28-1,41 (м, 1H), 1,55-1,62 (м, 1H), 3,01 (с, 3H), 3,67-3,83 (м, 2H), 4,24 (дд, 1H, J=12,0, 9,0 Гц), 4,58 (дд, 1H, J=10,5, 7,5 Гц), 7,72-7,76 (м, 2H), 7,83-7,87 (м, 2H).

Получение (цис-2-аминометилциклопропилметил)-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(S)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламина (гидрохлоридной соли) (СОЕДИНЕНИЯ 157):

Перемешиваемую взвесь вышеуказанного (1R,2S)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-илметил)циклопропилметилового эфира метансульфоновой кислоты (7,4 г, 24 ммоль), (1Н-бензимидазол-2-илметил)-(S)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламина (7,6 г, 20 ммоль, получают в соответствии с методиками Bridger et al. US Patent Application USSN 09/535314), диизопропиламина (5,2 мл, 30 ммоль) и йодида калия (170 мг, 1,0 ммоль) в безводном ацетонитриле (200 мл) нагревают при 60°С в течение 16 час. Смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют. Полученный в результате остаток распределяют между этилацетатом (200 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (100 мл). Слои разделяют и органический слой промывают водой (2×100 мл) и насыщенным солевым раствором (2×100 мл), сушат над MgSO₄ и концентрируют. Очисткой полученного в результате неочищенного коричневого масла повторяющейся колоночной хроматографией на силикагеле (первая колонка: 2% MeOH/CH₂Cl₂, вторая колонка 5% NH₄OH/EtOAc) получают требуемый защищенный амин (2,3 г, 19%) в виде белого пенообразного твердого вещества.

К перемешиваемому раствору вышеуказанного защищенного амина (6,3 г, 11 ммоль) в этаноле (50 мл) добавляют гидрат гидразина (3,1 мл, 64 ммоль). Смесь нагревают при 50°С в течение 1 час при перемешивании. Полученную белую взвесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют диэтиловым эфиром (50 мл), фильтруют через воронку с пористым стеклянным фильтром для удаления осадка и концентрируют. Очисткой неочищенного вещества повторяющейся колоночной хроматографией на силикагеле (первая колонка: 20:1:1 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, вторая колонка 50:1:1 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH) получают требуемый первичный амин (2,80 г, 74%) в виде белого пенообразного твердого вещества.

Применение общей методики D: Преобразованием вышеуказанного свободного основания (2,80 г, 7,7 ммоль) в гидрохлоридную соль получают СОЕДИНЕНИЕ 157 (3,30 г, 87%) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (D₂O) δ 0,08 (кв, 1H, J=5,0 Гц), 0,22 (кв, 1H, J=5,0 Гц), 0,46-0,52 (м, 1H), 0,62 (кв, 1H, J=6,0 Гц), 1,01-1,09 (м, 2H), 1,80-1,92 (м, 1H), 2,02-2,10 (м, 1H), 2,16-2,21 (м, 1Н), 2,32-2,38 (м, 1H), 2,51-2,63 (м, 1H), 2,64-2,71 (м, 1H), 2,99-3,16 (м, 4H), 4,43-4,69 (м, 3H), 7,55-7,59 (м, 2H), 7,75-7,85 (м, 3H), 8,32 (т, 1H, J=7,5 Гц), 8,62 (дд, 1H, J=7,5, 6,2 Гц). ¹³C ЯМР (D₂O) δ 9,99, 10,85, 12,41, 13,59, 15,40, 20,46, 20,69, 27,65, 39,84, 48,54, 49,49, 51,76, 61,21, 61,81, 114,31, 114,35, 125,80, 126,56, 126,61, 131,41, 131,69, 139,41, 139,53, 140,33, 140,46, 147,74, 147,86, 151,31, 151,97, 152,61. ES-MC m/z 362 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для C₂₂H₂₇N₅•3,0HCl•1,3H₂O: С, 53,46; H, 6,65; N, 14,17; Cl, 21,52. Найдено: С, 53,67; Н, 6,87; N, 13,85; Cl, 21,53.

Определяют, что энантиомерная чистота СОЕДИНЕНИЯ 157 (по 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иловому центру) составляет 100%, используя хиральную ВЭЖХ, применяя следующие условия: прибор: Hewlett Packard 1100 ВЭЖХ (VWD2); колонка: ChiralPak AD-Н, 0,46 см×25 см; подвижные фазы: А = 90:10 гексаны/реагентный спирт с 0,1% DEA, В: реагентный спирт; изократический режим: 90% А, 10% В; полное время разделения: 40 мин; скорость потока: 0,5 мл/мин; температура: 40°С; детектор: УФ @ 270 нм; объем ввода: 10 мкл.

Время удерживания R-энантиомера = 17,0 мин.

Время удерживания S-энантиомера = 20,4 мин.

Пример 158

СОЕДИНЕНИЕ 158: Получение N-(2-{[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(S)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}-цис-циклопропилметил)-3,5-дихлоризоникотинамида:

Гидрохлоридную соль ((1R,2S)-2-аминометилциклопропилметил)-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(S)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламина (107,2 мг, 0,217 ммоль) нейтрализуют 1 М NaOH (25 мл) и свободное основание экстрагируют CHCl₃ (25 мл × 3). Объединенный органический раствор сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая свободное основание в виде белой пены.

К суспензии 3,5-дихлорпиридин-4-карбоновой кислоты (85 мг, 0,44 ммоль) и ДМФА (1 капля) в CH₂Cl₂ (4 мл) добавляют оксалилхлорид (0,11 мл, 1,3 ммоль). Полученную в результате белую суспензию перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 30 минут и далее растворитель выпаривают при пониженном давлении. Неочищенный хлорангидрид кислоты сушат при пониженном давлении и далее добавляют NEt₃ (0,06 мл, 0,4 ммоль) и раствор свободного основания в ТГФ (4 мл). Раствор перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 1 часа и 15 минут. Реакционную смесь переносят в CH₂Cl₂ (25 мл) и промывают Н₂О (10 мл). Водный раствор экстрагируют CH₂Cl₂ (10 мл × 2) и объединенный органический раствор промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ (15 мл). Данный водный раствор экстрагируют CH₂Cl₂ (10 мл) и объединенный органический раствор сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очисткой колоночной флэш-хроматографией на оксиде кремния (CH₂Cl₂/MeOH, 99:1, с увеличением до 49:1) получают диастереомер А в виде белой пены (44,9 мг, 0,084 ммоль, 39%) наряду с диастереомером В в виде белой пены (48,0 мг, 0,090 ммоль, 41%.

Характеристические данные для диастереомера А: ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 0,07 (кв, 1H, J=5,2 Гц), 0,72-0,84 (м, 1H), 1,09-1,35 (м, 2H), 1,61-1,96 (м, 2H), 2,03-2,18 (м, 2H), 2,24-2,40 (м, 2H), 2,77-2,88 (м, 2H), 3,32 (дд, 1H, J=13,2, 5,1 Гц), 4,41 (ддд, 1H, J=13,8, 9,6, 3,0 Гц), 4,68 (дд, 1H, J=10,5, 5,4 Гц), 6,81 (дд, 1H, J=7,8, 4,8 Гц), 7,16-7,28 (м, 2H), 7,33-7,45 (м, 2H), 7,64 (д, 1H, J=6,6 Гц), 8,36 (с, 2H), 9,48 (д, 1H, J=8,1 Гц), 10,37 (ушир.с, 1H). ¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 9,5, 12,4, 16,2, 20,9, 21,4, 28,9, 38,5, 49,1, 51,9, 58,9, 110,5, 119,1, 121,7, 122,3, 122,7, 129,0, 133,4, 135,2, 137,8, 142,9, 143,4, 145,4, 147,2, 154,1, 157,3, 162,3. ES-MC m/z 535 (М+Н), 537 (М+2+H). Элементный анализ. Вычислено для С₂₈Н₂₈Cl₂N₆O•0,5СН₃ОН•0,4СН₂Cl₂: С, 59,29; Н, 5,30; N, 14,35; Cl, 16,96. Найдено: С, 59,46; Н, 5,24; N, 14,31; Cl, 16,60.

Характеристические данные для диастереомера В: ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ -0,01 (дд, 1H, J=9,0, 6,0 Гц), 0,54-0,92 (м, 3Н), 1,65-1,92 (м, 2H), 2,03-2,15 (м, 1H), 2,18-2,30 (м, 1H), 2,47 (дд, 1H, J=13,5, 10,8 Гц), 2,67 (ддд, 1H, J=14,6, 10,7, 2,1 Гц), 2,74-2,86 (м, 2H), 3,29 (дд, 1H, J=13,5, 3,3 Гц), 3,77 (д, 1H, J=15,9 Гц), 3,92 (д, 1H, J=15,9 Гц), 4,08 (дд, 1H, J=9,6, 5,4 Гц), 4,41 (ддд, 1H, J=14,6, 8,4, 4,8 Гц), 6,97 (дд, 1H, J=7,8, 4,8 Гц), 7,20 (д, 2H, J=5,7 Гц), 7,39 (д, 1H, J=7,2 Гц), 7,59 (ушир.с, 1H), 7,70 (д, 1H, J=3,9 Гц), 8,38 (с, 2H), 8,60 (д, 1H, J=7,5 Гц).

Пример 159

СОЕДИНЕНИЕ 159: Получение N-{(E)-2-аминометил-4-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(S)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]бут-2-енил}-3,5-дихлоризоникотинамида и N-{(Z)-2-аминометил-4-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(S)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]бут-2-енил}-3,5-дихлоризоникотинамида:

Гидрохлоридную соль 3-аминометил-N-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бут-2-ен-1,4-диамина (213,8 мг, 0,365 ммоль) нейтрализуют 1 М NaOH (25 мл) и свободное основание экстрагируют CHCl₃ (25 мл × 3). Объединенный органический раствор сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая свободное основание в виде желтой пены.

К суспензии 3,5-дихлорпиридин-4-карбоновой кислоты (86 мг, 0,45 ммоль) и ДМФА (1 капля) в CH₂Cl₂ (4 мл) добавляют оксалилхлорид (0,12 мл, 1,4 ммоль). Полученную в результате белую суспензию перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 30 минут и далее растворитель выпаривают при пониженном давлении. Неочищенный хлорангидрид кислоты сушат при пониженном давлении и далее добавляют раствор свободного основания в ТГФ (7 мл) и NEt₃ (0,08 мл, 0,6 ммоль). Полученную в результате суспензию перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 1,5 часов. Реакционную смесь переносят в Н₂О (25 мл) и экстрагируют CH₂Cl₂ (25 мл × 3). Объединенный органический раствор сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очисткой колоночной флэш-хроматографией на оксиде кремния (CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 19:1:0,1) получают оба региостереомерных амида в смеси с соотношением приблизительно 1:1 (26,1 мг, 0,047 ммоль, 13% (региоизомерное соотношение оценивают на основании дифференциации двух компонентов в спектре ¹Н ЯМР. Разделения двух изомеров не наблюдают в процессе хроматографии или при анализе ВЭЖХ) наряду с бис-амидом в виде желтой пены (39,9 мг, 0,055 ммоль, 15%).

Данные для смеси моноамидов: ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,67-1,96 (м, 6H), 2,02-2,30 (м, 4H), 2,71-2,95 (м, 4H), 3,24 (с, 2H), 3,27-3,39 (м, 5H), 3,44-3,51 (м, 1H), 3,61 (д, 1H, J=15,3 Гц), 3,76 (д, 1H, J=15,3 Гц), 3,83-3,98 (м, 5H), 4,08-4,22 (м, 3H), 5,47 (т, 1H, J=6,9 Гц), 5,55 (т, 1H, J=6,9 Гц), 6,52 (ушир.с, 1H), 6,97-7,08 (м, 3H), 7,12-7,23 (м, 3H), 7,36-7,49 (м, 6H), 8,06 (д, 1H, J=4,2 Гц), 8,47 (с, 2H), 8,51 (с, 2H), 8,56 (д, 1H, J=3,9 Гц), 9,79 (ушир.т, 1H). ES-MC m/z 551 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для C₂₈H₂₉Cl₂N₇O•2,0H₂O•0,2CH₂Cl₂•0,4C₄H₈O₂: C, 56,04; H, 5,78; N, 15,35; Cl, 13,32. Найдено: C, 56,19; H, 5,38; N, 15,36; Cl, 13,02.

Пример 160

СОЕДИНЕНИЕ 160: Получение гидрохлоридной соли 3-аминометил-N¹-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(S)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бут-2-ен-1,4-диамина:

Получение трет-бутилового эфира (3-трет-бутоксикарбониламино-2-гидроксипропил)карбаминовой кислоты:

К раствору 1,3-диамино-2-гидроксипропана (10 г, 0,11 моль) в метаноле (500 мл) добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (48 г, 0,22 моль) и реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре в атмосфере N₂. Смесь концентрируют с получением продукта в виде светло-желтого масла (31,9 г, 100%). ¹Н ЯМР (CD₃OD) δ 1,44 (с, 18H), 3,10 (м, 4H), 3,63 (м, 1H).

Получение трет-бутилового эфира (3-трет-бутоксикарбониламино-2-оксопропил)карбаминовой кислоты:

К раствору диметилсульфоксида (25,2 мл, 0,36 ммоль) в метиленхлориде (357 мл) при -78°С (сухой лед/ацетон) добавляют раствор оксалилхлорида (20 мл, 0,23 моль) в метиленхлориде (115 мл). Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 30 мин в атмосфере N₂, далее добавляют раствор трет-бутилового эфира (3-трет-бутоксикарбониламино-2-гидроксипропил)карбаминовой кислоты (31,9 г, 0,11 мл) в метиленхлориде (300 мл) и триэтиламин (75 мл, 0,54 моль). Реакционную смесь перемешивают в течение 16 часов, давая возможность реакционной смеси нагреться до комнатной температуры. Смесь разбавляют водой (800 мл) и экстрагируют метиленхлоридом (2×300 мл). Объединенные органические экстракты сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением желтоватого масла. Очисткой колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан, 3:7, об./об.) получают продукт в виде белого твердого вещества (28 г, 88%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,44 (с, 18H), 4,04 (м, 4H), 5,19 (с, 1H).

Получение этилового эфира 4-трет-бутоксикарбониламино-3-(трет-бутоксикарбониламинометил)бут-2-еноевой кислоты:

К раствору трет-бутилового эфира (3-трет-бутоксикарбониламино-2-оксопропил)карбаминовой кислоты (28 г, 97,0 ммоль), растворенной в бензоле (350 мл) добавляют (карбэтоксиметилен)трифенилфосфоран (89 г, 0,26 моль) и реакционную смесь перемешивают в течение 16 часов при 45°С в атмосфере N₂. Смесь концентрируют и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан, 1:3, об./об.) с получением продукта в виде желтоватого твердого вещества (26 г, 75%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,43 (с, 18H), 1,59 (с, 3H), 3,90 (д, 2H, J=4,75 Гц), 4,11 (м, 4H), 5,35 (м, 2H), 5,87 (с, 1H).

Получение трет-бутилового эфира [2-(трет-бутоксикарбониламинометил)-4-гидроксибут-2-енил]карбаминовой кислоты:

К раствору этилового эфира 4-трет-бутоксикарбониламино-3-(трет-бутоксикарбониламинометил)бут-2-еноевой кислоты (7,0 г, 19,5 ммоль) в тетрагидрофуране (195 мл) при температуре реакции -78°С (сухой лед/ацетон) добавляют раствор гидрида диизобутилалюминия (1 М в СН₂Cl₂, 59 мл, 59 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 2 часов в атмосфере N₂. Реакцию гасят насыщенным раствором тетрагидрата тартрата натрия (300 мл), интенсивно перемешивают до осветления слоев, далее экстрагируют метиленхлоридом (2×100 мл). Объединенные органические экстракты сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением желтого масла. Очисткой колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан, 1:1, об./об.) получают продукт в виде желтого масла (5,90 г, 96%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,43 (с, 18H), 3,72 (с, 4H), 4,18 (т, 2H), 4,76 (с, 1H), 5,54 (с, 1H), 5,96 (т, 1H).

Получение 4-трет-бутоксикарбониламино-3-(трет- бутоксикарбониламинометил)бут-2-енилового эфира метансульфоновой кислоты:

К раствору трет-бутилового эфира [2-(трет-бутоксикарбониламинометил)-4-гидроксибут-2-енил]карбаминовой кислоты (9,13 г, 29 ммоль) в дихлорметане (290 мл) при температуре реакции 0°С добавляют триэтиламин (8,1 мл, 58 ммоль) и метансульфонилхлорид (2,24 мл, 29 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин в атмосфере N₂, далее разбавляют насыщенным раствором хлорида аммония (250 мл). Водный слой экстрагируют метиленхлоридом (3×150 мл). Объединенные органические экстракты сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением желтого масла (11,0 г, 93%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,43 (с, 18H), 3,03 (с, 3Н), 3,78 (м, 4H), 4,92 (д, 1H, J=4,75 Гц), 5,01 (с, 1H), 5,17 (с, 1H), 5,66 (т, 1H).

Получение трет-бутилового эфира 2-{[[4-трет-бутоксикарбониламино-3-(трет-бутоксикарбониламинометил)бут-2-енил]-N-(S)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензимидазол-1-карбоновой кислоты:

К раствору 4-трет-бутоксикарбониламино-3-(трет- бутоксикарбониламинометил)бут-2-енилового эфира метансульфоновой кислоты (5,2 г, 13,2 ммоль) в ацетонитриле (60 мл) добавляют йодид калия (1,1 г, 6,6 ммоль), диизопропилэтиламин (2,3 мл, 13,2 ммоль) и раствор трет-бутилового эфира 2-[(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)метил]бензимидазол-1-карбоновой кислоты (5,0 г, 13,2 ммоль) в ацетонитриле и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов в атмосфере N₂. Добавляют раствор 4-трет-бутоксикарбониламино-3-(трет-бутоксикарбониламинометил)бут-2-енилового эфира метансульфоновой кислоты (5,2 г, 13,2 ммоль) в ацетонитриле (60 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов в атмосфере N₂. Реакционную смесь концентрируют, перерастворяют в метиленхлориде (200 мл) и разбавляют насыщенным раствором NaCl (200 мл). Водный слой экстрагируют метиленхлоридом (3×150 мл) и объединенные органические экстракты сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением желтого масла (6,3 г, 70%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,43 (с, 18H), 2,10 (м, 3Н), 2,53 (м, 1H), 2,77 (м, 1H), 3,19 (м, 1H), 3,52 (м, 3Н), 3,77 (м, 1H), 3,94 (м, 1H), 4,29 (м, 3Н), 5,21 (с, 1H), 5,47 (с, 1H), 6,73 (с, 1H), 7,05 (с, 1H), 7,25 (с, 1H), 7,69 (м, 3Н), 8,25 (с, 1H).

Получение 3-аминометил-N-(1Н-бензомидазол-2-илметил)-N-(S)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)бут-2-ен-1,4-диамина:

Раствор трет-бутилового эфира 2-{[[4-трет-бутоксикарбониламино-3-(трет-бутоксикарбониламинометил)бут-2-енил]-N-(S)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензимидазол-1-карбоновой кислоты, растворенного в насыщенной HCl уксусной кислоте (35 мл), перемешивают в течение 5 часов при комнатной температуре в атмосфере N₂. Раствор добавляют по каплям к диэтиловому эфиру (550 мл) с получением объемного белого осадка. Белое твердое вещество выделяют вакуум-фильтрацией в равномерном потоке азота, промывают диэтиловым эфиром и сушат при 40°С в вакууме в течение ночи (3,8 г, 71%). ¹Н ЯМР (D₂O) δ 1,79 (м, 1H), 1,83 (м, 1Н), 2,01 (м, 1H), 2,43 (м, 1H), 3,00 (с, 2H), 3,31 (м, 2H), 3,76 (м, 5H), 4,49 (м, 3Н), 6,66 (дд, 1H, J=8,77, 3,95 Гц), 7,62 (м, 2H), 7,88 (м, 3Н), 8,41 (д, 1H, J=7,45 Гц), 8,83 (д, 1H, J=5,7 Гц). ¹³С ЯМР (D₂O) δ 20,32, 27,61, 37,09, 42,34, 46,68, 48,93, 59,29, 114,32, 126,01, 126,98, 128,73, 131,22, 136,30, 139,63, 140,36, 148,08, 150,73. ES-MC m/z 377 (М+H). Элементный анализ. Вычислено для С₂₂Н₂₈N₆•3,93HCl•2,16Н₂О•0,46(С₂Н₄О₂): С, 46,96; Н, 6,55; N, 14,44; Cl, 23,74, Найдено: С, 46,97; Н, 6,67; N, 14,31; Cl, 23,75.

Пример 161

СОЕДИНЕНИЕ 161: Получение (1Н-бензомидазол-2-илметил)-(2-пиперидин-3-илиденэтил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (гидробромидной соли)

К раствору трет-бутилового эфира 3-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты (1,9169 г, 9,5 ммоль) в СН₂Cl₂ (50 мл) добавляют перйодинан Десса-Мартина (4,8470 г, 11,4 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Добавляют СН₂Cl₂ (75 мл), насыщенный раствор NaHCO₃ (100 мл) и 20% водный раствор тиосульфата натрия (100 мл) и смесь перемешивают в течение 30 минут. Слои разделяют и водный слой экстрагируют СН₂Cl₂ (1×75 мл). Органические экстракты промывают насыщенным солевым раствором (1×100 мл), сушат (Na₂SO₄) и концентрируют. Очисткой неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (4:1 гексаны-EtOAc) получают 1,80 г (95%) трет-бутилового эфира 3-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,49 (с, 9H), 1,93-2,02 (м, 2H), 2,46 (т, 2H, J=6 Гц), 3,58 (т, 2H, J=6 Гц), 4,00 (с, 2H).

К раствору трет-бутилового эфира 3-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты (1,80 г, 9,0 ммоль) в бензоле добавляют (карбэтоксиметилен)трифенилфосфоран (4,72 г, 13,6 моль) и перемешивают при 65°С в течение 3,5 часов. Реакционную смесь доводят до кипячения с обратным холодильником (80°С) и перемешивают в течение 23 часов перед охлаждением до комнатной температуры и концентрированием. Очисткой неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (6:1 гексаны-EtOAc) получают 0,4874 г (20%) трет-бутилового эфира цис-3-этоксикарбонилметиленпиперидин-1-карбоновой кислоты в виде белых кристаллов. Для определения, какой продукт является требуемым цис-изомером, проводят эксперимент NOESY. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,23-1,30 (м, 3H), 1,45 (с, 9H), 1,70-1,76 (м, 2H), 2,34 (т, 2H, J=6 Гц), 3,48 (т, 2H, J=6 Гц), 4,13-4,21 (м, 2H), 4,61 (с, 2H), 5,66 (с, 1H).

Раствор трет-бутилового эфира цис-3-этоксикарбонилметиленпиперидин-1-карбоновой кислоты (0,4701 г, 1,7 ммоль) в СН₂Cl₂ (17 мл) охлаждают до -78°С и продувают аргоном. К данному раствору по каплям добавляют 1,0 М раствор гидрида диизобутилалюминия в гексанах (5,1 мл, 5,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 50 минут. Реакционную смесь доводят до комнатной температуры и перемешивают в течение 3,5 часов перед охлаждением до 0°С. По каплям добавляют насыщенный водный раствор тартрата KNa (соль Рошеля, 6 мл) и далее добавляют воду (10 мл) и СН₂Cl₂ (75 мл). Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют СН₂Cl₂ (2×50 мл). Объединенные органические экстракты сушат (Na₂SO₄) и концентрируют. Очисткой неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (3:1 гексаны-EtOAc) получают 0,1652 г (43%) трет-бутилового эфира цис-3-(2-гидроксиэтилиден)пиперидин-1-карбоновой кислоты. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,45 (с, 9H), 1,60-1,68 (м, 2H), 2,27 (т, 2H, J=6,1 Гц), 2,87 (с, 1H), 3,47 (т, 2H, J=6 Гц), 3,96 (с, 2H), 4,06-4,13 (м, 2H), 5,59 (с, 1H).

К раствору трет-бутилового эфира цис-3-(2-гидроксиэтилиден)пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,1652 г, 0,7 ммоль) в СН₂Cl₂ (10 мл) при -78°С медленно добавляют триэтиламин (0,2 мл, 1,4 ммоль) и метансульфонилхлорид (0,1 мл, 0,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 40 минут и далее перемешивают при комнатной температуре в течение 40 минут. Добавляют воду (10 мл) и СН₂Cl₂ (40 мл) и слои разделяют. Водную фазу экстрагируют СН₂Cl₂ (3×50 мл) и объединенные органические экстракты сушат (Na₂SO₄) и концентрируют с получением 0,1985 г (93%) трет-бутилового эфира цис-3-(2-метансульфонилоксиэтилиден)пиперидин-1-карбоновой кислоты в виде бледно-розового масла. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,46 (с, 9H), 1,78 (с, 2H), 2,31 (т, 2H, J=6 Гц), 3,01 (с, 3Н), 3,48 (т, 2H, J=6 Гц), 4,01 (с, 2H), 4,82 (д, 2H, J=7,4 Гц), 5,46 (т, 1H, J=7,4 Гц).

К раствору трет-бутилового эфира цис-3-(2-метансульфонилоксиэтилиден)пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,1985 г, 0,6 ммоль) в СН₃CN (6 мл) добавляют трет-бутиловый эфир 2-[(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)метил]бензимидазол-1-карбоновой кислоты (0,2531 г, 0,6 ммоль), йодид калия (0,0110 г, 0,06 ммоль) и DIPEA (0,2 мл, 0,9 ммоль) и перемешивают при 60°С в течение 17 часов. Добавляют насыщенный раствор NaHCO₃ (15 мл) и СН₂Cl₂ (50 мл) и проводят разделение. Водную фазу экстрагируют СН₂Cl₂ (2×30 мл) и объединенные органические экстракты сушат (Na₂SO₄) и концентрируют. Очисткой неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (70:1:1 СН₂Cl₂-СН₃ОН-NH₄ОН) с последующей еще одной колонкой с силикагелем (эфир, насыщенный NH₄ОН) получают 0,1282 г (36%) трет-бутилового эфира цис-2-{[[2-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-3-илиден)этил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензимидазол-1-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,41-1,47 (м, 1H), 1,68 (с, 9H), 1,73 (с, 9H), 1,85-1,96 (м, 5H), 2,17 (с, 2H), 2,59-2,79 (м, 2H), 3,21-3,31 (м, 1H), 3,37-3,60 (м, 3Н), 3,72 (с, 1H), 3,94-4,01 (м, 1H), 4,21-4,29 (м, 1H), 4,38-4,62 (м, 2H), 5,21-5,30 (м, 1H), 6,94-6,98 (м, 1H), 7,27-7,28 (м, 3Н), 7,68-7,71 (м, 1H), 7,79-7,82 (м, 1H), 8,39-8,40 (м, 1H).

По общей методике D трет-бутиловый эфир цис-2-{[[2-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-3-илиден)этил]-(S)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензимидазол-1-карбоновой кислоты (0,1282 г, 0,2 ммоль) преобразуют в гидробромидную соль с последующим переосаждением промежуточного твердого вещества из смеси метанол/эфир с получением СОЕДИНЕНИЯ 161 (0,1168 г, 87%) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (D₂O) 1,12-1,21 (м, 2H), 1,58-1,67 (м, 3Н), 1,79-1,94 (м, 2H), 1,98-2,24 (м, 2H), 2,33-2,43 (м, 1H), 2,97-3,04 (м, 2H), 3,07-3,24 (м, 2H), 3,46-3,65 (м, 2H), 3,78-3,84 (м, 1H), 4,29-4,38 (м, 1H), 4,49-4,61 (м, 3Н), 5,44 (с, 1H), 7,61-7,62 (м, 2H), 7,77-7,80 (м, 2H), 7,86 (т, 1H, J=6,9 Гц), 8,34 (д, 1H, J=7,5 Гц), 8,64 (д, 1H, J=4,8 Гц). ¹³С ЯМР (D₂O) δ 20,36, 20,63, 23,60, 27,63, 30,03, 31,84, 43,82, 44,67, 48,82, 61,29, 114,22, 125,97, 126,29, 127,06, 130,93, 132,83, 139,48, 140,66, 148,09, 150,93, 151,83. ES-MC m/z 388 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для С₂₄Н₂₉N₅•3,0НВr•2,3Н₂O: С, 42,92; H, 5,49; N, 10,43; Br, 35,69. Найдено: С, 43,20; H; 5,38; N, 10,03; Br, 35,92.

Пример 162

СОЕДИНЕНИЕ 162: Получение N-{4-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(S)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино]бутил}ацетамида (свободного основания)

Получение СОЕДИНЕНИЯ 162:

N'-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(S)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-илбутан-1,4-диамин (500 мг, 1,43 ммоль) растворяют в этилацетате (10 мл) с получением желтого раствора. Реакционную смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 48 часов. Полученный в результате желто-оранжевый раствор концентрируют при пониженном давлении с получением оранжевого масла. Очисткой колоночной хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂:MeOH:NH₄OH, 90:5:5, об./об./об.) получают продукт в виде бледно-желтой пены (56 мг, 10%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,37-1,45 (м, 4H), 1,65-1,73 (м, 1H), 1,85 (с, 3H), 1,87-1,90 (м, 1H), 2,04-2,10 (м, 1H), 2,14-2,22 (м, 1H), 2,60-2,65 (м, 1H), 2,69-2,77 (м, 2H), 2,77-2,83 (м, 1H), 3,02-3,06 (м, 2H), 3,97 (д, 1H, J=15,0 Гц), 4,02 (м, 1H), 4,08 (д, 1H, J=15,0 Гц), 5,48 (ушир.т, 1H), 7,16-7,22 (м, 3H), 7,44 (д, 1H, J=6,0), 7,53 (ушир.с, 2H), 8,58 (д, 1H, J=3,0 Гц). ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ 21,61, 23,60, 24,24, 26,10, 27,26, 29,51, 39,47, 49,82, 50,69, 62,46, 115,26, 122,08, 122,69, 135,10, 137,92, 146,92, 156,89, 157,84, 170,47. ES-МС m/z 392 [М+H]⁺. Элементный анализ. Вычислено для C₂₃H₂₉N₅О•0,7H₂О: С, 68,36, H, 7,58; N, 17,33. Найдено: С, 68,45; H, 7,47; N, 17,25.

Пример 163

СОЕДИНЕНИЕ 163: Получение {4-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(S)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино]бутил}мочевины (свободного основания)

Получение СОЕДИНЕНИЯ 163:

В колбе, продутой азотом, N'-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(S)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-илбутан-1,4-диамин (208 мг, 0,60 ммоль) растворяют в изопропаноле (4 мл) с получением желтого раствора. С помощью шприца добавляют триметилсилилизоцианат (113 мкл, 0,83 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Полученный в результате желтый раствор концентрируют при пониженном давлении с получением желтого масла. Очисткой колоночной хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂:MeOH:NH₄OH, 90:5:5, об./об./об.) получают продукт в виде белого твердого вещества (167 мг, 71%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,37-1,45 (м, 4H), 1,65-1,75 (м, 1H), 1,88-1,92 (м, 1H), 2,00-2,07 (м, 1H), 2,17-2,24 (м, 2H), 2,51-2,59 (м, 1H), 2,66-2,77 (м, 2H), 2,80-2,83 (м, 1H), 2,96-3,00 (м, 2H), 3,95 (д, 1H, J=15,0 Гц), 4,03 (м, 1H), 4,04 (д, 1H, J=15,0 Гц), 4,47 (с, 2H), 5,20 (ушир.т, 1H), 7,16-7,22 (м, 3H), 7,43 (д, 1H, J=7,5), 7,53 (ушир.с, 2H), 8,55 (д, 1H, J=3,0 Гц). ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ 21,51, 24,18, 25,88, 27,64, 29,50, 40,34, 49,67, 50,99, 62,64, 111,64, 119,13, 122,19, 122,74, 135,23, 137,99, 146,95, 156,64, 157,78, 159,33. ES-MC m/z 393 [М+H]⁺. Элементный анализ. Вычислено для С₂₂Н₂₈Н₆О•0,15СН₂Cl₂: С, 65,65, Н, 7,04; N, 20,74. Найдено: С, 65,56; Н, 7,26; N, 20,90.

Пример 164

СОЕДИНЕНИЕ 164: Получение {3-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]пропил}амида

Получение (3-гидроксипропил)амида пиразин-2-карбоновой кислоты:

К раствору 3-амино-1-пропанола (1,20 мл, 15,7 ммоль) в СН₂Cl₂ (80 мл) добавляют 2-пиразинкарбоновую кислоту (1,99 г, 16,0 ммоль), DIPEA (5,6 мл, 32,1 ммоль), HOBT (2,61 г, 19,3 ммоль) и EDC•HCl (3,70 г, 19,3 ммоль). Раствор перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 14,5 часов, далее разбавляют насыщенным солевым раствором (25 мл). Слои разделяют и водный слой экстрагируют EtOAc (50 мл × 3) и CHCl₃ (50 мл × 3). Объединенный органический раствор сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очисткой колоночной хроматографией на оксиде кремния (CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 19:1:0,1) получают амид в виде белого твердого вещества (1,94 г, 10,7 ммоль, 68%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,83 (квинт, 2H, J=5,9 Гц), 3,03 (ушир.с, 1H), 3,61-3,74 (м, 4H), 8,12 (ушир.с, 1H), 8,53 (дд, 1H, J=2,4, 1,5 Гц), 8,75 (д, 1H, J=2,4 Гц), 9,40 (д, 1H, J=1,5 Гц).

Получение (3-оксопропил)амида пиразин-2-карбоновой кислоты

К раствору амида (184 мг, 1,02 ммоль) в CH₂Cl₂ (5 мл) добавляют перйодинан Десса-Мартина (468 мг, 1,10 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 минут. Смесь разбавляют 10% водным раствором Na₂S₂O₃ (20 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO₃ (20 мл), интенсивно перемешивают в течение 15 минут и экстрагируют CH₂Cl₂ (25 мл × 3). Объединенный органический раствор сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенного альдегида в виде оранжевого твердого вещества (143 мг, 0,80 ммоль, 78%). ¹Н ЯМР (D₂O) δ 2,85 (квинт, 2H, J=6,0 Гц), 3,77 (кв, 2H, J=6,0 Гц), 8,16 (ушир.с, 1H), 8,50 (дд, 1H, J=2,4, 1,5 Гц), 8,72 (д, 1H, J=2,4 Гц), 9,35 (д, 1H, J=1,5 Гц), 9,83 (с, 1H).

Получение СОЕДИНЕНИЯ 164:

Раствор альдегида (140 мг, 0,78 ммоль) и (1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (201 мг, 0,72 ммоль) в CH₂Cl₂ (4,5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут, далее добавляют NaBH(OAc)₃ (180 мг, 0,85 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение дополнительных 6,5 часов, далее промывают 1 М NaOH (10 мл × 2) и насыщенным солевым раствором (10 мл). Органический раствор сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очисткой колоночной флэш-хроматографией на оксиде кремния (CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 19:1:0,1) получают третичный амин в виде желтой пены (271 мг, 0,63 ммоль, 85%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,60-2,10 (м, 5H), 2,18-2,29 (м, 1H), 2,65-2,74 (м, 2H), 2,79-2,90 (м, 2H), 3,41-3,59 (м, 2H), 4,03-4,15 (м, 3H), 7,11-7,20 (м, 3Н), 7,41 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,45-7,63 (м, 2H), 8,06 (м, 1H), 8,31 (дд, 1H, J=2,1, 1,8 Гц), 8,51 (д, 1H, J=3,6 Гц), 8,67 (д, 1H, J=2,4 Гц), 9,32 (д, 1H, J=1,2 Гц). ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ 21,8, 23,5, 28,2, 29,6, 37,9, 48,5, 49,7, 62,0, 122,1, 122,6, 135,1, 137,8, 142,6, 144,8, 147,2, 147,4, 156,3, 157,7, 163,4. ES-MC m/z 442 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для C₂₅H₂₇N₇O•0,3CH₂Cl₂: С, 65,07; H, 5,96; N, 20,99. Найдено: С, 64,74; H, 6,10; N, 20,90.

Пример 165

СОЕДИНЕНИЕ 165: Получение N-{3-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]пропил}гуанидина (гидробромидной соли)

Раствор трет-бутилового эфира (3-гидроксипропил)карбаминовой кислоты (0,60 г, 3,4 ммоль) в безводном CH₂Cl₂ (17 мл) обрабатывают реагентом Десса-Мартина (1,74 г, 4,1 ммоль) в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют Et₂O (30 мл) и промывают 20% водным раствором тиосульфата натрия (15 мл) с последующей промывкой насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (15 мл). Объединенную водную фазу далее экстрагируют Et₂O (2×35 мл) и повторно промывают 20% раствором тиосульфата натрия (30 мл), насыщенным раствором NaHCO₃ (25 мл) и насыщенным солевым раствором (25 мл). Органический компонент далее сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением трет-бутилового эфира (3-оксопропил)карбаминовой кислоты в виде бесцветного масла (0,54 г, 91%).

Применяя общую методику В, (1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амин (0,069 г, 2,5 ммоль), трет-бутиловый эфир (3-оксопропил)карбаминовой кислоты (0,54 г, 3,1 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (0,95 г, 4,5 ммоль) перемешивают при комнатной температуре в CH₂Cl₂ (13 мл) в течение 18 часов. После обработки и колоночной хроматографии (5:0,5:94,5 МеОН:NH₄OH:CH₂Cl₂) получают смесь требуемого алкилированного продукта вместе с продуктом, содержащим группу ацетилбороновую группу сложного эфира, координированную с бензимидазолом (1,31 г, избыток). Данную смесь используют в следующей реакции.

Раствор вышеуказанных соединений (1,31 г) растворяют в CH₂Cl₂ (2 мл) и обрабатывают трифторуксусной кислотой (20 мл) в течение 2 часов. Раствор охлаждают до 0°С и разбавляют CH₂Cl₂ (50 мл). Далее медленно добавляют 10 N водный раствор NaOH (5 мл) до нейтрализации кислоты и щелочной среды раствора (рН>9). Фазы далее разделяют и водную фазу экстрагируют CH₂Cl₂ (2×50 мл). Объединенные органические фазы далее сушат (Na₂SO₄) и концентрируют при пониженном давлении с получением после колоночной хроматографии (10:1:89 МеОН:NH₄OH:CH₂Cl₂), N-(1H-бензимидазол-2-илметил)-N-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)пропан-1,3-диамина в виде бледно-желтого кристаллического твердого вещества (0,57 г, 68%, 2 стадии). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,55-1,85 (м, 3H), 2,10 (ушир., 1H), 2,25 (кв, 1H, J=13,5 Гц), 2,54 (т, 1H, J=12,0 Гц), 2,65 (ушир., 1H), 2,79 (ушир., 4H), 3,31 (д, 1H, J=12,0 Гц), 3,98 (д, 1H, J=15,0 Гц), 4,00-4,25 (м, 2H), 7,08 (м, 1H), 7,16 (м, 2H), 7,40 (д, 1H), J=7,5 Гц), 7,57 (ушир., 2H), 8,42 (д, 1H, J=4,5 Гц), 9,35 (ушир., 2H).

Вышеуказанный амин (0,14 г, 0,43 ммоль) и трет-бутиловый эфир (трет-бутоксикарбонилиминопиразол-1-илметил)карбаминовой кислоты (0,13 г, 0,39 ммоль) растворяют в ТГФ (0,4 мл) и перемешивают в течение 5 часов. Растворитель удаляют при пониженном давлении и добавляют CH₂Cl₂ (10 мл). Органическую фазу промывают 15% водным раствором NaOH (5×5 мл), сушат (Na₂SO₄) и концентрируют при пониженном давлении с получением после колоночной хроматографии (2:0,5:97,5 МеОН:NH₄OH:CH₂Cl₂), ди-BOC-защищенного гуанидинового аддукта в виде бледно-желтого масла (0,18 г, 73%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,45 (с, 9H), 1,49 (с, 9H), 1,66 (м, 3H), 1,85-2,10 (м, 2H), 2,18 (ушир., 1H), 2,50-2,85 (м, 4H), 3,38 (м, 2H), 4,05 (м, 2H), 4,17 (д, 1H, J=15,0 Гц), 7,13 (м, 1H), 7,17 (м, 2H), 7,40 (д, 1H, J=7,0 Гц), 7,47 (м, 1H), 7,67 (м, 1H), 8,06 (ушир., 1H), 8,58 (д, 1H, J=4,5 Гц).

Применение общей методики D: Вышеуказанное вещество (176 мг, 0,29 ммоль) преобразуют в гидробромидную соль с получением СОЕДИНЕНИЯ 165 (152 мг) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (D₂О) δ 1,69 (м, 2H), 1,80 (м, 1H), 1,98 (кв, 1H, J=12,0 Гц), 2,15 (ушир., 1Н), 2,34 (ушир., 1Н), 2,52 (м, 1H), 2,80 (м, 1H), 2,97 (ушир.д, 2H, J=4,5 Гц), 3,01 (м, 2H), 4,32 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,48 (м, 1H), 4,48 (д, 1H, J=16,8 Гц), 7,56 (м, 2H), 7,76 (м, 2H), 7,83 (м, 1H), 8,31 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,59 (д, 1H, J=4,8 Гц). ¹³С ЯМР (D₂О) δ 20,40, 20,49, 27,49, 27,67, 39,10, 48,31, 49,21, 60,60, 114,30 (2C), 126,00, 126,96 (2C), 131,05, 139,41, 140,69 (2C), 148,14, 151,13, 151,51, 156,93. ES-MC m/z 378 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для C₂₁H₂₇N₇•3,1HBr•1,5H₂О•0,2C₄H₁₀O: С, 39,07; Н, 5,28; N, 14,63; Br, 36,96. Найдено: С, 39,20; Н, 5,41 ;N, 14,69; Br, 36,85.

Пример 166

СОЕДИНЕНИЕ 166: Получение {3-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]пропил}мочевины (гидробромидной соли)

Раствор N-(1H-бензимидазол-2-илметил)-N-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)пропан-1,3-диамина (0,14 г, 0,42 ммоль - см. получение N-{3-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(S)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]пропил}гуанидина) в изопропаноле (2,8 мл) обрабатывают триметилсилилизоцианатом (80 мкл, 0,58 ммоль) при комнатной температуре. Реакционую смесь перемешивают 20 часов и концентрируют при пониженном давлении. После колоночной хроматографии на силикагеле (5:1:94 МеОН:NH₄OH:CH₂Cl₂) получают требуемую мочевину (37 мг, 23%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,57 (м, 1H), 1,70-1,85 (м, 3Н), 2,06 (ушир., 1H), 2,26 (ушир., 1H), 2,62 (м, 1H), 2,70-3,00 (м, 4H), 3,38 (ушир., 1H); 3,87 (м, 2H), 4,18 (м, 1H), 4,50 (ушир., 2H, NH₂), 6,95 (ушир., 1H, NH), 7,18 (м, 3H), 7,46 (д, 1H, J=7,0 Гц), 7,45-7,70 (ушир., 2H), 8,55 (д, 1H, J=4,0 Гц).

Применение общей методики D: Вышеуказанное вещество (37 мг, 0,10 ммоль) преобразуют в гидробромидную соль с получением СОЕДИНЕНИЯ 166 (45 мг) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (D₂О) δ 1,61 (м, 2H), 1,83 (м, 1H), 2,04 (кв, 1H, J=10,8 Гц), 2,18 (м, 1H), 2,36 (ушир., 1H), 2,50 (м, 1H), 2,79 (м, 1H), 2,98 (м, 4H), 4,34 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,50 (м, 1H), 4,50 (д, 1H, J=16,5 Гц), 7,60 (м, 2H), 7,79 (м, 2H), 7,86 (м, 1H), 8,34 (д, 1H, J=7,2 Гц), 8,62 (д, 1H, J=5,1 Гц). ¹³С ЯМР (D₂О) δ 20,28, 20,37, 27,62, 28,54, 37,60, 48,22, 49,16, 60,38, 114,22 (2C), 125,88, 126,90 (2C), 130,95, 139,32, 140,58 (2C), 148,02, 151,28, 151,56, 161,67. ES-МС m/z 379 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для С₂₁Н₂₆N₆О•2,8HBr•1,6Н₂O: С, 39,79; H, 5,09; N, 13,26; Br, 35,30. Найдено: С, 40,13; H, 5,12; N, 12,91; Br, 35,09.

Пример 167

СОЕДИНЕНИЕ 167: Получение {2-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]этил}мочевины (гидробромидной соли)

К раствору 3-аминопропан-1,2-диола (9,92 г, 109 ммоль) в ТГФ (350 мл) и Н₂О (15 мл) добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (25,0 г, 114 ммоль). Раствору дают перемешаться в течение 16 час и далее концентрируют при пониженном давлении. Добавляют EtOAc (200 мл) и раствор промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ (100 мл). Водную фазу далее экстрагируют EtOAc (2×100 мл) и органическую фазу сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. После очистки через слой силикагеля (1:99 МеОН/СН₂Cl₂ с изменением до 4:96 МеОН/СН₂Cl₂) получают трет-бутиловый эфир (2,3-дигидроксипропил)карбаминовой кислоты (20,2 г, 97%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,44 (с, 9H), 3,11 (ушир., 1H, ОН), 3,25 (м, 2H), 3,58 (м, 2H), 3,74 (м, 1H), 5,03 (ушир., 1H, NH).

Раствор вышеуказанного соединения (0,28 г, 1,5 ммоль) в воде (5 мл) обрабатывают перйодатом натрия (0,29 г, 1,4 ммоль) с перемешиванием в течение 16 часов при комнатной температуре. Раствор экстрагируют СН₂Cl₂ (2×20 мл) и объединенные органические фазы сушат сушат (Na₂SO₄) и концентрируют при пониженном давлении с получением трет-бутилового эфира (2-оксоэтил)карбаминовой кислоты (0,17 г, 73%).

Применяя общую методику В, (1Н-бензимидазол-2-илметил)-(S)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амин (0,11 г, 0,41 ммоль), трет-бутиловый эфир (2-оксоэтил)карбаминовой кислоты (0,17 г, 1,1 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (0,17 г, 0,82 ммоль) перемешивают при комнатной температуре в CH₂Cl₂ (3 мл) в течение 18 часов. После обработки и колоночной хроматографии (2:0,5:97,5 МеОН:NH₄OH:CH₂Cl₂) получают трет-бутиловый эфир {2-[(1H-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]этил}карбаминовой кислоты (0,17 г, 100%), который используют в следующей реакции.

Раствор вышеуказанного соединения (0,71 г) растворяют в CH₂Cl₂ (0,5 мл) и обрабатывают трифторуксусной кислотой (0,5 мл) в течение 2 часов. Добавляют CH₂Cl₂ (10 мл) и раствор подщелачивают до рН>9 15% водным раствором NaOH (3 мл). Фазы далее разделяют и водную фазу экстрагируют CH₂Cl₂ (2×5 мл). Объединенные органические фазы далее сушат (Na₂SO₄) и концентрируют при пониженном давлении с получением N-(1H-бензимидазол-2-илметил)-N-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)этан-1,2-диамина (0,10 г, 76%, 2 стадии). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,65-1,95 (м, 3H), 2,02 (ушир., 1H), 2,25 (ушир., 1H), 2,60-2,90 (м, 5H), 4,05 (м, 2H), 4,17 (д, 1H, J=15,0 Гц), 7,14 (м, 3H), 7,42 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,58 (ушир., 2H), 8,57 (д, 1Н, J=4,5 Гц).

Раствор N-(1H-бензимидазол-2-илметил)-N-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)этан-1,2-диамина (0,10 г, 0,31 ммоль) в изопропаноле (2 мл) обрабатывают триметилсилилизоцианатом (60 мкл, 0,44 ммоль) при комнатной температуре. Реакционую смесь перемешивают 20 часов и концентрируют при пониженном давлении. После колоночной хроматографии на силикагеле (2:0,5:97,5 МеОН:NH₄OH:CH₂Cl₂) получают {2-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]этил}мочевину (67 мг, 59%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,68 (м, 1H), 1,86 (м, 1H), 2,02 (ушир., 1H), 2,23 (ушир., 1H), 2,65 (м, 1H), 2,82 (м, 3H), 3,17 (м, 2H), 4,00 (м, 1H), 4,07 (д, 1H, J=15,0 Гц), 4,18 (д, 1H, J=15,0 Гц), 4,43 (ушир., 2H, NH₂), 6,00 (ушир., 1H, NH), 7,18 (м, 3H), 7,46 (д, 1H, J=7,0 Гц), 7,45-7,70 (ушир., 2H), 8,55 (д, 1H, J=4,0 Гц).

Применение общей методики D: Вышеуказанное вещество (67 мг, 0,18 ммоль) преобразуют в гидробромидную соль с получением СОЕДИНЕНИЯ 167 (88 мг) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (D₂О) δ 1,83 (м, 1H), 2,02 (кв, 1H, J=12,8 Гц), 2,15 (м, 1H), 2,36 (ушир., 1H), 2,59 (м, 1H), 2,90-3,10 (м, 4H), 3,26 (м, 1H), 4,29 (д, 1H, J=16,2 Гц), 4,46 (д, 1H, J=16,5 Гц), 4,47 (м, 1H), 7,60 (м, 2H), 7,79 (м, 2H), 7,86 (м, 1H), 8,33 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,64 (д, 1H, J=5,1 Гц). ¹³С ЯМР (D₂О) δ 20,41, 20,47, 27,72, 38,81, 47,77, 52,14, 60,29, 114,33 (2C), 125,89, 126,99 (3C), 131,03, 139,61, 140,71, 147,92, 150,93 (2C), 161,79. ES-MC m/z 365 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для C₂₀H₂₄N₆О•2,8HBr•1,8H₂О•0,3C₄H₁₀O: С, 39,44; H, 5,21; N, 13,02; Br, 34,65. Найдено: С, 39,33; H, 5,09; N, 12,93; Br, 34,72.

Пример 168

СОЕДИНЕНИЕ 168: Получение (3-{[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}пиперидин-1-ил)-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)метанона

Получение (3,5-дихлорпиридин-4-ил)-(3-гидроксиметилпиперидин-1-ил)метанона:

К суспензии 3,5-дихлоризоникотиновой кислоты (250 мг, 1,30 ммоль) в CH₂Cl₂ (6,5 мл) добавляют ДМФА (кат.) и оксалилхлорид (0,45 мл, 5,2 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час, далее концентрируют в вакууме. К остатку добавляют ТГФ (2 мл), Et₃N (0,27 мл, 1,9 ммоль) и раствор 3-пиперидинметанола (150 мг, 1,30 ммоль) в ТГФ (4,5 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 21 час. Смесь разбавляют CH₂Cl₂ (50 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл) и фазы разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором (2×50 мл) и насыщенным раствором NaHCO₃ ((2×50 мл). Органический слой сушат (MgSO₄), фильтруют, концентрируют и сушат в вакууме с получением неочищенного масла. Очисткой неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (100:5:1 CH₂Cl₂/МеОН/NH₄OH) получают желтое масло (смесь изомеров) (147 мг, 39%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,28-1,96 (м, 4H), 2,89-3,26 (м, 3H), 3,35-3,45 (м, 1H), 3,50-3,72 (м, 2H), 4,29-4,56 (м, 1H), 8,54 (м, 2H).

Получение (3,5-дихлорпиридин-4-ил)-{3-[(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)метил]пиперидин-1-ил}метанона:

К раствору (3,5-дихлорпиридин-4-ил)-(3-гидроксиметилпиперидин-1-ил)метанона (147 мг, 0,508 ммоль) в CH₂Cl₂ (5 мл) добавляют перйодинан Десса-Мартина (226 мг, 0,533 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение 45 минут смесь промывают 1 N NaOH (водным) (2×10 мл), далее сушат (MgSO₄) и концентрируют в вакууме с получением бесцветного масла (121 мг, 83%).

Применение общей методики А: К перемешиваемому раствору вышеуказанного альдегида (121 мг, 0,421 ммоль) и 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламина (75 мг, 0,51 ммоль) в смеси 4:1 МеОН/триметилортоформиат (4,2 мл) добавляют NaBH₃CN (106 мг, 1,69 ммоль) и смесь нагревают при 60°С в течение 21 час. Очисткой неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (150:5:1 CH₂Cl₂/МеОН/NH₄OH) получают бесцветное масло (смесь изомеров) (66 мг, 37%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,24-3,79 (м, 17H), 4,48-4,67 (м, 1H), 7,05 (м, 1H), 7,36 (м, 1H), 8,24-8,52 (м, 3H).

Смесь (3,5-дихлорпиридин-4-ил)-{3-[(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)метил]пиперидин-1-ил}метанона (63 мг, 0,15 ммоль), трет-бутилового эфира 2-хлорметилбензимидазол-1-карбоновой кислоты (60 мг, 0,22 ммоль), йодида калия (1 мг, 0,006 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,052 мл, 0,30 ммоль) в ацетонитриле (3,0 мл) нагревают при 60°С в течение 16 час. Добавляют NaHCO₃ (водный) и смесь экстрагируют CH₂Cl₂ (3×12 мл). Объединенные органические экстракты сушат (MgSO₄) и концентрируют в вакууме. Очисткой неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (300:5:1 CH₂Cl₂/МеОН/NH₄OH) получают желтую пену (79 мг).

Раствор вышеуказанного амина (79 мг) в смеси 1:1 ТФУ/CH₂Cl₂ (4 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час, далее концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в CH₂Cl₂ (15 мл) и промывают 1 N NaOH (водным) (10 мл). Водную фазу экстрагируют CH₂Cl₂ (2×10 мл) и объединенные органические экстракты сушат (MgSO₄) и концентрируют в вакууме с получением СОЕДИНЕНИЯ 168 в виде желтой пены (смесь изомеров) (72 мг, 87%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,25-4,76 (м, 20H), 7,12-8,64 (м, 9H); ¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 21,37, 21,47, 21,75, 22,83, 23,51, 23,87, 24,06, 24,20, 24,87, 25,26, 26,90, 27,18, 27,61, 27,94, 29,03, 29,24, 29,45, 29,68, 34,12, 34,54, 34,85, 35,53, 38,16, 38,69, 39,37, 42,30, 42,38, 44,48, 45,57, 46,22, 47,05, 47,23, 48,61, 49,61, 49,83, 49,97, 51,06, 51,39, 52,89, 53,11, 55,30, 59,44, 61,61, 61,85, 62,03, 64,04, 64,26, 111,28, 118,80, 121,66, 121,74, 122,29, 128,10, 128,18, 128,35, 128,52, 128,60, 128,68, 134,61, 137,35, 137,48, 142,26, 142,43, 146,49, 146,74, 146,99, 147,39, 147,59, 147,63, 155,48, 155,70, 156,11, 156,74, 156,90, 157,23, 161,08, 161,20. ES-MC m/z 550 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для С₂₉Н₃₀N₆Cl₂О•0,5СН₂Cl₂•0,6Н₂О•0,2С₆Н₁₄: С, 59,47; H, 5,69; N, 13,55; Cl, 17,15. Найдено: С, 59,62; H, 5,39; N, 13,51; Cl, 16,92.

Пример 169

СОЕДИНЕНИЕ 169: Получение (3-{[(1Н-бензимидазол-2-илметил-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}пирролидин-1-ил)-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)метанона

Получение винилового эфира 1-бензилпирролидин-3-илметилового эфира карбоновой кислоты:

Раствор (1-бензилпирролидин-3-ил)метанола (получают, как описано Y.-H. Wu and R.F. Feldkamp, Pyrrolidines I, 1961, 26, 1519-1524) (455 мг, 2,38 ммоль) и винилхлорформиата (0,40 мл, 4,7 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (10 мл) нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 час, далее концентрируют в вакууме. Очисткой неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (5% МеОН/CH₂Cl₂) получают желтое масло (440 мг, 71%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,84 (м, 1H), 2,26 (м, 1H), 3,03 (м, 5H), 4,01 (ушир.с, 2H), 4,23 (м, 2H), 4,61 (дд, 1H, J=6,2, 2,3 Гц), 4,93 (дд, 1H, J=14, 2,1 Гц), 7,06 (дд, 1H, J=14, 6,3 Гц), 7,41 (м, 3H), 7,53 (м, 2H).

Получение винилового эфира 3-винилоксикарбонилоксиметилпирролидин-1-карбоновой кислоты:

Раствор винилового эфира 1-бензилпирролидин-3-илметилового эфира карбоновой кислоты (440 мг, 1,68 ммоль) и винилхлорформиата (0,30 мл, 3,5 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (10 мл) нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 6 час, далее концентрируют в вакууме. Очисткой неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (20% EtOAc/гексаны) получают желтое масло (335 мг, 83%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,68-1,85 (м, 1H), 2,03-2,16 (м, 1H), 2,59-2,71 (м, 1H), 3,26 (м, 1H), 3,41-3,52 (м, 1H), 3,55-3,72 (м, 2H), 4,11-4,28 (м, 2H), 4,45 (дд, 1H, J=6,3, 1,5 Гц), 4,61 (м, 1H), 4,78 (дд, 1H, J=14, 1,5 Гц), 4,94 (м, 1H), 7,08 (м, 1H), 7,22 (дд, 1H, J=14, 6,3 Гц).

Получение гидрохлорида винилового эфира пирролидин-3-илметилового эфира карбоновой кислоты:

Виниловый эфир 3-винилоксикарбонилоксиметилпирролидин-1-карбоновой кислоты (335 мг, 1,39 ммоль) растворяют в CH₂Cl₂ (10 мл) и HCl (г) пропускают через раствор в течение 2 минут, далее раствор концентрируют в вакууме с получением бесцветного масла (284 мг, 99%). ¹Н ЯМР (CD₃OD) δ 1,78-1,91 (м, 1H), 2,17-2,28 (м, 1H), 2,79 (м, 1H), 3,09 (дд, 1H, J=12, 7,8 Гц), 3,25-3,51 (м, 3H), 4,19-4,33 (м, 2H), 4,62 (дд, 1H, J=6,2, 2,0 Гц), 4,89 (м, 1H), 7,11 (дд, 1H, J=14, 6,0 Гц).

Получение (3,5-дихлорпиридин-4-ил)-(3-гидроксиметилпирролидин-1-ил)метанона:

К суспензии 3,5-дихлоризоникотиновой кислоты (267 мг, 1,39 ммоль) в CH₂Cl₂ (7,0 мл) добавляют ДМФА (кат.) и оксалилхлорид (0,49 мл, 5,6 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 час, далее концентрируют в вакууме. К остатку добавляют ТГФ (4 мл), Et₃N (0,58 мл, 4,2 ммоль) и раствор гидрохлорида винилового эфира пирролидин-3-илметилового эфира карбоновой кислоты (284 мг, 1,37 ммоль) в ТГФ (3 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 21 час. Смесь разбавляют CH₂Cl₂ (50 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл) и фазы разделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором (2×50 мл) и насыщенным раствором NaHCO₃ (2×50 мл). Органический слой сушат (MgSO₄), фильтруют, концентрируют и сушат в вакууме с получением желтого масла (315 мг).

К раствору вышеуказанного неочищенного амида (315 мг) в МеОН (10 мл) добавляют 10 N NaOH (водный) (1,0 мл, 10 ммоль) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляют воду (15 мл), смесь экстрагируют CH₂Cl₂ (4×15 мл) и объединенные органические экстракты сушат (MgSO₄) и концентрируют в вакууме. Очисткой неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (100:5:1 CH₂Cl₂/МеОН/NH₄OH) получают желтое масло (смесь изомеров) (172 мг, 46%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,44-4,24 (м, 10Н), 8,54 (с, 2H).

Получение (3,5-дихлорпиридин-4-ил)-{(3-[(S)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)метил]пирролидин-1-ил}метанона:

К раствору (3,5-дихлорпиридин-4-ил)-(3-гидроксиметилпирролидин-1-ил)метанона (172 мг, 0,625 ммоль) в CH₂Cl₂ (6,3 мл) добавляют перйодинан Десса-Мартина (278 мг, 0,655 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение 40 минут смесь промывают 1 N NaOH (водным) (2×10 мл) далее сушат (MgSO₄) и концентрируют в вакууме с получением желтого масла (163 мг, 95%).

Применение общей методики А: К перемешиваемому раствору вышеуказанного альдегида (163 мг, 0,597 ммоль) и 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламина (106 мг, 0,715 ммоль) в смеси 4:1 МеОН/триметилортоформиат (6,0 мл) добавляют NaBH₃CN (150 мг, 2,39 ммоль) и смесь нагревают при 60°С в течение 15 час. Очисткой неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (150:5:1 CH₂Cl₂/МеОН/NH₄OH) получают желтое масло (смесь изомеров) (86 мг, 36%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,57-3,96 (м, 16H), 7,06 (м, 1H), 7,37 (м, 1H), 8,36 (м, 1H), 8,51 (м, 2Н).

Смесь (3,5-дихлорпиридин-4-ил)-{3-[(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)метил]пирролидин-1-ил}метанона (85 мг, 0,21 ммоль), трет-бутилового эфира 2-хлорметилбензимидазол-1-карбоновой кислоты (84 мг, 0,31 ммоль), йодида калия (2 мг, 0,01 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,073 мл, 0,42 ммоль) в ацетонитриле (4,2 мл) нагревают при 60°С в течение 24 час. Добавляют насыщенный раствор NaHCO₃ (водный) (10 мл) и смесь экстрагируют CH₂Cl₂ (3×12 мл). Объединенные органические экстракты сушат (MgSO₄) и концентрируют в вакууме. Очисткой неочищенного вещества колоночной хроматографией на силикагеле (300:5:1 CH₂Cl₂/МеОН/NH₄OH) получают желтое масло (124 мг).

Раствор вышеуказанного амина (124 мг) в смеси 1:1 ТФУ/CH₂Cl₂ (4 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час, далее концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в CH₂Cl₂ (15 мл) и промывают 1 N NaOH (водным) (10 мл). Водную фазу экстрагируют CH₂Cl₂ (2×10 мл) и объединенные органические экстракты сушат (MgSO₄) и концентрируют в вакууме с получением СОЕДИНЕНИЯ 169 в виде желтой пены (смесь изомеров) (94 мг, 84%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,09-4,27 (м, 18H), 7,12-7,25 (м, 3H), 7,43-7,61 (м, 3H), 8,11-8,73 (м, 3Н). ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ 21,37, 23,37, 23,73, 27,80, 28,27, 28,71, 29,16, 36,35, 37,82, 38,65, 44,13, 45,13, 45,41, 45,77, 49,18, 49,44, 49,62, 50,06, 50,50, 52,37, 52,89, 53,12, 53,45, 61,92, 62,01, 62,38, 62,55, 121,80, 122,37, 122,55, 122,65, 128,04, 128,41, 134,35, 134,67, 134,90, 137,41, 137,59, 137,70, 142,99, 146,05, 146,59, 147,44, 147,68, 147,77, 155,73, 155,86, 156,56, 157,01, 161,03, 161,31. ES-МС m/z 536 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для С₂₈Н₂₈N₆Cl₂O•0,1СН₂Cl₂•1,1Н₂O•0,1С₆Н₁₄: С, 60,22; H, 5,60; N, 14,68; Cl, 13,63. Найдено: С, 60,11; H, 5,39; N, 14,42; Cl, 13,85.

Пример 170

СОЕДИНЕНИЕ 170: Получение 4-[(1Н-бензимидазол-2-илметил-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]пиперидин-1-карбоксамидина (гидробромидной соли)

Применяя общую методику В, трет-бутиловый эфир [трет-бутоксикарбониламино-(4-оксопиперидин-1-ил)метил]карбаминовой кислоты (490 мг, 1,43 ммоль), (5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амин (210 мг, 1,43 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (450 мг, 2,14 ммоль) перемешивают при комнатной температуре в дихлорметане (4 мл) в течение 16 часов с получением, после обработки и колоночной хроматографии (2:0,5:97,5 МеОН:NH₄OH:CH₂Cl₂), трет-бутилового эфира {трет-бутоксикарбониламино-[4-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)пиперидин-1-ил]метил}карбаминовой кислоты в виде белого твердого вещества (560 мг, 82%).

К раствору вышеуказанного вторичного амина (560 мг, 1,18 ммоль), трет-бутилового эфира 2-хлорметилбензимидазол-1-карбоновой кислоты (470 мг, 1,77 ммоль) и йодида калия (10 мг, 0,06 ммоль) в безводном СН₃CN (12 мл) и добавляют диизопропилэтиламин (0,41 мл, 2,35 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 40°С в течение 16 час. Смесь далее концентрируют при пониженном давлении и остаток распределяют между CH₂Cl₂ (30 мл) и насыщенным солевым раствором (15 мл). Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют CH₂Cl₂ (2×15 мл). Объединенные органические фазы далее сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищают радиальной хроматографией на силикагеле (насыщенный NH₃/Et₂O). Получают трет-бутиловый эфир 2-{[[1-(трет-бутоксикарбонилимино-трет-бутоксикарбонилиминометил)пиперидин-4-ил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензимидазол-1-карбоновой кислоты в виде бледно-желтого масла (336 мг, 40%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,45 (с, 9H), 1,48 (с, 9H), 1,62 (ушир., 3H), 1,66 (с, 9H), 1,77 (м, 3H), 2,03 (м, 4H), 2,56 (м, 1H), 2,72 (м, 1H), 2,90 (ушир.т, 2H, J=12,0 Гц), 3,15 (ушир.т, 1H), 4,22 (м, 1H), 4,34 (д, 1H, J=15,0 Гц), 4,48 (д, 1H, J=15,0 Гц), 6,85 (м, 1H), 7,10 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,24 (м, 2H), 7,64 (м, 1H), 7,75 (м, 1H), 8,31 (д, 1H, J=5,4 Гц), 10,09 (с, 1H, NH).

Применение общей методики D: часть вышеуказанного вещества (75 мг, 0,11 ммоль) преобразуют в гидробромидную соль с получением СОЕДИНЕНИЯ 170 (58 мг) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (D₂О) δ 1,60-2,00 (м, 4H), 2,05-2,25 (м, 3Н), 2,42 (м, 1H), 2,90-3,15 (м, 5H), 3,86 (м, 2H), 4,42 (д, 1H, J=16,8 Гц), 4,53 (м, 1H), 4,56 (д, 1H, J=16,8 Гц), 7,58 (м, 2H), 7,70-7,85 (м, 3Н), 8,26 (д, 1H, J=7,5 Гц), 8,54 (д, 1H, J=5,4 Гц). ¹³C ЯМР (D₂O) δ 20,69, 23,95, 27,54, 29,01, 30,59, 43,81, 45,51, 45,58, 58,32, 58,71, 114,24 (2C), 125,85, 127,01 (2C), 131,02, 139,19, 140,53 (2C), 148,02, 151,32, 151,75, 156,21. ES-MC m/z 404 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для С₂₃Н₂₉N₇•3,0НВr•2,0Н₂O: С, 40,49; Н, 5,32; N, 14,37; Br, 35,13. Найдено: С, 40,57; Н, 5,33; N, 14,15; Br, 35,25.

Пример 171

СОЕДИНЕНИЕ 171: Получение амида 4-[(1Н-бензимидазол-2-илметил-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]пиперидин-1-карбоновой кислоты (гидробромидной соли)

4-гидроксипиперидин (2,58 г, 25,5 ммоль) растворяют в ТГФ (100 мл) и обрабатывают ди-трет-бутилдикарбонатом (5,57 г, 25,5 моль) и перемешивают в течение 40 минут при комнатной температуре. Растворитель удаляют при пониженном давлении с получением трет-бутилового эфира 4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты в виде светло-желтого масла, которое использут в следующей реакции.

Раствор вышеуказанного спирта (0,79 г, 3,9 ммоль) в CH₂Cl₂ (20 мл) обрабатывают молекулярными ситами (1,95 г), оксида N-метилморфолина (0,69 г, 5,9 ммоль) и ТРАР (0,14 г, 0,40 ммоль). Смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре и далее фильтруют через слой силикагеля, с элюированием Et₂O. Фильтрат далее концентрируют при пониженном давлении с получением трет-бутилового эфира 4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты (0,69 г, 89%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,49 (с, 9H), 2,44 (т, 4H, J=7,0 Гц), 3,72 (т, 4H, J=7,0 Гц).

Применяя общую методику В, трет-бутиловый эфир 4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты (0,69 г, 3,4 ммоль), (5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амин (0,51 г, 3,4 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (1,10 г, 5,2 ммоль) перемешивают при комнатной температуре в дихлорметане (20 мл) в течение 16 часов с получением, после обработки и колоночной хроматографии на силикагеле (5:0,5:94,5 МеОН:NH₄OH:CH₂Cl₂), трет-бутилового эфира 4-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (1,00 г, 87%).

К раствору трет-бутилового эфира 4-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты (1,00 г, 3,0 ммоль), трет-бутилового эфира 2-хлорметилбензимидазол-1-карбоновой кислоты (1,20 г, 4,5 ммоль) и йодида калия (25 мг, 0,15 ммоль) в безводном ацетонитриле (30 мл) добавляют диизопропилэтиламин (1,05 мл, 6,0 ммоль) и перемешивают при 40°С в течение 16 час. Смесь далее концентрируют при пониженном давлении и остаток распределяют между (30 мл) и насыщенным солевым раствором (25 мл). Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют дихлорметаном (2×25 мл). Объединенные органические фазы далее сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищают радиальной хроматографией на силикагеле (2:0,5:97,5 МеОН:NH₄OH:CH₂Cl₂). Получают трет-бутиловый эфир 2-{[(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-ил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]метил}бензимидазол-1-карбоновой кислоты в виде светло-оранжевого твердого вещества (0,50 г, 30%).

Раствор вышеуказанного соединения (0,50 г, 0,9 ммоль) растворяют в CH₂Cl₂ (2 мл) и обрабатывают трифторуксусной кислотой (2,5 мл) в течение 1 часа. Добавляют CH₂Cl₂ (20 мл) и раствор подщелачивают до рН>9 15% водным раствором NaOH (10 мл). Для облегчения эмульгирования добавляют насыщенный солевой раствор (20 мл). Фазы далее разделяют и водную фазу экстрагируют CH₂Cl₂ (2×40 мл). Объединенные органические фазы далее сушат (Na₂SO₄) и концентрируют при пониженном давлении с получением (1H-бензимидазол-2-илметил)пиперидин-4-ил-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (0,32 г, 100%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,35 (м, 1H), 1,50-1,75 (м, 3H), 1,84 (м, 2H), 2,05 (ушир., 1H), 2,23 (ушир., 1H), 2,40-2,65 (м, 3H), 2,74 (м, 1H), 2,80-2,95 (м, 2H), 3,07 (м, 1H), 4,13 (м, 1H), 4,21 (с, 2H), 7,16 (м, 3H), 7,43 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,44 (ушир., 1H), 7,67 (ушир., 1H), 8,59 (д, 1H, J=4,5 Гц).

Раствор (1H-бензимидазол-2-илметил)пиперидин-4-ил-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амина (0,16 г, 0,43 ммоль) в изопропаноле (3 мл) обрабатывают триметилсилилизоцианатом (81 мкл, 0,60 ммоль) при комнатной температуре. Реакционую смесь перемешивают 20 часов и концентрируют при пониженном давлении. После колоночной хроматографии на силикагеле (5:0,5:94,5 МеОН:NH₄OH:CH₂Cl₂) получают амид 4-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]пиперидин-1-карбоновой кислоты (112 мг, 66%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 1,42 (м, 1H), 1,60-1,95 (м, 5H), 2,02 (ушир., 1H), 2,24 (ушир., 1H), 2,60-2,80 (м, 4H), 2,89 (м, 1H), 3,70 (ушир., 1Н), 4,03 (ушир., 1H), 4,15 (м, 3Н), 4,39 (ушир., 2H, NH₃), 7,18 (м, 3H), 7,45 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,66 (ушир., 2H), 8,59 (д, 1H, J=4,0 Гц).

Применение общей методики D: вышеуказанное вещество (105 мг, 0,26 ммоль) преобразуют в гидробромидную соль с получением СОЕДИНЕНИЯ 171 (107 мг) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (D₂О) δ 1,56 (дквт, 2H, J=2,1, 12,0 Гц), 1,82 (ушир., 2H), 2,14 (ушир., 3H), 2,42 (ушир., 1H), 2,77 (ушир.т, 2H, J=12,3 Гц), 2,97 (ушир., 3H), 3,92 (ушир.т, 2H, J=17,1 Гц), 4,42 (д, 1H, J=16,8 Гц), 4,54 (м, 1H), 4,57 (д, 1H, J=16,8 Гц), 7,59 (м, 2H), 7,75 (м, 2H), 7,79 (м, 1H), 8,28 (д, 1H, J=8,1 Гц), 8,55 (д, 1H, J=5,7 Гц). ¹³C ЯМР (D₂O) δ 20,71, 23,89, 27,55, 29,45, 31,09, 43,98 (3C), 58,88, 58,97, 114,21 (2C), 125,83, 127,03 (2C), 130,90, 139,11, 140,49 (2C), 148,02, 151,55, 151,96, 160,13. ES-МС m/z 405 (М+Н). Элементный анализ. Вычислено для C₂₃H₂₈N₆O•3,0HBr•1,3H₂O•0,3C₄H₁₀O: С, 41,95; Н, 5,32; N, 12,13; Br, 34,60. Найдено: С, 42,08; Н, 5,30; N, 12,19; Br, 34,52.

Примеры эффективности:

Исследование ингибирования репликации ВИЧ-1 (NL4.3) в ПКМК

Исследования ингибирования репликации ВИЧ-1 NL4.3 в ПКМК (периферической крови моноядерные клетки) проводят, как описано ранее (De Clercq et al. Proc. Natl. Acad. Sci, 1992, 89, 5286-5290: De Clercq et al. Antimicrob. Agents Chemother. 1994, 38, 668-674; Shols, D. et al. J. Exp. Med. 1997, 186, 1383-1388). Кратко, ПКМК от здоровых доноров выделяют центрифугированием в градиенте плотности и стимулируют РНА при 1 мкг/мл (Sigma Chemical Co., Bornem, Belgium) в течение 3 дней при 37°С. Активированные клетки (РНА-стимулированные бласты) промывают три раза PBS и проводят инфицирование вирусом, как описано Cocchi et al. (Science 1995, 270, 1811-1815). ВИЧ-инфицированные или мок-инфицированные РНА-стимулированные бласты культивируют в присутствии 25 Ед/мл IL-2 и переменных концентраций тестируемых соединений. Супернатант собирают в дни 6 и 10 и ВИЧ-1 центральный антиген в супернатанте культуры анализируют с помощью набора р24 ELISA (DuPont-Merck Pharmaceutical Co., Wilmington, DE). 50% ингибирующую концентрацию определяют как концентрацию тестируемого соединения (IC₅₀), необходимую для ингибирования продуцирования антигена р24 на 50%.

При тестировании в исследовании, описанном выше, многие соединения изобретения проявляют значения IC₅₀ в диапазоне 5 нМ - 5,5 нМ.

Исследование ингибирования индуцируемого SDF-1α притока Са

в СЕМ-клетках

Ингибирование индуцируемого SDF-1α притока кальция анализируют, используя клетки CCRF-CEM, Т-лимфобластоидную клеточную линию, которая экспрессирует CXCR4. Клетки CCRF-CEM (5×10⁶ клеток/мл в среде RPMI 1640, содержащей 2% зародышевую бычью сыворотку) предварительно загружают 1 мкМ флуоресцентным кальциевым индикаторным красителем Fluo-4 и инкубируют при 37°С в течение 40 минут. Загруженные клетки промывают и ресуспендируют в буфере, содержащем 20 мМ HEPES рН 7,4 1Х сбалансированным солевым раствором Хэнкса (HBSS), 0,2% бычьего сывороточного альбумина, 2,5 мМ пробенецида и помещают в 96-луночные планшеты для культур тканей при 3,5×10⁵ клеток на лунку. Клетки инкубируют с тестируемым соединением или буферным контролем в течение 15 минут при 37°С. Приток кальция стимулируют добавлением 25 нМ SDF-1 и измеряют флуоресценцию, используя флуоресцентное считывающее устройство для планшетов FLEXstation (Molecular Devices). Через 80 секунд после добавления SDF-1 добавляют иономицин для измерения полной кальциевой нагрузки. Соединения тестируют в концентрационном диапазоне 2000-0,128 нМ. Флуоресцентные измерения нормализуют по отношению к необработанным контролям. 50% ингибирующую концентрацию (значение IC₅₀) определяют как концентрацию тестируемого соединения, необходимую для ингибирования индуцируемого SDF-1 притока кальция на 50% относительно необработанных контролей.

При тестировании в исследовании, описанном выше, многие соединения изобретения проявляют значения IC₅₀ в диапазоне 5 нМ - 5 мкМ.

1. Соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемые соли; и включая любые его стереоизомерные формы;

где Х и Y представляют собой независимо N или CR¹;

Z представляет собой S, О, NR¹ или CR¹ ₂;

каждый R¹-R⁶ представляет собой независимо Н или не влияющий заместитель, который представляет собой алкил (С_1-10), алкенил (C_2-10), алкинил (С_2-10), арил (''С'_5-12), арилалкил, арилалкенил или арилалкинил, каждый из которых может необязательно содержать один или более гетероатомов, выбранных из О, S и N, и каждый из которых может далее быть замещен; или необязательно замещенные формы ацила, арилацила, алкила-, алкенила-, алкинила- или арилсульфонила и их формы, которые содержат гетероатомы в алкильных, алкенильных, алкинильных или арильных фрагментах; или представляющие собой OR, SR, NR₂, COOR, CONR₂, где R представляет Н или необязательно замещенный алкил, алкенил, алкинил или арил, как определены выше; когда замещенным атомом является С, не влияющий заместитель может представлять собой галоген, OOCR,

NROCR, где R является Н или заместителем, приведенным выше, или может представлять собой = О;

n1 равно 0-4;

n2 равно 0-1,

где * обозначает то, что CR⁵=CR⁵ может быть замещено на С≡С;

n3 равно 0-4;

где n1+n2+n3 больше или равно 2;

b равно 0-2;

где следующие комбинации R-групп могут сочетаться с образованием цикла, который может быть насыщенным или ненасыщенным:

R²+R²,

один R²+R³,

R³+один R⁴,

R⁴+R⁴,

один R⁵ + другой R⁵,

один R⁵ + один R⁶ и

R⁶+R⁶;

где цикл может не быть ароматическим, когда участники образования цикла представляют собой два R⁵; и

где, когда n2 равно 1, ни один из n1 или n3 не может быть равен 0.

2. Соединение по п.1, где указанное соединение имеет формулу

или его фармацевтически приемлемые соли; и включая любые его стереоизомерные формы;

где R¹-R⁶ и n1-n3 такие, как определено для формулы I.

3. Соединение по п.1, где указанное соединение имеет формулу

или его фармацевтически приемлемые соли; и включая любые его стереоизомерные формы;

где d равно 0-3, пунктирная линия представляет необязательную π-связь и R¹-R⁶ такие, как определено в п.1.

4. Соединение по п.1, где указанное соединение имеет формулу

или его фармацевтически приемлемые соли; и включая любые его стереоизомерные формы;

где d равно 0-3, пунктирная линия представляет необязательную π-связь и R¹-R⁶ такие, как определено в п.1.

5. Соединение по п.1, где указанное соединение имеет формулу

или его фармацевтически приемлемые соли; и включая любые его стереоизомерные формы;

где R¹-R⁶ такие, как определено в п.1, и n4 равно 2-6.

6. Соединение по п.1, где каждый R¹ представляет собой независимо Н, галоген, алкил, алкокси или CF3.

7. Соединение по п.1, где каждый R² представляет собой независимо Н или алкил.

8. Соединение по п.1, где R³ представляет собой Н, алкил, алкенил, арилалкил или арил.

9. Соединение по п.1, где каждый R⁴ представляет собой независимо Н или алкил или где два R⁴ вместе образуют ароматический цикл.

10. Соединение по п.1, где каждый R⁵ представляет собой независимо Н, алкил или алкенил, где указанный алкил или алкенил может необязательно быть замещен.

11. Соединение по п.10, где указанные алкильные или алкенильные заместители у единственного атома углерода или у несоседнего или соседнего атома углерода образуют насыщенный или ненасыщенный цикл, где указанный цикл не может быть ароматическим.

12. Соединение по п.1, где R⁵ представляет собой оксим, алкилированный оксим, алкилированный гидроксиламин, гидроксиламин или галоген.

13. Соединение по п.1, где каждый R⁶ представляет собой независимо Н или необязательно содержащий гетероатом арилалкил, арилсульфонил или включает в себя гуанидильную, карбонильную или карбаминогруппу.

14. Соединение по п.1, где два R⁶ образуют насыщенный, ненасыщенный или ароматический цикл, где указанный цикл может необязательно содержать один или более гетероатомов (N, S или О).

15. Соединение по п.1, где один R⁵ и один R⁶ образуют насыщенный или ненасыщенный или ароматический цикл, который может необязательно содержать насыщенный или ароматический цикл, который может необязательно содержать дополнительный гетероатом.

16. Фармацевтическая композиция, обладающая модулирующей активностью в отношении CXCR4- и/или CCRS-рецептора, включающая, по меньшей мере, одно соединение по п.1, в смеси с фармацевтически приемлемым эксципиентом.

17. Композиция по п.16, которая включает, по меньшей мере, один дополнительный биологический активный агент.

18. Способ модуляции CXCR4- и/или CCRS-рецептора, который включает в себя контакт клеток, имеющих указанный(ые) рецептор(ы), с количеством соединения по п.1, эффективным для модуляции указанного(ых) рецептора(ов).

19. Способ лечения состояния, характеризующегося несвойственной активностью CXCR4- и/или CCR5-рецептора, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтической композиции.

20. Способ лечения нежелательного состояния у человека или животного, которое представляет собой ретровирусную инфекцию, HIV инфекцию, FIV инфекцию, аллергический ринит, заболевания легкого, связанные с гиперчувствительностью, пневмония, связанная с гиперчувствительностью, эозинофильная пневмония, гиперчувствительность замедленного типа, интерстициальное заболевание легкого (ILD), системная анафилаксия, гиперчувствительные ответы, лекарственные аллергии, аллергии на укусы насекомых, аутоиммунные заболевания, ревматоидный артрит, псориатический артрит, системная красная волчанка, миастения, ювенильный диабет, гломерулонефрит, аутоиммунный тиреоидит, отторжение трансплантата, отторжения аллотрансплантата, заболевание трансплантат-против-хозяина, воспалительные заболевания кишечника, болезнь Крона, язвенный колит, спондилоартропатии, склеродерма, псориаз, дерматит, экзема, атопический дерматит, аллергический контактный дерматит, крапивница, васкулит, эозинофильный миозит, эозинофильный фасцит и рак, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтической композиции клинически приемлемым путем введения в соответствии с клинически эффективным режимом.

21. Способ по п.20, где указанное состояние модулируется хемокиновым рецептором.

22. Способ по п.21, где хемокиновый рецептор представляет собой CXCR4-или ССR5-рецептор.

23. Способ по п.20, где указанное состояние характеризуется ангиогенезом.

24. Способ по п.21, где указанное состояние включает рак.

25. Способ по п.24, где указанный рак представляет собой рак мозга, молочной железы, простаты, легкого или гемопоэтических тканей.

26. Способ по п.21, где указанное состояние представляет собой ВИЧ-инфекцию.

27. Способ по п.21, где указанное состояние представляет собой ревматоидный артрит.

28. Способ по п.21, где указанное состояние представляет собой воспалительное или аллергическое заболевание.

29. Способ по п.28, где указанное состояние представляет собой астму.

30. Способ по п.21, где состояние ассоциировано с иммуносупрессией.

31. Способ по п.30, где указанный пациент подвергается химиотерапии, радиационной терапии, заживлению ран, лечению ожогов или терапии аутоиммунного заболевания.

32. Применение соединения по п.1 для получения лекарственного средства для лечения состояний, опосредованных хемокиновыми рецепторами.

33. Применение по п.32, где указанное состояние представляет собой ВИЧ-инфекцию.

34. Соединение, представляющее собой N₁-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N₁-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-бутан-1,4-диамин, или его фармацевтически приемлемая соль.

35. Соединение по п.34, представляет собой гидробромидную соль.

36. Соединение, выбранное из группы, состоящей из

(1Н-бензимидазол-2-илметил)-пиперидин-3-илметил-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-амин;

(1Н-бензимидазол-2-илметил)-пиперидин-2-илметил-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-амин;

(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(S)-1-пиролидин-2-илметил-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-амин;

(1Н-бензимидазол-2-илметил)-пиперидин-4-илметил-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-амин;

(1Н-бензимидазол-2-илметил)-пиперидин-4-ил-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-амин;

(1Н-бензимидазол-2-илметил)-пиперидин-3-ил-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амин;

N¹-(1H-бензимидазол-2-илметил-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)этан-1,2-диамин;

N¹-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N²-(5-нитропиридин-2-ил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-этан-1,2-диамин;

(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(2-имидазол-1-ил-этил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-амин;

(1Н-бензимидазол-2-илметил)-[3-(1Н-имидазол-2-ил-пропил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-амин;

N-(6-2-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-амино]-этиламино)-пиридин-3-ил)-ацетамид;

N¹-(1H-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-пропан-1,3-диамин;

N¹-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N²-пиридин-2-илметил-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-этан-1,2-диамин;

N¹-(1H-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-бутан-1,4-диамин;

N'-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(S)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-бутан-1,4-диамин;

N¹-(1-метил-1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-бутан-1,4-диамин;

N¹-[5-(4-фтор-фенил)-1H-имидазол-2-илметил]-N¹-(5,6,7,8,-тетрагидрохинолин-8-ил)-бутан-1,4-диамин;

N'-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-N-бензил]-1,4-бутандиамин;

N¹-(1H-бензимидазол-2-илметил-N⁴-пиридин-2-илметил-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-бутан-1,4-диамин;

N¹-(1Н-бензимидазол-2-илметил)N⁴-(1H-индол-3-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-бутан-1,4-диамин;

(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(3-пиперидин-2-ил-пропил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-амин;

4-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-амино)-бутиральдегид аминогуанидин гидразон;

1-N'-[4Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-амино]-аминобутан-N,N-диметилформамид;

N-{4-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-амино]-бутил}-гуанидин;

N'-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-бутан-1,4-диамин-N-(2-пиридинил)-сульфонамид;

N-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-пиримидил-2-илметил-N-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-бутан-1,4-диамин;

N-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N'(1Н-имидазол-2-ил)-N-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-бутан-1,4-диамин;

(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-(N,N-диметил-4-амино-бутил-1-ил)-амин;

(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-(N-аллил-4-аминобутил-1-ил)-амин;

(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-(N-метил-4-аминобутил-1-ил)-амин;

(1Н-бензимидазол-2-илметил)-[3-(2Н-пиразол-3-ил)-пропил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-амин;

N'-(1Н-имидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-ил)-бутан-1,4-диамин;

N¹(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[b]пиридин-9-ил)-бутан-1,4-диамин;

(1Н-бензимидазол-2-илметил)-[3-(1Н-имидазол-4-ил)-пропил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-амин;

(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(3-пиридин-2-ил-пропил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-амин;

N-{4-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-амино]-бутил}бензолсульфонамид;

(2S)-2-амино-5-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]-пентановая кислота;

N¹-(1H-бензимидазол-2-илметил)-N⁴циклопропил-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-бутан-1,4-диамин;

(цис-2-аминометил-циклопропилметил)-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-амин;

(транс-2-аминометил-циклопропилметил)-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(S)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-амин;

N'-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-3-метил-3-фенил-N'-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-бутан-1,4-диамин;

(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-(1-фенил-1-аминобут-4-ил)-амин;

(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-(1-аминобутан-3-ол-4-ил)-амин;

(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-(1-амино-3-фтор-бутан-4-ил)-амин;

[3-(1-аминоциклопропил)-пропил]-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-амин;

(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-(5-амино-пент-1-ил)-амин;

(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-(6-амино-гекс-1-ил)-амин;

N¹-(1H-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-циклогексан-цис-1,4-диамин;

N-{4-цис[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-амино}-циклогексил}-2-хлоро-бензамид;

N¹-(1H-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-циклогексан-транс-1,4-диамин;

N¹-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-транс-циклогексан-1,4-диамин;

N¹-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-N²-бензил-циклогексан-транс-1,4-диамин;

N¹-(1H-бензимидазол-2-илметил)-N⁴-бутил-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-циклогексан-транс-1,4-диамин;

N¹-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-N²,N²-диметил-циклогексан-транс-1,4-диамин;

N¹-(1H-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-N²-метил-циклогексан-транс-1,4-диамин;

N-{4-транс-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-амино]-циклогексил}-гуанидин;

N¹-(1H-бензимидазол-2-илметил)-N⁴-(1Н-индол-3-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-циклогексан-транс-1,4-диамин;

N¹-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N⁴-(пиридин-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-циклогексан-транс-1,4-диамин;

1-N'-[транс-4-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-амино]-циклогексанил-N,N-диметилформамидин;

N'-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-циклогексан-транс-1,4-диамин-N-(2-пиридинил)-сульфонамид;

N¹-(1H-бензимидазол-2-илметил)-N⁴-(1H-индол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-циклогексан-1,4-диамин;

цис-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(4-морфолин-4-ил-циклогексил-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-амин;

транс-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(4-морфолин-4-ил-циклогексил-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-амин;

N-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-пиримидин-2-илметил-N-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-циклогексан-1,4-диамин;

N-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-1-метил-N-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-транс-циклогексан-1,4-диамин;

N¹-аллил-N-(1H-бензимидазол-2-илметил)-1-метил-N-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-транс-циклогексан-1,4-диамин;

N-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-1-фенил-N-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-транс-циклогексан-1,4-диамин;

N¹-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-циклогекс-2-ен-транс-1,4-диамин;

(Z)-N'-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-бут-2-ен-1,4-диамин;

2-{4-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-амино]-(Е)-бут-2-енил}-изоиндол-1,3-дион;

(Z)-N¹-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил-бут-2-ен-1,4-диамин;

N¹-(1H-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)(Е)-бут-2-ен-1,4-диамин;

N¹-(1H-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-бут-2-ен-1,4-диамин;

3-аминометил-N'-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-бут-2-ен-1,4-диамин;

(Е)-2-аминометил-4-[(1Н-бензимидазол-2-ил-метил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-амино]-бут-2-ен-1-ол;

(Z)-2-аминометил-4-[(1Н-бензимидазол-2-ил-метил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-амино]-бут-2-ен-1-ол;

N¹-(1H-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-циклогексан-транс-1,2-диамин;

N-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-циклогексан-1,3-диамин;

(1Н-бензимидазол-2-илметил)-[2-(4-бензиламинопиперидин-1-ил)этил]-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-амин;

[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-этил]-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-амин

4-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-амино]бутирамидин;

N¹-(1H-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(R)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил-бутан-1,4-диамин;

N¹-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензимидазол-2-илметил)-N'-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-бутан-1,4-диамин;

N¹-(1H-бензимидазол-2-илметил)-2-метилен-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-бутан-1,4-диамин;

[1-(2-аминоэтил)-циклопропилметил]-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-амин;

N¹-(1H-бензимидазол-2-илметил)-3-метокси-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-бутан-1,4-диамин;

N¹-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-3,3-дифтор-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-бутан-1,4-диамин;

N¹-(1H-бензимидазол-2-илметил)-2,2-дифтор-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-бутан-1,4-диамин;

(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-(1-амино-2-(O-метилоксим)-бутан-4-ил)-амин;

(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-(1-амино-2-(циклопропанил)-бутан-4-ил)-амин;

(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-(1-амино-2-метилбут-2-ен-4-ил)-амин;

(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-(1-амино-2-метиленил-бутан-4-ил)-амин;

(1Н-бензимидазол-4-метокси-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-(1-аминобутан-4-ил)-амин;

N¹-(1H-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(4-метокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-бутан-1,4-диамин;

N-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N-(3-метокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-бутан-1,4-диамин;

N-(1Н-метил-1Н-бензимидазол-2-илметил)-N-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-бутан-1,4-диамин;

N¹-(1H-бензимидазол-2-илметил)-N¹(2-хлоро-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-бутан-1,4-диамин;

N¹-(1H-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохиноксалин-5-ил)-бутан-1,4-диамин;

N¹-(1H-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(3,4-дигидро-2Н-пирано[3,2-b]пиридин-4-ил)-бутан-1,4-диамин;

N¹-(1H-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(S)-3,4-дигидро-2Н-пирано[3,2-b]пиридин-4-ил-бутан-1,4-диамин;

N¹-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(4-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-бутан-1,4-диамин;

N¹-(1H-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(4,5,6,7-тетрагидро-3Н-бензимидазол-4-ил)-бутан-1,4-диамин;

N¹-(5,6-диметил-1H-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-бутан-1,4-диамин;

N¹-[1-(1H-бензимидазол-2-ил)-этил]-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-бутан-1,4-диамин;

N¹-(4-фтор-1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-бутан-1,4-диамин;

N¹-(4-метокси-1H-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-бутан-1,4-диамин;

N¹-(4-метил-1H-бензоимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-бутан-1,4-диамин;

N¹-(4,5-диметил-1H-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-бутан-1,4-диамин;

N¹-(6-фтор-1Н-бензимидазол-2-илметил)-N-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-бутан-1,4-диамин;

N¹-(1H-имидазо[4,5-b]-пиридин-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-бутан-1,4-диамин;

N¹-(1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-бутан-1,4-диамин;

N¹-(5-трифторметил-1H-бензоимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-бутан-1,4-диамин;

N¹-(5,6-дигидро-4Н-имидазо[4,5,1-ij]хинолин-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-бутан-1,4-диамин;

N¹-(1-аллил-1H-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-бутан-1,4-диамин;

N¹-(1-аллил-1H-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(S)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-бутан-1,4-диамин;

N¹-(1-циклопропилметил-1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-бутан-1,4-диамин;

N¹-(1-пиридин-2-илметил-1H-имидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-бутан-1,4-диамин;

N¹-(4-метил-1H-имидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-бутан-1,4-диамин;

N¹-(1-изопропил-1H-имидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-бутан-1,4-диамин;

N¹-[1-(2-метоксиэтил)-1H-имидазол-2-илметил]-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-бутан-1,4-диамин;

N¹-(4-метил-1-пропил-1Н-имидазол-2-илметил]-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-бутан-1,4-диамин;

N-(1-пропил-1Н-имидазол-2-илметил]-N-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-бутан-1,4-диамин;

N¹-(1-метил-1H-имидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-бутан-1,4-диамин;

N-(1-аллил-1Н-имидазол-2-илметил)-N-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-бутан-1,4-диамин;

N¹-(5,6,7,8-тетрагидро-имидазо[1,5-α]пиридин-3-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-бутан-1,4-диамин;

N¹-(4-метоксиметил-1H-имидазол-2-илметил)-N¹-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-бутан-1,4-диамин;

N¹-(1-алил-1Н-имидазол-2-илметил)-N¹-(S)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил-бутан)-1,4-диамин;

N-{2-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-амино]-этил}гуанидин;

метиловый эфир {4-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-амино]-бутиламино} уксусной кислоты;

{4-[(S)-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил-амино]-бутил}-амид пиразин-2-карбоновой кислоты;

{3-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил-амино]-пропил}-амид пиразин-2-карбоновой кислоты;

{3-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил-амино]-пропил}-амид изохинолин-3-карбоновой кислоты;

N-{3-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-амино]-пропил}-6-гидроксиникотинамид;

N-3-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-амино]-пропил}бензамид;

N-{3-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-амино]-пропил}-5-бромоникотинамид;

{3-[(1Н-бензолимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-амино]-пропил}амид циннолин-4-карбоновой кислоты;

N-{4-[(1Н-бензолимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-амино]-бутил}-6-гидроксиникотинамид;

N-{4-[(1Н-бензолимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-амино]-бутил}-бензамид;

{4-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-амино]-бутил}-амид пиридин-2-карбоновой кислоты;

N-{4-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-амино]-бутил}-5-бромоникотинамид;

{2-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-амино]-бутил}-амид хинолин-2-карбоновой кислоты;

{4-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-амино]-бутил}-амид хинолин-2-карбоновой кислоты;

{4-[(1Н-бензолимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-амино]-бутил}амид циннолин-4-карбоновой кислоты;

N-{2-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-амино]-этил}-3,5-дихлороизоникотинамид;

N-{3-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-амино]-пропил}-3,5 -дихлороизоникотинамид;

N-{4-[(1-аллил-1Н-бензимидазол-2-илметил)-(S)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино]-бутил}-3,5-дихлороизоникотинамид;

N-{4-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(R)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил-амино]-бутил}-3,5-дихлороизоникотинамид;

N-{4-[(1-аллил-1Н-имидазол-2-илметил)-(S)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-иламино]-бутил}-3,5-дихлороизоникотинамид;

(цис-2-аминометил-циклопропилметил)-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(S)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил-амин;

N-(2-{[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(S)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-амино]-метил}-цис-циклопропилметил)-3,5-дихлороизоникотинамид;

N-{(Е)-2-аминометил-4-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]-бут-2-енил}-3,5-дихлороизоникотинамид;

N-{(Z)-2-аминометил-4-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]-бут-2-енил}-3,5-дихлороизоникотинамид;

3-аминометил-N¹-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-N¹-(S)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-бут-2-ен-1,4-диамин;

(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(2-пиперидин-3-илидин-этил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-амин;

N-{4-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(S)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил-амино]-бутил}-ацетамид;

{4-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(S)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил-амино]-бутил}-мочевина;

{3-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)амино]-пропил}-амид пиразин-2-карбоновой кислоты;

N-{3-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-амино]-пропил}-гуанидин;

{3-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-амино]-пропил}-мочевина;

{2-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-амино]-этил}-мочевина;

(3-{[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-амино]-метил}-пиперидин-1-ил)-(3,5-дихлоропиридин-4-ил)-метанон;

(3-{[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-амино]-метил}-пиролидин-1-ил)-(3,5-дихлоропиридин-4-ил)-метанон;

4-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-амино]-метил}-пиперидин-1-карбоксамидин; или

4-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-амино]-амид пиперидин-1-карбоновой кислоты;

или его фармацевтически приемлемая соль.