Средство для лечения зависимости от этилового спирта и/или от наркотиков, фармацевтическая композиция, активный ингредиент фармацевтической композиции, способ лечения зависимости от этилового спирта и/или от наркотиков для лечения психосоматических и неврологических осложнений у алкоголиков и/или наркоманов

Изобретения относятся к химико-фармацевтической промышленности и медицине и касаются средства для лечения зависимости от этилового спирта и/или от наркотиков, лечения психосоматических и неврологических осложнений у таких больных, а также относятся к фармацевтическим композициям, содержащим это средство, и к способу лечения психосоматических и неврологических осложнений этим средством. Заявленное изобретение заключается в создании нового лекарственного средства с минимальным побочным эффектом, что на сегодняшний день является актуальной проблемой для лечения подобных заболеваний. Средство для лечения зависимости от этилового спирта и/или от наркотиков представляет собой полипренолы формулы (1), где n=8-20. Средство обладает высокой эффективностью, не токсично. 4 н. и 1 з.п. ф-лы, 9 табл.

 

Изобретения относятся к области медицины, а именно к средству для лечения зависимости от этилового спирта и/или от наркотиков, лечения психосоматических и неврологических осложнений у таких больных, к фармацевтическим композициям, содержащим это средство и к способу лечения.

Алкоголизм - это прогредиентное заболевание, проявляющееся синдромом алкогольной наркоманической зависимости, в динамике которого наблюдаются характерные неврологические, психические и соматические расстройства, а также возникают и социальные конфликты. Под синдромом зависимости (понятие, введенное ВОЗ) имеется в виду группа симптомов, характеризующих чрезвычайное потребление спиртного. В последние годы в нашей стране наблюдается неуклонный рост потребления алкоголя и, соответственно, число больных алкоголизмом. В случае, когда количество алкоголя в крови составляет 0,04-0,05 процента, выключается кора головного мозга, человек теряет контроль над собой, утрачивает способность разумно рассуждать. При концентрации алкоголя в крови 0,1 процента угнетаются более глубокие отделы головного мозга, контролирующие движения. При концентрации алкоголя в крови 0,6-0,7 промилле может наступить смерть. Синдром алкогольной наркоманической зависимости представлен болезненным влечением к спиртному, утратой самоконтроля и абстинентным, похмельным состоянием.

Определение «наркоманическая зависимость» довольно точно отражает главное в клинической картине болезни и в состоянии больного, т.к. с этого момента характер его существования и состояние здоровья зависят от присутствия спиртного и/или наркотика в его организме или отсутствия его. От этого зависит настроение, самочувствие, состояние здоровья, поведение и образ жизни в целом. Алкоголизм представляет собой проблему, в которой находят отражение типичные для психиатрии трудности в познании причин и механизмов развития болезни.

Несмотря на очевидность этиологического фактора - токсического действия алкоголя, патогенез болезни рассматривается в различных аспектах - биологическом, психологическом, социокультуральном, генетическом и др. Поэтому достаточно обоснованной выглядит точка зрения, что алкоголизм может считаться мультифакториальным заболеванием, подверженность к которому определяется как наследственным предрасположением, так и влиянием среды.

Наибольшее значение в настоящее время придается биологическим теориям - влиянию острого и хронического потребления алкоголя на функцию нейрохимических систем мозга - дофамин-, серотонин-, ГАМКергическую и др. и опосредованную соответствующими медиаторами нейротрансмиссию. По мнению Joshida К., Engel J., Liljequst S. Naunyn. Schmiedebergs Arch. Phannacol. 1982, Oct., 321(1), 3-74, Liljequst S., Engel J., Psychopharmacolody (Beri)., 1982, 71-78 алкоголь действует на многие, возможно на все нейротрансмиттерные системы мозга. Гибель холинергических нейронов сопровождается не только снижением холинергических функций (что характеризует действие алкоголя), но может обусловливать снижение памяти при алкоголизме. Развитие абстинентного синдрома характеризуется снижением чувствительности катехоламиновых рецепторов, а изменение ГАМКергических функций может приводить к понижению судорожного порога и появлению судорог. Исследования показывают, что фосфатаза - медиатор дефосфорилирования в NMDA-рецепторах играет важную роль при передаче ингибирующих эффектов этанола на эти рецепторы. Влияние алкоголя на системы подкрепления связано в основном с дофаминергической системой. Но при этом имеет значение вызванное этанолом увеличение выделения дофамина в п.accumbens, функция которого модулируется серотонинергическими и опиоидергическими системами. Выделение дофамина усиливается при активации серотониновых (5-НТз) рецепторов, а блокада этих рецепторов при введении этанола предотвращает выделение дофамина. Блокада mi- и/или е-опиоидных рецепторов также тормозит стимулируемую алкоголем продукцию дофамина, т.е. опиоидная система тоже принимает активное участие в развитии свойственных алкоголизму расстройств. И.П.Анохина («Нейрохимические аспекты патогенеза хронического алкоголизма» в книге Патогенез, клиника и лечение алкоголизма, 1992, с.15-19) считает, что стержневой механизм формирования зависимости имеет сходство, несмотря на то, к какой химической группе относится вызывающий ее агент (алкоголь, морфин или др.). Общим звеном этого механизма является влияние на дофаминовую медиацию в области локализации систем подкрепления мозга. Алкоголь вызывает усиленный выброс нейромедиаторов из депо. Большое количество медиатора в синаптической щели обусловливает возбуждение системы подкрепления, что во многих случаях определяет положительную эмоциональную реакцию. Каждый новый прием алкоголя и/или наркотика, вызывая все новое и новое высвобождение медиатора, приводит к истощению его запасов, недостаточности соответствующих функций и ухудшению самочувствия больных. Это обусловливает стремление к новому приему алкоголя и/или наркотика (психологическая зависимость). Но дополнительное высвобождение медиатора под влиянием алкоголя вызывает еще большее истощение его запасов в депо: создается своего рода порочный круг. В дальнейшем выделение медиатора под влиянием алкоголя и/или наркотика обеспечивается в результате напряжения компенсаторных механизмов, определяющих развитие физической зависимости от алкоголя. При рассмотрении механизма действия алкоголя важно учитывать, что он является мембранотропным липофильным веществом, способным растворять липидные слои мембран, изменять состояние рецепторных комплексов мембран и проникать в нервные клетки. С этими основными свойствами связано его токсическое действие на ЦНС, проявляющееся прежде всего в синдроме алкогольной абстиненции - опьянения.

Концепция подкрепления является одной из ведущих в формировании зависимого поведения. Под положительным подкреплением (positive reinforcement, reward) понимают состояние, которое возникает при предъявлении животному какого-либо стимула (обычно эмоционально приятного, например пищи голодному животному) и приводит к усилению последующего поведения. Отрицательное подкрепление (negative reinforcement) - состояние, возникающее при поведении, в результате которого организм избавляется от какого-либо стимула (обычно эмоционально неприятного, опасного для жизни). Положительное подкрепление человеком воспринимается как положительная эмоция. В настоящее время учеными доказано, что под действием длительного употребления алкоголя в организме синтезируются психомоторные стимуляторы - амфетамины, которые находятся в определенной области мозга. Отказ от зависимости, попытка отказаться от алкоголя и/или наркотиков часто приводят больных в состояние депрессии. В настоящее время рассматривается роль недостаточности центральных дофаминергических систем в патогенезе депрессивных состояний.

Давно доказана взаимосвязь алкоголя с нарушениями памяти, существует прямая связь алкоголя с дефицитом внимания и гиперактивными болезненными симптомами.

Известно, что при лечении хронического алкоголизма применяют дезинтоксикационные средства, такие как сульфат магния, тиоловые препараты, капельно внутривенно вводят раствор глюкозу, инфузионные препараты хлорида натрия, глюконат кальция, которые нормализуют водно-солевой баланс. Широко используют витаминотерапию при лечении алкоголизма (назначают витамины группы В, никотиновую кислоту в больших дозах) как для купирования абстинентного синдрома, так и для лечения неврологических осложнений, алкогольных психозов в течение последующих 10 дней терапии. Используют соматические препараты - коронароактивные вещества, вещества, улучшающие мозговое, периферическое и коронарное кровообращение (такие как Глиатилин), гепатотропные и желчегонные препараты при гепатитах и циррозах печени. Седативные и снотворные препараты применяются для купирования абстинентных явлений и назначаются в течение длительного времени и после выхода из абстиненции, в основном это снотворные препараты барбитурового ряда. Эти препараты имеют массу противопоказаний и должны применяться в данном лечении с осторожностью, т.к. они являются синергистами алкоголя. У больных алкоголем имеется перекрестная толерантность к ним, поэтому снотворное действие наступает лишь при использовании доз, в 2-3 раза превышающих их обычные терапевтические дозы.

Кроме того, известно, что для лечения алкоголизма широко используются психотропные вещества - транквилизаторы и нейролептики (феназепам, метаквалон, сибазон, левомепромазин, аминазин, резерпинэтаперезин, галоперидол и др.) Транквилизаторы, в основном это препараты бензодиазепинового ряда (сибазон, диазепам, седуксен, реланиум), хлозепида (элениум, напотон), нозепама (тазепам, оксазепам), фенозепана и др. Однако все эти препараты имеют ряд побочных противопоказаний: вызывают привыкание у больных к этим препаратам и другого рода зависимость - лекарственную зависимость от препаратов, в т.ч. болезненное пристрастие - токсикоманию. Транквилизаторы вызывают также астению, вялость, сонливость, апатию, депрессию. Многие препараты сами сопутствуют возникновению побочных явлений в психосоматическом состоянии больных, например этаперезин (трилафон), под действием которого могут возникать экстрапирамидные нарушения в виде повышенного мышечного тонуса, тремора, судорог. Нейролептики, к которым относится галоперидол, который широко применяется для купирования абстиненции и снятия психомоторного возбуждения, при сопутствующих психозах у алкоголиков может вызывать ряд нежелательных последствий на ЦНС: экстрапирамидные последствия (паркинсонизм, гиперкинезы, дистонии и т.п.). При лечении нейролептиками возникает медикаментозный паркинсонизм, наблюдаются гиперкинетические и дискинетические синдромы.

Кроме того, все эти синтетические препараты обладают токсическим действием на печень, поджелудочную железу, многие из них противопоказаны при гепатитах, циррозах печени, панкреатитах, часто сопровождающих хронический алкоголизм, другие - при гипертонии, нарушении мозгового кровообращения, при сердечно-сосудистых заболеваниях, при язвах ЖКТ. Курс лечения, как правило, длительный и может привести к различным осложнениям, вплоть до нарушения памяти.

В патенте SU 629926, заявке WO 99/17779 описано использование препаратов разных групп: витамины, ноотропы, нейролептики, антидепрессанты, препараты лития, производные фенилалкиламина, бензидиазепины для лечения зависимости от этилового спирта и/или наркотиков, для лечения психосоматических и неврологических осложнений у алкоголиков и/или наркоманов.

Наиболее близким аналогом можно считать заявку WO 96/35425, в которой показано лечение алкогольной зависимости ингибиторами МАО. Недостатком способа является традиционное при лечении ингибиторами МАО нежелательное побочное влияние на печень с учетом ее довольно частого поражения у алкоголиков.

Задачи, на решение которых направлены изобретения, заключаются в создании нового средства и способа лечения зависимости от этилового спирта и/или наркотиков для лечения психосоматических и неврологических осложнений у алкоголиков и/или наркоманов, свободных от вышеперечисленных недостатков, а также поиск новых лекарственных средств с минимальным побочным эффектом, что на сегодняшний день является актуальной проблемой для лечения подобных заболеваний.

Поставленные задачи решены следующим образом.

Предложено средство для лечения зависимости от этилового спирта и/или от наркотиков для лечения психосоматических и неврологических осложнений у таких больных, которое представляет собой полипренолы формулы (1)

где n=8-20.

Предложена фармацевтическая композиция для лечения зависимости от этилового спирта и/или от наркотиков, для лечения психосоматических и неврологических осложнений у таких больных, которая включает эффективное количество полипренолов формулы (1)

где n=8-20,

и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, включая носители и/или растворители. Фармацевтическая композиция может быть выполнена в виде раствора, суспензии, капсулы, таблетки, в липосомальной форме.

Предложено применение полипренолов формулы (1)

где n=8-20,

в качестве активного ингредиента фармацевтической композиция для лечения зависимости от этилового спирта и/или от наркотиков для лечения психосоматических и неврологических осложнений у таких больных.

Предложен способ лечения зависимости от этилового спирта и/или от наркотиков для лечения психосоматических и неврологических осложнений у таких больных, отличие которого заключается в том, что вводят эффективное количество полипренолов формулы (1)

где n=8-20.

Поиск новых средств, которые могли бы замедлить процесс гибели нейронов или позволили бы выявить степень обратимости клинической картины тяжелого течения хронического алкоголизма (наркомании) с проявлениями энцефалополиневропатии, психозов и слабоумия привели нас к использованию в психиатрической практике растительных полипренолов формулы (1). Растительные препараты при лечении данной патологии наиболее предпочтительны в связи с их меньшей токсичностью (учитывая поражение печени и почек практически у всех больных с данной нозологической формой), возможностью длительного использования и уменьшением побочного действия психотропных препаратов.

Полипренолы формулы (1) это природная смесь олигомеров (изопренологов) ведет себя как одно вещество (Ропрен), но может быть разделена на обращеннофазных сорбентах на индивидуальные изопренологи. Ропрен получают из зелени хвойных пород (патент RU 2017782). Этот полипренол показал противоязвенное действие (Н.А.Скуя и др. Продукты переработки древесной зелени - перспективы использования в гастроэнтерологии В: Функциональная диагностика и эффективность лечения заболеваний органов пищеварения. Вильнюс, 1988, часть 4, с.675-676), гепатопротекторное (патент US 5731357), иммуномодулирующее (патент RU 2137479).

Предпочтительно получать более чистую фракцию изопренолов - Ропрен способом, описанным в патенте RU 2238291. Способ основан на экстракции древесной зелени хвойных и лиственных пород органическим растворителем, последующем выделении отстаиванием при охлаждении и фильтровании восков, отделении свободных кислот от полученного раствора экстрактивных веществ в углеводородном растворителе раствором щелочи, разделении полученного нейтрализованного раствора на раствор нейтральных веществ в углеводородном растворителе и водно-щелочной раствор солей органических кислот. От раствора нейтральных веществ отгоняют растворитель. Нейтральные вещества последовательно экстрагируют ацетоном и низшим спиртом. Массовое соотношение «нейтральные вещества - экстрагент» от 1:2 до 1:5 используют при обработке ацетоном. При этом нейтральные вещества, нерастворимые в ацетоне, представляют собой концентраты сложных эфиров высших жирных кислот с тритерпеновыми спиртами, стеринами, высшими жирными спиртами и остаток, растворимый в ацетоне. Ацетон отгоняют от остатка, остаток обрабатывают этанолом. При обработке остатка спиртом отделяется сумма дитерпеновых спиртов от нерастворимых в спирте ацетатов полипренолов, омылением которых спиртовым раствором щелочи получают концентрат полипренолов. Хроматографией указанного концентрата на силикагеле при соотношении вещество - сорбент 1:10 в гексане или в гексане с добавлением 5% и 10% диэтилового эфира при соотношении сорбент - растворитель 1:2 выделяют заявленные полипренолы с плотностью 0,893-0,897. На хроматограмме ВЭЖХ должны присутствовать пики, дающие по расположению и высоте типичную для полипренолов формулы (1) хроматограмму. Условия хроматографии: колонка размером 3,0×150 мм, заполненная октадецилсиликагелем типа Х-Terra С₁₈, или аналогичная, подвижная фаза - смесь ацетон: метанол (80:20), скорость потока - 1 мл/мин.

В случае необходимости получения сухого вещества концентрат полипренолов подвергают лиофильной сушке.

Основанием для применения полипренолов соединения формулы (1) по заявленному назначению послужило выявление ряда новых активностей, ранее неизвестных для него.

Ропрен может служить экзогенным источником изопреноидных звеньев, из которых образуется эндогенный продукт в организме - долихол. Изопреновые звенья, из которых состоит Ропрен, могут использоваться организмом как для построения холестерина, так и для построения убихинона - жизненно важных метаболитов для организма. Препарат Ропрен, который относится к экзогенным изопреноидам, может оказаться перспективным препаратом для лечения различных психических заболеваний, в том числе алкоголизма. Многочисленные исследования показали, что алкоголь влияет на метаболизм долихола: в крови и в моче его уровни у алкоголиков значительно повышены, что является биомаркером хронических алкоголиков (патент US 5747346).

В настоящее время появились новые данные, указывающие, что одним из липидов миелиновой оболочки нервов является долихол. Долихол обнаружили в черной субстанции мозга в нейромеланине, причем его содержание достаточно велико - до 15% (Joshida К., Engel J., Liljequst S. Naunyn. Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1982, Oct., 321(1), 3-74, Investigation of lipid component of neuromelani (NM). Обычно в мембранах преобладают белки, но в случае миелиновой оболочки нервов три четверти массы составляют липиды. При алкоголизме развивается токсическая дисметаболическая энцефалопатия, которая связана с метаболическими расстройствами и расстройствами функции периферической нервной системы, при которой поражаются миелиновые волокна нервов. В этом случае Ропрен может оказаться перспективным для восстановления миелиновой оболочки нервов при токсическом поражении алкоголем и/или наркотиками или другими повреждающими факторами. Кроме того, можно предположить, что Ропрен, имея в своем составе полиизопреновые звенья, как и долихол, проявляет мембранноактивные свойства, влияющие на текучесть и вязкость мембран. По-видимому, за счет связывания полиизопреноидного фрагмента на его а-конце с гликопротеинами, а затем и с белком происходят облегчение транспорта белка или пептида и передача нервного импульса даже без повреждения миелинового волокна - без патологии в организме.

Как известно, алкоголь действует на дофаминовые рецепторы, ингибируя их и приводя к депрессии. Нигростриатумная зона мозга, в которой обнаружили аналог, как раз регулирует дофаминергическую передачу нервного импульса. Недостаточность дофаминергической нигростриатумной системы как дизрегуляционный механизм приводит к дофаминзависимому депрессивному синдрому, а именно в нигростиатумной системе мозга (или черной субстанции) был обнаружен долихол, но какую функцию он выполняет там - пока неизвестно. (Н.А.Крупина, Г.И.Крыжановский. Недостаточность нигростриатумной системы как дизрегуляционный механизм дофаминзависимого депрессивного синдрома. Неврологическая психиатрия, 2002, 103, №4 с.42-47).

Ранее были проведены исследования терапевтических свойств Ропрена, которые показали, что наиболее выраженный лечебный эффект получается от терапии Ропреном у больных в случае сочетанной патологии: черепно-мозговой травмы, алкоголизма и/или наркомании на фоне сосудистой деменции. Наблюдались улучшение показателей психического статуса по шкале MMSE в среднем на 9-15 баллов, улучшение биохимических показателей крови и положительная динамика ЭЭГ. Также было замечено улучшение общего состояния больных при депрессии и уменьшение тревожно-депрессивных и ипохондрических жалоб. Было установлено, что Ропрен обладает нормализующим действием на ферменты бутирилхолинэстеразу (БуХЭ-маркер БА) и моноаминооксидазу (МАО-маркер депрессивного состояния), что дало повод сделать заключение о том, что Ропрен обладает модулирующим действием на активность ферментов, выполняющих функцию нейромедиаторов и участвующих в холинэргической трансмиссии нейронов, и обладает положительным эффектом при лечении данных патологий.

В Институте эволюционной физиологии и биохимии им. И.М.Сеченова были проведены экспериментальные исследования на животных по изучению действия препарата Ропрен на различные отделы головного мозга. Было установлено защитное, восстанавливающее действие препарата на головной мозг при токсическом поражении организма четыреххлористым углеродом в различных отделах головного мозга: в стриатуме, гипоталамусе и продолговатом мозгу. Действие препарата Ропрен связывают с участием его в процессах репарации поврежденных клеточных мембран, а также в процессах трансформации фермента за счет изменения вязкости липидного бислоя мембран митохондрий мозга.

Исходя из литературных и экспериментальных данных, можно предположить, что полипренолы формулы (1) проявляют мембранноактивные свойства, влияющие на текучесть и вязкость мембран, а, учитывая их участие в процессах репарации поврежденных клеточных мембран, а также в процессах трансформации фермента за счет изменения вязкости липидного бислоя мембран митохондрий мозга, они могут оказаться очень перспективными для лечения хронического алкоголизма и/или наркомании (в частности, одного из проявлений - энцефалополиневропатии).

Патогенез алкоголизма и/или наркомании - это сложный многозвенный процесс. Его сложная структура представлена как общими нейродинамическими расстройствами, так и локальными, а точнее системными нейродинамическими расстройствами в виде мощного комплекса патологических условных и безусловных рефлексов на алкоголь (наркотик), в целом составляющего алкогольную и/или наркотическую доминанту в патофизиологическом смысле слова у больных. Кроме того, в клиническую картину алкоголизма (наркомании) включаются и различные по тяжести хронические психические расстройства (психопатоподобные состояния, чувственное оскудение, слабоумие), а также многообразные соматоневрологические осложнения.

Неврологические нарушения при хроническом алкоголизме и/или наркомании могут проявляться расстройством вегетативной нервной регуляции и различными симптомами поражения центральной нервной системы и возникновением полинейропатии. На поздних стадиях развития зависимости наблюдается значительное понижение сухожильных рефлексов и даже полное их отсутствие (проявление полиневрита). Кожные рефлексы (брюшные, кремастерные) обычно повышены, иногда снижены или отсутствуют. В трезвом состоянии часто вызываются патологические рефлексы лица - рефлексы орального автоматизма, симптом Маринеско, а также часто отмечается статическая (пошатывание в позе Ромберга), реже динамическая атаксия. Учитывая поражение нервных волокон при хроническом алкоголизме - развитие так называемой алкогольной энцефалополиневропатии в течение нескольких лет, авторы выявили, что он может быть эффективен не только как гепатопротектор по своему прямому назначению при хроническом алкоголизме и связанных с ним поражениях печени (RU 2252026), но и как средство, улучшающее прохождение нервного импульса при повреждениях миелинового волокна для лечения полиневритов и различных парезов у больных алкоголизмом и/или у наркоманов.

В лечении алкоголизма и/или наркомании очень важным является более раннее его начало. В терапии нуждаются и больные в первой стадии болезни, у которых уже сформировался симптом зависимости. Лечение должно быть непрерывным и длительным и возможно более индивидуализированным, а также комплексным, патогенетически обоснованным. Необходима преемственность в лечении, и конечной его целью должно быть не только воздержание от спиртного и/или от наркотика, но и формирование у больного активных установок с сознательным отказом от любых форм их приема.

Лечение каждого больного включает следующие задачи:

1 - устранение нарушений в психической и соматической сфере, вызванных злоупотреблением алкоголем и/или наркотиком,

2 - подавление болезненого влечения к алкоголю и и/или наркотикам,

3 - поддержание установки на антиалкогольный (без наркотиков) образ жизни, социальную поддержку. В одном курсе лечения эти задачи разделяются на 3 этапа: 1-й этап включает купирование острых явлений алкогольной интоксикации и абстиненции, нормализацию психического состояния (аффективных расстройств, различных неврозов, депрессий, неврологических расстройств и интенсивную терапию, направленную на устранение нарушений метаболического характера как со стороны ЦНС, так и сердечно-сосудистой системы, органов пищеварения. 2-й этап предполагает активную противоалкогольную терапию, направленную на подавление болезненного влечения, выработку отвращения, в том числе и отказ от наркотиков и т.д. Симптоматическое и соматоневрологическое лечение продолжается на этом этапе. 3-й этап - это психотерапевтическое воздействие, направленное на изменение образа жизни.

Для введения больным полипренолов формулы (1) их можно использовать как в виде самостоятельного средства, так и в составе фармацевтических композиций в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями, растворителями и вспомогательными средствами.

Эффективное по заявленному назначению количество находится в пределах от 1 до 150 мг в сутки и может вводиться в виде одной дозы или нескольких доз. Более конкретные количества зависят от вида патологии, состояния больного, наличия сопутствующих заболеваний, поскольку выбор доз и длительность лечения строго индивидуальны.

Примеры фармацевтических композиций включают любые твердые (таблетки, пили, капсулы, гранулы и т.д.) или жидкие (растворы, суспензии, эмульсии) лекарственные формы для приема внутрь, традиционные формы для парентерального введения или для ректального (в виде свеч) введения.

Композиции для приема внутрь могут содержать традиционные для них наполнители, их можно готовить в твердой или жидкой форме: в виде таблеток, капсул, раствора, суспензии или сиропа; они могут содержать любые приемлемые эксципиенты, такие как связующие агенты (например, сахар, желатин, сорбитол, карагинан или поливинилпирролидон), наполнители (лактоза, лецитин, крахмал, фосфат кальция, сорбитол), таблетирующие лабриканты (например, стеарат магния, дилксид кремния), дезинтеграторы (например, гидроксипропилкрахмал, глицерин, поливинилпирролидон, микрокристаллическую целлюлозу, карбоксиметилцеллюлозу), увлажнители (например, натрия лаурил сульфат), поверхностно-активные или диспергирующие вещества. Жидкие формы для приема внутрь могут включать растворители (вода, растительные или животные масла), декстрозу, иные растворы сахаридов, гликоли и поверхностно-активные или диспергирующие вещества (ПАВ). Указанные композиции готовят традиционными общепринятыми методами. Такие методы включают смешивание активного ингредиента с носителем, который может включать один или более вспомогательных ингредиентов, и получение из смеси готового к продаже продукта.

Таблетки можно получать прессованием на соответствующем оборудовании, при этом активный ингредиент в случае необходимости смешивается со связующими добавками (например, повидоном, желатином, гидроксипропилметилцеллюлозой), лубрикантами, инертными растворителями, дезинтеграторами (такими как производные целлюлозы, поперечно-связанный повидон, натрия карбоксиметилцеллюлоза), поверхностно-активными или диспергирующими веществами. Таблетки, полученные формованием на соответствующем оборудовании, содержат смесь увлажненного порошка соединения формулы (1) с инертными жидкими растворителями. В случае необходимости таблетки можно покрывать оболочкой для замедленного или контролируемого высвобождения активного ингредиента. Оболочки можно получать, например, из гидроксипропилкрахмала, 2-х основного фосфата натрия, глицерина или гидроксипропилметилцеллюлозы или ее смеси с желирующими веществами (каррагинан, желатин, воски) в разных соотношениях для обеспечения желательного профиля высвобождения.

Композиции для парентерального введения можно готовить как традиционными в фармации методами (растворы, суспензии), так и в виде водных микроэмульсий согласно патенту RU 2189231 на основе раствора Хенкса с 10% этанола или другими методами. Они могут включать воду, фармацевтически приемлемые жиры или масла, спирты или другие органические растворители, поверхностно-активные вещества и/или антиоксиданты, консерванты. Обычные концентрации соединения формулы (1) находятся в диапазоне от 0,1% до 80%. Готовые составы могут содержать разовую дозу или выполняться в виде ампул или флаконов, содержащих несколько разовых доз. Готовые лекарственные формы в случае необходимости могут содержать стабилизаторы, буферные системы и иные вспомогательные средства.

Средства для ректального введения могут включать традиционные для данной формы парафин, растительные, животные или минеральные жиры и масла, эмульгаторы, полиэтиленгликоль, лаурилсульфат или соли лаурилсульфата или натрия гидрокарбонат.

Примеры фармацевтических композиций:

Пример №1: жидкая пероральная форма.

Соединение формулы (1) - 10-60 мас.%

Растительное масло рафинированное дезодорированное - остальное до 100 мас.%.

Смешивают Ропрен и растительное масло (подсолнечное или кукурузное, или арахисовое, или соевое, или оливковое) в указанной пропорции, разливают во флаконы с дозатором, стерилизуют.

Пример №2: суспензия для парентерального введения, мас.%:

Соединение формулы (1)	20
Tween 80	25
Этанол	4
Полипропиленгликоль	10
Апирогенная вода	Остальное до 100

Соединение формулы (1) смешивают с этанолом, полипропиленгликолем, добавляют подогретую воду и интенсивно перемешивают, разливают в ампулы, стерилизуют.

Пример №3: желатиновые капсулы, мг:

Соединение формулы (1)	40,0
Сополимер метакриловой кислоты	10,4
Тальк	5,0
Сополимер метакриловой и акриловой кислот	15,6
Глицерола триацетат	2,9
Магния стеарат	13,1

Указанные ингредиенты смешивают, помещают в капсулы белого цвета, состоящие из желатина с добавлением титана диоксида, упаковывают во флаконы или в блистерную упаковку, стерилизуют.

Пример №4: жидкая липосомальная форма препарата, мас.%:

Соединение формулы (1)	0,4-5,0
Лецитин	4,0-50
Консервант	0,001-0,2
Вода	Остальное до 100

Липосомальную форму готовили методом механического эмульгирования в жидкой фазе из соевого лецитина, подвергнутого дополнительной очистке. Соединение формулы (1) вводили в состав липида в растворе хлороформа с последующим упариванием, после чего добавляли воду и проводили эмульгирование.

Пример 5. Мягкие желатиновые капсулы, мас.%:

Соединение формулы (1)	5-15
Соевое масло	10-50
Оболочка капсулы	Остальное до 100

Были проведены исследования лечебной эффективности Ропрена при хроническом алкоголизме (наркомании) и последствиях, связанных с этими заболеваниями. Сравнивали эффективность терапии Ропреном с базовой терапией при лечении хронического алкоголизма, а также оценивали безопасность препарата «Ропрен» при лечении вышеперечисленных болезней и/или состояний и побочные эффекты.

Клинические испытания препарата проведены на базе муниципальных учреждений «Больница Святого Георгия, г.Санкт-Петербург, больница №30 им.Боткина, г.Санкт-Петербург, 1 и 2 терапевтические отделения клиник СПб. МАПО и Центра по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями СПб, которые показали его безопасность и эффективность.

Кроме того, были проведены клинические испытания препарата на базе психиатрической больницы №3 им. И.И.Скворцова-Степанова (Санкт-Петербург). Оценивали влияние препарата Ропрен: на риск развития осложнений после отравления алкоголем, наркотиками, психический и неврологический статус пациента до и после лечения препаратом (психические и неврологические нарушения, изменение биохимических показателей крови и данных ЭЭГ).

Оценка дана методом неврологического и психиатрического контроля с учетом анамнеза больных, с использованием шкал («лист симптомов», шкала HADS, шкала Янга), а также данных энцефалографии (ЭЭГ). Проведена компьютерная обработка данных ЭЭГ, при помощи которой выявляются изменения ритмов при наличии эпиактивности в мозге, т.к. при алкоголизме часто наблюдаются на ЭЭГ эпикомплексы. Оценивали влияние препарата Ропрен на сопутствующие нарушения, связанные с алкоголизмом: полиневрит конечностей до и после лечения (по шкале Янга), а также на динамику при наличии эпилептических припадков и паркинсонического синдрома.

Диагноз заболевания ставился на основании оценки анамнеза заболевания каждого больного врачом психиатором, неврологом и врачом функциональной диагностики по данным ЭЭГ. Диагностика больных проводилась с использованием скрининговых шкал, которые позволяют оценить тяжесть заболевания и степень прогрессирования процесса, а также оценить действие нового лекарственного препарата.

Важную информацию дали параклинические обследования, которые включают ЭЭГ, биохимическое исследование крови, печеночные ферменты, клинический анализ крови, мочи. На основании всех этих данных были отобраны больные и поставлен диагноз: «Хронический алкоголизм 2 стадии, наркомания».

Для оценки общего состояния пациентов, их эмоционального фона и социально-бытовых возможностей до и после лечения использовались следующие обследования и методики.

Больные обследовались клиническим психиатрическим методом путем проведения полуструктурированного интервью. Методика оценки эмоционального фона (международная шкала тревоги и депрессии) HADS (Андрющенко А.В. и др. Сравнительная оценка шкал CES-D, BDI, HADS (d) в диагностике депрессий и общемедицинской практике, журнал Неврология, Психиатрия, 1997, №9, с.60-81) до и после лечения. Для интерпретации данных по этой шкале учитывается суммарный показатель по каждой подшкале (А - тревога, Д - депрессия). При этом выделяются 3 области значений: - 0-7 баллов - «норма»; 8-10 - «субклинически выраженная тревога/депрессия»; 11 баллов и выше - «клинически выраженная тревога/депрессия». Оценка соматовегетативного статуса с помощью опросника «лист симптомов» проводилась до и после завершения лечения.

Больные были осмотрены психиатром и неврологом до начала терапии, через 15 дней и после завершения курса терапии (30 дней). Для оценки эффективности терапии в контрольной и опытной группе больных проводилась ЭЭГ для установления картины мозговой деятельности при данном заболевании до и после лечения по стандартной методике. Постоянная времени - 0,3 с, полоса пропускания по высоким частотам - 30 Гц, 19 электродов располагались по международной схеме «10-20». Использовался усредненный способ отведения биопотенциалов. В качестве усредненного электрода (Av) использовалась сумма потенциалов всех активных электродов, деленная на их количество. Индифферентным электродом служил усредненный ушной электрод. В течение 2-х минут проводилась регистрация ЭЭГ в состоянии спокойного бодрствования с закрытыми глазами, далее проводилась проба с открыванием и закрыванием глаз, ритмическая фотостимуляция (РФС) и двухминутная гипервентиляция. РФС проводилась дискретно в диапазоне частот от 2 до 35 Гц с интервалом в 2 Гц (мощность вспышки - 0,3 Дж, длительность 50 мкс). Каждая частота подавалась в течение 5-6 с, пауза между стимуляциями составляла 10-12 с.

Для оценки функционального состояния мозга использовали метод, разработанный (Поворинский А.Г., Заболотных В.А., Пособие по клинической энцефалографии, 1987). Визуальный анализ ЭЭГ состоял в оценке процентного содержания (индексов) ритмов, выраженности реакции усвоения ритмов (РУР) в баллах и выраженности БЭА в баллах. На основании этого определялся тип ЭЭГ по классификации, предложенной И.А.Святогор. Кроме визуального анализа ЭЭГ нами также использовался спектральный метод оценки биоэлектрической активности.

Для диагностики периферической сенсомоторной нейропатии проводили общепринятое неврологическое клинико-инструментальное обследование, включающее оценку шкалы симптомов - НСС (Neuropaty Symptom Score или нейропатической симптоматический счет) и шкалы признаков НДС (Neuropaty Disability Score или нейропатический дисфункциональный счет) (Young MJ, 1993). Степень тяжести периферической сенсомоторной нейропатии оценивали на основании исследования порогов 4 видов чувствительности (тактильной, болевой, температурной и вибрационной) и исследования рефлексов (ахилловых и коленных) на основании стандартизированных тестов, принятых в международной практике для исследования периферической сенсомоторной нейропатии. Порог вибрационной чувствительности исследовали при помощи градуированного неврологического камертона (tuning fork), вибрирующего с частотой 128 Гц и биотезиометра (Bio-Medical Instrument Co., США).

Для количественной оценки порогов тактильной, болевой, температурной и вибрационной чувствительности присваивались баллы в зависимости от уровня нарушения от 0 до 5 баллов), для перевода нарушений ПВЧ из условных единиц в баллы НДС разработан специальный алгоритм: нарушение рефлексов также выражалось в баллах (от 0-2 баллов). Сумма средних значений каждого вида чувствительности по двум конечностям и сумма значений каждого из 4 рефлексов составляли полную шкалу HADS (Young M..J, 1993).

Клиническая характеристика больных до лечения в контрольной и опытной группах приведена в таблице 1.

Таблица 1.
Характеристика больных	Контрольная группа, п=30 человек	Опытная группа, п=60 человек
Возраст больных	62,83±13,89	56±13,0
Мужчины: женщины	27:3 (9:1)	47:13 (3,6:1)
Средняя продолжительность заболевания	9,8±1,97	9,9±1,69
Длительность заболевания:
До 5 лет	36,7%	31,7%
6-10 лет	43,3%	45,0%
свыше 10 лет	20%	23,3%
Число больных с пневмонией	23,3%	11,7%
Число больных с гепатитами «В», «С»	30,0%	33,3%
Число больных, принимавших наркотики (героин, опий)	3,3%	13,3%
Число больных ВИЧ-инфицированных	3,3%	11,7%
Число больных, с сахарным диабетом 2-й степени СД-2	13,3%	5%
Число больных с судорожным синдромом	10,0%	20%
Число больных с острым алкогольным синдромом	3,3%	5%
Число больных с острым алкогольным галосуицидом	3,3%	5%
Число больных с ИБС и гипертонией 2-й степени	23,3%	5%
Число больных с токсикоманией и отравлениями	-	6,7%
Число больных с онкологией	-	1,7%
Число больных с черепно-мозговой травмой	-	3,3%
Число больных с корсаковским амнестический синдромом	-	3,3%
Число больных с вторичным сифилисом	-	3,3%
Число больных шизофренией	-	5%
Число больных с ожирением 3-4-й степени	-	3,3%
Число больных с клещевым энцефалитом	-	1,7%

Методика лечения в опытной группе больных - основная группа включала введение инфузионных жидкостей, физ. растворов, глюкозы в количестве до 1,0-2,5 литров в сутки с последующей дегидратацией с использованием мочегонных средств и прием Ропрена вместо витаминов группы В по 8 капель 3 раза в день в виде масляного раствора до еды в течение 1 месяца.

Основная группа не получала лечения ноотропами, витаминами группы В и церебропротекторами (эти препараты получала только контрольная группа).

В результате проводимой терапии соединением формулы (1) получена отчетливая положительная динамика в отношении психосоматических и неврологических симптомов. При этом как в частоте встречаемости симптома, так и в его степени выраженности (глубине). Особенно выраженное улучшение (субъективное и объективное) общего состояния пациентов, исчезновение тревоги, жалоб депрессивного плана, ипохондрических жалоб наблюдалось у больных во время лечения Ропреном. Отмечена высокая эффективность действия препарата в отношении психосоматических осложнений. Показатели психосоматического состояния больных приведены по опроснику «лист-симптомов» (табл.3).

Изменения психосоматического состояния больных с хроническим алкоголизмом в опытной и контрольной группах до и после лечения препаратом Ропрен по госпитальной шкале тревоги/депрессии HADS показаны в таблице 2.

Таблица 2
Характеристика больных	Опытная группа Больных 60 человек	Контрольная группа Больных 30 человек
До лечения	После лечения	До лечения	После лечения
Возраст больных	От 17 до 74 лет, средний 56±13 лет	От 25 лет до 83 лет, средний 62,83±13,89 г.
Мужчины: женщины	47:13	27:3
Длительность заболевания	От 3 до 20 лет	От 3 до 20 лет
Оценка тяжести в баллах тревоги/депрессии по шкале HADS, %
Отсутствие депрессии, норма (0-5 баллов)		80,0% (48 чел)		55,2% (16 чел)
Субклинически выраженная форма тревоги/депрессии (6-10 баллов)		16,7% (10 чел)		41,3% (12 чел)
Клинически выраженная форма тревоги/депрессии (11 баллов и выше)	100% (60 человек)	3,3% (2 чел)	100% (29 человек)	3,5% (1 чел)

Изменения психосоматического состояния больных хроническим алкоголизмом в опытной и контрольной группах до и после лечения препаратом Ропрен по опроснику «лист симптомов»

Таблица 3
Характеристика больных	Опытная группа Больных 60 человек	Контрольная группа Больных 30 человек
До лечения	После лечения	До лечения	После лечения
Возраст больных	От 17 до 74 лет, средний 56±13 лет	От 25 лет до 83 лет, средний 62,83±13,89 г.
Мужчины: женщины	47:13	27:3
Длительность заболевания	От 3 до 20 лет	От 3 до 20 лет
Оценка тяжести в баллах тревоги/депрессии по опроснику «лист симптомов», %
Отсутствие депрессии, норма (0-5 баллов)		75,0% (45 чел)		37,9% (11 чел)
Депрессия сохраняется (6 баллов и выше)	100% (60 человек)	25% (15 чел)	100% (29 человек	62,1% (18 чел)

Как видно из таблиц 2, 3, в психическом состоянии больных происходит явное улучшение состояния:

В опытной группе больных после лечения Ропреном по опроснику "лист симптомов":

- Улучшение наступило, нет признаков депрессии у	75% больных
- Депрессия сохраняется у	25% больных
- Улучшение наступило, нет признаков депрессии
(по шкале HADS)	у 80% больных
- Депрессия сохраняется у	20% больных.

Следует отметить, что, в среднем, на 3-6 день терапии больные начали сообщать врачам об улучшении самочувствия: «Стало намного легче... светлее голова... появилась возможность что-либо делать...» и так далее. Исчезли тяготившие больных чувство внутреннего напряжения, тревоги, неприятные соматические ощущения. В 90% случаев отмечалось выраженное повышение настроения с некоторым эйфорическим оттенком. В 80% исчезли беспокоившие больных головные боли, головокружения, шаткость при ходьбе, онемение конечностей, тремор тела.

Значительно улучшилось общее соматическое состояние пациентов. Уменьшилась плаксивость, раздражительность, склонность к аффективным вспышкам, отмечалось улучшение сна. У шести больных с тревожно-депрессивной симптоматикой полностью купировалась психотическая симптоматика без использования антидепрессантов. Таким образом, Ропрен проявляет эффективность при лечении алкогольного абстинентного синдрома на фоне хронического алкоголизма и/или наркомании, что выражается в уменьшении депрессии, абстинентного синдрома.

Отмечена высокая эффективность действия препарата в отношении неврологических осложнений: со стороны церебральной очаговой симптоматики и полинейропатии (ПНП).

В анамнезе больных отмечалась динамика мозговой очаговой и мозжечковой пирамидной симптоматики. Неврологический статус оценивался до терапии, на 15-й день и в конце курса - 30-й день (±2-3 дня) (табл.4). Оценка эффективности лечения оценивалась по 5 баллам: значительное улучшение (1 балл), улучшение (2 балла), незначительное улучшение (3 балла), без эффекта (4 балла), ухудшение (5 баллов)

Динамика неврологического статуса (очаговая мозговая симптоматика)

Таблица 4
№	Степень улучшения	Контрольная группа больных (n=30)	Опытная группа больных (n=60)
1	Значительное улучшение	10% (3 чел.)	49,2% (29 чел.)
2	Улучшение	26,7% (8 чел.)	32,2 (19 чел.)
3	Незначительное	43,3% (13 чел.)	15,2% (9 чел.)
	улучшение
4	Без эффекта	13,3% (4 чел.)	1,7% (1 чел.)
5	Ухудшение	6,7% (2 чел.)	1,7% (1 чел.)

Как видно из таблицы 4, отмечается значительно более яркий и выраженный регресс очаговой церебральной симптоматики на фоне лечения препаратом Ропрен. Хроническое воздействие алкоголя более чем в 90% случаях приводит к поли нейропатии (ПНП), которая выражается в парестезии и онемении конечностей, боли, жжении, в снижении рефлексов, снижении болевого порога, вибрационной, температурной, тактильной чувствительности конечностей рук и ног (Тринитатский Ю.В., Тринитатский И.Ю. Лечение хронических демиелинизирующих полинейропатий. Гос. Мед университет, Ростов-на-Дону, 2003, с.176). Алкогольный полиневрит представляет собой первичный дегенеративный процесс с распадом миелина, разрушением осевых цилиндров и заменой нервной ткани соединительной, богатой сосудами. Поражаются, прежде всего, двигательные нервы: раньше всего лучевой нерв в верхних конечностях и перинеальные нервы в нижних конечностях. Вовлекаются в патологический процесс грудные и диафрагмальные нервы. Нередко поражаются зрительный нерв, сетчатка. Почти всем больным, осмотренным неврологом, был поставлен диагноз: Токсическая энцефалополинейропатия. В контрольной группе больных с диагнозом полинейропатия было 86,2% (25 человек) больных, в опытной - 95% (57 человек) из 60 наблюдавшихся человек.

Таблица 5 Характеристика больных с полинейропатией в контрольной группе до и после лечения на базисной терапии по шкале Янга
Характеристика больных	До лечения	После лечения
Через 15 дней	Через 30 дней
Возраст	От 25 до 83 лет
Мужчины: женщины	26:3
Длительность заболевания	От 3 до 20 лет
Оценка тяжести в баллах нейропатии по шкале Янга, %
Умеренная форма (3-5 баллов)	13,8 (4 чел.)	17,3 (5 чел.)	34,5 (10 чел.)
Выраженная форма (6-8 баллов)	44,8 (13 чел.)	48,3 (14 чел.)	48,3 (14 чел.)
Тяжелая форма (9-10 баллов)	27,6 (8 чел.)	20,7 (6 чел.)	3,4 (1 чел.)
Не было ПНП	13,8 (4 чел.)	13,8 (4 чел.)	13,8 (4 чел.)
Норма (выздоровели)	Нет	Нет	нет

Таблица 6 Характеристика больных с полинейропатий в опытной группе до и после лечения препаратом Ропрен по шкале Янга
Характеристика больных	До лечения	После лечения
Через 15 дней	Через 30 дней
Возраст	От 17 до 74 года
Мужчины: женщины	47:13
Длительность заболевания	От 3 до 20 лет
Оценка тяжести в баллах нейропатии по шкале Янга, %
Умеренная форма (3-5 баллов)	23,3 (14 чел)	58,4 (35 чел.)	76,6 (46 чел.)
Выраженная форма (6-8 баллов)	45,0 (27 чел.)	33,3 (20 чел.)	8,4 (5 чел.)
Тяжелая форма (9-10 баллов)	26,7 (16 чел.)	3,3 (2 чел.)	Нет
Отсутствие ПНП	5,0 (3 чел.)	5,0 (3 чел.)	5,0 (3 чел.)
Норма (выздоровели)			10,0 (6 чел.)

Таким образом, из 95% больных хроническим алкоголизмом с осложнением ПНП у 10% больных после лечения препаратом Ропрен признаков ПНП не обнаружено - они выздоровели. В контрольной группе никто не выздоровел к концу лечения. Следует отметить, что эффект от лечения в опытной группе наступал у основной массы больных к 15-му дню лечения. Как видно из таблицы 6, эффективность от лечения препаратом Ропрен наиболее видна с тяжелой формой ПНП, когда добиться успеха в лечении ПНП достаточно сложно.

При сравнении эффективности двух способов лечения было установлено, что способ лечения хронического алкоголизма с помощью препарата Ропрен более результативен: купирование депрессии и полиневропатических нарушений при хроническом алкоголизме наступает в среднем в 2 раза раньше, чем на основной базисной терапии. Лечебная эффективность базисной терапии в зависимости от длительности заболевания падает, а лечебная эффективность терапии с препаратом Ропрен растет (таблица 7).

Таблица 7 Сравнительная оценка действия терапии в контрольной и опытной группах больных по госпитальной шкале тревоги и депрессии (HADS) в зависимости от длительности заболевания (в баллах).
Средние значения в контрольной и опытной группах	Длительность заболевания До 5 лет	Длительность заболевания От 6-10 лет	Длительность заболевания Свыше 10 лет
Средние значения контрольной группы до лечения	20,45±4,68	21,00±4,45	19,50±4,51
Средние значения контрольной группы после лечения	5,20±1,81	6,00±2,92	8,50±1,64
Средние значения основной группы до лечения препаратом Ропрен	23,11±2,11	24,48±3,53	23,29±3,02
Средние значения основной группы после лечения препаратом Ропрен	4,74±2,58	4,63±2,69	3,50±1,29

При лечении наркомании в сочетании с алкоголизмом уже к 15 дню лечения Ропреном наблюдается регресс неврологических симптомов (ПНП) по шкале Янга. Со стороны психосоматического состояния у этих больных абстинентный синдром был купирован у основной части больных на 3-4-е сутки, у других - на 16-17-е сутки. (таблица 8).

Таблица 8 Влияние препарата Ропрен на течение хронического алкоголизма в сочетании с приемом наркотических средств.
До лечения	После лечения Ропреном
№ карты больного	Баллы по опроснику	Баллы по шкале HADS	Баллы по шкале Янга	Баллы по опроснику	Баллы по шкале HADS	Баллы по шкале Янга	Возраст, лет	Длительность заболевания	Заболевание, наркотик
Через 15 дн.	Через 30 дн.
1	31	23	4	4	8	4	2	26	3 года	Героин, Гепатит С
3	45	25	6	1	7	4	4	24	2 года	Героин, Гепатит С
4	51	22	8	4	5	4	0	35	12 лет	Героин, Гепатит С
5	51	22	3	6	9	0	0	23	3 года	Героин, Гепатит С
19	47	22	8	2	4	8	6	33	5 лет	Героин, Гепатит С
51	49	25	0	0	3	0	0	35	3	Героин, Гепатит С, ВИЧ
53	46	22	0	1	3	0	0	17 (ж)	4	Героин, гепатит С, ВИЧ

У больных наркоманией в сочетании с алкоголем отмечается отчетливая положительная динамика в виде увеличения амплитуды и индекса альфа-ритма, что видно и по визуальной ЭЭГ и данным спектрального анализа. Происходит нормализация функционального состояния ЦНС.

Таблица 9 Клиническая характеристика больных до лечения и после лечения Ропреном в контрольной и опытной группах
Характеристика, Показатели	Контрольная группа, n=30 человек	Опытная группа, n=60 человек
Возраст больных	62,83±	56±
Мужчины: женщины	27:3 (9:1)	47:13 (3,6:1)
	16,17±3,19	16,5±2,56
Длительность заболевания:
До 5 лет	11 чел. (36,7%)	19 чел. (31,7%)
6-10 лет	13 чел. (43,3%)	27 чел. (45%)
свыше 10 лет	6 чел. (20%)	14 чел. (23,3%)
Улучшение психосоматического состояния по госпитальной шкале депрессии и тревоги HADS (A.S.Zigmond и R.P.Snaith 1983 г.)
	До лечения	После лечения	До лечения	После лечения
Показатели депрессии:
по шкале HADS
выраженная депрессия
улучшение депрессии	100,0%	48,3%	100,0%	78,3%
депрессия сохраняется		55,2%		21,7%
Улучшение симптомов полинейропатии по шкале Янга НДС (Neuropaty Disability Score или нейропатический дисфункциональный счет) (Young M..J.1993, Dyck P.J., 1992)
По шкале Янга:		15 день	30 день		15 день	30 день
Умеренная форма	13,8%	17,3%	34,5%	23,3%	58,4%	76,6
Выраженная форма	44,8%	48,3%	48,3%	45,0%	33,3%	8,4
Тяжелая форма	27,6%	20,7%	3,4%	26,7%	3,3%	нет
Не было ПНП	13,8%	13,8%	13,8%	5,0%	5,0%	15,0
Улучшение неврологического статуса больных (мозговая, очаговая симптоматика)
Значительное улучшение		10% (3 чел.)		49,2% (29 чел.)
Улучшение		26,7% (8 чел.)		32,2 (19 чел.)
Незначительное улучшение		43,3% (13 чел.)		15,2% (9 чел.)
Без эффекта		13,3% (4 чел.)		1,7% (1 чел.)
Ухудшение		6,7% (2 чел.)		1,7% (1 чел.)
Улучшение функционального состояния ЦНС по данным ЭЭГ
Отрицательная динамика		23,5		2%
Без существенной динамики		35%		14%
Неоднозначная динамика		18%		18%
Итого:		76,5%		34%
Незначительная положительная динамика		23,5%		24%
Положительная динамика		-		11%
Выраженная положительная динамика		-		31%
Итого:		23,5%		66%

Из сводной таблицы видна эффективность лечения обоих способов терапии. В случае лечения больных с использованием базисной терапии улучшение психосоматического состояния больных происходит у 55,2%, тогда как за это же время в группе, где использовали препарат Ропрен, улучшение наступает у 80% больных. После лечения 44,8% больных в контрольной группе и 20% больных в опытной группе остаются в депрессивном состоянии. Мы видим, что под действием препарата Ропрен происходит более быстрое и значительное снижение депрессии, приблизительно в 1,5 раза. При приеме препарата Ропрен повышается фон настроения, намного быстрее у пациентов наблюдается практически полная редукция всей тревожно-депрессивной симптоматики, улучшается степень ориентировки, большая устойчивость внимания, увеличение работоспособности. В опытной группе более ярко выражено психостимулирующее и антиастеническое действие препарата. Быстрее купировались симптомы тревоги, раздражительности, подозрительности, плаксивости. Быстрее купировался абстинентный синдром в опытной группе в среднем на 3-10 сутки, тогда как в контроле на 14-21 сутки.

При наблюдении неврологического статуса по церебральной мозговой и очаговой симптоматике у больных установили (табл.9), что улучшение в контрольной группе больных наступает у 10%, тогда как у больных в опытной группе этот показатель составляет 49,2% к концу лечения. Общий процент улучшения неврологического состояния больных по церебральной мозговой и очаговой симптоматике в опыте после лечения Ропреном составляет 81,4%, а в контроле - 36,7%. Причем следует учесть, что больные в опытной группе были исходно с более тяжелой как психосоматической, так и неврологической симптоматикой: большой процент (24%) больных использовали суррогатный алкоголь, были больные с токсикоманией и отравлениями, большее количество больных с галлосуицидом, с синдромом Корсакова, наркоманией - все это усугубляло протекание основного заболевания.

Из 95% больных, страдающих ПНП, к концу лечения у 10% эти признаки заболевания полностью отсутствуют, что говорит о выздоровлении, а у остальных больных - 85% наблюдается регресс в симптоматики полиневротических нарушений и переход больных из тяжелой стадии заболевания в выраженную или умеренную стадию по шкале Янга. Существенное улучшение в динамике ПНП наступало у больных опытной группы уже к 15-му дню лечения у 58,4% наблюдалась умеренная форма ПНП, у 33,3% больных - выраженная форма и 3,3% тяжелая.

По данным ЭЭГ наблюдается выраженная эффективность при лечении Ропреном больных опытной группы: улучшение наступило у 66,0% больных, выраженная положительная динамика наблюдалась у 31,0%, без существенной динамики было 14% больных, а отрицательная у 2% пациентов из 60 обследованных больных. После лечения Ропреном у некоторых больных ЭЭГ в пределах нормы. В контрольной группе больных эффект от базисной терапии наблюдался всего лишь у 23,5% больных, который выражался в незначительной положительной динамике (выраженной положительной динамики не было отмечено), без существенной динамики - 35%, отрицательная динамика наблюдалась у 35% пациентов из 30 обследованных больных.

Как видно из таблицы 9, что после лечения хронического алкоголизма на основе общепринятой базисной терапии психосоматическое состояние по шкале HADS уменьшается в 3,3 раза, т.е. депрессия сохраняется.

В случае лечения Ропреном психосоматическое состояние больных хроническим алкоголизмом улучшается в 5,4 раза и соответствует норме по госпитальной шкале тревоги и депрессии соответствует норме. На основании полученных данных можно сделать вывод, что применение препарата Ропрен у больных с хроническим алкоголизмом по приведенной методике обеспечивает нормализацию психосоматического статуса и выход из депрессивного состояния.

Примеры выраженного действия препарата Ропрен

Больной (карта №1), 35 лет; длительность заболевания 12 лет. Более 17 лет употреблял наркотики опийной группы, более 7-ми последних лет употреблял метадон (в/в). Диагноз: Хронический алкоголизм, наркомания опиатная (героин). Ведущий синдром: абстинентный + депрессивный синдром. Назначено соединение формулы (1) 3 раза в день до еды в течение 1 месяца на фоне стандартной базисной терапии. Абстинентный синдром купирован на 3-и сутки. К 30 дню по данным невролога наступает полный регресс очаговой симптоматики и полиневротических нарушений. На 15-й день нормализуются практически все биохимические показатели крови.

Больной (карта №2), 24 года. С 19 лет употреблял наркотики опийной группы, эфедрин, героин. После прекращения приема наркотиков стал злостно алкоголизироваться. Назначено соединение формулы (1) 3 раза в день до еды в течение 1 месяца на фоне стандартной базисной терапии. Абстинентный синдром купирован на 3-и сутки. К 15 дню лечения положительная динамика в неврологическом статусе: исчез нистагм, уменьшились координационные нарушения, исчез тремор рук, к 30 дню лечения практически полный регресс очаговой неврологической симптоматики, сохраняются легкие полиневрологические выпадения (с 6 баллов до 4 баллов), что свидетельствует о значительном улучшении состояния. После выписки через 3 недели пришел к врачу с просьбой побольше рассказать о лекарстве, так как впервые за 3 недели ни разу даже не хотелось выпить или уколоться.

Больной (карта №44), 39 лет, длительность заболевания 10 лет, диагноз ААС, Хр. алк. 2-й степени, токсическая полинейропатия. На 6-е сутки полностью купирован ААС, психическое состояние по листу симптомов и шкале HADS - на 15-е сутки улучшение симптоматики, на 30-е сутки отсутствие депрессии. На 16 сутки значительный регресс неврологической симптоматики: галлюционные признаки прошли, регресс очаговой церебральной симптоматики, появились ахилловы рефлексы, значительный регресс ПНП (с 10 баллов до 4 баллов по шкале Янга, т.е из тяжелой формы ПНП перешла в умеренную). По данным ЭЭГ - после лечения значительное усиление альфа - ритма, снижение РФС. Положительная динамика по данным ЭЭГ.

Больной (карта №4), возраст 35 лет, длительность болезни 3 года. Диагноз: Хр. алкоголизм 2-й степени, суицид, героиновая наркомания, хр. вирусный гепатит С, ВИЧ-инфекция. В ходе лечения Ропреном на 15 день биохимические анализы крови улучшились, а на 30-й день - в норме, диастаза мочи на 15-й день лечения снизилась до нормы 195,5. Нормализовались показатели крови (гемоглобин повысился на 15-й день со 126 до 140 г/л, лейкоциты повысились с 4,2 до 6,8-10⁹/n, лимфоциты - с 35-40% до 28% до нормы). На 30-е сутки по шкале HADS и «листу симптомов» снятие признаков депрессии полностью. Со стороны неврологии был поставлен диагноз: Токсическая энцефалопатия с эпилептическим синдромом (ПНП-нет). На 15 день значительное улучшение и полный регресс очаговой симптоматики. ЭЭГ до лечения Ропреном показало средней степени выраженности диффузные изменения БЭА в коре больших полушарий с легкими эпилептиформными проявлениями (в виде диффузных острых волн и редуцированных эпикомплексов). После лечения на ЭЭГ выраженный рост мощности альфа-активности. Отмечается выраженная положительная динамика на ЭЭГ.

Полученные данные позволяют сделать вывод, что применение препарата Ропрен у больных с хроническим алкоголизмом по приведенной методике обеспечивает нормализацию как психосоматического статуса и выход из депрессивного состояния, так и неврологических нарушений, связанных с приемом алкоголя и/или наркотиков. Отмечены случаи воздержания больных от этилового спирта в течение всего периода наблюдения и потом в течение более месяца.

В результате лечения уже к 15 дню по биохимическим показателям наблюдается нормализация всех показателей в опытной группе: нормализуется уровень ЩФ, АлТ, АсТ, МАО, билирубина, мочевины, креатинина, амилазы и сахара крови. Этот процесс менее выражен в контрольной группе больных.

При увеличении длительности заболевания свыше 10 лет эффективность базисной терапии падает, наиболее эффективна она при заболеваниях, длящихся менее 5 лет. Тогда, как в опытной группе наибольшая эффективность от лечения Ропреном наблюдается при длительности заболевания свыше 10 лет - это может служить доказательством нашей предпосылки о метаболическом воздействии препарата.

При лечении пациентов с алкогольной и наркоманической зависимостью соединением формулы (1) наступает улучшение в психическом, неврологическом, метаболическом состоянии больных. По данным ЭЭГ положительная динамика проявляется в нормализации со стороны ЦНС, в установлении баланса между процессами возбуждения и торможения; спектр этих изменений приобретает правильно организованный модулирующий характер и приближается к норме.

Таким образом, нам представляется перспективным использование Ропрена у данной группы больных, а также возможно перспективным окажется использовать препарат для лечения наркомании.

Таким образом, результаты изучения лекарственного средства на основе соединения (1) в клинике позволяют сделать вывод об эффективности лечения зависимости от этилового спирта и/или наркотиков, о быстром купировании абстинентного синдрома и об улучшении психосоматического статуса больных, а также о значительном улучшении неврологических нарушений и/или о полном регрессе полиневропатии.

Следует отметить, что Ропрен хорошо переносится пациентами; побочные эффекты, аллергические реакции и ухудшения не наблюдали ни у одного больного в опытной группе за все время лечения.

1. Средство для лечения зависимости от этилового спирта и/или от наркотиков для лечения психосоматических и неврологических осложнений у таких больных, отличающееся тем, что представляет собой полипренолы формулы (1)

где n=8-20.

2. Фармацевтическая композиция для лечения зависимости от этилового спирта и/или от наркотиков для лечения психосоматических и неврологических осложнений у таких больных, отличающееся тем, что содержит полипренолы формулы (1)

где n=8-20,

в терапевтически эффективном количестве и фармацевтически приемлемые носители и/или растворители.

3. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что выполнена в виде раствора, суспензии, капсулы, таблетки, липосомальной формы.

4. Применение полипренолов формулы (1) в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции для лечения зависимости от этилового спирта и/или от наркотиков для лечения психосоматических и неврологических осложнений у таких больных.

5. Способ лечения зависимости от этилового спирта и/или от наркотиков, для лечения психосоматических и неврологических осложнений у таких больных, отличающийся тем, что включает введение эффективного количества полипренолов формулы (1)

где n=8-20.