Пероральный лекарственный препарат мемантин (варианты) и способ его получения (варианты)
Владельцы патента RU 2326660:
Закрытое акционерное общество "Биологические исследования и системы" (RU)
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается изготовления лекарственных форм пероральных препаратов, обладающих нейропротективным действием, в частности, препарата мемантин - модулятора глютоматергической системы, применяемого при лечении деменций, ослаблении памяти, церебральном и спинальном спастическом синдроме. Препарат "Мемантин" в виде капсулы, причем он входит в терапевтически эффективном количестве в состав заполняющей эти капсулы массы, которая является смесью порошков или гранулятом. Капсульная масса дополнительно содержит вспомогательные вещества: физиологически нейтральный наполнитель, а также в случае необходимости дезинтегрант и антифрикционное вещество. Способ получения препарата в виде капсул заключается в том, что порошки мемантина и вспомогательных веществ просеивают, взвешивают и смешивают в указанных массовых пропорциях, после чего заполняют капсулы массой в виде смеси порошков или гранулятом, полученным из смеси порошков путем сухой или влажной грануляции. Пероральный лекарственный препарат "Мемантин" в виде капсул обладает более высокой биодоступностью, чем таблетки. Капсулы мемантина более перспективны для применения в педиатрии и геронтологии, а также снижается стоимость изготовления препарата. 4 н. и 7 з.п. ф-лы.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и медицине, а именно к пероральным нейропротективным лекарственным препаратам, в частности к твердой лекарственной форме препарата "Мемантин".
Мемантин используется, в первую очередь, как противопаркинсоническое средство, он обладает ноотропным, церебровазодилатирующим, противогипоксическим и психостимулирующим действием.
Кроме того, он показан к применению при спастичности скелетных мышц (ЧМТ, инсульт, рассеянный склероз), нарушениях функции мозга легкой и средней степеней тяжести: ослабление памяти, снижение интереса к окружающему, снижение способности к концентрации внимания.
Мемантин находится в перечне жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств, как средство для лечения паркинсонизма (Распоряжение Правительства РФ от 29.12.05 г. №2343-р).
Известно лекарственное средство 3,5-диметил-трицикло-[3.3.1.13,7]декан-1-амин с международным непатентованным названием «Мемантин», выпускаемое фирмой Мерц Ко. ГмбХ и Ко. (Германия) в твердой лекарственной форме под торговым наименованием «Акатинол Мемантин» в виде таблеток, покрытых полимерной оболочкой, с содержанием активного вещества 10 мг (http://www.regmed.ru/).
При этом таблетка мемантина, содержащая 10 мг активного вещества (4,0%), включает лактозы - 174,75 мг (69,9%); МКЦ - 52,1 мг (20,84%); аэросила (кремния диоксида коллоидного) - 1,25 мг (0,5%); талька - 11,15 мг (4,46%); магния стеарата - 0,75 мг (0,3%), а оболочка содержит метакриловой кислоты сополимер - 1,446 мг; натрия лаурила сульфат - 0,01 мг; полисорбата 80 - 0,034 мг; SE 2 - 0,01 мг; талька - 0,35 мг (процентное содержание веществ в таблетке приведено к массе таблетки без оболочки, составляющей 250 мг).
Недостатками перорального лекарственного препарата «Мемантин» в виде таблеток является многокомпонентность состава смеси для таблетирования и нанесения полимерного покрытия, многостадийность и длительность получения таблетированной лекарственной формы, то есть сложность технологического процесса, и, вследствие этого, значительное удорожание стоимости препарата «Мемантин» в данной лекарственной форме.
Задачей предлагаемого изобретения является создание перорального лекарственного препарата «Мемантин» в виде капсул и способа их получения.
Технический результат, который может быть получен при использовании предлагаемого изобретения, - упрощение технологического процесса изготовления перорального лекарственного препарата «Мемантин» в твердой лекарственной форме и, как следствие - снижение стоимости изготовления данного препарата.
Для решения поставленной задачи в настоящем изобретении предлагается пероральный препарат в виде твердой лекарственной формы, содержащей мемантин в качестве активного вещества, в котором мемантин входит в состав массы, заполняющей капсулы.
В первом варианте предлагается пероральный препарат в виде твердой лекарственной формы, содержащей мемантин в качестве активного вещества, который представляет собой капсулы, причем заполняющая эти капсулы масса, содержащая мемантин в терапевтически эффективном количестве, является смесью порошков.
Во втором варианте предлагается пероральный препарат в виде твердой лекарственной формы, содержащей мемантин в качестве активного вещества, который представляет собой капсулы, причем заполняющая эти капсулы масса, содержащая мемантин в терапевтически эффективном количестве, является гранулятом.
Заполняющая капсулы масса, содержащая мемантин в качестве активного вещества, дополнительно содержит вспомогательные вещества при следующем соотношении компонентов (мас.%):
| мемантин | 0,5-10,0 |
| вспомогательные вещества | остальное |
В качестве вспомогательных веществ препарат содержит физиологически нейтральный наполнитель, дезинтегрант (разрыхлитель), антифрикционное вещество, например, при следующих соотношениях компонентов (мас.%):
| мемантин | 0,5-10,0 |
| дезинтегрант | 2,0-40,0 |
| антифрикционное вещество | 0,2-10,0 |
| наполнитель | остальное |
Дезинтегрантом может быть, например, крахмал рисовый или картофельный, аэросил, карбонат кальция, пектин или их смесь. Антифрикционным веществом может быть, например, кислота стеариновая, аэросил, тальк, стеарат кальция или магния или их смесь. Наполнителем может быть, например, лактоза, глюкоза, микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ), сорбит или их смесь.
В предложенном препарате заполняющая капсулы масса, содержащая мемантин в качестве активного вещества, которая включает преимущественно в качестве дезинтегранта крахмал картофельный или рисовый, в качестве антифрикционного вещества - стеарат магния, в качестве наполнителя - лактозу, может быть выполнена в виде смеси порошков, например, при следующих соотношениях компонентов (мас.%):
| мемантин | 0,5-10,0 |
| крахмал картофельный или рисовый | 2,0-40,0 |
| стеарат магния | 0,2-1,0 |
| лактоза | остальное |
В другом препарате заполняющая капсулы масса в виде смеси порошков, содержащая активное вещество - мемантин, дополнительно содержит преимущественно в качестве дезинтегранта - аэросил (кремния диоксид коллоидный), в качестве антифрикционного вещества - тальк и стеарат магния, в качестве наполнителя - микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ) и лактозу, например, при следующих соотношениях компонентов (мас.%):
| мемантин | 0,5-10,0 |
| аэросил | 0,2-10,0 |
| тальк | 1,0-4,5 |
| стеарат магния | 0,2-1,0 |
| микрокристаллическая целлюлоза | 2,0-40,0 |
| лактоза | остальное |
В предложенном препарате заполняющая капсулы масса, содержащая мемантин в качестве активного вещества, может быть выполнена в виде гранулята и дополнительно содержать наполнитель, например, при следующем соотношении компонентов (мас.%):
| мемантин | 0,5-10,0 |
| наполнитель | остальное |
При этом наполнителем является преимущественно микрокристаллическая целлюлоза.
Предложен способ получения перорального препарата в виде твердой лекарственной формы - капсулы, содержащей в качестве активного вещества мемантин, в котором порошки мемантина, дезинтегранта, антифрикционного вещества просеивают, наполнителя, взвешивают и смешивают в указанных массовых пропорциях, например, (мас.%):
| мемантин | 0,5-10,0 |
| дезинтегрант | 2,0-40,0 |
| антифрикционное вещество | 0,2-10,0 |
| наполнитель | остальное |
после чего полученной массой (в виде смеси порошков) заполняют капсулы. Капсулы могут быть, например, желатиновые.
Предложен также способ получения перорального препарата в виде твердой лекарственной формы - капсулы, содержащей в качестве активного вещества мемантин и вспомогательные вещества, в котором в качестве вспомогательных веществ используют наполнитель и, в случае необходимости, дезинтегрант и антифрикционное вещество, при этом порошки мемантина и наполнителя или, в случае необходимости, также дезинтегранта и антифрикционного вещества просеивают, взвешивают и смешивают в следующих массовых пропорциях, например, (мас.%):
| мемантин | 0,5-10,0 |
| наполнитель | остальное |
| или | |
| мемантин | 0,5-10,0 |
| дезинтегрант | 0,2-40,0 |
| антифрикционное вещество | 0,2-10,0 |
| наполнитель | остальное |
затем смесь порошков гранулируют методом сухой или влажной грануляции, после чего наполняют гранулятом капсулы.
Предлагаемый пероральный лекарственный препарат «Мемантин» в виде капсул обладает более высокой биодоступностью в сравнении с пероральным лекарственным препаратом «Мемантин» в виде таблеток, покрытых полимерной оболочкой.
Более высокая биодоступность объясняется тем, что капсулы быстро набухают и растворяются в желудочно-кишечном тракте. Биополимерная желатиновая оболочка медленно, порция за порцией, освобождает действующее вещество, обеспечивая его полноценное всасывание.
Желатин капсул легко и быстро усваивается даже при тяжелых нарушениях функций желудочно-кишечной системы человека.
Преимуществами капсул являются также то, что они легко проглатываются, проницаемы для пищеварительных соков, лечебное действие содержимого проявляется через 5-10 минут после введения, оболочка из желатина непроницаема для летучих жидкостей, газов, кислорода воздуха.
Капсулы мемантина наиболее перспективны для применения в педиатрии и геронтологии.
В предложенном пероральном лекарственном препарате «Мемантин» в виде капсул преимущественно использован в качестве антифрикционного вещества, например, стеарат магния, а в качестве наполнителя - например, лактоза или монокристаллическая целлюлоза, которые уменьшают гигроскопичность и увеличивают сыпучесть массы для капсулирования,
Кроме того, в массу для капсулирования в виде смеси порошков предложенного перорального лекарственного препарата «Мемантин» введен в качестве дезинтегранта (разрыхлителя), например, картофельный или рисовый крахмал, который способствует распадаемости капсул и улучшает подвижность сыпучей массы для капсулирования.
В предложенном пероральном лекарственном препарате применены вещества и материалы, разрешенные для изготовления лекарственных средств в России.
Технологические процессы изготовления капсул мемантина по предлагаемому изобретению значительно проще, чем изготовление таблеток мемантина, покрытых полимерной оболочкой, за счет того, что в капсулах можно капсулировать препарат в неизменном виде, не подвергая его тепловому воздействию и давлению, как в сложном технологическом процессе прессования при изготовлении таблеток. Также исключается сложный технологический процесс покрытия полимерной оболочкой, функции которой выполняют дешевые, например, желатиновые капсулы. Не требуются материалы для полимерной оболочки. Это снижает стоимость изготовления лекарственного препарата «Мемантин» в виде капсул по сравнению со стоимостью лекарственного препарата «Мемантин» в виде таблеток, покрытых полимерной оболочкой.
Приготовление капсулированного препарата «Мемантин» без гранулирования еще больше снижает стоимость изготовления в силу своей экономичности, поскольку не требуется дополнительного оборудования для гранулирования, сокращаются энергозатраты, повышается производительность труда.
Возможность осуществления предлагаемого изобретения иллюстрируется следующими примерами, но не ограничивается ими.
Примеры содержащих мемантин лекарственных препаратов в виде капсул приводятся впервые, предлагаемые препараты отличаются от составов, описанных ранее.
Пример 1.
Способ получения перорального фармацевтического препарата «Мемантин» реализовывают по следующей схеме:
1. Просеивают ингредиенты (порошки) через сито.
2. Взвешивают ингредиенты (порошки).
3. Приготавливают массу для капсулирования путем смешивания порошка активного вещества - мемантина - с порошками вспомогательных веществ - крахмала картофельного, стеарата кальция, лактозы - при обязательном контроле неоднородности массы для капсулирования.
4. Приготовленную массу в виде смеси порошков капсулируют на машине «Zanazi» в твердые желатиновые капсулы №1 с уплотнением до массы 0,250 г ±10% в каждой капсуле, получая капсулы перорального лекарственного препарата «Мемантин» следующего состава.
Состав одной капсулы
| Компоненты, входящие в состав капсулы | Масса компонента | |
| г | % | |
| Мемантин | 0,020 | 8,0 |
| Крахмал картофельный | 0,050 | 20,0 |
| Стеарат кальция | 0,002 | 0,8 |
| Лактоза | 0,178 | 71,2 |
| Масса содержимого капсулы | 0,250 | 100,0 |
Распадаемость полученных капсул - менее 20 мин, что отвечает требованиям Государственной Фармакопеи XI (ст. Капсулы).
Наработано по данной технологии 1000 штук капсул мемантина.
Пример 2.
Способ получения перорального лекарственного препарата «Мемантин» реализовывают аналогично описанному в Примере 1, за исключением того, что используют порошки компонентов, указанных ниже.
Распадаемость полученных капсул - менее 20 мин, что отвечает требованиям ГФ XI (ст. Капсулы).
Наработано по данной технологии 1000 штук капсул мемантина.
Состав одной капсулы.
| Компоненты, входящие в состав капсулы | Масса компонента | |
| г | % | |
| Мемантин | 0,010 | 4,0 |
| Аэросил | 0,002 | 0,8 |
| Тальк | 0,005 | 2,0 |
| Стеарат кальция | 0,002 | 0,8 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 0,075 | 30,0 |
| Лактоза | 0,156 | 62,4 |
| Масса содержимого капсулы | 0,250 | 100,0 |
Пример 3.
Три первые стадии способа получения перорального лекарственного препарата «Мемантин» реализовывают, как описано в примере 1, с использованием иных компонентов и в ином количестве, затем выполняют следующие стадии.
4. Увлажняют полученную смесь порошков 70%-ным этиловым спиртом.
5. Влажную смесь просеивают через сито с диаметром отверстий 3 мм.
6. Гранулы сушат при температуре не выше 60°С.
7. Сухие гранулы опудривают.
8. Приготовленную массу в виде гранулята капсулируют на машине «Zanazi» в твердые желатиновые капсулы с №3 с уплотнением до массы 0,200 г ±10% в каждой капсуле, получая капсулы перорального лекарственного препарата «Мемантин» следующего состава.
Состав одной капсулы
| Ингредиенты, входящие в состав капсулы | Масса ингредиента | |
| г | % | |
| Мемантин | 0,005 | 2,5 |
| Лактоза | 0,195 | 97,5 |
| Масса содержимого капсулы | 0,200 | 100,0 |
Распадаемость полученных капсул - менее 20 мин, что отвечает требованиям ГФ XI (ст. Капсулы).
Наработано по данной технологии 1000 штук капсул мемантина.
Пример 4.
Способ получения перорального лекарственного препарата «Мемантин» осуществляют, как описано в примере 3, используя иные компоненты в ином количестве, при этом получают капсулы препарата «Мемантин» следующего состава.
Состав одной капсулы
| Ингредиенты, входящие в состав капсулы | Масса ингредиента | |
| г | % | |
| Мемантин | 0,0025 | 1,25 |
| Лактоза | 0,1975 | 98,75 |
| Масса содержимого капсулы | 0,2000 | 100,00 |
Распадаемость полученных капсул - менее 20 мин, что отвечает требованиям ГФ XI (ст. Капсулы).
Наработано по данной технологии 1000 штук капсул препарата «Мемантин».
Несмотря на кажущуюся простоту предлагаемого решения поставленной задачи, до сих пор аналогичного решения не было предложено.
Это объясняется тем, что при разработке капсульных смесей необходимо основываться на физических и технологических свойствах активного вещества и вспомогательных веществ: форме, размере и характере поверхности частиц, удельной поверхности частиц, сил адгезии и когезии, поверхностной активности, электростатических свойствах, объемной плотности, сыпучести, гигроскопичности. Капсульная масса должна хорошо дозироваться, иметь незначительную влагосорбционную активность, не должна комковаться при капсулировании, не должна уплотняться, прессоваться и разделяться по фракциям при транспортировании и хранении.
Кроме того, необходимо учитывать химическую инертность активного вещества к вспомогательным веществам, входящим в состав смеси, и материалу капсул. В связи с этим выбор вспомогательных веществ капсульной массы и их процентное содержание в ней для каждого активного вещества является индивидуальной процедурой, зависящей от вышеперечисленных свойств конкретного активного вещества. Предложенные препараты, содержащие композиции капсульной массы активного вещества - мемантина с вспомогательными веществами, удовлетворяют вышеуказанным требованиям.
Предлагаемый пероральный лекарственный препарат «Мемантин» в виде капсул и способ его получения успешно прошли испытания и могут быть использованы для серийного выпуска в химико-фармацевтической промышленности.
Таким образом, показано, что при использовании предлагаемого изобретения обеспечивается упрощение технологического процесса изготовления перорального лекарственного препарата «Мемантин» в твердой лекарственной форме и, как следствие, снижение стоимости изготовления данного препарата.
1. Пероральный препарат в виде твердой лекарственной формы, содержащей мемантин в качестве активного вещества, отличающийся тем, что лекарственная форма представляет собой капсулы, причем мемантин входит в терапевтически эффективном количестве в состав заполняющей эти капсулы массы, которая является смесью порошков.
2. Пероральный препарат в виде твердой лекарственной формы, содержащей мемантин в качестве активного вещества, отличающийся тем, что лекарственная форма представляет собой капсулы, причем мемантин входит в терапевтически эффективном количестве в состав заполняющей эти капсулы массы, которая является гранулятом.
3. Пероральный препарат по п.1 или 2, отличающийся тем, что масса, заполняющая капсулы, дополнительно содержит вспомогательные вещества при следующем соотношении компонентов, мас.%:
| мемантин | 0,5-10,0 |
| вспомогательные вещества | остальное |
4. Пероральный препарат по п.3, отличающийся тем, что масса, заполняющая капсулы, в качестве вспомогательных веществ содержит порошки дезинтегранта, антифрикционного вещества и физиологически нейтрального наполнителя при следующих соотношениях компонентов, мас.%:
| мемантин | 0,5-10,0 |
| дезинтегрант | 2,0-40,0 |
| антифрикционное вещество | 0,2-10,0 |
| физиологически нейтральный наполнитель | остальное |
5. Пероральный препарат по п.3, отличающийся тем, что масса, заполняющая капсулы в виде гранулята, содержит в качестве вспомогательного вещества наполнитель при следующих соотношениях компонентов, мас.%:
| мемантин | 0,5-10,0 |
| наполнитель | остальное |
6. Пероральный препарат по п.4 или 5, отличающийся тем, что в качестве дезинтегранта используют крахмал рисовый или картофельный, аэросил, карбонат кальция, пектин или их смесь, в качестве антифрикционного вещества кислоту стеариновую, аэросил, тальк, стеарат кальция или магния или их смесь, в качестве наполнителя - лактозу, глюкозу, микрокристаллическую целлюлозу, сорбит или их смесь.
7. Пероральный препарат по п.6, отличающийся тем, что заполняющая капсулы масса в виде смеси порошков, преимущественно содержит в качестве дезинтегранта крахмал картофельный, в качестве антифрикционного вещества - стеарат магния, а в качестве наполнителя - лактозу при следующих соотношениях компонентов, мас.%:
| мемантин | 0,5-10,0 |
| крахмал картофельный | 2,0-40,0 |
| стеарат магния | 0,2-1,0 |
| лактоза | остальное |
8. Пероральный препарат по п.6, отличающийся тем, что заполняющая капсулы масса в виде смеси порошков, преимущественно содержит в качестве дезинтегранта аэросил, в качестве антифрикционного вещества тальк и стеарат магния, в качестве наполнителя микрокристаллическую целлюлозу и лактозу при следующих соотношениях компонентов, мас.%:
| мемантин | 0,5-10,0 |
| аэросил | 0,2-10,0 |
| тальк | 1,0-4,5 |
| стеарат магния | 0,2-1,0 |
| микрокристаллическая целлюлоза | 2,0-40,0 |
| лактоза | остальное |
9. Пероральный препарат по п.6, отличающийся тем, что заполняющая желатиновые капсулы масса в виде гранулята содержит в качестве наполнителя - микрокристаллическую целлюлозу при следующем соотношении компонентов, мас.%:
| мемантин | 0,5-10,0 |
| микрокристаллическая целлюлоза | остальное |
10. Способ получения перорального препарата в виде твердой лекарственной формы, содержащей мемантин в качестве активного вещества, заключающийся в том, что порошки мемантина и вспомогательных веществ - дезинтегранта, антифрикционного вещества и носителя - просеивают, взвешивают и смешивают в соотношениях компонентов, мас.%:
| мемантин | 0,5-10,0 |
| дезинтегрант | 0,2-40,0 |
| антифрикционное вещество | 0,2-10,0 |
| наполнитель | остальное, |
после чего массой в виде смеси порошков заполняют капсулы.
11. Способ получения перорального препарата в виде твердой лекарственной формы, содержащей мемантин в качестве активного вещества, заключающийся в том, что в качестве вспомогательных веществ используют наполнитель и, в случае необходимости, дезинтегрант и антифрикционное вещество, при этом порошки мемантина и наполнителя или, в случае необходимости, также порошки дезинтегранта и антифрикционного вещества просеивают, взвешивают и смешивают в указанных массовых пропорциях, мас.%:
| мемантин | 0,5-10,0 |
| наполнитель | остальное |
или
| мемантин | 0,5-10,0 |
| дезинтегрант | 0,2-40,0 |
| антифрикционное вещество | 0,2-10,0 |
| наполнитель | остальное, |
затем смесь порошков гранулируют методом сухой или влажной грануляции, после чего наполняют гранулятом капсулы.
