Фармацевтическая композиция противовоспалительного и антимикробного действия в форме мази на гидрофобной основе для лечения кожных заболеваний (варианты)



Владельцы патента RU 2325912:

Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") (RU)

Фармацевтические композиции содержат в качестве действующих веществ 1) бетаметазона дипропионат, или 2) бетаметазона дипропионат в сочетании с гентамицина сульфатом, или 3) бетаметазона дипропионат в сочетании с гентамицина сульфатом и клотримазолом. Фармацевтические композиции содержат мазевую гидрофобную основу, включающую вазелин белый, и целевые добавки - консерват и гидрофобный неводный растворитель. Новые фармацевтические композиции проявляют высокое антимикробное консервирующее действие, обладают повышенным показателем микробиологической чистоты и усиленным антимикробным специфическим действием, выражающимся в получаемом при этом терапевтическом эффекте и одновременном предотвращении возможности возникновения побочных местных осложнений, связанных с активизацией бактериальной и грибковой инфекции. 3 н. и 15 з.п. ф-лы, 11 табл.

 

Изобретение относится к области медицины и касается мягких лекарственных форм, а именно мазей на гидрофобной основе с кортикостероидами, которые могут найти применение для лечения различных видов дерматозов, в том числе осложненных бактериальной и грибковой инфекцией.

Лечение дерматозов приобретает особую важность в связи с увеличением их частоты, в том числе среди детей, а также в связи с учащением тяжелых форм этих заболеваний, осложненных различной инфекцией. Дерматозами страдает до 15% населения планеты, что определяет актуальность и социально-экономическую значимость проблемы.

Значительное место в лечении хронических дерматозов принадлежит рационально подобранной наружной терапии. Среди широкого круга применяемых для этой цели лекарственных средств особую роль играют препараты, содержащие глюкокортикоиды (кортикостероиды). Глюкокортикоиды оказывают на организм сложное многостороннее влияние, обладают сильной противовоспалительной активностью, с которой не могут конкурировать другие лекарственные средства, а также гипосенсибилизирующими и иммунодепрессивными свойствами.

Бетаметазон (9-фтор-11β,17,21-тригидрокси-16β-метилпрегна-1,4-диен-3,20-дион) - фторированный синтетический глюкокортикоид, является одним из самых эффективных препаратов данной группы [Машковский М.Д. Лекарственные средства, т.2, изд. 13-е, Харьков: Торсинг, 1997, с.38]. Бетаметазон оказывает выраженное противовоспалительное и противоаллергическое действие и применяется в различных модификациях (бетаметазона дипропионат, валерат, динатрия фосфат, ацетат и др.), предпочтительно бетаметазона дипропионат. Композиции, содержащие в качестве действующего вещества бетаметазон, выполняются в виде различных лекарственных форм: таблеток, инъекций, суспензий, кремов, мазей, лосьонов. Пероральное введение бетаметазона, как и других кортикостероидов, с целью системной терапии может вызвать тяжелые осложнения (синдром Кушинга, диабет, проблемы с желудочно-кишечным трактом и др.), а местное применение препарата позволяет избежать указанных побочных эффектов. Как следствие предлагается большой ряд составов с бетаметазоном для наружного применения, например, патенты США №4070462, 1978 г., №4370322, 1983 г., №4489071, 1984 г. и др.

В патенте США №4489070, 1984 г. описана фармацевтическая композиция на основе бетаметазона дипропионата с коммерческим названием «Diprosone», которая дополнительно содержит основу, состоящую из липофильного компонента (минеральное масло, петролатум) и гидрофильного компонента (пропиленгликоль и вода), эмульгатор (моноцетиловый эфир полиэтиленгликоля, цетостеариловый спирт), регулятор рН (фосфорная кислота), консервант (п-хлор-м-крезол) и буферный агент (одноосновный натрий фосфат).

Накожные лекарственные формы бетаметазона дипропионата применяют для местной терапии аллергических и воспалительных дерматозов, таких как экземы различных типов, дерматиты, псориаз, кожный и аногенитальный зуд, а также как вспомогательное средство при комплексной терапии генерализованной эритродермии [Современные гормональные средства. Под. ред. Тронько Н.Д., Викторова А.П. Киев, "Здоровье", 1994, с.560]. В зависимости от видов и клинических форм течения дерматозов бетаметазон применяют наружно в форме мазей на гидрофобных основах, кремов и лосьонов на гидрофильных основах. Кремы и лосьоны предпочтительно применять в острой фазе дерматозов (при обострениях), сопровождающихся экссудацией. Мази на гидрофобных основах предпочтительно применять при хронических торпидных формах дерматозов, сопровождающихся сухостью кожи и лихенизацией [Кутасевич Я.Ф. Актуальные проблемы дерматологии на современном этапе. Информационный бюллетень, Харьков, 1996, №1, с.26-27].

Местное применение глюкокортикоидов является в ряде случаев альтернативой системному применению и позволяет избежать выраженных побочных реакций [Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. М., 1997, с.530]. Наружное лечение мазями и кремами с кортикостероидами является наиболее щадящим. Однако и при наружном применении препаратов с кортикостероидами возможны побочные эффекты [РЛС. Энциклопедия лекарств. Ежегодный сборник. Издание 11. Гл. ред. Г.Л.Вышковский и др. М., ООО «РЛС-2004», 2003, с.1503]. Такими побочными эффектами, например, являются местные (кожные) осложнения, связанные с активизацией бактериальной и грибковой инфекции. Эти осложнения особенно выражены при окклюзионном лечении и при применении мазей на гидрофобных основах, создающих окклюзионный эффект. Для снижения вероятности указанного побочного эффекта кортикостероиды комбинируют с антибактериальными и антифунгальными веществами и разрабатывают препараты для местного дифференцированного применения при разных видах дерматозов и разных фазах заболевания [РЛС. Энциклопедия лекарств. Ежегодный сборник. Издание 11. Гл. ред. Г.Л.Вышковский и др. М., ООО «РЛС-2004», 2003, с.503; Гормонотерапия. Пер. с нем., под ред. X.Шамбаха, Г.Кнаппе, В.Карола, М.: Медицина, 1988, с.416].

Антимикробные вещества в комбинации с кортикостероидами могут применяться как для профилактики инфекционных осложнений, для возникновения которых создаются благоприятные условия при лечении мазями с кортикостероидами, так и для лечения дерматозов, осложненных той или иной инфекцией, например для лечения микробной экземы. Кроме того, известно, что в очагах поражения при аллергодерматозах и псориазе значительно меняется состав микрофлоры. У больных с атопическим дерматитом инфекция обычно развивается бурно и является резистентной к терапии. Экзематозные повреждения кожи способствуют пролиферации микробной флоры, а возросшая проницаемость сосудов способствует проникновению антигенов в кровь.

При введении антимикробных веществ в гидрофильные основы они эффективно выполняют свое функциональное назначение:

во-первых, оказывают специфическое терапевтическое антимикробное действие;

во-вторых, консервируют мягкие лекарственные средства, обеспечивая их микробиологическую чистоту в процессе хранения.

В гидрофобных основах антимикробное действие химиотерапевтических веществ проявляется гораздо хуже, они не растворяются в этих основах и плохо высвобождаются из гидрофобных основ, в результате чего в местах аппликации мази создаются суббактериостатические и субфунгиостатические концентрации антимикробных веществ, вследствие чего происходит селекция резистентных к химиотерапевтическим веществам штаммов [Теория и практика местного лечения гнойных ран. Безуглая Е.П., Белов С.Г., Гунько В.Г. и др. Под ред. Б.М.Даценко, Киев, Здоровье, 1995, с.384]. Введение в такие мази антисептиков-консервантов также не эффективно из-за того, что они не растворяются в вазелине и вазелиновом масле, находятся в мазях на гидрофобной основе в виде суспензии и не обеспечивают эффективного консервирующего действия [Handbook of Pharmaceutical Excipients. Second Edition, Ed. by Aniey Wade and Paul J. Weller, Washington, London, Amer. Pharm. Association, The Pharm. Press, 1994, p.651].

В ряде патентов предлагаются разнообразные составы с бетаметазоном или с комбинацией его с различными антибактериальными и/или противогрибковыми активными веществами.

В патенте Великобритании №2049416, 1981 г. описан ветеренарный лекарственный препарат, содержащий один или более гормонов коры надпочечников (например, бетаметазон) и один или более гормонов, освобождающих тиреостимулирующий гормон, а также содержащих дополнительно антимикробные агенты, такие как тетрациклин, хлортетрациклины, окситетрациклины, неомицин, канамицин, сульфатиазол и многие другие. Состав выполнен в виде мази, которая лечит экземы, аллергические заболевания.

В патенте Японии 60156608, 1985 г. сообщается о мази, содержащей 3-7 вес.ч. смеси спирта и воды при их соотношении 1:1-9:1, 0,1-6 вес.ч. поверхностно-активного вещества предпочтительно не ионного, 75-97 вес.ч. высшего парафинового углеводорода, предпочтительно содержащего 16-40 атомов углерода, и 0,02-0,04 вес.ч. пиросульфата натрия. Количество воды - как можно больше, чтобы растворить как можно больше гормона. В 1 г мази содержится 0,2-5 мг бетаметазона (в виде эфира) и 0,2-5 мг гентамицина сульфата.

В патенте США №5110809, 1992 г. сообщается о комбинированном препарате «Lotrisone», в состав которого входит 0,05 мас.% бетаметазона дипропионата, 1,0 мас.% клотримазола, остальное - вспомогательные ингредиенты.

В патенте США №4298604, 1981 г. описана фармацевтическая композиция, содержащая 0,001-0,33 мас.% бетаметазона дипропионата, 0,01-10,0 мас.% клотримазола, вспомогательные ингредиенты: эмульгатор (эфир полиэтиленгликоля, цетостеариловый спирт), регулятор рН (фосфорная кислота), консервант (бензиловый спирт), буферный агент (моногидрат моноосновного натрийфосфата), и основу, которая состоит из липофильного компонента (минеральное масло, петролатум) и гидрофильного компонента (пропиленгликоль и вода).

В патентах РФ №2223097, 2004 г., №2225208, 2004 г., №2281102, 2006 г. описаны фармацевтические композиции, содержащие бетаметазона дипропионат, и/или гентамицина сульфат, и/или клотримазол и гидрофильно-липофильную основу. Упомянутые фармацевтические композиции выполнены в виде крема.

В РФ зарегистрированы мази на гидрофобной вазелиновой основе, содержащие 0,064% бетаметазона дипропионата [Государственный реестр лекарственных средств, Т.1, М., МЗ РФ, 2002, с.1300]:

- мазь Белодерм (Белупо, Хорватия), содержащая в качестве вспомогательных веществ минеральное масло (парафин жидкий) (5,0%) и белый вазелин (до 100%);

- мазь Белогент (Belupo, Хорватия), содержащая дополнительно антибактериальное вещество - гентамицина сульфат 0,1% (в пересчете на гентамицин), минеральное масло (парафин жидкий) (5,0%) и белый вазелин (до 100%);

- мазь Тридерм (Schering-Plough Pharma Lda, Португалия), содержащая дополнительно антибактериальное вещество - гентамицина сульфат 0,1% (в пересчете на гентамицин), антифунгальное вещество - клотримазол 1%, парафин жидкий (5,0%) и белый вазелин (до 100%).

Была исследована эффективность антимикробного консервирующего действия этих препаратов по методике Европейской Фармакопеи [European Pharmacopoeia 5, 5. General Texts, 5.1. General Texts of Sterility, 5.1.3. Efficacy of Antimicrobial Preservation, p.447-449].

Критерием оценки эффективности консерванта служит снижение числа жизнеспособных клеток микроорганизмов в препарате за определенный период времени после его контаминации. В соответствии с требованиями Европейской Фармакопеи в препаратах для местного применения (критерий А) логарифм снижения числа жизнеспособных клеток бактерий через 2 суток должен составлять не меньше 2, через 7 суток - не меньше 3, в дальнейшем число жизнеспособных клеток бактерий не должно увеличиваться. Логарифм снижения числа жизнеспособных клеток грибов через 14 суток должен составлять не меньше 2, в дальнейшем число жизнеспособных клеток грибов не должно увеличиваться.

В ряде случаев, если не выполняется критерий А, может быть обосновано соответствие менее жесткому критерию В, при котором число бактерий на 14 сутки должно снижаться на 3 порядка и далее вплоть до 28 суток не увеличиваться, а число грибов на 14 сутки должно снижаться на 1 порядок и далее вплоть до 28 суток не увеличиваться.

Результаты исследования представлены в таблицах 1, 2 и 3.

Таблица 1
Эффективность консервирующего действия в препарате Белодерм мазь
ЭкспозицияТребования ЕФ (критерий А/В)Число микроорганизмов, КОЕ/г (log снижения)
Число бактерий КОЕ/мл, логарифм сниженияЧисло грибов КОЕ/мл, логарифм сниженияS.aureus АТСС 6538P.aeruginosa АТСС 9027C.albicans АТСС 885-653A.niger АТСС 16404
Исходная нагрузка1×105-1×1061×105-1×1061,44×1061,93×1064,08×1051,31×105
Исходный высев--2,75×105 (0,72)6,55×102 (3,47)1,2×104 (1,53)1,4×104 (0,97)
2 суток2-6,45×102 (3,35)1,01×103 (3,28)4,55×104 (0,95)1,5×104 (0,94)
7 суток3-1,26×105 (1,058)8,2×103 (2,37)3,11×104 (1,12)1,12×104 (1,068)
14 суток-/32/17,05×104 (1,31)1,27×104 (2,18)3,04×104 (1,13)1,5×104 (0,94)
28 сутокНУНУ1,039×104 (2,14)2,35×104 (1,91)4,75×104 (0,93)3,05×104 (0,63)
Примечание: НО - жизнеспособные клетки тест-микроорганизмов не обнаружены.
НУ - число жизнеспособных клеток не увеличивается.

Таблица 2
Эффективность консервирующего действия в препарате Белогент мазь
ЭкспозицияТребования ЕФ (критерий А/В)Число микроорганизмов, КОЕ/г (log снижения)
Число бактерий КОЕ/мл, логарифм сниженияЧисло грибов КОЕ/мл, логарифм сниженияS.aureus АТСС 6538Р.aeruginosa ATCC 9027С.albicans АТСС 885-653A. niger АТСС 16404
Исходная нагрузка1×105-1×1061×105-1×1067,7×1052,88×1061,43×1051,46×105
Исходный высев--0,5×104 (2,19)8,0×102 (3,56)6,4×103 (1,35)2,3×104 (0,8)
2 суток2-НОНО1,7×104 (0,92)3,3×104 (0,65)
7 суток3-НОНО3,6×104 (0,60)4,30×104 (0,53)
14 суток-/32/1НОНО6,9×104 (0,32)3,2×104 (0,66)
28 сутокНУНУНОНО4,75×104 (0,48)3,35×104 (0,64)
Примечание: НО - жизнеспособные клетки тест-микроорганизмов не обнаружены.
НУ - число жизнеспособных клеток не увеличивается.

Таблица 3
Эффективность консервирующего действия в препарате Тридерм мазь
ЭкспозицияТребования ЕФ (критерии А/В)Число микроорганизмов, КОЕ/г (log снижения)
Число бактерий КОЕ/мл, логарифм сниженияЧисло грибов КОЕ/мл, логарифм сниженияS. aureus АТСС 6538Р. aeruginosa ATCC 9027С.albicans АТСС 885-653A. niger АТСС 16404
Исходная нагрузка1×105-1×1061×105-1×1067,7×1052,88×1061,43×1051,46×105
Исходный высев--1,8×104 (1,63)2,0×102 (4,16)1,72×104 (0,92)5,68×104 (0,41)
2 суток2-4,8×103 (2,21)НО1,12×104 (1,11)5,94×104 (0,39)
7 суток3-НОНО1,52×104 (0,97)6,60×104 (0,34)
14 суток-/32/1НОНО1,26×104 (1,05)5,92×104 (0,39)
28 сутокНУНУНОНО1,20×104 (1,08)4,88×104 (0,48)
Примечание: НО - жизнеспособные клетки тест-микроорганизмов не обнаружены.
НУ - число жизнеспособных клеток не увеличивается.

Как видно из данных, представленных в таблице 1, по эффективности антимикробного консервирующего действия в отношении бактерий и грибов мазь Белодерм не соответствует требованиям Европейской Фармакопеи, предъявляемым к препаратам для местного применения, ни по критерию А, ни по критерию В.

Как видно из данных, представленных в таблице 2, по эффективности антимикробного консервирующего действия в отношении бактерий мазь Белогент удовлетворяет требованиям критерия А. По эффективности антимикробного консервирующего действия в отношении грибов мазь Белогент не соответствует требованиям Европейской Фармакопеи, предъявляемым к препаратам для местного применения, ни по критерию А, ни по критерию В.

Как видно из данных, представленных в таблице 3, по эффективности антимикробного консервирующего действия в отношении бактерий мазь Тридерм удовлетворяет требованиям критерия А. По эффективности антимикробного консервирующего действия в отношении дрожжеподобного гриба С. albicans мазь Тридерм не соответствует требованиям Европейской Фармакопеи, предъявляемым к препаратам для местного применения, по критерию А и на предельном уровне соответствует критерию В. В отношении плесневого гриба A. niger эффективность консервирующего действия препарата не соответствует требованиям ни критерия А, ни критерия В.

Таким образом, все три мази с бетаметазона дипропионатом в целом по эффективности консервирующего действия не соответствуют требованиям Европейской Фармакопеи к препаратам для местного применения.

Задача настоящего изобретения заключается в создании мягких лекарственных средств с бетаметазоном на гидрофобных мазевых основах, которые бы проявляли, кроме эффективного противовоспалительного действия, эффективное противогрибковое и антибактериальное действие, что позволило бы повысить как качество мазей по показателю микробиологическая чистота, так и эффективность терапевтического действия.

Для решения поставленной задачи предлагаются фармацевтические композиции с противовоспалительным и антимикробным действием, содержащие в качестве действующих веществ: Состав 1) бетаметазона дипропионат (БД); Состав 2) бетаметазона дипропионат (БД) в сочетании с гентамицина сульфатом (ГС); Соств 3) бетаметазона дипропионат (БД) в сочетании с гентамицина сульфатом (ГС) и клотримазолом (КЛ), а в качестве вспомогательных веществ мазевую основу, состоящую из вазелина белого и, при необходимости, вазелинового масла (парафина жидкого), и целевые добавки: консервант и гидрофобный растворитель, при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:

Состав 1)Бетаметазона дипропионат0,01-0,2
Консервант0,01-0,25
Гидрофобный растворитель0,5-10,0
Основа, состоящая из вазелина белого и,
при необходимости, вазелинового масладо 100
Состав 2)Бетаметазона дипропионат0,01-0,2
Гентамицина сульфат0,02-0,5
Консервант0,01-0,25
Гидрофобный растворитель0,5-10,0
Основа, состоящая из вазелина белого и,
при необходимости, вазелинового масладо 100
Состав 3)Бетаметазона дипропионат0,01-0,2
Гентамицина сульфат0,02-0,5
Клотримазол0,2-2,0
Консервант0,01-0,25
Гидрофобный растворитель0,5-10,0
Основа, состоящая из вазелина белого и,
при необходимости, вазелинового масладо 100.

Технический результат, получаемый при осуществления изобретения, выражается в повышении эффективности антимикробного консервирующего действия заявляемых фармацевтических композиций с противовоспалительным и антимикробным действием до требований критерия А Европейской Фармакопеи, повышении их качества по показателю микробиологической чистоты и усилению антимикробного специфического действия, что выражается в получаемом при этом терапевтическом эффекте и одновременном предотвращении возможности возникновения побочных местных (кожных) осложнений, связанных с активизацией бактериальной и грибковой инфекции.

Результаты экспериментальных исследований эффективности антимикробного консервирующего действия представлены в таблицах 4, 5 и 6.

В качестве целевых добавок использованы: консервант пропилпарагидроксибензоат (пропилпарабен) в концентрации 0,05% и гидрофобные растворители изопропилмиристат или изопропилпальмитат в концентрации 1%.

Таблица 4
Эффективность консерванта в мази, содержащей БД и целевые добавки (Состав 1)
ЭкспозицияТребования ЕФ (критерий А)Число микроорганизмов, КОЕ/г (log снижения)
Число бактерий КОЕ/мл, логарифм сниженияЧисло грибов КОЕ/мл, логарифм сниженияS.aureus АТСС 6538Р.aeruginosa ATCC 9027C.albicans ATCC 885-653A.niger ATCC16404
Исходная нагрузка1×105-1×1061×105-1×1061,44×1061,93×1064,08×1051,31×105
Исходный высев--1,58×105 (0,96)9,5×101 (4,31)7,55×102 (2,73)4,0×104 (0,52)
2 суток2-1,55×102 (3,97)9,5×101 (4,31)НОНО
7 суток3-НО4,5×101 (4,63)НОНО
14 суток-2НО3,5×101 (4,74)НОНО
28 сутокНУНУНО5,5×101 (4,55)НОНО
Примечание: НО - жизнеспособные клетки тест-микроорганизмов не обнаружены.
НУ - число жизнеспособных клеток не увеличивается.

Таблица 5
Эффективность консерванта в мази, содержащей БД, ГС и целевые добавки (Состав 2)
ЭкспозицияТребования ЕФ (критерий А)Число микроорганизмов, КОЕ/г (log снижения)
Число бактерий КОЕ/мл, логарифм сниженияЧисло грибов КОЕ/мл, логарифм сниженияS.aureus АТСС 6538Р.aeruginosa ATCC 9027С.albicans АТСС 885-653A.niger АТСС 16404
Исходная нагрузка1×105-1×1061×105-1×1060,77×1062,88×1061,43×1051,46×105
Исходный высев--4,5×104 (1,23)НО1,85×102 (2,89)1,0×101 (4,16)
2 суток2-НОНО0,5×101 (4,46)НО
7 суток3-НОНОНОНО
14 суток-2НОНОНОНО
28 сутокНУНУНОНОНОНО
Примечание: НО - жизнеспособные клетки тест-микроорганизмов не обнаружены.
НУ - число жизнеспособных клеток не увеличивается.

Таблица 6
Эффективность консерванта в мази, содержащей БД, ГС, КЛ и целевые добавки (Состав 3)
ЭкспозицияТребования ЕФ (критерий А)Число микроорганизмов, КОЕ/г (log снижения)
Число бактерий КОЕ/мл, логарифм сниженияЧисло грибов КОЕ/мл, логарифм сниженияS. aureus АТСС 6538Р. aeruginosa ATCC 9027С.albicans АТСС 885-653A. niger АТСС 16404
Исходная нагрузка1×105-1×1061×105-1×1060,77×1062,88×1061,48×1057,3×105
Исходный высев--1,5×104 (1,71)2,5×105 (1,06)НО6,0×102 (3,09)
2 суток2-НОНОНОНО
7 суток3-НОНОНОНО
14 суток-2НОНОНОНО
28 сутокНУНУНОНОНОНО
Примечание: НО - жизнеспособные клетки тест-микроорганизмов не обнаружены.
НУ - число жизнеспособных клеток не увеличивается.

Как видно из данных, представленных в таблицах 4, 5 и 6, все три мази, независимо от наличия в них гентамицина сульфата и клотримазола, проявили эффективное антимикробное консервирующее действие в отношении всех тест-штаммов бактерий и грибов, соответствующее критерию А Европейской Фармакопеи.

Следствием эффективного антимикробного консервирующего действия является высокая микробиологическая чистота мазей после наработки, в процессе хранения и при применении, по которой они соответствуют требованиям, предъявляемым Государственной Фармакопеей XI изд. и Европейской Фармакопеей 5.0 к препаратам для местного применения (категория 2). В мазях не обнаружены жизнеспособные аэробные бактерии и грибы, что в соответствии с разработанной методикой определения означает менее 10 КОЕ в 1 г препарата (при норме не более 102 КОЕ в 1 г). В 1 г мазей также отсутствуют энтеробактерии и некоторые другие грамотрицательные бактерии (при норме не более 101 КОЕ в 1 г), Staphylococcus aureus и Pseudomonas aeruginosa.

Результаты изучения антибактериальной активности мази Состава 2 и препарата сравнения методом диффузии в агар приведены в таблице 7.

Таблица 7
Антибактериальная активность мазей Состава 2 и Белогент (по данным метода диффузии в агар)
Тест-микроорганизмДиаметр зон задержки роста (мм)
Мазь Акридерм ГентаМазь Белогент
S.aureus АТСС 6538-Р18,45±0,97*11,90±0,41
S.aureus 192519,83±0,39*13,70±0,51
S.aureus 62018,80±0,97*13,35±0,53
S.aureus 4724,60±0,57*18,67±0,36
S.saprophyticus АТСС 1530526,32±0,87*20,97±0,62
M.luteus АТСС 934117,75±0,63*12,77±0,65
С.xerosis 191116,20±0,38*11,55±0,26
В.cereus АТСС 1070222,68±2,22*14,00±0,26
E.coli АТСС 2592216,12±0,95*10,08±0,14
P.aeruginosa АТСС 902713,15±0,13*н/з
н/з - зоны задержки роста отсутствуют;
* - Р>0,05.

Проведенные исследования антимикробной активности в опытах in vitro мази Состава 2, содержащей бетаметазона дипропионат (0,064%), гентамицина сульфат (0,1% в пересчете на гентамицин) и целевые добавки (0,05% пропилпарабена и 1,0% изопропилпальмитата), показали, что препарат обладает антибактериальным действием в отношении грамотрицательных и грамположительных бактерий. По спектру действия и степени выраженности антибактериального эффекта заявляемая фармацевтическая композиция - мазь Состава 2, превосходит препарат сравнения - мазь Белогент. Заявляемая фармацевтическая композиция - мазь Состава 2, проявила активность в отношении синегнойной палочки, тогда как препарат сравнения (мазь Белогент) в отношении синегнойной палочки активности не проявил.

Изучение специфического антимикробного действия мази Состава 3, содержащей бетаметазона дипропионат (0,064%), гентамицина сульфат (0,1% в пересчете на гентамицин), клотримазол 1% и целевые добавки: 0,05% пропилпарабена и 1,0% изопропилмиристата, проводили in vitro методом диффузии в питательный агар в модификации «колодцев» на 12 штаммах бактерий и 9 штаммах грибов. Результаты исследований представлены в таблицах 8 и 9.

Таблица 8
Антибактериальная активность мазей Состава 3 и Тридерм (по данным метода диффузии в агар)
Тест-микроорганизмДиаметр зон задержки роста (мм)
Мазь Состава 3Мазь Тридерм
S.aureus АТСС 6538-Р19,48±0,4316,72±0,33*
S.aureus 172217,07±0,1914,43±0,27*
S.aureus 62016,10±0,2612,78±0,28*
S.aureus 4716,02±0,2010,65±0,17*
S.saprophyticus АТСС 1530520,85±0,2818,02±0,27*
M.luteus АТСС 934117,53±0,2615,47±0,08*
С.xerosis 191112,55±0,229,72±0,12*
B.cereus ATCC 1070214,20±0,2910,22±0,14*
E.coli АТСС 2592212,32±0,179,78±0,14*
P.vulgaris HX 19 №22213,27±0,219,83±0,17*
P.aeruginosa АТСС 90279,77±0,11н/з
P.aeruginosa «Тесаков»9,73±0,16н/з
н/з - зоны задержки роста отсутствуют;
* - Р<0,05.

Таблица 9
Антифунгальная активность мазей Состава 3 и Тридерм (по данным метода диффузии в агар)
Тест-микроорганизмДиаметр зон задержки роста (мм)
Мазь Состава 3Мазь Тридерм
С.albicans ATCC 885-65322,05±0,0821,15±0,19*
С.tropicalis ВКПГу-547/Y-100323,02±0,0822,70±0,20
С.pseudotropicalis ВКПГу-601/3328,38±0,1126,80±0,07*
С.parapsilosis ВКПГу-488/1019,20±0,1418,62±0,11*
С.utilis ЛИА-0121,83±0,0821,65±0,12
С.neoformans ВКПГу-881/BKMY-75325,60±0,4022,62±0,53*
A.niger ATCC 1640415,95±0,2113,92±0,10*
A.fumigatus ВКПГf-59/В-77016,15±0,1115,95±0,11
T.rubrum ВКПГf-26126,37±0,2926,25±0,25
* - Р<0,05.

Полученные экспериментальные данные свидетельствуют об антибактериальном действии мази Состава 3 в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, а также об ее антифунгальной активности. Заявляемая фармацевтическая композиция - мазь Состава 3, обладает широким спектром антибактериального и антифунгального действия. По спектру и эффективности антибактериального действия мазь Состава 3 превосходит референтный препарат - Тридерм мазь. Эффективность антифунгального действия достоверно выше у мази Состава 3 в отношении 5 штаммов грибов из 9 тест-штаммов грибов, взятых в эксперимент.

Было проведено экспериментальное исследование специфической фармакологической активности (противовоспалительное действие), а также безвредности (острая и подострая токсичность, местнораздражающее действие):

1) мази Состава 1, содержавшей бетаметазона дипропионат (0,064%), вазелиновую основу и целевые добавки: пропилпарабен (0,05%) и изопропилмиристат (1,0%), по сравнению с референтным препаратом - мазью Белодерм;

2) мази Состава 2 по сравнению с референтным препаратом - мазью Белогент;

3) мази Состава 3 по сравнению с референтным препаратом - мазью Тридерм.

Специфическую фармакологическую активность оценивали по противовоспалительному действию препарата на двух различных по этиопатогенезу моделях патологии: декстрановом экссудативном отеке и аэросильном экссудативном отеке стопы крыс.

Было установлено, что заявляемые мази оказывают выраженный противовоспалительный эффект на обеих моделях патологии и по выраженности специфической противовоспалительной активности эквивалентны соответствующим зарубежным мазям-аналогам.

Результаты экспериментального изучения безвредности на крысах свидетельствуют о следующем:

1) заявляемые мази относятся к практически не токсичным веществам; по клинической симптоматике интоксикации животных и уровню острой токсичности они эквивалентны соответствующим референтным препаратам;

2) в подостром эксперименте, проводившемся в течение месяца с ежедневными аппликациями субтоксических доз, заявляемые мази не оказывали токсического влияния на общее состояние крыс, функциональные показатели ЦНС, электрофизиологическую активность миокарда, показатели периферической крови, не вызывали патологических сдвигов основных биохимических показателей крови животных, характеризующих метаболические процессы в печени и почках, не изменяли относительную массу внутренних органов крыс сравнительно с референтными препаратами, не вызывали морфофункциональных изменений в исследованных внутренних органах, не оказывали местнораздражающего действия на кожу. Заявляемые мази по параметрам токсичности были эквивалентны соответствующим референтным препаратам.

Таким образом, достигнутый положительный эффект связан с повышением эффективности антимикробного консервирующего действия и повышением качества по микробиологической чистоте мазей на гидрофобной основе с бетаметазоном как в случае монопрепарата (Состав 1), так и в сочетании его с гентамицина сульфатом (Состав 2) или с гентамицина сульфатом и клотримазолом (Состав 3). Кроме того, положительный эффект связан с расширением спектра и увеличением эффективности антибактериального действия в случае сочетания бетаметазона и гентамицина сульфата (Состав 2), а также с усилением антифунгального действия при сочетании бетаметазона, гентамицина сульфата и клотримазола (Состав 3). При этом мази сохраняют высокий уровень противовоспалительной активности и безвредности, по которому остаются эквивалентными препаратам-аналогам. Достигнутый положительный эффект позволяет гарантированно обеспечивать микробиологическую чистоту мазей, а также повысить эффективность их терапевтического действия и устранить побочные эффекты, связанные с понижением резистентности кожи к бактериям и грибам при местном лечении кортикостероидами.

Заявляемое качественное и количественное соотношение компонентов найдено экспериментальным путем, является оптимальным и позволяет получить указанный технический результат.

В качестве основы-носителя фармацевтических составов используют гидрофобную мазевую основу, содержащую вазелин или смесь вазелина и вазелинового масла. Рационально использовать вазелин белый, при котором мази имеют белый цвет и более эстетичный вид, а гентамицина сульфат сохраняет свою стабильность. В случае использования смеси вазелина и вазелинового масла необходимо использовать их в массовом соотношении от 85:15 до 96:4 соответственно, что позволяет достигнуть мазеобразной консистенции, улучшить смягчающее и увлажняющее действие препарата при местном применении.

В качестве консервантов могут использоваться метилпарагидроксибензоат (метилпарабен), этилпарагидроксибензоат (этилпарабен), пропилпарагидроксибензоат (пропилпарабен), бутилпарагидроксибензоат (бутилпарабен) и другие производные фенолов.

В качестве гидрофобных растворителей могут применяться вещества, которые хорошо растворяют консервант и растворяются в вазелине и вазелиновом масле. Примерами таких гидрофобных растворителей могут служить изопропилмиристат и изопропилпальмитат.

Заявляемые фармацевтические композиции могут быть получены известными методами, используемыми для приготовления мягких лекарственных форм.

Способ приготовления предполагает следующие этапы:

- получение суспензии бетаметазона дипропионата (или суспензии бетаметазона дипропионата и гентамицина сульфата, или суспензии бетаметазона дипропионата, гентамицина сульфата и клотримазола в вазелиновом масле или в вазелине белом;

- получение раствора консерванта в гидрофобном растворителе при нагревании;

- плавление вазелина белого;

- введение раствора консерванта в расплавленный вазелин белый и гомогенизация;

- введение суспензии действующего(их) вещества (веществ), гомогенизация и охлаждение.

Конкретные примеры осуществления изобретения представлены ниже (см. таблицу 10).

Таблица 10
ИнгредиентыСодержание, мас.%
Примеры
123456
Бетаметазона дипропинат0,0640,0640,0640,0130,2000,130
Гентамицина сульфат-0,1670,167-0,6680,084
Клотримазол--1,0-2,00,5
Пропилпарабен0,0500,0500,0500,0150,2000,050
Изопропилмиристат1,0-1,0--5,0
Изопропилпальмитат-1,0-0,59,0-
Вазелиновое масло (парафин жидкий)4,05,05,08,012,0
Вазелин белыйдо 100до 100до 100до 100до 100до 100

Пример 1. В реактор №1 последовательно загружают предварительно отвешенные масло вазелиновое и бетаметазона дипропионат. Для изготовления препарата используют микронизированный порошок действующего вещества. В масле вазелиновом суспендируют с помощью турбинной мешалки бетаметазона дипропионат. Суспендирование ведут при температуре (25±5)°С.

В реактор №2 последовательно загружают предварительно отвешенные изопропилмиристат и пропилпарагидроксибензоат. При нагревании до температуры (60±2)°C и при перемешивании в изопропилмиристате растворяют пропилпарагидроксибензоат.

В реактор-гомогенизатор №3 загружают предварительно отвешенный, расплавленный и отфильтрованный вазелин белый, который в реакторе №3 должен иметь температуру от 55°С до 60°С. В расплавленный вазелин белый вначале вводят раствор пропилпарагидроксибензоата в изопропилмиристате, перемешивают и охлаждают до температуры около 40°С. Затем в основу вводят суспензию бетаметазона дипропионата в масле вазелиновом и гомогенизируют в течение 10-15 мин, после чего мазь охлаждают при перемешивании до температуры около 25°С. Приготовленную мазь фасуют в тубы и упаковывают во вторичный упаковочный материал вместе с инструкцией по применению. Получают мазь белого цвета, которая удовлетворяет требованиям на фармацевтическое средство.

Пример 2 выполняют аналогично примеру 1, с тем отличием, что в примере 2 в реактор №1 последовательно загружают предварительно отвешенные масло вазелиновое, бетаметазона дипропионат и гентамицина сульфат, а в реактор №2 последовательно загружают предварительно отвешенные изопропилпальмитат и пропилпарагидроксибензоат. Получают мазь белого цвета, которая удовлетворяет требованиям на фармацевтическое средство.

Пример 3 выполняют аналогично примеру 1, с тем отличием, что в примере 3 в реактор №1 последовательно загружают предварительно отвешенные масло вазелиновое, бетаметазона дипропионат, гентамицина сульфат и клотримазол. Получают мазь белого цвета, которая удовлетворяет требованиям на фармацевтическое средство.

Пример 4 выполняют аналогично примеру 1, с тем отличием, что в примере 4 в реактор №2 последовательно загружают предварительно отвешенные изопропилпальмитат и пропилпарагидроксибензоат. Получают мазь белого цвета, которая удовлетворяет требованиям на фармацевтическое средство.

Пример 5 выполняют аналогично примеру 3, с тем отличием, что в примере 5 в реактор №2 последовательно загружают предварительно отвешенные изопропилпальмитат и пропилпарагидроксибензоат. Получают мазь почти белого цвета, которая удовлетворяет требованиям на фармацевтическое средство.

Пример 6 выполняют аналогично примеру 3, с тем отличием, что в примере 6 в реактор №1 последовательно загружают часть предварительно отвешенного, расплавленного и отфильтрованного вазелина белого, предварительно отвешенные бетаметазона дипропионат, гентамицина сульфат и клотримазол. В вазелине суспендируют с помощью турбинной мешалки бетаметазона дипропионат, гентамицина сульфат и клотримазол. Суспендирование ведут при температуре (35±5)°С. Получают мазь почти белого цвета, которая удовлетворяет требованиям на фармацевтическое средство.

Полученные мази отвечают всем нормативным требованиям и имеют срок годности не менее 2 лет (см. таблицу 11).

1. Фармацевтическая композиция с противовоспалительным и антиаллергическим действием, включающая бетаметазона дипропионат, мазевую гидрофобную основу, содержащую вазелин белый, и целевые добавки, отличающаяся тем, что в качестве целевых добавок она содержит консервант и гидрофобный неводный растворитель при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Бетаметазона дипропионат 0,01-0,2
Консервант 0,01-0,25
Гидрофобный неводный растворитель 0,5-10,0
Вазелин белый До 100

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве консерванта она содержит парабен.

3. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что она содержит пропилпарабен (пропилпарагидроксибензоат).

4. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве гидрофобного неводного растворителя она содержит изопропилмиристат или изопропилпальмитат.

5. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит масло вазелиновое (парафин жидкий) в количестве не более 15 мас.%.

6. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она выполнена в виде мази.

7. Фармацевтическая композиция с противовоспалительным и антиаллергическим действием, включающая бетаметазона дипропионат, гентамицина сульфат, мазевую гидрофобную основу, содержащую вазелин белый, и целевые добавки, отличающаяся тем, что в качестве целевых добавок она содержит консервант и гидрофобный неводный растворитель при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Бетаметазона дипропионат 0,01-0,2
Гентамицина сульфат 0,02-0,5
Консервант 0,01-0,25
Гидрофобный неводный растворитель 0,5-10,0
Вазелин белый До 100

8. Фармацевтическая композиция по п.7, отличающаяся тем, что в качестве консерванта она содержит парабен.

9. Фармацевтическая композиция по п.8, отличающаяся тем, что она содержит пропилпарабен (пропилпарагидроксибензоат).

10. Фармацевтическая композиция по п.7, отличающаяся тем, что в качестве гидрофобного неводного растворителя она содержит изопропилмиристат или изопропилпальмитат.

11. Фармацевтическая композиция по п.7, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит масло вазелиновое (парафин жидкий) в количестве не более 15 мас.%.

12. Фармацевтическая композиция по п.7, отличающаяся тем, что она выполнена в виде мази.

13. Фармацевтическая композиция с противовоспалительным и антиаллергическим действием, включающая бетаметазона дипропионат в сочетании с гентамицина сульфатом и клотримазолом, мазевую гидрофобную основу, содержащую вазелин белый, и целевые добавки, отличающаяся тем, что в качестве целевых добавок она содержит консервант и гидрофобный неводный растворитель при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Бетаметазона дипропионат 0,01-0,2
Гентамицина сульфат 0,02-0,5
Клотримазол 0,2-2,0
Консервант 0,01-0,25
Гидрофобный неводный растворитель 0,5-10,0
Вазелин белый До 100

14. Фармацевтическая композиция по п.13, отличающаяся тем, что в качестве консерванта она содержит парабен.

15. Фармацевтическая композиция по п.14, отличающаяся тем, что она содержит пропилпарабен (пропилпарагидроксибензоат).

16. Фармацевтическая композиция по п.13, отличающаяся тем, что в качестве гидрофобного неводного растворителя она содержит изопропилмиристат или изопропилпальмитат.

17. Фармацевтическая композиция по п.13, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит масло вазелиновое (парафин жидкий) в количестве не более 15 мас.%.

18. Фармацевтическая композиция по п.13, отличающаяся тем, что она выполнена в виде мази.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, и касается получения вагинальных суппозиториев, обладающих повышенной эффективностью в отношении смешанных инфекций нижних отделов женской половой сферы и позволяющих повысить сроки ремиссии заболевания, содержащих в качестве антибактериальных компонентов левомицетин и метронидазол, в качестве противовоспалительного компонента преднизолон и в качестве наполнителей - масло какао и ланолин, при следующих соотношениях компонентов, г: левомицетин 0,25±0,01; метронидазол 0,25±0,01; нистатин 250000±10000 ED или 0,0625±0,0025; преднизолон 0,003; масло какао 2±0,2; ланолин 0,05.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, к биохимии, конкретно к биологически активным пептидам латарцинами, обладающим антимикробным действием, которые могут найти применение в биотехнологии и медицине.
Изобретение относится к области медицины. .

Изобретение относится к области фармацевтической химии и касается получения лекарственного средства противогрибкового действия в форме мази на основе тербинафина.
Изобретение относится к медицине, а именно к микологии и дерматологии, и предназначено для лечения грибковых инфекций ногтей (онихомикозов). .

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, и касается биологически активных пептидов, обладающих антимикробным действием, которые могут найти применение в биотехнологии и медицине.

Изобретение относится к по существу безводным согревающим смазывающим композициям, содержащим многоатомные спирты, агент, вызывающий желатинирование, агент, регулирующий рН, для лечения грибковых и бактериальных инфекций, а также к способам применения таких композиций для согревания, смазки, введения активных ингредиентов и для предупреждения или лечения грибковых и бактериальных инфекций.

Изобретение относится к применению продуцирующих оксид азота компонентов для производства лекарственного средства для лечения или профилактики подногтевой инфекции.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается твердой лекарственной формы тербинафина (Lamisil®), обладающей высокой эффективностью, содержащей повышенные дозы тербинафина, что позволяет сократить общее количество препарата, вводимого курсом.

Изобретение относится к новым производным N-формилгидроксиламина формулы (I) где Х означает -CH2-, -СН(ОН)-, -CH(OR)-, -CF2- или -CH(F)-, где R означает С1-C7алкил, R1 означает фенил, хинолинил, изохинолинил, пиридил, оксипиридил, каждый из которых необязательно замещен заместителями R6, R7 , R8 R9, или означает структурный фрагмент формулы (IV) где каждый из R10 и R 11 независимо означает Н, галоген; каждый R 2, R3, R4, R5 независимо означает Н, С 1-С7алкил, n равно 0-2, при условии, что если n равно 0, то Х означает -СН2-, каждый R6, R7, R 8, R9 независимо означает Н, ОН, галоген, С1-С7алкил, замещенный галогеном С1-С 7алкил, С1-С7 алкокси, фенил или его фармацевтически приемлемая соль.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и медицине, и касается нового нетоксичного средства для лечения бактериального вагиноза, при это средство выполнено в виде вагинального геля.

Изобретение относится к новым производным бис-(4-алкиламинопиридиний-1)алканов формулы (1) где X - липофильным анион, выбранный из группы: трииодид I3, иодат IO3, перхлорат ClO4; Y - линейная или разветвленная алкиленовая группа, содержащая от 4 до 18 атомов углерода; R - линейная или разветвленная алкильная, циклоалкильная или арилалкильная группа, содержащая от 5 до 18 атомов углерода, к способам их получения и применению их в качестве веществ, проявляющих антибактериальную и антивирусную активность.

Изобретение относится к области медицины и касается антигенной композиции, способу ее получения и ее применению. .
Изобретение относится к медицине, а именно к новым биологически активным химическим соединениям - сольватокомплексам глицератов кремния и титана, а также к гидрогелям на их основе, обладающим транскутанной проводимостью медикаментозных средств, которые могут найти применение в виде мазевой основы трансдермальных терапевтических систем, обладающих высокой пенетрирующей способностью.

Изобретение относится к соединению формулы (I), где R 1 представляет собой азидо, OR4, NHR4, где R4 представляет собой атом водорода или незамещенные группы, выбранные из ацила, тиоацила, (C1-С6)алкоксикарбонила, (С3-С6)циклоалкокситиокарбонила, (С2-С6)алкенилоксикарбонила, (С2-С6)алкенилкарбонила, (C1-С6)алкокситиокарбонила, (С2-С6)алкенилокситиокарбонила, -С(=O)-С(=O)-(С1-6)алкокси, -(С=S)-S-(С 1-6)алкила, -(C=S)-NH2, -(C=S)-NH-(C 1-6)алкила, -C(=S)-N-((С1-6)алкила) 2, -С(=S)-NH-(С2-6)алкенила, (C=S)-(C=O)-(C 1-6)алкокси, тиоморфолинилтиокарбонила; R 2 и R3 могут быть одинаковыми или различными и независимо представляют собой водород, атом галогена, (С1-С6)алкильную группу, галоген(С1-С6 )алкил; гетероциклическая часть представляет собой 5-членный гетероцикл, где Z представляет собой S, О или NR b, где Rb представляет собой водород или незамещенный (С1-С6 )алкил, (С3-С6)циклоалкил, арил или арил(С1-6)алкил; Y 1 представляет собой =O или =S группу, и Y 2 и Y3 независимо представляют собой водород; или если Y2 и Y 3 присутствуют вместе на соседних атомах углерода, они образуют 6-членную ароматическую циклическую структуру, при необходимости замещенную (С1-6)алкилом; или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается адъювантной композиции, включающей в себя противомикробное средство азалид тулатромицин, при этом азалид действует в качестве адъюванта.
Наверх