Фармацевтические композиции аторвастатина

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики. Гранулированная сухим методом фармацевтическая композиция, содержащая аторвастатин или его фармацевтически приемлемую соль, а также гранулированная сухим методом фармацевтическая композиция, содержащая аторвастатин или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации с по меньшей мере одним другим активным лекарственным средством, способы получения указанных композиций, наборы, включающие в себя такие композиции, и способ лечения гиперхолестеринемии и/или гиперлипидемии, остеопороза, доброкачественной гиперплазии простаты (ДТП) и болезни Альцгеймера с использованием терапевтически эффективного количества такой фармацевтической композиции. Предложена фармацевтическая композиция аторвастатина, имеющая хорошую растворимость, биодоступность, однородность дозирования, и способ получения аторвастатина с низким уровнем примесей, адекватной стабильностью. 2 н. и 4 з.п. ф-лы, 5 табл.

 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Данная заявка притязает на приоритет предварительной патентной заявки США №60/477917, поданной 12 июня 2003 г.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим аторвастатин и его фармацевтически приемлемые соли, и к способу их получения, к наборам, содержащим такие композиции, а также к способам применения таких композиций для лечения пациентов, страдающих гиперхолестеринемией и/или гиперлипидемией, а также остеопорозом, доброкачественной гиперплазией простаты (ДГП) и болезнью Альцгеймера.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Превращение 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента А (ГМГ-КоА) в мевалонат является ранней и лимитирующей скорость стадией в пути биосинтеза холестерина. Эту стадию катализирует фермент ГМГ-КоА-редуктаза. Статины ингибируют ГМГ-КоА-редуктазу, не позволяя ей катализировать этот переход. Как таковые, все статины представляют собой мощные липидоснижающие агенты.

Аторвастатин кальций, раскрытый в патенте Соединенных Штатов №5273995, который включен в данное описание посредством ссылки, в настоящее время продается под названием Lipitor®, имея химическое наименование [R-(R*,R*)]-2-(4-фторфенил)-β,δ,дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1Н-пиррол-1-гептановой кислоты кальциевой соли (2:1) тригидрат и формулу

Аторвастатин и его фармацевтически приемлемые соли являются селективными, конкурентными ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Как таковой, аторвастатин кальций представляет собой мощное соединение липидопонижающее соединение и таким образом полезен в качестве гиполипидемического и/или гипохолистеринемического агента, а также в лечении остеопороза, доброкачественной гиперплазии простаты (ДГП) и болезни Альцгеймера.

Был выдан ряд патентов, раскрывающих аторвастатин, препараты аторвастатина, а также способы и ключевые промежуточные соединения для получения аторвастатина. Они включают патенты Соединенных Штатов №№4681893; 5273995; 5003080; 5097045; 5103024; 5124482; 5149837; 5155251; 5216174; 5245047; 5248793; 5280126; 5397792; 5342952; 5298627; 5446054; 5470981; 5489690; 5489691; 5510488; 5686104; 5998633; 6087511; 6126971; 6433213 и 6476235, которые включены в данное описание посредством ссылки.

Аторвастатин может существовать в кристаллической, жидкокристаллической и некристаллической, а также аморфной формах.

Кристаллические формы аторвастатина кальция раскрыты в патентах Соединенных Штатов №№5969156 и 6121461, которые включены в данное описание посредством ссылки. Кроме того, кристаллические формы аторвастатина раскрыты в патенте Соединенных Штатов №6605729, который включен в данное описание посредством ссылки.

Кроме того, в ряде опубликованных международных патентных заявок раскрыты кристаллические формы аторвастатина, а также способы получения аморфного аторвастатина. Они включают: WO 00/71116; WO 01/28999; WO 01/36384; WO 01/42209; WO 02/41834; WO 02/43667; WO 02/43732; WO 02/051804; WO 02/057228; WO 02/057229; WO 02/057274; WO 02/059087; WO 02/083637; WO 02/083638; WO 03/011826; WO 03/050085; WO 03/070702 и WO 04/022053.

Описано, что у аморфных форм ряда лекарственных средств обнаруживаются иные характеристики растворимости и в некоторых случаях иной характер биодоступности по сравнению с кристаллической формой (Konno, Т., Chem. Pharm. Bull., 1990:38:2003-2007). Для некоторых терапевтических назначений один характер биодоступности может быть предпочтительнее другого.

Из-за вариаций в скорости растворения может быть полезным получение препаратов аторвастатина либо в кристаллической, либо в аморфной форме. Например, для некоторых возможных применений аторвастатина (например для экстренного лечения пациентов с инсультами, как описано в Takemoto, М.; Node, К.; Nakagami, H.; Liao, Y.; Grimm, M.; Takemoto, Y.; Kitakaze, M.; Liao, J.K., Journal of Clinical Investigation, 2001; 108(10): 1429-1437) быстрое начало действия может быть крайне полезным в улучшении эффективности лекарственного средства.

Получение твердых препаратов аторвастатина описано в патентах Соединенных Штатов с номерами 5686104 и 6126971. В описанном в них способе аторвастатин объединяют со стабилизирующей добавкой, такой как соль щелочного металла, и эксципиентами и подвергают влажному гранулированию, используя комбинацию воды и поверхностно-активного вещества (Твин 80). Поскольку соли щелочных металлов могут иногда влиять на биодоступность аторвастатина, остается необходимость представления аторвастатина в препарате с минимизацией уровня солей щелочных металлов.

Для получения и хранения стандартных лекарственных форм аторвастатина важно обеспечить активное лекарственное средство в чистом виде. Кроме того, желательно достичь такой высокой чистоты и стабильности с помощью как можно более простого препарата. Остается необходимость в предложении простых препаратов и способов получения стандартных лекарственных форм аторвастатина, которые имеют низкие уровни примесей и обеспечивают адекватную стабильность, чтобы обеспечить коммерчески приемлемые сроки годности лекарственных форм.

Так как аторвастатин является очень эффективным лекарственным средством, препараты этого лекарственного средства обычно являются довольно разбавленными, чтобы получить лекарственные формы адекватного размера для изготовления и для обращения с ними пациентов. Когда лекарственное средство используют в разбавленном виде, существует риск того, что сегрегация лекарственного средства и эксципиентов в процессах, предшествующих получению лекарственного средства в конечной лекарственной форме, может привести к тому, что некоторые стандартные лекарственные формы будут гипо- или гиперэффективными. Контроль эффективности стандартных лекарственных форм необходим, чтобы предотвратить получение отдельными пациентами неправильной и субтерапевтической или генерирующей побочные эффекты дозы лекарственного средства. Гранулирование является одним из способов предотвращения сегрегации. Хотя можно выбрать эксципиенты так, что стандартные лекарственные формы могут быть получены без стадии гранулирования, как описано в одновременно поданной патентной заявке Соединенных Штатов, принадлежащей тому же заявителю, номер дела у поверенного РС25684, гранулирования могут гарантировать, что лекарство и эксципиенты соединены вместе таким образом, что сегрегации не произойдет и размер гранулированных частиц будет обеспечивать хорошую текучесть. Влажное гранулирование представляет собой одну из возможностей получения аторвастатина в форме с малой вероятностью сегрегации и хорошей текучестью (смотри одновременно поданную патентную заявку Соединенных Штатов, принадлежащую тому же заявителю, номер дела у поверенного РС25685. Однако для влажного гранулирования требуется, чтобы препарат подвергался действию воды и/или растворителей. Такое воздействие увеличивает риск того, что твердофазная форма аторвастатина может измениться (например, кристаллизоваться или изменить полиморфную форму) или химически расщепиться. Так как количество и скорость добавления жидкости будут зависеть от таких факторов, как объем и площадь поверхности сосудов для влажного гранулирования и от точного размера частиц лекарственного средства и эксципиентов, используемых в конкретный период изготовления, могут быть трудности в масштабировании процессов влажной гранулирования (например, непостоянство рабочих характеристик). Следовательно, целью настоящего изобретения является предложение для аторвастатина таких способов и препаратов с использованием сухого гранулирования, при которых сегрегация минимизирована, текучесть указанной композиции приемлема для получения коммерческих стандартных лекарственных форм, лекарство не подвергается воздействию растворителя и применяется надежный (масштабируемый) способ.

В процессах сухого гранулирования обычно лекарственное средство и по меньшей мере некоторые из эксципиентов прессуют вместе с образованием лент или брусков. Эти прессованные материалы затем размалывают до подходящего размера, чтобы предотвратить сегрегацию лекарственного средства и обеспечить хорошую текучесть в процессе изготовления стандартных лекарственных форм. Авторы обнаружили, что в то время как само лекарственное средство прессуют с формированием брусков, при размалывании этот материал преимущественно превращается обратно в мелкий порошок с плохими текучими свойствами. Следовательно, остается необходимость в предложении композиций, подходящих для сухого гранулирования аторвастатина, которые обеспечат адекватную текучесть лекарственного средства, так что могут быть получены стандартные лекарственные формы с хорошей регулировкой массы.

Целью настоящего изобретения является предложение композиций и способов изготовления лекарственных форм аторвастатина, имеющих хорошую однородность дозирования, скорость растворения и биодоступность. Еще одной целью настоящего изобретения является предложение стабильной и чистой композиции аторвастатина в кристаллической или аморфной форме с минимальным добавлением солей щелочных металлов.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Первым аспектом настоящего изобретения является гранулированная сухим методом фармацевтическая композиция, содержащая аторвастатин или его фармацевтически приемлемую соль.

Вторым аспектом настоящего изобретения является способ получения гранулированной сухим методом фармацевтической композиции аторвастатина, включающий:

а) объединение аторвастатина или его фармацевтически приемлемой соли и одного или более эксципиентов, подходящих для использования на стадии сухого гранулирования;

б) перемешивание смеси в смесителе;

в) прессование смеси;

г) размалывание, измельчение или просеивание прессованного материала;

д) возможное добавление дополнительных эксципиентов и смешивание комбинации с получением композиции.

Третьим аспектом настоящего изобретения является гранулированная сухим методом фармацевтическая композиция, содержащая аторвастатин или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации по меньшей мере с одним другим активным лекарственным средством.

Четвертым аспектом настоящего изобретения является способ изготовления гранулированной сухим методом фармацевтической композиции аторвастатина, включающий:

а) объединение аторвастатина или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с еще по меньшей мере одним другим активным лекарственным средством и одним или более эксципиентами, подходящими для использования на стадии сухого гранулирования;

б) перемешивание смеси вместе в смесителе;

в) прессование смеси;

г) размалывание, измельчение или просеивание прессованного материала;

д) возможное добавление дополнительных эксципиентов и смешивание комбинации с получением композиции.

Пятым аспектом настоящего изобретения является терапевтический комплект или набор, пригодный для коммерческой продажи, содержащий контейнер и терапевтически эффективное количество аторвастатина или его фармацевтически приемлемой соли, гранулированных сухим методом.

Шестым аспектом настоящего изобретения является способ применения гранулированной сухим методом композиции аторвастатина для лечения пациентов, страдающих гиперхолестеринемией и/или гиперлипидемией, остеопорозом, доброкачественной гиперплазией простаты (ДГП) и болезнью Альцгеймера.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Аторвастатин можно легко получить, как описано в патентах Соединенных Штатов №№4681893, 5273995 и 5969156, которые включены в данное описание посредством ссылки. Гемикальциевая соль аторвастатина в настоящее время продается как Lipitor®.

Аторвастатин существует в ряде морфологических форм в диапазоне от высококристаллических форм до форм с различными степенями неупорядоченности. Некоторые из этих неупорядоченных форм все же обладают некоторой структурой, о чем свидетельствуют картины дифракции рентгеновских лучей на порошке. Для цели настоящего изобретения все формы аторвастатина выигрывают от данного изобретения и включены в объем настоящего изобретения. Частично или полностью неупорядоченные формы аторвастатина особенно выигрывают от изобретения. Частично или полностью неупорядоченные формы аторвастатина, которые являются аморфными или преимущественно аморфными, наиболее выигрывают от настоящего изобретения. Такие формы могут быть получены, например, из кристаллического аторвастатина, используя методы, раскрытые в патенте Соединенных Штатов №6087511, который включен в данное описание посредством ссылки. Альтернативно аморфное вещество можно получить способами, раскрытыми в патентной заявке Соединенных Штатов, принадлежащей тому же заявителю, номер дела у поверенного PC-25825. Для практического осуществления настоящего изобретения некристаллический и кристаллический аторвастатин может быть получен любым способом, известным в данной области техники. Предпочтительные формы аторвастатина описаны в патентах Соединенных Штатов 5969156, 6121461 и 6605729 и в международных патентных заявках WO 01/36384, WO 02/41834, WO 02/43732, WO 02/051804, WO 02/057228, WO 02/057229, WO 03/011826, WO 03/050085, WO 03/070702 и WO 04/022053, которые включены в данное описание посредством ссылки.

Аторвастатин можно использовать в форме, в которой он получен, или его можно обработать способом, изменяющим физические свойства частиц. Например, материал можно размалывать любым способом, известным в данной области техники. Неисключающие примеры таких способов включают механическое размалывание и струйное размалывание. Частицы, полученные либо непосредственно в процессе образования аторвастатина, либо после операции размалывания, предпочтительно имеют средние диаметры частиц в интервале 1-200 мкм; более предпочтительно 5-150 мкм.

Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания к аторвастатину образованы металлами или аминами, такими как щелочные и щелочноземельные металлы или органические амины. Примерами металлов, используемых в качестве катионов, являются натрий, калий, магний, кальций и подобные. Примерами подходящих аминов являются N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, дициклогексиламин, этилендиамин, N-метилглюкамин и прокаин (смотри, например, Berge, S.M., et al., "Pharmaceutical salts", J. Pharm. Sci., 1977; 66:1).

Соли присоединения основания к аторвастатину получают посредством контакта свободно-кислотной формы с достаточным количеством нужного основания с получением соли традиционным способом. Свободно-кислотная форма может быть восстановлена посредством контакта солевой формы с кислотой и выделения свободной кислоты традиционным способом. Свободно-кислотные формы несколько отличаются от соответствующих солевых форм некоторыми физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, но во всем остальном для целей настоящего изобретения соли эквивалентны соответствующим им свободным кислотам. Кроме того, аторвастатин может существовать в несольватированных формах, а также в сольватированных формах, включая гидратированные формы. В общем случае предполагается, что сольватированные формы, включая гидратированные формы, включены в объем настоящего изобретения.

Те формы аторвастатина, которые являются по меньшей мере отчасти неупорядоченными, или смесь кристаллических и неупорядоченных форм аторвастатина наиболее значительно выигрывают от настоящего изобретения. Под "отчасти неупорядоченными" подразумевается, что ширина линии (ширина пика на половине высоты пика) любого из пиков, измеренных с применением дифракции рентгеновских лучей на порошке (PXRD), имеет значения 2-тета больше чем приблизительно 2°. Аморфные или преимущественно аморфные форма аторвастатина, которые особенно выигрывают от настоящего изобретения, характеризуются очень широкими, нехарактеристическими пиками. Следует заметить, что у комбинации кристаллических и отчасти неупорядоченных форм аторвастатина будут видны как острые (т.е. значения 2-тета менее 2°), так и широкие пики (т.е. более 2°), и такие комбинации форм выигрывают от настоящего изобретения.

Было обнаружено, что аторвастатин является эффективным лекарственным средством даже при сравнительно низких дозах. Действительно, поддерживая низкую для данного пациента дозу, можно минимизировать побочные эффекты, сохраняя в то же время активность лекарственного средства. Следовательно, желательно получать аторвастатин в форме, способной обеспечить пациенту низкую дозу. Для целей настоящего изобретения доза, обеспечиваемая конечной лекарственной формой аторвастатина, предпочтительно находится между 0,5 и 120 мгА (где мгА означает миллиграммы активного лекарственного средства, основанного на свободной кислоте); более предпочтительно - между 5 и 80 мгА.

Для удобства и простоты соблюдения распорядка пациентами большинство лекарственных средств поставляют в форме стандартных лекарственных форм. Для твердых лекарственных веществ такие стандартные лекарственные формы обычно имеют форму таблеток, капсул, саше, жевательных таблеток или быстрорастворимых лекарственных форм. В настоящем изобретении лекарственная форма предпочтительно представлена в форме капсулы или таблетки, наиболее предпочтительно - в форме таблетки. Получение этих форм включает в качестве необходимой стадии какой-либо тип заполнения порошком либо по объему, либо по массе. Например, при изготовлении таблеток и капсул, порошок загружают по объему в пуансон или капсулу соответственно. Для того чтобы стандартные лекарственные формы имели одинаковую активность (т.е. количество лекарственного средства на стандартную лекарственную форму) в допустимых пределах (относительное стандартное отклонение, RSD, менее 6% для соответствия Стадии I и менее 7,8% для соответствия Стадии II Фармакопеи Соединенных Штатов, USP, руководство), не должно быть какой-либо значительной сегрегации активного лекарства от эксципиентов. Это особенно важно для сильноразбавленных форм. В настоящем изобретении раскрыты композиции, которые обеспечивают воспроизводимую активность фиксированной массы активного аторвастатина с добавлением эксципиентов. Кроме того, такой контроль активности не прекращается в процессе изготовления стандартных лекарственных форм. В таких композициях перед преобразованием их в стандартные лекарственные формы на их основании аторвастатин представлен с отклонением активности (мгА на грамм смеси) менее 7,8% RSD; более предпочтительно - менее 6%. Кроме того, настоящие композиции обеспечивают хорошую текучесть порошка, так что контроль за массой продолжает осуществляться между стандартными лекарственными формами, получаемыми из таких композиций (т.е. отклонение по массе стандартных лекарственных форм, полученных из таких композиций, минимально). Предпочтительно такие композиции обеспечивают стандартные лекарственные формы с контролем массы в пределах 6% RSD; более предпочтительно - в пределах 5%; еще более предпочтительно - в пределах 4%. Сочетание контроля массы с контролем активности позволяет обеспечить посредством настоящих композиций стандартные лекарственные формы с активностями аторвастатина на стандартную лекарственную форму, имеющими RSD предпочтительно менее 7,8%; более предпочтительно менее 6,0%.

Измерение активности стандартных лекарственных форм аторвастатина необходимо при определении отклонения в активности между стандартными лекарственными формами. Такую активность наилучшим образом определяют в процессе экстракции против стандарта с независимо определенными уровнями лекарственных средств. Анализ активности наилучшим образом осуществляется с использованием методов высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) на обращенной фазе, подобных известным в данной области технике, относительно стандартов. Определения RSD для целей настоящего исследования лучше всего осуществлять, используя отбор проб в процессе формирования стандартной лекарственной формы. Более конкретно, пробы стандартных лекарственных форм могут быть отобраны в процессе их получения в различные моменты времени (в начале, середине и конце процесса). При определении значения RSD следует оценить по меньшей мере три стандартные лекарственные формы из каждой секции. Альтернативная аналитическая методика определения активности пробы лекарственного средства включает применение спектроскопии поглощения в ультрафиолетовой и видимой области. В этой методике поглощение, соответствующее аторвастатину, используют для количественного определения концентрации аторвастатина в пробе (следует позаботиться, чтобы никакой эксципиент не имел интерферирующего поглощения), как это известно в данной области техники.

В настоящем изобретении раскрыты способы и композиции, которые обеспечивают чистую и стабильную форму аторвастатина. Термин "примеси" обозначает вещества в лекарственном веществе, присутствующие начиная с процесса синтеза и очистки, и любые вещества на основе лекарственного средства, образованные при получении стандартной лекарственной формы. Термин "продукт разложения" относится к любым веществам на основе лекарственного средства, образованным после получения стандартной лекарственной формы. Анализ примесей и продуктов разложения проводят, используя методы ВЭЖХ на обращенных фазах для извлеченных проб, как это известно в данной области техники. Расчеты количества примесей и продуктов разложения выражают в виде процента суммарной площади пика(ов) продуктов разложения или примесей, поделенного на процент суммарной площади всех пиков, относящихся к лекарственному средству.

Размеры частиц аторвастатина и эксципиентов играют важную роль в эффективности процесса сухого гранулирования в предотвращении сегрегации. Как таковые, средние размеры частиц можно измерить, используя инструмент для измерения размера частиц посредством лазерной дифракции, например изготовленный Sympatec GmbH (Goslar, Germany). Средними размерами частиц для целей настоящего изобретения можно считать такой размер, при котором 50% частиц имеют диаметр менее указанного значения. В качестве альтернативы размер частиц можно оценить, используя ситовой анализ. Для оценки среднего размера частиц используют процент суммарной массы вещества, оставшегося на ситах определенных размеров. Средним размером частиц является размер сита, которое позволяет просеять приблизительно 50% массы вещества (50% задерживается).

В получении композиций аторвастатина посредством сухого гранулирования используют комбинации разбавителей, связующих агентов, разрыхлителей, корригентов и смазывающих агентов для обеспечения свойств, необходимых для конкретной стандартной лекарственной формы, как это известно в данной области техники. Например, для получения таблеток такая комбинация обеспечивает достаточную прочность таблетки на сжатие и в то же время обеспечивает быструю распадаемость in vivo. Хотя имеется большая степень свободы в получении препарата аторвастатина, удовлетворяющего этим условиям, обычно такие препараты содержат приблизительно 1-40% (мас.:мас.) лекарственного средства, приблизительно 5-10% разрыхлителя, приблизительно 0-10% связывающего агента и приблизительно 0,5-2% смазывающего агента, при этом оставшийся процент составляют разбавители по изобретению. Предпочтительные разрыхлители включают карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу (низкозамещенную), микрокристаллическую целлюлозу, порошковую целлюлозу, коллоидный диоксид кремния, кроскармелозу натрия, кросповидон, алюмосиликат магния, метилцеллюлозу, полакрилин калия, повидон, альгинат натрия, натрия крахмала гликолят и крахмалы. Предпочтительные связующие агенты включают аравийскую камедь, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, декстрин, желатин, гуаровую камедь, гидроксипропилметилцеллюлозу, алюминосиликат магния, мальтодекстрин, метилцеллюлозу, полиэтиленоксид, полиметакрилаты, повидон, альгинат натрия, крахмалы и зеин. Предпочтительные смазывающие агенты включают стеарат кальция, глицерилпальмитостеарат, оксид магния, полоксамер, полиэтиленгликоль, поливиниловый спирт, бензоат натрия, лаурилсульфат натрия, стеарилфумарат натрия, стеариновую кислоту, тальк, стеарат цинка и стеарат магния.

Для улучшения текучести композиций аторвастатина и минимизации сегрегации от эксципиентов в процессе сухого гранулирования может быть осуществлено прессование лекарственного средства с эксципиентами. Однако авторы обнаружили, что в случае аторвастатина из-за ломкости данного лекарственного средства лишь некоторые эксципиенты образуют с данным лекарственным средством приемлемые сухие грануляты. Приемлемые эксципиенты могут быть определены как такие эксципиенты, которые при сухом гранулировании (т.е. при прессовании и дроблении) в присутствии аторвастатина обеспечивают значительное снижение количества остающихся в смеси мелких частиц лекарственного средства, не связанных с эксципиентом. Для цели настоящего изобретения мелкие частицы лекарственного средства (или "мелкую фракцию") можно определить как частицы, проходящие сквозь сито 200 меш. Авторы также могут определить фактор гранулирования как: фактор гранулирования (ФГ)=1-[(процент аторвастатина в виде мелкой фракции при гранулировании)/(процент аторвастатина в виде мелкой фракции в негранулированной смеси)]. Для определения фактора гранулирования для данного эксципиента или комбинации эксципиентов сначала получают смесь лекарственного средства с выбранными эксципиентами. Эту смесь просеивают через сита, используя просеивающее устройство, такое как Sonic SifterTM (Alien Bradley Sonic Sifter, Advantech Manufacturing, New Berlin, Wl). Процент аторвастатина в виде мелкой фракции определяют путем умножения массы на активность мелкой фракции и деления на общую массу лекарственного средства в смеси. Этот же анализ можно провести на веществе, которое было подвергнуто сухому гранулированию с аторвастатином. Из этих анализов можно определить общую способность данного эксципиента или набора эксципиентов образовывать препараты с низкой склонностью к сегрегации. Авторы обнаружили, что эксципиент или комбинации эксципиентов с аторвастатином, которые обеспечивают минимальную склонность к сегрегации в процессе получения стандартной лекарственной формы, могут быть охарактеризованы, как имеющие факторы гранулирования предпочтительно между 0,4 и 1,0; более предпочтительно между 0,5 и 1,0; и еще более предпочтительно между 0,6 и 1,0.

Авторы обнаружили, что при определении эксципиентов, подходящих для сухого гранулирования с аторвастатином и прессования смесей в условиях, осуществимых при сухом гранулировании в коммерческих масштабах, важно определить истинную склонность смесей аторвастатина к сегрегации. Одним из важных критериев, который следует учитывать при гранулирования аторвастатина, является твердая фракция брикетов или лент смеси, особенно случаях, когда гранулят подвергают дополнительной стадия прессования, например, как это происходит в процессе формовки таблеток. Твердая фракция является индикатором величины сжатия, остающейся в материале. Как таковая, первая стадия включает определение истинной плотности смеси, т.е. плотности веществ без воздушных пространств между частицами. Эту плотность можно измерить, используя такие методы, как гелиевая пикнометрия или аналогичные методы, как это известно в данной области техники. Также эту величину можно оценить как средневзвешенное от значений истинной плотности каждого из компонентов. Твердая часть сухого гранулята представляет собой отношение плотности брикета (или ленты) к истинной плотности материала, из которого этот брикет сделан. Регулирование твердой части достигается посредством регулирования сил сжатия в процессе прессования. Авторы обнаружили, что для достижения хорошего связывания аторвастатина при одновременном обеспечении достаточной сжимаемости для последующего таблетирования, твердая доля в гранулятах после гранулирования предпочтительно должна составлять между 0,55 и 0,85; более предпочтительно между 0,60 и 0,80.

Другим критерием достижения приемлемых сухих гранулятов аторвастатина является прочность на разрыв брикетов или лент. Прочность на разрыв бруска (или ленты) можно измерить, используя соответствующее оборудование, известное в технике, как, например, прибор для испытания прочности на разрыв СТ5 (Engineering System (NOTTM), Nottingham, England). Для этого измерения предпочтительно используют прямоугольные брикеты, имеющие размеры 10×22×2 мм. Авторы обнаружили, что предпочтительная прочность на разрыв для окончательно получаемых приемлемых гранулятов аторвастатина составляет от 0,5 до 7,0 мегапаскаль (МПа); более предпочтительно от 0,8 до 6,0 МПа. Предпочтительными являются комбинации таких веществ с аторвастатином, которые могут достичь предпочтительной прочности на разрыв в интервале предпочтительных твердых частей. Примеры таких веществ включают лактозу и микрокристаллическую целлюлозу.

Примером вещества, неспособного достичь желаемой прочности на разрыв, является маннит.

Путем построения зависимости между твердой частью и прочностью на разрыв можно найти интервал твердых частей, подходящий для обеспечения предпочтительной прочности на разрыв для данной смеси аторвастатина и эксципиента или комбинации эксципиентов. Авторы обнаружили, что можно применить интерполяцию измеренных величин, предполагая экспоненциальную аппроксимацию метода наименьших квадратов.

Предпочтительными эксципиентами являются разбавители, которые в препарате с аторвастатином предпочтительно содержатся в количестве более или равном 40% (мас.) от общей композиции; более предпочтительно более 50% (мас.), еще более предпочтительно более 60% (мас.). Предпочтительные разбавители при тестировании в бинарных смесях с аторвастатином обеспечивают факторы гранулирования предпочтительно между 0,4 и 1,0; более предпочтительно между 0,5 и 1,0 и еще более предпочтительно между 0,6 и 1,0. Как таковые, возможные разбавители определены в "Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd Edition" (A.H.Kibbe, Editor, Pharmaceutical Press, London, 2000). Они включают в себя следующие неограничивающие примеры: фосфат кальция, сульфат кальция, кальций-карбоксиметилцеллюлозу, целлюлозу, ацетат целлюлозы, декстраты, декстрин, декстрозу, фруктозу, глицерилпальмитостеарат, гидрированное растительное масло, каолин, лактитол, лактозу, карбонат магния, оксид магния, мальтитол, мальтодекстрин, мальтозу, полиметакрилаты, предварительно желатинизированный крахмал, силикатированную микрокристаллическую целлюлозу, хлорид натрия, сорбит, крахмал, сахарозу и тальк.

При определении эксципиентов, подходящих для использования при сухом гранулировании с аторвастатином, важно использовать определенную форму и размер частиц аторвастатина, желательные для конечной лекарственной формы. Аналогично используемые эксципиент или комбинация эксципиентов будет иметь свойства, которые зависят от размера и способа получения частиц. Так как прессование эксципиентов с аторвастатином в процессе сухого гранулирования в общем случае осуществляется более легко с эксципиентами, имеющими меньшие размеры частиц, предпочтительные эксципиенты в общем случае меньше размером, чем те, которые были бы предпочтительными без гранулирования. Как таковые, предпочтительно эксципиенты имеют средние размеры частиц между 20 и 200 мкм, более предпочтительно между 40 и 150 мкм. Эти интервалы размеров частиц соответствуют 50% (мас.) смеси, проходящим через сита, имеющие размер отверстий между 635 меш (номер ASTM, American Society for Testing of Materials, Американское общество тестирования материалов) и 70 меш, более предпочтительно между 325 и 100 меш. Предпочтительный размер для данного эксципиента зависит от специфических свойств используемой формы аторвастатина и должен определяться экспериментально в каждом случае.

Следовательно, более предпочтительными эксципиентами в комбинации с аторвастатином являются разбавители, которые обеспечивают большие значения факторов гранулирования, могут достигать высокой прочности на разрыв и имеют предпочтительные средние размеры частиц предпочтительно между 20 и 200 мкм, более предпочтительно между 40 и 150 мкм. Особенно предпочтительные эксципиенты включают микрокристаллические целлюлозы, имеющие средний размер частиц от 20 до 40 мкм (такие как AvicalTM PH105, имеющаяся в наличии в FMC Biopolymer, Philadelphia, PA), лактозы с интервалом по размеру частиц от 80 до 150 мкм (такие как высушенный при распылении моногидрат вещества или FastFloTM 316, имеющийся в наличии у Foremost Farms, Rothschild, WI; или безводная, качество - для непосредственного таблетирования, имеющаяся в наличии у Quest International, Flavors & Food Ingredients CCL, Norwich, NY), ксилит (например, качества С гранулированный, имеющийся в наличии у Danisco Sweeteners, Thompson, IL), маннит (такой как MannogenTM 2080 гранулированный, имеющийся в наличии у SPI Polyols, New Castle, DE), сахарозу (такую как Di-PacTM, имеющуюся в наличии у Tate & Lyie Co. American Sugars Inc, Brooklyn, NY) и двухосновный безводный фосфат кальция (такой как A-TabTM, имеющийся в наличии у Rhodia, Chicago Heights, IL). Предпочтительно предпочтительные разбавители составляют более 50% (мас.) содержания разбавителей композиции аторвастатина, гранулированной сухим методом; более предпочтительно более 60% (мас.), еще более предпочтительно более 70% (мас.).

У стандартных лекарственных форм аторвастатина, образованных с использованием стадии сухого гранулирования с предпочтительными эксципиентами, обнаруживается низкий уровень примесей и продуктов разложения, имеющих отношение к данному лекарственному средству. Неожиданно такой низкий уровень примесей и продуктов разложения был обнаружен даже в отсутствие добавленных подщелачивающих агентов или солей щелочноземельных металлов. Еще более неожиданно то, что такой низкий уровень примесей и продуктов разложения поддерживается даже тогда, когда используемый аторвастатин представлял собой по меньшей мере в некоторой степени неупорядоченную форму лекарственного средства. В частности, было обнаружено, что в то время как контрольные стандартные лекарственные формы аторвастатина, гранулированные влажным методом, демонстрируют высокие уровни разложения лекарственного средства, стандартные лекарственные формы, гранулированные сухим методом, имеют большую стабильность. Предпочтительными являются те стандартные лекарственные формы аторвастатина, гранулированные сухим методом, которые содержат суммарно не более приблизительно 2% примесей и/или продуктов разложения, имеющих отношение к лекарственному средству, определенных по проценту площади примесей/продуктов разложения по отношению к общей площади все пиков, имеющих отношение к лекарственному средству, при определении посредством ВЭЖХ; более предпочтительно они содержат менее 1%; еще более предпочтительно менее 0,7%. Кроме того, предпочтительными являются стандартные лекарственные формы аторвастатина, гранулированные сухим методом, которые обеспечивают такую стабильность, чтобы при хранении при 40°С и 75%-ной относительной влажности (OB) в течение четырех недель эти стандартные лекарственные формы содержали суммарно не более приблизительно 2% примесей и продуктов разложения, имеющих отношение к данному лекарственному средству, определенных по проценту площади примесей/продуктов разложения по отношению к общей площади все пиков, имеющих отношение к лекарственному средству, при определении посредством ВЭЖХ; более предпочтительно они содержат менее 1%; еще более предпочтительно менее 0,7%.

Аторвастатин подвергается двум основным процессам разложения: лактонизации и окислению. Лактон образуется путем внутренней конденсации (потери воды) спирта и карбоновой кислоты с формированием шестичленного кольца. Он является основным продуктом разложения аморфного аторвастатина, обнаруживаемым при влажном гранулировании и формировании таблетки, как описано в патентах Соединенных Штатов №№6126971 и 5686104, особенно в отсутствие солей щелочноземельных металлов. Авторы неожиданно обнаружили, что уровень лактона в стандартных лекарственных формах, как исходный, так и при хранении в условиях ускоренного старения при повышенной температуре и влажности, может быть значительно снижен посредством комбинации присутствующих эксципиентов и получения стандартных лекарственных форм с использованием процесса сухого гранулирования. Предпочтительно уровень лактона аторвастатина в стандартных лекарственных формах составляет менее 2% (определенных по отношению суммы пиков лактонов к общей площади суммы пиков при использовании ВЭЖХ) после изготовления указанных стандартных лекарственных форм и их хранении при 40°С/75% ОВ (где OB представляет собой относительную влажность) в течение четырех недель; более предпочтительно менее 1%.

Для минимизации проблем с биодоступностью и возможных взаимодействий с другими лекарственными средствами в комбинированных лекарственных формах, при практической реализации настоящего изобретения уровень солей щелочноземельных металлов в препарате предпочтительно составляет приблизительно 0-5% (мас.); более предпочтительно приблизительно 0-3%; наиболее предпочтительно приблизительно 0-2%. Также предпочтительно, чтобы уровень других подщелачивающих агентов в препарате составлял приблизительно 0-5% (мас.); более предпочтительно приблизительно 0-3%; наиболее предпочтительно приблизительно 0-2%.

Сухую грануляцию аторвастатина с эксципиентами предпочтительно проводят путем первоначального смешивания аторвастатина по меньшей мере с некоторыми из предпочтительных эксципиентов. Предпочтительно эксципиенты в этой смеси составляют от 50 до 95% (мас.) смеси. Этот процесс смешивания предпочтительно проводят, используя мешалку с большим усилием сдвига, V-смеситель (или другой смеситель с двойной оболочкой), бункерный смеситель или мешалку-шейкер TurbulaTM (имеющуюся в продаже у Willy A. Bachofen AG Maschinefabrik, Basel, Switzerland). Смешивание обычно проводят сначала без добавления смазывающего агента в течение времени, достаточного для гарантии полного перемешивания. В этот момент обычно добавляют смазывающий агент, после чего следует короткий (приблизительно 1-10 минут) период дополнительного перемешивания. Эту смесь затем прессуют в бруски или ленты, используя пресс для таблеток (такой как однопозиционный пресс или роторный таблеточный пресс). В первом случае брикеты бруски получают, используя комбинации матрицы с плоской поверхностью и пуансонов. В обоих случаях плотность брикетов или лент предпочтительно подбирают, чтобы получить брикеты или ленты, имеющие прочность на разрыв от приблизительно 0,5 до 7,0 МПа, более предпочтительно от приблизительно 0,8 до 6,0 МПа. Эти брикеты или ленты предпочтительно размалывают, измельчают или просеивают. Размер частиц уменьшают оптимизированными способами, спроектированными для обеспечения хорошей производительности при обеспечении подходящего распределения частиц по размеру, известными в данной области техники. Предпочтительно менее 30% (мас.) измельченного материала должно проходить сквозь сито 200 меш и более 70% (мас.) должно проходить сквозь сито 60 меш. После измельчения материала другие эксципиенты могут быть добавлены экстрагранулятно с получением конечной смеси для изготовления стандартных лекарственных форм. Эти добавки предпочтительно перемешивают, используя мешалку с большим усилием сдвига, V-смеситель (или другой смеситель с двойной оболочкой), бункерный смеситель или мешалку-шейкер TurbulaTM. Смешивание обычно проводят сначала без добавления смазывающего агента в течение времени, достаточного для гарантии полного перемешивания. В этот момент обычно добавляют смазывающий агент, после чего следует короткий (приблизительно 1-10 минут) период дополнительного перемешивания. С этого момента гранулированный материал может быть использован для получения стандартных лекарственных форм. Такие стандартные лекарственные формы включают саше, таблетки, быстрорастворимые лекарственные формы, жевательные лекарственные формы и капсулы. Предпочтительные лекарственные формы включают таблетки и капсулы. В случае таблеток может быть желательным нанести на них оболочку пленки, предназначенной для обеспечения легкости глотания, патентованного или идентификационного внешнего вида и/или защиты данной лекарственной формы. Конечную лекарственную форму затем упаковывают, используя процедуры, известные в данной области техники. Для настоящего изобретения упаковка предпочтительно представляет собой форму формуемых холодным способом блистеров фольга-фольга, пластиковых блистеров или герметично закрытых бутылочек, содержащих осушители. При желании упаковка может содержать вещества, поглощающие активный кислород, как это раскрыто в ЕР1243524А2, который включен в данное описание посредством ссылки.

При изготовлении стандартных лекарственных форм аторвастатина с использованием сухого гранулирования можно изготавливать такие стандартные лекарственные формы без изготовления данных препаратов, используя способы, неподходящие для коммерческого производства. Например, даже гранулированный материал со склонностью к сегрегации можно загрузить непосредственно в капсулу. Следовательно, настоящее изобретение предпочтительно используют в соединении с высокоскоростным производственным оборудованием. Более конкретно, предпочтительные препараты обеспечиваются сухими гранулятами, позволяющими контролировать активность в процессе производства стандартной лекарственной формы менее 7,8% RSD (более предпочтительно менее 6,0% RSD) при использовании унифицированного аппаратного оборудования для изготовления стандартных лекарственных форм при скорости большее 10000 стандартных лекарственных форм в час; более предпочтительно более 25000 стандартных лекарственных форм в час; наиболее предпочтительно более 50000 стандартных лекарственных форм в час. Предпочтительное унифицированное аппаратное оборудование или механизмы для изготовления стандартных лекарственных форм включают унифицированные роторные таблеточные прессы и унифицированные коммерческие механизмы для заполнения капсул. Неисключающие примеры коммерческих роторных таблеточных прессов включают производимые Niro Pharma Systems (Columbia, MD), Kilian and Company (Horsman, PA), Korsch (Berline, Germany) и Elizabet-Hata International (North Huntington, PA). Неисключающие примеры коммерческого оборудования для заполнения капсул включают производимые Capsugel (Morris Plains, NJ) и CaPlus Technologies (Phoenix, AZ).

В настоящем изобретении предложены композиции аторвастатина, которые особенно хорошо подходят для продуктов, комбинированных с другими лекарственными веществами, поскольку гранулирование не требует присутствия возможно растворяющего и/или каким-либо другим образом дестабилизирующего растворителя и тем не менее поддерживает однородность содержания аторвастатина. Это особенно верно, когда второе лекарственное средство (с объединенными с ним эксципиентами) может дестабилизировать аторвастатин. Не ограничивающие примеры лекарственных средств, которые могут выиграть от комбинации с композициями аторвастатина и способов по изобретению, включают торцетралиб и амлодипин и их фармацевтически приемлемые соли.

Композиции аторвастатина по настоящему изобретению можно комбинировать по меньшей мере с одним другим активным лекарственным средством для образования стандартных лекарственных форм. Предпочтительные стандартные лекарственные формы включают таблетки и капсулы. При комбинации композиции аторвастатина по меньшей мере с одним другим активным лекарственным средством для образования стандартной лекарственной формы в следующем не ограничивающем перечне приведены возможные варианты для таких стандартных лекарственных форм: а) смесь гранулята аторвастатина с другим активным лекарством самим по себе (т.е. экстрагранулятное добавление другого лекарственного средства к сухой гранулированной композиции аторвастатина), в виде смеси с эксципиентами (т.е. экстрагранулятное добавление другого лекарственного средства и эксципиентов к сухой гранулированной композиции аторвастатина) или в виде гранулята (т.е. смесь гранулята другого лекарственного средства с композицией аторвастатина, гранулированной сухим методом), формованная в таблетки или капсулы; б) один сухой гранулят аторвастатина с другим лекарственным средством, формованный в таблетки или капсулы; в) двухслойная таблетка, содержащая сухой гранулированный аторвастатин в одном слое и другое лекарственное средство и возможно эксципиенты в другом слое.

Настоящее изобретение относится к лечению заболеваний и состояний у пациента, таких как гиперлипидемия и/или гиперхолистеринемия, остеопороз, доброкачественная гиперплазия простаты (ДГП) и болезнь Альцгеймера, с помощью аторвастатина или его фармацевтически приемлемой соли, как описано выше, которые могут быть введены в стандартной лекарственной форме, имеющей низкие уровни продуктов разложения и/или примесей, содержащейся в терапевтической упаковке или наборе. Набор включает стандартную лекарственную форму и контейнер. Обычно набор включает инструкции по введению данной стандартной лекарственной формы. Контейнер может иметь любую удобный вид или форму, известную в данной области технике, например могут представлять собой бумажную коробку, стеклянную или пластиковую бутылку или блистерную упаковку, содержащую отдельные лекарственные формы, выдавливаемые с задней части согласно режиму лечения.

Следующие неограничивающие примеры иллюстрируют предпочтительные для авторов изобретения способы получения и применения фармацевтических композиций по настоящему изобретению.

ПРИМЕР 1

ОБЩИЙ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ВЫСУШЕННОГО РАСПЫЛЕНИЕМ АМОРФНОГО АТОРВАСТАТИНА

Высушенный распылением аморфный аторвастатин пример неупорядоченного аторвастатина, как он описан ранее в Подробном описании изобретения и используемый в следующих примерах, был получен в соответствии с одновременно поданной патентной заявкой США, принадлежащей тому же заявителю, номер дела у поверенного PC-25825, путем первоначального растворения кальциевой соли аторвастатина (Патент США №5273995) в метаноле с получением 5%-ного (мас.) раствора. Этот раствор распыляли в распылительной сушилке Niro PSD-1 при скорости 170 г/мин, используя азот в качестве распыляющего газа. Температура на входе составляла 195°С и температура на выходе составляла 60°С. После сушки распылением порошок сушили на лотках в сушилке при 40°С в течение 12 часов.

ПРИМЕР 2

ПОЛУЧЕНИЕ ТАБЛЕТОК АМОРФНОГО АТОРВАСТАТИНА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ВЛАЖНОГО ГРАНУЛИРОВАНИЯ

Следующие вещества добавляли в 950 см3 желтую бутылку: 2,59 г высушенного распылением аморфного аторвастатина, полученного, как описано в Примере 1, 78,00 г микрокристаллической целлюлозы (AvicelTM PH102, FMC Bioplymer, Philadelphia, PA), 101,41 г лактозы (водная, Foremost Farms USA, Rothschild, Wl), 6,00 г кроскармелозы натрия (Ac-Di-SolTM FMC Biopolymer, Philadelphia, PA) и 4,000 г гидроксипропилцеллюлозы (KlucelTM EXF, Hercules Incorporated, Aqualon Division, Wilmington, DE). Вещества перемешивали в бутылке в течение 10 минут с использованием мешалки TurbulaTM (Turbula Shaker Mixer, Willy A. Bachofen AG Maschinenfabrik, Basel, Switzerland) и затем выгружали и просеивали через грохот 30 меш для ликвадации комков. Затем материал помещали обратно в бутылку и перемешивали с помощью TurbulaTM в течение еще 10 минут. Материал, смешанный в бутылке, добавляли в аппарат с большим усилием сдвига для влажного гранулирования Procept Mi-Mi-Pro (Pro-CepT n.v., B-9060 Zelzate, Belgium), используя 1,7 л емкость. Материалы смешивали в сухом виде в течение двух минут со скоростью вращения ножа 1000 оборотов в минуту (об/мин) и со скоростью вращения рабочего колеса 400 об/мин, затем скорость вращения рабочего колеса увеличивали до 600 об/мин, сохраняя скорость вращения ножа. В этот момент добавляли 90 мл воды со скоростью 30 мл/мин за трех отдельных введения (60 мл, 15 мл, 15 мл) с общим временем влажного смешивания 5,5 мин. Образовался хороший гранулят с минимальным количеством мелких частиц. Этот материал выгружали и влажным вручную просевали через сито 10 меш. Просеянный материал сушили, помещая на покрытый полиэтиленом поднос, в сушилке GruenbergTM (Gruenberg Oven Co., Willliamsport, PA) с нагнетаемым горячим воздухом при 50°С в течение 16 часов. Высушенный материал затем размалывали, используя мельницу Fitzpatrick L1A (The Fitzpatrick Co., Elmhurst, IL) с 0,040" дробильным грохотом Conidur при 500 об/мин. К 175,0 г смеси добавляли 5,469 г Ac-Di-SolTM и смесь смешивали в бутылке (950 см3 желтая бутылка стекла), используя мешалку TurbulaTM, в течение 5 минут. Затем добавляли 1,822 г стеарата магния (Mallinckrodt Inc., St. Louis, МО) и смесь смешивали, используя TurbulaTM, в течение еще 3 минут для завершения приготовления препарата. Таблетки (приблизительно 250) изготавливали, используя F-пресс (Manestry F-Pres, Liverpool, United Kingdom), со стандартным круглым вогнутым оборудованием (SRC) 13/32", с заданной массой 450 мг (±3%) и заданной жесткостью 12 кП (интервал 10-14 кП). В итоге 12 таблеток были помещены в 30 см3 бутылки из полиэтилена высокой плотности (ПЭВП), закрытыми крышками для индукционного нагрева (HIS), с использованием аппарата для закрывания посредством индукционного нагрева (Enercon Industries Corp., Menomonee, Wl). Образцы хранили в течение 4 недель при 40°С и 75% относительной влажности (OB). В образцах анализировали уровень лактона аторвастатина, добавляя одну таблетку к 50 мл смеси 1:1 (об:об) 0,05 М цитратно-аммониевый буфер (рН 7,4):ацетонитрил и встряхивая в течение 20 минут. Вещество затем фильтровали, используя политетрафторэтиленовой мембраны Gelman Acrodisc (размер пор 0,45 мкм) и анализировали, используя жидкостную хроматографию высокого разрешения (ВЭЖХ) (Phenomenex, колонка Ultremex C18, 25,0 см × 4,6 мм, серия HPLC HP 1100, Agilent Corp., Wilmington, DE, вводимый объем 20 мкл, скорость потока 1,5 мл/мин; подвижная фаза 53:27:20 (об:об:об) 0,05 М цитрат аммония (рН 4,0):ацетонитрил:тетрагидрофуран; детекция при 244 нм). Было обнаружено, что уровень лактона составлял 25,4% (основываясь на отношении площади пика лактона к суммарной площади всех пиков).

ПРИМЕР 3

ПОЛУЧЕНИЕ ТАБЛЕТОК АМОРФНОГО АТОРВАСТАТИНА КАЛЬЦИЯ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ СУХОГО ГРАНУЛИРОВАНИЯ

Следующие вещества были добавлены в 950 см3 желтую бутылку: 2,59 г аморфного аторвастатина кальция, полученного, как описано в Примере 1, 78,00 г микрокристаллической целлюлозы (Avicel PH102TM, FMC Corp., Philadelphia, PA), 101,41 г водной лактозы (REG 310; Foremost Farms USA, Rothschild, Wl), 4,00 г гидроксипропилцеллюлозы (Klucel EXFTM; Aqualon, Wilmington, DE), 6,00 г кроскармелозы натрия (Ас-Di-SolTM FMC Corp., Philadelphia, PA) и 1,00 г стеарата магния (Mallinckrodt Co., St. Louis, МО).

Комбинацию вышеперечисленных ингредиентов перемешивали, используя мешалку TurbulaTM (Glen Mills, Clifton, NJ) в течение 10 минут. Затем смесь пропускали сквозь сито из нержавеющей стали (30 меш) для ликвидации комков, после чего перемешивали в течение еще 10 минут. Затем смесь подвергали процессу сухого гранулирования посредством брикетирования 1" инструментом с плоской поверхностью, используя однопозиционный F-пресс Manesty (Manesty, Liverpool, UK) в 1,00 г брикеты с прочностью 3,5 кП (прочность таблеток протестировали, используя Schleuniger Tablet Hardness Tester, Dr. Schleuniger Pharmatron AG, Solothurn, Switzerland). Брикеты размалывали, используя мельницу Fitzpatrick L1A (Fitzpatrick Co., Elmhurst, IL) с 0,040" дробильным грохотом Conidur при скорости 500 об/мин. Полученный размолотый материал возвращали в стеклянную бутылку, в которую добавляли 6,00 г кроскармелозы натрия, и смешивали содержимое в течение 5 мин. В конце в бутылку из желтого стекла добавляли 1,00 г стеарата магния и содержимое смешивали, используя Turbula, в течение 3 минут. Таблетки были изготовлены с помощью однопозиционного F-npecca Manesty. Матрицу со стандартной вогнутой поверхностью 13/32" (SRC) и пуансон использовали для получения таблеток с массами 450 мг каждая. Средняя прочность таблетки составляла 13 килопаскалей (кПа) в интервале 12-14 кПа. Средняя масса таблетки составляла 447,9 мг с RSD 0,7%. Таблетки упаковывали, хранили и анализировали, как описано в Примере 2, что показало уровень лактона аторвастатина 0,17% (основываясь на проценте площади пика лактона).

ПРИМЕР 4

ПОЛУЧЕНИЕ И АНАЛИЗ СМЕСЕЙ АМОРФНОГО АТОРВАСТАТИНА КАЛЬЦИЯ И ЭКСЦИПИЕНТОВ - 5% ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА

В каждую из десяти 60 см3 желтых бутылок добавляли 500 мг аморфного аторвастатина, полученного, как описано в Примере 1, и 9,4 г одного из следующих эксципиентов:

(а) ксилит (С гранулированный, Danisco Sweeteners, Thomson, IL);

(б) маннит (MannogenTM 2080 гранулированный, SPI Polyols, New Castle, DE);

(в) сахароза (сжимаемый сахар, White Di-PacTM, Tate & Lyie Co. American Sugars Inc, Brooklyn, NY);

(г) лактоза (высушенный распылением моногидрат, Foremost Farms, Rothschild, Wl);

(д) лактоза (безводная, качество для прямого таблетирования, Quest International, Flavors & Food Ingredients CCL, Norwich, NY);

(e) лактоза (Fast FloTM 316, Foremost Farms, Rothschild, Wl);

(ж) микрокристаллическая целлюлоза (AvicelTM PH102, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA);

(з) микрокристаллическая целлюлоза (AvicelTM PH105, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA);

(и) микрокристаллическая целлюлоза (AvicelTM PH101, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA);

(к) двухосновный безводный фосфат кальция (A-TabTM, Rhodia, Chicago Heights, IL).

Каждую смесь смешивали в течение 15 минут с помощью мешалки-миксера TurbulaTM (Willy A. Bachofen AG Maschinenfabrik, Basel, Switzerland). К каждой бутылке затем добавляли 100 мг стеарата магния (из растительного источника, Mallinckrodt, St. Louis, МО) и смешивали смесь с помощью Turbula еще в течение 5 минут. Просеянные массы получали с помощью (сверху вниз) пяти разделителей, сита 60 меш, сита 200 меш и резервуара внизу. Лист 6" бумаги для взвешивания помещали между четвертым и пятым разделителями. Каждую смесь по отдельности помещали на сито 60 меш и просеянный материал помещали в Sonic StifterTM (Alien Bradley Sonic Stifter, Advantech Manufacturing, New Berlin, Wl). Смеси просеивали в течение 6 минут с амплитудами просеивания и вибрирования 6. Определяли массы в каждой секции сита и анализировали активность, экстрагируя образцы смесью 1:1 (об:об) деионизированная вода:ацетонитрил и встряхивания в течение 30 минут. Затем материал фильтровали, используя Gelman AcrodiscTM политетрафторэтиленовую мембрану (размер пор 0,45 мкм), и анализировали, используя спектрофотометр для ультрафиолетового видимого спектра UZ-Vis Spectrophotometer (модель 8453, Agilent Corp., Wilmington, DE). Для количественного определения содержания аторвастатина использовали кривую внешнего стандарта. Массы и объемы экстракции для каждого образца показаны в Таблице 1. Результаты представлены в Таблице 4.

Таблица 1
Условия приготовления образцов для ВЭЖХ-анализов. Разведение включает в себя исходный раствор, образованный путем объединения анализируемого количества с экстракционным объемом, и его разбавление указанным количеством смеси 1:1 (об:об) ацетонитрил:вода.
ПримерМатериал, оставшийся на сите 60 мешМатериал, оставшийся на сите 200 мешМелкие частицы
Анализируемое количество (г)Экстракционный объем (мл)Анализируемое количество (г)Экстракционный объем(мл)Анализируемое количество (г)Экстракционный объем (мл)
8,91000,65000,3500 (разведение 5:1)
3,920000,75000,51000 (разведение 5:1)
5,05004,25000,51000 (разведение 5:1)
0,21007,210002,11000
1,35005,2500 (разведение 5:1)3,1500 (разведение 4:1)
0,038257,2500 (разведение 6,67:1)2,31000
0,017105,05004,8500 (разведение 5:1)
0,007100,070259,81000 (разведение 5:1)
1,110001,91000
0,2507,8500 (разведение 6,67:1)1,81000 (разведение 4:1)

ПРИМЕР 5

ПОЛУЧЕНИЕ И АНАЛИЗ СМЕСЕЙ АМОРФНОГО АТОРВАСТАТИНА КАЛЬЦИЯ И ЭКСЦИПИЕНТОВ - 40% ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА

К каждой из десяти 60 см3 бутылок из желтого стекла добавляли 4,0 г аморфного аторвастатина, полученного, как описано в Примере 1, и 5,8 г одного из следующих эксципиентов:

(а) ксилит (С гранулированный, Danisco Sweeteners, Thomson, IL);

(б) маннит (MannogenTM 2080 гранулированный, SPI Polyols, New Castle, DE);

(в) сахароза (сжимаемый сахар, White Di-PacTM, Tate & Lyie Co. American Sugars Inc, Brooklyn, NY);

(г) лактоза (высушенный распылением моногидрат, Foremost Farms, Rothschild, Wl);

(д) лактоза (безводная, качество для прямого таблетирования, Quest International, Flavors & Food Ingredients CCL, Norwich, NY);

(e) лактоза (Fast FloTM 316, Foremost Farms, Rothschild, Wl);

(ж) микрокристаллическая целлюлоза (AvicelTM PH102, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA);

(з) микрокристаллическая целлюлоза (AvicelTM PH105, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA);

(и) микрокристаллическая целлюлоза (AvicelTM PH101, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA);

(к) двухосновный безводный фосфат кальция (A-TabTM, Rhodia, Chicago Heights, IL).

Каждую смесь смешивали в течение 15 минут с помощью шейкера-мешалки TurbulaTM (Willy A. Bachofen AG Maschinenfabrik, Basel, Switzerland). К каждой бутылке затем добавляли 200 мг стеарата магния (из растительного источника, Mallinckrodt, St. Louis, МО) и смешивали смесь с помощью Turbula в течение еще 5 минут. Просеивание и анализ активности проводили, как описано в примере 4, экстракционные объемы приведены в Таблице 2. Результаты анализа представлены в Таблице 4.

Таблица 2.
Условия получения образцов для ВЭЖХ-анализа. Разведение включает в себя исходный раствор, образованный путем объединения анализируемого количества с экстракционным объемом, и его разбавление указанным количеством смеси 1:1 (об:об) ацетонитрил:вода.
ПримерМатериал, оставшийся на сите 60 мешМатериал, оставшийся на сите 200 мешМелкие частицы
Анализируемое количество (г)Экстракционный объем (мл)Анализируемое количество (г)Экстракционный объем(мл)Анализируемое количество (г)Экстракционный объем (мл)
5,710000,25001,91000 (разведение 20:1)
1,710000,95000,91000 (разведение 10:1)
3,35002,55002,01000 (разведение 20:1)
0,15002,81000 (разведение 10:1)1,81000 (разведение 20:1)
1,15003,51000 (разведение 14,3:1)2,51000 (разведение 20:1)
0,0241003,41000 (разведение 20:1)2,61000 (разведение 10:1)
0,03410 (разведение 10:1)5,01000 (разведение 20:1)2,21000 (разведение 10:1)
0,01210 (разведение 10:1)0,01810 (разведение 10:1)4,91000 (разведение 20:1)
1,51000 (разведение 5:1)1,61000 (разведение 5:1)
0,25004,91000 (разведение 16,7:1)4,71000 (разведение 20:1)

ПРИМЕР 6

ПОЛУЧЕНИЕ И АНАЛИЗ СУХИХ ГРАНУЛЯТОВ СМЕСЕЙ АМОРФНОГО АТОРВАСТАТИНА КАЛЬЦИЯ И ЭКСЦИПИЕНТОВ

Для процесса сухого гранулирования для каждого эксципиента и для аторвастатина измеряли истинную плотность при 25,1°С ± 0,9°, используя Micro-Ultrapycnometer 1000 (Quantachrome Corp., Boynton Beach, FL) с гелием очень высокой чистоты, при избыточном давлении на входе 20 фунтов на квадратный дюйм (117,9 кПа). Все измерения плотности проводили, используя крупную ячейку (объем чаши 4,5 см3) с инструментом, запрограммированным для управления в многопроходном режиме (максимальное количество проходов 15, проходов для среднего 3, отклонение 0,1%, режим продувки потоком, время продувки 15 минут). Приведенные величины получали из одного эксперимента или из среднего от двух экспериментов с новым образцом для каждого из них. Массы образцов составляли по меньшей мере один грамм (интервал массы от 1,1 до 2,7 граммов).

(а) Предполагалось, что истинная плотность 5%-ной (мас.) смеси аторвастатина с ксилитом представляет собой средневзвешенное истинных плотностей ксилита (1,49 г/см3) и аторвастатина, полученного, как описано в Примере 1; 1,24 г/см3, т.е. 1,48 г/см3. Брикеты были сделаны из смеси, полученной, как описано в Примере 4а с использованием F-пресса с прямоугольным оснащением 10×22 мм. Толщину и массы варьировали для достижения интервала плотностей и соответствующих твердых фракций (т.е. плотность брикета, поделенная на 1,48 г/см3), в этом случае толщина, массы и твердые фракции составляли 1,90 мм, 500 мг, 0,80; 2,16 мм, 597 мг, 0,84; 2,05 мм, 599 мг, 0,89; и 2,01 мм, 606 мг, 0,92. Соответствующие силы деформации для брикетов измеряли, используя измерителя прочности на разрыв СТ5 Tester (Engineering System (NOTTM), Nottingham, England), и было обнаружено, что они равны 0,034, 0,042, 0,152 и 0,163 кг. Эти величины были переведены в прочность на разрыв посредством деления силы деформации на квадрат толщины (умноженной на 22,07 для получения величин в мегапаскалях, МПа), и соответствовали следующим величинам 0,21, 0,20, 0,80 и 0,89 МПа. Так как образец не мог достичь нужной прочности на разрыв 1,0 МПа, для получения брикетов использовали максимальную твердую фракцию 0,92. На основании этого получали брикеты смеси, используя 0,50" круглый инструмент с плоской поверхностью на F-прессе, с массой 351 мг на брикет и толщиной 2,0 мм. Эти брикеты (суммарно 10 г) размалывали, используя Mini Comil 193 (Quadro Engineering Incorporated, Waterloo, Ontario, Canada) с 0,040" дробильным грохотом, действующем при 900 об/мин. Образцы материала анализировали, как описано в Примере 4, с экстракционными объемами, приведенными в Таблице 3, результаты анализов представлены в Таблице 4.

(б) Предполагалось, что истинная плотность 5%-ной (мас.) смеси аторвастатина с маннитом представляет собой средневзвешенное истинных плотностей маннита (1,45 г/см3) и аторвастатина, полученного, как описано в Примере 1; 1,24 г/см3, т.е. 1,44 г/см3. Брикеты были изготовлены из смеси, приготовленной как описано в Примере 46, используя F-пресс с прямоугольным оснащением 10×22 мм. Толщина, массы и твердые фракции брикетов, полученных, как описано в Примере 6а, составляли 1,98 мм, 460 мг, 0,73; 1,77 мм, 422 мг, 0,754; 1,61 мм, 394 мг, 0,77; 1,43 мм, 386 мг, 0,84; 2,07 мм, 552 мг, 0,84; 2,14 мм, 532 мг, 0,78 и 2,13 мм, 596 мг, 0,88. Соответствующие значения прочности на разрыв для брикетов составляли 0,19, 0,25, 0,39, 1,03, 0,98, 0,40 и 1,92 МПа. Было обнаружено, что наиболее подходящей твердой фракцией для прочности на разрыв 1,0 МПа является твердая фракция 0,84. На основании этого получали брикеты смеси, как описано в Примере 6а, с массой 305 мг на брикет и толщиной 1,95 мм. В дополнение к этому были получены брикеты с прочностью на разрыв 3,30 МПа, используя 320 мг/брикет при толщине 1,90 мм. Оба брикета были размолоты, как описано в Примере 6а. Оба образца материала анализировали на распределение по размеру частиц посредством ситового анализа, как описано в Примере 4. Последний образец анализировали на активность, как описано в Примере 4, с экстракционными объемами, приведенными в Таблице 3, конечные результаты представлены в Таблице 4.

(в) Предполагалось, что истинная плотность 5%-ной (мас.) смеси аторвастатина с сахарозой, качество для прямого таблетирования, представляет собой средневзвешенное истинных плотностей сахарозы (1,52 г/см3) и аторвастатина, полученного как описано в Примере 1; 1,24 г/см3, т.е. 1,51 г/см3. Брикеты были изготовлены из смеси, полученной, как описано в Примере 4в, используя F-пресс с прямоугольным оснащением 10х22 мм. Толщина, массы и твердые фракции брикетов, полученных, как описано в Примере 6а, составляли 1,56 мм, 397 мг, 0,76; 1,43 мм, 398 мг, 0,83; 2,10 мм, 604 мг, 0,86; 2,14 мм, 500 мг, 0,70 и 1,83 мм, 498 мг, 0,81. Соответствующие значения прочности на разрыв для брикетов составляли 0,76, 2,06, 2,15, 0,34 и 1,15 МПа. Было обнаружено, что наиболее подходящей твердой фракцией для прочности на разрыв 1,0 МПа является твердая фракция 0,78. На основании этого брикеты смеси (311 мг/брикет, 2,00 мм толщиной) получали и размалывали, как описано в Примере 6а. Образцы материала анализировали, как описано в Примере 4, с экстракционными объемами, приведенными в Таблице 3, конечные результаты представлены в Таблице 4.

(г) Предполагалось, что истинная плотность 5%-ной (мас.) смеси аторвастатина с моногидратом лактозы представляет собой средневзвешенное истинных плотностей лактозы (1,49 г/см3) и аторвастатина, полученного, как описано в Примере 1; 1,24 г/см3, т.е. 1,48 г/см3. Брикеты были изготовлены из смеси, приготовленной, как описано в Примере 4г, используя F-пресс с прямоугольным оснащением 10×22 мм. Толщина, массы и твердые фракции брикетов, полученных, как описано в Примере 6а, составляли 1,54 мм, 415 мг, 0,81; 1,72 мм, 456 мг, 0,81; 1,92 мм, 478 мг, 0,76; 1,76 мм, 395 мг, 0,68; 1,98 мм, 488 мг, 0,75 и 1,84 мм, 506 мг, 0,83. Соответствующие значения прочности на разрыв для брикетов составляли 1,55, 1,05, 0,74, 0,35, 0,60 и 1,83 МПа. Было обнаружено, что наиболее подходящей твердой фракцией для прочности на разрыв 1,0 МПа является твердая фракция 0,78. На основании этого брикеты смеси (302 мг/брикет, 2,02 мм толщиной) получали и размалывали, как описано в Примере 6а. Образцы материала анализировали, как описано в Примере 4, с экстракционными объемами, приведенными в Таблице 3, конечные результаты представлены в Таблице 4.

(д) Предполагалось, что истинная плотность 5%-ной (мас.) смеси аторвастатина с безводной лактозой представляет собой средневзвешенное истинных плотностей лактозы (1,50 г/см3) и аторвастатина, полученного, как описано в Примере 1; 1,24 г/см3, т.е. 1,49 г/см3. Брикеты были изготовлены из смеси, полученной, как описано в Примере 4д, используя F-пресс с прямоугольным оснащением 10×22 мм. Толщина, массы и твердые фракции брикетов, полученных, как описано в Примере 6а, составляли 1,82 мм, 427 мг, 0,71; 1,66 мм, 440 мг, 0,80; 1,58 мм, 430 мг, 0,82 и 1,82 мм, 479 мг, 0,80. Соответствующие значения прочности на разрыв для брикетов составляли 0,68, 2,16, 2,52 и 1,80 МПа. Было обнаружено, что наиболее подходящей твердой фракцией для прочности на разрыв 1,0 МПа является твердая фракция 0,75. На основании этого брикеты смеси (286 мг/брикет, 2,02 мм толщиной) получали и размалывали, как описано в Примере 6а. Образцы материала анализировали, как описано в Примере 4, с экстракционными объемами, приведенными в Таблице 3, конечные результаты представлены в Таблице 4.

(е) Предполагалось, что истинная плотность 5%-ной (мас.) смеси аторвастатина с лактозой FastFloTM представляет собой средневзвешенное истинных плотностей лактозы (1,54 г/см3) и аторвастатина, полученного, как описано в Примере 1; 1,24 г/см3, т.е. 1,53 г/см3. Брикеты были изготовлены из смеси, полученной, как описано в Примере 4е, используя F-пресс с прямоугольным оснащением 10×22 мм. Толщина, массы и твердые фракции брикетов, полученных, как описано в Примере 6а, составляли 1,98 мм, 476 мг, 0,70; 1,80 мм, 440 мг, 0,72; 1,72 мм, 411 мг, 0,70; 1,80 мм, 342 мг, 0,55 и 1,73 мм, 475 мг, 0,80. Соответствующие значения прочности на разрыв для брикетов составляли 1,10, 1,27, 1,16, 0,13 и 2,61 МПа. Было обнаружено, что наиболее подходящей твердой фракцией для прочности на разрыв 1,0 МПа является твердая фракция 0,70. На основании этого брикеты смеси (272 мг/брикет, 2,01 мм толщиной) получали и размалывали, как описано в Примере 6а. Образцы материала анализировали, как описано в Примере 4, с экстракционными объемами, приведенными в Таблице 3, конечные результаты представлены в Таблице 4.

(ж) Предполагалось, что истинная плотность 5%-ной (мас.) смеси аторвастатина с микрокристаллической целлюлозой (AvicelTM PH102) представляет собой средневзвешенное истинных плотностей микрокристаллической целлюлозы (1,58 г/см3) и аторвастатина, полученного, как описано в Примере 1; 1,24 г/см3, т.е. 1,56 г/см3. Брикеты были изготовлены из смеси, полученной, как описано в Примере 4ж, используя F-пресс с прямоугольным оснащением 10×22 мм. Толщина, массы и твердые фракции брикетов, полученных, как описано в Примере 6а, составляли 2,56 мм, 417 мг, 0,47; 1,83 мм, 418 мг, 0,66; 1,60 мм, 420 мг, 0,76; 2,29 мм, 382 мг, 0,48; 1,70 мм, 383 мг, 0,65 и 1,91 мм, 347 мг, 0,52. Соответствующие значения прочности на разрыв для брикетов составляли 0,22, 3,36, 6,99, 0,64, 2,58 и 1,03 МПа. Было обнаружено, что наиболее подходящей твердой фракцией для прочности на разрыв 1,0 МПа, является твердая фракция 0,56. На основании этого брикеты смеси (226 мг/брикет, 2,01 мм толщиной) получали и размалывали, как описано в Примере 6а. Образцы материала анализировали, как описано в Примере 4, с экстракционными объемами, приведенными в Таблице 3, конечные результаты представлены в Таблице 4.

(з) Предполагалось, что истинная плотность 5%-ной (мас.) смеси аторвастатина с микрокристаллической целлюлозой (AvicelTM PH105) представляет собой средневзвешенное истинных плотностей микрокристаллической целлюлозы (1,55 г/см3) и аторвастатина, полученного, как описано в Примере 1; 1,24 г/см3, т.е. 1,53 г/см3. Брикеты были изготовлены из смеси, полученной, как описано в Примере 4з, используя F-пресс с прямоугольным оснащением 10×22 мм. Толщина, массы и твердые фракции брикетов, полученных, как описано в Примере 6а, составляли 1,87 мм, 432 мг, 0,68; 1,55 мм, 387 мг, 0,73; 2,21 мм, 390 мг, 0,52; 1,63 мм, 329 мг, 0,59; 2,18 мм, 311 мг, 0,42 и 1,35 мм, 258 мг, 0,56. Соответствующие значения прочности на разрыв для брикетов составляли 4,17, 7,99, 1,29, 2,62, 0,27 и 2,31 МПа. Было обнаружено, что наиболее подходящей твердой фракцией для прочности на разрыв 1,0 МПа, является твердая фракция 0,51. На основании этого брикеты смеси (211 мг/брикет, 2,03 мм толщиной) получали и размалывали, как описано в Примере 6а. Образцы материала анализировали, как описано в Примере 4, с экстракционными объемами, приведенными в Таблице 3, конечные результаты представлены в Таблице 4.

(и) Предполагалось, что истинная плотность 5%-ной (мас.) смеси аторвастатина с микрокристаллической целлюлозой (AvicelTM PH101) представляет собой средневзвешенное истинных плотностей микрокристаллической целлюлозы (1,56 г/см3) и аторвастатина, полученного, как описано в Примере 1; 1,24 г/см3, т.е. 1,54 г/см3. Брикеты были изготовлены из смеси, полученной, как описано в Примере 4и, используя F-пресс с прямоугольным оснащением 10×22 мм. Толщина, массы и твердые фракции брикетов, полученных, как описано в Примере 6а, составляли 2,06 мм, 541 мг, 0,77; 2,09 мм, 506 мг, 0,71; 1,96 мм, 478 мг, 0,71; 1,96 мм, 478 мг, 0,71; 2,20 мм, 432 мг, 0,57 и 1,84 мм, 450 мг, 0,72. Соответствующие значения прочности на разрыв для брикетов составляли 7,25, 4,96, 5,11, 1,79 и 5,11 МПа. Было обнаружено, что наиболее подходящей твердой фракцией для прочности на разрыв 1,0 МПа является твердая фракция 0,50. На основании этого брикеты смеси (208 мг/брикет, 2,06 мм толщиной) получали и размалывали, как описано в Примере 6а. Образцы материала анализировали, как описано в Примере 4, с экстракционными объемами, приведенными в Таблице 3, конечные результаты представлены в Таблице 4.

(к) Предполагалось, что истинная плотность 5%-ной (мас.) смеси аторвастатина с двухосновным безводным фосфатом кальция (A-TabTM) представляет собой средневзвешенное истинных плотностей фосфата кальция (2,78 г/см3) и аторвастатина, полученного, как описано в Примере 1; 1,24 г/см3, т.е. 2,70 г/см3. Брикеты были изготовлены из смеси, полученной, как описано в Примере 4к, используя F-пресс с прямоугольным оснащением 10×22 мм. Толщина, массы и твердые фракции брикетов, полученных, как описано в Примере 6а, составляли 2,22 мм, 706 мг, 0,53; 1,82 мм, 598 мг, 0,55; 2,29 мм, 796 мг, 0,58 и 2,05 мм, 598 мг, 0,49. Соответствующие значения прочности на разрыв для брикетов составляли 0,98, 1,55, 2,32 и 0,49 МПа. Было обнаружено, что наиболее подходящей твердой фракцией для прочности на разрыв 1,0 МПа является твердая фракция 0,53. На основании этого брикеты смеси (357 мг/брикет, 1,94 мм толщиной) получали и размалывали, как описано в Примере 6а. Образцы материала анализировали, как описано в Примере 4, с экстракционными объемами, приведенными в Таблице 3, конечные результаты представлены в Таблице 4.

(л) Предполагалось, что истинная плотность 40%-ной (мас.) смеси аторвастатина с ксилитом представляет собой средневзвешенное истинных плотностей ксилита (1,49 г/см3) и аторвастатина, полученного, как описано в Примере 1; 1,24 г/см3, т.е. 1,39 г/см3. Брикеты были изготовлены из смеси, полученной, как описано в Примере 5а, используя F-пресс с прямоугольным оснащением 10×22 мм. Толщина, массы и твердые фракции брикетов, полученных, как описано в Примере 6а, составляли 1,66 мм, 434 мг, 0,84; 2,03 мм, 535 мг, 0,85; 1,95 мм, 530 мг, 0,88; 2,00 мм, 431 мг, 0,69; 2,14 мм, 587 мг, 0,88 и 2,28 мм, 595 мг, 0,84. Соответствующие значения прочности на разрыв для брикетов составляли 0,62, 0,98, 1,19, 0,09, 1,31 и 0,71 МПа. Было обнаружено, что наиболее подходящей твердой фракцией для прочности на разрыв 1,0 МПа является твердая фракция 0,86. На основании этого брикеты смеси (296 мг/брикет, 1,92 мм толщиной) получали и размалывали, как описано в Примере 6а. Образцы материала анализировали, как описано в Примере 4, с экстракционными объемами, приведенными в Таблице 3, конечные результаты представлены в Таблице 5.

(м) Предполагалось, что истинная плотность 40%-ной (мас.) смеси аторвастатина с маннитом представляет собой средневзвешенное истинных плотностей маннита (1,45 г/см3) и аторвастатина, полученного, как описано в Примере 1; 1,24 г/см3, т.е. 1,37 г/см3. Брикеты были изготовлены из смеси, полученной, как описано в Примере 56, используя F-пресс с прямоугольным оснащением 10×22 мм. Толщина, массы и твердые фракции брикетов, полученных, как описано в Примере 6а, составляли 1,97 мм, 426 мг, 0,71; 1,97 мм, 455 мг, 0,76; 1,79 мм, 460 мг, 0,84; 1,97 мм, 485 мг, 0,81; 1,90 мм, 519 мг, 0,90 и 1,93 мм, 516 мг, 0,88. Соответствующие значения прочности на разрыв для брикетов составляли 0,63, 0,84, 2,13, 1,74, 2,91 и 2,72 МПа. Было обнаружено, что наиболее подходящей твердой фракцией для прочности на разрыв 1,0 МПа является твердая фракция 0,76. На основании этого получали брикеты смеси, как описано в Примере 6а, с массой 269 мг/брикет и толщиной 2,00 мм. В дополнение к этому получали брикеты с прочностью на разрыв 2,18 МПа, используя 300 мг/брикет при толщине 1,98 мм. Оба брикета размалывали, как описано в Примере 6а. Оба образца материала анализировали на распределение по размеру частиц посредством ситового анализа, как описано в Примере 4. Последний образец анализировали на активность, как описано в Примере 4, с экстракционными объемами, приведенными в Таблице 3, конечные результаты представлены в Таблице 5.

(н) Предполагалось, что истинная плотность 40%-ной (мас.) смеси аторвастатина с сахарозой качества для прямого таблетирования представляет собой средневзвешенное истинных плотностей сахарозы (1,52 г/см3) и аторвастатина, полученного, как описано в Примере 1; 1,24 г/см3, т.е. 1,41 г/см3. Брикеты были изготовлены из смеси, полученной, как описано в Примере 5в, используя F-пресс с прямоугольным оснащением 10×22 мм. Толщина, массы и твердые фракции брикетов, полученных, как описано в Примере 6а, составляли 2,08 мм, 403 мг, 0,62; 2,00 мм, 466 мг, 0,74; 1,66 мм, 412 мг, 0,79; 1,73 мм, 467 мг, 0,86; 2,12 мм, 478 мг, 0,72; 1,82 мм, 481 мг, 0,84 и 1,83 мм, 478 мг, 0,83. Соответствующие значения прочности на разрыв для брикетов составляли 0,20, 0,74, 1,43, 2,07, 0,46, 2,31 и 1,98 МПа. Было обнаружено, что наиболее подходящей твердой фракцией для прочности на разрыв 1,0 МПа является твердая фракция 0,77. На основании этого брикеты смеси (298 мг/брикет, 2,13 мм толщиной) получали и размалывали, как описано в Примере 6а. Образцы материала анализировали, как описано в Примере 4, с экстракционными объемами, приведенными в Таблице 3, конечные результаты представлены в Таблице 5.

(о) Предполагалось, что истинная плотность 40%-ной (мас.) смеси аторвастатина с моногидратом лактозы представляет собой средневзвешенное истинных плотностей лактозы (1,49 г/см3) и аторвастатина, полученного, как описано в Примере 1; 1,24 г/см3, т.е. 1,39 г/см3. Брикеты были изготовлены из смеси, полученной, как описано в Примере 5г, используя F-пресс с прямоугольным оснащением 10×22 мм. Толщина, массы и твердые фракции брикетов, полученных, как описано в Примере 6а, составляли 2,09 мм, 541 мг, 0,83; 1,90 мм, 471 мг, 0,80; 1,54 мм, 331 мг, 0,69 и 2,18 мм, 594 мг, 0,88. Соответствующие значения прочности на разрыв для брикетов составляли 1,79, 1,34, 0,73 и 2,62 МПа. Было обнаружено, что наиболее подходящей твердой фракцией для прочности на разрыв 1,0 МПа является твердая фракция 0,74. На основании этого брикеты смеси (265 мг/брикет, 1,96 мм толщиной) получали и размалывали, как описано в Примере 6а. Образцы материала анализировали, как описано в Примере 4, с экстракционными объемами, приведенными в Таблице 3, конечные результаты представлены в Таблице 5.

(п) Предполагалось, что истинная плотность 40%-ной (мас.) смеси аторвастатина с безводной лактозой представляет собой средневзвешенное истинных плотностей лактозы (1,50 г/см3) и аторвастатина, полученного, как описано в Примере 1; 1,24 г/см3, т.е. 1,40 г/см3. Брикеты были изготовлены из смеси, полученной, как описано в Примере 5д, используя F-пресс с прямоугольным оснащением 10×22 мм. Толщина, массы и твердые фракции брикетов, полученных, как описано в Примере 6а, составляли 1,85 мм, 400 мг, 0,69; 1,97 мм, 467 мг, 0,76; 2,07 мм, 501 мг, 0,77; 2,01 мм, 527 мг, 0,84 и 2,00 мм, 398 мг, 0,64. Соответствующие значения прочности на разрыв для брикетов составляли 0,81, 1,58, 1,52, 2,80 и 0,37 МПа. Было обнаружено, что наиболее подходящей твердой фракцией для прочности на разрыв 1,0 МПа является твердая фракция 0,72. На основании этого брикеты смеси (278 мг/брикет, 2,08 мм толщиной) получали и размалывали, как описано в Примере 6а. Образцы материала анализировали, как описано в Примере 4, с экстракционными объемами, приведенными в Таблице 3, конечные результаты представлены в Таблице 5.

(р) Предполагалось, что истинная плотность 40%-ной (мас.) смеси аторвастатина с лактозой (FastFloTM) представляет собой средневзвешенное истинных плотностей лактозы (1,54 г/см3) и аторвастатина, полученного, как описано в Примере 1; 1,24 г/см3, т.е. 1,42 г/см3. Брикеты были изготовлены из смеси, полученной, как описано в Примере 5е, используя F-пресс с прямоугольным оснащением 10×22 мм. Толщина, массы и твердые фракции брикетов, полученных, как описано в Примере 6а, составляли 2,26 мм, 360 мг, 0,50; 1,97 мм, 375 мг, 0,60; 2,14 мм, 409 мг, 0,60; 1,92 мм, 437 мг, 0,72 и 2,17 мм, 530 мг, 0,77. Соответствующие значения прочности на разрыв для брикетов составляли 0,99, 0,44, 0,43, 1,15 и 2,02 МПа. Было обнаружено, что наиболее подходящей твердой фракцией для прочности на разрыв 1,0 МПа является твердая фракция 0,70. На основании этого брикеты смеси (262 мг/брикет, 1,99 мм толщиной) получали и размалывали, как описано в Примере 6а. Образцы материала анализировали, как описано в Примере 4, с экстракционными объемами, приведенными в Таблице 3, конечные результаты представлены в Таблице 5.

(с) Предполагалось, что истинная плотность 40%-ной (мас.) смеси аторвастатина с микрокристаллической целлюлозой (AvicelTM PH102) представляет собой средневзвешенное истинных плотностей микрокристаллической целлюлозы (1,58 г/см3) и аторвастатина, полученного, как описано в Примере 1; 1,24 г/см3, т.е. 1,44 г/см3. Брикеты были изготовлены из смеси, полученной, как описано в Примере 5ж, используя F-пресс с прямоугольным оснащением 10×22 мм. Толщина, массы и твердые фракции брикетов, полученных, как описано в Примере 6а, составляли 1,90 мм, 343 мг, 0,56; 1,88 мм, 400 мг, 0,66; 2,10 мм, 441 мг, 0,65 и 2,30 мм, 366 мг, 0,49. Соответствующие значения прочности на разрыв для брикетов составляли 0,78, 2,28, 1,88 и 0,29 МПа. Было обнаружено, что наиболее подходящей твердой фракцией для прочности на разрыв 1,0 МПа является твердая фракция 0,59. На основании этого брикеты смеси (223 мг/брикет, 2,04 мм толщиной) получали и размалывали, как описано в Примере 6а. Образцы материала анализировали, как описано в Примере 4, с экстракционными объемами, приведенными в Таблице 3, конечные результаты представлены в Таблице 5.

(т) Предполагалось, что истинная плотность 40%-ной (мас.) смеси аторвастатина с микрокристаллической целлюлозой (AvicelTM PH105) представляет собой средневзвешенное истинных плотностей микрокристаллической целлюлозы (1,55 г/см3) и аторвастатина, полученного, как описано в Примере 1; 1,24 г/см3, т.е. 1,43 г/см3. Брикеты были изготовлены из смеси, полученной, как описано в Примере 5з, используя F-пресс с прямоугольным оснащением 10×22 мм. Толщина, массы и твердые фракции брикетов, полученных, как описано в Примере 6а, составляли 1,91 мм, 335 мг, 0,55; 1,82 мм, 312 мг, 0,54; 1,90 мм, 399 мг, 0,66; 2,23 мм, 393 мг, 0,55; 2,10 мм, 445 мг, 0,67 и 1,82 мм, 433 мг, 0,75. Соответствующие значения прочности на разрыв для брикетов составляли 0,85, 0,66, 2,22, 0.76, 2,00 и 4,42 МПа. Было обнаружено, что наиболее подходящей твердой фракцией для прочности на разрыв 1,0 МПа является твердая фракция 0,58. На основании этого брикеты смеси (228 мг/брикет, 2,03 мм толщиной) получали и размалывали, как описано в Примере 6а. Образцы материала анализировали, как описано в Примере 4, с экстракционными объемами, приведенными в Таблице 3, конечные результаты представлены в Таблице 5.

(у) Предполагалось, что истинная плотность 40%-ной (мас.) смеси аторвастатина с микрокристаллической целлюлозой (AvicelTM PH101) представляет собой средневзвешенное истинных плотностей микрокристаллической целлюлозы (1,56 г/см3) и аторвастатина, полученного, как описано в Примере 1; 1,24 г/см3, т.е. 1,43 г/см3. Брикеты были изготовлены из смеси, полученной, как описано в Примере 5и, используя F-пресс с прямоугольным оснащением 10×22 мм. Толщина, массы и твердые фракции брикетов, полученных, как описано в Примере 6а, составляли 1,59 мм, 368 мг, 0,73; 2,24 мм, 397 мг, 0,56; 1,97 мм, 460 мг, 0,73; 1,81 мм, 363 мг, 0,63; 1,69 мм, 394 мг, 0,73 и 1,97 мм, 381 мг, 0,61. Соответствующие значения прочности на разрыв для брикетов составляли 3,66, 0,75, 3,90, 1,62, 3,72 и 1,50 МПа. Было обнаружено, что наиболее подходящей твердой фракцией для прочности на разрыв 1,0 МПа является твердая фракция 0,58. На основании этого брикеты смеси (209 мг/брикет, 2,00 мм толщиной) получали и размалывали, как описано в Примере 6а. Образцы материала анализировали, как описано в Примере 4, с экстракционными объемами, приведенными в Таблице 3, конечные результаты представлены в Таблице 5.

(ф) Предполагалось, что истинная плотность 40%-ной (мас.) смеси аторвастатина с двухосновным безводным фосфатом кальция (A-TabTM) представляет собой средневзвешенное истинных плотностей фосфата кальция (2,78 г/см3) и аторвастатина, полученного, как описано в Примере 1; 1,24 г/см3, т.е. 2,16 г/см3. Брикеты были изготовлены из смеси, полученной, как описано в Примере 5к, используя F-пресс с прямоугольным оснащением 10×2 мм. Толщина, массы и твердые фракции брикетов, полученных, как описано в Примере 6а, составляли 1,92 мм, 525 мг, 0,57; 1,79 мм, 484 мг, 0,56; 1,87 мм, 485 мг, 0,54; 1,99 мм, 579 мг, 0,60 и 2,10 мм, 481 мг, 0,48. Соответствующие значения прочности на разрыв для брикетов составляли 1,56, 1,31, 1,13, 1,95 и 0,45 МПа. Было обнаружено, что наиболее подходящей твердой фракцией для прочности на разрыв 1,0 МПа является твердая фракция 0,54. На основании этого брикеты смеси (294 мг/брикет, 1,97 мм толщиной) получали и размалывали, как описано в Примере 4, с экстракционными объемами, приведенными в Таблице 3, конечные результаты представлены в Таблице 5.

Таблица 3
Условия получения проб для ВЭЖХ-анализа. Разведение включает исходный раствор, образованный путем объединения анализируемого количества с экстракционным объемом, и его разбавление указанным количеством смеси 1:1 (об:об) ацетонитрил:вода
ПримерМатериал, оставшийся на сите 60 мешМатериал, оставшийся на сите 200 мешМелкие частицы
Анализируемое количество (г)Экстракционный объем (мл)Анализируемое количество (г)Экстракционный объем (мл)Анализируемое количество (г)Экстракционный объем (мл)
4,9500 (разведение 5:1)2,810001,71000
1,510001,410000,51000
4,3500 (разведение 4:1)2,9500 (разведение 4:1)1,81000
3,510003,010002,41000
4,0500 (разведение 4:1)3,110002,21000
4,6500 (разведение 4:1)1,55003,31000
2,310004,0500 (разведение 5:1)3,01000
4,9500 (разведение 5:1)1,25003,5500 (разведение 5:1)
2,210002,310005,0500 (разведение 5:1)
4,2500 (разведение 4:1)3,2500 (разведение 4:1)2,41000
3,21000 (разведение 10:1)1,8500 (разведение 14,3:1)1,0500 (разведение 10:1)
1,71000 (разведение 5:1)1,51000 (разведение 5:1)0,51000 (разведение 4:1)
4,91000 (разведение 20:1)2,51000 (разведение 10:1)1,81000 (разведение 6,67:1)
4,91000 (разведение 20:1)2,61000 (разведение 10:1)1,51000 (разведение 6,67:1)
6п2,81000 (разведение 10:1)2,31000 (разведение 10:1)1,3500 (разведение 10:1)
3,01000 (разведение 10:1)1,5500 (разведение 10:1)1,7500 (разведение 10:1)
2,21000 (разведение 10:1)3,11000 (разведение 10:1)1,71000 (разведение 10:1)
2,51000 (разведение 10:1)1,0500 (разведение 10:1)3,01000 (разведение 10:1)
2,21000 (разведение 10:1)2,2500 (разведение 10:1)2,21000 (разведение 10:1)
2,51000 (разведение 10:1)2,4500 (разведение 20:1)2,0500 (разведение 20:1)

Таблица 4
Сравнение простых смесей и сухих гранулятов с аторвастатином и рядом разбавителей (с аторвастатином в количестве 5% (мас.)), показывающее благоприятные эффекты, оказываемые на сегрегацию определенными разбавителями
ПримерМатериал, оставшийся на сите 60 мешМатериал, оставшийся на сите 200 мешМелкие частицыФактор гранулирования
Масса (г)Активность (мгА/г)Масса (г)Активность (мгА/г)Масса (г)Активность (мгА/г)
9,0109,90,62835,50,318837,70,56
5,02631,52,93729,91,72264,6
8,0033,91,4067,30,557782,60,74
4,78839,01,54937,81,41354,2
5,1971,94,2012,30,554686,80,49
4,49525,43,05713,71,81681,8
0,2217,37,61321,12,14978,70,23
3,62240,93,16221,32,39458,5
1,4141,55,4181,83,145126,30,57
4,16737,33,27220,02,22170,3
0,08138,57,59331,72,28167,20,06
4,65144,81,65332,73,30845,0
0,05215,05,1746,84,78378,70,50
2,40442,74,18722,43,02853,6
0,04844,10,11940,39,81447,40,65
4,93747,21,21435,23,49142,2
0,029-2,4205,57,52452,20,37
2,22141,12,44019,25,00943,0
0,2068,87,9106,21,860204,60,53
4,21441,53,23124,92,39075,6

Таблица 5
Сравнение простых смесей и сухих гранулятов с аторвастатином и рядом разбавителей (с аторвастатином в количестве 40% (мас.)), показывающее благоприятные эффекты, оказываемые на сегрегацию определенными разбавителями
ПримерМатериал, оставшийся на сите 60 мешМатериал, оставшийся на сите 200 мешМелкие частицыФактор гранулирования
Масса (г)Активность (мгА/г)Масса (г)Активность (мгА/г)Масса (г)Активность (мгА/г)
5,88124,10,248101,83,799893,20,84
6,462325,71,930333,40,970522,9
5,26033,01,01183,43,681824,00,73
5,283303,31,577367,21,361518,2
3,36713,32,5418,44,005881,90,62
5,063284,02,624233,71,851672,7
0,20554,36,064191,03,678627,10,64
4,992361,12,764251,31,565499,5
1,12929,13,86966,84,955633,00,79
5,807348,52,454292,71,319490,6
0,059146,07,224245,52,634650,50,62
6,224364,61,666315,31,691376,0
0,112114,75,413184,04,426558,80,24
2,295359,13,425180,43,506483,3
0,071235,00,106518,49,788384,60,69
5,213383,11,195360,03,024350,7
0,087-4,920269,24,917397,80,02
2,263351,42,502202,94,575404,9
0,20667,15,01115,14,739708,70,68
5,300346,12,499251,12,000550,7

1. Гранулированная сухим методом фармацевтическая композиция, содержащая аторвастатин или его фармацевтически приемлемую соль и разбавитель, где разбавитель содержит более чем приблизительно 50 мас.% микрокристаллической целлюлозы, лактозы, сахарозы, ксилита или двухосновного фосфата кальция.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая менее чем приблизительно 5 мас.% добавки, представляющей собой соль щелочноземельного металла.

3. Фармацевтическая композиция по п.1, используемая в получении твердой стандартной лекарственной формы.

4. Фармацевтическая композиция по п.3, где стандартная лекарственная форма выбрана из группы, состоящей из таблетки и капсулы.

5. Фармацевтическая композиция по п.1, где аторвастатин содержит по меньшей мере частично неупорядоченную или полностью неупорядоченную форму аторвастатина или его фармацевтически приемлемой соли.

6. Способ получения гранулированной сухим методом фармацевтической композиции аторвастатина, включающий

а) объединение аторвастатина или его фармацевтически приемлемой соли и одного или более разбавителей, где разбавитель содержит более чем приблизительно 50 мас.% микрокристаллической целлюлозы, лактозы, сахарозы, ксилита или двухосновного фосфата кальция;

б) перемешивание смеси в смесителе;

в) прессование смеси;

г) размалывание, измельчение или просеивание прессованного материала;

д) возможное добавление дополнительных эксципиентов и смешивание комбинации с получением композиции.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемым солям; включая любые его стереоизомерные формы; где Х и Y представляют собой независимо N или CR1; Z представляет собой S, О, NR1 или CR1 2; каждый R1-R 6 представляет собой независимо Н или не влияющий заместитель, который представляет собой алкил (C1-10 ), алкенил (С2-10), алкинил (С 2-10), арил (''С'5-12 ), арилалкил, арилалкенил или арилалкинил, каждый из которых может необязательно содержать один или более гетероатомов, выбранных из О, S и N, и каждый из которых может далее быть замещен; или необязательно замещенные формы ацила, арилацила, алкила-, алкенила-, алкинила- или арилсульфонила и их формы, которые содержат гетероатомы в алкильных, алкенильных, алкинильных или арильных фрагментах; или представляющие собой OR, SR, NR2, COOR, CONR2, где R представляет Н или необязательно замещенный алкил, алкенил, алкинил или арил, как определены выше; когда замещенным атомом является С, не влияющий заместитель может представлять собой галоген, OOCR, NROCR, где R является Н или заместителем, приведенным выше, или может представлять собой =О; n1 равно 0-4; n2 равно 0-1, где * обозначает то, что CR 5=CR5 может быть замещено на С С; n3 равно 0-4; где n1+n2+n3 больше или равно 2; b равно 0-2; где следующие комбинации R-групп могут сочетаться с образованием цикла, который может быть насыщенным или ненасыщенным: R 2+R2, один R2 +R3, R3+ один R 4, R4+R4, один R5 + другой R5, один R5 + один R6 и R 6+R6; где цикл может не быть ароматическим, когда участники образования цикла представляют собой два R 5; и где, когда n2 равно 1, ни один из n1 или n3 не может быть равен 0, также изобретение относится: к фармацевтической композиции на основе этих соединений, обладающей модулирующей активностью в отношении CXCR4- и/или CCRS-рецептора; способу модуляции CXCR4- и/или CCRS-рецептора; способу лечения состояния, характеризующегося несвойственной активностью CXCR4- и/или CCR5-рецептора, и применению описанных соединений для получения лекарственного средства.

Изобретение относится к медицине, к онкологии. .

Изобретение относится к фармакологии, а именно к применению гедерагенин 3-O- -L-рамнопиранозил(1 2)-[b-D-глюкопиранозил(1 4)]- -L-арабинопиранозида или содержащего его экстракта Pulsatillae radix и к применению водорастроримой фракции экстракта Pulsatillae radix, содержащей гедерагенин 3-O- -L-рамнопиранозил(1 2)-[b-D-глюкопиранозил(1 4)]- -L-арабинопиранозида в качестве терапевтического средства для солидных опухолей.
Изобретение относится к медицине, онкологии и касается применения диоксидина - 2,3 Ди(гидроксиметил)хиноксалин-1,4-диоксида в качестве противоопухолевого средства. .

Изобретение относится к медицине и описывает применение 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты, ее фармацевтически приемлемых солей и ее сложных эфиров в качестве средства для индукции или усиления чувствительности рака предстательной железы к гормональной терапии, а также способ лечения рака предстательной железы, при котором нуждающемуся в этом пациенту вводят эффективное количество 9-оксоакридин-10-уксусной килоты, ее фармацевтически приемлемой соли или ее сложного эфира, и осуществляют гормонотерапевтическое воздействие, направленное на снижение действия андрогенов.

Изобретение относится к мицеллярному препарату, образованному из нового блок-сополимера и таксанового противоракового агента, и к противораковому средству, содержащему его в качестве активного ингредиента.

Изобретение относится к производным бензоизоселеназолонила с общей формулой (I) или (II), где R - С1-С6-алкилен, фенилиден, бифенилиден,R' - полисахаридный остаток или остаток где М - Pt или Pd.

Изобретение относится к новым замещенным гетероциклическим производным, которые могут найти применение для лечения диабета и снижения холестерина. .

Изобретение относится к новым соединениям индолина формулы (I) где R1 и R 3 являются одинаковыми или различными и каждый означает Н, низшую алкильную группу или низшую алкоксигруппу; R 2 означает -NO2, -NHSO 2R6[R6 является С1-20алкильной группой, арильной группой или -NHR7 (R7 означает Н, -COR13 (R13 означает Н, низшую алкильную группу) или низшую алкоксикарбонильную группу)], -NHCONH2 или низшую алкильную группу, замещенную -NHSO2R6 [R 6 является С1-20алкильной группой, арильной группой или -NHR7 (R 7 означает Н, -COR13 (R 13 означает Н, низшую алкильную группу) или низшую алкоксикарбонильную группу)];R4 означает Н, С 1-20алкильную группу, необязательно замещенную гидроксигруппой, -COR13 (R13 означает Н, низшую алкильную группу), низшую алкенильную группу, низший алкокси-низшую алкильную группу, низший алкилтио-низшую алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу или С 3-8циклоалкил С1-3алкильную группу; R5 означает С1-20 алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу или арильную группу;R12 означает Н, низшую алкильную группу, низший алкокси-низшую алкильную группу или низший алкилтио-низшую алкильную группу, причем арил представляет собой фенил или нафтил, или его фармацевтически приемлемая соль.

Изобретение относится к новым индолилпроизводным формулы (I), a также их фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам, обладающим агонистической активностью в отношении PPAR - и/или PPAR -рецепторов, к способам их получения, к фармацевтической композиции на их основе, к их применению для получения лекарственных средств и к способу лечения и/или профилактики заболеваний.

Изобретение относится к замещенным в циклах дифенилазетидинонам, их физиологически приемлемым солям, а также физиологически функциональным производным. .

Изобретение относится к катионозамещенным дифенилазетидинонам, их физиологически переносимым солям, а также физиологически функциональным производным. .
Наверх