Раствор для инъекций на основе препаратов группы витаминов в и лидокаина

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается раствора для инъекций на основе препаратов группы витамина В и лидокаина, оказывающего благоприятное воздействие при воспалительных и дегенеративных заболеваниях нервов и двигательного аппарата, обладающего анальгезирующим действием, способствующего усилению кровотока и нормализующего работу нервной системы и процесс кроветворения. Раствор для инъекций содержит следующие компоненты: тиамина хлорид, пиридоксина гидрохлорид, цианокобаламин, лидокаина гидрохлорид, натрия гидроксид, бензетония хлорид, трилон Б и воду для инъекций. Раствор для инъекций получается нетоксичным, и его применение возможно у пациентов с угнетенной функцией печени, нуждающихся в лечении этим препаратом. 1 табл.

 

Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии - к раствору для инъекций на основе препаратов группы витамина В и лидокаина, благоприятно воздействующему при воспалительных и дегенеративных заболеваниях нервов и двигательного аппарата, обладающему анальгезирующим действием, усиливающему кровоток и нормализующего работу нервной системы и процесс кроветворения. Раствор для инъекций содержит следующие компоненты: тиамина хлорид, пиридоксина гидрохлорид, цианокобаламин, лидокаина гидрохлорид, натрия гидроксид, воду для инъекций и вспомогательные добавки, в качестве которых используют бензетония хлорид и трилон Б. Техническим результатом является получение нетоксичного препарата, соответствующего требованиям ГФ XI, стабильного при хранении более 2 лет.

Витамин В₁ (тиамин). Помимо профилактического и лечебного действия при соответствующем гипо- и авитаминозе, показаниями к применению витамина B₁ являются невриты, радикулит, невралгии, периферические параличи, при дерматозах неврогенного происхождения, зуде различной этиологии, пиодермии, экземе, псориазе (1, 2).

Витамин В₁₂ (цианокобаламин). Является фактором роста и стимулятором гемопоэза, оказывает благоприятное влияние на функции печени и нервной системы, активирует процессы свертывания крови, обмен углеводов и липидов, участвует в синтезе различных аминокислот. Цианокобаламин является высокоэффективным средством, помогающим при злокачественном малокровии, постгеморрагических (железодефицитных), алиментарных и других видах анемии. Назначают его также при лучевой болезни, заболеваниях печени (болезнь Боткина, гепатит, цирроз), при некоторых заболеваниях нервной системы, инфекциях и др. (1, 2).

Витамин В₆ (пиридоксин). Применяют витамин В₆ при В₆-гиповитаминозе, токсикозах беременных, анемиях, лейкопениях различной этиологии, заболеваниях нервной системы (паркинсонизм, радикулиты, невриты, невралгии), ряде кожных заболеваний и др. (1, 2).

Эти нейротропные витамины группы В оказывают благоприятное воздействие при воспалительных и дегенеративных заболеваниях нервов и двигательного аппарата, в высоких дозах обладают анальгезирующим действием, способствуют усилению кровотока и нормализуют работу нервной системы и процесс кроветворения.

Комбинированный препарат группы витамина В применяется при заболеваниях нервной системы различного происхождения: нейропатиях (диабетическая, алкогольная и др.), невритах и полиневритах, в т.ч. ретробульбарный неврит, периферических парезах, в т.ч. лицевого нерва, невралгиях, в т.ч. тройничного нерва и межреберных нервов, болевых синдромах - корешковый, миалгия, опоясывающий герпес (3).

Витамины группы В (тиамина хлорид, пиридоксина гидрохлорид, цианокобаламин) входят в витаминные комплексы, например патент РФ №2233155 «Способ получения витаминного комплекса в виде драже», ОАО "Щелковский витаминный завод".

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату является препарат, заявленный в патенте РФ №2225707 «Фармацевтическая композиция, обладающая анальгезирующим, улучшающим кровоснабжение, стимулирующим регенерацию нервной ткани и противоаллергическим действием», с приоритетом от 3 апреля 2003 года, заявитель ЗАО "Брынцалов-А".

Изобретение раскрывает состав комбинированного препарата, выполненного в виде раствора для инъекций, и способ его получения. Раствор содержит тиамина хлорид, пиридоксина гидрохлорид, цианокобаламин, лидокаин, бензиловый спирт, натрия полифосфат, калиевую соль гексацианистого железа, натрия гидроксид и воду в следующем соотношении, мас.%:

Тиамина хлорид 4,5-5,5

Пиридоксина гидрохлорид 4,5-5,5

Цианокобаламин 0,045-0,055

Лидокаина гидрохлорид 0,9-1,1

Бензиловый спирт 1,8-2,2

Натрия полифосфат 0,9-1,1

Калиевая соль гексацианистого железа (III) 0,009-0,011

Натрия гидроксид 0,54-0,66

Вода для инъекций - остальное.

На наш взгляд, данное изобретение имеет существенный недостаток: лекарственная форма содержит бензиловый спирт и калиевую соль гексацианистого железа (III).

Бензиловый спирт в качестве консерванта широко применяется в парфюмерной промышленности для растворения лаков, красок, иногда добавляется в качестве консерванта в физиологический раствор и в некоторые другие инъекционные препараты, используется в растворах для очистки и хранения контактных линз. Применение бензилового спирта в качестве консерванта в инъекционных лекарственных формах началось в 70-х годах двадцатого века.

Бензиловый спирт окисляется в организме до бензойной кислоты, связываясь с глицином в печени, а выделяется в виде гиппуровой кислоты. Считается, что токсичность бензилового спирта связана большей частью с его непосредственным действием, а не с продуктами его метаболизма (4-7).

Известно, что у недоношенных детей, младенцев раннего возраста бензиловый спирт и продукты его метаболизма накапливается в печени, вызывая метаболический ацидоз. В середине 80-х годов в научной литературе стали появляться сведения о вредном влиянии бензилового спирта, применяемого в качестве консерванта, на организм человека. Особая опасность прослеживается у новорожденных (особенно, недоношенных детей) и беременных женщин, что объясняется проникновением бензилового спирта через плаценту (8-11, 14). Бензиловый спирт вызывает смертельные отравления недоношенных младенцев при введении физиологического раствора, к которому был добавлен бензиловый спирт в качестве консерванта. Также развиваются нарушения состояния ЦНС, функций печени и почек, метаболический ацидоз, тромбоцитопения (4, 12, 13). Имеются сведения о развитии дыхательного коллапса при использовании антибиотика клиндамицина, в состав которого входил бензиловый спирт (14).

Для пациентов с угнетенной функцией печени, нуждающихся в лечении препаратами, содержащими в качестве консерванта бензиловый спирт, такое лечение будет особенно небезопасно.

Побочным действием препарата, содержащего бензиловый спирт, являются реакции повышенной чувствительности к бензиловому спирту - кожные реакции, аллергические отеки (17, 18). При наличии бензилового спирта в инъекционном препарате в инструкции по применению указывают на возможность таких аллергических реакций.

Другим небезопасным ингредиентом заявленного раствора является калиевая соль гексацианистого железа (ферроцианид калия), также обладающая токсическими свойствами, в частности мутагенными свойствами (15).

Также существенным недостатком известного раствора является его опалесценция, что указывает на неоднородность раствора, приводящую к уменьшению абсорбции при внутримышечном введении лекарственного средства и снижению желаемого терапевтического эффекта, а также к нежелательным реакциям в месте введения раствора.

Опалесценция раствора вызывается физико-химическими свойствами компонентов, в частности плохой растворимостью бензилового спирта в воде, что дает легкую опалесценцию раствора, увеличивающуюся при его стерилизации, и нарушает окраску раствора.

Задачей настоящего изобретения является устранение вышеперечисленных недостатков и создание на основе витаминов группы В и лидокаина эффективного нетоксичного препарата в форме раствора для инъекций, соответствующего требованиям ГФ XI, стабильного при хранении более двух лет.

Поставленная задача решается комбинированным препаратом, содержащим тиамина хлорид, пиридоксина гидрохлорид, цианокобаламин, лидокаин, натрия гидроксид и воду для инъекций, при этом раствор дополнительно содержит бензетония хлорид и трилон Б при следующем соотношении, мас.%:

Тиамина хлорид 4,5-5,5

Пиридоксина гидрохлорид 4,5-5,5

Цианокобаламин 0,045-0,055

Лидокаина гидрохлорид 0,9-1,1

Натрия гидроксид 0,5-0,62

Бензетония хлорид 0,05-0,15

Трилон Б 0,1-0,3

Вода для инъекций - остальное.

Нами предложено использовать в качестве консерванта бензетония хлорид, являющийся четвертичным аммониевым соединением - N,N-Диметил-N-[2-[2-[4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)фенокси]этокси]этил]бензилметанаминия хлорид. Во-первых, бензетония хлорид не имеет свойства накапливаться в печени, поэтому имеет более щадящий профиль метаболизма. Во-вторых, бензетония хлорид полностью растворяясь в воде, обладая свойствами катионных поверхностно-активных веществ, позволяет получать раствор препарата без опалесценции. Опытным путем было подобрано минимальное количество бензетония хлорида, необходимое для стерильности, безопасности продукта (16).

Динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (трилон Б), обладая комплексообразующими свойствами, снижает скорость распада органических веществ, лабильных к окислению или иной деструкции, индуцируемой ионами тяжелых металлов, а также позволяет достичь отсутствия кристаллизации активных веществ в течение длительного времени.

Изобретение осуществляется следующим образом.

В аппарат (сталь-эмаль, сталь или стекло) загружают воду и барботируют в течение 20-30 мин азотом, очищенным методом мембранной фильтрации. В 0,75 л воды для инъекций вносят тиамина хлорид в количестве 0,05 кг и лидокаина гидрохлорид в количестве 0,01 кг (раствор №1). Отдельно готовят раствор пиридоксина: в 0,4 л воды для инъекций вносят 1 М раствор натрия едкого 0,15 л (6 г едкого натрия) и пиридоксина гидрохлорида 0,05 кг (раствор №2). Смешивают оба раствора, рН полученного раствора в пределах от 4,4 до 4,6 (раствор №3). К 0,2 л раствора (№3) добавляют цианокобаламин в количестве 0,0005 кг и бензетония хлорида в количестве 0,001 кг. Перемешивают в течение 10 минут и смешивают с раствором (№3). К 0,1 л раствора (№3) добавляют 0,002 кг трилона Б, перемешивают в течение 10 минут и смешивают с раствором (№3). Раствор (№3) доводят водой для инъекций до 1 л, перемешивают в течение 10 минут, подвергают мембранной фильтрации (0,45-0,1 мкм) и разливают в стеклянные ампулы. Часть ампул подвергают стерилизации, другую часть оставляют без стерилизации. Условия хранения для каждого опыта составляли от +2°С до +8°С и от +10°С до +25°С. Качество препарата осуществлялось по следующим показателям: внешний вид; количественное содержание компонентов: тиамина хлорида (1), пиридоксина хлорида (2), цианокобаламина (3), лидокаина (4); прозрачность раствора; рН раствора в пределах от 4,3 до 4,8; должен быть стерильным и апирогенным. Препарат должен быть стабильным не менее 2 лет. Результаты экспериментов приведены в таблице №1.

Таблица №1
№№ опыта	Наличие бензетония хлорида	Наличие Трилона Б	Наличие стерилизации	Температурный режим хранения, °С	Срок несоответствия требованиям, мес	Показатели качества («+» - удовлетворяет требованиям, «-» - не удовлетворяет требованиям)
Внешний вид	pH	Количественное содержание компонентов 1-4	Стерильность, пирогенность	Прозрачность
1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11
1	Нет	Нет	Нет	+2 - +8	18	-	+	1 - +, 2 - +, 3 - -, 4 - +	-	-
2	Да	Да	Нет	+2 - +8	25	+	+	1 - +, 2 - +, 3 - +, 4 - +	+	+
3	Да	Да	Нет	+10 - +25	12	-	+	1 - +, 2 - +, 3 - -, 4 - +	-	-
4	Да	Нет	Да, 100°С, 10-20 мин	+2 - +8	20	-	+	1 -+, 2 -+, L 3 - -, 4 -+	+	-
5	Да	Да	Да, 100°С, 10-20 мин	+2 - +8	32	+	+	1 - +, 2 - +, 3 - +, 4 - +	+	+
6	Да	Да	Да, 100°С, 10-20 мин	+10 - +25	14	+	+	1 - +, 2 - +, 3 - -, 4 - +	+	-

Благодаря качественному и количественному подбору вспомогательных ингредиентов заявленная композиция (опыт №5) удовлетворяет требованиям, предъявляемым к парентеральным лекарственным формам - препарат соответствует требованиям отечественной фармакопеи и удовлетворяет нормативам показателей качества на протяжении срока годности - не менее 2 лет при температуре хранения от +2 до +8°С.

Список литературы

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства: в 2-х т. Т.2. Изд. 14-е. Москва: ООО «Новая волна», 2002. - С.72, 77, 79.

2. Харкевич Д.А. Фармакология. Изд. 6-е. Москва: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999. - С.422-425, 427, 429-430.

3. Энциклопедия лекарств. Регистр лекарственных средств России. Изд. 12-е. Москва: ООО «РЛС-2005», 2004. - С.578.

4. Вредные вещества в промышленности. Под редакцией В. А. Филова. НПО «Профессионал», Санкт-Петербург, 2004, Часть 1. С.47.

5. Hiller JL; Benda GI; Rahatzad M; Allen JR; Culver DH; Carlson CV; Benzyl alcohol toxicity: impact on mortality and intraventricular hemorrhage among very low birth weight infants. Reynolds JW Pediatrics. 1986, Apr; 77(4):500-6.

6. Lopez-Herce J; Bonet С; Meana A; Albajara L. Ann. Pharmacother.; VOL 29 ISS Jun 1995, P632, (REF 6).

7. Lovejoy FH Jr. Fatal benzyl alcohol poisoning in neonatal intensive care units. A new concern for pediatricians. Am J Dis Child. 1982, Nov; 136(11):974-5 [PubMed].

8. Gershanik JJ, Beecher B, George W, Sole A, Leither M, Kapadious С Gasping syn drome: benzyl alcohol poisoning. Clin Res 1981; 29:895a.

9. Brown WJ, Buist NRM, Gipson HTC, Huston RK, Kennaway NG. Benzyl alcohol poi soning: a cause of metabolic acidosis and death in neonatal infants. Lancet (In press).

10. Gruber CM. The pharmacology of benzyl alcohol and its esters. J Lab Clin Med 1923; 9:15.

11. Kimura ET, Darby TD, Krause RA, Brondyk HD. Parenteral toxicity studies with benzyl alcohol. Toxicol Appl Pharmacol 1971; 18:60.

12. http://www.ScienceLab.com.

13. http://toxnet.nlm.nih.gov/.

14. http://www.cdc.gov/.

15. http://www.conncoll.edU/offices/envhealth/MSDS/botany/P/Potassium-ferricyanide.

16. Отчет о доклиническом фармакотоксическом изучении препарата «Трибета Раствор для инъекций 2 мл», выпускаемом ОАО «Мосхимфармпрепараты» им. Н.А.Семашко». ФГУП «Государственный научный центр по антибиотикам». Москва. 2006.

17. www.allergyclinic.co.nz/guides/37.html.

18. Dermatitis. 2005; 16(4):203-208. ©2005 American Contact Dermatitis Society или www.medscape.com.

Комбинированный нетоксичный препарат в форме раствора для инъекций на основе препаратов группы витамина В и лидокаина, характеризующийся тем, что содержит тиамина хлорид, пиридоксина гидрохлорид, цианокобаламин, лидокаина гидрохлорид, натрия гидроксид, бензетония гидрохлорид, трилон Б и воду для инъекций при следующем содержании ингредиентов, мас.%:

Тиамина хлорида	4,5-5,5
Пиридоксина гидрохлорида	4,5-5,5
Цианокобаламина	0,045-0,055
Лидокаина гидрохлорида	0,9-1,1
Натрия гидроксид	0,5-0,62
Бензэтония хлорид	0,05-0,15
Трилон Б	0,1-0,3
Вода для инъекций	остальное